KR960007534B1 - [3에스(지)]-2[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]아세트산의 결정질 염류 - Google Patents
[3에스(지)]-2[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]아세트산의 결정질 염류 Download PDFInfo
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Abstract
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Description
본 발명은 결정직 구조를 가짐으로써 안정성이 향상된 경구적 유효한 모노술팍탐 항생물질에 관한 것이다. 이 항생물질은 하기 구조식(I')의 산, 즉 [3S(Z)]-2[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]아세트산의 디에르트로 마이신염 또는 이콜린염인 하기 일반식(I)의 화합물이다.
.
상기 식중, M
은 에리트로마이신·H
또는 HOCH2CH2N
(CH3)3이다.
상기 구조식(I')의 산의 디에리트로마이신염 도는 콜린염인 상기일반식(I)(식중, M
=에리트로마이신·H 또는 HOCH2CH2N(CH3)3)화합물로 이루어지는 본 발명의 경구적으로 유효한 모노슬팍탐 항생물질을 뚜렷한 결정질 구조를 특징으로 한다. 결정질 구조는 이들 호합물에 양호한 화학적 안정성을 제공한다. 이들염은 또한 광범위한 그람-음성균에 대해 양호한 활성을 갖는다. 또한, 디에리트로마이신염은 그람-음성균에 대해서도 양호한 활성을 갖는다. 이와 같은 특성 및 기타 특성으로 인하여 본 항생물질을 매우 유용한 의약제이다.
종래 문헌에서도 구조식(I')의 산의 제약상 허용되는 염류가 일반적으로 개시되어 있으나, 현재까지 그의 디에르트로마이신염 및 디콜린염은 공지되지 않았다. 뚜렷한 결정질 구조를 갖는 이들 염류는 최고의 고상 화학적 안정성을 나타낸다. 따라서, 선행 문헌에 기재된 대부분의 구조식(I')의 산의 제약상 허용되는 염류는 구조가 비결정형이었으므로 에리트로마이신 또는 수산화콜린과 구조식(I')의 산이 결합해서 이와 같이 안정한 결정질 구조를 나타낸다는 것은 매우 예상치 못한 것이다. 사실상 구조식(I')의 산의 모노에리트로 마이신염, 모노에리트로마이신-모노나트륨염 및 모노콜린염은 모두 비결정이었다. 그러나, 놀랍게도 디에르트로마이신염 및 디콜린염은 뚜력한 결정질 구조를 가지므로 광범위한 항균 스펙트럼 이외에 향상된 안정성을 갖는 화합물을 제공한다.
상기 구조식(I')의 유리산 하기 구조식(II)
의 화합물을 당 업계에 공지된 기술을 사용하여 구조식
의 화합물(카르복실산 할로겐화물 또는 카르복실산 무수물과 같은 그의 보호된 또는 활성화된 유도체형도 포함됨)로 아실화시켜서 제조할 수 잇다.
상기 구조식(I')의 유리산을 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매중에서 에르트로마이신염 및 콜린과 반응시켜 목적하는 염을 얻는다. 예를 들면, 상기 반응에서 유리산을 에르트로마이신 일수화물 또는 수산화콜린(예, 트리메틸(2-하이드록시에틸)암모늄 히드록사이드)과 반응시킬 수 있다.
다른 방법으로서, 유리산이 염형태를 출발물질로 하는 경우에는, 염의 양이온 부분을 강 양이온 교환 수지로 처리하는 방법과 같은 공지된 방법으로 제거할 수 잇다. 이어서 이와 같이 하여 생성된 구조식(I')의 유리산을 엘트로마이신 및 콜린과 반응시켜서 목적 생성물을 얻는다.
포유 동물에서 광범위한 스펙트럼의 세균 감염을 치료하기 위해 본 발명의 화합물은 치료를 필요로 하는 포유 동물에 약 1.4mg/kg/일 내지 약 350mg/kg/일, 적합하기로는 약 14mg/kg/일 내지 약 100mg/kg/일의 양으로 투여할 수 있다. 본 발명에 의한 신규한 β-락탐 계열을 사용하기 위해서는 과거에 페니실린 및 세팔 로스포린을 감염 부위에 투여하기 위해 사용된 투여 형태를 모두 고려할 수 있다. 이와같은 투여 방법으로는 경구, 정맥내, 근육내 투여 및 좌약이 포함된다. 디콜린염은 그람-음성균에 대하여 유효하고, 디에르트로마이신염은 그람-음성균 및 그람-양성균에 대하여 유효하다.
상기 구조식(I')의 산의 디에르트로마이신염 및 디콜린염인 상기 일반식(I)의 화합물은 결정질 화합물로서 사용하는 것이 바람직하나, 이들 염의 비결정형태도 또한 신규하고 유효한 항균제이다. 이와같이, 비결정형 디에르트로마이신염 및 디콜린염도 본 발명의 범위 내에 포함된다.
이하 비한정성 실리예에 의해 신규 항생물질의 실시예를 좀 더 구체적으로 설명한다.
[실시예 1]
디콜린염
[3S(Z)]-2[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]아세트산, 디콜린염
A. 2-아미노-α-[[2-(디페닐메톡시)-2-옥소-에톡시]아미노]-4-티아졸아세트산, 1H-벤조트리아졸-1-일 에스테르
디메틸포름아미드 30㎖ 중의 (Z)-2-아마노-α-[[2[(디페닐메톡시)-2-옥소-에톡시]아미노]-4-티아졸아세트산 6.165g(15.0밀리몰)과 1-히드록시벤조트리아졸(80℃의진공 중에서 18시간 동안 건조시켰음)2.115g(15.0밀리몰)을 -5℃까지 냉각시킨 후, 격렬히 교반시키고, 여기에 디시클로헥실카르보디이미드 3.708g(18.0밀리몰)을 첨가하였다. 5시간 후 이 혼합물을여과시킨 후, 고상무을 빙냉된 디메틸포름아미드 10㎖로 세척하였다. 이어서 여액을 빙조 중에서 냉각시키고, 에틸 아세테이트 150㎖로 희석시켰다. 이 용액을 염수 2㎖를 함유하는 빙냉수로 40㎖씩 5회 세척하고, 무수황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 여과시켰다. 이액을 진공중에서 농축시키고,고상 잔류물을 에테르 50㎖로 처리한 후, 흡인 여과시키고, 에테르 20㎖로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜서 표제 화합물 A(융점 97℃) 6.48g을 얻었다.
B. (S)-(1-히드록시-2,2-디메틸-4-옥소-3-아제티디닐)카르밤산, 1,1-디메틸에틸에스테르
(S)-[2,2-디메틸-4-옥소-1-(페닐메톡시)-3-아제티디닐)카르밤산, 1,1-디메틸 에틸 에스테르 14,77g을 에틸 아세테이트 중의 15% 에탄올 100㎖중에 용해시켰다. 이 용액에 탄소 상의 5% 팔라듐 0.75g을 첨가한 후, 혼합물을 1.5시간 동안 수소를 통과시켰다. 이 반응 혼합물을 셀라이트(Celite) 패드를 통하여 여과시킨후 에틸 아세테이트 중의 15% 에탄올 35㎖와 에틸 아세테이트 50㎖로 헹구었다. 여액을 진공 중에서 농축시켜서 백색 고상물 10.6g을 얻었다. 고상물을 뜨거운 에틸 아세테이트(85℃ 욕조 중에서 10분) 25㎖중에 용해시켜서 무색 용액을 얻었다. 이 용액을 실온에서 30분, 빙조중에서 1.5시간 동안 방치하여 결정화시켰다. 결정을 모아서, 차거운 에틸 아세테이트 10㎖로 세척한 후, 진공 중에서 건조시켜서 표제 화합물 B 8.82g을 얻었다. 모액 잔류물 1.6g을 에틸 아세테이트 8㎖로 재결정화시켜서 표제 화합물 B 0.87g을 추가로 얻었다. 합친 재결정화 생성물의수득량은 9.69g이었다.
C. (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소-3-아제티디닐 술페이트
클로로술폰산 7㎖를 디클로로메틴 210㎖ 중에 용해시킨 후, 오버헤드 교반기가 부착한 500㎖용 용기 중에서 아르곤 하에 -40℃로 냉각시켰다. 여기에 피리딘 20.8㎖를 10분에 걸쳐서 적가하였다. 농후한 백샌현탄액을 0℃ 욕조중에서 10분 동안, 실온 욕조중에서 10분간동안 교반시켰다. 여기에 표제 화합물 B 11.5g을 첨가하고, 염화 메틸렌 20㎖로 헹군 후, 혼합물을 실온에서 3시간 30분동안 교반시켰다. 여기에 물 250㎖와 환산수소 테트라부틸암모늄 17g을 첨가한 후, 혼합물을 교반시키고, 층 분리시켰다. 수용액층을 디클로로메탄(50㎖×2회)을 사용해서 재추출시켰다. 모은 디클로로메탄 추출물을 황산 나트륨-황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 50㎖ 중에 용해시킨 후, 5℃에서 1시간 동안 방치하였다. 이 혼합물을 여과시킨 후, 고상물을 에틸 아세테이트(25㎖×2회)로 헹구었다. 여액 전부를 진공 중에서 농축시켜서 조 황산염을 얻었다.
조 황산염 30g을 디클로로메탄 125㎖중에 용해시켰다. 이 혼합물에 아니솔 10를 첨가하고, 이어서 아르곤 하에 -5℃까지 냉각시켰다. 여기에 트리플루오로아세트산 50㎖를 10분에 걸쳐서 첨가한 후, 이 용액을 -5℃ 내지 0℃에서 2시간 30분동안 교반시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 50㎖로 희석한 후, 아르곤하에 여과시켰다. 고상물을 디클로로메탄으로 50㎖씩 2회, 에틸 아세테이트 50㎖씩 4회 세척하였다. 이어서 고상물을 35℃내지 50℃에서 1시간 동안, 실온에서 18시간 동안 진공 건조시켜서 백색 과립 고상물로서 조표제 화합물 C 9.4g을 얻었다.
조 고상물 0.5g을 무수 에탄올 15㎖중에 현탁시킨 후, 여기에 물 6㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃욕조 중에서 1분 동안 교반시킨후, 여과시키고, 에탄올 5㎖로 헹구었다. 여액을 25℃이하에서 약 10㎖로 진공 농축시켰다. 생성된 슬러리를 15분 동안 0℃로 냉각시키고, 여과시켰다. 결정을 차가운 에탄올 2㎖로 세척한 후, 실온에서 진공 건조시켜서 백색 미세 침상물로서 표제 화합물 C 0.317g을 얻었다. 융점 140°-142℃
D. [3S(Z)]-2[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]아세트산, 디페닐메틸 에스테르, 테트라부틸암모늄염
트리에틸아민 0.14㎖(1.0밀리몰)를 디클로로메탄 10㎖중의 표제 화합물 C 0.213g(1.0밀리몰)의 빙냉 현탁액에 첨가하였다. 여기에 표제 화합물 A 0.547g(1.0밀리몰)을 첨가하고, 이어서 다시 동량의 트리에틸아민 0.14㎖(1.0밀리몰)를 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 6시간 30분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 빙조 중에서 재냉각시킨 후, 물 15㎖중에 용해시킨 황산수소 테트라부틸암모늄 0.339g(1.0밀리몰)의 빙냉 용액과 혼합시켰다. 디클로로메탄상을 탄산수소나트륨 용액 0.126g(물 10㎖ 중의 1.5밀리몰)으로 세척하고, 황산 마그그네슘을 첨가해서 10분 동안 교반시킨 후, 여과시키고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 생성물을 오산화인을 사용하여 진공 하에 2일동안 건조켜서 유리질 고상물로서 표제 화합물 D 0.80g을 얻었다.
E. [3S(Z)]-2[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]아세트산
아니솔 1㎖중에 용해시킨 표제 화합물 D 4.101g(약 5밀리몰)의 용액을 -15℃로 냉각시킨후, 매우 격렬히 교반시키면서 트리플루오로아세트산 15㎖로 처리하였다. 이것을 -10℃이하에서 1시간 동안 방치한 후, 반응 플라스크를 빙조로 옮겼다. 여기에 에틸 아세테이트 150㎖를 부가 깔대기를 통하여 15분에 걸쳐서 유입시킨 후, 실온에서 15분 동안 계속해서 교반 시켰다. 이 혼합물을 여과시킨 후, 고상물을 에틸 아세테이트 25㎖로 세척하고, 진공 하에 건조시켜서 표제 화합물 E 2.34g을 얻었다.
F. [3S(Z)]-2[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]아세트산 디콜린염
95% 에탄올 200㎖중에 용해시킨 상기 E부분의 유리산 7.60g(13.7밀리몰)의 여과 용액에 수산화콜린(0.465M 용액, 필요한 이론량의 90%) 53㎖(24.6밀리몰)의 무수 에탄올 용액을 6분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 약간 탁한 담황생 용액에 이소프로판을 250㎖을 충분히 교반시키면서 8분에 걸쳐서 첨가한 후, 생성된 용액에 결정 조각을 넣고 결정 형성을 유도하였다. 이것을 20분 동안 교반시킨 후, 여기에 이소프로판을 82㎖를 10분에 걸쳐서 첨가하였다. 이 혼합물을 25분 더 교반시킨후, 빙조 중에서 냉각시켰다. 이것을 20분동안 교반시킨 후, 여기에 이소프로판을 82㎖를 10분에 걸쳐서 첨가하였다. 이것을 15분 더 교반시킨후, 여기에 이소프라판 82㎖를 10분에 걸쳐서 첨가하였다. 이것을 20분 더 교반시킨후, 여기에 소프로판을 82㎖를 10분에 걸쳐서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 더 교반시킨 후, 질소 하에 여과시키고, 이소프로판올로 50㎖씩 2회 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜서 표제 화합물 7.08g을 얻었다. X선 회절을 의해 결정성을 확인하였다.
[실시예 2]
[3S(Z)]-2[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]아세트산, 디에리트로마이신염
A. [3S(Z)]-2[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]아세트산
물 2.5㎖중에 용해시킨 상기 실시예 1의 디콜린염 250mg(0.383밀리몰)의 용액을 Dowex 50W-X2(H+), 200 내지 400 메쉬의 2㎖용 칼럼에 가한 후, 용출액에 표제 화합물 A가 함유된 시점인 용출액이 중성이 될 때까지 칼럼을 용출시켰다.
B. [3S(Z)]-2[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]아세트산, 디에리트로마이신염
메탄올 5㎖중에 용해시킨 에리트로마이신 일수화물 575mg(0.765밀리몰)의 용액에 상기 A부분에서 얻은 용출액 8.4mg를 진탕시키면서 첨가하였다. 생성된 맑은 용액을 진공 중에서 농축시켜서 메탄올을 제거하여 농후한 페이스트 수용액 5.6g을 얻었다. 이것을 물로 10mg씩 1회, 5mg 2회 원심분리에 의해 세척하고, 실온에서 일정한 중량까지 진공 건조시켜서 고상물 369mg을 얻었다. 36시간 동안 대기의 수분과 평형이 되도록하여 고상물로서 표제 화합물 393mg을 얻었다. X-선 분말 회절에 결정성을 확인하였다.
Claims (3)
- 화합물 [3S(Z)]-2[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]아세트산이 디에리트로마이신염 및 디콜린 염.
- 제1항에 있어서, 결정 형태의 화합물.
- 하기 구조식(I')의 유리산을 용매 존재하에 에리트로마이신 또는 콜린과 반응시켜서 하기 일반식(I)의 염을 얻는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 화합물의 제조 방법.
상기 식중, M은 에리트로마이신·H 또는 HOCH2CH2N(CH3)3이다.
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