BG108555A

BG108555A - Метод за получаване на 5-формилфталид

Info

Publication number: BG108555A
Application number: BG108555A
Authority: BG
Inventors: Giovanni Coticelli; Leone Dall'asta
Original assignee: Infosint Sa
Priority date: 2001-08-02
Filing date: 2004-01-30
Publication date: 2005-03-31
Also published as: CN1262549C; HUP0401165A3; BR0211857A; WO2003011847A1; ATE267821T1; HUP0401165A2; PL368076A1; DE60103530T2; KR20040047784A; US6888010B2; MXPA04001029A; US20040225136A1; CN1555371A; AR036211A1; ES2223766T3; DK1281708T3; TR200402044T4; DE60103530D1; EP1281708B1; EP1281708A1

Abstract

Изобретението се отнася до метод за получаване на 5-формилфталид чрез хидрогениране на халогенид на 5-карбоксифталид, разтворен в диполярен непротонен разтворител, в присъствие на катализатор. Изобретението се отнася и до използването на 5-формилфталид за получаването на циталопрам. а

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Настоящето изобретение се отнася до метод за получаването на 5-формилфталид, или 1-оксо-1,3-дихидро-5-изобензофуранкарбалдехид чрез хидрогениране на калогенид на 5-карбоксифталид.

ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

5-формилфталидът е познато съединение с формула

използван като междинно съединение при различни методи за синтезиране.

Например, в European patent application entitled “Process for the prepdrdtion of 5-substituted isobensofurans”, конкурентна област на името на същия заявител и включен тук за справка,

5-формилфталид се използва като изходен продукт при синтезирането на 1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4-флуорфенил)-1,3-дихидро-5-изобензофуранкарбонитрил, представен с формулата

активно вещество, известно с неговото международно несобствено име “циталопрам”, използван под формата на неговия хидробромид за получаването на фармацевтични състави, показани за лечение на депресия.

По-специално, тази заявка описва метод за получаването на циталопрам, който се състои във взаимодействието на 5-формилфталид с О-заместен хидроксиламин, подлагайки така получения О-заместен оксим, стабилен в условията на Гринярдова реакция, на две последователни Гринярдови реакции, едната с 4-флуорфенилмагнезиев халогенид, а другата, върху така получения продукт, с [3-(диметиламино)пропирл]магнезиев халогенид.

Така полученият О-заместен 3-хидроксиметил-4-[а-хидрокси-а-3-(диметиламино)пропил-4-флуоробензил]бензалдоксим се циклизира, на съответния О-заместен 1-[3-(диметиламино)пропил]-1 -(4-флуорфенил)-1,3-дихидро-5-изобензофуранкарбалдоксим се отнема О-защитата, и така полученият 1-[33 (диметиламино)пропил]-1 -(4-флуорфенил)-1,3-дихидро-5-изобензофуранкарбалдоксим накрая се трансформира в циталопрам. Алтернативно, на 1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4флуорфенил)-1,3-дихидро-5-изобензофуранкарбалдоксим, О-заместен с дифенилметилова, или трифенилметилова група, може да се отнеме защитата, и да се превърне в циталопрам само в един етап, като му се действа, например, с формил-оцетен анхидрид.

Единственият метод, описан в литературата за получаването на 5-формилфталид, е този, описан в J. Chem. Soc. (1925), 127, 2275-2297, където 5-формилфталида се получава, смесен с 2,4-диформилбензоена киселина, чрез хлориране на 2,4-диметилбензоил хлорид и на получената смес се действа с калциев карбонат във вода. Това синтезиране, обаче, не дава възможност желания продукт да се получи със задоволителен добив. Друг недостатък са трудностите за изолирането на желания продукт от комплексната реакционна смес.

Литературата описва различни, общо приложими методи за получаването на алсехиди, по-специално, различни редукционни методи, такива като реакция на Rosenmund [Encyclopaedia of Organic Reagents for Organic Synthesis, vol. 6, pages 3861-3865, J. Wiley & Sons (1995)]. Такива реакции обхващат хидрогениране на ацил халогениди, за предпочитане хлориди, разтворени в неполярни ароматни разтворители, такива като бензен, толуен, или ксилен, или в етери, такива като тетрахидрофуран, или диоксан, в присъствие на частично инактивирани каталитични системи. Инактивирането на катализатора, което се осъществява, например, чрез прибавяне на разтвори на сяра разтворена в хинолин, или тиокарбамид, е необходимо, с цел да се предотврати следващото редуциране на алдехидната група до първичен алкохол. Обаче, такъв класически метод не може да се използва за промишлено получаване на 5-формилфталид. Всъщност, вследствие на частично утаяване на продукта и на следващо инактивиране на катализатора се появява в класическите условия на Rosenmund, реакцията протича все по-бавно, докато тя спре, преди да протече до край. С цел да се доведат конвертираните добиви до приемливи нива, поради това става необходимо да се направят повторни прибавяния на сфеж катализатор, като следствие от това повишаване на стойностите, и по-големи трудности при изолирането и бракуване на изтощения катализатор. Също така, хидрогенирането, осъществено в неполярни ароматни разтворители, или етери, въпреки частичното инактивиране на катализатора, дава нарастване на образуването на значителни количества алкохол, който, освен понижаване на добивите на желания продукт, усложнява пречистването.

И накрая, образуването на утайка в присъствието на поддържащ катализатор прави крайната обработка на реакционната смес и възстановяването на 5-формилфталид изключително трудно.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Сега ние намерихме нов, изключително прост метод за получаване на 5-формилфталид с висока чистота при добри добиви, който, съобразявайки се с класическата реакция на

Rosenmund, не само разрешава посочените по-горе оттегляния от чистото конвертиране, на образуване на алкохол и трудно обработване, но също така го прави възможно за отстраняване на инактивирането на катализатора и използването на допълнителни основни съединения.

Така, настоящето изобретение предоставя метод за получаването на 5-формилфталид с формула о

където Hal представлява хлор, бром, или йод, разтворен в диполярен разтворител.

Халогенида на свой ред може да се получи, като се действа на 5-карбоксифталид, или на негова алкална сол, с фосфорен, или серен халогенид, такъв като фосфорен пентахлорид, фосфорен трихлорид, фосфорен трибромид, фосфорил хлорид, сулфурил хлорид, или, за предпочитане, тионил хлорид, в органичен разтворител.

Особено предпочитан халогенид с формула II е хлоридът, който може да се получи, например, както е описано в J. Chem.

Soc, (1931),867-871.

Изходният продукт 5-карбоксифталид е известен от литературата (ЦЗ 3,607,884-DE 2.630.097) и може лесно да се получи с много добър добив, например, както е описано в Italian patent application ML2000A000050.

На практика, за предпочитане се действа на 5карбоксифталид, по избор разтворен в органичен разтворител, с тионил хлорид, в присъствие на каталитични количества Ν,Νдиметил формамид, като се нагрява, докато повече не се наблюдава отделяне на хлороводород. След това, хлорида с формула II за предпочитане се изолира, и се използва в настоящия метод.

Съгласно настоящето изобретение, халогенидът с формула II, за предпочитане 5-хлоро карбонилфталид, разтворен в диполярен непротонен разтворител, избран от групата, състояща се от Ν,Ν-диметил формамид, диметилсулфоксид, ацетонитрил, или, за предпочитане, Ν,Ν-диметилацетамид, се хидрогенира в присъствие на хидрогениращ катализатор, за предпочитане паладий върху подложка. Като подходяща подложка, за предпочитане се използва въглен, или бариев сулфат.

Хидрогенирането може да се осъществи при обикновенна температура, или под налягане, на практика в присъствие на от 1 до 5 bar, за предпочитане между 2,5 и 3,5 bar. Реакционната температура може обикновенно да варира от стайна температура до 120°С, предимно между 40 и 80°С, за предпочитане тя е приблизително 60°С.

Концентрацията на халогенида с формула II обикновенно е между 50 и 90 g/l, за предпочитане между 60 и 80 g/l. Предимно, тя е от порядъка на приблизително 70 g/l.

Катализаторът върху носител обикновенно се използва в съотношение тегло към тегло (w:w), имайки предвид халогенида с формула II, в границите между 0,4:1 и 0,01:1, предимно между

0,2:1 и 0,05:1, за предпочитане от порядъка на приблизително

0,1:1.

След отстраняване на катализатора, 5-формилфталид (I) се изолира съгласно известни техники, например, чрез изпаряване на разтворителя, като остатъка се разтваря в подходящ разтворител, и изкристализира, или чрез разреждане на реакционната смес с подходящ разтворител, и възстановяване на утаения продукт.

Съгласно метода на настоящето изобретение, 5-формилфталид (I) се получава в достатъчно чисто състояние за неговото използване като междинно съединение, и със задоволителен общ добив, обикновенно по-висок от 60 %.

Съгласно негов преференциален аспект, настоящето изобретение предоставя метод за получаването на 5-формилфталид (I), който се състои в това да се подложи 5-хлорокарбонилфталид, разтворен в Ν,Ν-диметилацетамид, на хидрогениране в присъствие на 5 % Pd/BaSO₄, като съотношението катализатор : 5-хлорокарбонилфталид (w : w) е от порядъка на приблизително 0,1:1, при налягане 3 bar и температура 60 °C.

Условията на изолиране са тезиу илюстрирани тук по-горе.

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Следващите примери илюстрират изобретението, без, обаче, да го ограничават.

¹H-NMR спектрите се регистрират със спектрометър Varian 300 MHz в DMSO-de, или CDCI₃.

Пример 1 (а) 5-хлорокарбонилфталид

Към смес от 1800 ml тионил хлорид и 8,1 ml Ν,Ν-диметилформамид, се прибавят 750 g (4,24 moles) 5-карбоксифталид при разбъркване. Сместа се нагрява бавно, за да достигне до температура 60°С в продължение на 1 час, след това тя се поддържа при тази температура в продължение на още 1 час, и накрая се нагрява при температура на кипене под обратен хладник. След като се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 6 часа, около 600 ml тионил хлорид се отдестилират при температура 80 -г 85 °C, и се заместват с прибавен толуен. Дестилирането продължава обща за 2800 ml с конкурентно заместване на разтворителя, чрез прибавяне на 3800 ml толуен. Сместа бавно се охлажда, и, при 80 °C, започва изкристализирането на продукта. Охлажда се до 10 -г 15 °C, като непрекъснато се разбърква, в продължение на 15 часа. Хигроскопичния продукт се фиргпува, промива се собщо 1500 ml толуен, след това се суши във вакуум при 55°С, при което се получават 710 g (86 %) 5-хлоркарбонилфталид с чистота 99 % (ВЕТХ).

(Ь) 5-формилфталид : хидрогениране в Ν,Ν-диметилацетамид

В апарат за хидрогениране, се поставят 23 I Ν,Ν-диметилацетамид, 1,65 Kg (8,39 moles) 5-хлоро карбонилфталид и 200 g 5 % Pd/BaSO₄, след това вътре се пуска водород при 3 bar, и сместа се нагрява при 60 ± 3°С общо в продължение на 48 часа. Сместа се охлажда, и, след отстраняване на катализатора чрез филтруване, се концентрира във вакуум при 75°С до твърд остатък. На продукта се действа с 8 I дейонизирана вода, и, при 5 4- 10 °C при разбъркване, pH на сместа се довежда до 7,0 7,5 чрез прибавяне на 10 % разтвор на амониев хидроксид. След разбъркване в продължение на 30 минути, продукта се филтрува, промива се с дейонизирана вода, и се суши във вакуум при 50°С, при което се получават 885 g (65 %) от желания продукт, имащ т. т. = 163 4- 165°С (в J. Chem. Soc. 1925, стр. 2290 се дава т. т. = 159 4-160°С).

¹H-NMR (DMSO-de) δ ppm : 5,51 (s, 2H, CH₂O), 8,00 4-8,12 (m, 2H, arom.), 8,18 (s, 1H, arom.), 10,17 (s, 1H, CHO).

Пример 2 5-формилфталид : хидрогениране в Ν,Ν-диметилацетамид

Към разтвор на 8,58 g (0,043 mole) 5-хлорокарбонилфталид в 120 ml Ν,Ν-диметилацетамид в апарат за хидрогениране се прибавя 1 g 5 % Pd/BaSO₄, след това вътре се пуска водород при 2,5 bar. Сместа се нагрява до 60°С, поддържа се при тази температура в продължение на 40 часа при 2,5 3 bar, след това се охлажда, филтрува се за отстраняване на катализатора във вакуум при 75°С. Остатъка се разтваря в 50 ml дейонизирана вода, след това суспензията се неутрализира с 10 % разтвор на амониев хидроксид до pH = 7,5, и продукта се филтрува, при което се получават 4,4 g (63 %) 5-формилфталид ст. т. = 162-И63°С.

Сместа хинолин-сяра, използвана за частично инактивиране на катализатора в следващите сравнителни примери се използва съгласно Org. Synth. Coll. 3, 627.

Пример 3

Сравнителен пример : хидрогениране в толуен

В апарат за хидрогениране се поставя смес от 7 g (0,036 mole) 5-хлорокарбонилфталид, 50 ml толуен, 0,1 ml смес хинолин/сяра и 0,7 g предварително редуциран 5 % Pd/BaSO₄.

Сместа се хидрогенира при 80°С при 3,5 bar в продължение на 7 часа. В тази точка реакцията не се продължава повече, поради съ-утаяване на образувания продукт. Така, тя се прекратява, и сместа се филтрува на горещо, с цел продукта да се върне отново в разтвор. Второ количество от 0,7 g 5 % Pd/BaSO₄ се прибавя към филтрата, и хидрогенирането започва отново при описаните по-горе условия. След 15 минути не се наблюдава повече абсорбиране на водород. Хидрогенирането се спира, и катализатора се отфилтрува на горещо. След охлаждане, разтвора се концентрира във вакуум до остатък, който се разтваря в етил ацетат. Органичната фаза се промива с 5 % воден разтвор на NaHCO₃, концентрира се до малък обем, и отделения продукт се филтрува. Получават се 4,2 g 5-формилфталид с чистота (ВЕТХ) = 42 % (добив 30 %).

Пример 4

Сравнителен пример : хидрогениране в тетрахидрофуран

Смес от 7 g (0,036 mole) 5-хлорокарбонилфталид, 50 ml тетрахидрофуран, 0,1 ml смес хинолин/сяра и 1 g 10 % Pd/BaSO₄се хидрогенира при при 3,5 bar и 35 40°С в продължение на 3 часа. След 3 часа се наблюдава спиране на абсорбирането на водорода. Тогава сместа се охлажда, разрежда се с дихлорметан, филтрува се, и посредством контролна ВЕТХ се наблюдава наличието на еквивалентни количества алкохол и алдехид. Сместа се концентрира във вакуум, и остатъка се разтваря в етил ацетат. Кристалният продукт се филтрува и се суши, при което се получават 4 g 5-формилфталид с чистота (ВЕТХ) = 44 % (добив 30 %).

Пример 5

Сравнителен пример : хидрогениране в диоксан

В апарат за хидрогениране се поставят 8,2 g (0,042 mole) 5-хлорокарбонилфталид, 50 ml диоксан, 0,77 g 5 % Pd/BaSO4, и сместа се хидрогенира при 4 bar 70°С при в продължение на 7 часа. След този период от време реакцията не се продължава повече, поради съ-утаяване на образувания продукт; така че хидрогенпрането се прекратява, сместа се разрежда с 120 ml тетрахидрофуран и се разбърква при40 °C в продължение на 20 минути. Твърдия продукт се филтрува, и разтвора се концентрира до малък обем. Кристалният продукт се възстановява чрез филтруване и се суши, при което се получават 3,3 g 5-формилфталид с чистота (ВЕТХ) = 82 % (добив 40 %).

Пример 6

Използване на 5-формилфталид за получаването на циталопрам хидробромид (а) Към суспензия от 35 g (0,216 mole) 5-формилфталид в 800 ml дихлорметан, се прибавят 800 ml разтвор от 65,4 g трифенилметоксиамин (0,25 mole) в 350 ml дихлорметан, в продължение на 45 минути. След около 2 часа при 25 -?27°С, полученият разтвор се концентрира във вакуум до обем около 100 ml, при което започваизкристализирането на продукта. Обем от 200 ml метанол се прибавя към сместа, която се концентрира отново до малък обем, след това се разрежда с още 300 ml метанол, и се оставя да престои при 20 -г 25°С в продължение на 2 часа, за да завърши изкристализирането. Добавя се допълнително обем от 700 ml метанол към суспензията, сместа се разбърква при 20 + 25°С в продължение на 1 час, продукта се филтрува, промива се със 100 ml метанол, и се суши във вакуум при 40°С, при което се получават 75,2 g О-трифенилметил-2оксо-1,3-дихидро-5-изобензо фуранкарбалдоксим с точка на топене = 203 4- 206°С и чистота (ВЕТХ) = 95,1 %. От маточната луга, чрез концентриране до малък обем, се получават още 10,9 g от продукта, имащ чистота 98,2 %. Общ добив: 86,1 g (90 %).

¹H-NMR (CDCI₃) δ ppm: 5,23 (s, 2H, CH₂O), 7,22 4- 7,40 (m, 15H, аром., трифенилметил), 7,58 (m, 1H, аром., фталид), 7,83 (d, 1H, аром., фталид), 8,38 (s, 1H, CH = N).

(b) Към разтвор от 25 g (0,06 mole) О-трифенилметил-2оксо-1,3-дихидро-5-изобензо фуранкарбалдоксим в 125 ml тетрахидрофуран, се прибавят бавно, в продължение на 3 часа и половина, при 15°С, и в азотна атмосфера, 92,8 ml 14,5 % разтвор на 4-флуоро фенилмагнезиев бромид в тетрахидрофуран. След контролна ВЕТХ, за да се установи, че нереагиралия изходен продукт е по-малко от 2 % (площ), сместа бавно се охлажда до 10 °C, след това бавно, при 5 4- 10°С в продължение на 2 часа, се прибавят 65 ml 30 % разтвор на [3-(диметиламино)пропил]магнезиев хлорид в тетрахидрофуран. След контролна ВЕТХ, показваща, че съдържанието на диол е 23,1 д, към сместа, при разбъркване, се прибавят 1400 д 15 % воден разтвор на амониев хлорид при 5 4- 10°С. Посочената смес се разбърква в продължение на 30 минути, след това фазите се разделят. Водната фаза се екстрахира със 150 ± 130 ml толуен, органичната фаза се концентрира, и остатъка накрая се разтваря в 200 ml толуен. Толуеновите фази се събират, действа им се с 200 ml дейонизирана вода, и pH се довежда до 3,0 чрез прибавяне не оцетна киселина. Фазите се разделят, и органичната ре екстрахира със смес от 120 ml оцетна киселина и 190 ml дейонизирана вода. Водната фаза, съдържаща диола под формата на неговата сол, се събира, и при разбъркване към нея се прибавят 300 ml толуен, след това pH на сместа се довежда до приблизително 10, чрез прибавяне на 30 % воден разтвор на амониев хидроксид. Фазите се разделят, органичната фаза се събира, а водната фаза се екстрахира с х 60 ml толуен. Събраните толуенови фази се промиват с х 60 ml дейонизирана вода. Органичната фаза се концентрира във вакуум при около 50 °C, и се получават 27,2 g О-трифенилметил-3-хидроксиметил-4-[а-хидрокси-а-3-(диметиламино)пропил-4-флуорбензил]бензалдоксим, под формата на светло жълт продукт с чистота (ВЕТХ) = 94,5 %.

¹H-NMR (CDCI₃) δ ppm: 1,45 + 1,75 (2m, 2H, CH₂= CN), 4,07 и 4,31 5,23 (2d, 2Н, СН₂О), 6,92 (псевдо t, 2Н, Н в орто до F), 7,20 4- 7,40 (m, 20Н, аром.), 8,22(s, 1Н, СН = CN).

(с) Към разтвор от 23,3 g (0,039 mole) О-трифенилметил-3хидроксиметил-4-[а-хидрокси-а-3-(диметиламино)пропил-4флуорбензил]бензалдоксим в 260 ml дихлорметан, се прибавят 25,5 ml триетиламин. Сместа се охлажда до 5°С, и към нея се прибавят бавно 6 ml разтвор на метансулфонил хлорид в 300 ml дихлорметан (в продължение на 3 часа), като температурата се поддържа на 5 г 7°С. След контролна ВЕТХ, показваща, че съдържанието на диол е по-ниско от 2 %, към реакционната смес се прибавят 230 ml 0,1 N NaOH, като температурата се поддържа на 0 т 5°С. Фазите се разделят, органичната фаза се промива три пъти със смес от 200 ml дейонизирана вода и 25 ml 20 % разтвор на натриев хлорид. Водната фаза се изхвърля, органичната фаза се събира и се концентрира във вакуум до твърд остатък. Така се получават 22,3 g (97 %) О-трифенилметил-1-[314 (диметиламино)пропил]-1 -(4-флуорфенил)-1,3-дихидро-5-изобензофуранкарбалдоксим, под формата на бледо жълт продукт с чистота (ВЕТХ) = 90,8 %.

¹H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,15 + 1,55 (2m, 2H, CH₂-C-N), 2,15 (s, 6H, N(CH₃)₂), 2,15 -r 2,35 (m, 4H, CH₂-C-CH₂-N), 5,08 (2d, 2H, CH₂-O), 6,93 (псевдо t, 2H, H в орто до F), 7,20 4- 7,50 (m, 20H, аром.), 8,23 (s, 1H, CH = N).

(d) Смес от 640 ml оцетен анхидрид и 220 ml 98 % мравчена киселина се нагрява в продължение на 1 час при 110°С, след това се охлажда до 60°С, и към нея се прибавят 17,6 g (0,03 mole) О-трифенилметил-1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4флуорфенил)-1,3-дихидро-5-изобензофуранкарбалдоксим. Получената смес се нагрява при 120 °C в продължение на 5 часа. След контролна ВЕТХ, показваща превръщането в циталопрам на 88,2 % (площ), сместа се концентрира във вакуум при 60°С до масло, което се разтваря в 170 ml етил ацетат и 350 ml дейонизирана вода (pH около 4). РН се довежда до 2,1 чрез прибавяне на приблизително 10 ml 10 % HCI. Фазите се разделят, водната фаза се екстрахира със 170 ml етил ацетат. Органичната фаза се изхвърля, и pH на водната фаза се довежда до 8,5 чрез прибавяне на приблизително 45 ml 10 % воден разтвор на амониев хидроксид; 90 ml толуен се прибавят към нея, и сместа се държи при разбъркване в продължение на 2 часа. Фазите се разделят, и водната фаза се екстрахира с 3 х 100 ml толуен. Толуеновите фази се събират и се концентрират във вакуум при 50 °C до твърд остатък, който се разтваря в 35 ml дихлорметан и се пълни в колона със SiO₂, като се елуира със смес от дихлорметан/метанол = 9/1. След концентриране на елюата, се получават 7,1 g (73 %) циталопрам основа с чистота (ВЕТХ) = 98,2 %.

(е) Към разтвор на циталопрам основа в 35 ml дихлорметан се прибавя разтвор от 7 g натриев метабисулфит в 25 ml дейонизирана вода. pH на сместа се довежда до 6,0, чрез прибавяне на 5 % воден разтвор на амониев хидроксид, след това органичната фаза се изхвърля, водната фаза се довежда до pH = 7,0 чрез прибавяне на натриев бикарбонат, и се екстрахира с 2 х 10 ml толуен. Органичните екстракти се концентрират във вакуум при 50 °C, при което се получават 6,9 g циталопрам основа с чистота (ВЕТХ) = 99,8 % (площ). Тези 6,9 g циталопрам основа се разтварят в 30 ml ацетон, и към разтвора се прибавя 48 % НВг, до pH 4 4- 5. Полученият разтвор се изпарява във вакуум при 45°С, и остатъка изкристализира из ацетон, при което се получават 5,6 g циталопрам хидробромид с чистота (ВЕТХ) = 99,8 % (площ) и т.т. 185-г 187°С.

¹H-NMR (DMSO-ds) δ ppm: 1,30 + 1,60 (m, 2H, C-CH₂-C-N), 2,21 (t, 2H, CH₂-C-C-N), 2,66 (s, 6H, N(CH₃)₂); 3,01 (t, 2H, CH₂-N), 5,20 (2d, 2H, CH₂O), 7,18 (псевдо t, 2H, H в орто до F), 7,55 4- 7,62 (dd, 2H, H в мета до F); 7,27 4- 7,83 (m, ЗН, H аром., фталид); 9,22 (br s, 1H, NH разменен c D₂O).

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Метод за получаването на 5-формилфталид с формула който се състои в хидрогениране на халогенид с формула

НаГ (П) където Hal представлява хлор, бром, или йод, разтворен в диполярен разтворител.
2. Методът съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че посоченият диполярен непротонен разтворител се избира от групата, състояща се от Ν,Ν-диметилформамид (DMF), Ν,Ν-диметилацетамид (DMA), диметилсулфоксид (DMSO) и ацетонитрил.
3. Методът съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че посоченият диполярен непротонен разтворител е Ν,Νдиметилацетамид.
4. Методът съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че хидрогенирането протича в присъствие на хидрогениращ катализатор.
5. Методът съгласно претенция 4, характеризиращ се с • това, че посоченият хидрогениращт катализатор е паладий върху въглен (Pd/C), или бариев сулфат (Pd/BaSO₄).
6. Методът съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че посоченият хидрогениращт катализатор се използва в съотношение тегло/тегло спрямо халогенида с формула II в границите между 0,2:1 и 0,05:1, за предпочитане приблизително 0,1:1.
7. Методът съгласно претенция 1, характеризиращ се с £ това, че халогенидът с формула II е 5-хлоркарбонил фталид.
8. Методът съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че концентрацията на халогенида с формула II е в границите между 60 и 80 g/l, за предпочитане приблизително 70 g/l.
9. Методът съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че хидрогенирането протича при налягане в границите между 1 и 5 bar, за предпочитане между 1 и 5 bar, за предпочитане между 2,5 и 3,5 bar.
10. Методът съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че хидрогенирането протича при температура в границите © между стайна температура и 120°С, за предпочитане между 40 и 80 °C.
11. Използване на 5-формилфталид като междинно съединение при получаването на циталопрам.