ES2178626T5 - Procedimiento para la preparación de 5-carboxiftalida. - Google Patents

Procedimiento para la preparación de 5-carboxiftalida. Download PDF

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Abstract

Procedimiento para la preparación de 5-carboxiftalida de fórmula A en un reactor abierto y de cualquier modo no presurizado, que comprende la adición de formaldehído y de ácido tereftálico de fórmula I al ácido sulfúrico fumante que contiene por lo menos el 20% en peso de SO3, calentar la mezcla a 120-145º C y aislar la 5-carboxiftalida obtenida de este modo.

Description

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un derivado de isobenzofurano. Más particularmente, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación del ácido 1-oxo-1,3-dihidro-5isobenzofuranocarboxílico.
El ácido 1-oxo-1,3-dihidro-5-isobenzofuranocarboxílico, también denominado en lo sucesivo simplemente como 5carboxiftalida, representado por la fórmula A,
imagen1
es un producto intermedio útil en la preparación de varios compuestos químicos, particularmente colorantes, resinas y fármacos. En particular, la 5-carboxiftalida es un producto intermedio útil en la síntesis de citalopram, un fármaco
15 antidepresivo bien conocido, cuya preparación utilizando dicho producto intermedio se describe en la solicitud de patente internacional WO 00023431 y en la correspondiente solicitud de patente italiana IT 1999 MI 0001724, cuyo contenido se debe considerar como parte integrante de la presente descripción.
Se sabe que la 5-carboxiftalida se puede preparar por reducción de uno de los grupos carbonilo del anhídrido trimelítico que puede tener lugar por hidrogenación o por reducción electroquímica, según el documento DE2630927. Este procedimiento tiene el inconveniente de producir una 5-carboxiftalida que contiene, como subproducto, el isómero en 6 en una cantidad que puede alcanzar el 10%. No se puede aceptar una impureza que está presente en tal porcentaje si se debe utilizar la 5-carboxiftalida como producto intermedio en la preparación de fármacos y, en tal caso, se debe eliminar o reducir fuertemente a un valor no mayor del 0,1%. La eliminación del
25 isómero en 6 tiene lugar mediante varias cristalizaciones que reducen considerablemente el rendimiento en el producto final.
Se sabe además que la 5-carboxiftalida se puede preparar según otro procedimiento, descrito en la patente US nº 3.607.884, que comprende la reacción del ácido tereftálico con formaldehído en trióxido de azufre (SO3). Esta síntesis se puede realizar con mucha cautela por lo que no es aconsejable a escala industrial debido a los problemas relacionados con la utilización del trióxido de azufre líquido. Más particularmente, según este procedimiento, es necesario utilizar pequeños volúmenes de SO3 y tratar de mantener una fluidez suficiente de la mezcla de reacción. Sin embargo, la masa de reacción permanece en algún caso espesa y, por consiguiente, implica una manipulación difícil para la recuperación del producto final.
35 Además, se sabe (J. R. Blanc y otros, J. Org. Chem. 1961, 26, 4731-4733) que el ácido isoftálico reacciona con formaldehído en oleum para dar el 3,3’,5,5’-tretacarbometoxidifenilmetano. Según este documento, calentando a 119ºC una mezcla de 0,2 mol de ácido isoftálico y 0,1 mol de paraformaldehído al 95% en 100 ml de oleum que contiene el 20% de SO3, se obtiene el 3,3’,5,5’-tretacarbometoxidifenilmetano con un rendimiento del 14%.
Es conveniente disponer de un procedimiento que permita la síntesis de la 5-carboxiftalida con rendimiento y pureza altos y fácilmente controlable a escala industrial.
Por último, se sabe (L. R. S: Forney y otros, J. Org. Chem. 1971, 36, 689-693) que una mezcla de ácido tereftálico,
45 formaldehído y oleum que contiene SO3, cuando se calienta a 150ºC durante 2 horas en un tubo cerrado, puede dar buenas tasas de conversión de ácido tereftálico en 5-carboxiftalida, siendo conseguida la mejor conversión a una concentración de SO3 al 60% en peso. Sin embargo, según este procedimiento, la 5-carboxiftalida no está aislada y dicha tasa de conversión se calcula después de la esterificación con metanol y la determinación del éster metílico de 5-carboxiftalida obtenido de este modo por cromatografía gaseosa.
Las condiciones de reacción similares a éstas, sin embargo, no son adecuadas a escala industrial porque se necesitan reactores a presión y condiciones de acidez fuerte.
Se ha descubierto ahora sorprendentemente que, mediante la adición del ácido tereftálico al ácido sulfúrico fumante
55 (oleum) que contiene 20 ÷ 33% en peso de SO3, por adición posterior de formaldehído a la mezcla y calentando, se obtiene la 5-carboxiftalida con buenos rendimientos y con un alto grado de pureza en condiciones fácilmente controlables, en reactores abiertos y de cualquier modo sin presurizar, y sin ningún riesgo en la manipulación de las mezclas de reacción.
Por lo tanto, la presente invención proporciona, según un procedimiento de ejecución sencilla, un procedimiento para la preparación de la 5-carboxiftalida de fórmula A, que comprende la adición de ácido tereftálico de fórmula I
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al ácido sulfúrico fumante que contiene 20 ÷ 33% en peso de SO3, a continuación la adición de formaldehído en su interior, el calentamiento de la mezcla a 120-160ºC y el aislamiento de la 5-carboxiftalida obtenida.
Según una forma de realización preferida del procedimiento de la presente invención, el formaldehído se utiliza en una de sus formas sólidas, actualmente en forma de su precursor 1, 3, 5-trioxano de fórmula II
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en cantidades aproximadamente equimoleculares con respecto al ácido tereftálico de partida, que corresponde preferentemente a 2,5÷3,2 mol de formaldehído/mol de ácido tereftálico.
15 El ácido sulfúrico fumante, que representa el medio de reacción, es asimismo el agente deshidratante que permite la transformación directa, in situ, del ácido 2-hidroximetiltereftálico obtenido de este modo de fórmula III
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en la 5-carboxiftalida de fórmula A.
En la práctica, el ácido tereftálico se añade al ácido sulfúrico fumante, que contiene actualmente 20 ÷ 33% en peso, ventajosamente 22÷33%, preferentemente del 25÷30% en peso de SO3, a continuación la mezcla obtenida de este modo se trata con 1,3,5-trioxano a una temperatura de 30÷35ºC y es calentada posteriormente a una temperatura de
25 120÷145ºC, preferentemente a 130÷135ºC. Generalmente, es suficiente calentar a 120ºC de modo que la temperatura de la mezcla de reacción aumente por exotermia espontánea hasta 130÷135ºC. Preferentemente, después de haber alcanzado 120ºC, es conveniente esperar aproximadamente 15 minutos para comprobar si ha tenido lugar dicha exotermia. En caso negativo, la temperatura se lleva a 130÷145ºC y, después de unas 2÷5 horas de calentamiento a esta temperatura, se ha formado el compuesto III que se deshidrata al mismo tiempo para dar 5carboxiftalida. La cantidad de ácido sulfúrico fumante utilizada preferentemente que contiene del 25÷30% en peso en SO3 es de 2÷8 l/kg de ácido tereftálico, ventajosamente de 2÷6 l/kg, preferentemente de 3÷6 l/kg, particularmente alrededor de 3 l/kg.
La ventaja del procedimiento de la presente invención en comparación con procedimientos conocidos consiste en
35 que se obtiene el isómero en 5 de carboxiftalida selectivamente. A partir de la mezcla de reacción, que puede contener algún SO3 residual, se aísla la 5-carboxiftalida según los procedimientos de por sí conocidos.
De este modo, por ejemplo, cuando la reacción se ha terminado, la mezcla se puede verter en hielo, controlando de todas formas la exotermia de esta operación, y se puede neutralizar la acidez fuerte del medio con una base, preferentemente hidróxido, carbonato o bicarbonato de sodio.
Al final de la reacción, la mezcla en ácido sulfúrico se puede diluir en primer lugar asimismo con ácido acético glacial y tratar a continuación con agua. En tal caso, la mezcla se diluye, ventajosamente, con ácido acético glacial en una cantidad de 200 ml por 100 g de ácido tereftálico, dejando subir la temperatura hasta 20÷25ºC al final de la adición.
45 Sucesivamente se añade el agua y, bajo enfriamiento externo, la temperatura puede subir hasta 45ºC. Por último, la mezcla se neutraliza con una base, tal como se ha indicado anteriormente.
En las etapas de aislamiento, durante la adición de la base, puede ser conveniente alcanzar un pH  8, de modo que la 5-carboxiftalida esté presente en la solución como sal, convenientemente de un metal alcalino, preferentemente de sodio, y filtrar los productos insolubles mientras que la sal de 5-carboxiftalida permanece disuelta en el medio. En dicha filtración es conveniente utilizar una materia filtrante neutra, por ejemplo Celite® o Dicalite®. El ácido exento de 5-carboxiftalida puede ser recuperado fácilmente con buenos rendimientos de la solución que contiene su sal mediante neutralización con un ácido, por ejemplo con ácido clorhídrico, y aislar en forma suficientemente pura para su utilización como producto intermedio para la preparación de fármacos. Prácticamente, la 5-carboxiftalida precipita a pH ácido a un valor de aproximadamente 3, preferentemente en el intervalo de 1,8÷3,0 y se aísla mediante simple filtración. En las etapas de aislamiento mediante la sal, preferentemente con un metal alcalino, es conveniente mantener el valor del pH no mayor de 8 para evitar la formación de subproductos. Además, durante el tratamiento con el agente alcalino, es conveniente controlar los cambios de pH cuando se alcanza un valor de aproximadamente 5, porque alrededor de este valor es posible que pequeñas adiciones de base impliquen considerables variaciones de pH.
Alternativamente, al final de la reacción se puede tratar la mezcla añadiendo en ella agua gota a gota, de modo que dicha agua destruya inicialmente cualquier residual posible de SO3 y a continuación se diluye en ácido sulfúrico progresivamente, facilitando de este modo el aislamiento de la 5-carboxiftalida. La adición de agua, que produce exotermia, se lleva a cabo preferentemente a una temperatura de 0÷5ºC. Sin embargo, el control de la temperatura se puede limitar al periodo inicial de la adición de 10÷15% de agua (con respecto al ácido sulfúrico fumante utilizado); después de ello, no es necesaria una particular atención porque la temperatura de la mezcla permanece alrededor de 20÷25ºC y, por consiguiente, se puede controlar fácilmente. La 5-carboxiftalida se puede aislar mediante simple filtración, lavando con agua, si es necesario disgregando el producto obtenido en agua.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención, sin limitarla.
Ejemplo 1
Se añaden bajo agitación, 260 g (1,56 m) de ácido tereftálico a 800 ml de ácido sulfúrico fumante, conteniendo aproximadamente 27% de SO3, durante 15 minutos y sin sobrepasar la temperatura de 25ºC. A la suspensión espesa obtenida de este modo, se añaden 120 g (1,33 m) de 1,3,5-trioxano en agitación sin sobrepasar la temperatura de 35ºC, a continuación se continúa agitando durante 20÷30 minutos sin enfriar, por lo que la temperatura de la mezcla asciende a 45÷50ºC. La mezcla se calienta a 120ºC y se observa que, ya a 90ºC, la masa se hace más clara mientras que a 120ºC se observa una ligera exotermia que lleva la temperatura a 135÷140ºC. La mezcla se mantiene 6 horas en agitación a esta temperatura, a continuación se enfría a 20ºC y se vierte en 3.000 g de hielo machacado sin sobrepasar la temperatura de 25ºC. A la mezcla obtenida de este modo, se añade una solución de hidróxido de sodio al 15% p/p a un pH  6 (se necesitan aproximadamente 6.500 ÷ 7.000 ml del mismo), manteniendo la temperatura a 35÷40ºC mediante refrigeración con agua, a continuación se añade a ésta una solución de hidróxido de sodio al 5% p/p a una temperatura de 35÷40ºC hasta pH  8 (se necesitan aproximadamente 300 ml). Se separa el sólido por filtración sobre Dicalite® en un buchner y se lava con agua. A la solución filtrada obtenida de este modo, se añade ácido clorhídrico al 35% hasta pH  1 (necesitando aproximadamente de 1.600 a 1.800 ml de HCl al 35%) y la suspensión obtenida de este modo se calienta a 35ºC. Se filtra el sólido, se lava 3 veces con 500 ml de agua desionizada a 40ºC y se pone en suspensión en 1.000 ml de agua desionizada. Se calienta la suspensión a 50÷55ºC en agitación y se mantiene 1 hora en estas condiciones, a continuación se filtra en caliente. Se lava el sólido con agua desionizada y se seca al vacío a 50ºC hasta peso constante. De este modo, se obtienen 180 g de 5-carboxiftalida de color marrón claro con una pureza (HPLC) > 95%.
Ejemplo 2
Se añaden en agitación, 260 g (1,56 m) de ácido tereftálico a 800 ml de ácido sulfúrico fumante, que contiene aproximadamente 27% de SO3, durante 15 minutos y sin sobrepasar la temperatura de 25ºC. A la suspensión espesa obtenida de este modo, se añaden 60 g (0,665 m) de 1,3,5-trioxano, manteniendo la agitación, por lo que la temperatura sube hasta aproximadamente 25ºC. Se enfría la mezcla a 10÷15ºC en 30 minutos, a continuación se añaden en su interior 60 g (0,665 m) adicionales de 1,3,5-trioxano. Se calienta la mezcla y se observa que a 90ºC la masa se hace más clara. Se lleva la temperatura a 120ºC y se mantiene la mezcla 10 ÷ 15 minutos en estas condiciones, por lo que la temperatura puede subir hasta 135÷140ºC. Si no se observa exotermia, se calienta no obstante la mezcla a 130÷135ºC y se mantiene 4 horas en estas condiciones. La mezcla enfriada se vierte, durante 1 hora y sin sobrepasar la temperatura de 25÷35ºC, en 3.000 g de hielo machacado. A la mezcla obtenida de este modo, se añade una solución de 8.000 ÷ 8.500 ml de hidróxido de sodio al 15% p/p a un pH = 5÷6 dejando que suba la temperatura hasta 35÷40ºC y manteniéndola en estos valores mediante refrigeración con agua. A continuación se añade a la mezcla 300 ml de una solución de hidróxido de sodio al 5% p/p, a 35÷40ºC, a un pH ≈8. Se separa el sólido por filtración en un buchner sobre un lecho de Dicalite® y se lava con agua. A la solución obtenida de este modo, se añaden 2.000 ml de ácido clorhídrico al 35% hasta pH  1 y la suspensión obtenida de este modo se calienta a 35ºC. Se filtra el sólido, se lava 3 veces con 500 ml de agua desionizada a 40ºC. El producto húmedo se trata con 4.000 ml de agua desionizada caliente (aproximadamente a 45ºC) y se calienta la suspensión 30 minutos bajo agitación a 45ºC. Sin enfriar, se filtra el producto, se lava con agua desionizada y se seca al vacío a 50ºC hasta peso constante. De este modo se obtienen 215 ÷ 225 g de 5-carboxiftalida de color marrón claro con una pureza (HPLC) > 95%.
Ejemplo 3
Se añaden bajo agitación 50 g (0,3 m) de ácido tereftálico a 153 ml de ácido sulfúrico fumante, que contiene aproximadamente 27% de SO3, a temperatura ambiente, a continuación se añaden 23 g (0,25 m) de 1,3,5-trioxano en su interior en dos porciones, enfriando hasta una temperatura de 15 a 18ºC después de cada adición. Al final de la adición la mezcla se deja 30 minutos bajo agitación a temperatura ambiente, a continuación se calienta a 135÷145ºC y se deja en agitación durante 2 ÷ 2,5 horas a esta temperatura hasta el fin de la reacción. La mezcla de reacción se enfría a una temperatura inferior a 3ºC, a continuación se le añaden 100 ml de acético glacial, manteniendo la temperatura a aproximadamente 25ºC. Al final de la adición, se deja 60 minutos en agitación a 20÷25ºC y se filtra. El producto húmedo se pone en suspensión en 1.900 ml de agua. Se calienta la suspensión hasta 25÷30ºC bajo agitación, se ajusta su pH a aproximadamente 8 mediante adición gradual de 175 g de bicarbonato de sodio. Se filtra el sólido sobre Celite® lavando con agua caliente (40÷45ºC). El pH de las soluciones madre se lleva a 1,5 mediante adición de aproximadamente 125 ml de ácido clorhídrico al 37% y el precipitado obtenido se filtra a 20÷25ºC lavando con agua hasta que el filtrado alcanza un pH neutro. De este modo se obtienen 32 g de 5-carboxiftalida con un título (HPLC) > 93%.
Ejemplo 4
Se añaden bajo agitación, 100 g (0,6 m) de ácido tereftálico a 892 g de ácido sulfúrico fumante, que contiene aproximadamente 25÷27% de SO3, a 20÷23ºC, a continuación se le añaden en porciones 46 g (0,5 m) de 1,3,5trioxano, a 15ºC aproximadamente. Al final de la adición, la mezcla se calienta 2 horas a 130÷133ºC con lo que que se obtiene una solución oscura, transparente. Cuando la reacción se ha completado, indicado mediante un control HPLC, la mezcla se enfría a 20÷22ºC y se añaden a ésta lentamente 210 g de ácido acético glacial, sin sobrepasar la temperatura de 23 ÷ 25 ºC. Se enfría la masa a -5÷0ºC y se le añaden 1.800 ml de agua desionizada fria. Durante esta operación la temperatura sube hasta 43÷45ºC. Al final de la adición, la mezcla se mantiene 1 hora en agitación a 23÷25ºC, se filtra a continuación, se lava el sólido abundantemente con agua desionizada y se pone en suspensión, todavía húmedo, en 1.200 ml de agua desionizada a temperatura ambiente. A la suspensión obtenida de este modo, se añaden aproximadamente 1550 g de una solución de NaHCO3 al 7% a un pH constante de 7,6÷7,8. Se filtra la mezcla en Celite®, lavando con agua desionizada. El pH del filtrado se lleva aproximadamente a 1 mediante adición lenta de aproximadamente 120 ml de ácido clorhídrico al 35% a 22÷25ºC. La suspensión se mantiene 1 hora en agitación a 22÷25ºC, a continuación se filtra y se lava abundantemente con agua desionizada. Se seca el producto al vacío a aproximadamente 50ºC para dar 81 g de 5-carboxiftalida con un título (HPLC) > 94% y una pureza (HPLC) > 95%.
Ejemplo 5
Se añaden en pequeñas porciones, 50 g (0,3 m) de ácido tereftálico a 153 ml de ácido sulfúrico fumante, que contiene aproximadamente 25% de SO3, a 20÷22ºC, a continuación se añaden en porciones allí dentro a la mezcla obtenida de este modo, 23 g (0,25 m) de 1,3,5-trioxano. Se mantiene en agitación la mezcla aproximadamente 30 minutos, sin enfriar, a continuación se lleva la temperatura a 135÷140ºC y se continúa calentando durante 2÷2,5 horas, con lo que se completa la reacción, indicado mediante un control HPLC. La mezcla de reacción se enfría a 0÷2ºC y se añaden a ésta 1.000 ml de agua fría, sin sobrepasar los 20÷23ºC, teniendo en cuenta que, durante la adición de los primeros 15 a 20 ml de agua tiene lugar la exotermia, mientras que después se puede controlar fácilmente la temperatura. La mezcla se mantiene 1 hora en agitación a 20÷25ºC, se filtra el producto obtenido de este modo, todavía húmedo se disgrega en 300 ml de agua repetidamente hasta que desaparece el color rojizo de la solución madre. Después de la tercera disgregación, el pH de las soluciones madre se estabiliza en valores que varían de 5 a 6. Se seca el producto al vacío a 45÷50ºC hasta peso constante para dar 47,5 g de 5-carboxiftalida con un título y una pureza (HPLC) > 95%.
Ejemplo 6
En un reactor de 3.000 l de vidrio encamisado, se cargan 550 kg de aceite que contiene el 25% de SO3 bajo vacío y buena aspiración, a continuación, y a continuación bajo agitación, se añaden en su interior 56 kg de ácido tereftálico a 20÷23ºC y 26 kg de 1,3,5-trioxano a 15÷20ºC. El reactor se calienta a 130÷133ºC durante 4 horas, se enfría la mezcla a continuación a 20÷23ºC y se enfrían 118 kg de ácido acético glacial por partes allí dentro a una temperatura no superior a 25ºC. Al final de esta operación, se añaden en porciones 1.000 kg de agua, por lo que la temperatura se mantiene no más alta de 43÷45ºC mediante circulación de agua por la camisa. Se agita la mezcla durante 1 hora aproximadamente a 20÷23ºC, a continuación se centrifuga el producto, se escurre y se lava abundantemente con agua para eliminar la gran cantidad de ácido sulfúrico de las soluciones madre y para obtener 100 ÷ 105 kg de 5-carboxiftalida como producto en bruto húmedo, bien escurrido. En un reactor de acero inoxidable de 3.000 l se pone en suspensión en 60 kg de agua desionizada el producto obtenido de este modo y se añade lentamente a dicha suspensión una solución de 60 kg de bicarbonato de sodio en 540 kg de agua desionizada a un pH de 7,0÷7,2. A la solución obtenida de este modo, ligeramente turbia, se añaden 10 kg de Celite®, se filtra el sólido y la solución, a una temperatura de 22 a 25ºC, se lleva a pH = 3 con ácido clorhídrico al 32%, a continuación se agita a 20÷22ºC y se centrifuga. El producto se escurre bien, se lava abundantemente con agua desionizada y se seca al vacío para dar 41 ÷ 43,7 kg de 5-carboxiftalida.

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la preparación de 5-carboxiftalida de fórmula A en un reactor abierto y de cualquier modo no presurizado
    imagen1
    que comprende la adición de formaldehído y de ácido tereftálico de fórmula I
    imagen1
    al ácido sulfúrico fumante que contiene 20 ÷ 33% en peso de SO3, calentar la mezcla a 120÷145ºC y aislar la 510 carboxiftalida obtenida de este modo.
  2. 2.
    Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho formaldehído se utiliza en forma de su precursor 1,3,5trioxano de fórmula II
  3. 3.
    Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho formaldehído se utiliza en forma de su precursor paraformaldehído.
    imagen1
    15
  4. 4.
    Procedimiento según la reivindicación 2, en el que el 1,3,5-trioxano de fórmula II se utiliza en una cantidad 20 correspondiente a 2,5÷3,2 moles de formaldehído/mol del ácido tereftálico de partida.
  5. 5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que dicho 1,3,5-trioxano se añade a una temperatura de 30 ÷ 35ºC.
  6. 6.
    Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el ácido sulfúrico fumante contiene 22 ÷ 33% en peso de SO3. 25
  7. 7.
    Procedimiento según la reivindicación 6, en el que el ácido sulfúrico fumante contiene 25 ÷ 30% en peso de SO3.
  8. 8.
    Procedimiento según la reivindicación 6, en el que el ácido sulfúrico fumante se utiliza en una cantidad de 3 ÷ 6
    litros/kg de ácido tereftálico. 30
  9. 9. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que el ácido sulfúrico fumante se utiliza en una cantidad de 3 litros/kg de ácido tereftálico.
  10. 10. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la 5-carboxiftalida se aísla neutralizando la mezcla de reacción 35 con una base.
  11. 11. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la 5-carboxiftalida se aísla diluyendo la mezcla de reacción con ácido acético glacial, añadiendo a continuación agua y neutralizando con una base.
    40 12. Procedimiento según la reivindicación 10 u 11, en el que dicha base es una base de metal alcalino.
  12. 13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que dicha base de metal alcalino es hidróxido, carbonato o bicarbonato de sodio.
    45 14. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que, al final de la reacción, se aísla la 5-carboxiftalida mediante la formación de una solución que contiene una sal de ésta que se neutraliza con un ácido.
  13. 15. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que dicha sal es una sal de sodio. 50 16. Procedimiento según la reivindicación 14, en el que dicha sal se forma añadiendo la base a un pH de 8.
  14. 17.
    Procedimiento según la reivindicación 14, en el que dicho ácido es el ácido clorhídrico.
  15. 18.
    Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la 5-carboxiftalida se aísla mediante el tratamiento de la
    mezcla de reacción con agua. 5
  16. 19. Procedimiento según la reivindicación 18, en el que la adición de agua se lleva a cabo a 0÷5ºC y se controla la exotermia manteniendo la temperatura a 20÷25ºC.
  17. 20.
    Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la mezcla se calienta a 130÷135ºC. 10
  18. 21. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el formaldehído se añade al ácido sulfúrico fumante después de la adición de ácido tereftálico.
  19. 22.
    Procedimiento para la síntesis de citalopram, en el que está contenido un procedimiento para la síntesis de 515 carboxiftalida según la reivindicación 1.
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