CN110382472A - 制备3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备3,7‑双(二甲基氨基)吩噻嗪‑5‑鎓碘化物的方法，该方法产生高纯度产物，同时实施起来非常简单并且收率高。该方法使用吩噻嗪作为起始材料，并包括以下步骤：a)用二碘化物处理吩噻嗪，b)用二甲胺直接处理从步骤a)获得的反应介质。

Description

制备3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物的方法
技术领域
本发明涉及一种新的用于制备3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物的方法，该方法能够获得具有高纯度的产物，同时实施起来非常简单并且收率高。该方法能够在几个步骤内获得其它卤化物，特别是3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物。因此，该方法构成了用于以高质量和高收率获得亚甲蓝的路径的第一步。
背景技术
本领域中已知可用于合成在3位和7位被相同或不同基团取代的吩噻嗪衍生物的各种方法。所有这些方法的共同之处在于它们分几个步骤进行。
文献“A synthetic Route to 3-(Dialkylamino)phenothiazin-5-ium Saltsand 3,7-Disubstituted Derivatives Containing Two Different Amino Groups”(L.Strekowski,D.F.Hou和R.L.Wydra；Journal of Heterocyclic Chemistry；1993；30；1693-1695)描述了以几个步骤制备3位和7位被不同基团取代的吩噻嗪衍生物的方法。该方法的第一步骤包括将吩噻嗪转化为高碘化物，也被称为吩噻嗪-5-鎓四碘化物，其被纯化和分离。该方法的第二步骤包括向高碘化物添加两摩尔当量的二烷基胺，以获得3位被二烷基胺取代的吩噻嗪衍生物。用至少四摩尔当量的另一种二烷基胺进行处理可获得3位和7位取代的不对称吩噻嗪衍生物。K.J.Mellish等人(Photochemistry and Photobiology,2002,75(4)；392-397)通过该方法用C2-C6烷基化合物合成了3,7-双(二烷基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物。该方法要求使用溶剂，例如氯仿，但其在工业规模中的使用并不十分理想。此外，收率最多为55％。
文献“A novel set of symmetric methylene blue derivative exhibitseffective bacteria photokilling–a structure-response study”(Anita Gollmer,等人，Photochem.Photobiol.Sci.；vol.14,n°2,1 January 2015,p.335-351)是唯一描述了由3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓高碘化物通过多步法制备3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物的文献。该方法的第一步骤包括将吩噻嗪转化成高碘化物，并将其纯化和分离。第二步骤包括用溶解在甲醇和二氯甲烷混合物中的二甲胺来处理高碘化物。离子交换使得可获得3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物。没有公开精确且可重复的程序。该方法要求使用溶剂如二氯甲烷，但其在工业规模中的使用并不十分理想。当试图再现此方法时，获得了低收率(42.7％)和纯度为85.36％(HPLC)的产物。
N.Leventis等人在文献“Tetrahedron,1997,vol.53,N°29,10083-10092”中描述了3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓溴化物的两步合成法：首先，在乙酸中用大量过量的溴处理酸，使得可形成3,7-双(二溴)吩噻嗪-5-鎓溴化物，然后用二甲胺进行处理。该方法的第一步骤有许多缺点：使用大量过量(20当量)的溴和乙酸，其中氧被去除，且溴化反应难以控制的瞬时性质与工业规模的应用不太相容。该方法的第二步骤要求使用溶剂，例如氯仿，但其在工业规模中的使用并不十分理想。产物必须通过二氧化硅柱色谱法纯化，该方法不太适合生产大量产物。
作为用作氧化还原指示剂和染料、生物物理系统的光学揭示剂、纳米多孔材料中的分离材料、以及在光电化学成像中的化合物，3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物已经使用了很长的时间。其还以作为抗菌剂和抗感染剂，作为解毒剂和诊断剂的应用而著称。它特别地用于妇科，新生儿科，癌症，肿瘤学，泌尿科，眼科和胃肠病学，以及血液中致病性污染物的减少(GB 2 373 787)。治疗领域的新用途正在开发中，例如预防或抑制过度的血液动力学反应(WO 03/082296)，阿尔茨海默病的治疗以及更一般地治疗中枢神经系统的退行性疾病(WO 2008/007074)。
对于这些应用，必须具有包含少量有机和金属杂质的亚甲蓝组合物。
用于制备亚甲蓝的几种已知方法要求使用金属试剂(WO 2005/054217；WO 2006/032879)，结果导致产物受到大量金属残留物的污染。降低这些杂质的量需要进行严格的纯化步骤。
受限于3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓分子的金属络合性质。
亚甲蓝及其有机杂质(天青A、天青B和天青C)具有非常接近的结构，这使得难以通过使用常规分离技术将它们彼此分离。
已经描述了纯化亚甲蓝以从中除去金属和有机污染物的方法(WO 008/007074；WO2008/006979)。亚甲蓝粗品的合成应用了这些纯化方法，但是其涉及有毒试剂如铬衍生物的使用。
因此，仍然存在对于能够以高纯度和令人满意的收率直接获得3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓卤化物的方法的需求，该方法不要求使用高度有毒试剂如铬氧化物。
特别需要一种方法，该方法能够通过易于实施，收率高且纯度高的工艺制备用于治疗领域的亚甲蓝。
3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物可通过各种转化方法容易地获得3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物。
本发明的目的是开发一种用于制备3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物的新方法。该方法能够通过简单的离子交换或通过将在下面描述的其它已知的方法获得3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物或亚甲蓝。
申请人已经试图开发用于合成3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物的方法，该方法快速、价廉和高效，具有高纯度和高收率，并且可以容易地拓展到工业规模。
发明概述
本发明涉及一种制备3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物的方法，该方法使用吩噻嗪作为起始材料，并包括以下步骤：
a)用二碘化物处理吩噻嗪，
b)用二甲胺处理从步骤a)直接获得的反应介质。
根据一个优选的实施方式，在用二碘化物进行的处理中，相对于吩噻嗪，二碘化物的量为2.5摩尔当量至3.5摩尔当量。
甚至更有利地，在用二碘化物进行的处理中，二碘化物的量为2.9摩尔当量至3.3摩尔当量。
根据一个优选的实施方式，在步骤b)之前，在5℃至50℃，优选10℃至45℃，甚至更优选20℃至35℃的温度下，对步骤a)获得的反应介质进行条件化(conditioned)。
根据一个优选的实施方式，在用二甲胺进行的处理中，相对于吩噻嗪，二甲胺的量为至少7摩尔当量。
根据一个优选的实施方式，在步骤a)中，溶剂选自：芳族溶剂或乙腈，或它们的混合物；优选甲苯或乙腈，或它们的混合物。
根据一个优选的实施方式，在步骤b)中，将二甲胺以水溶液形式引入到反应介质中。
根据一个优选的实施方式，经过步骤b)的处理后形成沉淀物，通过过滤回收所述沉淀物。
本发明还涉及上述和下述的方法用于制备包含3,7-双(二烷基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物的组合物的用途，其中3,7-双(二烷基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物占组合物的至少95％，所述％通过HPLC在246nm下测量而得。
本发明还涉及用于制备3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物的方法，该方法包括：
i)制备上述和下述的方法中所述的3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物，
ii)将所述3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物转化成3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物。
本发明还涉及制备包含3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物的药物的方法，该方法包括制备上述和下述的方法的3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物，并包括将其引入药学上可接受的介质中。
根据一个优选的实施方式，根据本发明的方法用于制备旨在预防或治疗选自如下组的病况的药物：tau蛋白病(tauopathy)，tau蛋白聚集病(tau protein aggregationdisease)、皮克氏病、进行性核上性麻痹(PSP)、额颞叶痴呆(FTD)、与17号染色体相关的FTD和帕金森症(FTDP-17)、脱抑制-痴呆-帕金森症-肌萎缩征群(DDPAC)、苍白球-脑桥-黑质变性(PPND)、关岛型-ALS综合征、苍白球-黑质-卢易体变性(PNLD)、皮质基底节变性(CBD)、轻度认知功能障碍(MCI)、皮肤癌、黑色素瘤、高铁血红蛋白血症、病毒感染、细菌感染、原生动物感染、寄生虫感染、疟疾、内脏利什曼原虫病、非洲昏睡病、弓形虫病、水源性贾弟虫病、南美锥虫病、丙型肝炎病毒(HCV)感染、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、西部尼罗河病毒(WNV)感染、共核蛋白病、帕金森病(PD)、路易体痴呆(DLB)、多系统萎缩(MSA)、药物诱发的帕金森综合征、纯自主神经衰竭(PAF)、脓毒性休克、过度血流动力学反应、乳腺癌、躁狂抑郁症、阿尔茨海默病(AD)；以及更普遍地用于制备用于治疗中枢神经系统的退行性疾病的药物。
在表述“基本上由......组成”后附加一个或多个特征意味着除了明确列出的组分或步骤之外，本发明的方法或材料还可包括不显著改变本发明的性质和特征的组分或步骤。
发明详述
本发明涉及在一个和相同的反应介质中将吩噻嗪转化为3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物的两步骤方法。
此转化方法包括：
a)用二碘化物处理吩噻嗪；
b)用二烷基胺处理由步骤a)直接获得的反应介质。
方案1：将吩噻嗪转化为3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物的一锅法
该制备方法使得有可能获得高纯度的3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物，同时该方法的实施非常简单且收率高。
现有技术中已知，向吩噻嗪中加入二碘化物会产生氧化反应。
用碘氧化吩噻嗪能够在反应中形成中间产物-高碘化物，其在现有技术的方法中被纯化和分离。
本发明涉及一种制备3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物的方法，其不要求分离和纯化高碘化物。
实际上，已经注意到，在用二甲胺处理后，在附加步骤中分离和纯化高碘化物，得到质量相对不令人满意的3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物，并且此方法提供低的收率。
本发明的方法的特征在于两个主要步骤在相同的反应介质中进行。这种方法通常也称为“一锅法”(one-pot)，字面意思是“一个反应器”，这意味着在开始步骤b)之前，在没有完全或部分分离或纯化步骤a)的产物的情况下继续进行反应。反应介质的组成随时间而变化，但中间产物不进行分离和/或纯化，仅将最终产物从反应介质中分离。在本发明的方法中，发生至少两次连续反应，反应介质的组成随时间变化，但不分离和/或纯化吩噻嗪高碘化物，仅从反应介质中分离出3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物。
这种方法具有易于实施和需要较少操作的优点。通常，一锅法以生成混合物而著称，其产物纯度低于中间体经过分离和纯化的那些方法的纯度。然而，令人惊讶的是，在本发明的情况中，已经注意到在同一反应介质中进行两个步骤a)和b)的方法产生比其中吩噻嗪高碘化物经过分离和纯化的类似方法纯度更高的产物。
吩噻嗪：
起始材料是吩噻嗪，它是商业产品。
优选地，用作起始材料的吩噻嗪的有机纯度为大于或等于98％(面积％)，其通过高效液相色谱法在246nm处检测测得。
有利地，使用包含很少或不含金属杂质的吩噻嗪。优选地，使用的吩噻嗪包含小于200ppm的金属污染物，有利地小于100ppm的金属污染物，甚至更优选小于50ppm的金属污染物，甚至更有利地小于20ppm的金属污染物。
术语“金属污染物”旨在表示元素周期表中的所有金属，并且特别是指：Cd、Cr、Hg、Mn、Ni、Sn、Pb、Al、Fe、Cu、Zn、As、Mo、Mg、Ti、V、U、Co。更具体地，术语“金属污染物”旨在表示“重”金属，并且特别是指：Al，Cd、Cr、Cu、Sn、Mn、Hg、Mo、Ni、Pb、Zn。
步骤a)：用二碘化物处理吩噻嗪：
根据本发明，步骤a)和b)在溶剂或溶剂混合物中进行。
在步骤a)中，可以使用单一溶剂或溶剂混合物。在步骤b)中，将二甲胺以溶剂中的溶液形式引入反应介质中，该溶剂可与步骤a)的溶液相同或不同。
在溶剂或溶剂混合物中先用二碘化物，然后用二甲胺处理吩噻嗪，特别选择具有溶解吩噻嗪和二碘化物能力的溶剂。
在可用于本发明方法的溶剂中，可提及的是：醇类，如甲醇或乙醇；四氢呋喃；芳族溶剂，如甲苯、二甲苯和乙苯；乙腈；这些溶剂的混合物。
优选地，用二碘化物(diiodine)处理吩噻嗪在选自芳族溶剂和乙腈的溶剂中进行。
有利地，溶剂选自甲苯和乙腈。
有利地，在用二碘化物处理吩噻嗪中，相对于吩噻嗪，二碘化物为至少2.5摩尔当量至至多3.5摩尔当量。在该值范围之外，已经注意到3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物收率的显著降低。优选地，在用二碘化物处理吩噻嗪中，相对于吩噻嗪，二碘化物为至少2.7摩尔当量至至多3.3摩尔当量，甚至更优选为至少2.8摩尔当量至至多3.2摩尔当量。
优选地，在用二碘化物处理吩噻嗪中，相对于吩噻嗪，二碘化物为约3摩尔当量。
根据第一优选实施方式，相对于吩噻嗪，步骤a)在甲苯中，在存在至少2.5摩尔当量至至多3.5摩尔当量的二碘化物下进行。
优选地，相对于吩噻嗪，步骤a)在甲苯中，在存在至少2.7摩尔当量至至多3.3摩尔当量的二碘化物，甚至更好地为至少2.8摩尔当量至至多3.2摩尔当量的二碘化物下进行。
根据第二优选实施方式，相对于吩噻嗪，步骤a)在乙腈中，在存在至少2.5摩尔当量至至多3.5摩尔当量的二碘化物下进行。
优选地，相对于吩噻嗪，步骤a)在乙腈中，在存在至少2.7摩尔当量至至多3.3摩尔当量的二碘化物，甚至更好地在存在至少2.8摩尔当量至至多3.2摩尔当量的二碘化物下进行。
优选地，步骤a)在环境温度至100℃的温度下在搅拌下进行。由于该步骤不是放热的，因此将试剂和溶剂引入反应器中，然后在选定的温度下进行条件化。
有利地，用二碘化物处理吩噻嗪是在30℃至90℃，优选40℃至80℃，甚至更优选50℃到70℃的温度下进行。
优选地，用二碘化物处理吩噻嗪的总持续时间是15分钟至6小时，优选30分钟至4小时，甚至更优选1小时至3小时。
可以通过薄层色谱法或HPLC(高效液相色谱法)监测反应的进展。
有利地，用二碘化合物处理吩噻嗪如下进行：
·温度范围为30℃至90℃，进行时间为15分钟至6小时，
·优先在30℃至90℃的温度下进行30分钟至4小时，
·有利地，在40℃至80℃的温度下进行1小时至3小时的时间。
与现有技术不同，将在该反应结束时获得的反应介质直接用二甲胺处理，而不进行部分或完全分离和/或纯化中间产物的步骤。
步骤b)用二甲胺处理反应介质
在步骤a)结束时，将二甲胺NH(CH3)2(有利地以溶剂中的溶液形式引入)加入反应介质中。
二甲胺溶液可以是在溶剂或溶剂混合物中的溶液，该溶剂选自：水、四氢呋喃、甲醇、乙醇、这些溶剂的混合物。
优选地，将二甲胺以水溶液或四氢呋喃溶液或在这些溶剂的混合物中的溶液的形式引入至反应介质中。
甚至更优选地，将二甲胺以水溶液的形式引入反应介质中。
根据第一优选实施方式，引入二甲胺后的反应介质包含甲苯和水的混合物，其中甲苯和水的体积比为99/1至50/50，有利地为95/5至60/40，甚至更好地为90/10至70/30。
根据第二优选实施方式，引入二甲胺后的反应介质包含乙腈和水的混合物，其中乙腈和水的体积比为99/1至50/50，有利地为95/5至60/40，甚至更好地为90/10到70/30。
优选地，在用二甲胺进行处理中，相对于吩噻嗪，二甲胺为至少6摩尔当量，有利地为至少7摩尔当量，甚至更有利地为至少8摩尔当量。
优选地，在用二甲胺进行处理中，相对于吩噻嗪，二甲胺为6至15摩尔当量，有利地为7至12摩尔当量，甚至更有利地为8至12摩尔当量。
二甲胺的加入导致放热反应。
有利地，在引入二甲胺之前控制反应介质的温度。优选地，在引入二甲胺时，反应介质的温度为1℃至50℃，优选为2℃至40℃，甚至更优选为5℃至30℃。
在引入二甲胺期间，反应放热导致反应介质的温度升高。在将所有二甲胺倒入反应介质中后，温度稳定。有利地，然后控制反应介质的温度并保持在20-25℃。
优选地，随后将反应介质保持搅拌并且在20至25℃的温度下保持20分钟至6小时，优选1小时至5小时，甚至更优选2小时至4小时。
向反应介质中加入二甲胺导致该介质的颜色变化，从棕色变为深蓝色。
根据本发明，在这段时间之后，观察到在反应介质中形成固体。可以通过HPLC监测反应的进展。
在与二甲胺反应后，为了促进3,7-双(二烷基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物的沉淀，可以通过加入另一种不溶或微溶的溶剂来处理反应介质。取决于所选择的用于进行反应的溶剂，可以使用以下溶剂：甲苯、四氢呋喃、乙腈、乙醇、丙酮、水、或这些溶剂的混合物。
根据第一优选实施方式，反应介质包含甲苯，并且在步骤b)结束时，加入溶剂，该溶剂选自：四氢呋喃、乙腈、丙酮、乙醇、水、或这些溶剂的混合物。
根据第二优选实施方式，反应介质包含乙腈，并且在步骤b)结束时，加入溶剂，该溶剂选自：四氢呋喃、甲苯、丙酮、乙醇、水、或这些溶剂的混合物。
然后通过在合适的过滤载体上过滤而从反应介质中分离出3,7-双(二烷基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物，所述过滤载体可以是例如烧结的玻璃漏斗或过滤布。
由过滤器保留的部分是包含3,7-双(二烷基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物的组合物。
除去滤液，同时用溶剂洗涤沉淀物一次或多次。
优选地，过滤之后是用溶剂洗涤固体的步骤，所述溶剂可以选自：甲苯、四氢呋喃、乙腈、丙酮、乙醇、二氯甲烷、水、或这些溶剂的混合物。
本发明的另一个主题是上述方法用于制备具有良好化学纯度的3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物的用途，其是可靠、可再现的并且适用于工业规模。
本发明的方法提供了包含3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物的组合物，其中3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物的含量为大于或等于85％，优选大于或等于90％，甚至更好地大于或等于95％，并且有利地大于或等于98％，该含量是按照欧洲药典8.6(2015年公布)中针对3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物描述的方法通过高效液相色谱(HPLC)测量的面积％表示。
本发明的方法提供了包含3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物的组合物，其中3-(二甲基氨基)-7-(甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物的含量为小于或等于3％，优选小于或等于2％，甚至更优选小于或等于1％，该含量是按照欧洲药典8.6(2015年公布)中针对3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物描述的方法通过高效液相色谱(HPLC)测量的面积％表示。
因此，本发明的方法可获得高纯度的3,7-双(二烷基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物，且具有令人满意的收率。
本发明的方法使用不特别危险的起始材料和溶剂。它具有可很容易地拓展到更大规模的步骤。因此，该方法可以工业化而没有任何与安全性、产量或产品质量相关的困难。
这些品质对于获得具有令人满意的质量和高收率的3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物(也称为亚甲蓝)是必不可少的。
该方法快速且需要廉价和无毒的起始材料，因此其在工业规模上的应用使得它可以替代目前生产亚甲蓝的方法。
本发明的主题还涉及制备3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物的方法。该方法包括根据上述方法制备3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物和将3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物转化为3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物的附加步骤。
根据第一实施方式，通过离子交换进行碘化物向3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物的转化。碘离子向氯离子的交换是通过离子交换树脂，例如树脂，特别是 IRA958树脂进行。这样的步骤是本领域技术人员公知的；特别是，有关操作条件的详情可参见Anita Gollmer等人的Photochem.Photobiol.Sci.；2015年1月1日第14卷，第2期，第335-351页。
根据第二实施方式，通过申请WO 2008/006979，特别是实验部分中描述的方法，将碘化物转化为3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物。
简言之，将3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物转化为3,7-双(二甲基氨基)-10-苯甲酰基吩噻嗪。然后将其在二氧化硅上过滤并用二氯甲烷洗涤。通过用醌(例如2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ))处理使纯化的产物脱苯甲酰化并氧化。然后将3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪用HCl成盐，中和并任选进行重结晶。
由此获得高纯度的3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物，其中使用商业产品吩噻嗪作为起始材料，该起始材料的合成不需要使用通常用于制备粗品亚甲蓝的高毒性试剂，如铬衍生物。
此外，在苯甲酰化反应期间，3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物优先被苯甲酰化，而3-二甲基氨基-7-甲基氨基吩噻嗪-5-鎓碘化物、3,7-双(甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物和3-甲基氨基吩噻嗪-5-鎓碘化物被非常弱地苯甲酰化。此外，当它们被苯甲酰化时，3-二甲基氨基-7-甲基氨基吩噻嗪-5-鎓碘化物、3,7-双(甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物和3-甲基氨基吩噻嗪-5-鎓碘化物也以非显著的比例被聚苯甲酰化。3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物的最常见的污染物的这些特定特征有助于在苯甲酰化形式的3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物的纯化过程中去除这些污染物。因此，本发明的方法，任选其后包括申请WO2008/006979中描述的方法，得到的亚甲蓝基本上不含其通常的污染物(天青B、天青A和天青C)。
根据第三实施方式，通过申请WO 2008/007074，特别是其实验部分中描述的方法，将碘化物转化为3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物。
该方法包括将3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物乙酰化，得到N-3,7-双(二甲基氨基)-10-乙酰基吩噻嗪。然后通过从乙醇中重结晶进行纯化。通过用FeCl3处理将经纯化的产物脱乙酰化并氧化。任选将3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪鎓氯化物在酸性pH下从水中进行重结晶。
本发明的方法提供了包含3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物(亚甲蓝)的组合物，其中3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物的含量为大于或等于97％，优选大于或等于98％，该含量按照欧洲药典8.6(2012年1月版)中的方法通过高效液相色谱(HPLC)测量的面积％表示。
本发明的方法提供了包含3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物的组合物，其中3-二甲基氨基-7-甲基氨基吩噻嗪-5-鎓氯化物(天青B)的含量为小于或等于2％，优选小于或等于1％，该含量按照欧洲药典8.6(2015年公布)中的方法通过高效液相色谱(HPLC)测量的面积％表示。
本发明的方法还可获得包含少量或不含金属杂质的3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物的组合物。本发明的方法特别提供了包含3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物的组合物，并且该组合物包含小于200ppm的金属污染物，有利地小于100ppm的金属污染物，甚至更好地小于50ppm的金属污染物，甚至更有利地小于20ppm的金属污染物。按照欧洲药典8.6(2015年公布)的方法测量金属含量。
术语“金属污染物”意旨元素周期表中的所有金属，特别是指：Cd、Cr、Hg、Mn、Ni、Sn、Pb、Al、Fe、Cu、Zn、As、Mo、Mg、Ti、V、U、Co。更具体地，术语“金属污染物”意旨“重”金属，特别是指：Al、Cd、Cr、Cu、Sn、Mn、Hg、Mo、Ni、Pb、Zn。
本发明的方法可以获得包含3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物的组合物，该组合物基本上不含3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物。
3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物，也称为亚甲蓝，已用于治疗各种感染数十年。它被用作抗菌剂、抗感染剂、作为治疗高铁血红蛋白血症的解毒剂和诊断剂。
最近已经证明了它的抗病毒活性，它可以用于生产用于治疗以下病症的药物：tau蛋白病、tau蛋白聚集病、皮克氏病、进行性核上性麻痹(PSP)、额颞叶痴呆(FTD)、与17号染色体相关的FTD和帕金森症(FTDP-17)、脱抑制-痴呆-帕金森症-肌萎缩征群(DDPAC)、苍白球-脑桥-黑质变性(PPND)、关岛型-ALS综合征、苍白球-黑质-卢易体变性(PNLD)、皮质基底节变性(CBD)、轻度认知功能障碍(MCI)、皮肤癌、黑色素瘤、高铁血红蛋白血症、病毒感染、细菌感染、原生动物感染、寄生虫感染、疟疾、内脏利什曼原虫病、非洲昏睡病、弓形虫病、水源性贾弟虫病、南美锥虫病、丙型肝炎病毒(HCV)感染、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、西部尼罗河病毒(WNV)感染、共核蛋白病、帕金森病(PD)、路易体痴呆(DLB)、多系统萎缩(MSA)、药物诱发的帕金森综合征、纯自主神经衰竭(PAF)、脓毒性休克、过度血流动力学反应、乳腺癌、躁狂抑郁症、阿尔茨海默病(AD)，以及更普遍地用于制备用于治疗中枢神经系统的退行性疾病的药物。
3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物也可用于化妆品或用于眼科应用产品。
对于所有这些治疗应用，特别是在预防和治疗阿尔茨海默病的情况下，更一般地，在治疗中枢神经系统的退行性疾病中，需要在长时间内反复给予亚甲蓝，并且需要亚甲蓝具有高纯度和极少的金属杂质。
本发明的主题还是一种制备药物的方法，该方法包括制备3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物并将其引入药学上可接受的介质中。
所述药物可以是适于在这些应用中使用的任何形式。
特别地，可以提及：包含1至500mg亚甲蓝的片剂或凝胶胶囊形式；含有亚甲蓝的水溶液形式，其浓度范围为0.05％至2％(g/l)。
除亚甲蓝外，此类组合物还包含本领域技术人员熟知的赋形剂，例如柠檬酸和/或柠檬酸盐、磷酸盐缓冲剂、聚合物、纤维素衍生物、脂质。
在医学应用中，通过本发明的方法获得的亚甲蓝具有高纯度的优点，这避免了将应用不需要的材料引入主体材料内。
本发明的方法的效率使得可以获得成本更低，易于再现并且适用于工业规模的产品。
实验部分：
I-材料和方法：
1)起始材料和设备：
二碘化物，购自TCI公司。
吩噻嗪购自ALFA AESAR，ACROS ORGANICS公司。
二甲胺购自：
·ACROS ORGANICS公司，商品名为40wt％的二甲胺水溶液
·ACROS ORGANICS公司，商品名为2M的二甲胺THF溶液
·TCI公司，商品名为二甲胺，2M的MeOH溶液。
2)分析方法：
HPLC/MS
方法：2015年公布的药典EP 8.6
装置：HPLC Agilent 1260+MS Agilent 6120
柱：Waters XBridge Phenyl 100x4.6-3.5μm
检测：246nm
样品浓度：1000ppm
样品溶解溶剂：0.1％三氟乙酸水溶液/ACN(70/30)
洗脱溶剂：乙腈/0.1％(v/v)三氟乙酸水溶液
MS的电离源：电喷雾(ESI)
MS分析仪：简单的四极杆
MS检测器：电子倍增器
用于数据处理的计算机系统：Agilent Chemstation Open Lab。
II-实验操作流程：
实施例1(对比例)：3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物的两步合成法(根据Anita Gollmer等人，Photochem.Photobiol.Sci.；2014；DOI：10.1039/C4PP00309H；第1-47页)：
1)吩噻嗪-5-鎓四碘化物(1294-X15)的合成
将10g吩噻嗪(50mmol，1.0当量)和200ml二氯甲烷引入500ml三颈烧瓶中。将混合物在环境温度下搅拌。
然后在搅拌和环境温度下加入38.3g二碘化物(150mmol，3.0当量)。
然后将反应介质在环境温度下搅拌2小时。
然后将反应介质在玻璃料(frit)(孔3)上过滤。
将沉淀物用20ml二氯甲烷洗涤，然后在玻璃料(孔3)上过滤。
将固体在40℃的烘箱中干燥。
得到31.6g黑色吩噻嗪四碘化物粗品。收率为89.5％。
2)将吩噻嗪四碘化物转化为3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物(1294-Y19)
将4.5g吩噻嗪高碘化物(7.1mmol，1.0当量)引入500ml三颈烧瓶中，并在搅拌和环境温度下溶于甲醇(180ml)和二氯甲烷(22.5ml)的混合物中。
在搅拌下，在50分钟的时间段内，加入35.5ml 2N的二甲胺的甲醇溶液(71.0mmol，10.0当量)，并在20℃至25℃的温度下进行条件化。
然后将反应介质在环境温度22℃下搅拌6小时。
然后将反应介质在玻璃料(孔4)上过滤。
获得粉末形式的产物，并在40℃的通风烘箱中干燥。
得到1.39g黑色固体，反应收率为47.7％，这相当于该方法中使用的吩噻嗪总量的42.7％。
通过上述HPLC/MS方法分析产物。
得到的固体中的3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物含量为85.4％。在杂质中，鉴定出吩噻嗪二聚体的量为11.11％。
实施例2：3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物(1294-AD2)的一步合成法：
将88g二碘化物(346.2mmol，3.0当量)和1.15升甲苯在2升三颈烧瓶中混合。在搅拌和环境温度下加入23g吩噻嗪(115.4mmol，1.0当量)。
然后将反应介质在环境温度下搅拌3小时。
然后在搅拌下将575ml 2N的二甲胺在甲醇(1154mmol，10.0当量)中的溶液快速(少于1分钟)加入到在20-25℃的温度下进行条件化的反应介质中。
然后将反应介质在环境温度下搅拌2小时30分钟。
然后将反应介质在玻璃料(孔3)上过滤。
将沉淀物用甲苯洗涤一次，然后在玻璃料(孔3)上过滤。
将固体在中在40℃下干燥。
得到40.9g黑色产物；收率为86％。
通过上述HPLC/MS方法分析产物。
3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物的含量为85％。
实施例3：3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物(1294-AD68)的一步合成法
将5g吩噻嗪(25.1mmol，1.0当量)和100ml乙腈加入250ml三颈烧瓶中。将反应介质加热至40℃。
加入19.7g二碘化物(77.8mmol，3.1当量)并继续加热2小时。
将反应介质冷却至25℃。
以在水(250.9mmol，10.0当量)中的40重量％的溶液形式引入31.8ml二甲胺，同时使反应介质保持在25至30℃之间。
将介质在25℃下搅拌2小时。
将介质用100ml丙酮稀释，并在25℃下搅拌30分钟。
将反应介质在玻璃料(孔3)上过滤。
用20ml丙酮洗涤沉淀物四次。
将固体在通风烘箱中在40℃下干燥过夜。
得到6.9g黑色产物；收率为67％。
根据上述方法通过HPLC/MS分析产物；纯度为94.4％。
实施例4：3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物(AD97)的一步合成法：
该方法如实施例3进行，不同之处在于：引入二甲胺的同时保持反应介质在10至15℃之间。
得到4.28g黑色产物；收率为41％。
根据上述方法通过HPLC/MS分析产物；纯度为98.3％。
实施例5：3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物(AD98)的一步合成法：
该方法如实施例3进行，不同之处在于：引入二甲胺的同时保持反应介质在35至40℃之间。
得到6.21g黑色产物；收率为60％。
根据上述方法通过HPLC/MS分析产物；纯度为88.1％。
实施例6：3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物(AD99)的一步合成法：
该方法如实施例3进行，不同之处在于：引入二甲胺的同时保持反应介质在60至70℃之间。
得到4.82g黑色产物；收率为47％。
根据上述方法通过HPLC/MS分析产物；纯度为73.3％。
实施例7：3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物(AD55)的一步合成法：
将5g吩噻嗪(25.1mmol，1.0当量)和100ml乙腈加入500ml三颈烧瓶中。将反应介质加热至40℃。
加入19.1g二碘化物(75.3mmol，3.0当量)并继续加热2小时。
将反应介质冷却至18℃。
在5分钟内以在水(250.9mmol，10.0当量)中的40重量％的溶液形式引入31.8ml二甲胺。反应是放热的，并且在添加结束时，观察到反应介质温度为24℃。
将介质在环境温度下搅拌2小时。
将介质用100ml丙酮稀释，并在环境温度下搅拌30分钟。
将沉淀物在玻璃料(孔3)上过滤，用丙酮洗涤。
将固体在中在40℃下干燥。
得到6.2g黑色产物；收率为60％。
根据上述方法通过HPLC/MS分析产物；纯度为96.2％。
实施例8：3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物(AD62)的一步合成法：
将5g吩噻嗪(25.1mmol，1.0当量)和100ml乙腈加入500ml三颈烧瓶中。将反应介质加热至40℃。
加入25.5g二碘化物(100.4mmol，4.0当量)并继续加热2小时。
将反应介质冷却至20-25℃。
在5分钟内以在水(250.9mmol，10.0当量)中的40重量％的溶液形式引入31.8ml二甲胺。反应是放热的，并且在添加结束时，观察到反应介质温度T<30℃。
将介质在环境温度下搅拌2小时。
将介质用100ml丙酮稀释，并在环境温度下搅拌30分钟。
将沉淀物在玻璃料(孔3)上过滤，用丙酮洗涤。
将固体在中在40℃下干燥。
得到4.0g黑色产物；收率为39％。
根据上述方法通过HPLC/MS分析产物；纯度为98.1％。
实施例9：合成3,7-双(二甲基氨基)-10-苯甲酰基吩噻嗪(1294-AD86)：
将100g吩噻嗪(502mmol，1.0当量)，394.8g二碘化物(1555mmol，3.1当量)和2升乙腈引入6升反应器中。
将反应介质在40℃下加热2小时。
将反应介质冷却至25℃。
以在水(5020mmol，10.0当量)中的40重量％的溶液形式引入633ml二甲胺，同时保持反应介质在25至30℃之间。
将介质在25℃下搅拌2小时。
将介质用2升丙酮稀释，并在25℃下搅拌30分钟。
将得到的沉淀物在玻璃料(孔3)上滤出，然后用400ml丙酮洗涤4次。
将固体在通风烘箱中在40℃下干燥过夜。
得到128.4g黑色产物；收率为62.2％。
根据上述方法通过HPLC/MS分析产物；纯度为95.5％。
实施例10：合成3,7-双(二甲基氨基)-10-苯甲酰基吩噻嗪(1294-Z18)：
将30g实施例9中制备的3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物(72.9mmol，1.0当量)引入2升三颈烧瓶中的600ml水中。将混合物在N2流下搅拌直至获得完全溶解，然后冷却至12℃。然后在5分钟内并在搅拌下将44.8g的85％的连二亚硫酸钠(218.7mmol，3.0当量)加入到该溶液中。
将反应介质在12℃下搅拌30分钟。然后在10分钟内加入58.32g 30％氢氧化钠水溶液(437.4mmol，6.0当量)。在25分钟内将50.8ml苯甲酰氯(437.4mmol，6.0当量)加入反应介质中。
然后将反应介质在12℃下搅拌2小时。加入600ml二氯甲烷，将反应介质搅拌几分钟，然后加入150ml 30％氢氧化钠水溶液，将得到的混合物在12℃下搅拌1小时。
在N2下，在2升分液漏斗中萃取反应介质。将水相用300ml二氯甲烷萃取两次。将有机相用150ml 1N的氢氧化钠水溶液洗涤两次，通过二氧化硅，然后真空蒸发。将固体溶于300ml乙醇中，将溶液置于-20℃下45分钟。在玻璃料(孔3)上滤出沉淀物，用冰冷的乙醇洗涤，然后在40℃的通风烘箱中干燥过夜。
碘的定量测定通过ICP/MS进行。获得的产物含有1203ppm的残余碘。
通过提供有碰撞室(CCT模式)的电感耦合等离子体质谱法分析金属杂质。铟用作内标。金被用作汞稳定剂。用实验室微波炉在高压下进行样品的矿化。使用的方法是计量添加(metered-addition)方法。
结果报告在下表：
实施例11：合成3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物(1294-AG10)：
脱苯甲酰：
在500ml三颈烧瓶中，将5g实施例10中得到的3,7-双(二甲基氨基)-10-苯甲酰基吩噻嗪(12.8mmol，1.0当量)加入200ml乙腈中。将反应介质冷却至-20℃。制备2.97g 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)(13.1mmol，1.02当量)在13.4ml乙腈中的溶液，并在-20℃下条件化。
然后将DDQ的冷溶液倒入三颈烧瓶中并在-20℃下搅拌3小时。加入50ml乙酸乙酯(EA)，将得到的混合物在-20℃下搅拌30分钟。将反应介质在玻璃料(孔3)上过滤，然后用10ml乙酸乙酯洗涤两次。获得的沉淀物用50ml EA/THF混合物(25/75)洗涤，并干燥。
盐化：
将获得的固体溶于40ml EA中。将混合物冷却至-20℃并快速加入39ml乙酸乙酯/HCl(4.3M)(165.12mmol，12.9当量)。将反应介质在-20℃下搅拌3小时。得到的沉淀物在玻璃料(孔3)上滤出。将得到的固体溶于75ml乙酸乙酯中。将混合物在-20℃下搅拌30分钟，然后在玻璃料(孔3)上过滤。
中和：
测量20ml水中的100mg沉淀物的pH，然后用200μL 0.2M的NaOH将pH调节至3.8。将得到的产物溶于50ml丙酮中，然后冷却至-15℃。加入2.3ml 2M的NaOH(预先确定体积)，然后将所得混合物在-15℃下搅拌2小时。得到的沉淀物在玻璃料(孔3)上滤出。将固体溶于20ml丙酮中。将介质在-15℃下搅拌30分钟，在玻璃料(孔3)上过滤，然后在与先前相同的条件下测量pH。将沉淀物在通风烘箱中在40℃下干燥过夜。
净化和水合：
在100ml三颈烧瓶中，将2.67g盐化的亚甲蓝引入43ml DCM/EtOH混合物(50/50)中。在搅拌下将介质加热至43℃，然后在玻璃料(孔3)上热过滤。将1.33ml水加入滤液中，然后在真空下蒸发掉二氯甲烷。向冷却至-20℃的介质中加入75ml乙酸乙酯，然后搅拌过夜。将得到的沉淀物在玻璃料(孔3)上滤出，然后在40ml THF/EA溶液(75/25)中进行再浆化。过滤并干燥后，在40℃的烘箱中放置两天，得到1.45g亚甲蓝。
碘的定量测定通过离子交换色谱法进行。所得产物含有少于0.015ppm的残留碘化物。

Claims (11)

1.一种用于制备3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物的方法，该方法使用吩噻嗪作为起始材料并包括以下步骤：
a)用二碘化物处理吩噻嗪，
b)用二甲胺直接处理从步骤a)获得的反应介质。
2.如权利要求1所述的方法，其中在用二碘化物进行的处理中，相对于吩噻嗪，所述二碘化物的量为2.5摩尔当量至3.5摩尔当量。
3.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤b)之前，在5℃至50℃，优选10℃至45℃，甚至更优选20℃至35℃的温度下，将从所述步骤a)获得的反应介质进行条件化。
4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在用二甲胺进行的处理中，相对于吩噻嗪，所述二甲胺的量为至少7摩尔当量。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤a)中，溶剂选自：芳族溶剂或乙腈，或它们的混合物；优选甲苯或乙腈，或它们的混合物。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤b)中，二甲胺以水溶液形式引入至反应介质中。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中经过步骤b)的处理后形成了沉淀物，并且通过过滤来回收所述沉淀物。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法用于制备包含3,7-双(二烷基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物的组合物的用途，其中所述3,7-双(二烷基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物占所述组合物的至少95％，所述％通过HPLC于246nm下测量获得。
9.一种用于制备3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物的方法，该方法包括：
a)根据权利要求1-7中任一项所述的方法来制备3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物，
b)将所述3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓碘化物转化成3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物。
10.一种用于制备包含3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物的药物的方法，该方法包括制备如权利要求9所述的3,7-双(二甲基氨基)吩噻嗪-5-鎓氯化物，并包括将其引入药学上可接受的介质中。
11.如权利要求10所述的方法用于制备旨在预防或治疗选自如下病况的药物的用途：tau蛋白病，tau蛋白聚集病、皮克氏病、进行性核上性麻痹(PSP)、额颞叶痴呆(FTD)、与17号染色体相关的FTD和帕金森症(FTDP-17)、脱抑制-痴呆-帕金森症-肌萎缩征群(DDPAC)、苍白球-脑桥-黑质变性(PPND)、关岛型-ALS综合征、苍白球-黑质-卢易体变性(PNLD)、皮质基底节变性(CBD)、轻度认知功能障碍(MCI)、皮肤癌、黑色素瘤、高铁血红蛋白血症、病毒感染、细菌感染、原生动物感染、寄生虫感染、疟疾、内脏利什曼原虫病、非洲昏睡病、弓形虫病、水源性贾弟虫病、南美锥虫病、丙型肝炎病毒(HCV)感染、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、西部尼罗河病毒(WNV)感染、共核蛋白病、帕金森病(PD)、路易体痴呆(DLB)、多系统萎缩(MSA)、药物诱发的帕金森综合征、纯自主神经衰竭(PAF)、脓毒性休克、过度血流动力学反应、乳腺癌、躁狂抑郁症、阿尔茨海默病(AD)；以及更普遍地用于制备用于治疗中枢神经系统的退行性疾病的药物的用途。
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