KR100737191B1

KR100737191B1 - 고융점 결정 변형체인 에피나스틴 하이드로클로라이드의제조방법

Info

Publication number: KR100737191B1
Application number: KR1020027007120A
Authority: KR
Inventors: 다흐롤프
Original assignee: 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게
Priority date: 1999-12-03
Filing date: 2000-11-29
Publication date: 2007-07-10
Also published as: WO2001040229A2; CZ20021843A3; MXPA02005330A; HUP0203501A2; CO5251470A1; PL355628A1; IL149711A0; DE50001920D1; US6403790B1; EP1237892B1; EP1237892A2; EA200200630A1; UY26461A1; DK1237892T3; ATE238306T1; WO2001040229A3; JP4789383B2; AR026678A1; DE19958460A1; CA2389170A1

Abstract

본 발명은 고융점 변형체인 에피나스틴 하이드로클로라이드를 제조하는 방법에 관한 것이다.

에피나스틴 하이드로클로라이드, 고융점 결정 변형체

Description

고융점 결정 변형체인 에피나스틴 하이드로클로라이드의 제조방법{Method for producing epinastine hydrochloride in the high-melting crystal modification}

본 발명은 고융점 결정 변형체(high-melting crystal modification)인 에피나스틴 하이드로클로라이드를 제조하는 방법에 관한 것이다.

화합물 에피나스틴 (3-아미노-9,13b-디하이드로-1H-디벤즈-[c,f]이미다졸로[1,5-a]-아제핀)은 2-아미노이미다졸린에 속하며 우선적으로 항알레르기 활성 및 항히스타민 활성을 특징으로하는 치료학적 활성 물질이다[참조 문헌: 유럽 특허 제35749호].

에피나스틴 하이드로클로라이드의 제조방법은 선행 분야에 공지되어 있다. 유럽 특허 제35749호에서, 에피나스틴 하이드로클로라이드는 에테르를 사용하여 메탄올계 용액으로부터 침전시켜 수득한다. 독일 특허 제41 02 148호에는 디메틸 포름아미드 속에서 유리 에피나스틴 기재와 HCl의 반응에 의한 에피나스틴 하이드로클로라이드의 형성이 기재되어 있다. 그러나, 선행 분야로부터 공지된 상기한 에 피나스틴 하이드로클로라이드의 제조방법은 몇가지 단점을 갖고 있다. 따라서, 에피나스틴 하이드로클로라이드는 통상적으로 이러한 방법을 사용하여 순수한 형태로 제조할 수 없거나 다양한 결정 변형체로서 수득된다. 한 가지 공지된 변형체는 약 250℃ 내지 263℃에서 용융되며(저융점 결정 변형체) 다른 변형체는 약 275℃ 내지 281℃에서 용융된다(고융점 결정 변형체). 유럽 특허 제35749호에 제안되어 있는, 에피나스틴 하이드로클로라이드 침전시 알콜을 사용하는 것은 생성물이 점진적으로 분해되기 때문에 품질의 저하를 야기한다. 상기 방법에서, DSC(DSC=시차 주사 열량 측정)에 따르면, 생성물은 약 5% 이하의 저융점 결정 변형체도 함유한다. 독일 특허 제41 02 148호에 의해 기술된 에피나스틴 하이드로클로라이드의 제조방법은 비점이 높기 때문에 건조 동안 고온에서만 가공 생성물로부터 제거될 수 있는 디메틸 포름아미드의 사용과 관련된다. 그 결과, 생성물은 어느 정도까지 용융되기 시작하며 변색된다. 또한, 산업적 규모상의 건조는 허용될 수 없는 고 에너지 소비를 요한다. 마지막으로, 디메틸 포름아미드는 태아를 손상시키는 것으로 분류되며, 이는 약제학적 조성물중에 디메틸 포름아미드가 존재하는 것을 무슨 일이 있어도 방지해야한다는 것을 의미한다.

본 발명의 한 가지 목적은 선행 분야로부터 공지된 방법에서 발생되는 단점을 방지하는, 에피나스틴 하이드로클로라이드의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명은, 하기 반응식 1에 따라 화학식 Ⅱ의 에피나스틴 기재로부터 출발 하여 고융점 결정 변형체인 에피나스틴 하이드로클로라이드(화학식 Ⅰ; 3-아미노-9,13b-디하이드로-1H-디벤조-[c,f]이미다졸[1,5-a]아제핀-하이드로클로라이드)를 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 다른 목적은 고융점 결정 변형체인 에피나스틴 하이드로클로라이드만을 형성시키는, 에피나스틴 하이드로클로라이드의 제조방법을 제공하는 것이다. 약제학적 제품의 품질 관리에 관한 법률상의 요구사항과 관련하여 에피나스틴 하이드로클로라이드의 약제학적 용도를 고려하는 경우, 에피나스틴 하이드로클로라이드를 함유하는 약제학적 조성물이 이러한 활성 물질을 단일 결정 변형체로서만 함유해야한다는 것은 필수적이다.

본 발명에 따르는 방법은

화학식 Ⅱ의 에피나스틴 기재를 물속에 현탁시키고 수성 염산을 첨가하여 pH 7 이상에서 용해시키는 제1 단계,

제1 단계에서 수득 가능한 수용액을 수불혼화성 유기 용매로 추출한 다음, 상기 수불혼화성 유기 용매를 제거하는 제2 단계 및

제2 단계에 의해 수득된 수용액을 염산을 첨가하여 pH 6 이하로 조정하여 침전시킨 다음, 건조시키는 제3단계를 포함하는, 화학식 Ⅰ의 에피나스틴 하이드로클로라이드의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명에 따라서, 바람직하게는 다음 공정을 사용한다. 적합한 크기의 반응 용기에서, 에피나스틴 기재(II)를 물속에 현탁시키고, pH가 7 이하로 저하되지 않도록 하는 pH에서 수성 염산을 첨가하여 20 내지 90℃, 바람직하게는 40 내지 80℃, 특히 바람직하게는 50 내지 70℃에서 용해시킨다. 이와 동시에, pH는 에피나스틴 기재(II)가 물속에서 용해되기에 충분한 산성이 되도록 만들지만 에피나스틴 하이드로클로라이드(I)가 침전되지 않음을 보증하기에 충분한 염기성을 유지하도록 관리해야 한다. 바람직하게는, 용액의 pH는 7.5 내지 9이고, pH 8이 특히 바람직하다. 염산은 바람직하게는 농축형으로 사용하며, 이때 "농축형"이란 용어는 약 32중량%의 수성 염산을 의미한다.

이어서, 앞서 수득된 용액을 수불혼화성 유기 용매로 추출한다. 적합한 용매로는, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소(예: 메틸렌 클로라이드 또는 사염화탄소), 에스테르(예: 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트), 에테르(예: 디메틸 또는 디에틸 에스테르) 또는 수성 상 추출용으로 선행 분야에 공지된 기타 유기 용매가 있다. 바람직하게는 유기 에스테르, 특히 부틸 아세테이트를 사용한다.

용액은 유기 용매로 1회 이상, 바람직하게는 수회 추출한다. 유기 용매를 분리 제거한 후, 수성 상 중의 임의 잔류량의 유기 용매를 공비 증류에 의해 제거한다. 따라서, 추출용으로 사용된 유기 용매는 바람직하게는 공비 증류에 의해 물로부터 제거될 수 있는 용매이다.

활성탄을 수득되는 상온의 수용액에 첨가하고 수시간 후 다시 여과 제거한다. 바람직하게는, 혼합물을 50℃ 내지 100℃, 바람직하게는 70℃ 내지 95℃, 가장 바람직하게는 80℃ 내지 90℃의 온도에서 수시간 동안 교반한다.

여과 후, 투명한 용액을 50℃ 이하로 냉각시키고, pH를 염산, 바람직하게는 농축 염산으로 6 이하로 조정한다. pH는 바람직하게는 3 내지 5, 가장 바람직하게는 3.5 내지 4.5로 조정한다. 생성물의 조기 결정화를 방지하기 위해 용액의 온도는 25℃ 이하로 저하되지 않아야 한다. 온도는 바람직하게는 30℃ 내지 40℃로 유지시킨다. 목적하는 pH가 달성되자 마자, 용액을 교반하면서 바람직하게는 약 20℃로 조심스럽게 냉각시킨다. 수분 후, 생성물(I)은 열을 발생하면서 자발적으로 침전되는데, 이 열은 냉각시켜 제거해야 한다.

경우에 따라 냉각에 의해 가속화되고/거나 종결될 수 있는 결정화가 종결된 후, 결정 슬러리를 여과 제거하고 물로 세척한다. 세척용으로 바람직하게는 빙수를 사용한다. 이어서 생성물을 건조시킨다.

여과물중에 여전히 존재하는 침전되지 않은 임의 생성물은 선행 분야에 공지된 방법을 사용하여 침전시킬 수 있다.

당해 방법에 의해 수득된 생성물은, 통상의 분석방법에 따르면 고융점 결정 변형체인 순수한 에피나스틴 하이드로클로라이드(I)이다.

본 발명에 따르는 방법을 사용하여 이론치의 80% 이상의 고융점 결정 변형체인 생성물(I)의 수율을 수득할 수 있다.

생성물의 순도가 특정 요구를 충족시키지 않는 경우, 당해 방법을 반복할 수 있다. 경우에 따라, 최종 단계를 반복한다.

본 발명에 따르는 방법의 이점은 선행 분야에 공지된 방법과 비교하여 디메틸 포름아미드를 물로 완전히 대체한다는 점이다. 특히, 생성물이 어떠한 미량의 잔류 디메틸 포름아미드 또는 이의 분해 생성물도 함유하지 않으며 생성물을 중온에서 건조시킬 수 있기 때문에, 이는 유리하게는 생성물(I)의 약제학적 품질을 개선시킨다.

에피나스틴 기재(124.5g)를 소정량의 물(390㎖)속에 현탁시키고 32% 염산(약 50㎖)을 첨가하여 pH를 60℃의 온도에서 8로 조정한다. 수용액을 60℃에서 부틸 아세테이트(150㎖ 및 75㎖)로 2회 추출하고 유기 상을 분리 제거한 후, 잔류 부틸 아세테이트를 공비적으로 제거하기 위해 물의 일부를 정상압하에 증류 제거한다. 이어서, 활성탄(LX-Ultra, 물로 습윤시킴)을 약 90℃에서 당해 잔사에 첨가하고, 이를 30분 동안 교반한 다음, 생성된 용액을 투명해질때까지 여과하고 여과한 활성탄을 물 약 12.5㎖로 세척한다. 염산은 3.5 내지 4.5의 pH가 수득될 때까지 30 내지 40℃의 투명한 여과액(약 1㎖)내로 계량한 다음, 20℃로 냉각시키고 에피나스틴 하이드로클로라이드(결정화된 물을 함유하며 물로 습윤됨)를 가한다. 약 5 내지 10분 후, 농후한 결정 슬러리가 형성되며 온도는 약간 상승된다.

결정화를 종결시키기 위해, 혼합물을 20℃에서 약 30 내지 45분 동안 다시 교반한 다음, 1 내지 2시간내에 0 내지 5℃로 냉각시키고 0 내지 5℃에서 30분 동안 다시 교반하고, 결정을 흡인 여과하고 빙냉수(약 100㎖)로 세척한다.

수율은 이론치의 86.8%이다. 상기 수율은 산출후 회수함으로써 이론치의 90%로 증가시킬 수 있다.

도 1의 DSC 플롯에 따라, 수득된 생성물은 목적하는 에피나스틴 하이드로클로라이드의 고융점 변형체이다.

Claims

화학식 Ⅱ의 에피나스틴 기재를 물속에 현탁시키고 용액의 pH가 7 이하로 저하되지 않도록 하는 pH에서 수성 염산을 첨가하여 용해시키는 제1 단계,

제1 단계에서 수득한 수용액을 할로겐화 탄화수소, 에테르 및 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 수불혼화성 유기 용매로 추출한 다음, 상기 수불혼화성 유기 용매를 제거하는 제2 단계 및

제2 단계의 수용액을 염산을 사용하여 pH 6 이하로 조정하여 화학식 I의 화합물을 침전시킨 다음, 건조시키는 제3 단계를 포함하는, 화학식 Ⅰ의 에피나스틴 하이드로클로라이드의 제조방법.

화학식 Ⅰ

화학식 Ⅱ
제1항에 있어서, 당해 방법의 제1 단계에서 화학식 Ⅱ의 에피나스틴 기재의 현탁액을 염산과 20 내지 90℃의 온도에서 배합함을 특징으로하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 당해 방법의 제1 단계 동안 pH가 7.5 내지 9임을 특징으로하는 방법.
삭제
제1항 또는 제2항에 있어서, 당해 방법의 제2 단계에서 상기 수불혼화성 유기 용매를 경사 분리에 의해, 공비 증류에 의해, 또는 경사 분리 및 공비 증류 둘 다에 의해 제거함을 특징으로하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 당해 방법의 제2 단계와 제3 단계 사이에서 수성 상을 50℃ 내지 100℃의 온도에서 활성탄을 사용하여 정제함을 특징으로하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 당해 방법의 제3 단계에서 염산을 첨가하여 pH를 3 내지 5로 조정함을 특징으로하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 당해 방법의 제3 단계에서 염산을 25℃ 내지 50℃의 온도에서 첨가한 다음, 수성 상을 냉각시킴을 특징으로하는 방법.
삭제
삭제
제2항에 있어서, 당해 방법의 제1 단계에서 화학식 Ⅱ의 에피나스틴 기재의 현탁액을 염산과 40 내지 80℃의 온도에서 배합함을 특징으로하는 방법.
제11항에 있어서, 당해 방법의 제1 단계에서 화학식 Ⅱ의 에피나스틴 기재의 현탁액을 염산과 50 내지 70℃의 온도에서 배합함을 특징으로하는 방법.
제3항에 있어어서, 당해 방법의 제1 단계 동안 pH가 8임을 특징으로하는 방법.
제1항에 있어서, 당해 방법의 제2 단계에서 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트를 사용함을 특징으로하는 방법.
제14항에 있어서, 당해 방법의 제2 단계에서 부틸 아세테이트를 사용함을 특징으로하는 방법.
제6항에 있어서, 당해 방법의 제2 단계와 제3 단계 사이에서 수성 상을 70℃ 내지 95℃의 온도에서 활성탄을 사용하여 정제함을 특징으로하는 방법.
제16항에 있어서, 당해 방법의 제2 단계와 제3 단계 사이에서 수성 상을 80℃ 내지 90℃의 온도에서 활성탄을 사용하여 정제함을 특징으로하는 방법.
제7항에 있어서, 당해 방법의 제3 단계에서 염산을 첨가하여 pH를 3.5 내지 4.5로 조정함을 특징으로하는 방법.
제8항에 있어서, 당해 방법의 제3 단계에서 염산을 30℃ 내지 50℃의 온도에서 첨가한 다음, 수성 상을 냉각시킴을 특징으로하는 방법.
삭제
제3항에 있어서, 당해 방법의 제2 단계에서 상기 수불혼화성 유기 용매를 경사 분리에 의해, 공비 증류에 의해, 또는 경사 분리 및 공비 증류 둘 다에 의해 제거함을 특징으로하는 방법.
삭제
제3항에 있어서, 당해 방법의 제2 단계와 제3 단계 사이에서 수성 상을 50℃ 내지 100℃의 온도에서 활성탄을 사용하여 정제함을 특징으로하는 방법.
삭제
제5항에 있어서, 당해 방법의 제2 단계와 제3 단계 사이에서 수성 상을 50℃ 내지 100℃의 온도에서 활성탄을 사용하여 정제함을 특징으로하는 방법.
제3항에 있어서, 당해 방법의 제3 단계에서 염산을 첨가하여 pH를 3 내지 5로 조정함을 특징으로하는 방법.
삭제
제5항에 있어서, 당해 방법의 제3 단계에서 염산을 첨가하여 pH를 3 내지 5로 조정함을 특징으로하는 방법.
제6항에 있어서, 당해 방법의 제3 단계에서 염산을 첨가하여 pH를 3 내지 5로 조정함을 특징으로하는 방법.
제3항에 있어서, 당해 방법의 제3 단계에서 염산을 25℃ 내지 50℃의 온도에서 첨가한 다음, 수성 상을 냉각시킴을 특징으로하는 방법.
삭제
제5항에 있어서, 당해 방법의 제3 단계에서 염산을 25℃ 내지 50℃의 온도에서 첨가한 다음, 수성 상을 냉각시킴을 특징으로하는 방법.
제6항에 있어서, 당해 방법의 제3 단계에서 염산을 25℃ 내지 50℃의 온도에서 첨가한 다음, 수성 상을 냉각시킴을 특징으로하는 방법.