CN101724000B - 一种红霉素的结晶方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种红霉素的结晶方法，使用含有二氯甲烷的溶剂为制备溶剂，将得到的红霉素二氯甲烷溶液从高温梯度冷却到低温，使红霉素结晶的方法，得到的红霉素A含量更高。
Description
技术领域
本发明涉及一种红霉素的结晶方法。
背景技术
红霉素，C37H67NO13，分子量733.94，是14元环大环内酯类抗生素，抗菌谱与青霉素相似并略广，对G+菌有很强的抗菌作用，可用作含红霉素的制剂原料或作为红霉素衍生物的起始物料。
CN1513864A公开了红霉素盐制备红霉素的动态控制结晶方法，这种方法用到的溶剂是丙酮和水，得到的产品红霉素A含量小于93％，红霉素结晶的含水量大于3.5％。红霉素结晶的干基生物效价小于930μ/mg。
本发明使用的是新的溶剂，得到的红霉素质量更好，其红霉素结晶中红霉素A(HPLC方法检测)含量大于94.5％，红霉素结晶含二氯甲烷量小于600ppm，红霉素结晶的含水量小于2.5％，红霉素结晶的干基生物效价大于940μ/mg。
发明内容
本发明的目的是提供一种红霉素的结晶方法，可获得红霉素A含量更高的产品。
为了实现本发明目的，本发明的一种红霉素的结晶方法，包括如下步骤：
1)先将红霉素或红霉素盐类化合物在碱性条件下溶解到二氯甲烷或其混合溶剂中，得红霉素溶液；
2)然后将所述红霉素溶液从37℃到-5℃之间进行梯度降温，使红霉素结晶形成悬浮液；
3)再将悬浮液分离得到红霉素结晶；
4)最后进行洗涤、干燥。
其中，所述红霉素盐类化合物为硫氰酸红霉素或乳酸红霉素。
所述的二氯甲烷混合溶剂中还可含有乙醇、丙酮、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的任意一种或其它类似的醇类、酮类或酯类溶剂；其混合溶剂中二氯甲烷的体积含量在60～100％之间。
所述碱性条件是指红霉素溶解时溶液的pH在8.6～12。
本发明所述红霉素溶液中红霉素A的含量为4～20％。
在结晶的时候，从约37℃到约-5℃间的结晶时间为2～36小时，降温速度为每小时降温1～10℃，其中可在23～28℃养晶1～10小时效果较佳。
所述分离可采用本领域常用的设备，比如离心分离机、过滤设备等。
离心分离得到的红霉素结晶可以使用有机溶剂或纯水进行洗涤，并采用干燥的方法除去残留溶剂。
所述用于洗涤晶体的有机溶剂为二氯甲烷含量大于90％的有机溶剂，其他成分可以是醇类、酮类或酯类有机溶剂。
经检测，本发明所得到的红霉素结晶中红霉素A(HPLC方法检测)含量大于94.5％，含二氯甲烷量小于600ppm，含水量小于2.5％，干基生物效价大于940μ/mg。
本发明利用了红霉素在含有二氯甲烷的溶剂中溶解度随温度下降而降低的事实，将溶有红霉素的二氯甲烷溶液从高温梯度冷却到低温，使红霉素结晶的方法，得到红霉素A含量更高的产品。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
将200克硫氰酸红霉素加入到500mL二氯甲烷中，搅拌加热到37℃，调pH到12直到溶液澄清，分去上层水相，得到含红霉素A约14％的二氯甲烷溶液，将此溶液降温到24℃，养晶2小时，在5小时内将温度降到-4℃，抽滤分离，用20mL二氯甲烷洗涤晶体，继续抽滤5分钟。固体干燥得到红霉素，其红霉素A含量为95.2％，含二氯甲烷量150ppm，含水量1.0％，干基生物效价948μ/mg。
实施例2
将100克红霉素加入到600mL二氯甲烷中，搅拌加热到35℃，调PH到10直到溶液澄清，分去上层水相，得到含红霉素A约16％的二氯甲烷溶液，将此溶液降温到28℃，养晶5小时，在5小时内将温度降到-2℃，抽滤，用20mL二氯甲烷洗涤晶体，继续抽滤5分钟，干燥得到红霉素，其红霉素A含量为96.0％，含二氯甲烷量178ppm，含水量0.9％，干基生物效价955μ/mg。
实施例3
将100克硫氰酸红霉素及含有其它杂质的混合物，加入到300mL二氯甲烷和丙酮混合溶剂(二氯甲烷的体积含量为60％)中，搅拌加热到34℃，调pH到12直到溶液澄清，分去上层水相，得到含红霉素A约15％的二氯甲烷溶液，将此溶液降温到23℃，养晶1小时，在16小时内将温度降到3℃，抽滤，用20mL二氯甲烷洗涤晶体，继续抽滤5分钟，干燥得到红霉素，其红霉素A含量为94.6％，含二氯甲烷量352ppm，含水量2.2％，干基生物效价941μ/mg。
实施例4
将100克红霉素加入到600mL二氯甲烷中，加入20mL丙酮，搅拌加热到35℃，调pH到9.8直到溶液澄清，分去上层水相，得到含红霉素A约15％的二氯甲烷溶液，将此溶液降温到24℃，养晶2小时，在8小时内将温度降到0℃，抽滤，用20mL二氯甲烷洗涤晶体，继续抽滤5分钟，干燥得到红霉素，其红霉素A含量为95.4％，含二氯甲烷量247ppm，含水量1.2％，干基生物效价946μ/mg。
实施例5
将100克硫氰酸红霉素及含有其它杂质的混合物，加入到300mL二氯甲烷中，加入50mL乙酸丁酯(或乙酸乙酯)，搅拌加热到34℃，调pH到12直到溶液澄清，分去上层水相，得到含红霉素A约15％的二氯甲烷溶液，将此溶液降温到23℃，养晶2小时，在16小时内将温度降到-5℃，抽滤，用20mL二氯甲烷洗涤晶体，继续抽滤5分钟，干燥得到红霉素，其红霉素A含量为94.8％，含二氯甲烷量385ppm，含水量1.1％，干基生物效价943μ/mg。
实施例6
将100克含红霉素的混合物加入到600mL二氯甲烷中，加入30mL乙醇，搅拌加热到35℃，调pH到8.6直到溶液澄清，分去上层水相，得到含红霉素A约15％的二氯甲烷溶液，将此溶液降温到23℃，养晶2小时，在12小时内将温度降到0℃，抽滤，用20mL二氯甲烷洗涤晶体，继续抽滤5分钟，干燥得到红霉素，其红霉素A含量为96.0％，含二氯甲烷量180ppm，含水量1.2％，干基生物效价944μ/mg。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (15)
1.一种红霉素的结晶方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)先将红霉素或红霉素盐类化合物在碱性条件下溶解到二氯甲烷或其混合溶剂中得红霉素溶液；
2)然后将所述红霉素溶液从37℃到-5℃之间进行梯度降温，使红霉素结晶形成悬浮液；
3)再将悬浮液分离得到红霉素结晶；
4)最后进行洗涤、干燥。
2.根据权利要求1所述的结晶方法，其特征在于，所述的二氯甲烷混合溶剂中还含有乙醇、丙酮、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的任意一种；其混合溶剂中二氯甲烷的体积含量在60～100％之间。
3.根据权利要求1或2所述的结晶方法，其特征在于，所述碱性条件是指红霉素溶解时溶液的pH在8.6～12。
4.根据权利要求3所述的结晶方法，其特征在于，所述红霉素溶液中红霉素A的含量为4～20％。
5.根据权利要求3所述结晶方法，其特征在于，所述梯度降温时，从37℃到-5℃之间的结晶时间为2～36小时，降温速度为每小时降温1～10℃。
6.根据权利要求1或2所述的结晶方法，其特征在于，所述红霉素溶液中红霉素A的含量为4～20％。
7.根据权利要求1、2或4中任意一项所述结晶方法，其特征在于，所述梯度降温时，从37℃到-5℃之间的结晶时间为2～36小时，降温速度为每小时降温1～10℃。
8.根据权利要求6所述结晶方法，其特征在于，所述梯度降温时，从37℃到-5℃之间的结晶时间为2～36小时，降温速度为每小时降温1～10℃。
9.根据权利要求5或8所述的结晶方法，其特征在于，所述梯度降温时，在23～28℃时养晶1～10小时。
10.根据权利要求7所述的结晶方法，其特征在于，所述梯度降温时，在23～28℃时养晶1～10小时。
11.根据权利要求1、2、4、5、8或10中任意一项所述的结晶方法，其特征在于，所述洗涤采用有机溶剂或纯水进行，所述的有机溶剂为二氯甲烷含量大于90％的有机溶剂，其他成分为醇类、酮类或酯类有机溶剂。
12.根据权利要求3所述的结晶方法，其特征在于，所述洗涤采用有机溶剂或纯水进行，所述的有机溶剂为二氯甲烷含量大于90％的有机溶剂，其他成分为醇类、酮类或酯类有机溶剂。
13.根据权利要求6所述的结晶方法，其特征在于，所述洗涤采用有机溶剂或纯水进行，所述的有机溶剂为二氯甲烷含量大于90％的有机溶剂，其他成分为醇类、酮类或酯类有机溶剂。
14.根据权利要求7所述的结晶方法，其特征在于，所述洗涤采用有机溶剂或纯水进行，所述的有机溶剂为二氯甲烷含量大于90％的有机溶剂，其他成分为醇类、酮类或酯类有机溶剂。
15.根据权利要求9所述的结晶方法，其特征在于，所述洗涤采用有机溶剂或纯水进行，所述的有机溶剂为二氯甲烷含量大于90％的有机溶剂，其他成分为醇类、酮类或酯类有机溶剂。
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