JPS6396186A - 7−[(メタ−置換)フェニルグリシン]1−カルバ−1−デチアセファロスポリン類 - Google Patents
7−[(メタ−置換)フェニルグリシン]1−カルバ−1−デチアセファロスポリン類Info
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- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
- C07D463/16—Nitrogen atoms
- C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
- C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、改善された治療学的性質を有する新規β−ラ
クタム系抗生物質に関する。
クタム系抗生物質に関する。
従来技術
米国特許No、4,335,211明細書には、従来型
のセファロスポリン分子では通常イオウラジカルで占め
られている位置にメチレン基を有するβ−ラクタム系抗
生物質が記載されている。合成が相当に困難であるにも
かかわらず、その薬理学的な見地から、現在、このよう
な「カルバセファロスポリン類」に強い関心が寄せられ
ている。上記の米国特許の主な焦点は、光学的に純粋な
非置換およびパラーヒドロキシーフヱニルグリシル誘導
体を製造するための酵素法に当てられている。しかし、
ついでながら、フェニルグリシル基をメタンスルホンア
ミド基て置換することも可能であることが記載されてい
る。
のセファロスポリン分子では通常イオウラジカルで占め
られている位置にメチレン基を有するβ−ラクタム系抗
生物質が記載されている。合成が相当に困難であるにも
かかわらず、その薬理学的な見地から、現在、このよう
な「カルバセファロスポリン類」に強い関心が寄せられ
ている。上記の米国特許の主な焦点は、光学的に純粋な
非置換およびパラーヒドロキシーフヱニルグリシル誘導
体を製造するための酵素法に当てられている。しかし、
ついでながら、フェニルグリシル基をメタンスルホンア
ミド基て置換することも可能であることが記載されてい
る。
発明の目的および+、?を成
驚くべきことに、ここに我々は、この種の化合物のフェ
ニルグリシル部分のメター位を置換すると、劇的に改善
された薬効力学的性質か得られることを見い出した。
ニルグリシル部分のメター位を置換すると、劇的に改善
された薬効力学的性質か得られることを見い出した。
すなわち、本発明は、式I:
[式中、R2はC1〜C4アルキルである]で示される
化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供するも
のである。
化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供するも
のである。
「01〜C4アルキル」なる語句の例には、メチル、エ
チル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−
ブチルおよびt−ブチルが含まれる。しかし、この群の
比較的簡単な一員、換言するとメチルおよびエチル類似
体が特に有用である。すなわち、メチルおよびエチル類
似体(すなわち、RIがメチルおよびエチルである)は
、優れた抗生物質活性と極めて有利な薬効力学的性質の
唯一の組み合わ什を示す。これらの優れた性質を、第1
表および第2表に即して後述する。
チル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−
ブチルおよびt−ブチルが含まれる。しかし、この群の
比較的簡単な一員、換言するとメチルおよびエチル類似
体が特に有用である。すなわち、メチルおよびエチル類
似体(すなわち、RIがメチルおよびエチルである)は
、優れた抗生物質活性と極めて有利な薬効力学的性質の
唯一の組み合わ什を示す。これらの優れた性質を、第1
表および第2表に即して後述する。
本発明の好ましい化合物を2つ挙げると、それらは、
7β−(2’−(R)−2°−[m−(メチルスルホン
アミド)フェニル]−2゛−アミノアセトアミド)−3
−クロロ−3−(1−カルバー1−デチアセフェム)−
4−カルボン酸、および 7β−〔2°−(R)−2°−[m−(エチルスルホン
アミド)フェニル]−2°−アミノアセトアミド)−3
−クロロ−3−(1−カルバー1−デチアセフェム)−
4−カルボン酸である。
アミド)フェニル]−2゛−アミノアセトアミド)−3
−クロロ−3−(1−カルバー1−デチアセフェム)−
4−カルボン酸、および 7β−〔2°−(R)−2°−[m−(エチルスルホン
アミド)フェニル]−2°−アミノアセトアミド)−3
−クロロ−3−(1−カルバー1−デチアセフェム)−
4−カルボン酸である。
「薬学的に許容しうる塩」とは、式■の化合物の2°位
のアミノ基および/または4位のカルボキシ基との通常
の酸−塩基反応によって得られる塩を指す。カルボン酸
塩は、4位のカルボン酸アニオンと陽性の対イオンの間
で形成される。この対イオンは、アルカリおよびアルカ
リ土類金属類(たとえば、リチウム、ナトリウム、カリ
ウム、バリウムおよびカルシウムなど);アンモニウム
:および有機カチオン類(たとえば、ジベンジルアンモ
ニウム、ベンジルアンモニウム、2−ヒドロキシエチル
アンモニウム、ビス(2−ヒドロキシエチル)アンモニ
ウム、フェニルエチルベンジルアンモニウム、ジベンジ
ルエチレンジアンモニウムなどのカチオン類)から選ぶ
のが好ましい。上記語句に含まれるその他のカチオン類
としては、プロカイン、キニンおよびN−メチルグルコ
サミンのプロトン付加形、ならびにグリシン、オルニチ
ン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リジンおよびアル
ギニンなどの塩基性アミノ酸のプロトン付加形が挙げら
れる。
のアミノ基および/または4位のカルボキシ基との通常
の酸−塩基反応によって得られる塩を指す。カルボン酸
塩は、4位のカルボン酸アニオンと陽性の対イオンの間
で形成される。この対イオンは、アルカリおよびアルカ
リ土類金属類(たとえば、リチウム、ナトリウム、カリ
ウム、バリウムおよびカルシウムなど);アンモニウム
:および有機カチオン類(たとえば、ジベンジルアンモ
ニウム、ベンジルアンモニウム、2−ヒドロキシエチル
アンモニウム、ビス(2−ヒドロキシエチル)アンモニ
ウム、フェニルエチルベンジルアンモニウム、ジベンジ
ルエチレンジアンモニウムなどのカチオン類)から選ぶ
のが好ましい。上記語句に含まれるその他のカチオン類
としては、プロカイン、キニンおよびN−メチルグルコ
サミンのプロトン付加形、ならびにグリシン、オルニチ
ン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リジンおよびアル
ギニンなどの塩基性アミノ酸のプロトン付加形が挙げら
れる。
また、この「塩」なる語句には、(2′)アミノ基など
の塩基性基と有機または無機酸との通常の酸−塩基反応
によって形成される塩も含まれる。このような酸類には
、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハ
ク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミ
チン酸、コール酸、パモ酸、粘液酸、D−グルタミン酸
、d−ショウノウ酸、グルタル酸、フタール酸、酒石酸
、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸
、安息香酸、ケイ皮酸などが含まれる。
の塩基性基と有機または無機酸との通常の酸−塩基反応
によって形成される塩も含まれる。このような酸類には
、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハ
ク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミ
チン酸、コール酸、パモ酸、粘液酸、D−グルタミン酸
、d−ショウノウ酸、グルタル酸、フタール酸、酒石酸
、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸
、安息香酸、ケイ皮酸などが含まれる。
2°−アミノ基および4−カルボン酸基が存在すること
に鑑みて、本発明の化合物が内部塩(「両性イオン」)
の形で存在しうろことは当分野で直ちに理解されるとこ
ろであろう。これら式■の化合物の両性イオンも本発明
の一部を形成する。
に鑑みて、本発明の化合物が内部塩(「両性イオン」)
の形で存在しうろことは当分野で直ちに理解されるとこ
ろであろう。これら式■の化合物の両性イオンも本発明
の一部を形成する。
また、式Iの化合物は溶媒和物および水和物としても存
在することができる。すなわち、これらの化合物は、た
とえば水和の水、または母液溶媒の1つあるいは多数あ
るいは分数の分子とともに結晶化することもある。これ
ら化合物の溶媒和物および水和物も本発明の範囲内に含
まれる。
在することができる。すなわち、これらの化合物は、た
とえば水和の水、または母液溶媒の1つあるいは多数あ
るいは分数の分子とともに結晶化することもある。これ
ら化合物の溶媒和物および水和物も本発明の範囲内に含
まれる。
また、本発明は、式■の化合物またはその薬学的に許容
しうる塩、およびそれらの薬学的に許容しうる担体を含
有してなる医薬組成物をも提供するものである。
しうる塩、およびそれらの薬学的に許容しうる担体を含
有してなる医薬組成物をも提供するものである。
経口投与用の組成物(たとえば、錠剤およびカプセルな
ど)の場合、「薬学的に許容しうる担体」なる語句には
、通常の賦形剤、たとえば結合剤(たとえば、シロップ
、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、
ポリビニルピロリジン[ポビドン(Povidone)
]、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、シュクロースおよびスターチなど)、充
填剤および担体(たとえば、コーンスターチ、ゼラチン
、ラクトース、シュクロース、微結晶セルロース、カオ
リン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリ
ウムおよびアルギン酸など)、崩壊剤(たとえば、クロ
スカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、コーン
スターチ、ナトリウムスターチグリコレート、アルギン
酸など)、湿潤剤(たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム
など)、滑剤(たとえば、ステアリン酸マグネシウムお
よびその他の金属ステアレート類、ステアリン酸、シリ
コン液、タルク、ワックス類、オイル類およびコロイド
状シリカなど)などが含まれる。ペパーミント、ヒメコ
ウジ油、チェリー香料などの風味料を使用することもで
きる。着色剤を加えて投与剤の外観をより美しいものと
するか、または製造した物の識別の助けとするのが望ま
しい。また、錠剤は当分野でよく知られた方法で被覆し
てもよい。
ど)の場合、「薬学的に許容しうる担体」なる語句には
、通常の賦形剤、たとえば結合剤(たとえば、シロップ
、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、
ポリビニルピロリジン[ポビドン(Povidone)
]、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、シュクロースおよびスターチなど)、充
填剤および担体(たとえば、コーンスターチ、ゼラチン
、ラクトース、シュクロース、微結晶セルロース、カオ
リン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリ
ウムおよびアルギン酸など)、崩壊剤(たとえば、クロ
スカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、コーン
スターチ、ナトリウムスターチグリコレート、アルギン
酸など)、湿潤剤(たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム
など)、滑剤(たとえば、ステアリン酸マグネシウムお
よびその他の金属ステアレート類、ステアリン酸、シリ
コン液、タルク、ワックス類、オイル類およびコロイド
状シリカなど)などが含まれる。ペパーミント、ヒメコ
ウジ油、チェリー香料などの風味料を使用することもで
きる。着色剤を加えて投与剤の外観をより美しいものと
するか、または製造した物の識別の助けとするのが望ま
しい。また、錠剤は当分野でよく知られた方法で被覆し
てもよい。
本発明の医薬組成物は、経口液体調製物の形態であって
もよく、a)水性または油性の懸濁液、溶液、乳液また
はシロップ;またはb)使用前に水またはその他の適当
な媒体で復元される乾燥粉末であってよい。このような
経口液体調製物について用いる場合、「薬学的に許容し
うる担体」なる語句には、通常の添加物、たとえば懸濁
剤、たとえばソルビトール、シロップ、メチルセルロー
ス、グルコース/シュゴーシロップ、ゼラチン、ヒドロ
キシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素処理した食用
油、たとえばアーモンド油、分留したココナツツ油、油
状エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコ
ール;および防腐剤、たとえばp−ヒドロキン安息香酸
メチルあるいはプロピルまたはソルビン酸が含まれる。
もよく、a)水性または油性の懸濁液、溶液、乳液また
はシロップ;またはb)使用前に水またはその他の適当
な媒体で復元される乾燥粉末であってよい。このような
経口液体調製物について用いる場合、「薬学的に許容し
うる担体」なる語句には、通常の添加物、たとえば懸濁
剤、たとえばソルビトール、シロップ、メチルセルロー
ス、グルコース/シュゴーシロップ、ゼラチン、ヒドロ
キシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素処理した食用
油、たとえばアーモンド油、分留したココナツツ油、油
状エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコ
ール;および防腐剤、たとえばp−ヒドロキン安息香酸
メチルあるいはプロピルまたはソルビン酸が含まれる。
本発明の医薬組成物の中で好ましいのは、経口投与用に
適合させたものである。
適合させたものである。
また、医薬組成物を静脈内(IV)用とすることもでき
る。すなわち、水溶性の抗生物質化合物を、普通に用い
られる静脈内用液の1つに溶解し、注入によって投与す
るこてができる。IV用の組成物について用いる場合、
「薬学的に許容しうる担体」なる語句には、生理学的食
塩水、リンガ−溶液または5%デキストロース溶液など
の液体が含まれる。
る。すなわち、水溶性の抗生物質化合物を、普通に用い
られる静脈内用液の1つに溶解し、注入によって投与す
るこてができる。IV用の組成物について用いる場合、
「薬学的に許容しうる担体」なる語句には、生理学的食
塩水、リンガ−溶液または5%デキストロース溶液など
の液体が含まれる。
筋肉内用の調製物のためには、「薬学的に許容しうろ担
体」を用いて、適当な塩形の抗生物質化合物(たとえば
、塩酸塩またはナトリウム塩)の滅菌製剤を得ることが
できる。このような滅菌製剤の例は、薬学的な希釈剤(
たとえば、注射用水、生理学的食塩水、5%グルコース
)に溶解させたか、または水性基剤あるいは薬学的に許
容しうる油性基剤(たとえば、オレイン酸エチルなどの
長鎖脂肪酸のエステル)に懸濁させた適切な塩形である
。
体」を用いて、適当な塩形の抗生物質化合物(たとえば
、塩酸塩またはナトリウム塩)の滅菌製剤を得ることが
できる。このような滅菌製剤の例は、薬学的な希釈剤(
たとえば、注射用水、生理学的食塩水、5%グルコース
)に溶解させたか、または水性基剤あるいは薬学的に許
容しうる油性基剤(たとえば、オレイン酸エチルなどの
長鎖脂肪酸のエステル)に懸濁させた適切な塩形である
。
疎水性または親水性基剤などの「薬学的に許容しうる担
体」を用いて局所用組成物を製剤化することができる。
体」を用いて局所用組成物を製剤化することができる。
このような基剤には、軟膏、クリームまたはローション
が含まれる。
が含まれる。
抗生物質化合物の獣医学用の医薬組成物を、家畜動物の
飲料水または飼料中に投与してもよい。
飲料水または飼料中に投与してもよい。
別法では、長期放出−あるいは迅速−放出基剤などの「
薬学的に許容しうる担体」との乳腺用調製物として本化
合物を製剤化することができる。
薬学的に許容しうる担体」との乳腺用調製物として本化
合物を製剤化することができる。
また、式Iの化合物を、滅菌バイアル、滅菌プラスチッ
ク製の小袋(隔壁を有するボートを含んでいる)、また
は滅菌した密封アンプル中に入れた単位投与剤形に製剤
化することもできる。式■の化合物または対応する薬学
的に許容しうる塩は、乾燥粉末、結晶形、または凍結乾
燥形であってよい。単位投与剤形あたりの抗生物質化合
物量は、約100mgから約109まで変化する。
ク製の小袋(隔壁を有するボートを含んでいる)、また
は滅菌した密封アンプル中に入れた単位投与剤形に製剤
化することもできる。式■の化合物または対応する薬学
的に許容しうる塩は、乾燥粉末、結晶形、または凍結乾
燥形であってよい。単位投与剤形あたりの抗生物質化合
物量は、約100mgから約109まで変化する。
式Iの化合物の治療学的有効量は、通常、l投与に対し
て体重1kgあたり化合物的2.5〜501i9である
。この量は、ヒト成人に対して1日あたり合計的0.2
5〜12gが普通である。
て体重1kgあたり化合物的2.5〜501i9である
。この量は、ヒト成人に対して1日あたり合計的0.2
5〜12gが普通である。
式Iの化合物は、温血動物においてグラム−陽性および
グラム−陰性細菌が引き起こす感染症を抑制するか、あ
るいは治療するのに有用である。
グラム−陰性細菌が引き起こす感染症を抑制するか、あ
るいは治療するのに有用である。
この方法は、感染宿主に治療学的有効量の抗生物質化合
物を投与することからなる。
物を投与することからなる。
この方法を実施する場合、抗生物質化合物を1日1回ま
たは1日複数回で投与することができる。
たは1日複数回で投与することができる。
治療処方によっては、ある一定の期間、たとえば数日間
または2〜3週間にわたる投与が必要となることもある
。1回あたりに投与される量または合計投与量は、感染
の性質および重篤塵、患者の年齢および全般的な健康度
、ならびに感染に関与している微生物あるいは微生物群
と患者の双方の式■の化合物に対する耐性、などの因子
に依存するであろう。
または2〜3週間にわたる投与が必要となることもある
。1回あたりに投与される量または合計投与量は、感染
の性質および重篤塵、患者の年齢および全般的な健康度
、ならびに感染に関与している微生物あるいは微生物群
と患者の双方の式■の化合物に対する耐性、などの因子
に依存するであろう。
選び出した式■の化合物およびこれと関連した構造を有
する化合物(比較用)の抗生物質活性を、以下のインビ
トロ試験のデータで説明する。第1表は、広範囲のグラ
ム−陽性およびグラム−陰性細菌に対する化合物の最少
抑制濃度(MIC)を示すものである。このMIC値は
、標準的な寒天希釈試験法によって得られる。特許請求
の範囲に記載した化合物の優れたインビトロ活性は、そ
の溶液安定性が高いことに照らして特に驚くべきものが
ある。今日まで、β−ラクタム系化合物の溶液安定性が
高いことは、β−ラクタムのアシル化能力が低いこと、
すなわち化合物の抗細菌活性が低いことを示すものと考
えられていた。
する化合物(比較用)の抗生物質活性を、以下のインビ
トロ試験のデータで説明する。第1表は、広範囲のグラ
ム−陽性およびグラム−陰性細菌に対する化合物の最少
抑制濃度(MIC)を示すものである。このMIC値は
、標準的な寒天希釈試験法によって得られる。特許請求
の範囲に記載した化合物の優れたインビトロ活性は、そ
の溶液安定性が高いことに照らして特に驚くべきものが
ある。今日まで、β−ラクタム系化合物の溶液安定性が
高いことは、β−ラクタムのアシル化能力が低いこと、
すなわち化合物の抗細菌活性が低いことを示すものと考
えられていた。
本発明のメチル化合物のオルソ類似体の抗生物質活性を
第1表中の化合物主として示す。R1置換基の位置によ
って、この種の化合物の抗生物質活性か劇的に異なるこ
とが特に顕著である。
第1表中の化合物主として示す。R1置換基の位置によ
って、この種の化合物の抗生物質活性か劇的に異なるこ
とが特に顕著である。
本発明化合物のさらに別の特徴は、ラットなどの被験動
物で示される優れたインビボ血液レベルである。たとえ
ば、本発明化合物の優れたインビボ薬理動力学を次第2
表に示す。この表には、式Iのメチルおよびエチル化合
物のラットでの静脈内薬理動力学が示されている(他の
比較化合物3種とともに;この3種の比較化合物は、式
■のメチル化合物のバラ異性体、ならびに式Iの化合物
の非置換フェニルグリシル類似体およびp−ヒドロキシ
フェニルグリシル類似体であり、これら非置換フェニル
グリシル類似体およびp−ヒドロキシフェニルグリシル
類似体は米国特許No、4,335.211に例示され
ている)。この試験は当分群でよく認められている方法
を用いて行ったUたとえば、チンズレイ等(Frank
C,Tin5ley et al、、J、 Appl
、 Physiol、:Re5pirat、 Envi
ron、 Exercise Physiol、(54
15):1422−1426(1983))を参照]。
物で示される優れたインビボ血液レベルである。たとえ
ば、本発明化合物の優れたインビボ薬理動力学を次第2
表に示す。この表には、式Iのメチルおよびエチル化合
物のラットでの静脈内薬理動力学が示されている(他の
比較化合物3種とともに;この3種の比較化合物は、式
■のメチル化合物のバラ異性体、ならびに式Iの化合物
の非置換フェニルグリシル類似体およびp−ヒドロキシ
フェニルグリシル類似体であり、これら非置換フェニル
グリシル類似体およびp−ヒドロキシフェニルグリシル
類似体は米国特許No、4,335.211に例示され
ている)。この試験は当分群でよく認められている方法
を用いて行ったUたとえば、チンズレイ等(Frank
C,Tin5ley et al、、J、 Appl
、 Physiol、:Re5pirat、 Envi
ron、 Exercise Physiol、(54
15):1422−1426(1983))を参照]。
具体的には、雄性スプラーグードーレイ(Spragu
e−Davley)ラットに20H/kgを静脈内投与
した。
e−Davley)ラットに20H/kgを静脈内投与
した。
投与化合物の血漿レベルを、大腸菌(E、coli)昧
による生物検定でモニターした。この生物検定の結。
による生物検定でモニターした。この生物検定の結。
果を、モデル−非依存性分析から得られたものとして以
下に示す。
下に示す。
」ン表 静脈内投与時のラットにおける血漿パ被験化合
物 動物/−AUC半減期 時間ポイント (分) 2、 6 119 317a:被験化合
物番号1〜5はそれぞれ以下の化合物を表す: 1.7−(R)−(2′−(R)−2°−アミノ−2゛
−[m−(エチルスルホンアミド)フェニル]アセトア
ミド)−3−クロロ−3−(l−カルバ−1−デチアセ
フェム)−4−カルボン酸、両性イオン塩; 2.7−(R)−(2°−(R)−2°−アミノ−2゜
−[m−(メチルスルホンアミド)フェニルコアセトア
ミド]−3−クロロ−3−(1−カルバー1−デヂアセ
フエム)−4−カルボン酸、両性イオン塩: 3.7−(R)−(2’−(R)−2°−アミノ−2゜
−[p−(メチルスルホンアミド)フェニル]アセトア
ミド)−3−クロロ−3−(l−カルバー1−デチアセ
フエム)−4−カルボン酸、両性イオン塩; 4.7−(R)−[2°−(R)−2’−アミノ−2′
−フェニルアセトアミド]−3−クロロ−3−(1−カ
ルバー1−デチアセフェム)−4−カルボン酸、両性イ
オン塩; 5.7−(R)−[2°〜(R)−2’−アミノ−2゜
−(p−ヒドロキシフェニル)アセトアミド]−3−ク
ロロ−3−(l−カルバー1−デチアセフェム)−4−
カルボン酸、両性イオン塩。
物 動物/−AUC半減期 時間ポイント (分) 2、 6 119 317a:被験化合
物番号1〜5はそれぞれ以下の化合物を表す: 1.7−(R)−(2′−(R)−2°−アミノ−2゛
−[m−(エチルスルホンアミド)フェニル]アセトア
ミド)−3−クロロ−3−(l−カルバ−1−デチアセ
フェム)−4−カルボン酸、両性イオン塩; 2.7−(R)−(2°−(R)−2°−アミノ−2゜
−[m−(メチルスルホンアミド)フェニルコアセトア
ミド]−3−クロロ−3−(1−カルバー1−デヂアセ
フエム)−4−カルボン酸、両性イオン塩: 3.7−(R)−(2’−(R)−2°−アミノ−2゜
−[p−(メチルスルホンアミド)フェニル]アセトア
ミド)−3−クロロ−3−(l−カルバー1−デチアセ
フエム)−4−カルボン酸、両性イオン塩; 4.7−(R)−[2°−(R)−2’−アミノ−2′
−フェニルアセトアミド]−3−クロロ−3−(1−カ
ルバー1−デチアセフェム)−4−カルボン酸、両性イ
オン塩; 5.7−(R)−[2°〜(R)−2’−アミノ−2゜
−(p−ヒドロキシフェニル)アセトアミド]−3−ク
ロロ−3−(l−カルバー1−デチアセフェム)−4−
カルボン酸、両性イオン塩。
b:A U C=曲線下の領域。
本発明化合物の優れた活性および薬理動力学的なプロフ
ァイルは、グラム−陽性、グラム−陰性、および抗酸性
細菌によって引き起こされる温血動物の感染の治療また
は予防に対してこれらの化合物を有用なものにずろ。
ァイルは、グラム−陽性、グラム−陰性、および抗酸性
細菌によって引き起こされる温血動物の感染の治療また
は予防に対してこれらの化合物を有用なものにずろ。
これら抗生物質化合物を、経口的に、非経口的に(たと
えば、静脈内、筋肉内、あるいは皮下など)、または局
所軟膏あるいは溶液として投与することができる。経口
投与が好ましい。
えば、静脈内、筋肉内、あるいは皮下など)、または局
所軟膏あるいは溶液として投与することができる。経口
投与が好ましい。
さらに本発明は、以下の方法で示される、式Iの化合物
またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法を提供する
乙のである: (A)式■: [式中、Qは水素またはアミノ保護基であり、Q2は水
素またはカルボキシ保護基である。ただし、QおよびQ
2が両者とも水素であることはない]で示される化合物
からアミノおよび/またはカルボキシ保護法を除去する
ことからなる方法;(B)弐■: [式中、Q2は前記に同じ] で示される化合物をアシル化し、次いでQ、が水素でな
いときにはカルボキシ保護基を除去し、そして存在して
いるアミノ保護基を除去することからなる方法;または (C)QおよびQ、が水素である式■のラセミ化合物を
分割することからなる方法。
またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法を提供する
乙のである: (A)式■: [式中、Qは水素またはアミノ保護基であり、Q2は水
素またはカルボキシ保護基である。ただし、QおよびQ
2が両者とも水素であることはない]で示される化合物
からアミノおよび/またはカルボキシ保護法を除去する
ことからなる方法;(B)弐■: [式中、Q2は前記に同じ] で示される化合物をアシル化し、次いでQ、が水素でな
いときにはカルボキシ保護基を除去し、そして存在して
いるアミノ保護基を除去することからなる方法;または (C)QおよびQ、が水素である式■のラセミ化合物を
分割することからなる方法。
式■中のカルボキシ保護基Q、は、通常のカルボキシ保
護基であり、立体障害のないものが好ましい。このよう
な基の例は、ベンジルおよび置換ベンジル基(たとえば
、4−メチルベンジル、4−ニトロベンジル、4−メチ
ルベンジル、3゜5−ジメチルベンジル、および4−ク
ロロベンジル);シリル基(たとえば、トリメチルシリ
ルなどのトリアルキルシリル基);およびハロゲン置換
アルギル基(たとえば、2,2.2−トリクロロメチル
、2,2.2−トリブロモエチル、および2−ヨードエ
チル)である。好ましいエステル基は、ベンジルまたは
IIγ11換ベンジルエステル基である。
護基であり、立体障害のないものが好ましい。このよう
な基の例は、ベンジルおよび置換ベンジル基(たとえば
、4−メチルベンジル、4−ニトロベンジル、4−メチ
ルベンジル、3゜5−ジメチルベンジル、および4−ク
ロロベンジル);シリル基(たとえば、トリメチルシリ
ルなどのトリアルキルシリル基);およびハロゲン置換
アルギル基(たとえば、2,2.2−トリクロロメチル
、2,2.2−トリブロモエチル、および2−ヨードエ
チル)である。好ましいエステル基は、ベンジルまたは
IIγ11換ベンジルエステル基である。
アシル側鎖を有する式■の7β−アミノ核化合物のアシ
ル化法は、6−アミツベニシラン酸、7−アミツデスア
セトキシセフアロスボラン酸、および7−アミツセフア
ロスボラン酸のアシル化法と同様である。
ル化法は、6−アミツベニシラン酸、7−アミツデスア
セトキシセフアロスボラン酸、および7−アミツセフア
ロスボラン酸のアシル化法と同様である。
通常、式:
[式中、R1はC1〜C4アルキルであり、Qは水素ま
たは好ましくはアミノ保護基であり、Lは離れやすい基
(たとえば、クロロ、ブロモ、あるいは活性エステルな
ど)である] で示されるアシル化剤を反応させることによってアシル
化を行うことができる。また、保護されていないアシル
化剤は、酸付加塩(たとえば、塩酸塩)の形ででも用い
ることができる。基しは、遊離酸からもとの位置に生成
させることができる。
たは好ましくはアミノ保護基であり、Lは離れやすい基
(たとえば、クロロ、ブロモ、あるいは活性エステルな
ど)である] で示されるアシル化剤を反応させることによってアシル
化を行うことができる。また、保護されていないアシル
化剤は、酸付加塩(たとえば、塩酸塩)の形ででも用い
ることができる。基しは、遊離酸からもとの位置に生成
させることができる。
通常、このアシル化は、非プロトン性の有機溶媒中、約
15〜50℃で行う。適当な溶媒には塩化メチレンが含
まれる。
15〜50℃で行う。適当な溶媒には塩化メチレンが含
まれる。
方法の1つは、酸スカベンジヤーの存在下、7β−アミ
ノ核を酸クロリドまたは酸プロミドと単に混合すること
である。この酸クロリドまたは酸プロミドをもとの位置
に生成させてもよい。別の方法は、7β−アミノ核と、
遊離カルボン酸形(またはその酸塩)の側鎖および縮合
剤とを混合することである。適当な縮合剤には、N、N
’−シンクロへキシルカルボジイミド、N、N’−ジエ
チルカルボジイミド、N、N’−ジ(n−プロピル)カ
ルボジイミド、N、N’−ジ(i−プロピル)カルボジ
イミド、N、N’−ジアリルカルボジイミド、N、N’
−ビス(p−ジメチルアミノフェニル)カルボジイミド
、N−エチルーN’−(4”−エチルモルホリニル)カ
ルボジイミドなどのN、N’−ジ置換カルボジイミド類
が含まれる。その他の適当なカルボジイミド系縮合剤は
、シーハン[5heehan ;米国特許No、2,9
38.892]およびホフマン等[Hofmann e
t al、;米国特許No、3,065.2241が開
示している。また、アゾリド類(たとえば、N、N’−
カルボニルジイミダゾール、およびN、N’−チオニル
ジイミダゾール)を縮合剤として用いてもよい。脱水剤
[たとえば、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレン類
、および2−ハロゲノピリジニウム塩類(たとえば、2
−クロロピリジニウム・ヨウ化メチル、2−フルオロピ
リジニウム・ヨウ化メチルなど)]を用いて、遊離酸あ
るいはその酸塩を7β−アミノ核とカップリングさせて
もよい。
ノ核を酸クロリドまたは酸プロミドと単に混合すること
である。この酸クロリドまたは酸プロミドをもとの位置
に生成させてもよい。別の方法は、7β−アミノ核と、
遊離カルボン酸形(またはその酸塩)の側鎖および縮合
剤とを混合することである。適当な縮合剤には、N、N
’−シンクロへキシルカルボジイミド、N、N’−ジエ
チルカルボジイミド、N、N’−ジ(n−プロピル)カ
ルボジイミド、N、N’−ジ(i−プロピル)カルボジ
イミド、N、N’−ジアリルカルボジイミド、N、N’
−ビス(p−ジメチルアミノフェニル)カルボジイミド
、N−エチルーN’−(4”−エチルモルホリニル)カ
ルボジイミドなどのN、N’−ジ置換カルボジイミド類
が含まれる。その他の適当なカルボジイミド系縮合剤は
、シーハン[5heehan ;米国特許No、2,9
38.892]およびホフマン等[Hofmann e
t al、;米国特許No、3,065.2241が開
示している。また、アゾリド類(たとえば、N、N’−
カルボニルジイミダゾール、およびN、N’−チオニル
ジイミダゾール)を縮合剤として用いてもよい。脱水剤
[たとえば、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレン類
、および2−ハロゲノピリジニウム塩類(たとえば、2
−クロロピリジニウム・ヨウ化メチル、2−フルオロピ
リジニウム・ヨウ化メチルなど)]を用いて、遊離酸あ
るいはその酸塩を7β−アミノ核とカップリングさせて
もよい。
別のアシル化法は、始めにアシル側鎖の遊離カルボン酸
形(または対応する塩)を対応する活性エステル誘導体
に変換することを必要とし、次いでこれを用いて核をア
シル化する。この活性エステル誘導体は、遊離酸形をp
−ニトロフェノール、2゜4−ジニトロフェノール、ト
リクロロフェノール、ペンタクロロフェノール、2−ク
ロロ−4,6−シメトキシトリアゼン、N−クロロコハ
ク酸イミド、N−クロロマレイン酸イミド、N−クロロ
フタールイミド、■−ヒドロキシーIH−ベンゾトリア
ゾールまたは1−ヒドロキシ−6−クロロ−I H−ベ
ンゾトリアゾールなどの基でエステル化することによっ
て得られる。この活性エステル誘導体は混合無水物であ
ってもよく、これらはメトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、i−ブトキシカルボニル、トリクロロメチル
カルボニル、およびi−ブタ−2−イルカルボニルなど
の基とアシル側鎖のカルボン酸とで形成される。アシル
側鎖のカルボン酸をアシル化することによって混合無水
物を合成する。
形(または対応する塩)を対応する活性エステル誘導体
に変換することを必要とし、次いでこれを用いて核をア
シル化する。この活性エステル誘導体は、遊離酸形をp
−ニトロフェノール、2゜4−ジニトロフェノール、ト
リクロロフェノール、ペンタクロロフェノール、2−ク
ロロ−4,6−シメトキシトリアゼン、N−クロロコハ
ク酸イミド、N−クロロマレイン酸イミド、N−クロロ
フタールイミド、■−ヒドロキシーIH−ベンゾトリア
ゾールまたは1−ヒドロキシ−6−クロロ−I H−ベ
ンゾトリアゾールなどの基でエステル化することによっ
て得られる。この活性エステル誘導体は混合無水物であ
ってもよく、これらはメトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、i−ブトキシカルボニル、トリクロロメチル
カルボニル、およびi−ブタ−2−イルカルボニルなど
の基とアシル側鎖のカルボン酸とで形成される。アシル
側鎖のカルボン酸をアシル化することによって混合無水
物を合成する。
別法ては、アシル側鎖のN−エトキシカルポニルー2−
エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)誘導
体で7β−アミノ核をアシル化することができる。通常
は、遊離酸形のアシル側鎖およびEED’Qを、不活性
な極性有機溶媒(たとえば、テトラヒドロフラン、アセ
トニトリルなど)中で反応させる。得られたEEDQ誘
導体をその場で用いて7β−アミノ核をアシル化する。
エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)誘導
体で7β−アミノ核をアシル化することができる。通常
は、遊離酸形のアシル側鎖およびEED’Qを、不活性
な極性有機溶媒(たとえば、テトラヒドロフラン、アセ
トニトリルなど)中で反応させる。得られたEEDQ誘
導体をその場で用いて7β−アミノ核をアシル化する。
さらに別の7β−アミノ化合物のアシル化法は、酵素−
助長法を使用するものである。この方法は、米国特許N
o、4,335,211に記載されている。
助長法を使用するものである。この方法は、米国特許N
o、4,335,211に記載されている。
好ましいアシル化法は、弐■の化合物の塩酸塩を塩化メ
チレンに懸濁させることを含むものである。N−メヂル
モルホリンおよびアミノを保護した側鎖(遊離酸として
)を加え、この溶液を冷却する。ピリジンおよび塩化ホ
スホリルを加えてその場で酸クロリド形の側鎖を生成さ
せる。反応が実質的に終了するまで反応液を室温で撹拌
し、アシル化された核生成物を常法によって単離する。
チレンに懸濁させることを含むものである。N−メヂル
モルホリンおよびアミノを保護した側鎖(遊離酸として
)を加え、この溶液を冷却する。ピリジンおよび塩化ホ
スホリルを加えてその場で酸クロリド形の側鎖を生成さ
せる。反応が実質的に終了するまで反応液を室温で撹拌
し、アシル化された核生成物を常法によって単離する。
アミノおよびカルボキシ保護基は当分野でよく知られた
方法で除去することができる。これら2種類の保護基を
除去するための条件の例は、ハスラム[E、hasla
m、 r有機化学における保護基(Protecti
ve Groups in Organic Chem
istry)J、マクオミ−(J、G、W、McOmi
e)l、Plenum Press、ニューヨーク(1
973)、第2章および第5章]およびグリーン[T、
11.Greene、 r有機合成における保護基(P
rotective Groups in Organ
ic 5ynthesis)J、John Wiley
and 5ons、ニューヨーク(1981)、第5
章および第7章]などの定評ある著作のそれぞれに見る
ことができる。
方法で除去することができる。これら2種類の保護基を
除去するための条件の例は、ハスラム[E、hasla
m、 r有機化学における保護基(Protecti
ve Groups in Organic Chem
istry)J、マクオミ−(J、G、W、McOmi
e)l、Plenum Press、ニューヨーク(1
973)、第2章および第5章]およびグリーン[T、
11.Greene、 r有機合成における保護基(P
rotective Groups in Organ
ic 5ynthesis)J、John Wiley
and 5ons、ニューヨーク(1981)、第5
章および第7章]などの定評ある著作のそれぞれに見る
ことができる。
また、アミノおよびカルボキシ保護基を除去するための
方法の例は、実験の部に見ることができる。たとえば、
L−ブトキシカルボニルアミノ保護基はトリフルオロ酢
酸で除去され、p−ニトロベンジルカルボキシ保護基は
水素添加分解によって除去される。
方法の例は、実験の部に見ることができる。たとえば、
L−ブトキシカルボニルアミノ保護基はトリフルオロ酢
酸で除去され、p−ニトロベンジルカルボキシ保護基は
水素添加分解によって除去される。
式■の化合物のラセミ混合物の分割は、常法によって行
うことができる。
うことができる。
式■の化合物は新規であり、本発明のさらに別の態様を
与えるものである。
与えるものである。
式■の7β−アミノ 3−クロロ 1−カルパー1−デ
チアセフェム化合物は、以下に示す反応式1に従い、対
応する3−ヒドロキシ化合物から合成することができろ
。
チアセフェム化合物は、以下に示す反応式1に従い、対
応する3−ヒドロキシ化合物から合成することができろ
。
反応式!
上記反応式1で、Q、はカルボキシ保護基であり、A′
はアミノ保護基またはアシル基のいずれかである。
はアミノ保護基またはアシル基のいずれかである。
上記反応式1の最初の反応(弐mb−弐I[a)で示さ
れる3−ヒドロキシ基のスルホニル化は、不活性溶媒中
、3級アミンの存在下、約0〜35℃の温度で行うこと
ができる。適当なアミン類には、トリエチルアミン、ト
リー(n−ブチル)アミン、ピリジン、t−ブチルジエ
チルアミン、ジ(イソプロピル)エチルアミンなどが含
まれる。立体障害性のトリアルキルアミン類が好ましい
。アシル化試薬は、トリフルオロメタンスルホン酸無水
物(トリフリック無水物)、トリフルオロメタンスルホ
ニルクロリド(トリフリッククロリド)、またはその他
のトリフルオロメタンスルホン酸の適当な酸誘導体であ
ってよい。このプロセスにおいて有用な不活性溶媒は、
ハロゲン化炭化水素類(たとえば、クロロホルム、塩化
メチレン、トリクロロエタンなど);エーテル系の溶媒
類(たとえば、テトラヒドロフランなど);エステル類
(たとえば、酢酸エチルなど);またはその他の不活性
溶媒類(たとえば、アセトニトリルなど)である(たと
えば、欧州特許No、211,540を参照)。
れる3−ヒドロキシ基のスルホニル化は、不活性溶媒中
、3級アミンの存在下、約0〜35℃の温度で行うこと
ができる。適当なアミン類には、トリエチルアミン、ト
リー(n−ブチル)アミン、ピリジン、t−ブチルジエ
チルアミン、ジ(イソプロピル)エチルアミンなどが含
まれる。立体障害性のトリアルキルアミン類が好ましい
。アシル化試薬は、トリフルオロメタンスルホン酸無水
物(トリフリック無水物)、トリフルオロメタンスルホ
ニルクロリド(トリフリッククロリド)、またはその他
のトリフルオロメタンスルホン酸の適当な酸誘導体であ
ってよい。このプロセスにおいて有用な不活性溶媒は、
ハロゲン化炭化水素類(たとえば、クロロホルム、塩化
メチレン、トリクロロエタンなど);エーテル系の溶媒
類(たとえば、テトラヒドロフランなど);エステル類
(たとえば、酢酸エチルなど);またはその他の不活性
溶媒類(たとえば、アセトニトリルなど)である(たと
えば、欧州特許No、211,540を参照)。
通常の単離法、たとえば抽出などによって反応混合物か
らトリフリックエステル(式nIa)を回収することが
できる。
らトリフリックエステル(式nIa)を回収することが
できる。
アシル化を行う間、側鎖基A°中のアシル化しうるすべ
ての反応性基を保護するのが望ましい。
ての反応性基を保護するのが望ましい。
たとえば、すべてのアミノ置換基を通常のアミノ保護基
で保護し、所望のスルホニル化と競合してアミドが生成
するのを防止する。
で保護し、所望のスルホニル化と競合してアミドが生成
するのを防止する。
上記反応式1の第2の塩素化反応(式ma→式■A)は
、非プロトン性の溶媒中、約60〜95℃の温度で、塩
化リチウムを用いて行うことができる。
、非プロトン性の溶媒中、約60〜95℃の温度で、塩
化リチウムを用いて行うことができる。
この塩素化反応に用いることができる非プロトン性の極
性溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、N−メチルピロリドン、アセトニトリルなどである
。好ましい溶媒はジメチルポルムアミドである。
性溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、N−メチルピロリドン、アセトニトリルなどである
。好ましい溶媒はジメチルポルムアミドである。
化学塁論的に過剰の塩化リチウム塩を用い、約75〜8
5°Cの温度でこの反応を行うのが好ましい。
5°Cの温度でこの反応を行うのが好ましい。
Q2のカルボキシ保護基は、ベンジルまたは置換ベンジ
ル基が好ましい。
ル基が好ましい。
塩素化反応が終了した後、通常の単離法を用いて反応混
合物から3−ハロゲン−1−カルパー3−セフェムエス
テルを回収し、クロマトグラフィーて精製する。
合物から3−ハロゲン−1−カルパー3−セフェムエス
テルを回収し、クロマトグラフィーて精製する。
反応式lの第1の反応のように、この塩素化反応の間、
出発物質中に存在するすべてのアミノ基を保護するのが
望ましい。この反応を例示すると、7β−フェノキシア
セチルアミノ−3−トリフルオロメチルスルボニルオキ
シ−1−カルパー1−デチアセフェムー4−カルボン酸
ベンジルをジメチルホルムアミドに溶解し、過剰量の塩
化リチウム(たとえば、3〜4モル過剰)を加える。こ
の溶液を撹拌し、約5〜6時間、約80℃の温度に加熱
する。反応混合物から定期的に取り出した少量部を薄層
クロマトグラフィーにかけることによりて、塩素化の進
行を追跡することができる。反応が完結したら、混合物
を水と混和しない有機溶媒で希釈し、水で洗浄し、乾燥
し、蒸発させる。この粗製の生成物、7β−フェノキシ
アセチルアミノ−3−クロロ−1=カルパー1−デチア
セフエムー4−カルボン酸ベンジルをクロマトグラフィ
ー(たとえば、シリカゲルクロマトグラフィー)で精製
する。
出発物質中に存在するすべてのアミノ基を保護するのが
望ましい。この反応を例示すると、7β−フェノキシア
セチルアミノ−3−トリフルオロメチルスルボニルオキ
シ−1−カルパー1−デチアセフェムー4−カルボン酸
ベンジルをジメチルホルムアミドに溶解し、過剰量の塩
化リチウム(たとえば、3〜4モル過剰)を加える。こ
の溶液を撹拌し、約5〜6時間、約80℃の温度に加熱
する。反応混合物から定期的に取り出した少量部を薄層
クロマトグラフィーにかけることによりて、塩素化の進
行を追跡することができる。反応が完結したら、混合物
を水と混和しない有機溶媒で希釈し、水で洗浄し、乾燥
し、蒸発させる。この粗製の生成物、7β−フェノキシ
アセチルアミノ−3−クロロ−1=カルパー1−デチア
セフエムー4−カルボン酸ベンジルをクロマトグラフィ
ー(たとえば、シリカゲルクロマトグラフィー)で精製
する。
部分式rA’NH−jで示されるアミド基の切断、また
はアミノ保護基の除去のいずれかである、上記反応式l
の最後の反応(化合物IIA=化合物■)は当分野でよ
く知られている反応である。アミノ保護基の除去は、式
■の化合物のアシル化およびこれに次いで行う脱保護に
関連して上述した参照文献中に教示されている。
はアミノ保護基の除去のいずれかである、上記反応式l
の最後の反応(化合物IIA=化合物■)は当分野でよ
く知られている反応である。アミノ保護基の除去は、式
■の化合物のアシル化およびこれに次いで行う脱保護に
関連して上述した参照文献中に教示されている。
7−(アミド)側鎖のアミド結合の切断方法は、当分野
でよく知られている。このような方法の1つは塩化ニト
ロシルを用いるものである(米国特許No、3,507
.11162に例示されている)。他の方法は、塩基(
窒素系塩基が好ましい)の存在下で五泡化すンを用いる
ものである。この後者の方法は、たとえば米国特許No
、3,549,628、米国特許No、3,697゜5
15および米国特許No、3,868,368に記載さ
れている。
でよく知られている。このような方法の1つは塩化ニト
ロシルを用いるものである(米国特許No、3,507
.11162に例示されている)。他の方法は、塩基(
窒素系塩基が好ましい)の存在下で五泡化すンを用いる
ものである。この後者の方法は、たとえば米国特許No
、3,549,628、米国特許No、3,697゜5
15および米国特許No、3,868,368に記載さ
れている。
上記の五塩化リン法の改良法は、米国特許No。
4.211,702に論じられているような、トリフェ
ニルホスファイト−塩素動力学的試薬を用いるものであ
る。過剰filt(2〜3当量)のこの試薬を用い、米
国特許No、4,226,986に記載されている条件
と同様にして、3−エノール l−カルバー1−デチア
セフエム(たとえば、上記式mbの化合物)の3−ヒド
ロキシ基の塩素化および7−アミド基の切断の両方を行
う。
ニルホスファイト−塩素動力学的試薬を用いるものであ
る。過剰filt(2〜3当量)のこの試薬を用い、米
国特許No、4,226,986に記載されている条件
と同様にして、3−エノール l−カルバー1−デチア
セフエム(たとえば、上記式mbの化合物)の3−ヒド
ロキシ基の塩素化および7−アミド基の切断の両方を行
う。
さらに別の、弐■の7−アミノ化合物の合成法は、英国
特許明細書N o 、 2 、 Q 41 、923
Aおよびその同等物(たとえば、欧州特許明細書No、
14,475Aなど)に記載されている方法である。通
常、この方法は、フェニルチオールを7−アジド3−ヒ
ドロ−1−カルパーI−デチアー4−カルボキシレート
化合物に付加することを必要とする。得られた3−チオ
−3,4−飽和化合物を、対応する3−スルホキシド化
合物に酸化する。この3−スルホキシド化合物を塩素化
し、得られた3−スルホキシド−3−クロロ化合物を塩
基で処理して(スルホキシドを除去するため)3−クロ
ロ−3−セフェム化合物を得る。
特許明細書N o 、 2 、 Q 41 、923
Aおよびその同等物(たとえば、欧州特許明細書No、
14,475Aなど)に記載されている方法である。通
常、この方法は、フェニルチオールを7−アジド3−ヒ
ドロ−1−カルパーI−デチアー4−カルボキシレート
化合物に付加することを必要とする。得られた3−チオ
−3,4−飽和化合物を、対応する3−スルホキシド化
合物に酸化する。この3−スルホキシド化合物を塩素化
し、得られた3−スルホキシド−3−クロロ化合物を塩
基で処理して(スルホキシドを除去するため)3−クロ
ロ−3−セフェム化合物を得る。
反応式lの3−ヒドロキシ出発原料(式[[b)は、米
国特許明細書No、4,665,171または欧州特許
明細書No、209,352の記載のようにして調製す
ることができる[関連する議論については、エバンス等
(D、A、Evans et al、、Tetrahe
dron Letters、26..3783(198
5))をも参照]。
国特許明細書No、4,665,171または欧州特許
明細書No、209,352の記載のようにして調製す
ることができる[関連する議論については、エバンス等
(D、A、Evans et al、、Tetrahe
dron Letters、26..3783(198
5))をも参照]。
この方法は、欧州特許No、211,54(lおよびエ
バンス等[D、A、Evans et al、、Tet
rahedron Letters。
バンス等[D、A、Evans et al、、Tet
rahedron Letters。
2B、3787(1985)]にもさらに記載されてい
る。
る。
3−ヒドロキシ l−カルバ−1−デチアセファロスボ
リンの第2の製造方法は、ハタナカ等[M、Hatan
aka et al、、Tet、 Letter
s、24.4837(1983)コが開示している。ハ
タナカ等の方法は、2+2成環付加によってβ−ラクタ
ム環を始めに形成させるエバンスの方法に類似している
。しかし、/%タナカ等は、ディークマン縮合での求核
剤として働くl−位の窒素に付加した酢酸エステル部分
から6員環を形成させている。
リンの第2の製造方法は、ハタナカ等[M、Hatan
aka et al、、Tet、 Letter
s、24.4837(1983)コが開示している。ハ
タナカ等の方法は、2+2成環付加によってβ−ラクタ
ム環を始めに形成させるエバンスの方法に類似している
。しかし、/%タナカ等は、ディークマン縮合での求核
剤として働くl−位の窒素に付加した酢酸エステル部分
から6員環を形成させている。
以下に製造例および実施例を挙げて本発明をさらに詳し
く説明する。核磁気共鳴スペクトル、高速液体クロマト
グラフィー、フィールド・デソープション(field
Desorption)質量スペクトル、高速原子衝
撃質量スペクトルおよび比旋光度は、それぞれn、m、
r、、HPLC,f、d、m、s、、f、a、b、m、
s、、およびo、r、と略して記載する。
く説明する。核磁気共鳴スペクトル、高速液体クロマト
グラフィー、フィールド・デソープション(field
Desorption)質量スペクトル、高速原子衝
撃質量スペクトルおよび比旋光度は、それぞれn、m、
r、、HPLC,f、d、m、s、、f、a、b、m、
s、、およびo、r、と略して記載する。
n、m、r、スペクトルについては、次の省略形を用い
た:「S」は−重線、rdJは二重線、rddJは二重
の二重線、rtJは三重線、rqJは四重線およびrm
Jは多重線をそれぞれ表す。rDMS O−d、Jは、
すべてのプロトンが重水素で置換されたジメヂルスルホ
キシドを表す。
た:「S」は−重線、rdJは二重線、rddJは二重
の二重線、rtJは三重線、rqJは四重線およびrm
Jは多重線をそれぞれ表す。rDMS O−d、Jは、
すべてのプロトンが重水素で置換されたジメヂルスルホ
キシドを表す。
n、m、r、スペクトルは、パリアン・アソシエーツ(
!/arian As5ociates)のEM −3
9090MHz装置、7、ジェオル(Jeol)F X
−90Q 90 MHz装置、ブルーカー−)−ポ
レーション(Bruker Corporat 1on
)の270MI(zあるいは500MHz装置、または
ゼネラル・エレクトリック(General Elec
tric)のQE−300300MHz装置を用いて得
た。化学シフトはδ値(テトラメチルシランから下方の
ppm値)で表す。
!/arian As5ociates)のEM −3
9090MHz装置、7、ジェオル(Jeol)F X
−90Q 90 MHz装置、ブルーカー−)−ポ
レーション(Bruker Corporat 1on
)の270MI(zあるいは500MHz装置、または
ゼネラル・エレクトリック(General Elec
tric)のQE−300300MHz装置を用いて得
た。化学シフトはδ値(テトラメチルシランから下方の
ppm値)で表す。
製造例1 m−(メチルスルホンアミド)ベンズアル
デヒド m−(アミノ)ベンズアルデヒドポリマー(1210g
、10.0モル)、THF(12,000好)、および
水(495ff12)を混合し、室温で一晩撹拌した。
デヒド m−(アミノ)ベンズアルデヒドポリマー(1210g
、10.0モル)、THF(12,000好)、および
水(495ff12)を混合し、室温で一晩撹拌した。
得られたスラリーを約5〜lO℃まで冷却し、ピリジン
(1580g、20モル)を加えた。反応溶液の温度を
約10℃に保ちながら、このスラリーにメチルスルホニ
ルクロリド(22909,20モル)を滴下した。この
反応液を水浴中で一晩撹拌した。この間に、浴中の氷は
溶解し、反応液温度は約15〜20°Cまで上昇した。
(1580g、20モル)を加えた。反応溶液の温度を
約10℃に保ちながら、このスラリーにメチルスルホニ
ルクロリド(22909,20モル)を滴下した。この
反応液を水浴中で一晩撹拌した。この間に、浴中の氷は
溶解し、反応液温度は約15〜20°Cまで上昇した。
真空下でT I(Pを除去し、残留物にIN塩酸(6Q
)を加えた。得られたスラリーを室温で約8時間撹拌し
た。スラソー中のオレンジ色の顆粒状物質を濾過して集
め、水(約6C)で洗浄し、40℃で48時間乾燥して
原料18339を得た。この原料の一部(9409)を
、カーボン・ブラックおよび炭酸ナトリウムを含有する
酢酸エチル混合物から再結晶した。この溶液から結晶を
2回取り、m−(メチルスルホンアミド)ベンズアルデ
ヒド874gを得た。
)を加えた。得られたスラリーを室温で約8時間撹拌し
た。スラソー中のオレンジ色の顆粒状物質を濾過して集
め、水(約6C)で洗浄し、40℃で48時間乾燥して
原料18339を得た。この原料の一部(9409)を
、カーボン・ブラックおよび炭酸ナトリウムを含有する
酢酸エチル混合物から再結晶した。この溶液から結晶を
2回取り、m−(メチルスルホンアミド)ベンズアルデ
ヒド874gを得た。
n、m、r、(360MHzSD M S 0−do)
:δ3,05(s、3)、7 、5−7 、9 (m、
4 )、9 、9 (s、 1 )、10.1(s
、1)。
:δ3,05(s、3)、7 、5−7 、9 (m、
4 )、9 、9 (s、 1 )、10.1(s
、1)。
製造例2 D、L−2−(アミノ)−2−[m−(メ
チルスルホンアミド)フェニルコアセトニトリル濃水酸
化アンモニウム(43!f2)を10℃まで冷却した。
チルスルホンアミド)フェニルコアセトニトリル濃水酸
化アンモニウム(43!f2)を10℃まで冷却した。
シアン化ナトリウム(5,4g、110mモル)、塩化
アンモニウム(5,5g、102mモル)、およびm−
(メチルスルホンアミド)ベンズアルデヒド(10,0
g、50mモル)を加え、得られた溶液を約10〜15
℃で4時間撹拌した。溶液中の過剰のアンモニアを、真
空下、15℃で除去した。
アンモニウム(5,5g、102mモル)、およびm−
(メチルスルホンアミド)ベンズアルデヒド(10,0
g、50mモル)を加え、得られた溶液を約10〜15
℃で4時間撹拌した。溶液中の過剰のアンモニアを、真
空下、15℃で除去した。
農場酸を加えて残留物のI)Hを7.0に調節した。
得られた溶液を酢酸エチル(6×)で抽出し、酢酸エチ
ル抽出液を合わせ、塩水(2×)で洗浄し、硫酸マグネ
シウムて乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて褐色油状
のり、L−2−(アミノ)−2−[(m=メチルスルホ
ンアミド)フェニルコアセトニトリル10.69(94
%)を得た。
ル抽出液を合わせ、塩水(2×)で洗浄し、硫酸マグネ
シウムて乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて褐色油状
のり、L−2−(アミノ)−2−[(m=メチルスルホ
ンアミド)フェニルコアセトニトリル10.69(94
%)を得た。
n、m、r、(90MHz、 DMS 0−de):δ
3 、 O(s。
3 、 O(s。
3)、5 、0 (s、 1 )、7 、2−7 、
6 (m14 )。
6 (m14 )。
製造例3 2−(R)−2−(アミノ) −2−[m−
(メチルスルホンアミド)フェニルコアセトニトリル・
L−酒石酸塩・酢酸溶媒和物 L−(+)−酒石酸<8.25g、55mモル)を酢酸
(90%)に溶解し、溶液となるようにこの混合物を加
熱した。この溶液をり、L−2−(アミノ)−2−[(
m−メチルスルホンアミド)フェニルコアセトニトリル
(10,6g、47mモル)に加え、得られた溶液をゆ
っくりと冷却した。酢酸エチル(25xQ)を徐々に加
え、生じた沈澱を室温で一晩撹拌し、濾過して集めた。
(メチルスルホンアミド)フェニルコアセトニトリル・
L−酒石酸塩・酢酸溶媒和物 L−(+)−酒石酸<8.25g、55mモル)を酢酸
(90%)に溶解し、溶液となるようにこの混合物を加
熱した。この溶液をり、L−2−(アミノ)−2−[(
m−メチルスルホンアミド)フェニルコアセトニトリル
(10,6g、47mモル)に加え、得られた溶液をゆ
っくりと冷却した。酢酸エチル(25xQ)を徐々に加
え、生じた沈澱を室温で一晩撹拌し、濾過して集めた。
集めた沈澱を酢酸および酢酸エチルで洗浄し、次いで真
空下、36℃で乾燥して2−(R)−2−(アミノ)
−2−[m−(メチルスルホンアミド)フェニルコアセ
トニトリル・L−酒石酸塩・酢酸溶媒和物59C49%
)を得た。
空下、36℃で乾燥して2−(R)−2−(アミノ)
−2−[m−(メチルスルホンアミド)フェニルコアセ
トニトリル・L−酒石酸塩・酢酸溶媒和物59C49%
)を得た。
n、m、r、(90MHz、 DzO/D CC):δ
2.1(s、l)、3.2(s、3)、4 、8 (s
、 1 )、5.8(sS 1)、7.3−7.7C
m、4)。
2.1(s、l)、3.2(s、3)、4 、8 (s
、 1 )、5.8(sS 1)、7.3−7.7C
m、4)。
o、r、:[α]’7=+ 27.66°[IN塩酸、
C1]。
C1]。
製造例4 2−(R)−2−アミノ−2−[m−(メチ
ルスルホンアミド)フェニル]酢酸・塩酸塩2−(R)
−2−(アミノ’)−2−[m−(メチルスルホンアミ
ド)フェニルコアセトニトリル・L−酒石酸塩・酢酸溶
媒和物(18g、48mモル)を、6N塩酸(200好
)中で約6時間、還流温度に加熱した。減圧下で過剰の
塩酸を除去した後、カーボン・ブラックを加え、この懸
濁液を濾過セルで濾過した。5N水酸化ナトリウム溶液
を加えて濾液のpHを5.0に調節した。この濾液をそ
のまま製造例5で用いた。
ルスルホンアミド)フェニル]酢酸・塩酸塩2−(R)
−2−(アミノ’)−2−[m−(メチルスルホンアミ
ド)フェニルコアセトニトリル・L−酒石酸塩・酢酸溶
媒和物(18g、48mモル)を、6N塩酸(200好
)中で約6時間、還流温度に加熱した。減圧下で過剰の
塩酸を除去した後、カーボン・ブラックを加え、この懸
濁液を濾過セルで濾過した。5N水酸化ナトリウム溶液
を加えて濾液のpHを5.0に調節した。この濾液をそ
のまま製造例5で用いた。
製造例5 2−(R)−[N−(t−ブトキシカルボニ
ルアミノ)] −2−[m−(メチルスルホンアミド)
フェニル]酢酸 5N水酸化ナトリウム溶液を加えることによって、上記
製造例4で得た溶液のpHを9に調節した。THF(3
00nσ)、次いでジ(t−ブチルジカーボネート)(
15,79,72mモル)を加え、この溶液のpHを5
N水酸化ナトリウム溶液の添加によって9.0に再調節
した。この溶液を室温で48時間撹拌し、次いでTHF
を真空下で除去した。
ルアミノ)] −2−[m−(メチルスルホンアミド)
フェニル]酢酸 5N水酸化ナトリウム溶液を加えることによって、上記
製造例4で得た溶液のpHを9に調節した。THF(3
00nσ)、次いでジ(t−ブチルジカーボネート)(
15,79,72mモル)を加え、この溶液のpHを5
N水酸化ナトリウム溶液の添加によって9.0に再調節
した。この溶液を室温で48時間撹拌し、次いでTHF
を真空下で除去した。
得られた蟲縮物をジエチルエーテル(2×)で洗浄し、
水層のpHを6N塩酸の添加によって2に調節した。こ
の酸性化した水層を酢酸エチル(4×)で抽出した。酢
酸エチル層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、真空下で蒸発させて泡状物f1gを得た。この泡状
物を、シリカカラムの調製スケールHPLCクロマトグ
ラフィーにかけ(トルエンと50%酢酸エチル/トルエ
ンの勾配液て溶離)、2− (R)−[N −(t−ブ
トキシカルボニルアミノ)] −2−[m−(メチルス
ルホンアミド)フェニル]酢酸の84:16 R:S
混合物6.859(41%)を得た。
水層のpHを6N塩酸の添加によって2に調節した。こ
の酸性化した水層を酢酸エチル(4×)で抽出した。酢
酸エチル層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、真空下で蒸発させて泡状物f1gを得た。この泡状
物を、シリカカラムの調製スケールHPLCクロマトグ
ラフィーにかけ(トルエンと50%酢酸エチル/トルエ
ンの勾配液て溶離)、2− (R)−[N −(t−ブ
トキシカルボニルアミノ)] −2−[m−(メチルス
ルホンアミド)フェニル]酢酸の84:16 R:S
混合物6.859(41%)を得た。
n、m、r、(’300 MHz、 CD cc3):
δ1 、3 (S19)、5.1(d、1)、5.3(
d、1)、7.1−7゜5(m、4)、7.9(d、1
)。
δ1 、3 (S19)、5.1(d、1)、5.3(
d、1)、7.1−7゜5(m、4)、7.9(d、1
)。
o、r、:[α]%7=−74.4° [メタノール、
CI]。
CI]。
製造例67β−アミノ−3−クロロ−3−(1−カルパ
ー1−デチアセフエム)−4−カルボン酸p−ニトロベ
ンジル・塩酸塩 窒素雰囲気下で7β−(フェノキシアセトアミド)−3
−クロロ−3−(l−カルパー1−デチアセフェム)−
4−カルボン酸p−ニトロベンジル(770mg、1.
58mモル)(実施例5、欧州特許No。
ー1−デチアセフエム)−4−カルボン酸p−ニトロベ
ンジル・塩酸塩 窒素雰囲気下で7β−(フェノキシアセトアミド)−3
−クロロ−3−(l−カルパー1−デチアセフェム)−
4−カルボン酸p−ニトロベンジル(770mg、1.
58mモル)(実施例5、欧州特許No。
211.540参照)を塩化メチレン(15Rc)に溶
解した。
解した。
ピリジン(160μ(!、1.98mモル)、次いで五
塩化リン(380u、1.82mモル)を加え、この反
応溶液を窒素下、室温で4時間撹拌した。i−ブタノー
ル(1,1mC111,85mモル)を加え、結晶が生
成するまでこの溶液を撹拌した。水浴によって外側から
この混合物を0〜5℃まで冷却し、さらに1時間撹拌し
た。結晶を濾過して集め、冷塩化メチレンで洗浄し、室
温で一晩、真空下で乾燥して標記生成物568m9<9
3%)を得た。
塩化リン(380u、1.82mモル)を加え、この反
応溶液を窒素下、室温で4時間撹拌した。i−ブタノー
ル(1,1mC111,85mモル)を加え、結晶が生
成するまでこの溶液を撹拌した。水浴によって外側から
この混合物を0〜5℃まで冷却し、さらに1時間撹拌し
た。結晶を濾過して集め、冷塩化メチレンで洗浄し、室
温で一晩、真空下で乾燥して標記生成物568m9<9
3%)を得た。
製造例77β−(2°−(R)−2°−[m−(メチル
スルホンアミド)フェニル]−2°−[N−(t−ブト
キシカルボニルアミノ)]アセトアミド)−3−クロロ
−3−(1−カルパー1−デチアセフェム)−4−カル
ボン酸p−ニトロベンジル 7β−アミノ−3−クロロ−3−(1−、カルパー1−
デチアセフェム)−4−カルボン酸p−ニトロベンジル
・塩酸塩(194m9.0.5mモル)を塩化メチレン
(3,5m(2)に懸濁させ、次いでN−メチルモルホ
リン(55,5μQ)を加えた。2−(R)−2−[m
−(メチルスルホンアミド)フェニル]−2−[N −
(t−ブトキシカルボニルアミノ)]酢酸(172mg
、0.5mモル)を加え、この溶液を0℃まで冷却した
。ピリジン(170μm2,2.1mモル)、次いで塩
化ホスホリル(79,1μ(7,0,85mモル)を加
え、この溶液を約0〜5℃で2時間撹拌しfこ。IN塩
酸(I O71σ)を加え、減圧下で塩化メチレンを除
去した。酢酸エチル(50+Q)を加え、この溶液をI
N塩酸(2×)、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、真空下で蒸発させて泡状物24511g
を得た。この泡状物をシリカゲルカラムのHPLCクロ
マトグラフィーにかけ、〜48%748%/4%の酢酸
エチル/ヘキサン/イソプロパツール混合液で溶離して
7β−(2′−(R)−2’−[m−(メチルスルホン
アミド)フェニル」−2’−[N−(t−ブトキシカル
ボニルアミノ)]アセトアミド)−3−クロロ−3−(
l−カルパー1−デチアセフェム)−4−カルボン酸p
−ニトロベンジル 165i9(49%)を得た。
スルホンアミド)フェニル]−2°−[N−(t−ブト
キシカルボニルアミノ)]アセトアミド)−3−クロロ
−3−(1−カルパー1−デチアセフェム)−4−カル
ボン酸p−ニトロベンジル 7β−アミノ−3−クロロ−3−(1−、カルパー1−
デチアセフェム)−4−カルボン酸p−ニトロベンジル
・塩酸塩(194m9.0.5mモル)を塩化メチレン
(3,5m(2)に懸濁させ、次いでN−メチルモルホ
リン(55,5μQ)を加えた。2−(R)−2−[m
−(メチルスルホンアミド)フェニル]−2−[N −
(t−ブトキシカルボニルアミノ)]酢酸(172mg
、0.5mモル)を加え、この溶液を0℃まで冷却した
。ピリジン(170μm2,2.1mモル)、次いで塩
化ホスホリル(79,1μ(7,0,85mモル)を加
え、この溶液を約0〜5℃で2時間撹拌しfこ。IN塩
酸(I O71σ)を加え、減圧下で塩化メチレンを除
去した。酢酸エチル(50+Q)を加え、この溶液をI
N塩酸(2×)、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、真空下で蒸発させて泡状物24511g
を得た。この泡状物をシリカゲルカラムのHPLCクロ
マトグラフィーにかけ、〜48%748%/4%の酢酸
エチル/ヘキサン/イソプロパツール混合液で溶離して
7β−(2′−(R)−2’−[m−(メチルスルホン
アミド)フェニル」−2’−[N−(t−ブトキシカル
ボニルアミノ)]アセトアミド)−3−クロロ−3−(
l−カルパー1−デチアセフェム)−4−カルボン酸p
−ニトロベンジル 165i9(49%)を得た。
n、m、r、(300MI(z、 CDCf2+):δ
I 、 4 (s。
I 、 4 (s。
9)、1.6−1.9(m、2)、2 、5−2 、8
(m、 2)、3.0(s、3)、3 、8−4 、
0 (m、 1 )、5.2(d、I)、5.4(q
、2)、5 、9 (q、 1 )、7.1−7 、
4 (m、4)、7 、6 (d、2)、8 、2 (
d、2)。
(m、 2)、3.0(s、3)、3 、8−4 、
0 (m、 1 )、5.2(d、I)、5.4(q
、2)、5 、9 (q、 1 )、7.1−7 、
4 (m、4)、7 、6 (d、2)、8 、2 (
d、2)。
製造例87β−(2’−(R)−2°−[m−(メチル
スルホンアミド)フェニル]−2°−[N−(t−ブト
キシカルボニルアミノ)]アセトアミド)−3−クロロ
−3−(+−カルパー1−デチアセフエム)−4−カル
ボン酸 5%パラジウム炭素(t50mg)をエタノールで湿潤
させ、次いで最少量の酢酸エチルに溶解した7β−(2
’−(R)−2°−[m−(メチルスルホンアミド)フ
ェニル]−2’−[N−(t−ブトキシカルボニルアミ
ノ)]アセトアミド)−3−クロロ−3−(l−カルパ
ー1−デチアセフェム)−4−カルボン酸p−ニトロベ
ンジル(300i9.0.44mモル)を加えた。得ら
れた懸濁液を、40psi、の水素圧で20分間水素化
した。この懸濁液を濾過し、次いでIN塩酸(3×)、
塩水(2×)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、真空下で蒸発乾固した。この固体をジエチルエー
テル中で48時間撹拌し、次いで濾過して集め、真空下
で乾燥した。この固体をノエチルエーテルから結晶化し
、ジエチルエーテルでトリヂュレートし、濾過し、次い
で真空下で乾燥して7β−(2(R) −2−[m−(
メチルスルホンアミド)フェニル]−2−[N−(t−
ブトキシカルボニルアミノ)コアセトアミド)−3−ク
ロロ−3−(l−カルパー1−デチアセフエム)−4−
カルボン酸50m9(62%)を得た。
スルホンアミド)フェニル]−2°−[N−(t−ブト
キシカルボニルアミノ)]アセトアミド)−3−クロロ
−3−(+−カルパー1−デチアセフエム)−4−カル
ボン酸 5%パラジウム炭素(t50mg)をエタノールで湿潤
させ、次いで最少量の酢酸エチルに溶解した7β−(2
’−(R)−2°−[m−(メチルスルホンアミド)フ
ェニル]−2’−[N−(t−ブトキシカルボニルアミ
ノ)]アセトアミド)−3−クロロ−3−(l−カルパ
ー1−デチアセフェム)−4−カルボン酸p−ニトロベ
ンジル(300i9.0.44mモル)を加えた。得ら
れた懸濁液を、40psi、の水素圧で20分間水素化
した。この懸濁液を濾過し、次いでIN塩酸(3×)、
塩水(2×)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、真空下で蒸発乾固した。この固体をジエチルエー
テル中で48時間撹拌し、次いで濾過して集め、真空下
で乾燥した。この固体をノエチルエーテルから結晶化し
、ジエチルエーテルでトリヂュレートし、濾過し、次い
で真空下で乾燥して7β−(2(R) −2−[m−(
メチルスルホンアミド)フェニル]−2−[N−(t−
ブトキシカルボニルアミノ)コアセトアミド)−3−ク
ロロ−3−(l−カルパー1−デチアセフエム)−4−
カルボン酸50m9(62%)を得た。
f、d、m、s、:M” + 1 = 543゜実施例
17β−(2’ −(R) −2’ −[m−(メチル
スルホンアミド)フェニルロー2°−アミノアセトアミ
ド)−3−クロロ−3−(l−カルパーI−デチアセフ
ェム)−4−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩 トリフルオロ酢酸(約lOmQ)を約0℃まで冷却した
。7β−(2’−(R)−2°−[m−(メチルスルホ
ンアミド)フェニル]−2°−[N −(t−ブトキシ
カルボニルアミノ)コアセトアミド)−3−クロロ−3
−(1−カルパー1−デチアセフエム)−4−カルボン
酸(397mg、0゜73mモル)を加え、得られた溶
液を約0℃で20分間撹拌し、次いで室温まで暖めた。
17β−(2’ −(R) −2’ −[m−(メチル
スルホンアミド)フェニルロー2°−アミノアセトアミ
ド)−3−クロロ−3−(l−カルパーI−デチアセフ
ェム)−4−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩 トリフルオロ酢酸(約lOmQ)を約0℃まで冷却した
。7β−(2’−(R)−2°−[m−(メチルスルホ
ンアミド)フェニル]−2°−[N −(t−ブトキシ
カルボニルアミノ)コアセトアミド)−3−クロロ−3
−(1−カルパー1−デチアセフエム)−4−カルボン
酸(397mg、0゜73mモル)を加え、得られた溶
液を約0℃で20分間撹拌し、次いで室温まで暖めた。
溶媒を真空下で蒸発させて油状物を得た。この油状物を
ジエチルエーテルと混合し、得られた固体をジエチルエ
ーテルで90分間トリチュレートした。この混合物を濾
過し、固体を真空下で乾燥して7β−(2°−(R)
−2’−[m−(メチルスルホンアミド)フェニル]−
2′−アミノアセトアミド)−3−クロロ−3−(l−
カルパー1−デチアセフェム)−4−カルボン酸・トリ
フルオロ酢酸塩392m9(96%)を得た。
ジエチルエーテルと混合し、得られた固体をジエチルエ
ーテルで90分間トリチュレートした。この混合物を濾
過し、固体を真空下で乾燥して7β−(2°−(R)
−2’−[m−(メチルスルホンアミド)フェニル]−
2′−アミノアセトアミド)−3−クロロ−3−(l−
カルパー1−デチアセフェム)−4−カルボン酸・トリ
フルオロ酢酸塩392m9(96%)を得た。
n、m、r、(300MHzSDMS 0−de):δ
I、4(m12)、2.3−2.7(m、2)、3 、
0 (s、3)、3 、8 (m、 1 )、4 、
9 (s、 1 )、5 、4 (s、 l )、
7゜1−7.5(m、4)、3 、3 (s、 2
)、9.9(ブロード、1)。
I、4(m12)、2.3−2.7(m、2)、3 、
0 (s、3)、3 、8 (m、 1 )、4 、
9 (s、 1 )、5 、4 (s、 l )、
7゜1−7.5(m、4)、3 、3 (s、 2
)、9.9(ブロード、1)。
実施例27β−(2°−(R) −2’−[m−(メチ
ルスルポンアミド)フェニルロー2°−アミノアセトア
ミド)−3−り四ロー3−(l−カルパー1−デチアセ
フェム)−4−カルボン酸・両性イオン塩7β−(2’
−(R)−2°−[m−(メチルスルホンアミド)フェ
ニルロー2°−アミノアセトアミド)−3−クロロ−3
−(l−カルパー1−デチアセフェム)−4−カルボン
酸・トリフルオロ酢酸塩を、20J、t C18逆相シ
リカカラムの調製スケールHPLCクロマトグラフィー
にかけ、5〜15%アセトニトリル/1%酢酸/水の勾
配液で溶離して7β−(2°−(R)−2°−[m−(
メチルスルホンアミド)フェニルロー2°−アミノアセ
トアミド)−3−クロロ−3−(1−カルパー1−デチ
アセフエム)−4−カルボン酸・両性イオン塩73.6
myを得た。
ルスルポンアミド)フェニルロー2°−アミノアセトア
ミド)−3−り四ロー3−(l−カルパー1−デチアセ
フェム)−4−カルボン酸・両性イオン塩7β−(2’
−(R)−2°−[m−(メチルスルホンアミド)フェ
ニルロー2°−アミノアセトアミド)−3−クロロ−3
−(l−カルパー1−デチアセフェム)−4−カルボン
酸・トリフルオロ酢酸塩を、20J、t C18逆相シ
リカカラムの調製スケールHPLCクロマトグラフィー
にかけ、5〜15%アセトニトリル/1%酢酸/水の勾
配液で溶離して7β−(2°−(R)−2°−[m−(
メチルスルホンアミド)フェニルロー2°−アミノアセ
トアミド)−3−クロロ−3−(1−カルパー1−デチ
アセフエム)−4−カルボン酸・両性イオン塩73.6
myを得た。
n、m、r、(270MHz、 DMS 0−ds):
δ1.48(m、2)、2.33(m、2)、2.99
(s、3)、3.73(m、1、J=4.7.5.0.
10.01(z)、4.64(s、1)、5.26(d
、11.I−4,7Hz)、7.1−7.4(m、4)
。
δ1.48(m、2)、2.33(m、2)、2.99
(s、3)、3.73(m、1、J=4.7.5.0.
10.01(z)、4.64(s、1)、5.26(d
、11.I−4,7Hz)、7.1−7.4(m、4)
。
製造例9m−(エチルスルホンアミド)ベンズアルデヒ
ド m−(アミノ)ベンズアルデヒド(11,99,0,1
モル)、アセトニトリル(50ff12)、および水(
l mQ>を混合して激しく撹拌し、次いで水浴中で冷
却した。この溶液にピリノン(16z(,0,2モル)
を加え、次いでエチルスルホニルクロリド(259,0
,2モル)を滴下した。この溶液を室温で一晩撹拌し、
次いで真空下で濃縮した。この濃縮物に5%塩酸(20
0、WQ)を加え、得られた溶液を1時間撹拌した。こ
の溶液を酢酸エチル(2×、200!IQ)で抽出し、
酢酸エチル抽出液を合わせ、始めに5%塩酸溶液で、次
いで塩水で洗浄した。この抽出液を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この濃縮物を四塩
化炭素で処理した。得られた結晶を濾過して集め、次い
で乾燥してm−(エチルスルホンアミド)ベンズアルデ
ヒド16.7g(78%)を得た。
ド m−(アミノ)ベンズアルデヒド(11,99,0,1
モル)、アセトニトリル(50ff12)、および水(
l mQ>を混合して激しく撹拌し、次いで水浴中で冷
却した。この溶液にピリノン(16z(,0,2モル)
を加え、次いでエチルスルホニルクロリド(259,0
,2モル)を滴下した。この溶液を室温で一晩撹拌し、
次いで真空下で濃縮した。この濃縮物に5%塩酸(20
0、WQ)を加え、得られた溶液を1時間撹拌した。こ
の溶液を酢酸エチル(2×、200!IQ)で抽出し、
酢酸エチル抽出液を合わせ、始めに5%塩酸溶液で、次
いで塩水で洗浄した。この抽出液を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この濃縮物を四塩
化炭素で処理した。得られた結晶を濾過して集め、次い
で乾燥してm−(エチルスルホンアミド)ベンズアルデ
ヒド16.7g(78%)を得た。
n、m、r、(90MHz、 DMS Odo):δ1
.4(t。
.4(t。
3)、3.2(q、2)、7.6(m、4)、10.0
(s、I )、 10.2(s、 夏 )。
(s、I )、 10.2(s、 夏 )。
製造例10 D、L−2−(アミノ) −2−[m−
(エチルスルホンアミド)フェニルコ酢酸・塩酸塩シア
ン化ナトリウム(12g、0.24モル)、塩化アンモ
ニウム(13,2g、0.24モル)、および水酸化ア
ンモニウム(20zQ、249.0.11モル)を混合
し、撹拌し、冷却した。この混合物にm−(エチルスル
ホンアミド)ベンズアルデヒド(24g)を加え、得ら
れた溶液を室温で一晩撹拌した。
(エチルスルホンアミド)フェニルコ酢酸・塩酸塩シア
ン化ナトリウム(12g、0.24モル)、塩化アンモ
ニウム(13,2g、0.24モル)、および水酸化ア
ンモニウム(20zQ、249.0.11モル)を混合
し、撹拌し、冷却した。この混合物にm−(エチルスル
ホンアミド)ベンズアルデヒド(24g)を加え、得ら
れた溶液を室温で一晩撹拌した。
この溶液を酢酸エチル(20M2)と水(e00z&)
の混合液中に投入し、層を分離した。水層を酢酸エチル
(2x、200FIC)で抽出した。この酢酸エチル抽
出液を合わせ、次いで塩水および20%塩酸(4×、5
0xσ)で洗浄した。この酸性の水性洗浄液を合わせ、
3時間還流温度に加熱し、濃塩酸(10011σ)を加
え、得られた溶液をさらに2時間、還流温度に加熱した
。この溶液を冷却し、真空下で蒸発させてり、L−2−
(アミノ)−2−[m−(エチルスルホンアミド)フェ
ニル]酢酸のスラリーを得た。このスラリーを、さらに
精製することなく製造例IIで用いた。
の混合液中に投入し、層を分離した。水層を酢酸エチル
(2x、200FIC)で抽出した。この酢酸エチル抽
出液を合わせ、次いで塩水および20%塩酸(4×、5
0xσ)で洗浄した。この酸性の水性洗浄液を合わせ、
3時間還流温度に加熱し、濃塩酸(10011σ)を加
え、得られた溶液をさらに2時間、還流温度に加熱した
。この溶液を冷却し、真空下で蒸発させてり、L−2−
(アミノ)−2−[m−(エチルスルホンアミド)フェ
ニル]酢酸のスラリーを得た。このスラリーを、さらに
精製することなく製造例IIで用いた。
製造例11 D、L−2−[N−(t−ブトキシカル
ボニルアミノ)] −2−[m−(エチルスルホンアミ
ド)フェニル]酢酸 り、L−2−(アミノ) −2−[m−(エチルスルホ
ンアミド)フェニル]酢酸・塩酸塩(製造例10のスラ
リー)を、アセトニトリル:水の60二40混合液(1
00iσ)に溶解した。IN水酸化ナトリウムを加えて
この混合物のpHを8.0にした。ジ(を−ブヂル)ジ
カーボネー)(8,19,1当景)を加え、この溶液を
室温で72時間撹拌した。IN水酸化ナトリウムを定期
的に加えてこの反応溶液のpHを約8.0に保った。こ
の反応溶液を真空下で濃縮し、次いで飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液(Iooxp)を加えた。この混合物を酢
酸エチルで抽出し、次いで酢酸エチル層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄した。この水層を合わせ、酢酸
エチルでもう一度抽出した。次いで、合わせた水層を新
鮮な酢酸エチルで層分離させ、20%塩酸を加えて水層
のp)(を2.5に調節した。次いでこの混合液を酢酸
エチル(2×、2oOx&)で抽出した。この2つの酢
酸エチル洗浄液を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物5.
79を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムの調製ス
ケールトIPLCにかけ、トルエンと50%酢酸エチル
/トルエンの勾配液で溶離してり、L−2−[N−(t
−ブトキシカルボニルアミノ)] −2−[m−(エチ
ルスルホンアミド)フェニル]酢酸 1.8gを得た。
ボニルアミノ)] −2−[m−(エチルスルホンアミ
ド)フェニル]酢酸 り、L−2−(アミノ) −2−[m−(エチルスルホ
ンアミド)フェニル]酢酸・塩酸塩(製造例10のスラ
リー)を、アセトニトリル:水の60二40混合液(1
00iσ)に溶解した。IN水酸化ナトリウムを加えて
この混合物のpHを8.0にした。ジ(を−ブヂル)ジ
カーボネー)(8,19,1当景)を加え、この溶液を
室温で72時間撹拌した。IN水酸化ナトリウムを定期
的に加えてこの反応溶液のpHを約8.0に保った。こ
の反応溶液を真空下で濃縮し、次いで飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液(Iooxp)を加えた。この混合物を酢
酸エチルで抽出し、次いで酢酸エチル層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄した。この水層を合わせ、酢酸
エチルでもう一度抽出した。次いで、合わせた水層を新
鮮な酢酸エチルで層分離させ、20%塩酸を加えて水層
のp)(を2.5に調節した。次いでこの混合液を酢酸
エチル(2×、2oOx&)で抽出した。この2つの酢
酸エチル洗浄液を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物5.
79を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムの調製ス
ケールトIPLCにかけ、トルエンと50%酢酸エチル
/トルエンの勾配液で溶離してり、L−2−[N−(t
−ブトキシカルボニルアミノ)] −2−[m−(エチ
ルスルホンアミド)フェニル]酢酸 1.8gを得た。
n、m、r、(90MHz S DMSO−da) 二
δ 1.18(tl 3)、1.38(s、9)、3.
08(q、2)、5゜02(dS l)、7.18(m
、4)、7.5(d、I)、9.8(s、l)。
δ 1.18(tl 3)、1.38(s、9)、3.
08(q、2)、5゜02(dS l)、7.18(m
、4)、7.5(d、I)、9.8(s、l)。
製造例127β−(2’−(R,5)−2°−[m−(
エチルスルホンアミド)フェニル]−2°−[N −(
t−ブトキシカルボニルアミノ)]アセトアミド)−3
−クロロ−3−(1−カルバ−■−デチアセフェム)−
4−カルボン酸p−ニトロベンジルD、L−2−(t−
ブトキシカルボニルアミノ−2−[m−(エチルスルホ
ンアミド)フェニル])酢酸(1゜2?、0.003−
E/l/)を塩化メチル:/(20m12)ニ溶解した
。この溶液を水浴で冷却し、次いで2゜4.6−クロロ
ジメトキシトリアゼン(580mg)およびN−メチル
モルホリン(333ff9)を塩化メチレン溶液(I
Ong)として加えた。得られた溶液を水浴中で約40
分間撹拌した。
エチルスルホンアミド)フェニル]−2°−[N −(
t−ブトキシカルボニルアミノ)]アセトアミド)−3
−クロロ−3−(1−カルバ−■−デチアセフェム)−
4−カルボン酸p−ニトロベンジルD、L−2−(t−
ブトキシカルボニルアミノ−2−[m−(エチルスルホ
ンアミド)フェニル])酢酸(1゜2?、0.003−
E/l/)を塩化メチル:/(20m12)ニ溶解した
。この溶液を水浴で冷却し、次いで2゜4.6−クロロ
ジメトキシトリアゼン(580mg)およびN−メチル
モルホリン(333ff9)を塩化メチレン溶液(I
Ong)として加えた。得られた溶液を水浴中で約40
分間撹拌した。
7β−アミノ−3−クロロ−(l−カルバー1−デチア
セフェム)−4−カルボン酸p−ニトロベンジル(1,
2g、0.003モル)を塩化メチレン(15、w()
に懸濁し、この懸副液を水浴で冷却した。
セフェム)−4−カルボン酸p−ニトロベンジル(1,
2g、0.003モル)を塩化メチレン(15、w()
に懸濁し、この懸副液を水浴で冷却した。
トリエチルアミン(0,42iL 1当量)を加え、
この溶液を約5分間撹拌した。この溶液を上記で調製し
た溶液に加え、得られた溶液を室温で45分間撹拌し、
次いで真空下で713縮して油状物(1゜78g)とし
た。この油状物を真空下で蒸発させて7β−(2’−(
R,5)−2’−[m−(エチルスルホンアミド)フェ
ニル]−2’−[N−(t−ブトキシカルボニルアミノ
)]アセトアミド)−3−クロロ−3−(1−カルバー
1−デチアセフェム)−4−カルボン酸p−ニトロベン
ジルの泡状物を得た。
この溶液を約5分間撹拌した。この溶液を上記で調製し
た溶液に加え、得られた溶液を室温で45分間撹拌し、
次いで真空下で713縮して油状物(1゜78g)とし
た。この油状物を真空下で蒸発させて7β−(2’−(
R,5)−2’−[m−(エチルスルホンアミド)フェ
ニル]−2’−[N−(t−ブトキシカルボニルアミノ
)]アセトアミド)−3−クロロ−3−(1−カルバー
1−デチアセフェム)−4−カルボン酸p−ニトロベン
ジルの泡状物を得た。
f、d、m、s、:M” + I = 691゜製造例
137β−(2’−(R,5)−2°−[m−(zデル
スルホンアミド)フェニル]−2’−[N−Q−ブトキ
シカルボニルアミノ)]アセトアミド)−3−クロロ−
3−(l−カルバ−1−デチアセフェム)−4−カルボ
ン酸 7β−(2’−(R,5)−2°−[m−(エチルスル
ホンアミド)フェニル]−2’−[N−(t−ブトキシ
カルボニルアミノ)]アセトアミド)−3−クロロ=3
−(1−カルバ−1−デチアセフェム)−4−カルボン
酸p−ニトロベンジル(600zy、0.87mモル)
を酢酸エチル(25!0およびメタノール(5iff)
に溶解した。5%パラジウム炭素(300!1f)を、
エタノール(10mC)、メタノール(2mQ)、およ
び酢酸エチル(2mQ)に懸濁させた。このパラジウム
炭素の混合物に、10分間、40psiの水素圧をかけ
た。このスラリーに、pNBエステルの酢酸エチル/メ
タノール溶液を加え、2時間、40psiの水素圧をか
けた。この反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し
て7β−(2’−(R,S)−2’ −[m−(エチル
スルポンアミド)フェニル]−2’−[N−(t−ブト
キシカルボニルアミノ)]アセトアミド)−3−クロロ
−3−(l−カルバー1−デチアセフェム)−4−カル
ボン酸の泡状物520肩7を得た。
137β−(2’−(R,5)−2°−[m−(zデル
スルホンアミド)フェニル]−2’−[N−Q−ブトキ
シカルボニルアミノ)]アセトアミド)−3−クロロ−
3−(l−カルバ−1−デチアセフェム)−4−カルボ
ン酸 7β−(2’−(R,5)−2°−[m−(エチルスル
ホンアミド)フェニル]−2’−[N−(t−ブトキシ
カルボニルアミノ)]アセトアミド)−3−クロロ=3
−(1−カルバ−1−デチアセフェム)−4−カルボン
酸p−ニトロベンジル(600zy、0.87mモル)
を酢酸エチル(25!0およびメタノール(5iff)
に溶解した。5%パラジウム炭素(300!1f)を、
エタノール(10mC)、メタノール(2mQ)、およ
び酢酸エチル(2mQ)に懸濁させた。このパラジウム
炭素の混合物に、10分間、40psiの水素圧をかけ
た。このスラリーに、pNBエステルの酢酸エチル/メ
タノール溶液を加え、2時間、40psiの水素圧をか
けた。この反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し
て7β−(2’−(R,S)−2’ −[m−(エチル
スルポンアミド)フェニル]−2’−[N−(t−ブト
キシカルボニルアミノ)]アセトアミド)−3−クロロ
−3−(l−カルバー1−デチアセフェム)−4−カル
ボン酸の泡状物520肩7を得た。
実施例37β−(2°−(R,5)−2°−[m−(エ
チルスルホンアミド)フェニル]−2°−アミノアセト
アミド)−3−クロロ−3−(1−カルバ−1−デチア
セフェム)−4−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩 7β−(2’−(R,5)−2’−[m−(エチルスル
ホンアミド)フェニル]−2’−[N−(t−ブトキシ
カルボニルアミノ)]アセトアミド)−3−クロロ−3
−(1−カルバー1−デチアセフェム)−4−カルボン
酸(520m9)を室温でトリフルオロ酢酸(15mQ
)と混合した。この溶液を10分間そのまま放置し、次
いで真空下で蒸発させた。ジエチルエーテル(50i1
J)を加え、この溶液を撹拌し、超音波処理して沈澱物
を得た。この沈澱物を濾過して集め、真空下、40℃で
10分間乾燥して7β−(2°−(R,S’)−2°−
[m−(エチルスルホンアミド)フェニル]−2″−ア
ミノアセトアミド)−3−クロロ−3−(+−カルパー
1−デチアセフエム)−4−カルボン酸・トリフルオロ
酢酸塩350zg(64,2%)を得た。
チルスルホンアミド)フェニル]−2°−アミノアセト
アミド)−3−クロロ−3−(1−カルバ−1−デチア
セフェム)−4−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩 7β−(2’−(R,5)−2’−[m−(エチルスル
ホンアミド)フェニル]−2’−[N−(t−ブトキシ
カルボニルアミノ)]アセトアミド)−3−クロロ−3
−(1−カルバー1−デチアセフェム)−4−カルボン
酸(520m9)を室温でトリフルオロ酢酸(15mQ
)と混合した。この溶液を10分間そのまま放置し、次
いで真空下で蒸発させた。ジエチルエーテル(50i1
J)を加え、この溶液を撹拌し、超音波処理して沈澱物
を得た。この沈澱物を濾過して集め、真空下、40℃で
10分間乾燥して7β−(2°−(R,S’)−2°−
[m−(エチルスルホンアミド)フェニル]−2″−ア
ミノアセトアミド)−3−クロロ−3−(+−カルパー
1−デチアセフエム)−4−カルボン酸・トリフルオロ
酢酸塩350zg(64,2%)を得た。
実施例47β−(2°−(R) −2’ −[m−(エ
チルスルホンアミド)フェニルヨー2゛−アミノアセト
アミド)−3−クロロ−3−(l−カルバー1−デチア
セフェム)−4−カルボン酸・両性イオン塩7β−(2
°−(R,5)−2°−[m−(エチルスルホンアミド
)フェニルヨー2゛−アミノアセトアミド)−3−クロ
ロ−3−(l−カルバー1−デチアセフェム)−4−カ
ルボン酸・トリフルオロ酢酸塩(165z9)を、水(
1,5mQ)および数滴のアセトニトリルに溶解した。
チルスルホンアミド)フェニルヨー2゛−アミノアセト
アミド)−3−クロロ−3−(l−カルバー1−デチア
セフェム)−4−カルボン酸・両性イオン塩7β−(2
°−(R,5)−2°−[m−(エチルスルホンアミド
)フェニルヨー2゛−アミノアセトアミド)−3−クロ
ロ−3−(l−カルバー1−デチアセフェム)−4−カ
ルボン酸・トリフルオロ酢酸塩(165z9)を、水(
1,5mQ)および数滴のアセトニトリルに溶解した。
この溶液を、CI8逆相カラムの分析スケールHPLC
にかけ、水とアセトニトリルの勾配液で溶離した。この
システムで分離すると7β−(2°−(R) −2’−
rm−(エチルスルホンアミド)フェニルヨー2゛−ア
ミノアセトアミド)−3−クロロ−3−(1−カルバー
1−デチアセフエム)−4−カルボン酸・両性イオン塩
Ioj+9が得られる。
にかけ、水とアセトニトリルの勾配液で溶離した。この
システムで分離すると7β−(2°−(R) −2’−
rm−(エチルスルホンアミド)フェニルヨー2゛−ア
ミノアセトアミド)−3−クロロ−3−(1−カルバー
1−デチアセフエム)−4−カルボン酸・両性イオン塩
Ioj+9が得られる。
n、m、r、(500MHz、 DMSO−da):δ
1.18(t、3)、1.49/ 1.44 (m、
2)、2.46/2.27(m、2)、3.10(m
、3)、3.69(m。
1.18(t、3)、1.49/ 1.44 (m、
2)、2.46/2.27(m、2)、3.10(m
、3)、3.69(m。
1)、4.60(s、1)、5.22(ブロードd、
1、J=4.55Hz)、7.12.7.16’、7
,28.7.30(m、5)。
1、J=4.55Hz)、7.12.7.16’、7
,28.7.30(m、5)。
実施例57β−(2°−(R)−2°−[m−(n−プ
ロピルスルホンアミド)フェニル]−2′−アミノアセ
トアミド)−3−クロロ−3−(l−カルバー1−デチ
アセフエム)−4−カルボン酸・両性イオン塩 上記実施例および製造例と同様にして、標記生成物約1
00i9を得た。
ロピルスルホンアミド)フェニル]−2′−アミノアセ
トアミド)−3−クロロ−3−(l−カルバー1−デチ
アセフエム)−4−カルボン酸・両性イオン塩 上記実施例および製造例と同様にして、標記生成物約1
00i9を得た。
n、m、r、(300MHz、 DMSO−δ8):δ
0 、9 (t)、1.4(m)、1.65(m)、2
、3 (d)、3 、0 (j)、3 、7 (m)
、4 、6 (s)、5 、2 (s)、7 、2 (
m)、9゜1 (s)。
0 、9 (t)、1.4(m)、1.65(m)、2
、3 (d)、3 、0 (j)、3 、7 (m)
、4 、6 (s)、5 、2 (s)、7 、2 (
m)、9゜1 (s)。
f、a、b、m、s、:(M+ 1 = )= 471
゜実施例67β−(2°−(R)−2°−[m−(i−
プロピルスルホンアミド)フェニル]−2°−アミノア
セトアミド)−3−クロロ−3−(1−カルバー1−デ
チアセフエム)−4−カルボン酸・両性イオン塩 上記実施例および製造例と同様にして、m〜(i−プロ
ピルスルホンアミド)の標記生成物約1,58g(66
%)を得た。
゜実施例67β−(2°−(R)−2°−[m−(i−
プロピルスルホンアミド)フェニル]−2°−アミノア
セトアミド)−3−クロロ−3−(1−カルバー1−デ
チアセフエム)−4−カルボン酸・両性イオン塩 上記実施例および製造例と同様にして、m〜(i−プロ
ピルスルホンアミド)の標記生成物約1,58g(66
%)を得た。
n、m、r、(300MHz1DMSO−da):δ1
、2 (m)、1 、4 (m)、2 、3 (d)
、3 、8 (m)、4 、7 (s)、5 、3 (
s)、7 、2 (m)、9 、2 (S)。
、2 (m)、1 、4 (m)、2 、3 (d)
、3 、8 (m)、4 、7 (s)、5 、3 (
s)、7 、2 (m)、9 、2 (S)。
f、a、b、m、s、:(M+ 1” )=4710u
、v、(エタノール):λmay、=264 n1ll
、 εmax=10100゜
、v、(エタノール):λmay、=264 n1ll
、 εmax=10100゜
Claims (7)
- (1)式 I : ▲数式、化学式、表等があります▼ I [式中、R_1はC_1〜C_4アルキルである]で示
される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。 - (2)R_1がメチルまたはエチルである第(1)項記
載の化合物。 - (3)7β−{2′−(R)−2′−[m−(メチルス
ルホンアミド)フェニル]−2′−アミノアセトアミド
}−3−クロロ−3−(1−カルバ−1−デチアセフェ
ム)−4−カルボン酸である第(1)項記載の化合物。 - (4)7β−{2′−(R)−2′−[m−(エチルス
ルホンアミド)フェニル]−2′−アミノアセトアミド
)−3−クロロ−3−(1−カルバ−1−デチアセフェ
ム)−4−カルボン酸である第(1)項記載の化合物。 - (5)第(1)項〜第(4)項のいずれかに記載の化合
物またはその薬学的に許容しうる塩、およびそれらの薬
学的に許容しうる担体を含有してなる医薬組成物。 - (6)第(1)項〜第(4)項のいずれかに記載の式
I の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の製造方法
であって、 (A)式II: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、Qは水素またはアミノ保護基であり、Q_2は
水素またはカルボキシ保護基である。ただし、Qおよび
Q_2が両者とも水素であることはない]で示される化
合物からアミノおよび/またはカルボキシ保護基を除去
するか; (B)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、Q_2は前記に同じ] で示される化合物をアシル化し、次いでQ_2が水素で
ないときにはカルボキシ保護基を除去し、そして存在し
ているアミノ保護基を除去するか;または (C)QおよびQ_2が両者とも水素である式IIの化合
物のラセミ混合物を分割すること からなる方法。 - (7)QおよびQ_2が両者とも水素であることはない
第(6)項記載の式IIの化合物。
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NO155547C (no) * | 1979-02-10 | 1987-04-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Optisk aktive cefalosporin-analoge og salter derav samt fremgangsmaate for deres fremstilling. |
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-
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