TW201527287A - 二胺基吩噻鎓化合物之純化方法 - Google Patents

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Abstract

本發明所述為二胺基吩噻□鎓化合物，尤其是亞甲藍之純化方法。該方法係藉由將合成後或市售可得的二胺基吩噻□鎓化合物進行還原以形成其經還原之複合物而提供簡單且有效的純化。然後相較於原化合物而言，此經還原之複合物可依更直接的方式在使其氧化回二胺基吩噻□鎓化合物前藉由例如再結晶化予以純化。

Description

二胺基吩噻 鎓化合物之純化方法
本發明係關於二胺基吩噻鎓化合物之純化以及在該純化過程期間所形成之新穎的二胺基吩噻鎓化合物。詳言之，本發明係關於，但不限於，使用新穎的中間體複合物之亞甲藍及密切相關的化合物之純化。
在澳大利亞或其他地區，本文中任何對先前技術之引用均不應解釋為認可該等技術構成一般常識。
二胺基吩噻鎓染料為眾所周知者。詳言之，醫學染料或解毒劑甲基噻嚀鎓氯化物(methylthioninium chloride)(3,7-雙(二甲基胺基)吩噻-5-基鎓氯化物)，其通常被稱為“亞甲藍”，在較為近期已擴展其用途至超出其歷來用途之多種醫學應用。此染料之其他通用名稱包括四甲基噻嚀氯化物(tetramethylthionine chloride)、C.I.溶劑藍(C.I.Solvent Blue)、瑞士藍(Swiss Blue)、C.I.鹼性藍8(C.I.Basic Blue 8)、苯胺紫(Aniline Violet)及泌尿藍(Urolene Blue)。儘管熟習該項技術者將瞭解某些共振結構及互變異構型之存在，其具有下列結構(式I)：
亞甲藍具有各種用途上之長久歷史。工業應用已包括其作為著色劑、氧化還原指示劑及染料、免疫學或微生物學染劑、用於光電成像、作為環境金屬螯合劑、皮革染料及抗菌劑之用途。
在臨床領域上其具有兩個主要固有用途：第一，作為用於正鐵血紅蛋白血症(methaemoglobinaemia)、及偶爾用於氰化物和一氧化碳中毒之解毒劑；以及第二，作為用於諸如在例如巴瑞特食道症(Barret’s Oesphagous)及內視鏡瘜肉切除術(endoscopic polypectomy)中檢驗細胞發育異常、以及輸卵管通暢(Fallopian tube patency)及瘻管檢測(Fistula detection)之各種各樣的臨床狀態之染色診斷劑或染色內視鏡劑。
於1891年保爾艾爾利希(Paul Ehrlich)確認亞甲藍為瘧疾之治療法。較近期，已被提出其用途可擴展至包括Tau蛋白病變(tauropathy)(或神經退化性疾病)、病毒感染、雙極性情感疾患之治療，以及淋巴結及淋巴引流(lymphatic drainage)之追蹤。在牙科醫學中，該用途包括尋找牙齒中的小裂縫以及作為用於治療慢性牙周炎之光動力 學染料。亞甲藍被加至骨水泥(bone cement)中以在天然及合成骨骼間提供區別。其亦已被使用作為硬化骨水泥之促進劑，有效地增進使骨水泥可被有效應用之速度。在除了人類以外之物種中，其具有廣範圍的用途，從治療觀賞用魚類之“腐鰭病(fin rot)”乃至農場犬因其不小心誤食有毒的狐狸餌料所引起之正鐵血紅蛋白血症。
最初亞甲藍之合成係於1877年在德國被研發(授予Badische Anilin及Soda Fabrik之德國專利第1886號)，而自此已有多種其他方法論被陳述或授予專利。所有方法論之共同思路為使用某範圍之金屬觸媒，包括鐵、錳、銅、鉻(呈鉻酸鹽之形式)、鋁及鋅之鹽(或該金屬本身)，留下源自該觸媒之金屬離子汙染的可能性。另外的金屬汙染可能來自用於合成過程之金屬裝置類型。
除了金屬殘留物以外，亞甲藍之化學性質在生產期間會將亞甲藍本身導向三種其他結構上及化學上相似的有機本體之合成或相互轉化。儘管此等有機本體對亞甲藍之工業用途可能並無太大影響，且亦可用於類似的細胞學染色目的，但在臨床用途中此等有機本體可能被視為不期望的內含物，且在美國藥典(United States Pharmacopoeia，USP)及英國/歐洲藥典(British/European Pharmacopoeia，BP/EP)中被明確列舉為汙染物。
此等有機汙染物統稱為“天青(Azure)”且係來自在亞甲藍之環結構上的第3及5位置之兩個二甲基胺基之某種程度的去甲基化。明確而言，其為：稱為天青 B(式II)之三甲基衍生物；稱為天青A(式III)之二甲基衍生物；以及稱為天青C(式IV)之單甲基衍生物。
由於天青對亞甲藍之結構及化學相似性，此等“汙染物”係難以藉由標準手段自混合物中分離或移除。亦已證實在亞甲藍之合成期間難以減少該等汙染物之出現。不過，已進行眾多嘗試以在合成過程期間移除或減少天青之濃度，包括藉由許多手段之再純化，其包括最終亞甲藍產物本身之再結晶化。Marshall及Lewis(1975年)係陳述藉由在9.5之高pH值利用四氯化碳的溶劑萃取以及隨後的再結晶化之市售亞甲藍及天青B之純化。彼等亦陳述藉由低溫、低pH值結晶化之金屬離子移除。Lohr等人 (1975年)係陳述利用在市售規格無法實行的管柱離子層析之純化方法。
較近期，於2005年Storey等人(WO 2006/032879)係陳述在經控制的pH值及溫度條件下，於步進式過程內使用多種金屬離子作為觸媒(包括鉻酸鹽(IV)及硫酸銅(II)及氧化鐵(II))之亞甲藍及其衍生物之重新(de novo)製造及純化方法。此後接著進行利用有機溶劑(諸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、二乙醚、氯苯、石油醚、苯、甲苯及乙酸甲酯)的洗滌/溶劑萃取。該方法之最終階段中的關鍵步驟包括添加二甲基二硫胺基甲酸鹽(DT)、硫化物、及氯化物鹽(諸如氯化鈉)、及碳酸鹽(諸如碳酸鈉)，接著再次進行有機溶劑洗滌並添加EDTA(乙二胺四乙酸)，接著再次進行有機溶劑洗滌及在有機溶劑(諸如二氯甲烷或四氫呋喃)之存在下於低pH值之再結晶化及洗滌。
相同團隊所得之進一步成果(WO 2008/007074)係陳述藉由在N10位置進行醯基衍生化(或多種其他有機衍生物，包括飽和脂肪族衍生物)及純化(利用諸如活性炭之製劑)以及經由氧化成最初的亞甲藍而進行轉化之亞甲藍之純化。該文獻亦包括透過相同方法將亞甲藍前驅物醯基化並進行純化之概念。
多位作者已依類似方式假設可藉由製造後亞甲藍之進一步衍生化以使天青與亞甲藍間之化學差異增加且亦使金屬殘留物移除較為容易，而達成金屬及有機殘 留物移除。Buc等人於1959年(美國專利第2,909,520號)係陳述醯基化還原亞甲藍，尤其是苄醯基還原亞甲藍之製造方法。
Gensler等人於1966年係陳述N-苄醯基還原亞甲藍至亞甲藍之簡單的氧化性再轉化。實際上所需要者為用於自體轉化的氧之存在。
Feraud等人(WO2008/006979)係陳述亞甲藍及其他類似化合物之工業純化方法，其中，基於藉由在二胺基吩噻鎓化合物之N10位置進行反應以形成N-C鍵結而成之亞甲藍的大型有機衍生物之形成，而聲稱天青及金屬濃度均減少。
此種亞甲藍(或其相關衍生物)之複合多步驟衍生化係開始於N之還原，接著進行所得胺與某些衍生物選項之反應。然後該等者繼續陳述複合有機衍生物之純化之標準方法及/或概念，包括透過所衍生有機物質通過保留金屬的支持體之過濾、經由適當溶劑之結晶化及其他已知方法來減少金屬離子濃度。該等者使用溶劑洗滌或再結晶化來減少此衍生物中之天青濃度。又，最終過程為使用醌、硝酸、過氯酸碘、鹽酸、硫酸、過氧化氫或UV光，較佳為2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)，再轉化或氧化成亞甲藍。
總而言之，當考慮此等歷來合成途徑時，存在於亞甲藍樣品內之金屬及/或有機雜質之濃度並非不可預期，且甚至對於市售產品而言，在用於此等可能殘留 物不會影響用途之許多工業及細胞學目的時，此等可能殘留物係可接受者。然而，關於近來在用於醫藥目的之亞甲藍中針對較低濃度的此等雜質之需求，以有效率、簡單且符合成本效益的純化方法來處理雜質之移除變得有其必要。
[發明目的]
本發明之目的係提供一種純化方法及中間體，其克服或改善上述一或多種缺點或問題，或至少提供有用的替代方案或更簡單的方法論。
本發明之其他較佳目的將經由以下說明獲得闡明。
根據本發明之第一態樣，係提供一種二胺基吩噻鎓化合物之純化方法，其包括下列步驟：(i)使該二胺基吩噻鎓化合物與還原劑接觸以形成經質子化安定化的二胺基吩噻鎓複合物；(ii)將該經質子化安定化的二胺基吩噻鎓複合物進行純化；以及(iii)使該經純化之經質子化安定化的二胺基吩噻鎓複合物與氧化劑接觸以將其轉化回該二胺基吩噻鎓化合物，而藉此純化該二胺基吩噻鎓化合物。
該二胺基吩噻鎓化合物可選自亞甲藍、天青A、天青B及天青C所組成之群組。
在一具體例中，與該還原劑之接觸可形成N-10經質子化安定化的二胺基吩噻鎓複合物，其隨後經純化及氧化回該二胺基吩噻鎓化合物。
在第一態樣之一較佳具體例中，係提供一種亞甲藍之純化方法，其包括下列步驟：(i)使該亞甲藍與還原劑接觸以形成經安定化質子化的還原亞甲藍複合物；(ii)將該經安定化質子化的還原亞甲藍複合物進行純化；以及(iii)使該經純化之經安定化質子化的還原亞甲藍複合物與氧化劑接觸以形成亞甲藍，而藉此純化該亞甲藍。
第一態樣、及其較佳具體例之該還原劑為不含金屬的還原劑。
在一具體例中，第一態樣、及其較佳具體例之還原劑係選自抗壞血酸、二硫亞磺酸鈉(sodium dithionite)、氫、甲酸、草酸、二硫蘇糖醇(dithiothreitol)、鈉汞膏(sodium amalgam)、硼氫化鈉、肼、亞磷酸鹽、次亞磷酸鹽及亞磷酸所組成之群組。
適當地，第一態樣、及其較佳具體例之還原劑為抗壞血酸。較佳地，其為L-抗壞血酸。
較佳地，該二胺基吩噻鎓化合物或亞甲藍係在酸性pH值下與該還原劑接觸。更佳地，該二胺基吩噻鎓化合物或亞甲藍係在低於pH 3下與該還原劑接 觸。再更佳地，該二胺基吩噻鎓化合物或亞甲藍係在低於pH 1下與該還原劑接觸。
較佳地，該還原劑係在利用選自單質子或二質子礦酸之酸使其酸化的溶液中。
適當地，該酸係選自鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、硼酸、氫氟酸、氫溴酸及過氯酸所組成之群組。
在一具體例中，該礦酸為鹽酸或硫酸。
適當地，該礦酸為鹽酸。
較佳地，與第一態樣、及其較佳具體例之還原劑之接觸係在有機溶劑中發生。適當地，該有機溶劑為C1至C8醇或C1或C4醇。較佳地，該醇為甲醇或乙醇。
該經質子化安定化的二胺基吩噻鎓複合物(其在一具體例中可為N-10經質子化安定化的二胺基吩噻鎓複合物)或經安定化質子化的還原亞甲藍複合物之純化較佳係藉由再結晶化。
在一具體例中，該再結晶化係從選自水、醇及醚所組成之群組之溶劑中再結晶化。
若再結晶化溶劑之至少一者為醇，則其可選自包含甲醇、乙醇、正丙醇及異丙醇之C1至C10醇所組成之群組。
若再結晶化溶劑之至少一者為醚，其可為四氫呋喃或二乙醚。
適當地，第一態樣、及其較佳具體例之氧化劑為不含金屬的氧化劑。
第一態樣、及其較佳具體例之較佳氧化劑可選自氧、臭氧、氯、氟、溴、碘、過氧化氫、硝酸與硝酸鹽化合物、磷酸、過氧二硫酸、過氧單硫酸、硫酸與亞硫酸、含有亞氯酸鹽、氯酸鹽、過氯酸鹽及其他類似鹵素之化合物、次氯酸鹽及其他次鹵酸鹽化合物、過錳酸鹽、一氧化氮、以及醌所組成之群組。
在一具體例中，第一態樣、及其較佳具體例之氧化劑係選自氧及醌所組成之群組。
較佳地，第一態樣、及其較佳具體例之氧化劑為2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)，或更佳地為對苯醌。
該經安定化質子化的還原亞甲藍複合物可為鹽或其他離子複合物。
在一具體例中，該經安定化質子化的還原亞甲藍複合物可為還原亞甲藍：抗壞血酸鹽複合物。
根據本發明之第二態樣，係提供一種經質子化安定化的二胺基吩噻鎓：抗壞血酸鹽複合物。
在第二態樣之一具體例中，經質子化安定化的二胺基吩噻鎓複合物為經安定化質子化的還原亞甲藍：抗壞血酸鹽複合物。
在一具體例中，該經質子化安定化的二胺基吩噻鎓複合物為N-10經質子化安定化的二胺基吩噻鎓複合物。
本發明之第三態樣係存在於第二態樣之經 質子化安定化的二胺基吩噻鎓：抗壞血酸鹽複合物，其係在使該二胺基吩噻鎓化合物與抗壞血酸接觸以形成經質子化安定化的二胺基吩噻鎓：抗壞血酸鹽複合物之過程中所產生者。
在第三態樣之一具體例中，該經質子化安定化的二胺基吩噻鎓：抗壞血酸鹽複合物為N-10經質子化安定化的二胺基吩噻鎓：抗壞血酸鹽複合物。
在第三態樣之一具體例中，該經質子化安定化的二胺基吩噻鎓：抗壞血酸鹽複合物為第二態樣之經安定化質子化的還原亞甲藍：抗壞血酸鹽複合物，其係在使亞甲藍與抗壞血酸接觸以形成經安定化質子化的還原亞甲藍：抗壞血酸鹽複合物之過程中所產生者。
用於第三態樣之過程的各種條件可如第一態樣所述者。
根據本發明之第四態樣，係提供一種經質子化安定化的二胺基吩噻鎓複合物之用途，其係用於二胺基吩噻鎓化合物之純化。
在一具體例中，該經質子化安定化的二胺基吩噻鎓複合物為N-10經質子化安定化的二胺基吩噻鎓複合物。
在第四態樣之一具體例中，該經質子化安定化的二胺基吩噻鎓複合物為用於亞甲藍之純化的經安定化質子化的還原亞甲藍複合物。
在一具體例中，該經安定化質子化的還原 亞甲藍複合物為經安定化質子化的還原亞甲藍鹽。
在一具體例中，該經安定化質子化的還原亞甲藍複合物為第二態樣之經安定化質子化的還原亞甲藍：抗壞血酸鹽複合物。
在以上個別段落中所提及的本發明之各種特徵及具體例係在適當時應用於其他段落，進行必要的修正。結果，一段落中具體指明之特徵可在適當時與其他段落中具體指明之特徵進行合併。
本發明之另外的特徵及優點將經由以下詳細說明獲得闡明。
本發明係至少一部分立基於以下出人意外的發現：藉由將合成後或市售可得的樣品進行還原以形成經還原之經安定化質子化的還原亞甲藍複合物(其可為鹽或其他離子複合物)，然後該複合物可在使其氧化回亞甲藍前藉由例如再結晶化予以純化，從而可簡單且有效地純化亞甲藍。已證實，作為用以移除天青型雜質及金屬汙染物兩者之純化方法之亞甲藍本身之結晶化，只靠結晶化對於達到甚至接近醫藥等級材料方面係效率低的，因而特別出人意外地，經還原之還原亞甲藍形式(即便其仍保有對天青之相近結構類似性)之再結晶化係一種用於自天青及金屬汙染物兩者中分離該還原亞甲藍形式之有效手段。然後， 簡單的氧化步驟卻以經高度純化之形式提供亞甲藍。
除非另外界定，否則本文中所使用之所有技術及科學術語均具有與熟習本發明所屬技術者通常所瞭解者相同之意義。
在本文中使用時，術語“還原亞甲藍”(本文中亦稱為‘LMB’)係意指眾所周知的N-10經質子化之經還原形式的亞甲藍，亦可稱為N,N,N',N'-四甲基-10H-吩噻-3,7-二胺，其具有化學式C16H19N3S，CAS編號：613-11-6，並以下列結構顯示：
在本文中使用時，術語“複合物(complex)”、“複合物(complexes)”及“複合(complexed)”一般意指與離子或電中性分子化學結合之還原亞甲藍。該複合物可為鹽。儘管不希望受限於任何理論，但在較佳具體例，咸信該複合物為與抗壞血酸結合之經安定化質子化的還原亞甲藍，其可稱為經安定化質子化的還原亞甲藍：抗壞血酸鹽複合物。該經安定化質子化的還原亞甲藍複合物之性質可受到還原步驟中所使用之過程條件所影響，該過程條件包括可能影響鹽形成之pH值及離子強度。
在本文中使用時，術語“再結晶化 (recrystallisation)”及“再結晶化(recrystallising)”與“結晶化(crystallisation)”及“結晶化(crystallising)”係可交互使用以意指將物質(諸如亞甲藍，或尤其是在本發明方法之還原步驟期間所形成之經安定化質子化的還原亞甲藍複合物)溶解且隨後自溶液中結晶化之過程。
在本文中，當陳述純化方法之要素時，術語“二胺基吩噻鎓化合物”及“亞甲藍”(其為該二胺基吩噻鎓化合物之較佳具體例)可交互使用。
根據本發明之第一態樣，係提供一種二胺基吩噻鎓化合物之純化方法，其包括下列步驟：(i)使該二胺基吩噻鎓化合物與還原劑接觸以形成經質子化安定化的二胺基吩噻鎓複合物；(ii)將該經質子化安定化的二胺基吩噻鎓複合物進行純化；以及(iii)使該經純化之經質子化安定化的二胺基吩噻鎓複合物與氧化劑接觸以將其轉化回該二胺基吩噻鎓化合物，而藉此純化該二胺基吩噻鎓化合物。
該二胺基吩噻鎓化合物可選自亞甲藍、天青A、天青B及天青C所組成之群組。
在一具體例中，與該還原劑之接觸可形成N-10經質子化安定化的二胺基吩噻鎓複合物，其係隨後經純化及氧化回該二胺基吩噻鎓化合物。此係當該化合物為亞甲藍時之情形，且可為具有在與該還原劑接觸後使 N-10氮質子化之取代基的大部分二胺基吩噻鎓化合物之情形。
應明白的是，所純化之二胺基吩噻鎓化合物與作為最終所欲化合物之二胺基吩噻鎓化合物可能不同。舉例而言，可能希望純化一種二胺基吩噻鎓化合物，諸如天青B，而一旦完成純化便藉由甲基化將此化合物轉化成亞甲藍。因此，第一態樣係明確地考慮到在步驟(iii)之後或在步驟(i)與(ii)間或在步驟(ii)與(iii)間不同的二胺基吩噻鎓化合物之間的相互轉化。
故，在一具體例中，該方法可進一步包括將二胺基吩噻鎓化合物轉化成第二相關的二胺基吩噻鎓化合物之步驟。
在一具體例中，第一態樣之二胺基吩噻鎓化合物為下式V之化合物：
式中，R1、R2、R3及R4係獨立地選自氫、C1-C6烷基及C1-C6烯基，其中，各烷基或烯基可經羥基、鹵基或烷氧基取代； R5、R6、R7及R8係獨立地選自氫、硝基、鹵基、鹵烷基、C1-C6烷基及C1-C6烯基；以及X為陰離子性相對離子。
在一具體例中，若經取代，該烷基或烯基係經氯基、氟基、溴基或碘基取代。
較佳地，R1、R2、R3及R4係獨立地選自甲基、乙基、丙基(包括正丙基及異丙基)、丁基(包括正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基)、戊基、異戊基及己基。
較佳地，R5、R6、R7及R8係獨立地選自氫、硝基、鹵烷基及C1-C4烷基。
較佳地，X係選自礦酸(諸如硫酸、硝酸、鹽酸及磷酸)之鹵化物陰離子、或共軛鹼所組成之群組。
應明白且熟習該項技術者將瞭解的是，式V所涵蓋之結構亦可由多種相關的共振結構及互變異構型表示法來表示。舉例而言，雙鍵可能並非緊鄰於硫且可替代地表示為將其中一個氮連結至環。在此情況下，正電荷不會座落於硫原子，而是會在雙鍵結之氮原子上表示。所有該等共振及互變異構物結構均被明確地視為由式V之結構所涵蓋者。
在第一態樣之一較佳具體例中，係提供一種亞甲藍之純化方法，其包括下列步驟：(i)使該亞甲藍與還原劑接觸以形成經安定化質子化的還原亞甲藍複合物；(ii)將該經安定化質子化的還原亞甲藍複合物藉由再 結晶化而進行純化；以及(iii)使該經純化之經安定化質子化的還原亞甲藍複合物與氧化劑接觸以形成亞甲藍，而藉此純化該亞甲藍。
第一態樣、及其較佳具體例之還原劑為不含金屬的還原劑。
該項技術中已知具有將亞甲藍還原成LMB的足夠還原力之任何還原劑皆適用。
在一具體例中，該還原劑係選自抗壞血酸、二硫亞磺酸鈉、氫、甲酸、草酸、二硫蘇糖醇、鈉汞膏、硼氫化鈉、肼、亞磷酸鹽、次亞磷酸鹽及亞磷酸所組成之群組者。適當地，該抗壞血酸為L-抗壞血酸。
極佳地，該還原劑為抗壞血酸，最佳為L-抗壞血酸，此乃由於一般假設亞甲藍利用L-抗壞血酸之還原會形成經質子化LMB：抗壞血酸鹽複合物，其係特別安定且容許藉由簡單的再結晶化手段進行純化。
較佳地，該二胺基吩噻鎓化合物係在酸性pH值下與該還原劑接觸。更佳地，該二胺基吩噻鎓化合物係在低於pH 3下與該還原劑接觸。再更佳地，該二胺基吩噻鎓化合物係在低於pH 1下與該還原劑接觸。
該經還原之二胺基吩噻鎓複合物可為鹽。當該還原劑為抗壞血酸且該二胺基吩噻鎓化合物為亞甲藍時，則該經還原之二胺基吩噻鎓複合物為經安定化質子化的還原亞甲藍：抗壞血酸鹽複合物。
該經還原之二胺基吩噻鎓複合物之純化可藉由該項技術中已知的一系列技術達成，諸如層析，例如透過氧化矽或經修飾之氧化矽管柱，或使用HPLC、離子交換技術、過濾、洗滌、再結晶化及其他。然而，在極佳具體例中，經還原之二胺基吩噻鎓複合物之純化係藉由再結晶化。
除了再結晶化以外，尚可使用過濾，尤其是用於移除金屬離子，且可透過金屬結合過濾器進行過濾而產生效果，該金屬結合過濾器係例如包括氧化矽凝膠、活性炭、中性、鹼性或酸性氧化鋁凝膠之過濾支撐體、微孔薄膜、接枝有金屬捕獲基之樹脂、以及接枝有金屬捕獲基之纖維。金屬離子亦可藉由通過或穿過任何已知的金屬結合吸附劑而移除，該金屬結合吸附劑係諸如氧化矽或矽藻土或為了結合或移除金屬之目的所製造之其他市售物質。
在一具體例中，該再結晶化係從選自水、醇及醚所組成之群組之溶劑中再結晶化。較佳可為以不同程度將所有三種溶劑類別使用於LMB複合物之再結晶化。在一具體例中，當在再結晶化中採用所有三種類別的溶劑時，則其可依以體積基準計，即水：醇：醚為1：2至4：6至10，較佳為約1：3：8之比例使用。
若再結晶化溶劑之至少一者為醇，則其可選自包含甲醇、乙醇、正丙醇及異丙醇之C1至C10醇或C1至C4醇所組成之群組。
若再結晶化溶劑之至少一者為醚，其可為四氫呋喃或二乙醚。
該經安定化質子化的還原亞甲藍複合物可為鹽或其他離子複合物。
在一具體例中，該經安定化質子化的還原亞甲藍複合物可為經安定化質子化的還原亞甲藍：抗壞血酸鹽複合物。
較佳地，該二胺基吩噻鎓化合物或亞甲藍係在酸性pH值下與該還原劑接觸。酸性環境係為了使還原反應以有用的速率進行且用以產生亞甲藍至LMB之最佳轉化所需。更佳地，該亞甲藍係在低於pH 3下與該還原劑接觸。再更佳地，該亞甲藍係在低於pH 1下與該還原劑接觸。
酸性環境可藉由添加諸如無干擾性有機酸或礦酸之各種酸中之一者而達成。較佳地，還原溶液係利用選自諸如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、硼酸、氫氟酸、氫溴酸及過氯酸之單質子及二質子礦酸之酸進行酸化。更佳地，該礦酸為鹽酸或硫酸。最佳地，該礦酸為鹽酸。
用於將經純化之LMB複合物轉化回亞甲藍之氧化劑並無特別限定，且廣範圍已知及市售可得的氧化劑均可適於使用。事實上，一旦移除還原劑，LMB複合物將會因與空氣接觸而在靜置過程中氧化回亞甲藍。
適當地，該氧化劑為不含金屬的氧化劑。
較佳的氧化劑可選自氧、臭氧、氯、氟、 溴、碘、過氧化氫、硝酸與硝酸鹽化合物、磷酸、過氧二硫酸、過氧單硫酸、硫酸與亞硫酸、含有亞氯酸鹽、氯酸鹽、過氯酸鹽及其他類似鹵素之化合物、次氯酸鹽及其他次鹵酸鹽化合物、過錳酸鹽、一氧化氮、以及醌所組成之群組。
在一具體例中，該氧化劑係選自氧及醌所組成之群組。
較佳地，該氧化劑為2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)，或更佳地為對苯醌。
除了再結晶化步驟以外，尚可使用其他純化方法來進一步純化經還原之經安定化質子化的LMB複合物。可使用過濾，尤其是用於移除金屬離子，且可透過金屬結合過濾器進行過濾而產生效果，該金屬結合過濾器係例如包括氧化矽凝膠、活性炭、中性、鹼性或酸性氧化鋁凝膠之過濾支撐體、微孔薄膜、接枝有金屬捕獲基之樹脂、以及接枝有金屬捕獲基之纖維。金屬離子亦可藉由通過或穿過任何已知的金屬結合吸附劑而移除，該金屬結合吸附劑係諸如氧化矽或矽藻土或為了結合或移除金屬之目的所製造之其他市售物質。
較佳地，在本發明之純化方法中，一或多個步驟可在經控制及步進式溫度條件下進行。反應亦可較佳地在惰性環境中施行。該等過程中所使用之溶劑、酸及試劑較佳係經除氣且呈僅含有極低濃度的金屬離子之超純度。所有此等措施均可有助於使中間體(包括經還原之經安 定化質子化的LMB複合物及最終亞甲藍產物)、以及反應步驟之產物安定化。特定而言，在整個反應期間於15至30℃，較佳20至25℃之經控制的溫度條件下有利於形成該經還原之經安定化質子化的LMB複合物。隨後在真空蒸餾下於35至45℃，較佳約40℃減少反應之液體體積。
再者，經還原之經安定化質子化的LMB複合物之純化及乾燥較佳係在氮環境及於15至30℃，較佳20至25℃之經控制的溫度條件下發生。此外，經安定化質子化的LMB複合物之用以將其轉化回亞甲藍之氧化較佳係於最初為5至20℃，較佳10至15℃；且隨後為15至30℃，較佳20至25℃間之步進式溫度條件下及在氮環境下實施。
如此形成之亞甲藍藉由再結晶化之最終純化可視需要施行，若實行，則可於最初為50至75℃，較佳60至65℃；接著降低溫度至55至60℃；接著冷卻至30至50℃，較佳40至45℃；最終為0至5℃的冷卻條件之經控制的階段式溫度條件下實施。針對各種過程步驟在上述限制內之溫度控制減少各種雜質之形成，例如減少去甲基化之可能性，且亦使產率最佳化。
在一具體例中，亞甲藍起始材料係在還原之前首先通過純化步驟。取決於市售可得的起始材料之純度，此可為適宜的。經由酸性溶液之再結晶化係可適用者。
因此，在第一態樣之一具體例中，係提供一種亞甲藍之純化方法，其包括下列步驟： (i)經由酸性溶液將該亞甲藍進行再結晶化；(ii)使該經再結晶化之亞甲藍與還原劑接觸以形成經安定化質子化的還原亞甲藍複合物；(iii)將該經安定化質子化的還原亞甲藍複合物藉由再結晶化進行純化；(iv)使該經純化之經安定化質子化的還原亞甲藍複合物與氧化劑接觸以形成經純化之亞甲藍；以及(v)經由酸性溶液將該經純化之亞甲藍進行再結晶化，而藉此純化該亞甲藍。
用於此具體例之各種要素及條件係如前述針對第一態樣進行必要的修正。
較佳地，在本發明之純化方法中，一或多個步驟可在惰性環境(諸如氮)中進行。此可有助於使中間體(尤其是經還原之經安定化質子化的LMB複合物)、以及反應步驟之產物安定化。
在亞甲藍、天青A、B及C(以及其他汙染物，諸如金屬)之起始混合物中，在本發明方法之亞甲藍成為經安定化質子化的LMB複合物之還原係容許以經還原之形式自天青中進行簡易的分離，該經安定化質子化的LMB複合物與天青間在化學性質上之差異已以某種方式被放大。該經安定化質子化的LMB複合物之純化能夠達成簡易的金屬汙染物之移除。
所述之方法係顯著地減少存在的金屬離 子，然而，若起始材料之金屬汙染物特別高，則該經安定化質子化的LMB複合物可藉由任何許多已知的方法進一步清除任何金屬汙染物，然後可將該經純化及濃縮之複合物簡單地轉化回亞甲藍。
相較於已知的方法，本發明方法的優點之一為簡易性，藉由合成經安定化質子化的LMB複合物，然後使其進行主要純化步驟，容許在無需製備亞甲藍之複合有機衍生物之情況下進行純化，該亞甲藍之複合有機衍生物之額外合成及去保護步驟經常會增加多餘汙染。
本發明方法係可應用於任何製造商“未加工”材料(例如亞甲藍)之可靠且穩固的方法，其以可應用於工業規格的經濟上可行之方式，依需要實質上減少金屬及有機汙染物且提供高化學純度。使用本發明方法，大部分金屬之還原係高於三倍，且最終亞甲藍產物含有低於3%的天青B，而在較佳具體例中，在最終產物中係提供依重量計為低於2.5%的天青B。引入額外的再結晶化步驟可將天青B之濃度減少至低於2%。
重複再結晶化及洗滌步驟可導致甚至更低濃度的汙染物，例如可在該方法中引入任何特定金屬吸附劑技術作為額外的步驟。同樣地，在此階段增加所使用之水量亦可實質上減少天青濃度。
就本發明方法而言，可使用任何可應用的裝置。較佳地，使用非金屬容器及裝置，諸如玻璃或陶瓷或塑膠內襯之裝置，以確保不會引入額外的金屬汙染。
在進行經安定化質子化的LMB複合物之氧化後，所得經純化之亞甲藍產物可藉由過濾、再結晶化或如上所討論之其他方法進一步純化。在本發明之一具體例中，係提供一種亞甲藍產物，其包含：(i)約2至5水之水合化；(ii)高達約2%之水中可溶性；以及(iii)低於歐洲藥典5.0中所具體指明的濃度之金屬濃度。該亞甲藍產物可進一步包含約5至25%水分含量。
根據本發明之第二態樣，係提供一種經質子化安定化的二胺基吩噻鎓：抗壞血酸鹽複合物。
在一具體例中，該經質子化安定化的二胺基吩噻鎓複合物為N-10經質子化安定化的二胺基吩噻鎓複合物。
在第二態樣之一具體例中，該經質子化安定化的二胺基吩噻鎓複合物為經安定化質子化的還原亞甲藍：抗壞血酸鹽複合物。
經安定化質子化的還原亞甲藍：抗壞血酸鹽複合物已被發現具有對用於本文中所述之純化方法而言特別有利的性質。該經安定化質子化的還原亞甲藍：抗壞血酸鹽複合物顯現優異的安定性且呈現出經安定化質子化的LMB複合物之形式，其與天青具有出人意外地良好的差異，藉此容許在單一簡單的再結晶化步驟中進行優異的純化。因此便避免利用有機基之亞甲藍的後合成或其他合成性修飾之需求。僅使用簡單的試劑亦形成經安定化質子化的還原亞甲藍：抗壞血酸鹽複合物且然後轉化回亞甲藍， 該試劑係隨後被輕易移除而不會造成樣品中另外的雜質。
本發明之第三態樣係在於第二態樣之該經質子化安定化的二胺基吩噻鎓：抗壞血酸鹽複合物，其係在使該二胺基吩噻鎓化合物與抗壞血酸接觸以形成經質子化安定化的二胺基吩噻鎓：抗壞血酸鹽複合物之過程中所產生者。
在第三態樣之一具體例中，該經質子化安定化的二胺基吩噻鎓：抗壞血酸鹽複合物為N-10經質子化安定化的二胺基吩噻鎓：抗壞血酸鹽複合物。
在第三態樣之一具體例中，該經質子化安定化的二胺基吩噻鎓：抗壞血酸鹽複合物為第二態樣之經安定化質子化的還原亞甲藍：抗壞血酸鹽複合物，其係在使亞甲藍與抗壞血酸接觸以形成經安定化質子化的還原亞甲藍：抗壞血酸鹽複合物之過程中所產生者。
用於第三態樣之過程的各種條件可如第一態樣所述者。
根據本發明之第四態樣，係提供一種經質子化安定化的二胺基吩噻鎓複合物之用途，其係用於二胺基吩噻鎓化合物之純化。
在一具體例中，該經質子化安定化的二胺基吩噻鎓複合物為N-10經質子化安定化的二胺基吩噻鎓複合物。
在第四態樣之一具體例中，該經質子化安定化的二胺基吩噻鎓複合物為用於亞甲藍之純化的經安 定化質子化的還原亞甲藍複合物。
在一具體例中，該經安定化質子化的還原亞甲藍複合物為經安定化質子化的還原亞甲藍鹽。
在一具體例中，該經安定化質子化的還原亞甲藍複合物為第二態樣之經安定化質子化的還原亞甲藍：抗壞血酸鹽複合物。
儘管本文中所例示之具體例係與亞甲藍之純化相關，但應明白的是，如本發明之廣義形式所述，所述之發明概念係可擴展至其他二胺基吩噻鎓化合物。
提供以下實施例以藉此例示說明本發明，惟該等實施例不以任何方式限制本發明之範疇。
[實驗]
在此實施例中，市售可得的亞甲藍係依照下列步驟進行純化：
步驟1：市售可得的亞甲藍起始材料之再結晶化
應瞭解的是，此最初的再結晶化步驟係視需要進行，且其用途可取決於市售可得的起始材料之純度級別。其用途係當該起始材料含有顯著程度的雜質時提供最佳的結果。
將亞甲藍(5.5kg，1.0當量)及無菌純化水(54kg)進料至玻璃內襯、密封及外罩的反應器。然後進料0.6kg的31% HCl溶液。將該批進料調整至60至65℃之溫度並攪拌至溶解。接下來，該批進料歷時最少9小時冷卻至0 至5℃。將懸浮液於0至5℃過濾並將濾餅以3.8kg的冷水(0至5℃)洗滌，接著以7.3kg的冷丙酮(0至5℃)潤洗。將該濾餅在氮氣流下乾燥，而得5.16kg的產物。
步驟2：亞甲藍至還原亞甲藍之還原方法
將2.8kg的來自步驟1之經純化之亞甲藍、1.3kg的L-抗壞血酸及32.7kg的甲醇進料至50L玻璃內襯反應器。在N2下，於攪拌下將1kg的31%鹽酸進料至該批進料。於進料裝置進行0.5kg的甲醇之潤洗以達完全的轉移。將該批進料於20至25℃攪拌最少15分鐘。檢驗pH值(應低於1)並將該批進料攪拌最少18小時。採取IPC樣品，且該批進料中剩餘的亞甲藍相對於經安定化質子化的還原亞甲藍複合物係低於2%。然後將該批進料在真空下蒸餾至相對於起始亞甲藍為5.0至5.5份(14至15L)，同時施加NMT 40℃之外部溫度。於攪拌下，添加2.2kg的水，然後將該批進料之溫度調整至20至25℃。於攪拌下在1.5小時期間添加19.5kg的THF，同時維持20至25℃之該批進料溫度。將該批進料(懸浮液)於20至25℃攪拌最少16小時。將該懸浮液在固定氮氣流下過濾。使用0.4kg的甲醇及4.4kg的THF(10% MeOH/THF)之混合物洗滌濾餅，接著以2.5kg的THF潤洗。將該濾餅在氮氣流下乾燥， 而得1.805kg的經安定化質子化的還原亞甲藍複合物之粗產物。依類似的規格進行第二次循環，並在再結晶化步驟中使用來自第一次及第二次循環之產物。
將3.3kg的經安定化質子化的還原亞甲藍複合物之粗產物、及3.7kg的經除氣之SP水進料至50L玻璃反應器，並將混合物於20至25℃攪拌10至15分鐘。然後添加8.8kg的經除氣之甲醇，並將該批進料於20至25℃攪拌10至15分鐘並確認溶液。接下來，歷時最少1.5小時添加26.1kg的經除氣之THF。將該批進料於20至25℃攪拌最少24小時以使結晶化完全。將懸浮液於氮環境下過濾。使用0.6kg的甲醇及5.9kg的THF(10% MeOH/THF)之混合物洗滌濾餅，接著進行3.2kg THF之潤洗。將該濾餅在氮氣流下乾燥，而得3.2kg的淡藍色至白色固體之經純化之經安定化質子化的還原亞甲藍複合物。
步驟3：經純化之經安定化質子化的還原亞甲藍複合物至亞甲藍之氧化
將3.2kg經純化之還原亞甲藍及16.1kg的SP水進料至50L玻璃反應器。將該批進料冷卻至10至15℃。通過酸罈(carboy)，將1kg對苯醌及4.1kg丙酮之溶液添加至該批進料中，同時將溫度保持於10至15℃。 以0.9kg的丙酮潤洗該酸罈以達完全的轉移。將該批進料於10至15℃攪拌35分鐘，然後使其溫熱至20至25℃並於此溫度進一步攪拌5小時。對該批進料進行採樣以完成藉由HPLC之反應(典型地，檢測到極少量至不含還原亞甲藍)。於劇烈攪拌下，將20.2kg的丙酮添加至混合物中並將懸浮液於20至25℃攪拌5小時。將該懸浮液過濾並將濾餅於20至25℃以6.8kg的丙酮洗滌。將該濾餅在氮氣流下乾燥至可進行轉移。將固體轉移回50L反應器中並添加25.3kg的丙酮，將溫度調整至20至25℃並將該批進料攪拌3小時。將懸浮液過濾並將濾餅於20至25℃以7.8kg的丙酮洗滌。將該濾餅在氮氣流下乾燥至可進行轉移。再結晶化
將所有上述亞甲藍、43.1kg的SP水及34.5kg的鹽酸溶液進料至50L反應器。將該批進料調整至60至65℃並攪拌10至15分鐘。然後將該批進料溫度調整至55至60℃並使該批進料於此溫度進行最終澄清過濾至第二個50L反應器中。於55至60℃以3.4kg的HCl溶液進行潤洗以使過濾完全。於攪拌下，將該批進料冷卻至40至45℃並歷時30分鐘將16.3kg的丙酮進料至反應器中。然後將該批進料於40至45℃攪拌25分鐘。於攪拌下，歷時最少8小時將該批進料冷卻至0至5℃。將該批進料於0至5℃進一步攪拌3小時。將懸浮液於0至5℃過濾冷卻並將濾餅以2.1kg的冷水(0至5℃)洗滌，接著進行190kg的冷丙酮(0至5℃)之潤洗。將該濾餅在加熱氮氣流下乾 燥，而得3.1kg的經純化之亞甲藍。
所例示之方法係以表1中所列之相對於天青之純度級別，針對根據本方法進行純化之一系列3批的亞甲藍產物提供純度數據。下表2係將此產物與市售可得的亞甲藍起始材料以及與歐洲藥典所要求之金屬雜質級別進行比較。
可發現在各實例中金屬雜質之濃度係顯著地低於歐洲藥典5.0所規定為可接受者，且在某些實例中，金屬之濃度接近藉由標準方法檢測之極限值。3種天青染料雜質之合併濃度為約2.5重量%或更低。
本發明之各種具體例之以上說明係為了對熟習相關技術者進行說明之目的而提供。其並非意圖作為詳盡無疑的或用以將本發明限制至單一揭露之具體例。如上所提及，熟習以上教示之技術者將清楚瞭解針對本發明之眾多替代方案及變體。因此，雖然某些替代性具體例已被特別討論，但熟習該項技術者將清楚瞭解或相對地較容易研發出其他具體例。因此，本專利說明書係意圖含括本文中已討論之所有本發明之替代方案、修飾體及變體、以及落入上述發明之精神與範疇內之其他具體例。
在本發明後附的申請專利範圍中以及先前的說明中，除了該處內容因表現語言或必要含意而以其他方式清楚地要求，否則用語“包含(comprise)”、或其變體，包括“包含(comprises)”或“包含(comprising)”，係以開放性意義之形式使用，即，用以在本發明之一或多個 具體例中具體指明所聲明的整體之存在，但不排除另外的整體之存在或附加。

Claims (38)

  1. 一種二胺基吩噻鎓化合物之純化方法，其包括下列步驟：(i)使該二胺基吩噻鎓化合物與還原劑接觸以形成經質子化安定化的二胺基吩噻鎓複合物；(ii)將該經質子化安定化的二胺基吩噻鎓複合物進行純化；以及(iii)使該經純化之經質子化安定化的二胺基吩噻鎓複合物與氧化劑接觸以將其轉化回該二胺基吩噻鎓化合物，而藉此純化該二胺基吩噻鎓化合物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，該經質子化安定化的二胺基吩噻鎓複合物為N-10經質子化安定化的二胺基吩噻鎓複合物，其隨後經純化及氧化而獲得該二胺基吩噻鎓化合物。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之方法，其中，該二胺基吩噻鎓化合物為式V之化合物： 式中，R1、R2、R3及R4係獨立地選自氫、C1-C6烷 基及C1-C6烯基，其中，各烷基或烯基可經羥基、鹵基或烷氧基取代；R5、R6、R7及R8係獨立地選自氫、硝基、鹵基、鹵烷基、C1-C6烷基及C1-C6烯基；以及X為陰離子性相對離子。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之方法，其中，該二胺基吩噻鎓化合物係選自亞甲藍、亞甲綠、天青A、天青B及天青C所組成之群組。
  5. 一種亞甲藍之純化方法，其包括下列步驟：(i)使該亞甲藍與還原劑接觸以形成經安定化質子化的還原亞甲藍複合物；(ii)將該經安定化質子化的還原亞甲藍複合物進行純化；以及(iii)使該經純化之經安定化質子化的還原亞甲藍複合物與氧化劑接觸以形成亞甲藍，而藉此純化該亞甲藍。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之方法，其中，該還原劑為不含金屬的還原劑。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之方法，其中，該還原劑係選自抗壞血酸、二硫亞磺酸鈉、氫、甲酸、草酸、二硫蘇糖醇、鈉汞膏、硼氫化鈉、肼、亞磷酸鹽、次亞磷酸鹽及亞磷酸所組成之群組。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之方法，其中，該還原劑為抗壞血酸。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之方法，其中，該抗壞血酸為L-抗壞血酸。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之方法，其中，該二胺基吩噻鎓化合物或亞甲藍係在酸性pH值下與該還原劑接觸。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之方法，其中，該二胺基吩噻鎓化合物或亞甲藍係在低於pH 3下與該還原劑接觸。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之方法，其中，該二胺基吩噻鎓化合物或亞甲藍係在低於pH 1下與該還原劑接觸。
  13. 如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之方法，其中，該還原劑係在利用選自單質子或二質子礦酸之酸使其酸化的溶液中。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之方法，其中，該酸係選自鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、硼酸、氫氟酸、氫溴酸及過氯酸所組成之群組。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中，該礦酸為鹽酸或硫酸。
  16. 如申請專利範圍第1至15項中任一項所述之方法，其中，與該還原劑之接觸係在有機溶劑中發生。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之方法，其中，該有機溶劑為C1至C8醇。
  18. 如申請專利範圍第1至17項中任一項所述之方法，其 中，該經質子化安定化的二胺基吩噻鎓複合物或經安定化質子化的還原亞甲藍複合物之純化係藉由選自層析、離子交換、過濾、洗滌及再結晶化所組成之群組之過程。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之方法，其中，該純化係藉由再結晶化。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之方法，其中，該再結晶化係從選自水、醇及醚所組成之群組之溶劑中再結晶化。
  21. 如申請專利範圍第1至20項中任一項所述之方法，其中，該氧化劑為不含金屬的氧化劑。
  22. 如申請專利範圍第21項所述之方法，其中，該氧化劑係選自氧、臭氧、氯、氟、溴、碘、過氧化氫、硝酸與硝酸鹽化合物、磷酸、過氧二硫酸、過氧單硫酸、硫酸與亞硫酸、含有亞氯酸鹽、氯酸鹽、過氯酸鹽及其他類似鹵素之化合物、次氯酸鹽及其他次鹵酸鹽化合物、過錳酸鹽、一氧化氮、以及醌所組成之群組。
  23. 如申請專利範圍第22項所述之方法，其中，該氧化劑係選自氧及醌所組成之群組者。
  24. 如申請專利範圍第5項所述之方法，其中，該經安定化質子化的還原亞甲藍複合物為鹽或其他離子之複合物。
  25. 如申請專利範圍第24項所述之方法，其中，該經安定化質子化的還原亞甲藍複合物為還原亞甲藍：抗壞血 酸鹽複合物。
  26. 如申請專利範圍第1至25項中任一項所述之方法，其係在步驟(i)之前，進一步包括從酸性溶液中將該二胺基吩噻鎓化合物或亞甲藍再結晶化之步驟。
  27. 如申請專利範圍第1至26項中任一項所述之方法，其係在步驟(iii)之後，進一步包括從酸性溶液中將經純化之二胺基吩噻鎓化合物或亞甲藍進行再結晶化之步驟。
  28. 一種經質子化安定化的二胺基吩噻鎓：抗壞血酸鹽複合物。
  29. 如申請專利範圍第28項所述之複合物，其中，該經質子化安定化的二胺基吩噻鎓複合物為N-10經質子化安定化的二胺基吩噻鎓複合物。
  30. 如申請專利範圍第28項所述之複合物，其中，該經質子化安定化的二胺基吩噻鎓複合物為經安定化質子化的還原亞甲藍：抗壞血酸鹽複合物。
  31. 一種經質子化安定化的二胺基吩噻鎓：抗壞血酸鹽複合物，其係在使該二胺基吩噻鎓化合物與抗壞血酸接觸以形成該經質子化安定化的二胺基吩噻鎓：抗壞血酸鹽複合物之過程中所產生者。
  32. 如申請專利範圍第31項所述之複合物，其中，該經質子化安定化的二胺基吩噻鎓：抗壞血酸鹽複合物為N-10經質子化安定化的二胺基吩噻鎓：抗壞血酸鹽複合物。
  33. 如申請專利範圍第31項所述之複合物，其中，該經質子化安定化的二胺基吩噻鎓：抗壞血酸鹽複合物為經安定化質子化的還原亞甲藍：抗壞血酸鹽複合物，其係在使亞甲藍與抗壞血酸接觸以形成該經安定化質子化的還原亞甲藍：抗壞血酸鹽複合物之過程中所產生者。
  34. 一種經質子化安定化的二胺基吩噻鎓複合物之用途，其係用於該二胺基吩噻鎓化合物之純化。
  35. 如申請專利範圍第34項所述之用途，其中，該經質子化安定化的二胺基吩噻鎓複合物為N-10經質子化安定化的二胺基吩噻鎓複合物。
  36. 如申請專利範圍第34項所述之用途，其中，該經質子化安定化的二胺基吩噻鎓複合物為用於亞甲藍之純化的經安定化質子化的還原亞甲藍複合物。
  37. 如申請專利範圍第31項所述之用途，其中，該經安定化質子化的還原亞甲藍複合物為經安定化質子化的還原亞甲藍鹽。
  38. 如申請專利範圍第37項所述之用途，其中，該經安定化質子化的還原亞甲藍複合物為申請專利範圍第30項所述之該經安定化質子化的還原亞甲藍：抗壞血酸鹽複合物。
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