DE3743111A1 - Dierythromycin- und dicholinsalze von (3s(z))-2-(((1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-((2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl)-amino)-2-oxoaethyliden)-amino)-oxy)-essigsaeure - Google Patents

Dierythromycin- und dicholinsalze von (3s(z))-2-(((1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-((2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl)-amino)-2-oxoaethyliden)-amino)-oxy)-essigsaeure

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Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand. Die Verbindungen der Erfindung können in kristalliner Form erhalten werden und haben deshalb eine verbesserte Stabilität. Die Verbindungen der Erfindung zeigen eine gute Wirkung gegen ein breites Spektrum gram-negativer Bakterien. Außerdem besitzt das Dierythromycinsalz gute Aktivität gegenüber gram-positiven Bakterien.
Pharmakologisch verträgliche Salze der freien Säure der Verbindung der Formel I sind zwar in allgemeiner Form beschrieben, jedoch sind die Dierythromycin- und Dicholinsalze nicht bekannt. Die meisten der bekannten pharmakologisch verträglichen Salze der freien Säure der Verbindung der Formel I sind amorph. Es ist überraschend, daß die Dierythromycin- und Dicholinsalze in kristalliner Form erhalten werden können, denn das Monoerythromycinsalz, das Monoerythromycinmononatriumsalz und das Monocholinsalz der freien Säure der Verbindung der Formel I ist amorph.
Die freie Säure (M⊕=H⊕) der Verbindung der Formel I läßt sich durch Acylierung einer Verbindung der Formel II
mit einer Verbindung der Formel III
in an sich bekannter Weise herstellen. Beispielsweise kann man geschützte und aktivierte Derivate dieser Verbindung, z. B. ein Carbonsäurehalogenid oder ein Carbonsäureanhydrid, verwenden.
Die Umsetzung der freien Säure der Verbindung der Formel I in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, mit Erythromycin oder Cholin, liefert die Salze der Erfindung. Beispielsweise kann die freie Säure mit Erythromycin-monohydrat oder Cholin-hydroxid, d. h. Trimethyl-(2-hydroxyäthyl)-ammoniumhydroxid, umgesetzt werden.
Bei Verwendung einer Salzform der freien Säure der Verbindung der Formel I kann das Kation des Salzes in an sich bekannter Weise abgetrennt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einem starken Kationenaustauscherharz. Die erhaltene freie Säure der Verbindung der Formel I wird sodann mit Erythromycin oder Cholin zum gewünschten Salz umgesetzt.
Die Verbindungen der Erfindung sind Antibiotika, die in gleicher Weise wie Penicilline und Cephalosporine eingesetzt werden können, z. B. können sie peroral, intravenös, intramuskulär oder als Suppositorien appliziert werden.
Die Dierythromycin- und Dicholinsalze der freien Säure der Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise in kristalliner Form verwendet. Die amorphen Formen dieser Salze sind ebenfalls neue, wirkungsvolle Antibiotika. Somit wird auch für die amorphen Dierythromycin- und Dicholinsalze Schutz beansprucht.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 [3S(Z)]-[[[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1- (sulfooxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]-amino]-oxy]- essigsäure-dicholinsalz A) 2-Amino-α-[[2-(diphenylmethoxy)-2-oxoäthoxy]-imino]-4- thiazolessigsäure-1H-benzotriazol-1-yl-ester
6,165 g (15,0 Mol) (Z)-2-Amino-α-[[2-diphenylmethoxy)-2- oxoäthoxy]-imino]-4-thiazolessigsäure und 2,115 g (15,0 mMol) unter vermindertem Druck bei 80°C während 18 Stunden getrocknetes 1-Hydroxybenzotriazol in 30 ml Dimethylformamid werden auf -5°C abgekühlt und unter kräftigem Rühren mit 3,708 g (18,0 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach 5stündiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch filtriert. Der feste Rückstand wird mit 10 ml eiskaltem Dimethylformamid gewaschen. Das Filtrat wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 150 ml Äthylacetat verdünnt. Die Lösung wird fünfmal mit jeweils 40 ml eines eiskalten Gemisches aus 38 ml Wasser und 2 ml konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der feste Rückstand mit 50 ml Diäthyläther digeriert. Das feste Produkt wird abgesaugt, mit 20 ml Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 6,48 g der Titelverbindung A vom F. 97°C erhalten.
B) (S)-(1-Hydroxy-2,2,-dimethyl-4-oxo-3-azetidinyl)-carb­ aminsäure-1,1-dimethyläthylester
14,77 g (S)-[2,2-Dimethyl-4-oxo-1-(phenylmethoxy)-3-azetidinyl]- carbaminsäure-1,1-dimethyläthylester werden in 100 ml einer 15% Äthanol enthaltenden Lösung von Äthylacetat gelöst. Diese Lösung wird mit 0,75 g 5%igem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und in das Gemisch wird 90 Minuten Wasserstoff eingeleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch durch Kieselgur filtriert. Das Kieselgur wird mit 35 ml einer 15%igen Lösung von Äthanol in Äthylacetat sowie mit 50 ml Äthylacetat gespült. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 10,6 g eines weißen Feststoffs erhalten. Der Feststoff wird innerhalb 10 Minuten in 25 ml heißem Äthylacetat auf einem 85°C warmem Wasserbad gelöst. Es wird eine farblose Lösung erhalten. Die Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur sowie 90 Minuten im Eisbad stehen gelassen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit 10 ml kaltem Äthylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 8,82 g der Titelverbindung B erhalten. Nach dem Umkristallisieren des Rückstands der Mutterlauge (1,6 g) aus 8 ml Äthylacetat werden weitere 0,87 g der Titelverbindung B erhalten. Die Gesamtausbeute an umkristallisiertem Produkt beträgt 9,69 g.
C. (S)-3-Amino-2,2-dimethyl-4-oxo-3-azetidinylsulfat
In einem 500 ml fassenden Kolben, der mit einem Rührwerk ausgerüstet ist, werden 7 ml Chlorsulfonsäure in 210 ml Dichlormethan gelöst und unter Argon als Schutzgas auf -40°C abgekühlt. Sodann werden 20,8 ml Pyridin innerhalb 10 Minuten eingetropft. Die dicke weiße Suspension wird 10 Minuten in einem 0°C-Bad und weitere 10 Minuten in einem Raumtemperatur-Bad gerührt. Sodann werden 11,5 g der Titelverbindung B eingetragen. Es wird mit 20 ml Methylenchlorid nachgespült, und das Gemisch wird 3½ Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf werden 250 ml Wasser und 17 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat zugegeben. Das Gemisch wird gerührt. Es trennt sich in zwei Schichten. Die wäßrige Phase wird zweimal mit jeweils 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte werden vereinigt und über Natriumsulfat-Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird das Gemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Äthylacetat aufgenommen und 1 Stunde bei 5°C stehen gelassen. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand zweimal mit jeweils 25 ml Äthylacetat gespült. Das gesamte Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird das rohe Sulfat erhalten.
30 g des rohen Sulfats werden in 125 ml Dichlormethan gelöst. Sodann werden 10 ml Anisol zugegeben, und das Gemisch wird unter Argon als Schutzgas auf -5°C abgekühlt. Hierauf werden innerhalb 10 Minuten 50 ml Trifluoressigsäure zugegeben, und die Lösung wird 2½ Stunden bei -5 bis 0°C gerührt. Anschließend wird das Gemisch mit 50 ml Äthylacetat verdünnt und unter Argon als Schutzgas filtriert. Der feste Filterrückstand wird zweimal mit jeweils 50 ml Dichlormethan und viermal mit jeweils 50 ml Äthylacetat gewaschen. Danach wird der Feststoff unter vermindertem Druck 1 Stunde bei 35 bis 50°C und 18 Stunden bei Raumtemperatur getrocknet. Es werden 9,4 g der rohen Titelverbindung C als weißer körniger Feststoff erhalten.
0,5 g des Rohprodukts werden in 15 ml wasserfreiem Äthanol suspendiert und mit 6 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 1 Minute in einem 50°C warmen Wasserbad gerührt und sodann filtriert. Das Filtrat wird mit 5 ml Äthanol nachgespült. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb 25°C auf etwa 10 ml konzentriert. Die entstandene Aufschlämmung wird 15 Minuten auf 0°C abgekühlt und danach filtriert. Die erhaltenen Kristalle werden mit 2 ml kaltem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet. Es werden 0,317 g der Titelverbindung C in feinen weißen Nadeln vom F. 140 bis 142°C erhalten.
D) [3S(Z)]-[[[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4- oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]- amino]-oxo]-essigsäure-diphenylmethylester-tetrabutylammoniumsalz
Eine eiskalte Suspension von 0,213 g (1,0 mMol) der Titelverbindung C in 10 ml Dichlormethan wird mit 0,14 ml (1,0 mMol) Triäthylamin versetzt. Sodann werden 0,547 g (1,0 mMol) der Titelverbindung A und hierauf ein zweites Äquivalent Triäthylamin (0,14 ml, 1,0 mMol) zugegeben. Das Eisbad wird anschließend entfernt und das Gemisch 6½ Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad abgekühlt und mit einer eiskalten Lösung von 0,339 g (1,0 mMol) Tetrabutylammonium-hydrogensulfat in 15 ml Wasser versetzt. Hierauf wird die Dichlormethanphase mit einer Lösung von 0,126 g (1,5 mMol) Natriumhydrogencarbonat in 10 ml Wasser gewaschen. Sodann wird die Lösung 10 Minuten mit Magnesiumsulfat gerührt, anschließend filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wird unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid 2 Tage getrocknet. Es werden 0,80 g der Titelverbindung D als glasartiger Feststoff erhalten.
E) [3S(Z)]-[[[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4- oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]- amino]-oxy]-essigsäure
Eine Lösung von 4,101 g (etwa 5 mMol) der Titelverbindung D in 1 ml Anisol wird auf -15°C abgekühlt und unter sehr kräftigem Rühren mit 15 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 1stündigem Rühren unterhalb -10°C wird das Reaktionsgefäß in ein Eisbad eingestellt. Innerhalb 15 Minuten werden 150 ml Äthylacetat eingetropft, und das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch filtriert und der Feststoff mit 25 ml Äthylacetat gewaschen und danach unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 2,34 g der Titelverbindung E erhalten.
F) [3S(Z)]-[[[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4- oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]- amino]-oxy]-essigsäure-dicholinsalz
Ein Lösung von 7,60 g (13,7 mMol) der freien Säure der in Stufe E erhaltenen Verbindung in 200 ml 95%igem Äthanol wird filtriert, und das Filtrat wird tropfenweise innerhalb 6 Minuten mit einer Lösung von Cholinhydroxid in wasserfreiem Äthanol (53 ml einer 0,465M Lösung, 24,6 mMol, 90% der erforderlichen theoretischen Menge) versetzt. Die erhaltene hellgelbe und schwach trübe Lösung wird unter gutem Rühren innerhalb 8 Minuten mit 250 ml Isopropanol versetzt. Danach wird die erhaltene Lösung angeimpft. Nach 20minütigem Rühren werden innerhalb 10 Minuten 82 ml Isopropanol zugegeben. Danach wird das Gemisch weitere 25 Minuten gerührt, sodann in einem Eisbad abgekühlt, nochmals 20 Minuten gerührt und innerhalb 10 Minuten mit 82 ml Isopropanol versetzt. Hierauf wird das Gemisch weitere 15 Minuten gerührt und nochmals innerhalb 10 Minutenn mit 82 ml Isopropanol versetzt. Danach wird das Gemisch nochmals 20 Minuten gerührt und erneut mit 82 ml Isopropanol innerhalb 10 Minuten versetzt. Hierauf wird das Gemisch eine weitere Stunde bei 0°C gerührt, danach unter Stickstoff als Schutzgas filtriert und der Filterrückstand zweimal mit jeweils 50 ml Isopropanol gewaschen. Danach werden die Kristalle unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 7,08 g der Titelverbindung erhalten. Die Kristallinität wird durch Röntgenbeugung bestätigt.
Beispiel 2 [3S(Z)]-2-[[[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo- 1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]-amino]- oxy]-essigsäure-dierythromycinsalz A) [3S(Z)]-2-[[[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4- oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]- amino]-oxy]-essigsäure
Eine Lösung von 250 mg (0,383 mMol) des Dicholinsalzes von Beispiel 1 in 2,5 ml Wasser werden auf eine mit 2 ml Dowex 50W-X2(H⁺)-Form (Korngröße etwa 0,074-0,037 mm) gefüllte Säule gegeben. Die Säule wird eluiert, bis das Eluat neutral ist. Das Eluat enthält sodann die Titelverbindung A.
B) [3S(Z)]-2-[[[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl- 4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]- amino]-oxy]-essigsäure-dierythromycinsalz
Eine Lösung von 575 mg (0,765 mMol) Erythromycin-monohydrat in 5 ml Methanol wird mit 8,4 ml des in Stufe A erhaltenen Eluats unter Rühren versetzt. Die erhaltene klare Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 5,6 g einer dicken wasserhaltigen Paste erhalten. Die Paste wird durch Zentrifugieren mit 10 ml und danach zweimal mit jeweils 5 ml Wasser gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet. Es werden 369 mg eines Feststoffs erhalten. Beim Stehen in normaler feuchter Atmosphäre während 36 Stunden werden 393 mg der Titelverbindung als Feststoff erhalten. Die Kristallinität wird durch Röntgenbeugungsdiagramm bestätigt.

Claims (4)

1. Dierythromycin- und Dicholinsalze von [3S(Z)]-2-[[[1- (2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)- 3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]-amino]-oxy]-essigsäure der Formel I in der M entweder Erythromycin oder Cholin bedeutet.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 in kristalliner Form.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die freie Säure der Verbindung der Formel I (M⊕=H⊕) entweder mit Erythromycin oder mit Cholin in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt.
4. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen.
DE3743111A 1986-12-19 1987-12-18 Dicholinsalz von [3S(Z)]-2-[[[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoethyliden]-amino]-oxy]-essigsäure Expired - Fee Related DE3743111C2 (de)

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