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Sels 1- (sulfooxy)-3-azétidiny leur preparation et leur utilisation. d'acide [3S (Z)]-2 [ [ [l- (2-amino-4-thiazolyi)- 2- [ [2, 2-diméthyl-4-oxo-Suivant la presente invention, on decrit des antibiotiques de monosulfactames oralement actifs ayant une structure cristalline et une stabilité ainsi améliorée. Ces antibiotiques comprennent
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le sel de dierythromycine = ou le sel de I (DI 1 0 dicholine (=HOCHCHNCHJJ =H à la
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c'est-a-dire 2, thy (MG)acétique.
Les antibiotiques de monosulfactames oralement
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actifs de la présente invention, comprenant le de diérythromycine (M = ) ou de dicholine (M = HOCHCHCH)) p = 4n de l'acide (H) de sont caractérisés par une structure selcristalline distincte. La structure cristalline confère une bonne stabilité chimique à ces composes. Ces sels ont également une bonne activité vis-à-vis d'une gamme étendue de bactéries gram négatives. De plus, le sel de diérythromycine présente une bonne activité vis-à-vis des
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bactéries gram positives.
Ces propriétés et autres qualités font des antibiotiques de la présente invention des agents médicinaux extrêmement intéressants
Bien que la technique antérieure ait décrit d'une manière générale les sels pharmaceutiquement acceptables de l'acide (M#=H#) de formule I, leurs sels de diérythromycine et de dicholine n'ont pas été décrits jusqu'à présent. On suppose que ces sels présentant une structure cristalline distincte montreront le degré le plus élevé
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de stabilité chimique à l'état solide.
Par conséquent, puisque la plupart des sels pharmaceutiquement acceptables de l'acide ( de formule l décrits dans la technique antérieure ont été décrits comme ayant une structure amorphe, it était inattendu que le fait de combiner de I'hydroxyde d'érythromycine ou de dicholine avec J'acide (M#=H#) de formule I produise cette structure cristalline
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stable. En fait, les sels de monoérythromycine, de monoérythromycine mc) = n monosodique et de monocholine de l'acide ( de formule
M(i) - iI étaient tous amorphes. D'une façon surprenante, le sei de diérythromycine et le set de dicholine ont une structure cristalline distincte conférant aux composés une stabilité accrue, en plus de leur spectre antimicrobien large.
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. 4D L'acide libre peut être préparé par acylation d'un composé de formule
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avec un
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(y compris ses formes dérivées, protégées et activées, telles que l'halogénure d'acide carboxylique ou l'anhydride d'acide carboxylique) en utilisant des techniques connues en pratique.
La réaction de l'acide libre de formule I dans un solvant, tel que le méthanol ou l'éthanol, avec de l'érythromycine
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ou de la choline donne les sels desires. Par exemple, dans la réaction précitée, on peut faire réagir t'acide libre avec du monohydrate d'érythromycine ou de de choline (c'est-à-dire de l'hydroxyde de trimethyl (2-hydroxyéthyl) -
Ou bien, lorsqu'on part d'une forme de sei de !'acide libre, la partie cationique du set peut être séparée par des méthodes connues, telles que par traitement au moyen d'une résine échangeuse cationique forte. On fait ensuite réagir l'acide libre de formule I ainsi formé avec de l'érythromycine ou de la choline pour reformer le produit désiré.
Pour combattre un spectre large d'infections bactériennes chez les mammifères, on peut administrer un composé de la présente invention à un mammifère qui en a besoin, en une quantité d'environ 1, 4 mg/kg/jour a environ 350 mg/kg/jour, de préférence d'environ 14 mg/kg/jour à environ 100 mg/kg/jour. Tous les modes d'administration qui ont été utilisés jusqu'a présent pour amener les pénicillines et les céphalosporines au site de l'infection peuvent également être utilisés avec la nouvelle famille de j3-lactames de la présente invention. Ces méthodes d'administration englobent les méthodes d'administration orate, intraveineuse, intramusculaire et
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sous la forme de suppositoire.
Le sel de dicholine est efficace vis-à-vis des bactéries gram négatives et le sel de diérythromycine est efficace vis-à-vis des bacteries gram négatives et gram positives.
Bien que les sels de dierythromycine et de dicho-
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line de l'acide (M = He de formule I soient de préférence utilisés comme composés cristallins, les formes amorphes de ces sels sont également de nouveaux agents antibactériens efficaces. Tels quels, les sels de diérythromycine et de dicholine amorphes entrent également dans le cadre de. la présente invention.
Les exemples suivants servent a décrire davantage des formes de réalisation spécifiques des nouveaux antibiotiques ;
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toutefois, la présente invention ne doit pas être limitée par les qui y sont décrits.
Exemple 1 , Z-dim6Sel de dicholine d'acide [3S thy oxy] ) A. Ester Ill-benzotriazol-l-yìique d'acide 2-amino- < - De l'acide (Z)-2-amino-C < -C - et du l-hydroxybenzotriazole (2, g, 15, mmole, séché sous vide à 800C pendant 18 heures) dans du diméthylformamide (30 mt) ont été refroidis à et du dicyclohexylcarbodiimide 0, 18, mmole) a été ajouté. Après 5 heures, on a filtré le melange, en lavant les matières solides avec du diméthylformamide refroidi dans de la glace (10 mI). On a ensuite refroidi le filtrat dans un bain de glace et on l'a dilué avec de l'acétate éthyle (150 ml). La solution a été lavée avec 5 portions de 40 ml d'eau refroidie par de la glace contenant de la saumure (2 mI), séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et filtrée.
Le filtrat a été concentré sous vide et le résidu
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solide a été triture par de l'éther (50 ml), filtré par aspiration, lavé à l'éther (20 ml) et séché sous vide, pour donner 6, du composé A cité en rubrique, point de fusion 97+ C.
,
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B. Ester 1, 2, 2-dimethy On a dissous de Fester 1, d'acide (S) (14, g) dans 100 ml d'éthanol (15 %) dans de l'acétate d'éthyle.
On a ajouté à cette solution du palladium (5 %) sur carbone (0, g) et on a balayé le mélange avec de l'hydrogène pendant 1, 5 heure. Le mélange de réaction a été filtré au travers d'un tampon de Célite et rincé avec de l'ethanol (15 %) dans de l'acétate d'éthyle (35 ml) et de l'acétate d'éthyle (50 ml). Le filtrat a été concentré sous vide pour donner 10, 6 g d'un solide blanc. On a dissous le solide dans de
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l'acétate d'éthyle chaud (25 ml 10 minutes bain à 85 C) pour obtenir une solution incolore. On a laissé la solution reposer pendant 30 minutes à la température ambiante et pendant 1, 5 heure dans un bain de glace pour cristalliser. Les cristaux ont été recueillis, 1avés avec 10 ml d'acétate d'éthyle froid et séchés sous vide pour donner 8, 82 g du composé B cité en rubrique.
Une recristallisation du résidu de liqueur
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mère, a savoir 1, g, dans 8 ml d'acétate d'éthyle donne un complément de 0, 87 g du composé B cité en rubrique. La production combinée de produit recristallisé est de 9, 69 g.
C. Sulfate de (S)-3-amino-2, 2-dimethyj-4-oxo-3-
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azétidinyle.
On dissout de I'acide chlorosulfonique (7 ml) dans du dichlorométhane (210 ml) et on le refroidit jusqu'à -40oC sous argon dans un récipient (500 mi) pourvu d'un agitateur se situant en haut. On ajoute goutte à goutte de 1a pyridine (20, 8 ml) pendant 10 minutes. La suspension blanche épaisse est agitée pendant 10 minutes dans un bain à 0 C et pendant 10 minutes dans un bain à la température ambiante. On ajoute le composé B cité en rubrique (11, 5 g), en le rinçant avec du chlorure de méthylène (20 ml), et on agite le mélange pendant 3, 5 heures à la température ambiante. De l'eau (250 ml) et de l'hydrogénosulfate de tétrabutylamonium (17 g) sont ajoutés et le mélange est agité et séparé en couches.
La couche aqueuse
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est réextraite avec du dichlorométhane (2 x 50 mi). L'extrait au dichlorométhane combiné est séché sur sulfate de sodium-sulfate de magné-
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sium et le mélange est filtré et concentré sous vide. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle (50 ml) et on le laisse à 5 C pendant une heure. On filtre le mélange et on rince le solide avec de l'acétate d'éthyle (2 x 25 ml). Le filtrat total est concentré sous vide pour donner le sulfate brut.
On dissout le sulfate brut (30 g) dans du dichlorométhane (125 ml). On ajoute de l'anisole (10 mi) au mélange, que l'on refroidit ensuite sous argon à -5OC. On ajoute de I'acide trifluoroacétique (50 ml) sur 10 minutes et on ajoute la solution pendant 2, 5 heures à une température de-5 a 0"C. On dilue le mélange avec de l'acétate d'éthyle (50 ml) et on le filtre sous argon. On lave le solide avec 2 portions de 50 mi de dichlorométhane et 4 portions de 50 ml d'acétate d'éthyle. On sèche ensuite le solide sous vide pendant une heure à une température de 35 a 50 C et pendant 18
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heures à la température ambiante pour donner le composé C cité en rubrique brut, à savoir 9, 4 g, sous la forme d'un solide granulaire blanc.
Le solide brut, à savoir 0, 5 g, est mis en suspen-, sion dans de l'methanol absolu (15 ml) et de l'eau (6 ml) est ajoutée.
On agi te le mélange pendant 1 minute dans un bain à 50 C et on le filtre, en rinçant avec de l'ethanol (5 mi). On concentre sous vide le filtrat en dessous de 25 C à approximativement 10 mi. La pâte résultante est refroidie a 0 C pendant 15 minutes et filtrée. Les cristaux sont lavés dans de l'éthanol froid (2 mi) et séchés sous vide a la température ambiante pour donner 0, 317 g du composé C cité en rubrique sous la forme de fines aiguilles blanches, point de fusion de 140-142 C.
D. Sel de tetrabutyi amonium d'ester diphenylméthylique d'acide [3S(Z)]-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-diméthyl-4oxo-l- (sulfooxy)-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]acétique.
On ajoute de la triethylamine (0, 14 ml ; 1, 0 mmole) à une suspension refroidie dans de la glace du composé C cité en rubrique (0, 213 g ; 1, 0 mmole) dans du dichlorométhane (10 ml). On ajoute le composé A cité en rubrique (0, 547 g ; 1, 0 mmole) et on ajoute ensuite une seconde quantité équivalente de triethylamine (0, 14 ml,
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1, 0 mole3. On enlève le bain de glace et on agite le mélange pendant 6, 5 heures à la température ambiante.
On refroidit le mélange de réaction dans un bain de glace et on le mélange avec une solution refroidie dans de la glace d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium (0, 339 g ; 1, 0 mmole) dans de l'eau (15 mi). On lave Ia phase au dichlorométhane avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium (0, 126 g ; 1, 5 mmole dans 10 m1 d'eau) et on I'agite avec du sulfate de magnésium pendant 10 minutes, on filtre et on sépare le solvant sous vide. Le produit est séché sous vide sur du pentoxyde de phosphore pendant 2 jours, ce qui donne le composé D cite en rubrique (0, 80 g) sous la forme d'un solide vitreux.
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E. Acide [35 d (2) ]-[[[ 1- (2-amino-4-thiazolyt) -2-[[2, 2-oxy]acétique.
Une solution du composé D cite en rubrique (4, 101 g ; environ 5 mmoles) et d'anisole (l ml) est refroidie à -I5OC et traitée par de l'acide trifluoroacétique (15 ml) en agitant très fortement.
Après une heure en dessous de -10 C, on transfère le récipient de réaction dans un bain de glace. On introduit de l'acétate d'éthyle (150 mi) par J'intermédiaire d'un entonnoir d'addition sur une période de 15 minutes et on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 15 minutes. On filtre le mélange, on lave le solide avec de l'acétate d'éthyle (25 ml) et on le sèche sous vide, ce qui donne 2, 34 g du composé E cité en rubrique.
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F. Sel de dicholine d'acide [3S 4-thiazolyl)-2- -
A une solution filtrée de l'acide libre de la partie E (7, 60 g ; 13, 7 mmoles) dans 200 ml d'éthanol à 95 %, on ajoute une solution d'hydroxyde de choline dans de l'methanol absolu (53 mi d'une solution 0,465 M, 24,6 mmoles; 90 % de la quantité théorique requise) goutte à goutte sur une periode de 6 minutes. A la solution résultante, qui est jaune pâle et légèrement trouble, on ajoute avec une bonne agitation de l'isopropanol (250 mi) sur une période de S minutes et on ensemence la solution résultante. Après agitation pendant
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20 minutes, on ajoute de l'isopropanol (82 ml) sur une période de 10 minutes.
Après agitation pendant 25 minutes supplémentaires, on refroidit le mélange dans un bain de glace. Après agitation pendant 20 minutes, on ajoute de l'isopropanol (82 mi) sur une période de 10 minutes. Après agitation pendant 15 nouvelles minutes, on ajoute de l'isopropanol (82 ml) sur une periode de 10 minutes. Après agitation pendant 20 nouvelles minutes, on ajoute de l'isopropanol (82 ml) sur une période de 10 minutes. Après agitation pendant une heure supplémentaire à O'C, on filtre le mélange sous azote, on le lave avec 2 portions de 50 ml d'isopropanol et on le sèche sous vide pour donner 7, 08 g du composé cité en rubrique. La crista1linité est confirmée par diffraction aux rayons-X.
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Exemple 2 Sei de diérythromycine d'acide [3S E[ amino]oxy]acétique.
A. Acide [3S [ (Z) -Z[[[1- (2-amino-4-thiazoJyl) -2-dènelamino]oxyJacétique.
Une solution du sel de dicholine de l'exemple
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1 (250 mg mmole) dans 2, d'eau est appliquée dans une colonne de 2 ml de Dowex 50W-X2 (H), 0, mm à 0, mm, et la colonne est éluée jusqu'à ce que l'effluent soit neutre, point auquel 1'effluent contient le composé A cité en rubrique.
B. Sei de diérythromycinc (2-amino-4-thiazolyl)-2- diny
On ajoute à une solution de monohydrate d'éry- thromycine (575 mg ; 0, 765 mmole) dans 5 ml de méthanol, 8,4 ml de J'effluent obtenu dans la partie A avec agitation. La solution claire résultante est concentrée sous vide pour séparer le méthanol, en donnant 5, 6 g d'une pâte aqueuse épaisse. Celle-ci est lavée par centrifugation avec une portion de 10 mi et deux portions
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de 5 ml d'eau et séchée à un poids constant sous vide à la température ambiante, ce qui donne 369 mg de matière solide. L'équilibre avec l'humidité ambiante pendant 36 heures donne 393 mg du composé cité en rubrique sous la forme d'un solide.
La crista1Jinité est confirmée par la méthode des poudres de diffraction des rayons X.
U doit être entendu que la présente invention n'est en aucune faon limitée aux formes de réalisation ci-dessus et que bien des modifications peuvent y etre apportées sans sortir du cadre du présent brevet.