ES2198368T3 - Metodo para producir hidrocloruro de epinastina en la modificacion cristalina de elevado punto de fusion. - Google Patents
Metodo para producir hidrocloruro de epinastina en la modificacion cristalina de elevado punto de fusion.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de hidrocloruro de epinastina de fórmula (I) **fórmula** caracterizado mediante un procedimiento que comprende las siguientes etapas una primera etapa, en la cual la base de epinastina de fórmula (II) - se suspende en agua y se disuelve mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso a un valor de pH > 7, - una segunda etapa, en la cual la solución acuosa obtenida en la primera etapa se extrae con un disolvente orgánico no miscible con agua y seguidamente se elimina el agente de extracción y - una tercera etapa, en la cual el producto de fórmula (I) se precipita de la solución acuosa obtenida en la segunda etapa mediante la adición de ácido clorhídrico a un valor de pH < 6 y se seca.
Description
Método para producir hidrocloruro de epinastina
en la modificación cristalina de elevado punto de fusión.
La invención se refiere a un procedimiento para
la preparación de hidrocloruro de epinastina en la modificación
cristalina de elevado punto de fusión.
El compuesto epinastina
(3-amino-9,13b-dihidro-1H-dibenc[c,f]imidazol[1,5-a]-azepina)
pertenece al grupo de la 2-aminoimidazolinas y
representa una sustancia terapéuticamente activa, que se
caracteriza sobre todo por su actividad antialérgica y
antihistamínica (documento de patente EP 35749).
Se conocen por el estado de la técnica
procedimientos para la preparación de hidrocloruro de epinastina.
En el documento EP 35749 se obtiene hidrocloruro de epinastina
mediante precipitación a partir de una solución de metanol con éter.
El documento de patente DE 41 02 148 describe la formación de
hidrocloruro de epinastina mediante reacción de la base libre de
epinastina con HCl en dimetilformamida. De todas las maneras, los
procedimientos antes citados, conocidos del estado de la técnica
para la preparación de hidrocloruro de epinastina tienen
desventajas. De esta manera, el hidrocloruro de epinastina
obtenible mediante los citados procedimientos no está siempre en
forma pura o se precipita en diferentes modificaciones cristalinas.
Con respecto a esto, se conoce una modificación, que se funde a
aproximadamente 250º a 263ºC (la modificación cristalina de bajo
punto de fusión) y otra, que se funde aproximadamente
275-281ºC (modificación cristalina de elevado punto
de fusión). Mediante el uso de alcoholes, propuesto en el documento
de patente EP 35749, en la precipitación de epinastina se alcanza
una pérdida de la calidad mediante descomposición gradual del
producto. El producto contiene en este procedimiento también según
DSC (DSC = Differential Scanning Calorimetry) hasta aproximadamente
5% de la modificación cristalina de bajo punto de fusión. El
procedimiento descrito en el documento de patente DE 41 02 148 para
la preparación de hidrocloruro de epinastina implica el uso de
dimetilformamida, que solamente se puede eliminar del producto del
procedimiento a elevada temperatura durante el secado, a causa de
su elevado punto de su elevado punto de ebullición. Esto lleva, a
que el producto se empiece a fundir parcialmente y que se decolore.
Además, el secado en una escala industrial hace necesario un gasto
de energía indeseablemente elevado. Finalmente, se ha clasificado la
dimetilformamida como perjudicial para el feto, lo que significa
que su presencia en un medicamento se debe evitar en cualquier
circunstancia.
Es misión de la presente invención, poner a
disposición un procedimiento para la preparación de hidrocloruro de
epinastina, en el cual se eviten las desventajas que se dan en los
procedimientos conocidos del estado de la técnica.
La invención se refiere a un procedimiento para
la preparación de hidrocloruro de epinastina (fórmula I)
(hidrocloruro de
3-amino-9,13b-dihidro-1H-dibenc[c,f]imidazol[1,5-a]-azepina)
en la modificación cristalina de elevado punto de fusión partiendo
de la base de epinastina (II) según (Esquema 1).
Esquema
1
Es otra misión de la presente invención poner a
disposición un procedimiento para la preparación de hidrocloruro de
epinastina, lo que lleva solamente a la formación de hidrocloruro
de epinastina en la modificación cristalina de elevado punto de
fusión. Con respecto al uso farmacéutico de hidrocloruro de
epinastina en relación con los requisitos legales para el control
de calidad de productos farmacéuticos, es absolutamente necesario,
que los medicamentos que tengan hidrocloruro de epinastina
contengan este principio activo solamente en una única modificación
cristalina.
El procedimiento según la invención se refiere a
la preparación de hidrocloruro de epinastina de fórmula (I)
caracterizado mediante un procedimiento, que
comprende las siguientes
etapas:
- -
- una primera etapa, en la cual se suspende en agua la base de epinastina de fórmula (II)
- -
- una segunda etapa, en la cual la solución acuosa obtenida en la primera etapa se extrae con un disolvente orgánico inmiscible en agua y seguidamente se elimina el agente de extracción y
- -
- una tercera etapa, en la cual se precipita el producto de fórmula (I) a partir de la solución acuosa obtenida en la segunda etapa, mediante adición de ácido clorhídrico a un valor del pH \leq 6.
Según la invención, se procede de manera
preferida como sigue. En un recipiente de reacción de dimensiones
apropiadas se suspende en agua la base de epinastina (II) y se
disuelve entre 20 y 90ºC, preferiblemente 40 a 80ºC, de modo
particularmente preferido 50 a 70ºC, mediante la adición de ácido
clorhídrico acuoso a un valor del pH, que no debe sobrepasar de 7.
En este caso hay que tener cuidado, que el valor del pH se fije lo
suficientemente ácido, para que la base de epinastina (II) se
disuelva en agua, pero que el valor del pH permanezca lo
suficientemente básico, que el hidrocloruro de epinastina (I) no
precipite todavía. Preferiblemente, el valor de pH de la solución
está entre 7,5 y 9, particularmente preferido es un valor del pH de
8. El ácido clorhídrico se utiliza preferiblemente en forma
concentrada, entendiéndose bajo el concepto de ``forma
concentrada'' un ácido clorhídrico acuoso al 32%.
Seguidamente, la solución así obtenida se extrae
con el disolvente orgánico no miscible en agua. Como disolvente es
apropiado, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, como cloruro de
metileno, tetracloruro de carbono, ésteres, como por ejemplo éster
etílico de ácido acético o éster butílico de ácido acético, éteres,
como ésteres dimetílico o dietílico, u otros disolventes orgánicos
conocidos del estado de la técnica para extraer fases acuosas. Se
utilizan preferiblemente ésteres orgánicos, particularmente
preferido acetato de butilo.
La solución se extrae al menos una vez,
preferiblemente varias veces con el disolvente orgánico. Después de
separar el disolvente orgánico, se eliminan los restos que quedan
del disolvente orgánico en la fase acuosa mediante destilación
azeotropa. Por tanto, se utilizan preferiblemente como disolventes
orgánicos para extraer, los que se separen del agua mediante
destilación azeotropa.
A la solución acuosa obtenida se le añade en
caliente carbón activo, que se separa por filtración después de un
tiempo. Preferiblemente, se agita la mezcla a una temperatura de
\geq 50ºC y 100ºC durante algún tiempo, preferiblemente entre
70ºC y 95ºC, de modo particularmente preferido de 80ºC a 90ºC.
Después de la filtración, se filtra la solución
clara hasta por debajo de 50ºC y se fija con ácido clorhídrico,
preferiblemente ácido clorhídrico concentrado, un valor del pH de
\leq 6. Preferiblemente, se ajusta un valor del pH de 3 a 5,
particularmente preferido de 3,5 a 4,5. La temperatura de la
solución no debería sobrepasar en este caso 25ºC, para evitar una
cristalización prematura del producto. Preferiblemente, la
temperatura se mantiene entre 30ºC y 40ºC. Tan pronto como se
ajusta el valor del pH deseado, se deja enfriar con agitación
cuidadosamente la solución, preferiblemente hasta 20ºC
aproximadamente. Después de algunos minutos se precipita
espontáneamente el producto (I), con desprendimiento de calor, que
se debería eliminar por refrigeración.
Después de que se ha completado la
cristalización, que opcionalmente se puede acelerar y/o completar
por enfriamiento, se separa por filtración la masa cristalina y se
lava con agua. Se utiliza preferiblemente agua helada para el
lavado. Seguidamente se seca el producto.
Eventualmente el producto no precipitado presente
en el filtrado, se puede precipitar según métodos conocidos en el
estado de la técnica.
El producto obtenido mediante el procedimiento es
hidrocloruro de epinastina pura (I) en la modificación cristalina
de elevado punto de fusión, según los métodos normales de
análisis.
Mediante el procedimiento según la invención es
posible obtener rendimientos del producto (I) en la modificación
cristalina de elevado punto de fusión de por encima 80% de la
teoría.
Si la pureza del producto no corresponde a los
requisitos deseados, se puede repetir el procedimiento.
Opcionalmente se repiten las últimas etapas.
La ventaja del procedimiento según la invención
consiste en que, en comparación con los procedimientos conocidos
del estado de la técnica, se sustituye la formamida totalmente por
agua. De esta manera, se mejora ventajosamente la calidad
farmacéutica del producto (I), porque, entre otras cosas, porque el
producto no contiene ningún resto de formamida o de sus productos de
degradación, y el producto se puede secar a temperaturas
moderadas.
Se suspende la base de epinastina (124,5 g) en
una cantidad definida de agua (390 ml) y a una temperatura de 60ºC
se ajusta a pH 8 mediante la adición de ácido clorhídrico al 32%
(aproximadamente 50 ml). Después de una doble extracción de la
solución acuosa con acetato de butilo a 60ºC (150 ml y 75 ml) y
separación de la fase orgánica, se separa por destilación una parte
de agua a presión normal, para eliminar azeotrópicamente el acetato
de butilo residual. Seguidamente se añade a 90ºC carbón activo
(LX-ultra, humedecido con agua) al acetato de
butilo residual, se agita durante 30 minutos y la solución del
producto se filtra hasta que quede clara y se lava el carbón activo
separado por filtración con aproximadamente 12,5 ml de agua. Se
dosifica ácido clorhídrico a la solución filtrada clara a 30ºC -
40ºC hasta que el pH es 3,5 - 4,5 (aproximadamente 1 ml), se enfría
hasta 20ºC y se inocula con hidrocloruro de epinastina (conteniendo
agua de cristalización y humedecido con agua). Después de
aproximadamente 5 - 10 minutos, se forma una espesa masa cristalina,
con ligero aumento de temperatura.
Hasta la completa cristalización, se agita
durante aproximadamente 30-45 minutos, a 20ºC,
después de esto se enfría en 1-2 horas hasta
0-5ºC, se agita otros 30 minutos, se filtran con
aspiración los cristales y se lava con agua enfriada con hielo
(aproximadamente 100 ml).
El rendimiento es 86,8% de la teoría. Mediante
recuperación de un post-producto se puede elevar
hasta 90% de la teoría.
Según el dibujo de DSC de la Figura 1, el
producto obtenido es la modificación de más elevado punto de fusión
de hidrocloruro de epinastina.
Claims (8)
1. Procedimiento para la preparación de
hidrocloruro de epinastina de fórmula (I)
caracterizado mediante un procedimiento
que comprende las siguientes etapas una primera etapa, en la cual
la base de epinastina de fórmula (II)
- -
- se suspende en agua y se disuelve mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso a un valor de pH \geq 7,
- -
- una segunda etapa, en la cual la solución acuosa obtenida en la primera etapa se extrae con un disolvente orgánico no miscible con agua y seguidamente se elimina el agente de extracción y
- -
- una tercera etapa, en la cual el producto de fórmula (I) se precipita de la solución acuosa obtenida en la segunda etapa mediante la adición de ácido clorhídrico a un valor de pH \leq 6 y se seca.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la suspensión de la base de epinastina
de fórmula (II) en la primera etapa del procedimiento se combina
con el ácido clorhídrico a una temperatura entre 20 y 90ºC,
preferiblemente de 40 a 80ºC, de modo particularmente preferido de
50 a 70ºC.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque el valor de pH durante la primera etapa
del procedimiento se encuentra entre 7,5 y 9, preferiblemente un
valor de pH de 8.
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1, 2 o 3, caracterizado porque en la
segunda etapa del procedimiento se utiliza un hidrocarburo
halogenado, un éter o un éster, preferiblemente éster etílico de
ácido acético o acetato de butilo, de modo particularmente
preferido acetato de butilo.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el agente de
extracción en la segunda etapa del procedimiento se separa mediante
decantación y/u opcionalmente mediante destilación azeotropa.
6. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque entre la
segunda y tercera etapa del procedimiento se purifica la fase
acuosa con carbón activo a una temperatura de 50ºC y 100ºC,
preferiblemente de 70ºC y 95ºC, de modo particularmente preferido
de 80ºC a 90ºC.
7. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque en la tercera
etapa del procedimiento mediante la adición del ácido clorhídrico
se ajusta un valor del pH de 3 a 5, preferiblemente de 3,5 a
4,5.
8. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque en la tercera
etapa del procedimiento se realiza la adición del ácido clorhídrico
a una temperatura de 25ºC a 50ºC, preferiblemente 30ºC a 50ºC y
seguidamente se deja enfriar la fase acuosa.
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