ITMI20000345A1 - 5-ciano-10-idrossi-10 11-diidro-5h-dibenz[b,f]azepina e procedimenti per la sua preparazione e per la sua conversione in 5-carbamoil-10-oxo- - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:
"5-CIANO-10-IDROSSI-10,11-DIIDRO-5H-DIBENZ[b,f]AZEPINA E PROCEDIMENTI PER LA SUA PREPARAZIONE E PER LA SUA CONVERSIONE IN 5-C ARBAMOIL-10-OXO-10, 11 -DIIDRO-5H-DIBENZ[b,f]AZEPINA O IN 5-CARBAMOIL-5H-DIBENZ[b,f]AZEPINA”
L'invenzione ha per oggetto un nuovo composto, costituito dalla 5-ciano-10-idrossi-10,11-diidro-5H-dibenz[b,f]azepina di formula vi
dal quale sono facilmente accessibili due principi farmaceuticamente attivi di grande interesse, noti rispettivamente come carbamazepina e oxcarbamazepina.
L’invenzione ha inoltre per oggetto un procedimento per la preparazione della 5-ciano-10-idrossi-10,11-diidro-5H-dibenz[b,f]azepina, di formula VI caratterizzato dal fatto che si sottopongono a idrolisi nuovi intermedi di formula generale
nella quale X rappresenta un atomo di alogeno o un gruppo AcO, dove Ac è un residuo acilico alifatico o aromatico.
Di preferenza, quando X è un atomo di alogeno, esso rappresenta bromo o cloro; quando X è un gruppo AcO, Ac rappresenta un residuo acilico alifatico recante 1-5 atomi di carbonio, o un residuo benzoile, fenilacetile, 2-o 3-feniI-propionile eventualmente sostituito sull’anello benzenico con uno o più alchili o alcossili C1-C4 o con uno o più atomi di alogeno. Ancor più preferibilmente, Ac rappresenta un residuo acetile o benzoile.
L’invenzione ha inoltre per oggetto i nuovi intermedi aventi la formula generale qui sopra precisata, e in particolare quelli nei quali X rappresenta bromo, cloro, acetilossi e benzoilossi.
In una sua forma di realizzazione preferita, il procedimento secondo l’invenzione è caratterizzato dal fatto che la 5-ciano-10,11-diidro-5H-dibenz[b,f]azepina di formula I è alogenata o “ossigenata” selettivamente in posizione 10 per via radicalica, e la 5-ciano-10-bromo-10,11-diidro-5H-dibenz[b,f]azepina di formula II (X = Br), o la 5-ciano-10-cloro-10,11-diidro-5H-dibenz[b,f]azepina di formula III (X = Cl), o la 5-ciano-10-benzoilossi-10,11-diidro-5H-dibenz[b,f]azepina di formula IV (X = OCOPh), o la 5-ciano-10-acetossi-10,11-diidro-5H-dibenz[b,f]azepina V (X = OCOCH3) sono idrolizzati isolando il prodotto finale di formula VI in forma pura.
Il processo descritto nell'invenzione è rappresentato dal seguente schema di reazione:
Come già accennato, i composti II, III, IV, V e VI sono nuovi, e il composto VI preparato secondo la presente invenzione è risultato un precursore semplice ed economico dei composti 5-ciano-10-osso-10,11-diidro-5H-dibenz[b,f]azepina di formula VII, 5-carbamoil-10-osso-10,11-diidro-5H-dibenz[b,f]azepina (oxcarbamazepina) di formula Vili e 5-carbamoil-5H-dibenz[b,f]azepina (carbamazepina) di formula IX.
I processi noti per la preparazione del composto Vili utilizzano tutti, come precursori, derivati insaturi della 5H-dibenz[b,f]azepina. Così, secondo DE 2.011.087, Vili viene preparato per idrolisi della 10-metossi-5H-dibenz[b,f]azepina, mentre secondo BE 597.793 viene preparato per idrolisi della 10-bromo-5-acetil-5H-dibenz[b,f]azepina, successiva fosgenazione e trattamento con ammoniaca. JP SI 73.066 descrive la preparazione di Vili per idrolisi della 10-cloro-5-carbamoil-5H-dibenz[b,f]azepina, e JP 79.138.588 per epossidazione della 5-carbamoil-5H-dibenz[b,f]azepina, e relativa trasposizione catalizzata da sali; secondo EP 0.028.028, Vili viene preparato dalla 10-nitro-5-ciano-5H-dibenz[b,f]azepina per riduzione ed idrolisi. In confronto a questi metodi di preparazione, che partono da precursori 9,10-insaturi molto costosi e sono caratterizzati da un numero elevato di passaggi, il processo dell’invenzione prevede solo un numero limitato di passaggi, effettuabili in condizioni assai blande con agevole riciclo di solventi e reagenti intermedi, e non utilizza reagenti costosi ma, ciononostante, produce alte rese dei prodotti di formula VI, VIII e IX, di purezza eccellente. Inoltre, il precursore I è di basso costo e di ottima stabilità.
E’ noto che le funzionalizzazioni per via radicalica di polialchilaromatici in catena laterale (alogenazioni ed ossigenazioni) forniscono miscele complesse di prodotti con problemi di selettività posizionale e di substrato, in particolare tra precursori e prodotti mono funzionalizzati, cosicché non è facile ottenere, con alte conversioni, rese elevate in questi ultimi. Gli agenti più impiegati sono le N-bromoammidi, che comunque non raggiungono mai selettività superiori a 80-85%. Ancora meno selettivi risultano agenti di clorurazione benzilica o di ossigenazione benzilica.
Si è ora sorprendentemente trovato che la bromurazione radicalica del composto di formula I (e in misura minore, ma comunque interessante, la clorurazione e l’acilossilazione) in opportune condizioni mostrano una selettività elevata, consentendo di ottenere rese molto buone di composti di mono funzionalizzazione (rispettivamente II per bromurazione, III per clorurazione, IV per benzoilossilazione e V per acetossilazione) con l'impiego di lievi eccessi molari di agenti ossidanti (1.02-1.1), e nel contempo di isolare facilmente i composti II, III, IV e V o di sottoporre direttamente i grezzi ottenuti a reazione di idrolisi per ottenere il composto di formula VI.
Secondo la presente invenzione il composto I viene bromurato con N-bromoammidi, per esempio N-bromo-succinimmide, Ν,Ν'-dibromoidantoina, ecc., sotto iniziazione radicalica di iniziatori termici di tipo perossidico (quali dibenzoilperossido, di-t-butilperossalato, ecc.) o azo-derivati (quali azobisisobutirronitrile, azobis-l-cicloesilnitrile, ecc.), oppure per via fotochimica (irraggiamento nel visibile 400-800 nm). La reazione si conduce in un adatto solvente, che sia stabile nelle condizioni di alogenazione e non induca reazioni collaterali indesiderate. Particolarmente adatti risultano i solventi alogenati alifatici ed aromatici, quali CCl4, CHCl3, CH2Cl2, clorobenzene, ecc.. La bromoammide viene impiegata in rapporto molare di 1.02-1.2 rispetto a I, preferibilmente 1.05-1.1. Il rapporto tra il materiale di partenza e la quantità di solvente (peso/volume) può variare entro ampi limiti; preferibilmente si opera con rapporti da 1:3 a 1 : 15. La temperatura di reazione viene scelta neH'intervallo 0-150°C, preferibilmente 20-S0°C. Il composto di formula II è isolabite dalla miscela di reazione o, meglio, viene sottoposto direttamente a idrolisi per preparare il composto VI.
Quest'ultima procedura risulta particolarmente conveniente in quanto consente una idrolisi controllata del composto II e permette il recupero del composto di formula VI dalla fase organica, e dell'acido bromidrico e della N-bromoammide dalla fase acquosa: fatto economicamente ed ecologicamente importante in quanto consente di riottenere la N-bromoammide per ossidazione della fase acquosa, per esempio con bromati alcalini.
Secondo l’invenzione il composto II (isolato o grezzo) può essere infatti idrolizzato in sistema bifasico organico-acquoso a dare il composto VI. Allo scopo si scioglie II in un adatto solvente organico inerte, di medio-bassa polarità, nel rapporto sopra indicato (oppure si utilizza la soluzione ottenuta dalla bromurazione) e si agita energicamente la soluzione risultante con acqua. Il rapporto in volume tra il solvente organico e l'acqua è compreso tra 1: 1 e 1 :10, mentre la temperatura viene scelta fra 0 e 120°C, preferibilmente 40-80°C. L’idrolisi viene proseguita fino a che rimane non più di 1-2% di II (HPLC o TLC), e può essere accelerata dalla presenza di composti organici polari, quali eteri o ammidi, in particolare di poliossietileni (PEG) a PM 300-10000. Dalla fase organica, separata e anidrificata, si isola poi con le tecniche consuete il composto VI, eventualmente ricristallizzabile da miscele di solventi aromatici e alifatici, esteri, eteri o chetoni.
La reazione di clorurazione benzilica in condizioni radicaliche è realizzabile secondo l’invenzione con agenti cloruranti quali Cl2, SO2Cl2 o N-cloroammidi in presenza di iniziatori termici quali quelli sopra citati per la bromurazione oppure per irraggiamento fotochimico (nel visibile, 400-800 nm o vicino UV). Pur con selettività inferiore a quella della bromurazione, il composto III è risultato separabile dai sottoprodotti in rese utili. Esso è idrolizzatale a VI in solventi e con rapporti analoghi a quelli impiegati per il bromoderivato, a temperature comprese tra 80 e 120°C.
Secondo l’invenzione, la reazione di acilossilazione benzilica è realizzabile in soluzioni organiche del composto di formula 1 per decomposizione (termica, fotochimica o con adatti sali metallici) di diacilperossidi, quali dibenzoilperossido o diacetilperossido, o peresteri quali t-butilperbenzoato o t-butilperacetato, in presenza di quantità catalitiche di carbossilati di rame(II) aventi lo stesso residuo acido del perossicomposto. Particolarmente adati risultano i solventi alogenati alifatici ed aromatici, quali CCl4, CHCl3, CH2Cl2 clorobenzene, ecc. Il composto perossidico viene impiegato in rapporto molare di 1.0-1. 3 rispetto a I, preferibilmente 1.1- 1.2. Il rapporto tra materiale di partenza e solvente (peso/volume) può variare entro ampi limiti. Preferibilmente si opera con rapporti da 1 :3 a 1 : 15. La temperatura di reazione viene scelta nell'intervallo 0-120°C, preferibilmente 30-90°C. Il composto di acilossilato è isolabile come tale o, meglio, viene direttamente idrolizzato a dare il composto VI.
Secondo l’invenzione, il composto VIII può essere ottenuto dal composto VII per idrolisi con agenti acidi secondo la tecnica nota (per esempio secondo quanto insegnato da EP 0.028.028). Il composto VII, a sua volta, può essere ottenuto a partire dal composto VI per ossidazione con agenti ossidanti noti per la trasformazione di alcoli in chetoni. In particolare, si è sorprendentemente trovato che la conversione di VI a VII è molto selettiva ed efficiente impiegando un sistema bifasico organico/acquoso contenente ipoclorito di sodio a pH compreso tra 8 e 9, in presenza di quantità catalitiche (0,2-10%) di un nitrossido stabile, quale il 2,2,6,6-tetrametilpiperidin nitrossido (TEMPO) o il 4-ossi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin nitrossido. Come solventi s’impiegano composti organici stabili a questi ossidanti, in particolare i solventi alogenati alifatici ed aromatici, quali CCl4, CHCl3, CH2Cl2, clorobenzene, ecc., oppure eteri a bassa idrosolubilità (metil-tert-butiletere o di-n-butiletere). L'ipoclorito di sodio viene impiegato in concentrazioni comprese tra 5 e 15%, e il suo pH viene aggiustato con agenti acidi, quali KHSO4, acido ossalico, acido dicloroacetico, ecc.. La temperatura di reazione viene scelta neH'intervallo fra -10 e 60°C, preferibilmente 0-20°C. Il composto VII è isolabile con alta resa e purezza per separazione della fase organica ed evaporazione del solvente, o per ricristallizzazione da esteri, quali acetato di etile, o chetoni, quali acetone o metiletilchetone.
Secondo la presente invenzione, il composto IX è preparabile a partire dal composto VI in un solo passaggio comprendente le reazioni di eliminazione e di idrolisi acida o basica. Come variante, il composto IX può essere ottenuto per disidratazione di VIII a dare 5-ciano-5H-dibenz[b,f]azepina, e successiva idrolisi di quest'ultima con agenti acidi.
I seguenti esempi servono ad illustrare l'invenzione.
ESEMPIO 1
6.60 g (0,030 moli) di 5-ciano-10,1 1 -diidro-5H-dibenz[b,f]azepina (I) vengono agitati a 50°C con 50 mi CCl4. Alla sospensione fluida si aggiungono sotto agitazione 5,6 g (0,0315 moli) di N-bromosuccinimmide di purezza maggiore del 98%, poi 0,37 g (0,0015 moli) di dibenzoilperossido. Si innalza la temperatura fino a lieve riflusso e si agita per altri 55 minuti controllando la schiuma che si forma. Si raffredda e si evapora il solvente. Il residuo viene sospeso in toluene (15 ml) a 80°C per 20 minuti, si filtra, si raffredda la soluzione a 0-5°C per 1 ora. Si ottengono 8,2 g (83%) di 5-ciano-10-bromo-10,1 1 -diidro-5H-dibenz[b,f]azepina (II)a p.f. 132-9 (con decomposizione).
<1>H-NMR (CDCl3, δ): 3,46 (IH, dd), 3,96 (IH, dd), 5,82 (IH, dd), 7.20 (IH, dt), 7,30-7,44 (4H, m), 7,49-7,64 (3H, m). Analisi elementare: trovato C 61,1 ; H 3,91; Br 27,0; N 9,5; calcolato per C15HnBrN2: C 60,22; H 3,71; Br 26,71: N 9,36.
ESEMPIO 2
6.60 g (0,030 moli) di (I) sono sciolti in 45 ml di clorobenzene e si scalda a 50°C sotto agitazione. Alla soluzione si aggiungono sotto agitazione 5,6 g (0,0315 moli) di N-bromosuccinimmide e poi 0,49 g (0,003 moli) di azobisisobutirronitrile. Si scalda a 75-80°C e si lascia sotto agitazione per 1 ora. Si raffredda a 40°C, si aggiungono 30 ml di acqua e si agita a 40°C per 30 minuti, quindi si scalda a 80°C per 3 ore. Si lascia decantare per 30 minuti e si separa la fase acquosa che viene riestratta con 8 ml di clorobenzene. Le fasi organiche riunite, lavate con acqua (10 ml) ed anidrificate vengono concentrate a 60°C fino a 20 mi, e a questa temperatura si aggiungono 15 ml di esano. Si raffredda a 0-5°C per 30 minuti e si filtra il solido separato. Si ottengono 3,68 g (52%) di 5-ciano-10-idrossi-10,11-diidro-5H-dibenz[b,f]azepina (VI) a punto di fusione 1 17-8°C, purezza > 98% per HPLC.
<1>H-NMR (CDCl3, δ): 3,23 (IH, dd), 3,54 (IH, dd), 5, 19 (IH, dd), 7,30-7,40 (5H, m), 7,5-7,66 (3H, m). Analisi elementare: trovato C 76,1 ; H 5,3; N 1 1 ,9; calcolato per C15H12N2O: C 76,25; H 5,12; N 1 1,86.
ESEMPIO 3
6.60 g (0,030 moli) di (I) sono scaldati a 50°C, agitando, con 50 ml di CCl4 tetracloruro. Si aggiungono poi sotto agitazione 5,6 g (0,0315 moli) di Nbromosuccinimmide di purezza maggiore del 98% e poi 0,74 g (0,003 moli) di dibenzoilperossido. Si porta a lieve riflusso e si lascia sotto agitazione per 55 minuti, controllando la schiuma; poi si innalza la temperatura a 75-80°C e si lascia sotto agitazione per 1 ora. Si evapora il solvente sotto vuoto a 20°C e si riprende il residuo con 45 ml di diossano-acqua 1 :1. Si scalda la soluzione risultante a 80°C per 2 ore, seguendo la reazione per TLC (eluente esanoacetato di etile 8:2) fino a totale scomparsa del bromoderivato. Si evapora sotto vuoto fino ad avere un residuo (15 g) che si estrae con acetato di etile (2 x 20 ml). Le fasi organiche riunite, lavate con acqua (10 ml) e anidrificate, vengono concentrate a 60°C fino a 15 mi e quindi raffreddate a 0-5°C per 1 ora. Per filtrazione si recuperano 3,4 g (48%) di (VI), a p.f. 112-13°C.
ESEMPIO 4
13.2 g (0,060 moli) di (I) sono sciolti a temperatura ambiente in 80 ml di CH2Cl, sotto agitazione. Vi si aggiungono sotto agitazione 1 1,8 g (0,066 moli) di N-bromosuccinimmide di purezza maggiore del 98% e poi 0,70 g (0,003 moli) di di-tert-butil-perossalato. Si introduce una lieve corrente di azoto per 5 minuti, quindi si scalda a 45°C e si agita a questa temperatura per 85 minuti. Alla sospensione risultante vengono aggiunti 100 ml di acqua deionizzata e 3 grammi di polietilenglicol a peso molecolare medio 400. Si lascia rifluire per 5 ore sotto energica agitazione. Si lascia decantare a 30°C, si separa la fase organica che viene anidrificata con 4 g di Na,SO4. Si filtra e si concentra la soluzione a 20 mi, si aggiungono 10 ml di esano e si raffredda a 0-5°C per 2 ore.
Per filtrazione si recuperano 8,64 g (61%) di VI, a p.f. 1 10-112°C.
ESEMPIO 5
In un pallone di pyrex da 500 mi si caricano sotto azoto 150 ml di CH2Cl2, 25 g di (I) e 21 g di N-bromosuccinimmide. Si irraggia dall'esterno con una lampada alogena da 300 watt, a riflusso per 2 ore. Si aggiungono 150 ml di acqua. Si allontanano per distillazione 80 ml di CH2Cl2, si aggiungono 150 ml di toluene e 5 g di PEG 6000 e si continua a distillare il CH2Cl2 fino a una temperatura interna di 85°- 90°C. Si lascia 3 ore a tale temperatura. Si separa a 60°C l’acqua, si lava con 2 x 50 ml di acqua e si distillano 30-40 ml di toluene a 40 mm/Hg. Si raffredda a 0°C per 2-3 ore, si filtra e si lava con 20 ml di toluene a 0°C. Si essicca all’aria a 60°C, ottenendo 20,4 g di (VI) a p.f.
110-11 1°C, di buona purezza. Dalle acque madri si recuperano altri 1,8 g (resa complessiva 82%).
ESEMPIO 6
In un pallone di pyrex da 500 mi si caricano sotto azoto 190 ml di clorobenzene, 25 g di (I) e 17 g di Ν,Ν-dibromoidantoina. Si irraggia dall'esterno con una lampada alogena da 300 watt, in modo che la temperatura si mantenga tra 70 e 75°C per 3 ore. Si aggiungono poi 150 ml di acqua e 5 gr di PEG 6000 e si scalda a 85°-90°C per 2 ore. Al termine si lascia decantare a 60°C, si separa l’acqua e si lava la fase organica con altra acqua (2 x 100 ml) . Si evapora il clorobenzene sotto vuoto a 5 mm/Hg e si riprende il residuo con 50 ml di acetato di etile. Per raffreddamento a 0°C, filtrazione ed essiccamento a 60°C per 4 ore si ottengono 16 g di (VI) a p.f. 110-1 11 °C, di buona purezza.
ESEMPIO 7
In un pallone di pyrex da 500 mi si caricano sotto azoto 190 ml di clorobenzene e 25 g di (I), quindi si aggiungono 21,2 g di Nbromosuccinimmide e 2,2 g di dibenzoilperossido. Si scalda a 85- 90°C e si mantiene a questa temperatura per 1,5 ore. Si aggiungono 150 ml di acqua e 5 gr di PEG 6000 e si scalda a 85°-90°C per 2 ore. Si lascia decantare a a 60°C e si separa l’acqua; si lava la fase organica con acqua (2 x 100 ml) . Si evapora il clorobenzene sotto vuoto a 5 mm/Hg e si riprende con 50 ml di acetato di etile. Si raffredda a 0°C per 2 ore e si filtra. Per essiccamento a 60°C per 4 ore si ottengono gr 14 di (VI) a p.f. 1 11-112°C di buona purezza.
ESEMPIO 8
In un pallone di pyrex da 250 mi si caricano sotto azoto e agitazione 50 ml di CH2Cl2 e 5 g (0, 0227 moli) di (I), e vi si aggiungono 2,4 g di Na2CO3 (0,045 moli). Si raffredda a 0-5°C e si irraggia dall'esterno con una lampada alogena da 300 watt mentre si introduce una miscela (1 :1) di cloro e azoto gassosi con un flusso di 6 ml/minuto, per 3 ore, poi azoto per 10 minuti allo stesso flusso. Si filtra a 30°C e si evapora il cloruro di metilene. Si riprende con 15 ml di esano e 4 ml di acetato di etile, si scalda a riflusso per 15 minuti, poi si raffredda a 0°C per 2 ore. Si ricristalizza il residuo solido per due volte con lo stesso solvente, recuperando 2,5 g (43% di resa) di 5-ciano-10-cloro-10,1 1-diidro-5H-dibenz[b,f]azepina (III) a punto di fusione 139-140°C.
<1>H-NMR (CDCl3, δ): 3,42 (IH, dd), 3,87 (IH, dd), 5,62 (IH, dd), 7,1-7,7 (8H, m). Analisi elementare: trovato C 70,58; H 4,5; N 10,9; calcolato per C15H12ClN2: C 70,73; H 4,35; CI 1 1,92; N 11,00.
ESEMPIO 9
6.60 g (0,030 moli) di (I) sono sciolti in 45 ml di clorobenzene e si scalda a 50°C sotto agitazione. Vi si aggiungono sotto agitazione 0,82 g (0,003 moli) di benzoato di rame(II) e 6,9 g (0,033 moli) di dibenzoilperossido. Si scalda a 90°C e si lascia sotto agitazione per 3 ore, poi si raffredda a 40°C e si aggiungono 40 ml di una soluzione di HCl al 3% e si agita a 40°C per 30 minuti, poi a 80°C per 5 ore. Si aggiungono 20 ml di soluzione satura di NaHCO3 e si agita per 30 minuti, si lascia decantare per 1 ora e si separa la fase acquosa che viene riestratta con 8 ml di clorobenzene. Le fasi organiche riunite, lavate con acqua (10 ml) e anidrificate vengono concentrate a 60°C fino a 20 mi, e a questa temperatura si aggiungono 20 ml di esano. Si raffredda a 0-5°C per 30 minuti e si filtra il solido: 3,16 g (45%) di composto (VI) a p.f.
1 12-3°C, di buona purezza.
La 5-ciano-10-benzoilossi-10,11-diidro-5H-dibenz[b,f]azepina (V) intermedia può essere isolata con resa del 62% per cromatografia su silice con eluente esano:acetato di etile 85: 15 prima dell'idrolisi, p.f. 123-4°C.
<1>H-NMR (CDCl3, 8): 2,79 (IH, dd), 3,36 (IH, dd), 5,70 (IH, dd), 7,0-8,0 (13H, m). Analisi elementare: trovato C 77,5; H 4,5; N 8,3; calcolato per C22H,6N2O2: C 77,63; H 4,74; N 8,23.
Analogamente, in una reazione in cui si è impiegato tert-butil peracetato e acetato di rame nelle stesse proporzioni molari dell'esempio 7, è stata isolata per cromatografia del grezzo, prima dell’idrolisi, la 5-ciano-10-acetossi-10,11-diidro-5 H-dibenz[b,f]azepina (IV) con resa del 70%, p.f. 108-19°C.
‘H-NMR (CDCl3, 6): 2,02 (3H, s), 3,25 (IH, dd), 3,42 (IH, dd), 5,70 (IH, dd), 7, 0-7, 7 (8H, m). Analisi elementare: trovato C 73,3; H 5,2; N 10,3; calcolato per C17H4N2O2: C 73,37; H 5,07; N 10, 1.
ESEMPIO 10
20 g (85 mmoli) di (I) vengono sciolti in 120 ml di CH2Cl2. Si raffredda la soluzione a 0°C e si aggiungono 0,24 g di il 2,2,6,6-tetrametilpiperidinnitrossido, quindi 180 ml di NaClO 1,4 molare, portati a pH 8,3 con soluzione satura di NaHSO4. Si lascia per 1 ora a 0°C, quindi si porta a 20°C per 4 ore. Si separa la fase organica che viene lavata con 50 ml di acqua, si anidrifica con 2 g di Na2SO4 e si evapora il solvente. Si riprende con 50 ml di acetone e si lascia a 0°C per 2 ore. Si filtra, si lava con 50 ml di acetone freddo, si essicca a 60°C per 4 ore ottenendo 17 g di 5-ciano-10-oxo-10,11-diidro-5H-dibenz[b,f]azepina (VII) a p.f. 153-4°C, di purezza 98,5% per HPLC (resa 85%).
ESEMPIO 11
Ad una soluzione a 0°C di H2SO4 al 98% (10 ml) in acido acetico (40 ml) si aggiungono 5 g di 5-ciano-10-oxo-10,11-diidro-5H-dibenz[b,f]azepina (VII) ottenuta come nell’esempio 10. Si lascia sotto agitazione per 10 minuti, quindi si lascia a temperatura ambiente per 6 ore. Si versa la soluzione ottenuta in 400 ml di acqua a 0-5°C, si agita per 30 minuti e si filtra, lavando molto bene con acqua. Il filtrato viene essiccato a 60°C per 3 ore. Si ottengono 4,8 g di 5-carbossiammido-10-oxo-10,11-diidro-5H-dibenz[b,f]azepina p.f.
194-5°C, purezza 98% per HPLC (resa 90%). Si ricristallizza da acetoneiacqua (110 mi: 19,7 ml) portando a ricadere, aggiungendo 0,5 g di carbone e filtrando su celite. Il filtrato viene raffreddato a 0°C per 2 ore, e il precipitato viene lavato con 20 ml di acetone freddo. Si essicca a 60°C per 4 ore ottenendo 3,8 g di (VII!) a p.f. 196-7°C, purezza 99% per HPLC.
ESEMPIO 12
20 g (85 mmoli) di 5-ciano-10-idrossi-10,11-diidro-5H-dibenz[b,f]azepina vengono sciolti in 200 ml di acido acetico e si raffredda a 0°C, quindi si aggiungono in 20 minuti 14 ml di H2SO4 al 98%, poi si scalda a 80°C per 120 minuti. Si raffredda a 0-5°C e si aggiungono 150 ml di ammoniaca al 15% in 30 minuti, quindi si filtra. Il prodotto ottenuto viene ricristallizzato da toluene: 14,6 g di 5-carbossiammido-5H-dibenz[b,f]azepina (IX) a p.f. 197-8°C, di buona purezza (resa 90%).
Claims (21)
- RIVENDICAZIONI 1. Come nuovo composto, la 5-ciano-10-idrossi-10,11-diidro-5H dibenz[b,f]azepina (VI)
- 2. Procedimento per la preparazione della 5-ciano-10-idrossi-10,11-diidro-5H-dibenz[b,f]azepina (VI), caratterizzato dal fatto che si sottopongono a idrolisi intermedi della seguente formula generalenella quale X rappresenta un atomo di alogeno o un gruppo AcO, dove Ac è un residuo acilico alifatico o aromatico.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che si sottopongono a idrolisi intermedi della seguente formulanella quale X rappresenta bromo, cloro, acetossi o benzoilossi.
- 4. Procedimento per la preparazione della 5-ciano-10-idrossi-10,11-diidro-5H-dibenz[b,f]azepina (VI), caratterizzato dal fatto che a) si sottopone ad alogenazione o acilossilazione selettiva in posizione 10, per via radicalica, la 5-ciano-10,11-diidro-5H-dibenz[b,f]azepina (I), e b) si idrolizzano gli intermedi di formula (II), (III), (ÌV) e (V) cosi ottenuti,secondo il seguente schema
- 5. Procedimento secondo la rivendicazione 4, caratterizzata dal fatto che l’ alogenazione di (I) viene effettuata con una N-bromoammide scelta nel gruppo costituito da N-bromo-succinimmide e da N, N’-dibromoidantoina.
- 6. Procedimento secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che l’alogenazione di (I) viene effettuata con un agente clorurante scelto nel gruppo costituito da Cl2, SO2Cl2 e N-cloroammidi.
- 7. Processo secondo le rivendicazioni 4-6, caratterizzato dal fatto che l’ alogenazione viene effettuata in presenza di iniziatori radicalici scelti nel gruppo costituito da perossicomposti e azoderivati.
- 8. Procedimento secondo la rivendicazione 7, caratterizzato dal fatto che l’iniziatore radicalico è scelto nel gruppo costituito da dibenzoilperossido, dit-butilperossalato, azobisisolutirronitrile e azobis-l-cianocicloesano.
- 9. Procedimento secondo le rivendicazioni 4-6, caratterizzato dal fatto che l’alogenazione viene effettuata per irraggiamento fotochimico (400-800 nm o vicino UV).
- 10. Procedimento secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che l’acilossilazione viene effettuata mediante decomposizione termica, fotochimica o catalitica di perossicomposti scelti nel gruppo costituito da diacetilperossido, dibenzoilperossido, t-butilperacetato o t-butilperbenzoato.
- 11. Procedimento secondo le rivendicazioni 4 e 10, caratterizzato dal fatto che si opera in presenza di quantità catalitiche di carbossilati di rame (II) aventi lo stesso residuo acido del perossicomposto usato.
- 12. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 4-11, caratterizzato dal fatto che gli intermedi (II), (III), (IV) e (V) vengono direttamente idrolizzati a (VI) senza essere isolati dalle corrispondenti miscele di reazione.
- 13. Come nuovi intermedi, i composti di formula generalenella quale X rappresenta un atomo di alogeno o un gruppo AcO, dove Ac è un residuo acilico alifatico o aromatico.
- 14. Come nuovo intermedio, la 5-ciano-10-bromo-10,11-diidro-5H-dibenz[b,f]azepina (II).
- 15. Come nuovo intermedio, la 5-ciano-I0-cloro-10,11-diidro-5H-dibenz[b,f]azepina (III).
- 16. Come nuovo intermedio, la 5-ciano-10-acetossi-10,11-diidro-5H-dibenz[b,f]azepina (IV).
- 17. Come nuovo intermedio, la 5-ciano-10-benzoilossi-10,11-diidro-5H-dibenz[b,f]azepina (V).
- 18. Procedimento per la preparazione della 5-carbamoil-5H-dibenz[b,f]azepina (carbamazepina) (IX), caratterizzato dal fatto che si sottopone a reazione di eliminazione e contemporanea idrolisi del gruppo CN, la 5-ciano-10-idrossi-10,11-dii dro- 5 H-di benz[b , f] azepina ( VI) .
- 19. Procedimento secondo la rivendicazione 10, caratterizzato dal fatto che la reazione viene effettuata mediante riscaldamento con acido solforico sciolto in acido acetico.
- 20. Procedimento per la preparazione della 5-carbamoil-10-oxo-10,11-diidro-5H-dibenz[b,f]azepina (oxcarbamazepina) (Vili), caratterizzato dal fatto che a) si ossida la 5-ciano-10-idrossi-10,11-diidro-5H-dibenz[b,f]azepina (VI) a 5-ciano-10-oxo-10,11-diidro-5H-dibenz[b,f]azepina (VII) e b) si idrolizza il gruppo CN di quest’ultimo composto a gruppo CONH2,
- 21. Procedimento secondo la rivendicazione 20, caratterizzato dal fatto che l’ossidazione di VI a VII si effettua con NaClO in ambiente bifasico organico/acquoso, in presenza d’un nitrossido scelto nel gruppo costituito da 2,2,6,6-tetrametilpiperidin nitrossido e da 4-ossi-2, 2,6,6, -tetrametilpiperidinnitrossido.
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