CZ20021843A3

CZ20021843A3 - Způsob výroby hydrochloridu epinastinu

Info

Publication number: CZ20021843A3
Application number: CZ20021843A
Authority: CZ
Inventors: Rolf Dach
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Priority date: 1999-12-03
Filing date: 2000-11-29
Publication date: 2002-08-14
Also published as: CA2389170A1; HUP0203501A2; WO2001040229A2; AU2163501A; ES2198368T3; MXPA02005330A; DK1237892T3; CA2389170C; EP1237892B1; KR20020058080A; EP1237892A2; WO2001040229A3; PL355628A1; CO5251470A1; EA200200630A1; ATE238306T1; CN1402728A; DE19958460A1; BR0016052A; UY26461A1

Description

Předkládaný vynález se týká způsobu výroby hydrochloridu epinastinu v krystalové modifikaci s vysokou teplotou tání.

Dosavadní stav techniky

Sloučenina epinastin (3-amino-9,13b-dihydro-1 H-dibenz-[c,f]-imidazol[1,5-a]-azepin) patří do skupiny 2-aminoimidazolinů a jde o terapeuticky účinnou látku, která se vyznačuje především svými ,io antialergickými a antihistaminovými účinky (EP 35749).

Způsoby výroby hydrochloridu epinastinu jsou známé ze stavu techniky. V patentu EP 35749 se získává hydrochlorid epinastinu srážením z methanolického roztoku etherem. Patent DE 41 02 148 zveřejňuje přípravu hydrochloridu epinastinu reakcí volné báze epinastinu s HCl v dimethylformamidu. Výše uvedené způsoby výroby hydrochloridu epinastinu podle stavu techniky však mají nevýhody. Hydrochlorid epinastinu nelze vždy získat uvedenými způsoby v čisté formě, nebo se vysráži v různých krystalových modifikacích. Co se týče krystalových modifikací, je známa modifikace tající při teplotě přibližně 250 až 263 °C (krystalová modifikace s nízkou teplotou tání) a druhá modifikace, která taje při teplotě přibližně 275 až 281 °C (krystalová modifikace s vysokou teplotou tání). Použití alkoholů při srážení hydrochloridu epinastinu navrhované v dokumentu EP 357 49 způsobuje ztrátu jakosti postupným rozkladem produktu. Při tomto způsobu obsahuje produkt také podle DSC (DSC = diferenciální skanovací kalorimetrie) až do přibližně 5 % krystalové modifikace s nízkou teplotou tání. Způsob výroby hydrochloridu epinastinu popsaný v DE 41 02 148 zahrnuje použití dimethylformamidu, který však kvůli ·« ·« » © · «

- 2 ,· » · · ♦ · .

/ své vysoké teplotě varu může být z produktu odstraněn pouze sušením při vysokých teplotách. To vede k tomu, že produkt začíná částečně tát a zbarvuje se. Nežádoucí z hlediska výroby ve velkém měřítku je také vysoká spotřeba energie při sušení. Dimethylformamid je konečně také zařazen k látkám poškozujícím plod, takže je třeba za všech okolností zabránit jeho přítomnosti ve farmaceutických prostředcích.

Úlohou předkládaného vynálezu je tedy vytvořit způsob výroby hydrochloridu epinastinu, při kterém by se odstranily nevýhody způsobů známých z dosavadního stavu techniky.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká způsobu výroby hydrochloridu epinastinu (vzorec I), (tedy hydrochloridu 3-amino-9,13b-dihydro-1 H15 -dibenz-[c,f]-imidazol[1,5-a]-azepinu) v krystalové modifikaci s vysokou teplotou tání, při kterém se vychází z báze epinastinu (II), podle schématu 1:

Schéma 1

Další úlohou předkládaného vynálezu je poskytnout způsob výroby hydrochloridu epinastinu, který vede k výlučné tvorbě hydrochloridu epinastinu v krystalové modifikaci s vysokou teplotou tání. Z hlediska farmaceutického použití hydrochloridu epinastinu . »*

- 3 *« ··. ·»·· ·* . ·* „ . »· · · · * · «» · ϊ ·» · ί ··· 5 « .* ·ΐ·· ·· ·· ··· ♦· ···· spolu se zákonnými předpisy pro kontrolu jakosti farmaceutických výrobků je nezbytně nutné, aby farmaceutický prostředek obsahující hydrochlorid epinastinu obsahoval tuto účinnou látku pouze v jediné krystalové modifikaci.

Způsob podle předkládaného vynálezu se týká výroby hydrochloridu epinastinu vzorce (I)

způsobem, který zahrnuje následující kroky: první krok, při kterém se báze epinastinu vzorce (II)

A. / r suspenduje ve vodě a rozpustí přidáním vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové při pH > 7, druhý krok, při kterém se vodný roztok připravený v prvním kroku extrahuje organickým, s vodou nemísitelným rozpouštědlem, a extrakční prostředek se potom odstraní, a třetí krok, při kterém se produkt vzorce (I) vysráží z vodného roztoku získaného ve druhém kroku přidáním kyseliny chlorovodíkové při hodnotě pH < 6 a usuší se.

- 4 «» »♦ »* ··♦· ·'»· · * 4 4 « ·· » ř ··· • · ♦ · * · · • · · « · · ·«·« «« ·· ··· • 0 ·♦ ♦ ·» · · • » * · « • · · ·*··

Výhodný způsob se podle vynálezu provádí následujícím způsobem:

V reakční nádobě vhodných rozměrů se suspenduje báze epinastinu (II) ve vodě a rozpustí se při teplotě mezi 20 a 90 °C, s výhodou při 40 až 80 °C, zvláště výhodně při 50 až 70 °C přidáním vodné kyseliny chlorovodíkové při hodnotě pH, která by neměla být nižší než 7. Přitom je třeba dbát, aby hodnota pH byla nastavena dostatečně kyselá, aby se báze epinastinu (II) rozpustila ve vodě, ale hodnota pH musí zůstat dostatečně alkalická, aby nedošlo k vysrážení io hydrochloridu epinastinu (I). Hodnota pH roztoku je s výhodou mezi 7,5 a 9, zvláště výhodně je hodnota pH 8. Kyselina chlorovodíková se s výhodou přidává v koncentrované formě, přičemž pod pojmem „koncentrovaná forma“ se rozumí vodný roztok kyseliny chlorovodíkové s koncentrací přibližně 32 % hmotnostních.

Takto získaný roztok se potom extrahuje organickým s vodou nemísitelným rozpouštědlem. Jako rozpouštědlo jsou vhodné například halogenované uhlovodíky jako methylenchlorid, chlorid uhličitý, estery jako například ethylacetát nebo butylacetát, ethery jako dimethyl- nebo diethylether nebo jiná organická rozpouštědla známá ze stavu techniky jako použitelná pro extrakci z vodných fází. S výhodou se používají organické estery, zvláště výhodně butylacetát.

Roztok se organickým rozpouštědlem extrahuje alespoň jednou, s výhodou vícekrát. Po odstranění organického rozpouštědla, se zbytky organického rozpouštědla přítomné ve vodné fázi odstraní azeotropní destilací. Proto se jako organická rozpouštědla pro extrakci používají s výhodou taková rozpouštědla, která je možno odstranit z vody azeotropní destilací.

K takto získanému vodnému roztoku se přidá za horka aktivní uhlí, které se po určité době odfiltruje. S výhodou se směs určitou dobu míchá při teplotě > 50 °C a 100 °C, s výhodou mezi 70 °C a 95 °C, zvláště výhodně při 80 °C až 90 °C.

·«· « ·· «' « · « a ·«· ♦ · · « ..· · • ft ··· • a ·«

Po filtraci se čirý roztok ochladí na teplotu nižší než 50 °C a jeho pH se upraví kyselinou chlorovodíkovou, s výhodou koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, na hodnotu < 6. S výhodou se pH upraví na hodnotu od 3 do 5, zvláště výhodně od 3,5 do 4,5. Teplota roztoku by přitom neměla klesnout pod 25 °C, aby se zabránilo předčasnému vykrystalizování produktu. Teplota se s výhodou udržuje mezi 30 °C a 40 °C. Pokud je nastavena požadovaná hodnota pH, nechá se roztok j opatrně za míchání ochladit, s výhodou na přibližně 20 °C. Po několika

í. minutách se produkt (I) spontánně vysráží za vývoje tepla, které by se io mělo odstraňovat chlazením.

Po ukončené krystalizaci, která může být popřípadě urychlena a/nebo dokonaleji provedena ochlazením, se kaše krystalů odfiltruje a promyje vodou. Pro promývání se s výhodou používá ledová voda. Nakonec se produkt suší.

Produkt, který nepřešel do filtrátu, je možno ještě popřípadě dodatečně srážet způsoby známými ze stavu techniky.

V případě produktu získaného způsobem podle předkládaného vynálezu se podle dostupných analytických metod jedná o čistý hydrochlorid epinastinu (I) v krystalové modifikaci s vysokou teplotou tání.

Použitím způsobu podle vynálezu jsou dostupné výtěžky produktu (I) v krystalové modifikaci s vysokou teplotou tání více než 80 % teorie.

Pokud neodpovídá čistota produktu stanoveným požadavkům, 25 může se postup opakovat. V případě potřeby je možno opakovat poslední dílčí kroky.

Výhoda způsobu podle předkládaného vynálezu spočívá v tom, že proti způsobům známým z dosavadního stavu techniky se dimethylformamid zcela nahradí vodou. Tím se výhodně zlepší farmaceutická jakost produktu (I), protože mj. produkt neobsahuje ♦

- 6 ·· ftft ft · » ·* ft • ••ft • · ·» • ft • ••ft • · ftftft* • ft • · ··· • ft ft· • · * • · · • · · ·· ··*· žádné zbytkové stopy dimethylformamidu nebo jeho rozkladných produktů, a produkt je možno sušit při šetrných teplotách.

Příklady provedení vynálezu

Epinastin ve formě báze (124,5 g) se suspenduje v definovaném množství vody (390 ml) a při teplotě 60 °C se pH nastaví přidáním 32% kyseliny chlorovodíkové (přibližně 50 ml) na 8. Po dvojnásobné extrakci vodného roztoku butylacetátem při 60 °C (150 ml a 75 ml) a oddělení organické fáze se za normálního tlaku oddestiluje část io vody, aby bylo možno azeotropně odstranit zbytkový butylacetát. Potom se ke zbytku přidá při teplotě přibližně 90 °C aktivní uhlí (LXUltra, navlhčené vodou), směs se míchá 30 min a potom se roztok produktu pro vyčeření zfiltruje a odfiltrované uhlí se promyje ještě přibližně 12,5 ml vody. Do čirého zfiltrovaného roztoku se při teplotě

30 až 40 °C dávkuje kyselina chlorovodíková až do dosažení pH 3,5 až

4,5 (přibližně 1 ml), směs se ochladí na 20 °C a zaočkuje se hydrochloridem epinastinu (obsahujícím krystalovou vodu a navlhčeným vodou). Po přibližně 5 až 10 min vznikne, za mírného zvýšení teploty, hustá kaše krystalů.

Pro úplné vykrystalování se směs míchá ještě přibližně 30 až min při 20 °C, potom se chladí 1 až 2 hod na 0 až 5 °C, míchá se ještě 30 min při 0 až 5 °C, krystaly se odsají a promyjí ledovou vodou (přibližně 100 ml).

Výtěžek je 86,8 % teorie. Získáním dalších podílů je možno zvýšit výtěžek na 90 % teorie.

Podle záznamu DSC ukázaného na obr. 1 se u získaného produktu jedná o požadovanou modifikaci hydrochloridu epinastinu s vysokou teplotou tání.

Claims

1. Způsob výroby hydrochloridu epinastinu vzorce (I) vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

první krok, při kterém se báze epinastinu vzorce (II) suspenduje ve vodě a přidáním vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se rozpustí při hodnotě pH >7, druhý krok, při kterém se vodný roztok získaný v prvním kroku extrahuje organickým, s vodou nemísitelným rozpouštědlem, a extrakční prostředek se následně odstraní, a třetí krok, při kterém se produkt vzorce (I) vysráží z vodného roztoku získaného ve druhém kroku přidáním kyseliny chlorovodíkové při pH < 6, a produkt se usuší.

• ·

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e suspenze báze epinastinu vzorce (II) se při prvním kroku způsobu mísí s kyselinou chlorovodíkovou při teplotě mezi 20 a

5 90 °C, s výhodou při 40 až 80 °C, zvláště výhodně při 50 až

70 °C.

i

4* 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že hodnota pH při prvním kroku způsobu je mezi 7,5 io a 9, s výhodou je tato hodnota pH přibližně 8.

4. Způsob podle některého z nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se ve druhém kroku způsobu použije halogenovaný uhlovodík, ether nebo ester,

15 s výhodou ethylacetát nebo butylacetát, zvláště výhodně butylacetát.

5. Způsob podle některého z nároků 1až4, vyznačující se tím, že extrakční prostředek ve druhém kroku

20 způsobu se odstraní dekantováním a/nebo případně azeotropní v destilací.

f

6. Způsob podle některého z nároků 1až5, vyznačující se tím, že se ve druhém a třetím kroku způsobu čistí

25 vodná fáze aktivním uhlím při teplotě 50 °C a 100 °C, s výhodou 70 °C a 95 °C, zvláště výhodně 80 °C až 90 °C.

7. Způsob podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že ve třetím kroku způsobu se hodnota pH

- 9 - ··· upraví přidáním kyseliny chlorovodíkové na 3 až 5, s výhodou na 3,5 až 4,5.

8. Způsob podle některého z nároků 1až6, vyznačující ₅ setím, že se ve třetím kroku způsobu přidává kyselina chlorovodíková při teplotě 25 °C až 50 °C, s výhodou 30 °C až í 50 °C, a potom se vodná fáze ponechá ochladit.