ES2219447T3

ES2219447T3 - 5-ciano-10-hidroxi-10,11-dihidro-5h-dibenz(b,f)azepina, procedimientos para su preparacion y para su conversion en 5-carbamoil-10-oxo-10,11dihidro-5h-dibenz(b,f)azepina o en 5-carbamoil-5h-dibenz(b,f)azepina.

Info

Publication number: ES2219447T3
Application number: ES01103475T
Authority: ES
Inventors: Attilio Citterio; Gabriele Breviglieri; Giacomo Bruno
Original assignee: Farchemia SpA
Current assignee: Farchemia SpA
Priority date: 2000-02-25
Filing date: 2001-02-14
Publication date: 2004-12-01
Anticipated expiration: 2021-02-14
Also published as: DK1127877T3; DE60103568T2; PT1127877E; US6384217B1; SI1127877T1; DE60103568D1; EP1127877B1; ATE268325T1; ITMI20000345A0; EP1127877A2; IT1317854B1; EP1127877A3; ITMI20000345A1

Abstract

El compuesto 5-ciano-10-hidroxi-10, 11-dihidro-5H-dibenz[b, f]azepina (VI): HO. En una forma de realización preferente, el procedimiento de acuerdo con la presente invención se caracteriza porque el 5-ciano-10, 11-dihidro-5H-dibenz[b, f]azepina de fórmula (I) se halogena o se ¿oxigena¿ selectivamente en la posición 10 a través de un mecanismo radicalario y el 5-ciano-10-bromo-10, 11-dihidro-5H-dibenz[b, f]azepina de fórmula (II) (X=Br), o el 5-ciano-10-cloro-10, 11-dihidro-5H-dibenz[b, f]azepina de fórmula (III) (X=Cl), o el 5-ciano-10- benzoíloxi-10, 11-dihidro-5H-dibenz[b, f]azepina de fórmula (IV) (X=OCOPh), o el 5-ciano-10-acetoxi-10, 11-di-hidro- 5H-dibenz[b, f]azepina (V) (X=OCOCH3) se hidrolizan, recuperándose el producto final de fórmula (VI) en una forma pura.

Description

5-ciano-10-hidroxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina, procedimientos para su preparación y para su conversión en 5-carbamoil-10-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina o en 5-carbamoil-5H-dibenz[b,f]azepina.

La presente invención se refiere a un nuevo compuesto, concretamente a 5-ciano-10-hidroxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina de fórmula (VI):

1

que es un compuesto de partida para la preparación de dos importantes compuestos farmacéuticamente activos, carbamazepina y oxcarbamazepina, respectivamente.

Además, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 5-ciano-10-hidroxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina, de fórmula (VI), caracterizado porque los nuevos compuestos intermedios de fórmula general:

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en la que X es un átomo de halógeno o un grupo AcO, en el que Ac es un residuo acilo alifático o aromático,

se someten a hidrólisis.

Preferentemente, cuando X es un átomo de halógeno, éste es bromo o cloro; cuando X es un grupo AcO, Ac es un residuo acilo alifático C_{1}-C_{5}, o un residuo benzoílo, fenilacetilo, 2- o 3-fenil-propionilo opcionalmente sustituido sobre el anillo de benceno con uno o más grupos alquilo o alcoxi C_{1}-C_{4} o con uno o más átomos de halógeno. Más preferentemente, Ac es un residuo acetilo o benzoílo.

La presente invención también se refiere a los nuevos compuestos intermedios que tienen la fórmula general definida anteriormente, en particular, se refiere a aquellos en los que X es bromo, cloro, acetiloxi y benzoíloxi.

En una forma de realización preferente, el procedimiento de acuerdo con la presente invención se caracteriza porque el 5-ciano-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina de fórmula (I) se halogena o se "oxigena" selectivamente en la posición 10 a través de un mecanismo radicalario y el 5-ciano-10-bromo-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina de fórmula (II) (X=Br), o el 5-ciano-10-cloro-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina de fórmula (III) (X=Cl), o el 5-ciano-10-benzoíloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina de fórmula (IV) (X=OCOPh), o el 5-ciano-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina (V) (X=OCOCH_{3}) se hidrolizan, recuperándose el producto final de fórmula (VI) en una forma pura.

El procedimiento de la presente invención se representa en el siguiente esquema de reacción:

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Tal y como ya se mencionó, los compuestos (II), (III), (IV), (V) y (VI) son nuevos y el compuesto (VI), preparado de acuerdo con la presente invención, es un precursor sencillo y barato para los compuestos 5-ciano-10-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina de fórmula (VII), 5-carbamoil-10-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina (oxcarbamazepina) de fórmula (VIII) y 5-carbamoil-5H-dibenz[b,f]azepina (carbamazepina) de fórmula (IX).

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Todos los procedimientos conocidos para la preparación del compuesto (VIII) usan, como precursores, derivados insaturados de 5H-dibenz[b,f]azepina. Así, de acuerdo con el documento DE2.011.087, (VIII) se prepara mediante hidrólisis de 10-metoxi-5H-dibenz[b,f]azepina, mientras que, de acuerdo con el documento BE597.793, se prepara mediante hidrólisis de 10-bromo-5-acetil-5H-dibenz[b,f]azepina, subsiguiente a la fosgenación y al tratamiento con amoníaco. El documento JPS173.066 desvela la preparación de (VIII) mediante hidrólisis de 10-cloro-5-carbamoil-5H-dibenz[b,f]azepina y el documento JP79.138.588, mediante la epoxidación de 5-carbamoil-5H-dibenz[b,f]azepina y la transposición catalizada por una sal; de acuerdo con el documento EP0.028.028, (VIII) se prepara a partir de 10-nitro-5-ciano-5H-dibenz[b,f]azepina mediante reducción e hidrólisis. Comparado con estos procedimientos de preparación, que parten de precursores 9,10-insaturados muy caros y que se caracterizan por un elevado número de etapas, el procedimiento de la presente invención sólo comprende un limitado número de etapas, que se pueden llevar a cabo bajo condiciones muy suaves, con fácil reciclado de los compuestos disolventes y de los compuestos disolventes intermedios; no requiere reactivos costosos, y proporciona compuestos de fórmula (VI), (VIII) y (IX) muy puros y con elevados rendimientos. Además, el compuesto precursor (I) tiene bajo coste y muy buena estabilidad.

Se sabe que las funcionalizaciones radicalarias de compuestos polialquilaromáticos en la cadena secundaria (halogenaciones y oxigenaciones) producen mezclas complejas de productos con problemas posicionales y de selectividad del sustrato, en particular, entre precursores y productos monofuncionalizados, de manera que los últimos son difíciles de obtener con altas conversiones y con buenos rendimientos. Los agentes más usados son N-bromoamidas que, de todas formas, nunca proporcionan selectividades por encima del 80-85%. Los agentes de bencil cloración o de bencil oxigenación son incluso menos selectivos.

Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que la bromación radicalaria del compuesto de fórmula (I) (y, a menor escala, aunque aún interesantes, la cloración y la aciloxilación) bajo condiciones adecuadas proporciona una elevada selectividad, obteniendo así la monofuncionalización de compuestos ((II) mediante bromación, (III) mediante cloración, (IV) mediante benzoíloxilación y (V) mediante acetoxilación, respectivamente) con muy buenos rendimientos, haciendo uso de ligeros excesos molares de agentes oxidantes (1,02-1,1), recuperando fácilmente al mismo tiempo los compuestos (II), (III), (IV) y (V) o sometiendo directamente los compuestos brutos resultantes a hidrólisis para obtener el compuesto de fórmula (VI).

De acuerdo con la presente invención, el compuesto (I) se somete a bromación con N-bromoamidas, tales como N-bromo-succinimida, N,N'-dibromohidantoina y similares, bajo iniciación radicalaria por medio de iniciadores radicalarios térmicos de peróxido (tales como peróxido de dibenzoílo, di-t-butilperoxalato y similares) o de derivados azo (tales como azobisisobutironitrilo, azobis-1-ciclohexilnitrilo y similares), o mediante iniciación fotoquímica (irradiación en el espectro visible a 400-800 nm). La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, que sea estable bajo las condiciones de halogenación y no induzca reacciones secundarias indeseadas. En particular, son adecuados los halo disolventes alifáticos y aromáticos, tales como CCl_{4}, CHCl_{3}, CH_{2}Cl_{2}, clorobenceno y similares. La bromoamida se usa en una proporción molar al compuesto (I) de 1,02-1,2, preferiblemente 1,05-1,1. La proporción de material de partida a la cantidad de disolvente (peso/volumen) puede variar dentro de amplios límites, prefiriéndose proporciones de entre 1:3 y 1:15. La temperatura de reacción se selecciona en el intervalo de entre 0-150ºC, preferiblemente entre 20-80ºC. El compuesto (II) se puede aislar de la mezcla de reacción o, preferiblemente, se hidroliza directamente para obtener el compuesto (VI).

El último procedimiento es especialmente conveniente porque proporciona una hidrólisis controlada del compuesto (II) y permite recuperar el compuesto (VI) de la fase orgánica y el ácido hidrobrómico y la N-bromoamida de la fase acuosa, lo que es importante desde el punto de vista económico y medioambiental, ya que la N-bromoamida se puede obtener de nuevo mediante oxidación de la fase acuosa, por ejemplo, con bromatos de alcalinos.

De acuerdo con la presente invención, el compuesto (II) (aislado o bruto) de hecho se puede hidrolizar en un sistema difásico orgánico-acuoso para dar el compuesto (VI). Con este propósito, el compuesto (II) se disuelve en un disolvente orgánico inerte adecuado con polaridad media-baja, en la proporción indicada anteriormente (o se usa la disolución resultante de la bromación), y la disolución resultante se agita de forma concienzuda con agua. La proporción de volumen de disolvente orgánico a agua varía entre 1:1 y 1:10, mientras que la temperatura se selecciona entre 0 y 120ºC, preferiblemente entre 40-80ºC. La hidrólisis continúa hasta que no queda más del 1-2% (HPLC o CCF) de (II) y se puede acelerar mediante la presencia de compuestos orgánicos polares, tales como éteres o amidas, especialmente polioxietilenos (PEG) con P.M. (peso molecular) comprendido entre 300-10.000. La fase orgánica se separa y se seca, para recuperar el compuesto (VI) mediante técnicas convencionales, compuesto que se puede recristalizar opcionalmente en mezclas de disolventes aromáticos y alifáticos, ésteres, éteres o cetonas.

La reacción de bencil cloración bajo condiciones radicalarias se puede llevar a cabo, de acuerdo con la presente invención, o mediante el uso de agentes de cloración tales como Cl_{2}, SO_{2}Cl_{2} o N-cloroamidas en presencia de iniciadores térmicos tales como aquellos mencionados anteriormente para la bromación, o mediante irradiación fotoquímica (en el espectro visible, 400-800 nm o en el UV cercano). El compuesto (III) se puede separar de los subproductos con rendimientos provechosos, aunque con una menor selectividad que en el caso de la bromación. El compuesto (III) se puede hidrolizar al compuesto (IV) en disolventes y proporciones similares a aquellas usadas para el derivado de bromo, a temperaturas que varían entre 80 y 120ºC.

De acuerdo con la presente invención, la reacción de bencil aciloxilación se puede efectuar en disoluciones orgánicas del compuesto (I) mediante descomposición (térmica, fotoquímica o con sales metálicas adecuadas) de peróxidos de diacilo, tales como peróxido de dibenzoílo o peróxido de diacetilo, o perésteres tales como perbenzoato de t-butilo o peracetato de t-butilo, en presencia de cantidades catalíticas de carboxilatos de cobre (II) que tengan el mismo residuo ácido que el peroxocompuesto. En particular, son adecuados los halo disolventes alifáticos y aromáticos, tales como CCl_{4}, CHCl_{3}, CH_{2}Cl_{2}, clorobenceno y similares. El peroxocompuesto se usa en una relación molar al compuesto (I) de 1,0-1,3, preferiblemente 1,1-1,2. La relación de material de partida a disolvente (peso/volumen) puede variar dentro de amplios límites, prefiriéndose relaciones de entre 1:3 y 1:15. La temperatura de reacción se selecciona dentro del intervalo de 0-120ºC, preferiblemente 30-90ºC. El compuesto aciloxilado se puede aislar o, preferiblemente, se puede hidrolizar directamente para dar el compuesto (VI).

De acuerdo con la presente invención, el compuesto (IX) se puede preparar partiendo del compuesto (VI) en una etapa única que comprende la eliminación y las reacciones de hidrólisis ácidas o alcalinas. De forma alternativa, el compuesto (IX) se puede obtener mediante la deshidratación de (VIII) para dar 5-ciano-5H-dibenz[b,f]azepina y la hidrólisis subsiguiente de este último con agentes ácidos.

Los siguientes ejemplos ilustran de forma adicional la presente invención.

Ejemplo 1

Se agitan 6,60 g (0,030 moles) de 5-ciano-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]-azepina (I) a 50ºC con 50 ml de CCl_{4}. Al fluido de suspensión se le añaden bajo agitación 5,6 g (0,0315 moles) de N-bromosuccinimida de pureza superior al 98% y, a continuación, se añaden 0,37 g (0,0015 moles) de peróxido de dibenzoílo. La temperatura se eleva hasta reflujo suave y la mezcla se agita durante 55 minutos adicionales controlando la espuma formada. A continuación, se enfría y se evapora el disolvente. El residuo se pone en suspensión en tolueno (15 ml) a 80ºC durante 20 minutos, se filtra, se enfría la disolución a 0-5ºC durante 1 hora, obteniéndose 8,2 g (83%) de 5-ciano-10-bromo-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina (II), punto de fusión 132-9 (con descomposición).

RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 3,46 (1H, dd), 3,96 (1H, dd), 5,82 (1H, dd), 7,20 (1H, dt), 7,30-7,44 (4H, m), 7,49-7,64 (3H, m). Análisis elemental: encontrado C 61,1; H 3,91; Br 27,0; N 9,5; calculado para C_{15}H_{11}BrN_{2}: C 60,22; H 3,71; Br 26,71; N 9,36.

Ejemplo 2

Se disuelven 6,60 g (0,030 moles) de (I) en 45 ml de clorobenceno y la mezcla se calienta a 50ºC bajo agitación. A la disolución resultante se le añaden bajo agitación 5,6 g (0,0315 moles) de N-bromosuccinimida y, a continuación, se le añaden 0,49 g (0,003 moles) de azobisisobutironitrilo, agitando durante 1 hora mientras se calienta a 75-80ºC. La mezcla se enfría a continuación a 40ºC, se le añaden 30 ml de agua y se agita a 40ºC durante 30 minutos. A continuación, se calienta a 80ºC durante 3 horas. Después de decantar durante 30 minutos, se separa la fase acuosa y se re-extrae con 8 ml de clorobenceno. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (10 ml) y se secan. A continuación, se concentran a 60ºC hasta 20 ml, añadiendo 15 ml de hexano a esta temperatura. La mezcla se enfría a 0-5ºC durante 30 minutos y el sólido separado se filtra, obteniéndose 3,68 g (52%) de 5-ciano-10-hidroxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina (VI), punto de fusión 117-8ºC, pureza > 98% (HPLC).

RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 3,23 (1H, dd), 3,54 (1H, dd), 5,19 (1H, dd), 7,30-7,40 (5H, m), 7,5-7,66 (3H, m). Análisis elemental: encontrado C 76,1; H 5,3; N 11,9; calculado para C_{15}H_{12}N_{2}O: C 76,25; H 5,12; N 11,86;

Ejemplo 3

Se calientan 6,60 g (0,030 moles) de (I) a 50ºC, agitando, con 50 ml de tetracloruro CCl_{4}. Después, se añaden bajo agitación 5,6 g (0,0315 moles) de N-bromosuccinimida de pureza superior al 98% y, a continuación, se añaden 0,74 g (0,003 moles) de peróxido de dibenzoílo. La mezcla se calienta a reflujo suave y se agita durante 55 minutos, controlando la espuma; a continuación, se eleva la temperatura a 75-80ºC manteniendo la agitación durante 1 hora. El disolvente se evapora a vacío a 20ºC y el residuo se recoge con 45 ml de dioxano-agua 1:1. La disolución resultante se calienta a 80ºC durante 2 horas, controlando la reacción mediante CCF (eluyente hexano-acetato de etilo 8:2) hasta que desaparece completamente el derivado de bromo. La disolución se evapora a vacío obteniéndose un residuo (15 g) que se extrae con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (10 ml), se secan, se concentran a 60ºC hasta 15 ml y, a continuación, se enfrían a 0-5ºC durante 1 hora. Mediante filtración, se recuperan 3,4 g (48%) de (VI), punto de fusión 112-13ºC.

Ejemplo 4

Se disuelven 13,2 g (0,060 moles) de (I) a temperatura ambiente en 80 ml de CH_{2}Cl_{2} bajo agitación. A continuación, se añaden bajo agitación 11,8 g (0,066 moles) de N-bromosuccinimida de pureza superior al 98% y 0,70 g (0,003 moles) de di-terc-butil-peroxalato. La mezcla de reacción se somete a una corriente suave de nitrógeno durante 5 minutos. A continuación, se calienta a 45ºC y se agita a esta temperatura durante 85 minutos. A la suspensión resultante se le añaden 100 ml de agua desmineralizada y 3 gramos de polietilenglicol con un peso molecular promedio de 400. A continuación, se calienta a reflujo durante 5 horas bajo fuerte agitación. Después de decantar a 30ºC, se separa la fase orgánica, se seca sobre 4 g de Na_{2}SO_{4}, se filtra y la disolución resultante se concentra hasta 20 ml. Se le añaden 10 ml de hexano, se enfría a 0-5ºC durante 2 horas y se filtra obteniéndose 8,64 g (61%) de (VI), punto de fusión 110-112ºC.

Ejemplo 5

Bajo atmósfera de nitrógeno se cargan 150 ml de CH_{2}Cl_{2}, 25 g de (I) y 21 g de N-bromosuccinimida en un matraz pyrex de fondo redondeado de 500 ml y se irradia desde el exterior con una lámpara halógena de 300 vatios, calentando a reflujo durante 2 horas. Se añaden 150 ml de agua. Se destilan 80 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añaden 150 ml de tolueno y 5 g de PEG 6000 mientras se destila el CH_{2}Cl_{2} a una temperatura interna de 85-90ºC. La mezcla se mantiene durante 3 horas a dicha temperatura, se elimina el agua a 60ºC, se lava la mezcla con 2 x 50 ml de agua y se destilan 30-40 ml de tolueno a 5,33 kPa (40 mm de Hg). La mezcla se enfría a 0ºC durante 2-3 horas, se filtra, se lava con 20 ml de tolueno a 0ºC y se seca con aire a 60ºC, obteniéndose 20,4 g de (VI), punto de fusión 110-111ºC, con buena pureza. A partir de las aguas madres, se recuperan 1,8 g adicionales (rendimiento global 82%).

Ejemplo 6

Bajo atmósfera de nitrógeno se cargan 190 ml de clorobenceno, 25 g de (I) y 17 g de N,N-dibromohidantoína en un matraz pyrex de fondo redondeado de 500 ml y se irradia desde el exterior con una lámpara halógena de 300 vatios, manteniendo la temperatura entre 70 y 75ºC durante 3 horas. Se añaden 150 ml de agua y 5 g de PEG 6000, calentando a 85-90ºC durante 2 horas. Después de decantar a 60ºC, se elimina el agua y se lava la fase orgánica con más agua (2 x 100 ml). El clorobenceno se evapora a vacío a 0,67 kPa (5 mm de Hg) y el residuo se recoge con 50 ml de acetato de etilo. La mezcla se enfría a 0ºC, se filtra y se seca a 60ºC durante 4 horas, obteniéndose 16 g de (VI), punto de fusión 110-111ºC, con buena pureza.

Ejemplo 7

Bajo atmósfera de nitrógeno, se cargan 190 ml de clorobenceno y 25 g de (I) en un matraz pyrex de fondo redondeado de 500 ml. Después, se añaden 21,2 g de N-bromosuccinimida y 2,2 g de peróxido de dibenzoílo y se calienta la mezcla a 85-90ºC, manteniendo esta temperatura durante 1,5 horas. Se añaden 150 ml de agua y 5 g de PEG 6000, calentando a 85-90ºC durante 2 horas. Después de decantar a 60ºC, se elimina el agua y se lava la fase orgánica con más agua (2 x 100 ml). El clorobenceno se evapora a vacío a 0,67 kPa (5 mm de Hg) y el residuo se recoge con 50 ml de acetato de etilo. La mezcla se enfría a 0ºC durante 2 horas, se filtra y se seca a 60ºC durante 4 horas, obteniéndose 14 g de (VI), punto de fusión 111-112ºC, con buena pureza.

Ejemplo 8

Bajo atmósfera de nitrógeno y agitación, se cargan 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y 5 g (0,0227 moles) de (I) en un matraz pyrex de fondo redondeado de 250 ml y, a continuación, se añaden al mismo 2,4 g de Na_{2}CO_{3} (0,045 moles). La mezcla se enfría a 0-5ºC, se irradia desde el exterior con una lámpara halógena de 300 vatios mientras se añade durante 3 horas una mezcla 1:1 de cloro y nitrógeno gaseosos con un flujo de 6 ml/min y, a continuación, se añade nitrógeno durante 10 minutos con el mismo caudal. La mezcla se filtra a 30ºC y el cloruro de metileno se evapora. El residuo se recoge con 15 ml de hexano y 4 ml de acetato de etilo, se calienta a reflujo durante 15 minutos y, a continuación, se enfría a 0ºC durante 2 horas. El residuo sólido se recristaliza dos veces con el mismo disolvente, obteniéndose 2,5 g (43% de rendimiento) de 5-ciano-10-cloro-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina (III) con un punto de fusión de 139-140ºC.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 3,42 (1H, dd), 3,87 (1H, dd), 5,62 (1H, dd), 7,1-7,7 (8H, m). Análisis elemental: encontrado C 70,58; H 4,5; N 10,9; calculado para C_{15}H_{12}ClN_{2}: C 70,73; H 4,35; Cl 11,92; N 11,00.

Ejemplo 9

Se disuelven 6,60 g (0,030 moles) de (I) en 45 ml de clorobenceno, se calienta a 50ºC bajo agitación y, a continuación, se añaden 0,82 g (0,003 moles) de benzoato de cobre (II) y 6,9 g (0,033 moles) de peróxido de dibenzoílo. La mezcla de reacción se calienta a 90ºC y se agita durante 3 horas. A continuación, se enfría a 40ºC, se le añaden 40 ml de una disolución de HCl al 3% y se agita a 40ºC durante 30 minutos y, a continuación, a 80ºC durante 5 horas. Se añaden a la mezcla 20 ml de disolución saturada de NaHCO_{3}, que se agita durante 30 minutos y se decanta durante 1 hora. La fase acuosa se separa y se re-extrae con 8 ml de clorobenceno. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (10 ml), se secan y se concentran a 60ºC hasta 20 ml y se añaden 20 ml de hexano a esta temperatura. La mezcla se enfría a 0-5ºC durante 30 minutos y el sólido se filtra obteniéndose 3,16 g (45%) del compuesto (VI), punto de fusión 112-3ºC, con buena pureza.

El compuesto intermedio 5-ciano-10-benzoíloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina (V) se puede aislar con un rendimiento del 62% mediante cromatografía sobre gel de sílice con hexano:acetato de hexilo 85:15 como eluyente antes de la hidrólisis, punto de fusión 123-4ºC.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,79 (1H, dd), 3,36 (1H, dd), 5,70 (1H, dd), 7,0-8,0 (13H, m). Análisis elemental: encontrado C 77,5; H 4,5; N 8,3; calculado para C_{22}H_{16}N_{2}O_{2}: C 77,63; H 4,74; N 8,23.

De forma análoga, usando peracetato de terc-butilo y acetato de cobre en las mismas proporciones que en el ejemplo 7, se aisló 5-ciano-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina (IV) del compuesto bruto mediante cromatografía, antes de la hidrólisis, con un rendimiento del 70%, punto de fusión 108-19ºC.

RMN ^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,02 (3H, s), 3,25 (1H, dd), 3,42 (1H, dd), 5,70 (1H, dd), 7,0-7,7 (8H, m). Análisis elemental: encontrado C 73,3; H 5,2; N 10,3; calculado para C_{17}H_{14}N_{2}O_{2}: C 73,37; H 5,07; N 10,1.

Ejemplo 10

Se disuelven 20 g (85 mmoles) de (I) en 120 ml de CH_{2}Cl_{2}. La disolución se enfría a 0ºC y se añaden 0,24 g de nitróxido de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina y, a continuación, 180 ml de una disolución de NaClO 1,4 M, y se ajusta el pH a 8,3 con una disolución saturada de NaHSO_{4}. La mezcla se mantiene a 0ºC durante 1 hora y, a continuación, se calienta a 20ºC durante 4 horas. La fase orgánica se separa y se lava con 50 ml de agua, se seca con 2 g de Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evapora. El residuo se recoge con 50 ml de acetona y se mantiene a 0ºC durante 2 horas. La mezcla se filtra, se lava con 50 ml de acetona fría y se seca a 60ºC durante 4 horas obteniéndose 17 g de 5-ciano-10-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina (VII), punto de fusión 153-4ºC, con una pureza del 98,5% mediante HPLC (85% de rendimiento).

Ejemplo 12

Se disuelven 20 g (85 mmoles) de 5-ciano-10-hidroxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina en 200 ml de ácido acético, la mezcla se enfría a 0ºC, se le añaden 14 ml de H_{2}SO_{4} al 98% en 20 minutos y, a continuación, se calienta a 80ºC durante 120 minutos. La mezcla se enfría a 0-5ºC, se le añaden 150 ml de una disolución de amoníaco al 15% en 30 minutos y, a continuación, se filtra. El producto resultante se recristaliza en tolueno, obteniéndose 14,6 g de 5-carboxiamido-5H-dibenz[b,f]azepina (IX), punto de fusión 197-8ºC, con buena pureza (90% de rendimiento).

Claims

1. El compuesto 5-ciano-10-hidroxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina (VI):

5

2. Un procedimiento para la preparación de 5-ciano-10-hidroxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina (VI), caracterizado porque los compuestos intermedios con la siguiente fórmula general:

6

en la que X es un átomo de halógeno o un grupo AcO, en el que Ac es un residuo alifático C_{1}-C_{5}, o un residuo benzoílo, fenilacetilo, 2- o 3-fenil-propionilo opcionalmente sustituido sobre el anillo de benceno con uno o más grupos alquilo o alcoxi C_{1}-C_{4} o con uno o más átomos de halógeno,

se someten a hidrólisis.

3. Un procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque los compuestos intermedios con la siguiente fórmula general:

7

en la que X es bromo, cloro, acetoxi o benzoíloxi,

se someten a hidrólisis.

4. Un procedimiento para la preparación de 5-ciano-10-hidroxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina (VI), caracterizado porque:

a) el compuesto 5-ciano-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina (I) se somete a halogenación o a aciloxilación radicalaria selectiva en la posición 10 y

b) los compuestos intermedios resultantes de las fórmulas (II), (III), (IV) y (V) se hidrolizan de acuerdo con el siguiente esquema:

8

5. Un procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque la halogenación del compuesto (I) se lleva a cabo con una N-bromoamida seleccionada entre el grupo constituido por N-bromo-succinimida y N,N'-dibromohidantoína.

6. Un procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque la halogenación del compuesto (I) se lleva a cabo con un agente clorado seleccionado entre el grupo constituido por Cl_{2}, SO_{2}Cl_{2} y N-cloroamidas.

7. Un procedimiento según las reivindicaciones 4-6, caracterizado porque la halogenación se lleva a cabo en presencia de iniciadores radicalarios seleccionados entre el grupo constituido por peroxocompuestos y azoderivados.

8. Un procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque el iniciador radicalario se selecciona entre el grupo constituido por peróxido de dibenzoílo, peroxalato de di-t-butilo, azobisisobutironitrilo y azobis-1-cianociclohexano.

9. Un procedimiento según las reivindicaciones 4-6, caracterizado porque la halogenación se lleva a cabo a través de irradiación fotoquímica (400-800 nm o UV cercano).

10. Un procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque la aciloxilación se lleva a cabo mediante descomposición térmica, fotoquímica o catalítica de peroxocompuestos seleccionados entre el grupo constituido por peróxido de diacetilo, peróxido de dibenzoílo, peracetato de t-butilo o perbenzoato de t-butilo.

11. Un procedimiento según las reivindicaciones 4 y 10, caracterizado porque éste se lleva a cabo en presencia de cantidades catalíticas de carboxilatos de cobre (II) que tienen el mismo residuo ácido que el peroxocompuesto usado.

12. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 4-11, caracterizado porque los compuestos intermedios (II), (III), (IV) y (V) se hidrolizan directamente a (VI) sin aislarse de las correspondientes mezclas de reacción.

13. Compuestos con la fórmula general:

9

en la que X es un átomo de halógeno o un grupo AcO, en el que Ac es un residuo alifático C_{1}-C_{5}, o un residuo benzoílo, fenilacetilo, 2- o 3-fenil-propionilo opcionalmente sustituido sobre el anillo de benceno con uno o más grupos alquilo o alcoxi C_{1}-C_{4} o con uno o más átomos de halógeno.

14. Como compuesto según la reivindicación 13, la 5-ciano-10-bromo-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina (II).

15. Como compuesto según la reivindicación 13, la 5-ciano-10-cloro-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina (III).

16. Como compuesto según la reivindicación 13, la 5-ciano-10-acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina (IV).

17. Como compuesto según la reivindicación 13, la 5-ciano-10-benzoíloxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina (V).

18. Uso de 5-ciano-10-hidroxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina (VI) para la preparación de 5-carbamoil-5H-dibenz[b,f]azepina.

19. Uso de 5-ciano-10-hidroxi-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina (VI) para la preparación de 5-carbamoil-10-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina.