JP2022068343A - 3,7-ビス(ジメチルアミノ)フェノチアジン-5-イリウムヨウ化物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
であり、そして高収率がもたらされる3,7-ビス(ジメチルアミノ)フェノチアジン-
5-イリウムヨウ化物の新規の製造方法に関する。この方法は、その他のハロゲン化物、
特に3,7-ビス(ジメチルアミノ)フェノチアジン-5-イリウム塩化物を少ない工程
で得ることを可能にする。したがって、この方法は、高品質のメチレンブルーを良好な収
率で得るための経路の第1工程となる。
合成するための様々な方法が従来技術から知られている。これらの全ての方法における共
通の要素は、それらが幾つかの工程で実施されることである。
体の幾つかの工程における製造を記載している。この方法の第1工程は、フェノチアジン
を、フェノチアジン-5-イリウム四ヨウ化物としても知られる過ヨウ化物へと変換し、
それを精製及び単離することにある。この方法の第2工程は、2モル当量のジアルキルア
ミンを該過ヨウ化物へと添加することで、ジアルキルアミンにより3位で置換されたフェ
ノチアジン誘導体を得ることにある。少なくとも4モル当量の別のジアルキルアミンによ
り処理することで、3位及び7位で置換された非対称のフェノチアジン誘導体を得ること
が可能となる。この方法は、非特許文献2によりC2~C6アルキルを用いて、3,7-
ビス(ジアルキルアミノ)フェノチアジン-5-イリウムヨウ化物の合成に適合された。
この方法は、クロロホルム等の溶剤の使用を必要とし、その工業的規模の使用はあまり望
ましくない。さらに、その収率は最高で55%である。
ム過ヨウ化物を介した3,7-ビス(ジメチルアミノ)フェノチアジン-5-イリウム塩
化物の多工程製造を記載する唯一の文献である。この方法の第1工程は、フェノチアジン
を過ヨウ化物へと変換し、それを精製及び単離することにある。第2工程は、メタノール
及びジクロロメタンの混合物中に溶解されたジメチルアミンで該過ヨウ化物を処理するこ
とにある。イオン交換により、3,7-ビス(ジメチルアミノ)フェノチアジン-5-イ
リウム塩化物を得ることが可能となる。正確で再現性のある手順は開示されていない。こ
の方法は、ジクロロメタン等の溶剤の使用を必要とし、その工業的規模の使用は、あまり
望ましくない。この方法の再現を試みた場合に、低い収率(42.7%)及び85.36
%(HPLC)の純度を有する生成物が得られた。
ム臭化物の2工程合成を記載している。最初に、酢酸中で大過剰の臭素により処理するこ
とで、3,7-ビス(ジブロモ)フェノチアジン-5-イリウム臭化物の形成が可能とな
り、引き続きそれがジメチルアミンで処理される。この方法の第1工程は、多くの欠点を
有する。大過剰(20当量)の臭素及び酸素が除去された酢酸の使用も、制御が困難な臭
素化反応の瞬間的性質も、工業的規模の用途とはあまり適合性でない。この方法の第2工
程は、クロロホルム等の溶剤の使用を必要とし、その工業的規模の使用は、あまり望まし
くない。生成物は、多量の生成物の生成にはあまり適していない方法である、シリカカラ
ムクロマトグラフィーにより精製せねばならない。
指示薬及び色素として、生物物理学的システムにおける光学増感剤(optical revealing
agent)、隔離材としてのナノポーラス材料において、そして光電気化学イメージングに
おいて長い間使用されている化合物である。消毒剤及び抗感染薬として、解毒薬として、
そして診断剤としてのその用途についても知られている。特に、婦人科学、新生児科学、
癌腫学、腫瘍学、泌尿器科学、眼科学、及び胃腸病学、並びに血液中の病原性汚染物の低
減において使用される(特許文献1)。過度の血行動態反応の抑制又は阻害(特許文献2
)、アルツハイマー病の治療、より一般的には中枢神経系の変性疾患の治療(特許文献3
)等の治療分野における新たな用途が開発されている。
成を有する必要がある。
許文献4、特許文献5)、大量の金属残分で汚染された生成物が生じる。これらの不純物
の量を減らすには、面倒な精製工程が必要となる。
子の金属錯化特性によって限定される。
に近い構造を有するため、従来の分離技術を使用してそれらを分離することは困難である
。
いる(特許文献3、特許文献6)。しかしながら、これらの精製方法が適用される粗製メ
チレンブルーの合成は、クロム誘導体等の毒性試薬の使用を必要とする。
イリウムハロゲン化物を、満足のいく収率で直接得ることを可能にするが、クロム酸化物
等の毒性の高い試薬を必要としない方法が依然として必要とされている。
率及び高純度で製造することを可能にする方法が必要とされている。
換方法によって、3,7-ビス(ジメチルアミノ)フェノチアジン-5-イリウム塩化物
を容易に得ることを可能にする。
化物の新規の製造方法を開発することであった。そのような方法は、簡単なイオン交換又
は以下に記載されるその他の既知の方法によって、3,7-ビス(ジメチルアミノ)フェ
ノチアジン-5-イリウム塩化物すなわちメチレンブルーを得ることを可能にする。
-イリウムヨウ化物を合成するための、迅速で、安価で、効率的であり、かつ工業的規模
に容易に当てはめることができる方法を開発しようと努めた。
製造方法であって、出発物としてフェノチアジンを使用し、以下の工程:
a)フェノチアジンをヨウ素分子で処理する工程、
b)工程a)から直接的に得られる反応媒体をジメチルアミンで処理する工程、
を含む、方法に関する。
して2.5モル当量~3.5モル当量の範囲の量のヨウ素分子で行われる。
当量~3.3モル当量の範囲の量のヨウ素分子で行われる。
は、5℃~50℃、好ましくは10℃~45℃、なおも更に良好には20℃~35℃の範
囲の温度で調節される。
準にして少なくとも7モル当量のジメチルアミンを用いて行われる。
アセトニトリル、又はそれらの混合物、好ましくはトルエン若しくはアセトニトリル、又
はそれらの混合物から選択される。
形で反応媒体へと導入される。
殿物は、濾過により回収される。
キルアミノ)フェノチアジン-5-イリウムヨウ化物を含む組成物を製造するための使用
であって、3,7-ビス(ジアルキルアミノ)フェノチアジン-5-イリウムヨウ化物が
、該組成物の少なくとも95%(その%はHPLCにより246nmでの検出により測定
される)に相当する、使用に関する。
物の製造方法であって、
i)先に記載され、以下で詳細に記載される方法により3,7-ビス(ジメチルアミノ)
フェノチアジン-5-イリウムヨウ化物を製造することと、
ii)上記3,7-ビス(ジメチルアミノ)フェノチアジン-5-イリウムヨウ化物を、
3,7-ビス(ジメチルアミノ)フェノチアジン-5-イリウム塩化物へと変換すること
と、
を含む、方法に関する。
を含む医薬の製造方法であって、先に記載され、以下で詳細に記載される方法により3,
7-ビス(ジメチルアミノ)フェノチアジン-5-イリウム塩化物を製造することと、そ
れを薬学的に許容可能な媒体へと導入することとを含む、方法に関する。
質凝集疾患、ピック病、進行性核上性麻痺(PSP)、前頭側頭型認知症(FTD)、F
TD及び17番染色体に関連するパーキンソニズム(FTDP-17)、脱抑制-認知症
-パーキンソニズム-筋萎縮複合(DDPAC)、淡蒼球橋黒質変性症(PPND)、グ
アム-ALS症候群、淡蒼球黒質ルイ体変性症(PNLD)、大脳皮質基底核変性症(C
BD)、軽度認知障害(MCI)、皮膚癌、黒色腫、メトヘモグロビン血症、ウイルス感
染、細菌感染、原虫感染、寄生虫感染、マラリア、内臓リーシュマニア症、アフリカ睡眠
病、トキソプラズマ症、ジアルジア症、シャーガス病、C型肝炎ウイルス(HCV)感染
、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染、西ナイルウイルス(WNV)感染、シヌクレイ
ノパチー、パーキンソン病(PD)、レビー小体型認知症(DLB)、多系統萎縮症(M
SA)、薬剤性パーキンソニズム、純粋自律神経不全症(PAF)、敗血症性ショック、
過度の血行動態反応、乳癌、躁鬱病、アルツハイマー病(AD)から選択される病的状態
の予防又は治療、より一般的には中枢神経系の変性疾患の治療を目的とする医薬の製造に
関する。
大きく変更しない成分又は工程が、明示的に列挙された成分又は工程に加えて、本発明の
方法又は材料中に含まれ得ることを意味する。
チルアミノ)フェノチアジン-5-イリウムヨウ化物へと変換するための2工程法に関す
る。
a)フェノチアジンをヨウ素分子で処理することと、
b)工程a)から直接的に得られる反応媒体をジアルキルアミンで処理することと、
を含む。
イリウムヨウ化物へのワンポット変換
この製造方法は、3,7-ビス(ジメチルアミノ)フェノチアジン-5-イリウムヨウ
化物を高純度で得ることを可能にする一方で、同時に実施が非常に簡単であり、かつ高収
率がもたらされる。
とが知られている。
ることが可能となり、それは従来の方法では精製及び単離される。
フェノチアジン-5-イリウムヨウ化物の製造方法に関する。
より、比較的不満足な品質の3,7-ビス(ジメチルアミノ)フェノチアジン-5-イリ
ウムヨウ化物が得られ、そのような方法は低い収率をもたらすことが分かっている。
る。そのような方法はまた、通常は「ワンポット」、正確には「ワンリアクター」と呼称
され、それは、連続した反応が、工程b)の関与の前の工程a)の生成物の完全又は部分
的な単離又は精製なく実施されることを意味する。反応媒体の組成は時間と共に変化する
が、中間生成物は単離及び/又は精製されず、最終生成物だけが反応媒体から分離される
にすぎない。本発明の方法においては、少なくとも2つの連続した反応が行われ、反応媒
体の組成は時間と共に変化するが、フェノチアジン過ヨウ化物は単離及び/又は精製され
ず、3,7-ビス(ジメチルアミノ)フェノチアジン-5-イリウムヨウ化物だけが反応
媒体から分離されるにすぎない。
は、ワンポット法は、中間体の単離及び精製を伴って実施されるものよりも純度が低い混
合物をもたらすと言われている。しかしながら、本発明の場合には、驚くべきことに、1
つの同じ反応媒体中で実施される工程a)及び工程b)の2工程の方法は、フェノチアジ
ン過ヨウ化物の単離及び精製を伴って実施される同様の方法よりも高純度の生成物をもた
らすことが分かった。
出発物は、市販製品であるフェノチアジンである。
により246nmでの検出により測定される98%(面積%)以上の有機純度を有する。
。好ましくは、200ppm未満の金属汚染物、有利には100ppm未満の金属汚染物
、なおも更に良好には50ppm未満の金属汚染物、更により有利には20ppm未満の
金属汚染物を含むフェノチアジンが使用される。
Ni、Sn、Pb、Al、Fe、Cu、Zn、As、Mo、Mg、Ti、V、U、Coを
意味すると解釈される。より具体的には、用語「金属汚染物」は、「重」金属、特にAl
、Cd、Cr、Cu、Sn、Mn、Hg、Mo、Ni、Pb、Znを意味すると解釈され
る。
本発明によれば、工程a)及び工程b)は、溶剤又は溶剤の混合物中で実施される。
は、ジメチルアミンは、反応媒体へと工程a)の溶剤と同一又はそれとは異なり得る溶剤
中の溶液の形で導入される。
される溶剤又は溶剤の混合物中で、ヨウ素分子で処理され、次いでジメチルアミンで処理
される。
ール、テトラヒドロフラン、芳香族溶剤、例えばトルエン、キシレン、及びエチルベンゼ
ン、アセトニトリル、これらの溶剤の混合物を挙げることができる。
から選択される溶剤中で実施される。
くとも2.5モル当量で、かつ多くとも3.5モル当量のヨウ素分子で行われる。この値
範囲の外側では、3,7-ビス(ジメチルアミノ)フェノチアジン-5-イリウムヨウ化
物の大幅な減少が認められた。好ましくは、フェノチアジンのヨウ素分子での処理は、フ
ェノチアジンを基準にして少なくとも2.7モル当量で、かつ多くとも3.3モル当量の
ヨウ素分子で、なおも更に良好にはフェノチアジンを基準にして少なくとも2.8モル当
量で、かつ多くとも3.2モル当量のヨウ素分子で実施される。
3モル当量のヨウ素分子で実施される。
して少なくとも2.5モル当量で、かつ多くとも3.5モル当量のヨウ素分子の存在下で
実施される。
モル当量で、かつ多くとも3.3モル当量のヨウ素分子の存在下で、なおも更に良好には
フェノチアジンを基準にして少なくとも2.8モル当量で、かつ多くとも3.2モル当量
のヨウ素分子で行われる。
基準にして少なくとも2.5モル当量で、かつ多くとも3.5モル当量のヨウ素分子の存
在下で実施される。
2.7モル当量で、かつ多くとも3.3モル当量のヨウ素分子の存在下で、なおも更に良
好にはフェノチアジンを基準にして少なくとも2.8モル当量で、かつ多くとも3.2モ
ル当量のヨウ素分子で行われる。
される。この工程は発熱的ではないので、上記試薬及び1種以上の溶剤が反応器中に導入
された後に、選択された温度に調節される。
~80℃、なおも更に良好には50℃~70℃の範囲の温度で実施される。
利には30分間~4時間、なおも更に良好には1時間~3時間である。
行をモニタリングすることが可能である。
30℃~90℃の範囲の温度で15分間~6時間の期間にわたり、
好ましくは30℃~90℃の範囲の温度で30分間~4時間の期間にわたり、
有利には40℃~80℃の温度で1時間~3時間の期間にわたり、
実施される。
体的な単離及び/又は精製なく、ジメチルアミンでの処理に直接的に供される。
有利には溶剤中の溶液の形で導入されるジメチルアミンNH(CH3)2は、工程a)
の後に反応媒体に添加される。
溶剤の混合物から選択される溶剤又は溶剤の混合物中の溶液であり得る。
合物中の溶液の形で反応媒体へと導入される。
50/50、有利には95/5~60/40、なおも更に良好には90/10~70/3
0の範囲の容量比におけるトルエン及び水の混合物を含む。
50/50、有利には95/5~60/40、なおも更に良好には90/10~70/3
0の範囲の容量比におけるアセトニトリル及び水の混合物を含む。
ル当量のジメチルアミン、有利にはフェノチアジンを基準にして少なくとも7モル当量の
ジメチルアミン、更により有利にはフェノチアジンを基準にして少なくとも8モル当量の
ジメチルアミンを用いて行われる。
5モル当量のジメチルアミン、有利にはフェノチアジンを基準にして7モル当量~12モ
ル当量のジメチルアミン、更により有利にはフェノチアジンを基準にして8モル当量~1
2モル当量のジメチルアミンを用いて行われる。
応媒体の温度は、ジメチルアミンが導入される時点で1℃~50℃であり、好ましくはそ
の温度は2℃~40℃、なおも更に良好には5℃~30℃である。
ずる。全てのジメチルアミンが反応媒体中に注入された後に、温度は安定する。有利には
、反応媒体の温度は、その後に制御されて20℃~25℃で維持される。
好ましくは1時間~5時間、なおも更に良好には2時間~4時間にわたり撹拌し続ける。
ら暗青色へと変わる。
をHPLCによってモニタリングすることが可能である。
-イリウムヨウ化物の沈殿を促進させるために、不溶性又は難溶性である別の溶剤の添加
により反応媒体を処理することが可能である。反応が行われる溶剤の選択に応じて、トル
エン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、エタノール、アセトン、水、又はこれらの
溶剤の混合物を選択して使用可能である。
ラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、エタノール、水、又はこれらの溶剤の混合
物から選択される溶剤が添加される。
、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトン、エタノール、水、又はこれらの溶剤の混合
物から選択される溶剤が添加される。
、例えば焼結ガラス漏斗又は濾布であり得る適切な濾過担体上での濾過により反応媒体か
ら単離される。
ン-5-イリウムヨウ化物を含む組成物である。
トン、エタノール、ジクロロメタン、水、又はこれらの溶剤の混合物から選択され得る溶
剤での固体の洗浄工程が行われる。
リウムヨウ化物を良好な化学的純度で、信頼性が高く、再現的で、かつ工業的規模に適用
可能な様式で製造するための、上記の方法の使用である。
塩化物についての欧州薬局方8.6(2015年に発行)に記載される方法による高速液
体クロマトグラフィー(HPLC)により測定される面積%としての85%以上、好まし
くは90%以上、なおも更に良好には95%以上、有利には98%以上の3,7-ビス(
ジメチルアミノ)フェノチアジン-5-イリウムヨウ化物含量を有する3,7-ビス(ジ
メチルアミノ)フェノチアジン-5-イリウムヨウ化物を含む組成物が得られる。
塩化物についての欧州薬局方8.6(2015年に発行)に記載される方法による高速液
体クロマトグラフィー(HPLC)により測定される面積%としての3%以下、好ましく
は2%以下、なおも更に良好には1%以下の3-(ジメチルアミノ)-7-(メチルアミ
ノ)フェノチアジン-5-イリウムヨウ化物を有する3,7-ビス(ジメチルアミノ)フ
ェノチアジン-5-イリウムヨウ化物を含む組成物が得られる。
アミノ)フェノチアジン-5-イリウムヨウ化物が得られる。
り大きい規模に容易に当てはめることができる工程を必要とする。したがって、この方法
は、安全性、収率、又は生成物の品質に関連する困難を伴わずに工業化され得る。
メチルアミノ)フェノチアジン-5-イリウム塩化物を高収率で得るために必須である。
用は、メチレンブルーの現行の製造方法に取って代わることを可能にし得る。
塩化物の製造方法である。この方法は、先に記載された方法による3,7-ビス(ジメチ
ルアミノ)フェノチアジン-5-イリウムヨウ化物の製造と、該3,7-ビス(ジメチル
アミノ)フェノチアジン-5-イリウムヨウ化物の3,7-ビス(ジメチルアミノ)フェ
ノチアジン-5-イリウム塩化物への変換の追加工程とを含む。
ジン-5-イリウム塩化物への変換は、イオン交換により行われる。ヨウ化物イオンの塩
化物イオンへの交換は、例えばAmberlite(商標)樹脂、特にAmberlit
e(商標)IRA958樹脂等のイオン交換樹脂によって行われる。そのような工程は、
当業者によく知られている。特に、作業条件の詳細については、非特許文献3が参照され
得る。
ジン-5-イリウム塩化物への変換は、特許文献6の、特に実験部に記載される方法の実
施により行われる。
、3,7-ビス(ジメチルアミノ)-10-ベンゾイルフェノチアジンへと変換させる。
これを、次いでシリカ上での濾過及びジクロロメタンでの洗浄により精製する。精製され
た生成物を脱ベンゾイル化し、キノン、例えば2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1
,4-ベンゾキノン(DDQ)での処理により酸化させる。次いで、3,7-ビス(ジメ
チルアミノ)フェノチアジンをHClで塩化させ、中和し、任意に再結晶化させる。
高い試薬の使用を合成に必要としない市販製品であるフェノチアジンを出発物として使用
して、高純度の3,7-ビス(ジメチルアミノ)フェノチアジン-5-イリウム塩化物が
得られる。
5-イリウムヨウ化物が好ましくはベンゾイル化され、一方で、3-ジメチルアミノ-7
-メチルアミノフェノチアジン-5-イリウムヨウ化物、3,7-ビス(メチルアミノ)
フェノチアジン-5-イリウムヨウ化物、及び3-メチルアミノフェノチアジン-5-イ
リウムヨウ化物は、非常に僅かしかベンゾイル化されない。さらに、それらがベンゾイル
化される場合に、3-ジメチルアミノ-7-メチルアミノフェノチアジン-5-イリウム
ヨウ化物、3,7-ビス(メチルアミノ)フェノチアジン-5-イリウムヨウ化物、及び
3-メチルアミノフェノチアジン-5-イリウムヨウ化物はまた、些細とは言えない割合
でポリベンゾイル化される(polybenzoylated)。3,7-ビス(ジメチルアミノ)フェ
ノチアジン-5-イリウムヨウ化物の最も頻度の高い汚染物のこれらの固有の特性により
、3,7-ビス(ジメチルアミノ)フェノチアジン-5-イリウムヨウ化物のベンゾイル
化形の精製の間のこれらの汚染物の除去は容易となる。このように、特許文献6に記載さ
れる方法が任意に続く本発明の方法により、その通常の汚染物:アズールB、アズールA
、及びアズールCを実質的に含まないメチレンブルーが得られる。
ジン-5-イリウム塩化物への変換は、特許文献3の、特に実験部に記載される方法の実
施により行われる。
をアセチル化して、N-3,7-ビス(ジメチルアミノ)-10-アセチルフェノチアジ
ンを得ることを含む。これを、次いでエタノールからの再結晶化により精製する。精製さ
れた生成物を脱アセチル化し、FeCl3での処理により酸化させる。3,7-ビス(ジ
メチルアミノ)フェノチアジニウム塩化物を、任意に酸性pHで水から再結晶化させる。
ロマトグラフィー(HPLC)により測定される面積%としての97%以上、好ましくは
98%以上の3,7-ビス(ジメチルアミノ)フェノチアジン-5-イリウム塩化物含量
を有する3,7-ビス(ジメチルアミノ)フェノチアジン-5-イリウム塩化物(メチレ
ンブルー)を含む組成物が得られる。
ロマトグラフィーにより測定される面積%による2%以下、好ましくは1%以下の3-ジ
メチルアミノ-7-メチルアミノフェノチアジン-5-イリウム塩化物(アズールB)含
量を有する3,7-ビス(ジメチルアミノ)フェノチアジン-5-イリウム塩化物を含む
組成物が得られる。
ジメチルアミノ)フェノチアジン-5-イリウム塩化物を含む組成物が得られる。本発明
の方法により、特に3,7-ビス(ジメチルアミノ)フェノチアジン-5-イリウム塩化
物を含み、かつ200ppm未満の金属汚染物、有利には100ppm未満の金属汚染物
、なおも更に良好には50ppm未満の金属汚染物、更により有利には20ppm未満の
金属汚染物を含む組成物が得られる。金属含量は、欧州薬局方8.6(2015年に発行
)の方法により測定される。
Ni、Sn、Pb、Al、Fe、Cu、Zn、As、Mo、Mg、Ti、V、U、Coを
意味すると解釈される。より具体的には、用語「金属汚染物」は、「重」金属、特にAl
、Cd、Cr、Cu、Sn、Mn、Hg、Mo、Ni、Pb、Znを意味すると解釈され
る。
化物を実質的に含まない3,7-ビス(ジメチルアミノ)フェノチアジン-5-イリウム
塩化物を含む組成物を得ることを可能にする。
-イリウム塩化物は、様々な感染の治療において数十年間にわたり使用されている。それ
は、消毒剤として、抗感染薬として、メトヘモグロビン血症のための治療の解毒薬として
、そして診断剤として使用される。
患、ピック病、進行性核上性麻痺(PSP)、前頭側頭型認知症(FTD)、FTD及び
17番染色体に関連するパーキンソニズム(FTDP-17)、脱抑制-認知症-パーキ
ンソニズム-筋萎縮複合(DDPAC)、淡蒼球橋黒質変性症(PPND)、グアム-A
LS症候群、淡蒼球黒質ルイ体変性症(PNLD)、大脳皮質基底核変性症(CBD)、
軽度認知障害(MCI)、皮膚癌、黒色腫、メトヘモグロビン血症、ウイルス感染、細菌
感染、原虫感染、寄生虫感染、マラリア、内臓リーシュマニア症、アフリカ睡眠病、トキ
ソプラズマ症、ジアルジア症、シャーガス病、C型肝炎ウイルス(HCV)感染、ヒト免
疫不全ウイルス(HIV)感染、西ナイルウイルス(WNV)感染、シヌクレイノパチー
、パーキンソン病(PD)、レビー小体型認知症(DLB)、多系統萎縮症(MSA)、
薬剤性パーキンソニズム、純粋自律神経不全症(PAF)、敗血症性ショック、過度の血
行動態反応、乳癌、躁鬱病、アルツハイマー病(AD)の治療、より一般的には中枢神経
系の変性疾患の治療において使用することを目的とする医薬の製造のために使用され得る
。
において、又は眼科用途を目的とする製品のためにも使用され得る。
とする、アルツハイマー病の予防及び治療、より一般的には中枢神経系の変性疾患の治療
に関連して、高純度及び非常に少ない金属不純物を有するメチレンブルーを有する必要が
ある。
ノチアジン-5-イリウム塩化物を製造することと、それを薬学的に許容可能な媒体へと
導入することとを含む、方法である。
05%(g/l)~2%(g/l)の範囲の濃度でメチレンブルーを含む水溶液剤の形を
挙げることができる。
リン酸緩衝液、ポリマー、セルロース誘導体、脂質等の当業者によく知られる賦形剤を含
む。
有することから、その用途のために不必要な物体への導入が回避される。
に適用可能な生成物を得ることが可能となる。
I-材料及び方法:
1)出発材料及び機器
ヨウ素分子は、TCI社から購入した。
ACROS ORGANICS社から、40重量%のジメチルアミン水溶液(Dimethylamine 40%wt
solution in water)という商品名として、
ACROS ORGANICS社から、2MのジメチルアミンTHF溶液(Dimethylamine 2M solut
ion in THF)という商品名として、
TCI社から、2MのジメチルアミンMeOH溶液(Dimethylamine, 2M solution in M
eOH)という商品名として、
購入した。
HPLC/MS
方法:2015年に発行された欧州薬局方8.6
装置:HPLC Agilent 1260+MS Agilent 6120
カラム:Waters XBridge Phenyl 100×4.6-3.5μm
検出:246nm
試料濃度:1000ppm
試料溶解溶剤:水性TFA0.1%/ACN(70/30)
溶出溶剤:アセトニトリル/水中0.1%(容量/容量)のトリフルオロ酢酸
MSのためのイオン化源:エレクトロスプレー(ESI)
MSのための分析装置:単純な四重極
MSのための検出器:電子倍増管
データ処理のためのコンピュータシステム:Agilent Chemstation
Open Lab
実施例1(比較):3,7-ビス(ジメチルアミノ)フェノチアジン-5-イリウムヨ
ウ化物の2工程合成(Anita Gollmer, et al., Photochem. Photobiol. Sci.; 2014; DOI
: 10.1039/C4PP00309H; p.1-47による):
1)フェノチアジン-5-イリウム四ヨウ化物の合成(1294-X15)
10gのフェノチアジン(50mmol、1.0当量)及び200mlのジクロロメタ
ンを、500ml容の三ツ口フラスコ中に導入する。該混合物を周囲温度で撹拌する。
温度で添加する。
。
る。
-イリウムヨウ化物への変換(1294-Y19)
4.5gのフェノチアジン過ヨウ化物(7.1mmol、1.0当量)を、500ml
容の三ツ口フラスコ中に導入し、メタノール(180ml)及びジクロロメタン(22.
5ml)の混合物中に撹拌しながら周囲温度で溶解させる。
mlを、撹拌しながら50分間をかけて流し入れ、20℃と25℃との間の温度で調節す
る。
されたフェノチアジンの全体量を基準にして42.7%に相当する。
化物含量は85.4%である。不純物の中でも、フェノチアジン二量体が11.11%の
量で同定された。
1工程合成(1294-AD2):
88gのヨウ素分子(346.2mmol、3.0当量)及び1.15lのトルエンを
、2l容の三ツ口フラスコ中で混合する。23gのフェノチアジン(115.4mmol
、1.0当量)を、撹拌しながら周囲温度で添加する。
lを、次いで20℃~25℃の温度で調節された反応媒体へと撹拌しながら素早く添加す
る(1分間未満)。
である。
1工程合成(1294-AD68):
5gのフェノチアジン(25.1mmol、1.0当量)及び100mlのアセトニト
リルを、250ml容の三ツ口フラスコへと添加する。反応媒体を40℃に加熱する。
わたり継続する。
10.0当量)を、反応媒体を25℃と30℃との間に保ちながら導入する。
にする。
る。
1工程合成(AD97):
該方法は、実施例3と同様に行われるが、以下の違いがある:反応媒体を10℃と15
℃との間に維持しながらジメチルアミンを導入する。
る。
1工程合成(AD98):
該方法は、実施例3と同様に行われるが、以下の違いがある:反応媒体を35℃と40
℃との間に維持しながらジメチルアミンを導入する。
る。
1工程合成(AD99):
該方法は、実施例3と同様に行われるが、以下の違いがある:反応媒体を60℃と70
℃との間に維持しながらジメチルアミンを導入する。
る。
1工程合成(AD55):
5gのフェノチアジン(25.1mmol、1.0当量)及び100mlのアセトニト
リルを、500ml容の三ツ口フラスコ中に導入する。反応媒体を40℃に加熱する。
わたり継続する。
10.0当量)を、5分間をかけて導入する。その反応は発熱的であり、添加の終わりに
、24℃の反応媒体温度が観察される。
まにする。
る。
1工程合成(AD62)
5gのフェノチアジン(25.1mmol、1.0当量)及び100mlのアセトニト
リルを、500ml容の三ツ口フラスコ中に導入する。反応媒体を40℃に加熱する。
にわたり継続する。
10.0当量)を、5分間をかけて導入する。その反応は発熱的であり、添加の終わりに
、反応媒体温度T<30℃が観察される。
まにする。
る。
(1294-AD86)
100gのフェノチアジン(502mmol、1.0当量)、394.8gのヨウ素分
子(1555mmol、3.1当量)、及び2lのアセトニトリルを、6リットル容の反
応器中に導入する。
.0当量)を、反応媒体を25℃と30℃との間に維持しながら導入する。
。
回洗浄する。
る。
成(1294-Z18)
実施例9で調製された30gの3,7-ビス(ジメチルアミノ)フェノチアジン-5-
イリウムヨウ化物(72.9mmol、1.0当量)を、2l容の三ツ口フラスコ中の6
00mlの水へと導入する。その混合物を、N2流下で完全な溶解が得られるまで撹拌し
、次いで12℃に冷却する。44.8gの85%のヒドロ亜硫酸ナトリウム(218.7
mmol、3.0当量)を、次いでその溶液に撹拌しながら5分間をかけて添加する。
ウム水溶液(437.4mmol、6.0当量)を、次いで10分間をかけて添加する。
50.8mlの塩化ベンゾイル(437.4mmol、6.0当量)を、反応媒体に25
分間をかけて添加する。
添加し、反応媒体を数分間にわたり撹拌し、次いで150mlの30%水酸化ナトリウム
水溶液を添加し、得られた混合物を12℃で1時間にわたり撹拌したままにする。
メタンで2回抽出する。有機相を、150mlの1Nの水酸化ナトリウム水溶液で2回洗
浄し、シリカを通じて通過させ、次いで真空下で蒸発させる。その固体を、300mlの
エタノール中に溶解させ、その溶液を45分間にわたり-20℃に置く。沈殿物を、フリ
ット(ポア3)上で濾別し、氷冷エタノールで洗浄し、次いで通風オーブンにて40℃で
一晩乾燥させる。
ppmの残留ヨウ素を含有する。
Tモード)。インジウムを内部標準として使用する。金を水銀安定剤として使用する。試
料のミネラル化を、高圧下で研究室用マイクロ波オーブンを用いて行う。使用される方法
は、計量添加の技法である。
合成(1294-AG10)
脱ベンゾイル化:
500ml容の三ツ口フラスコ中で、実施例10において得られた5gの3,7-ビス
(ジメチルアミノ)-10-ベンゾイルフェノチアジン(12.8mmol、1.0当量
)を、200mlのアセトニトリルへと導入する。反応媒体を、-20℃に冷却する。2
.97gの2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(DDQ)のア
セトニトリル溶液(13.1mmol、1.02当量)13.4mlを調製し、-20℃
に調節する。
拌したままにする。50mlの酢酸エチル(EA)を添加し、得られた混合物を、-20
℃で30分間にわたり撹拌したままにする。反応媒体を、フリット(ポア3)上で濾過し
、次いで10mlの酢酸エチルで2回洗浄する。得られた沈殿物を、50mlのEA/T
HF混合物(25/75)で洗浄し、排出する。
得られた固体を、40mlのEA中に取る。その混合物を-20℃に冷却し、39ml
の酢酸エチル/HCl(4.3M)(165.12mmol、12.9当量)を素早く添
加する。反応媒体を、-20℃で3時間にわたり撹拌したままにする。得られた沈殿物を
、フリット(ポア3)上で濾別する。得られた固体を、75mlの酢酸エチル中に取る。
その混合物を-20℃で30分間にわたり撹拌し、次いでフリット(ポア3)上で濾過す
る。
pHの測定を、20mlの水中の100mgの沈殿物で実施し、次いでpHを200μ
Lの0.2MのNaOHで3.8に調整する。得られた生成物を、50mlのアセトン中
に取り、次いで-15℃に冷却する。容量を事前に測定した2.3mlの2MのNaOH
を添加し、次いで得られた混合物を-15℃で2時間にわたり撹拌する。得られた沈殿物
を、フリット(ポア3)上で濾別する。その固体を、20mlのアセトン中に取る。その
媒体を-15℃で30分間にわたり撹拌し、フリット(ポア3)上で濾過し、次いでpH
の測定を、上記と同じ条件下で実施する。沈殿物を、通風オーブンにて40℃で一晩乾燥
させる。
100ml容の三ツ口フラスコ中で、2.67gの塩化されたメチレンブルーを、43
mlのDCM/EtOH混合物(50/50)へと導入する。その媒体を、撹拌しながら
43℃に加熱し、次いでフリット(ポア3)上で熱時濾過する。1.33mlの水を、濾
液に添加し、次いでジクロロメタンを真空下で蒸発除去する。75mlの酢酸エチルをそ
の媒体に添加し、-20℃に冷却し、次いで一晩撹拌したままにする。得られた沈殿物を
、フリット(ポア3)上で濾別し、次いで40mlのTHF/EA溶液(75/25)中
に再スラリー化させる。濾過し、オーブンにて40℃で2日間にわたり乾燥させた後に、
1.45gのメチレンブルーが得られる。
成物は、0.015ppm未満の残留ヨウ素を含有する。
Claims (11)
- 3,7-ビス(ジメチルアミノ)フェノチアジン-5-イリウムヨウ化物の製造方法で
あって、出発物としてフェノチアジンを使用し、以下の工程:
a)フェノチアジンをヨウ素分子で処理する工程と、
b)工程a)から直接的に得られる反応媒体をジメチルアミンで処理する工程と、
を含む、方法。 - 前記ヨウ素分子での処理を、フェノチアジンを基準にして2.5モル当量~3.5モル
当量の範囲のヨウ素分子の量で実施する、請求項1に記載の方法。 - 工程b)の前に、工程a)から得られる反応媒体を、5℃~50℃、好ましくは10℃
~45℃、なおも更に良好には20℃~35℃の範囲の温度に調節する、請求項1又は2
に記載の方法。 - 前記ジメチルアミンでの処理を、フェノチアジンを基準にして少なくとも7モル当量の
ジメチルアミンを用いて実施する、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。 - 工程a)において、前記溶剤は、芳香族溶剤若しくはアセトニトリル、又はそれらの混
合物、好ましくはトルエン若しくはアセトニトリル、又はそれらの混合物から選択される
、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。 - 工程b)において、前記ジメチルアミンは、水溶液の形で前記反応媒体へと導入される
、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。 - 工程b)の処理の後に沈殿物が形成し、該沈殿物を、濾過により回収する、請求項1~
6のいずれか一項に記載の方法。 - 3,7-ビス(ジアルキルアミノ)フェノチアジン-5-イリウムヨウ化物を含む組成
物の製造のための、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法の使用であって、前記3,
7-ビス(ジアルキルアミノ)フェノチアジン-5-イリウムヨウ化物は、前記組成物の
少なくとも95%(その%は、HPLCにより246nmでの検出により測定される)に
相当する、使用。 - 3,7-ビス(ジメチルアミノ)フェノチアジン-5-イリウム塩化物の製造方法であ
って、
a)請求項1~7のいずれか一項に記載の方法により3,7-ビス(ジメチルアミノ)フ
ェノチアジン-5-イリウムヨウ化物を製造すること、
b)前記3,7-ビス(ジメチルアミノ)フェノチアジン-5-イリウムヨウ化物を、3
,7-ビス(ジメチルアミノ)フェノチアジン-5-イリウム塩化物へと変換すること、
を含む、方法。 - 3,7-ビス(ジメチルアミノ)フェノチアジン-5-イリウム塩化物を含む医薬の製
造方法であって、請求項9に記載の方法により3,7-ビス(ジメチルアミノ)フェノチ
アジン-5-イリウム塩化物を製造することと、それを薬学的に許容可能な媒体へと導入
することとを含む、方法。 - タウオパチー、タウタンパク質凝集疾患、ピック病、進行性核上性麻痺(PSP)、前
頭側頭型認知症(FTD)、FTD及び17番染色体に関連するパーキンソニズム(FT
DP-17)、脱抑制-認知症-パーキンソニズム-筋萎縮複合(DDPAC)、淡蒼球
橋黒質変性症(PPND)、グアム-ALS症候群、淡蒼球黒質ルイ体変性症(PNLD
)、大脳皮質基底核変性症(CBD)、軽度認知障害(MCI)、皮膚癌、黒色腫、メト
ヘモグロビン血症、ウイルス感染、細菌感染、原虫感染、寄生虫感染、マラリア、内臓リ
ーシュマニア症、アフリカ睡眠病、トキソプラズマ症、ジアルジア症、シャーガス病、C
型肝炎ウイルス(HCV)感染、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染、西ナイルウイル
ス(WNV)感染、シヌクレイノパチー、パーキンソン病(PD)、レビー小体型認知症
(DLB)、多系統萎縮症(MSA)、薬剤性パーキンソニズム、純粋自律神経不全症(
PAF)、敗血症性ショック、過度の血行動態反応、乳癌、躁鬱病、アルツハイマー病(
AD)から選択される病的状態の予防又は治療、より一般的には中枢神経系の変性疾患の
治療を目的とする医薬の製造のための、請求項10に記載の方法。
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