CN102718730A - 二氨基吩噻嗪*化合物的合成和/或纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明总体上高纯度的二氨基吩噻嗪

Description

二氨基吩噻嗪*化合物的合成和/或纯化方法
本申请是中国发明专利申请(申请日：2007年7月10日；申请号：200780033607.8(国际申请号：PCT/GB2007/002570)；发明名称：二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800012
化合物的合成和/或纯化方法)的分案申请。
相关申请
本申请与2006年7月11日提交的美国临时专利申请60/819,627有关，在此整体引入美国临时专利申请60/819,627的内容作为参考。
技术领域
本发明总体上涉及化学合成和纯化领域，更具体地涉及一些3，7-二氨基-吩噻嗪-5-
Figure BSA00000734932800013
化合物(本发明称之为“二氨基吩噻嗪化合物”)的合成和/或纯化方法，所述化合物包括亚甲蓝(methylthioninium chloride，MTC，也称之为次甲蓝(Methylene Blue))。本发明也涉及所得化合物(高纯度)、含有所述化合物的组合物(例如片剂、胶囊剂)以及所述化合物在使病原体灭活的方法中的用途及在医学治疗、预防和诊断等例如下述疾病的方法中的用途：τ蛋白病(tauopathy)；τ蛋白聚集疾病(tau protein aggregation)；阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)(AD)；匹克病(Pick’s disease)；进行性核上性麻痹(PSP)(Progressive Supranuclear Palsy)；额颞痴呆(FTD)(fronto-temporaldementia)；与染色体17相关的FTD和帕金森综合征(FTDP-17)(FTD andparkinsonism linked to chromosome 17)；去抑制-痴呆-帕金森-萎缩综合征(disinhibition-dementia-parkinsonism-amyotrophy complex，DDPAC)；苍白球-脑桥-黑质变性(pallido-ponto-nigral degeneration，PPND)；关岛痴呆-ALS综合征(Guam-ALS syndrome)；苍白球-黑质-卢易体变性(pallido-nigro-luysiandegeneration，PNLD)；皮质-基底变性(cortico-basal degeneration，CBD)；轻度认知缺损(MCI)(mild cognitive impairment)；皮肤癌(skin cancer)；黑素瘤(melanoma)；高铁血红蛋白症(methemoglobinemia)；病毒感染(viral infection)；细菌感染(bacterial infection)；原虫感染(protozoal infection)；寄生虫感染(parasitic infection)；疟疾(malaria)；内脏利什曼病(visceral leishmaniasis)；非洲昏睡病(African sleeping sickness)；弓形体病(toxoplasmosis)；贾第虫病(giardiasis)；恰加斯病(Chagas’disease)；丙型肝炎病毒(HCV)感染(Hepatitis Cvirus(HCV)infection)；人免疫缺陷病毒(HIV)感染(human immunodeficiencyvirus(HIV)infection)；西尼罗河病毒(WNV)感染(West Nilevirus(WNV)infection)；突触核蛋白病(synucleinopathy)；帕金森病(Parkinson’sdisease)(PD)；卢易体痴呆(dementia with Lewy bodies)(DLB)；多系统萎缩(multiple system atrophy)(MSA)；药物诱发的帕金森综合征(drug-inducedparkinsonism)；和单纯性自主神经衰竭(pure autonomic failure)(PAF)。
背景技术
在整个说明书(包括随附权利要求书)中，除非另有说明，术语“包含”应理解为意在包括所指出的整数或步骤或者整数组或步骤组，同时也不排除任何其它整数或步骤或者整数组或步骤组。
必须指出的是，除非另有说明，说明书和随附权利要求书中出现的名词包括其单数和复数形式。因此，例如“药物载体”包括两种或多种所述载体的混合物，依此类推。
本文中的范围通常表达为从“约”一具体数值和/或至“约”另一具体数值。当用这样的范围表达时，另一个实施方案包括从所述一具体值和/或至所述另一具体值。类似地，当数值通过使用前缀“约”来表达成近似值时，应该理解的是，所述具体数值形成另一个实施方案。
亚甲蓝(MTC，也称之为次甲蓝)
亚甲蓝(MTC)(也称之为次甲蓝(Methylene blue，MB)；氯化美蓝(methylthionine chloride)；氯化四甲基硫堇(tetramethylthionine chloride)；3，7-二(二甲基氨基)吩噻嗪-5-
Figure BSA00000734932800031
氯化物；C.I.碱性蓝9；四甲基硫堇氯化物；3，7-二(二甲基氨基)吩噻嗪
Figure BSA00000734932800032
氯化物；次甲蓝(Swiss blue)；C.I.52015；C.I.溶剂蓝8(C.I.Solvent Blue 8)；苯胺紫(aniline violet)；和Urolene
Figure BSA00000734932800033
)为具有如下结构式的低分子量(319.86)的水溶性的三环有机化合物：
Figure BSA00000734932800034
也将亚甲蓝(MTC，也称之为次甲蓝)(其可能是最公知的吩噻嗪染料和氧化还原指示剂)用作生物物理学系统的光学探针(optical probe)、用作纳米多孔材料中的插入剂(intercalator)、用作氧化还原调节剂和在光电成像(photoelectrochomic imaging)中使用。
参见例如Colour Index(Vol.4，第3版，1971)和Lillie et al.，1979及其中所引用的参考文献。
当提到相应的10H-吩噻嗪化合物即N，N，N’，N’-四甲基-10H-吩噻嗪-3，7-二胺时，MTC可方便地被认为是“氧化形式(oxidized form)”，而10H-吩噻嗪化合物可方便地被认为是“还原形式(也称之为白色形式(leuco form))”。
方案1
Figure BSA00000734932800035
合成和纯化
MTC首次公开在1877年的一篇德国专利(Badische Anilin-undSoda-Fabrik，1877)中。在该专利中，通过如下方法合成MTC：对二甲氨基苯(dimethylaniline)进行亚硝基化，然后还原形成N，N-二甲基-1，4-二氨基苯，随后在硫化氢(H2S)和氯化铁(III)(FeCI3)的存在下进行氧化偶联。
Bervnthsen描述了对MTC的后续研究及其合成方法(参见Bernthsen，1885a，1885b，1889)。
Fierz-David和Blangley(1949)也描述了由二甲氨基苯合成MTC的方法，所述方法如下面方案所示：
方案2
在步骤(a)中，在酸(HCl)的水溶液中用亚硝酸钠(NaNO2)处理二甲氨基苯，由此制备亚硝基二甲氨基苯。在步骤(b)中，在酸(HCl)的水溶液中利用锌粉溶液对亚硝基化合物进行还原，形成对-氨基二甲氨基苯。在步骤(c)、(d)和(e)中，在酸的水溶液中用另一个二甲氨基苯分子将对-氨基二甲氨基苯氧化，同时引入硫代磺酸基团，然后利用二氧化锰或硫酸铜将环闭合。更具体地，使对-氨基二甲氨基苯的澄清中性溶液酸化(H2SO4)，加入非还原性氯化锌溶液(带有Na2Cr2O7的ZnCl2)。加入硫代硫酸铝(Al2(S2O3)3)和硫代硫酸钠(Na2S2O3)。加入重铬酸钠(Na2Cr2O7)。将混合加热并充气。加入二甲氨基苯。加入重铬酸钠(Na2Cr2O7)。加热混合物，颜色变为带有深绿色的蓝色，这是由于形成了宾得舍得勒绿(Bindschedler green)的硫代磺酸。加入二氧化锰或硫酸铜，加热混合物，所述染料从浓的氯化锌溶液中沉淀出来。
Colour Index(Vol.4，第3版，1971)的4470页描述了非常相似的合成方法。
Masuya等人(1992)公开了某些吩噻嗪衍生物、它们的制备方法及它们在光动治疗癌症和利用化学荧光进行免疫测定中的用途。这些化合物采用与上述相似的路线进行制备。
Leventis等人(1997)公开了某些溴化甲基锍(MTB)类似物的合成方法，所述方法采用吩噻嗪作为原料，并且所述方法通过卤化然后胺化来引入3，7-取代基。作者认为商业上通过如下方法合成MTC：在Na2S2O3存在下用Na2Cr2O7氧化N，N-二甲基-对苯二胺，然后在N，N-二甲氨基苯存在下进一步氧化。
Marshall和Lewis(1975a)公开了通过溶剂萃取和结晶来纯化商购的MTC和天青B(Azure B)。他们认为缓冲pH为9.5的MTC/天青B混合物的水溶液可通过用四氯化碳萃取进行分离。所述四氯化碳除去天青B，同时将MTC留在水层中。他们还认为用盐酸低温结晶MTC(浓度为0.25N)能除去金属污染物。然而，该文章中记载的有机纯度分析是基于薄层色谱法，所述方法不适于纯化。而且，对硫酸化灰分(sulphated ash)进行的微量分析表明样品中含有金属。(1975年的优选技术是原子吸收法)。
Marshall和Lewis(1975b)公开了通过原子吸收分光光度法分析商购噻嗪染料中的金属污染物。他们报道了38种样品，其金属浓度变化很大，占各样品的0.02％至25.35％；检测的金属为铁、钾、钠和锌。他们还报道可能存在没有进行分析的其它金属。在MTC的合成过程中涉及了铝、铬、镁和铜，并且几乎可以肯定存在这些金属。重要的是，他们报道MTC的商购样品中金属含量变化很大。
Lohr等人(1975)公开了通过柱色谱法纯化天青B，具体地，通过分离来得到所需产物，然后进行离子交换，重新形成氯化物。他们认为其它阳离子染料如MTC也可通过所述方法纯化。然而，柱色谱不是适于大规模纯化MTC的方法。
Fierz-David等人(1949)公开了MTC氯化锌双盐的合成方法及通过与碳酸钠螯合除去锌随后过滤得到不含锌的次甲蓝的方法。然而，作者承认由于收率低该技术不能用于大规模生产。
Cohn(1899)公开了合成乙酰基白色次甲蓝(acetyl leuco-methylene blue)和亚乙基蓝(ethylene blue)的方法，所述方法明确使用乙酸酐和锌粉。
Storey等人(2006)公开了用于合成和纯化二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800051
化合物例如MTC的新方法。
用途
亚甲蓝(MTC)目前用于治疗高铁血红蛋白血症(这是一种当血液不能向身体需要氧的地方输送氧时发生的疾病)。MTC也用作医学染料(例如在手术前或手术过程中对身体的某些部位进行染色)；用作诊断剂(例如用作指示剂染料来检测尿液中存在的某些化合物)；用作温和的泌尿器官抗菌剂；用作粘液表面的刺激剂；用于治疗和预防肾结石；用于诊断和治疗黑素瘤。
MTC已经用来治疗疟疾，用于单独治疗疟疾(参见如Guttmann，P.和Ehrlich，P.，1891)或与氯喹联合用于治疗疟疾(参见如Schirmer，H.等人，2003以及Rengelshausen，J.等人，2004)。人类患有的疟疾是由疟原虫属的以下四种原生动物物种之一所导致的：恶性疟原虫(P.falciparum)、间日疟原虫(P.vivax)、卵形疟原虫(P.ovale)或三日疟原虫(P.malariae)。所有上述物种都是通过受感染的雌性阿诺菲力滋蚊(Anopheles mosquito)的叮咬来传播的。偶尔会通过输血、器官移植、针头共用或先天地由母亲传染给胎儿来传播。世界范围内有300-500百万疟疾感染者，每年约有1百万人死于疟疾。然而，耐药性是主要关注的问题，并且对于恶性疟原虫来说耐药性是最大的，恶性疟原虫是导致几乎所有疟疾相关死亡的主要物种。目前推荐用于预防疟疾的药物或药物组合包括氯喹/盐酸氯胍、甲氟喹、多西环素和伯氨喹。
MTC(商品名
Figure BSA00000734932800061
和后来的
Figure BSA00000734932800062
Bioenvision Inc.，New York)已显示出强效的体外杀病毒活性。具体地，MTC在实验室测试中能有效对抗病毒如丙肝病毒、HIV和西尼罗河病毒(West Nile Virus)。西尼罗河病毒(WNV)是影响中枢神经系统的潜在严重疾病。大部分感染者没有显示出任何明显的症状或只表现出轻度流感样症状如发热或头痛。150人中约有1人会发展成严重症状，包括震颤、惊厥、肌无力、视觉丧失、麻木、瘫痪或昏迷。通常，WNV是由感染蚊子叮咬来传播的，但也可通过输血、器官移植、母乳喂养或妊辰期间由母亲传染给孩子来传播。目前也处于临床试验阶段，其用于治疗慢性丙型肝炎。丙型肝炎是肝脏的病毒感染。HCV病毒是急性肝炎和慢性肝病的主要病因，所述肝病包括肝硬化和肝癌。HCV主要是通过与人血液直接接触来传播的。全世界范围内HCV感染的主要病因是未经筛选的输血以及没有经充分消毒的针头和注射器的反复使用。世界卫生组织已经声明丙型肝炎是全球健康问题，世界人口的约3％感染了HCV，并且因地域的不同而发生显著的变化。据估计，在美国的发病率为1.3％或约350万人患有此疾病。埃及约有6200万人口，是世界上丙型肝炎发病率最高的国家，据估计该国的约6200万人中超过20％患有此疾病。
当MTC与光联合使用时，MTC能阻止核酸(DNA或RNA)的复制。血浆、血小板和红细胞不含有核DNA或RNA。当将MTC引入到血液成分中时，MTC穿过细菌细胞壁或病毒膜，然后到达核酸结构的内部。当用光活化时，所述化合物然后与病毒或细菌病原体的核酸结合，从而阻止DNA或RNA的复制。由于MTC可使病原体灭活，因此MTC具有减少试验仍然检测不出来的病原体的传播危险的潜力。
已经发现MTC及其衍生物(例如“二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800071
化合物”)可用于治疗τ蛋白病(例如阿尔茨海默病)(参见例如Wischik，C.M.，et al.，1996，2002a)。
MTC的口服制剂和肠胃外制剂可在美国通过商业渠道获得，商品名通常为Urolene然而，这些制剂含有大量金属杂质。非常不希望存在这些杂质，并且多种金属杂质(例如包括Al、Cr、Fe和Cu)超出了欧洲卫生机构规定的安全限。
因此，非常需要具有更高纯度(例如药物级纯度、例如人用安全纯度、例如有机杂质含量和/或金属杂质含量低或降低)的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800073
化合物，包括MTC。
本发明的发明人已经开发出合成二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800074
化合物(包括MTC)的方法，所述方法得到具有非常高纯度的产物，特别是得到不希望杂质(既包括有机杂质也包括金属杂质)水平非常低的产物，所述水平满足(通常低于)欧洲卫生机构(例如欧洲药典)规定的安全限。
毫不夸张的说，通过本发明方法制备的MTC是世界上最纯的MTC。
发明内容
本发明一方面涉及二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800075
化合物(DAPTC)的合成和/或纯化方法，所述化合物包括例如本申请所述的亚甲蓝(MTC)。
本发明另一方面涉及本申请所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800076
化合物的合成和/或纯化方法的用途，所述方法用作制备药物的方法的一部分，所述药物例如为用于治疗或预防疾病状态(例如本申请所述疾病状态)的药物。
本发明另一方面涉及本申请所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800077
化合物，包括例如亚甲蓝(MTC)，所述化合物由本申请所述合成和/或纯化方法得到或可由本申请所述合成和/或纯化方法得到，和/或具有本申请所述纯度。
本发明另一方面涉及含有本申请所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800081
化合物(包括例如亚甲蓝(MTC))(所述化合物由本申请所述合成和/或纯化方法得到或可由本申请所述合成和/或纯化方法得到，和/或具有本申请所述纯度)的组合物(例如药物组合物，例如片剂、胶囊剂)。
本发明另一方面涉及本申请所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800082
化合物(包括例如亚甲蓝(MTC))(所述化合物由本申请所述合成和/或纯化方法得到或可由本申请所述合成和/或纯化方法得到，和/或具有本申请所述纯度)，其用在通过治疗手段处置人体或动物体的方法(例如治疗或预防方法，例如治疗或预防本申请所述疾病的方法)中。
本发明另一方面涉及本申请所述二氨基吩噻嗪化合物(包括例如亚甲蓝(MTC))(所述化合物由本申请所述合成和/或纯化方法得到或可由本申请所述合成和/或纯化方法得到，和/或具有本申请所述纯度)在制备用于治疗或预防疾病状态(例如本申请所述疾病状态)的药物中的用途。
本发明另一方面涉及治疗或预防患者中疾病状态(例如本申请所述疾病状态)的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的或预防有效量的本申请所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800084
化合物(包括例如亚甲蓝(MTC))(所述化合物由本申请所述合成和/或纯化方法得到或可由本申请所述合成和/或纯化方法得到，和/或具有本申请所述纯度)。
在一个实施方案中，所述疾病为τ蛋白病(tauopathy)；τ蛋白聚集疾病；阿尔茨海默病(AD)；匹克病；进行性核上性麻痹(PSP)；额颞痴呆(FTD)；与染色体17相关的FTD和帕金森综合征(FTDP-17)；去抑制-痴呆-帕金森-萎缩综合征(disinhibition-dementia-parkinsonism-amyotrophy complex，DDPAC)；苍白球-脑桥-黑质变性(pallido-ponto-nigral degeneration，PPND)；关岛痴呆-ALS综合征；苍白球-黑质-卢易体变性(pallido-nigro-luysian degeneration，PNLD)；皮质-基底变性(cortico-basal degeneration，CBD)；轻度认知缺损(MCI)；皮肤癌；黑素瘤；高铁血红蛋白症；病毒感染；细菌感染；原虫感染；寄生虫感染；疟疾；内脏利什曼病；非洲昏睡病；弓形体病；贾第虫病；恰加斯病；丙型肝炎病毒(HCV)感染；人免疫缺陷病毒(HIV)感染；西尼罗河病毒(WNV)感染；突触核蛋白病(synucleinopathy)；帕金森病(PD)；卢易体痴呆(DLB)；多系统萎缩(MSA)；药物诱发的帕金森综合征；或单纯性自主神经衰竭(PAF)。
本发明另一方面涉及本申请所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800091
化合物(包括例如亚甲蓝(MTC))(所述化合物由本申请所述合成和/或纯化方法得到或可由本申请所述合成和/或纯化方法得到，和/或具有本申请所述纯度)，其用在使病原体灭活的方法中。
本发明另一方面涉及使病原体灭活的方法，所述方法采用有效量的本申请所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800092
化合物(包括例如亚甲蓝(MTC))(所述化合物由本申请所述合成和/或纯化方法得到或可由本申请所述合成和/或纯化方法得到，和/或具有本申请所述纯度)。
具体地，本发明涉及以下方面：
项1.合成和/或纯化二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800093
化合物(DAPTC)的方法，所述化合物具有下式：
Figure BSA00000734932800094
其中
R1和R9各自独立地选自：-H；C1-4烷基；C2-4烯基；和卤代C1-4烷基；R3NA和R3NB各自独立地选自：C1-4烷基；C2-4烯基；和卤代C1-4烷基；R7NA和R7NB各自独立地选自：C1-4烷基；C2-4烯基；和卤代C1-4烷基；和X为一个或多个阴离子性抗衡离子以实现电中性；
所述方法包括至少下述步骤，顺序如下：
纯化(PUR)相应的酰化试剂化合物(ARC)；
使所述酰化试剂化合物(ARC)脱酰化(DAC)，得到相应的脱酰化化合物；任选地，纯化(PURDAC-OX)所述脱酰化化合物；
使所述脱酰化化合物氧化(OX)，得到所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800095
化合物(DAPTC)；和
任选地，纯化(PUROX)所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800096
化合物(DAPTC)。
项2.项1所述的方法，其中R1和R9各自独立地为-H、-Me、-Et或-CF3。
项3.项1所述的方法，其中R1和R9各自独立地为-H、-Me或-Et。
项4.项1所述的方法，其中R1和R9各自独立地为-H。
项5.项1-4任一项所述的方法，其中所述-N(R3NA)(R3NB)基团和-N(R7NA)(R7NB)基团独立地选自：-NMe2、-NEt2、-N(nPr)2、-N(Bu)2、-NMe(Et)、-NMe(nPr)和-N(CH2CH＝CH2)2。
项6.项1-4任一项所述的方法，其中所述-N(R3NA)(R3NB)基团和-N(R7NA)(R7NB)基团独立地选自：-NMe2和-NEt2。
项7.项1-4任一项所述的方法，其中所述-N(R3NA)(R3NB)基团和-N(R7NA)(R7NB)基团各自独立地为-NMe2。
项8.项1-7任一项所述的方法，其中X-独立地为Cl-、Br-、I-或NO3 -。
项9.项1-7任一项所述的方法，其中X-独立地为Cl-。
项10.项1-9任一项所述的方法，其中一个或多个或全部R3NA、R3NB、R7NA和R7NB基团中的一个或多个或全部碳原子为13C。
项11.项1-10任一项所述的方法，所述方法包括至少下述步骤，顺序如下：
纯化(PUR)相应的下式酰化试剂化合物(ARC)，其中R10独立地为饱和脂肪族C1-5烷基、苯基、对甲氧基苯基或对硝基苯基：
使所述酰化试剂化合物脱酰化(DAC)，得到相应的下式脱酰化化合物：
Figure BSA00000734932800102
任选地，纯化(PURDAC-OX)所述脱酰化化合物；
对所述脱酰化化合物进行氧化(OX)，得到所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800103
化合物；和
任选地，纯化(PUROX)所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800104
化合物(DAPTC)。
项12.项11所述的方法，其中R10独立地为饱和脂肪族C1-5烷基。
项13.项11所述的方法，其中R10独立地为-Me、-Et、-nPr、-nBu或-nPe。
项14.项11所述的方法，其中R10独立地为-Me。
项15.项1所述的方法，其用于合成和/或纯化亚甲蓝(MTC)，所述方法包括至少下述步骤，顺序如下：
纯化(PUR)3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪；
使所述3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪脱酰化(DAC)，得到3，7-二(二甲基氨基)-10H-吩噻嗪；
任选地，纯化(PURDAC-OX)所述3，7-二(二甲基氨基)-10H-吩噻嗪；
使所述3，7-二(二甲基氨基)-10H-吩噻嗪氧化(OX)，得到所述亚甲蓝(MTC)；和
任选地，纯化(PUROX)所述亚甲蓝(MTC)。
项16.项1-10任一项所述的方法，所述方法包括至少下述步骤，顺序如下：
对相应酰化试剂化合物的相应非酰化前体(NAPARC)进行酰化(AC 1)，得到相应的酰化试剂化合物(ARC)；
纯化(PUR)所述酰化试剂化合物(ARC)；
使所述酰化试剂化合物(ARC)脱酰化(DAC)，得到相应的脱酰化化合物；
任选地，纯化(PURDAC-OX)所述脱酰化化合物；
使所述脱酰化化合物氧化(OX)，得到所述二氨基吩噻嗪化合物；和
任选地，纯化(PUROX)所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800112
化合物(DAPTC)。
项17.项1-10任一项所述的方法，所述方法包括至少下述步骤，顺序如下：
对相应酰化试剂化合物的相应非酰化前体(NAPARC)进行酰化(AC 1)，得到所述相应的酰化试剂化合物(ARC)，其中所述非酰化前体(NAPARC)为下式化合物：
Figure BSA00000734932800113
并且其中所述酰化试剂化合物(ARC)为下式化合物：
Figure BSA00000734932800114
其中R10独立地为饱和脂肪族C1-5烷基、苯基、对甲氧基苯基或对硝基苯基；
纯化(PUR)所述酰化试剂化合物(ARC)；
使所述经纯化的酰化试剂化合物(ARC)脱酰化(DAC)，得到相应的下式脱酰化化合物：
Figure BSA00000734932800121
任选地，纯化(PURDAC-OX)所述脱酰化化合物；
使所述脱酰化化合物氧化(OX)，得到所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800122
化合物(DAPTC)；和
任选地，纯化(PUROX)所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800123
化合物(DAPTC)。
项18.项17所述的方法，其中R10独立地为饱和脂肪族C1-5烷基。
项19.项17所述的方法，其中R10独立地为-Me、-Et、-nPr、-nBu或-nPe。
项20.项17所述的方法，其中R10独立地为-Me。
项21.项1所述的方法，其用于合成和/或纯化亚甲蓝(MTC)，所述方法包括至少下述步骤，顺序如下：
对3，7-二(二甲基氨基)-10H-吩噻嗪进行酰化(AC 1)，得到3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪；
纯化(PUR)所述3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪；
使所述3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪脱酰化(DAC)，得到3，7-二(二甲基氨基)-10H-吩噻嗪；
任选地，纯化(PURDAC-OX)所述3，7-二(二甲基氨基)-10H-吩噻嗪；
使所述3，7-二(二甲基氨基)-10H-吩噻嗪氧化(OX)，得到所述亚甲蓝(MTC)；和
任选地，纯化(PUROX)所述亚甲蓝(MTC)。
项22.项1-10任一项所述的方法，所述方法包括至少下述步骤，顺序如下：
对相应酰化试剂化合物的相应非酰化前体的相应氧化前体(OPNAPARC)进行还原(RED)，得到所述酰化试剂化合物的所述相应非酰化前体(NAPARC)；
任选地，纯化(PURRED-AC1)所述非酰化前体(NAPARC)；
对所述非酰化前体(NAPARC)进行酰化(AC1)，得到所述酰化试剂化合物(ARC)；
纯化(PUR)所述酰化试剂化合物(ARC)；
使所述酰化试剂化合物(ARC)脱酰化(DAC)，得到相应的脱酰化化合物；
任选地，纯化(PURDAC-OX)所述脱酰化化合物；
使所述脱酰化化合物氧化(OX)，得到所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800131
化合物；和
任选地，纯化(PUROX)所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800132
化合物(DAPTC)。
项23.项1-10任一项所述的方法，所述方法包括至少下述步骤，顺序如下：
对相应酰化试剂化合物的相应非酰化前体的相应氧化前体(OPNAPARC)进行还原(RED)，得到所述酰化试剂化合物的所述非酰化前体(NAPARC)，其中所述氧化前体(OPNAPARC)为下式化合物：
其中Xa的定义如X，并且Xa任选与X相同或不同，其中所述非酰化前体(NAPARC)为下式化合物：
Figure BSA00000734932800134
任选地，纯化(PURRED-AC1)所述非酰化前体(NAPARC)；
对所述酰化试剂化合物的所述非酰化前体(NAPARC)进行酰化(AC1)，得到所述酰化试剂化合物(ARC)，其中所述酰化试剂化合物(ARC)为下式化合物：
Figure BSA00000734932800135
其中R10独立地为饱和脂肪族C1-5烷基、苯基、对甲氧基苯基或对硝基苯基；
纯化(PUR)所述酰化试剂化合物(ARC)；
使所述酰化试剂化合物(ARC)脱酰化(DAC)，得到相应的下式脱酰化化合物：
Figure BSA00000734932800141
任选地，纯化(PURDAC-OX)所述脱酰化化合物；
使所述脱酰化化合物氧化(OX)，得到所述二氨基吩噻嗪化合物(DAPTC)；和
任选地，纯化(PUROX)所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800143
化合物(DAPTC)。
项24.项23所述的方法，其中R10独立地为饱和脂肪族C1-5烷基。
项25.项23所述的方法，其中R10独立地为-Me、-Et、-nPr、-nBu或-nPe。
项26.项23所述的方法，其中R10独立地为-Me。
项27.项1所述的方法，其用于合成和/或纯化亚甲蓝(MTC)，所述方法包括至少下述步骤，顺序如下：
对亚甲蓝(MTC)进行还原(RED)，得到3，7-二(二甲基氨基)-10H-吩噻嗪；
任选地，纯化(PURRED-AC1)所述3，7-二(二甲基氨基)-10H-吩噻嗪；
对所述3，7-二(二甲基氨基)-10H-吩噻嗪进行酰化(AC1)，得到3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪；
纯化(PUR)所述3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪；
使所述3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪脱酰化(DAC)，得到3，7-二(二甲基氨基)-10H-吩噻嗪；
任选地，纯化(PURDAC-OX)所述3，7-二(二甲基氨基)-10H-吩噻嗪；
使所述3，7-二(二甲基氨基)-10H-吩噻嗪氧化(OX)，得到所述亚甲蓝(MTC)；和
任选地，纯化(PUROX)所述亚甲蓝(MTC)。
项28.项16-27任一项所述的方法，其中所述酰化(AC1)步骤是在酰化步骤条件下通过与一种或多种酰化剂反应来进行的，其中所述一种或多种酰化剂包括乙酸酐(CH3CO)2O。
项29.项16-27任一项所述的方法，其中所述酰化(AC1)步骤是在酰化步骤条件下通过与一种或多种酰化剂反应来进行的，其中所述一种或多种酰化剂包括乙酸酐(CH3CO)2O，以及所述酰化步骤条件包括存在吡啶或N，N-二异丙基乙胺。
项30.项22-29任一项所述的方法，其中如果涉及还原(RED)步骤，则所述还原(RED)步骤是在还原步骤条件下通过与一种或多种还原剂反应来进行的，其中所述一种或多种还原剂包括硼氢化钠(NaBH4)。
项31.项22-29任一项所述的方法，其中如果涉及还原(RED)步骤，则所述还原(RED)步骤是在还原步骤条件下通过与一种或多种还原剂反应来进行的，其中所述一种或多种还原剂包括甲基肼(MeNHNH2)。
项32.项22-29任一项所述的方法，其中如果涉及还原(RED)步骤，则所述还原(RED)步骤是在还原步骤条件下通过与一种或多种还原剂反应来进行的，其中所述一种或多种还原剂包括肼(NH2NH2)和/或水合肼(NH2NH2.H2O)。
项33.项22至32任一项所述的方法，其中如果涉及任选的纯化(PURRED-AC1)步骤，则所述任选的纯化(PURRED-AC1)步骤包括在所述方法中。
项34.项22至33任一项所述的方法，其中如果所述任选的纯化(PURRED-AC1)步骤包括在所述方法中，则所述任选的纯化(PURRED-AC1)步骤包括沉淀形成沉淀物，然后收集所述沉淀物。
项35.项22至33任一项所述的方法，其中如果所述任选的纯化(PURRED-AC1)步骤包括在所述方法中，则所述任选的纯化(PURRED-AC1)步骤包括沉淀形成沉淀物，然后收集所述沉淀物，接着将所述沉淀物洗涤一次或多次。
项36.项22至35任一项所述的方法，其中如果所述任选的纯化(PURRED-AC1)步骤包括在所述方法中，则所述任选的纯化(PURRED-AC1)步骤包括或进一步包括重结晶。
项37.项22至36任一项所述的方法，其中如果所述纯化(PURRED-AC1)步骤包括在所述方法中，则所述纯化(PURRED-AC1)步骤包括或进一步包括用活性炭处理。
项38.项1至10任一项所述的方法，所述方法包括至少下述步骤，顺序如下：
将相应酰化试剂化合物的相应酰化上游前体(AUPARC)转化(CON)为所述酰化试剂化合物(ARC)；
纯化(PUR)所述酰化试剂化合物(ARC)；
使所述酰化试剂化合物(ARC)脱酰化(DAC)，得到相应的脱酰化化合物；
任选地，纯化(PURDAC-OX)所述脱酰化化合物；
使所述脱酰化化合物氧化(OX)，得到所述二氨基吩噻嗪化合物；和
任选地，纯化(PUROX)所述二氨基吩噻嗪化合物(DAPTC)。
项39.项1至10任一项所述的方法，所述方法包括至少下述步骤，顺序如下：
将相应酰化试剂化合物的相应酰化上游前体(AUPARC)转化(CON)为所述酰化试剂化合物(ARC)，其中所述酰化上游前体(AUPARC)为下式化合物：
Figure BSA00000734932800163
其中R10独立地为饱和脂肪族C1-5烷基、苯基、对甲氧基苯基或对硝基苯基，以及其中所述酰化试剂化合物(ARC)为下式化合物：
Figure BSA00000734932800164
纯化(PUR)所述酰化试剂化合物(ARC)；
使所述酰化试剂化合物(ARC)脱酰化(DAC)，得到相应的下式脱酰化化合物：
Figure BSA00000734932800165
任选地，纯化(PURDAC-OX)所述脱酰化化合物；
使所述脱酰化化合物氧化(OX)，得到所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800166
化合物(DAPTC)；和
任选地，纯化(PUROX)所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800167
化合物(DAPTC)。
项40.项39所述的方法，其中R10独立地为饱和脂肪族C1-5烷基。
项41.项39所述的方法，其中R10独立地为-Me、-Et、-nPr、-nBu或-nPe。
项42.项39所述的方法，其中R10独立地为-Me。
项43.项1所述的方法，其用于合成和/或纯化亚甲蓝(MTC)，所述方法包括至少下述步骤，顺序如下：
将3，7-二硝基-10-乙酰基-吩噻嗪转化(CON)为3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪；
纯化(PUR)所述3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪；
使所述3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪脱酰化(DAC)，得到3，7-二(二甲基氨基)-10H-吩噻嗪；
任选地，纯化(PURDAC-OX)所述3，7-二(二甲基氨基)-10H-吩噻嗪；
使所述3，7-二(二甲基氨基)-10H-吩噻嗪氧化(OX)，得到所述亚甲蓝(MTC)；和
任选地，纯化(PUROX)所述亚甲蓝(MTC)。
项44.项1至10任一项所述的方法，所述方法包括至少下述步骤，顺序如下：
对相应酰化试剂化合物的相应非酰化上游前体(NAUPARC)进行酰化(AC2)，得到所述酰化试剂化合物的所述酰化上游前体(AUPARC)；
任选地，纯化(PURAC2-CON)所述酰化上游前体(AUPARC)；
将所述酰化上游前体(AUPARC)转化(CON)为所述酰化试剂化合物(ARC)；
纯化(PUR)所述酰化试剂化合物(ARC)；
使所述酰化试剂化合物(ARC)脱酰化(DAC)，得到相应的脱酰化化合物；
任选地，纯化(PURDAC-OX)所述脱酰化化合物；
使所述脱酰化化合物氧化(OX)，得到所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800171
化合物；和
任选地，纯化(PUROX)所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800172
化合物(DAPTC)。
项45.项1至10任一项所述的方法，所述方法包括至少下述步骤，顺序如下：
对相应酰化试剂化合物的相应非酰化上游前体(NAUPARC)进行酰化(AC2)，得到所述酰化上游前体(AUPARC)，其中所述非酰化上游前体(NAUPARC)为下式化合物：
Figure BSA00000734932800181
以及其中所述酰化上游前体(AUPARC)为下式化合物：
Figure BSA00000734932800182
其中R10独立地为饱和脂肪族C1-5烷基、苯基、对甲氧基苯基或对硝基苯基；
任选地，纯化(PURAC2-CON)所述酰化上游前体(AUPARC)；
将所述酰化上游前体(AUPARC)转化(CON)为所述酰化试剂化合物(ARC)，其中所述酰化试剂化合物(ARC)为下式化合物：
Figure BSA00000734932800183
纯化(PUR)所述酰化试剂化合物(ARC)；
使所述酰化试剂化合物(ARC)脱酰化(DAC)，得到相应的下式脱酰化化合物：
Figure BSA00000734932800184
任选地，纯化(PURDAC-OX)所述脱酰化化合物；
使所述脱酰化化合物氧化(OX)，得到所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800185
化合物；和
任选地，纯化(PUROX)所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800186
化合物(DAPTC)。
项46.项45所述的方法，其中R10独立地为饱和脂肪族C1-5烷基。
项47.项45所述的方法，其中R10独立地为-Me、-Et、-nPr、-nBu或-nPe。
项48.项45所述的方法，其中R10独立地为-Me。
项49.项1所述的方法，其用于合成和/或纯化亚甲蓝(MTC)，所述方法包括至少下述步骤，顺序如下：
对3，7-二硝基-10H-吩噻嗪进行酰化(AC2)，得到3，7-二硝基-10-乙酰基-吩噻嗪；
任选地，纯化(PURAC2-CON)所述3，7-二硝基-10-乙酰基-吩噻嗪；
将所述3，7-二硝基-10-乙酰基-吩噻嗪转化(CON)为3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪；
纯化(PUR)所述3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪；
使所述3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪脱酰化(DAC)，得到3，7-二(二甲基氨基)-10H-吩噻嗪；
任选地，纯化(PURDAC-OX)所述3，7-二(二甲基氨基)-10H-吩噻嗪；
使所述3，7-二(二甲基氨基)-10H-吩噻嗪氧化(OX)，得到所述亚甲蓝(MTC)；和
任选地，纯化(PUROX)所述亚甲蓝(MTC)。
项50.项38至49任一项所述的方法，其中所述转化(CON)步骤包括(i)硝基还原步骤和(ii)随后的氨基烷化步骤。
项51.项50所述的方法，其中所述硝基还原步骤是通过与钯和氢气反应来进行的。
项52.项38至51任一项所述的方法，其中所述氨基烷化步骤是通过与氰基硼氢化钠和多聚甲醛反应来进行的。
项53.项44至52任一项所述的方法，其中如果涉及酰化(AC2)步骤，则所述酰化(AC2)步骤是在酰化步骤条件下通过与一种或多种酰化剂反应来进行的，其中所述一种或多种酰化剂包括乙酸酐(CH3CO)2O。
项54.项44至52任一项所述的方法，其中如果涉及酰化(AC2)步骤，则所述酰化(AC2)步骤是在酰化步骤条件下通过与一种或多种酰化剂反应来进行的，其中所述一种或多种酰化剂包括乙酸酐(CH3CO)2O，以及所述酰化步骤条件包括存在吡啶或N，N-二异丙基乙胺。
项55.项44至54任一项所述的方法，其中如果涉及任选的纯化(PURAC2-CON)步骤，则所述任选的纯化(PURAC2-CON)步骤包括在所述方法中。
项56.项44至55任一项所述的方法，其中如果所述纯化(PURAC2-CON)步骤包括在所述方法中，则所述纯化(PURAC2-CON)步骤包括沉淀形成沉淀物，然后收集所述沉淀物。
项57.项44至55任一项所述的方法，其中如果所述纯化(PURAC2-CON)步骤包括在所述方法中，则所述纯化(PURAC2-CON)步骤包括沉淀形成沉淀物，然后收集所述沉淀物，接着将所述沉淀物洗涤一次或多次。
项58.项44至57任一项所述的方法，其中如果所述纯化(PURAC2-CON)步骤包括在所述方法中，则所述纯化(PURAC2-CON)步骤包括或进一步包括重结晶。
项59.项44至58任一项所述的方法，其中如果所述纯化(PURAC2-CON)步骤包括在所述方法中，则所述纯化(PURAC2-CON)步骤包括或进一步包括用活性炭处理。
项60.项1至59任一项所述的方法，其中所述纯化(PUR)步骤包括沉淀形成沉淀物，然后收集所述沉淀物。
项61.项1至59任一项所述的方法，其中所述纯化(PUR)步骤包括沉淀形成沉淀物，然后收集所述沉淀物，接着将所述沉淀物洗涤一次或多次。
项62.项1至61任一项所述的方法，其中所述纯化(PUR)步骤包括或进一步包括重结晶。
项63.项1至62任一项所述的方法，其中所述纯化(PUR)步骤包括或进一步包括用活性炭处理。
项64.项1至63任一项所述的方法，其中所述脱酰化(DAC)步骤是在脱酰化步骤条件下通过与一种或多种脱酰化剂反应来进行的，其中所述一种或多种脱酰化剂包括布朗斯台德酸。
项65.项1至63任一项所述的方法，其中所述脱酰化(DAC)步骤是在脱酰化步骤条件下通过与一种或多种脱酰化剂反应来进行的，其中所述一种或多种脱酰化剂包括盐酸。
项66.项1至65任一项所述的方法，其中所述任选的纯化(PURDAC-OX)步骤包括在所述方法中。
项67.项1至66任一项所述的方法，其中如果所述任选的纯化(PURDAC-OX)步骤包括在所述方法中，则所述任选的纯化(PURDAC-OX)步骤包括沉淀形成沉淀物，然后收集所述沉淀物。
项68.项1至66任一项所述的方法，其中如果所述任选的纯化(PURDAC-OX)步骤包括在所述方法中，则所述任选的纯化(PURDAC-OX)步骤包括沉淀形成沉淀物，然后收集所述沉淀物，接着将所述沉淀物洗涤一次或多次。
项69.项1至68任一项所述的方法，其中如果所述任选的纯化(PURDAC-OX)步骤包括在所述方法中，则所述任选的纯化(PURDAC-OX)步骤包括或进一步包括重结晶。
项70.项1至69任一项所述的方法，其中如果所述任选的纯化(PURDAC-OX)步骤包括在所述方法中，则所述任选的纯化(PURDAC-OX)步骤包括或进一步包括用活性炭处理。
项71.项1至70任一项所述的方法，其中所述所述氧化(OX)步骤是在氧化步骤条件下通过与一种或多种氧化剂反应来进行的，其中所述一种或多种氧化剂包括路易斯酸。
项72.项1至70任一项所述的方法，其中所述氧化(OX)步骤是在氧化步骤条件下通过与一种或多种氧化剂反应来进行的，其中所述一种或多种氧化剂包括FeCl3。
项73.项1至70任一项所述的方法，其中所述氧化(OX)步骤是在氧化步骤条件下通过与一种或多种氧化剂反应来进行的，其中所述一种或多种氧化剂包括亚硝酸酯。
项74.项1至70任一项所述的方法，其中所述氧化(OX)步骤是在氧化步骤条件下通过与一种或多种氧化剂反应来进行的，其中所述一种或多种氧化剂包括亚硝酸C1-7烷基酯。
项75.项1至70任一项所述的方法，其中所述氧化(OX)步骤是在氧化步骤条件下通过与一种或多种氧化剂反应来进行的，其中所述一种或多种氧化剂包括Amberlite树脂I.R.120。
项76.项1至75任一项所述的方法，其中所述氧化步骤条件包括反应温度为约1-10℃。
项77.项1至75任一项所述的方法，其中所述氧化步骤条件包括反应温度为约1-5℃。
项78.项1至77任一项所述的方法，其中所述任选的纯化(PUROX)步骤包括在所述方法中。
项79.项1至78任一项所述的方法，其中如果所述任选的纯化(PUROX)步骤包括在所述方法中，则所述任选的纯化(PUROX)步骤包括沉淀形成沉淀物，然后收集所述沉淀物。
项80.项1至78任一项所述的方法，其中如果所述纯化(PUROX)步骤包括在所述方法中，则所述纯化(PUROX)步骤包括沉淀形成沉淀物，然后收集所述沉淀物，接着将所述沉淀物洗涤一次或多次。
项81.项1至80任一项所述的方法，其中如果所述纯化(PUROX)步骤包括在所述方法中，则所述纯化(PUROX)步骤包括或进一步包括重结晶。
项82.由项1至81任一项所述的方法得到的下式二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800221
化合物：
其中
R1和R9各自独立地选自：-H；C1-4烷基；C2-4烯基；和卤代C1-4烷基；R3NA和R3NB各自独立地选自：C1-4烷基；C2-4烯基；和卤代C1-4烷基；R7NA和R7NB各自独立地选自：C1-4烷基；C2-4烯基；和卤代C1-4烷基；和X为一个或多个阴离子性抗衡离子以实现电中性。
项83.由项1至81任一项所述的方法得到的下式二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800223
化合物：
Figure BSA00000734932800224
项84.项82或83所述的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800225
化合物，所述化合物具有高于99％的纯度。
项85.项82或83所述的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800226
化合物，所述化合物具有高于98％的纯度。
项86.项82或83所述的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800227
化合物，所述化合物具有高于97％的纯度。
项87.项82至86任一项所述的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800228
化合物，所述化合物具有低于2％的天青B杂质。
项88.项82至86任一项所述的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800229
化合物，所述化合物具有低于1％的天青B杂质。
项89.项82至88任一项所述的二氨基吩噻嗪
Figure BSA000007349328002210
化合物，所述化合物具有低于0.15％的天青A杂质。
项90.项82至88任一项所述的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800231
化合物，所述化合物具有低于0.10％的天青A杂质。
项91.项82至90任一项所述的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800232
化合物，所述化合物具有低于0.15％的天青C杂质。
项92.项82至90任一项所述的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800233
化合物，所述化合物具有低于0.10％的天青C杂质。
项93.项82至92任一项所述的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800234
化合物，所述化合物具有低于0.02％的MVB杂质。
项94.项82至92任一项所述的二氨基吩噻嗪化合物，所述化合物具有低于0.05％的MVB杂质。
项95.项82至94任一项所述的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800236
化合物，所述化合物的元素纯度低于欧洲药典(EP)EP5.4版本的规定限。
项96.项82至94任一项所述的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800237
化合物，所述化合物的元素纯度低于欧洲药典(EP)EP5.4版本的规定限的0.5倍。
项97.一种药物片剂或胶囊剂，所述片剂或胶囊剂包含20至300mg项82至96任一项所述的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800238
化合物，及包含可药用载体、稀释剂或赋型剂。
项98.一种药物片剂或胶囊剂，所述片剂或胶囊剂包含30至200mg项82至96任一项所述的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800239
化合物，及包含可药用载体、稀释剂或赋型剂。
项99.项82至96任一项所述的二氨基吩噻嗪
Figure BSA000007349328002310
化合物，其用在通过治疗手段处置人体或动物体的方法中。
项100.项82至96任一项所述的二氨基吩噻嗪
Figure BSA000007349328002311
化合物，其用在治疗如下疾病的方法中：τ蛋白病；τ蛋白聚集疾病；阿尔茨海默病(AD)；匹克病；进行性核上性麻痹(PSP)；额颞痴呆(FTD)；与染色体17相关的FTD和帕金森综合征(FTDP-17)；去抑制-痴呆-帕金森-萎缩综合征(DDPAC)；苍白球-脑桥-黑质变性(PPND)；关岛痴呆-ALS综合征；苍白球-黑质-卢易体变性(PNLD)；皮质-基底变性(CBD)；轻度认知缺损(MCI)；皮肤癌；黑素瘤；高铁血红蛋白症；病毒感染；细菌感染；原虫感染；寄生虫感染；疟疾；内脏利什曼病；非洲昏睡病；弓形体病；贾第虫病；恰加斯病；丙型肝炎病毒(HCV)感染；人免疫缺陷病毒(HIV)感染；西尼罗河病毒(WNV)感染；突触核蛋白病；帕金森病(PD)；卢易体痴呆(DLB)；多系统萎缩(MSA)；药物诱发的帕金森综合征；或单纯性自主神经衰竭(PAF)。
项101.项82至96任一项所述的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800241
化合物在制备用于治疗如下疾病的药物中的用途：τ蛋白病；τ蛋白聚集疾病；阿尔茨海默病(AD)；匹克病；进行性核上性麻痹(PSP)；额颞痴呆(FTD)；与染色体17相关的FTD和帕金森综合征(FTDP-17)；去抑制-痴呆-帕金森-萎缩综合征(DDPAC)；苍白球-脑桥-黑质变性(PPND)；关岛痴呆-ALS综合征；苍白球-黑质-卢易体变性(PNLD)；皮质-基底变性(CBD)；轻度认知缺损(MCI)；皮肤癌；黑素瘤；高铁血红蛋白症；病毒感染；细菌感染；原虫感染；寄生虫感染；疟疾；内脏利什曼病；非洲昏睡病；弓形体病；贾第虫病；恰加斯病；丙型肝炎病毒(HCV)感染；人免疫缺陷病毒(HIV)感染；西尼罗河病毒(WNV)感染；突触核蛋白病；帕金森病(PD)；卢易体痴呆(DLB)；多系统萎缩(MSA)；药物诱发的帕金森综合征；或单纯性自主神经衰竭(PAF)。
项102.治疗如下疾病的方法，所述疾病为τ蛋白病；τ蛋白聚集疾病；阿尔茨海默病(AD)；匹克病；进行性核上性麻痹(PSP)；额颞痴呆(FTD)；与染色体17相关的FTD和帕金森综合征(FTDP-17)；去抑制-痴呆-帕金森-萎缩综合征(DDPAC)；苍白球-脑桥-黑质变性(PPND)；关岛痴呆-ALS综合征；苍白球-黑质-卢易体变性(PNLD)；皮质-基底变性(CBD)；轻度认知缺损(MCI)；皮肤癌；黑素瘤；高铁血红蛋白症；病毒感染；细菌感染；原虫感染；寄生虫感染；疟疾；内脏利什曼病；非洲昏睡病；弓形体病；贾第虫病；恰加斯病；丙型肝炎病毒(HCV)感染；人免疫缺陷病毒(HIV)感染；西尼罗河病毒(WNV)感染；突触核蛋白病；帕金森病(PD)；卢易体痴呆(DLB)；多系统萎缩(MSA)；药物诱发的帕金森综合征；单纯性自主神经衰竭(PAF)；所述方法包括将治疗有效量的项82至96任一项所述的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800242
化合物给药至需要所述治疗的患者。
项103.使样品中病原体灭活的方法，所述方法包括如下步骤：将有效量的化合物引入到所述样品中，然后将所述样品暴露于光，其中所述化合物为项82至96任一项所述的二氨基吩噻嗪化合物。
项104.项103所述的方法，其中所述样品为血液样品或血浆样品。
本领域技术人员应该理解的是，本发明一方面的特征和优选实施方案也与本发明另一方面有关。
附图说明
图1为在合成1中使用的MedexTM原料的HPLC色谱图。观察到在下述保留时间的峰：2.765、2.907、3.445、4.033、4.365、5.259和6.230分钟。
图2为在合成4中得到的高纯度MTC-5℃产物的HPLC色谱图。观察到在下述保留时间的峰：3.226、5.415和6.335分钟。
图3为在合成5中得到的高纯度MTC-5℃粗制产物的HPLC色谱图。观察到在下述保留时间的峰：5.148、5.418和6.318分钟。
图4为在合成6中得到的高纯度MTC-5℃重结晶产物。观察到在下述保留时间的峰：5.439和6.346分钟。
具体实施方式
目标化合物
本发明总体上涉及具有下式的一些3，7-二氨基-吩噻嗪-5合物的合成和/或纯化方法，所述化合物在本发明中统称为“二氨基吩噻嗪 化合物”(DAPTC)：
Figure BSA00000734932800253
其中
R1和R9各自独立地选自：-H；C1-4烷基；C2-4烯基；和卤代C1-4烷基；
R3NA和R3NB各自独立地选自：C1-4烷基；C2-4烯基；和卤代C1-4烷基；
R7NA和R7NB各自独立地选自：C1-4烷基；C2-4烯基；和卤代C1-4烷基；和X为一个或多个阴离子性抗衡离子以实现电中性。
上述结构仅为多种等同共振结构之一，所述共振结构中的一些如下所示，并且所有共振结构都被上述结构涵盖：
Figure BSA00000734932800254
Figure BSA00000734932800261
Figure BSA00000734932800262
在一个实施方案中，所述C1-4烷基选自：直链C1-4烷基，例如-Me(甲基)、-Et(乙基)、-nPr(正丙基)、-iPr(异丙基)和-nBu(正丁基)；支链C3-4烷基，例如-iPr(异丙基)、-iBu(异丁基)、-sBu(仲丁基)和-tBu(叔丁基)；和环状C3-4烷基，例如-cPr(环丙基)和-cBu(环丁基)。
在一个实施方案中，所述C2-4烯基选自直链C1-4烯基，例如-CH＝CH2(乙烯基)和-CH2-CH＝CH2(烯丙基)。
在一个实施方案中，所述卤代C1-4烷基选自：-CF3、-CH2CF3和-CF2CF3。
在一个实施方案中，R1和R9各自独立地为-H、-Me、-Et或-CF3。
在一个实施方案中，R1和R9各自独立地为-H、-Me或-Et。
在一个实施方案中，R1和R9各自独立地为-H。
在一个实施方案中，R1和R9各自独立地为-Me。
在一个实施方案中，R1和R9各自独立地为-Et。
在一个实施方案中，R1和R9相同。
在一个实施方案中，R1和R9不同。
在一个实施方案中，R3NA和R3NB独立地为-Me、-Et、-nPr、-nBu、-CH2-CH＝CH2或-CF3。
在一个实施方案中，R3NA和R3NB各自独立地为-Me或-Et。
在一个实施方案中，R3NA和R3NB各自独立地为-Me。
在一个实施方案中，R3NA和R3NB各自独立地为-Et。
在一个实施方案中，R3NA和R3NB相同。
在一个实施方案中，R3NA和R3NB不同。
在一个实施方案中，R7NA和R7NB各自独立地为-Me、-Et、-nPr、-nBu、-CH2-CH＝CH2或-CF3。
在一个实施方案中，R7NA和R7NB各自独立地为-Me或-Et。
在一个实施方案中，R7NA和R7NB各自独立地为-Me。
在一个实施方案中，R7NA和R7NB各自独立地为-Et。
在一个实施方案中，R7NA和R7NB相同。
在一个实施方案中，R7NA和R7NB不同。
在一个实施方案中，R3NA和R3NB及R7NA和R7NB相同。
在一个实施方案中，-N(R3NA)(R3NB)基团和-N(R7NA)(R7NB)基团相同。
在一个实施方案中，-N(R3NA)(R3NB)基团和-N(R7NA)(R7NB)基团独立地选自：-NMe2、-NEt2、-N(nPr)2、-N(Bu)2即二丁氨基、-NMe(Et)、-NMe(nPr)和-N(CH2CH＝CH2)2。
在一个实施方案中，-N(R3NA)(R3NB)基团和-N(R7NA)(R7NB)基团独立地选自：-NMe2和-NEt2。
在一个实施方案中，-N(R3NA)(R3NB)基团和-N(R7NA)(R7NB)基团各自独立地为-NMe2。
在一个实施方案中，-N(R3NA)(R3NB)基团和-N(R7NA)(R7NB)基团如本申请所定义，条件是这两个基团都不是-NMe2。
在一个实施方案中，一个或多个碳原子为11C或13C。
在一个实施方案中，一个或多个碳原子为11C。
在一个实施方案中，一个或多个碳原子为13C。
在一个实施方案中，一个或多个氮原子为15N.
在一个实施方案中，一个或多个或全部R3NA、R3NB、R7NA和R7NB基团的一个或多个或全部碳原子为13C。
在一个实施方案中，-N(R3NA)(R3NB)基团和-N(R7NA)(R7NB)基团各自为-N(13CH3)2。
在一个实施方案中，R1和R9各自为-H；和-N(R3NA)(R3NB)基团和-N(R7NA)(R7NB)基团各自为-N(13CH3)2。
在一个实施方案中，R1和R9各自为-H；-N(R3NA)(R3NB)基团和-N(R7NA)(R7NB)基团各自为-N(13CH3)2；和X-为Cl-。
在一个实施方案中，X-独立地为卤素阴离子(即卤化物(halide))或硝酸根阴离子。
在一个实施方案中，X-独立地为卤素阴离子(即卤化物)。
在一个实施方案中，X-独立地为Cl-、Br-或I-或NO3 -。
在一个实施方案中，X-独立地为Cl-、Br-或I-。
在一个实施方案中，X-独立地为Cl-。
在一个实施方案中，所述化合物为混盐(mixed salt)的形式。
二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800281
化合物(DAPTC)的实例包括以下化合物：
Figure BSA00000734932800291
Figure BSA00000734932800301
一种特别优选的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800302
化合物(DAPTC)为MTC：
Figure BSA00000734932800303
酰化试剂化合物(acylated reagent compound，ARC)本申请所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800304
化合物(DAPTC)(包括例如亚甲蓝(MTC))的合成和/或纯化方法通过酰化试剂化合物(ARC)(例如乙酰化试剂化合物(acetylated reagent compound))进行。
所述酰化试剂化合物(ARC)为下式化合物：
其中
R1、R9、R3NA、R3NB、R7NA和R7NB如上所定义；和
R10独立地为饱和脂肪族C1-5烷基、苯基、对甲氧基苯基或对硝基苯基。
在一个实施方案中，R10独立地为饱和脂肪族C1-5烷基。
在一个实施方案中，R10独立地为饱和直链C1-5烷基。
在一个实施方案中，R10独立地为-Me、-Et、-nPr、-nBu或-nPe(正戊基)。
在一个实施方案中，R10独立地为-Me(即所述酰化试剂化合物为乙酰化试剂化合物)。
所述酰化试剂化合物可方便地称作“3，7-二氨基-10-酰基-吩噻嗪化合物”。
当R10为-Me时，所述酰化的(即乙酰化的)试剂化合物可方便地称作“3，7-二氨基-10-乙酰基-吩噻嗪化合物”。
在特别优选的实施方案中，所述酰化试剂化合物(ARC)为如下所示的3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪：
Figure BSA00000734932800311
上述乙酰化试剂化合物为已知的，并且可例如由相应的3，7-二氨基-吩噻嗪-5-
Figure BSA00000734932800312
化合物(例如由亚甲蓝(MTC))利用下述合成方案(所述合成方案也在后述实施例中说明)制备，或利用相似的方案制备。
方案3
Figure BSA00000734932800313
酰化(例如乙酰化)试剂化合物也可利用下述合成方案或类似的方案获得。参见例如Cohn，G.，1900。
方案4
Figure BSA00000734932800314
针对上述第一步也可使用可选择的其它还原剂，包括苯肼。参见例如Drew et al.，1933。
酰化(例如乙酰化)试剂化合物也可通过下述反应方案或类似的方案获得。关于所述合成方案的前两步，参见例如Tomilin et al(1996)。
方案5
Figure BSA00000734932800321
酰化(例如乙酰化)试剂化合物也可利用下述合成方案或类似的方案获得。对于所述合成方案的第一步，参见例如Leventis et al.，1997。
方案6
Figure BSA00000734932800322
酰化(例如乙酰化)试剂化合物也可利用下述合成方案或类似的方案获得。对于所述合成方案的第一步，参见例如Gilman et al.，1944。
方案7
Figure BSA00000734932800331
无论采用哪条合成路线，都涉及酰化(例如乙酰化)步骤，具体地，涉及对所述酰化(例如乙酰化)试剂化合物的上游前体进行酰化(例如乙酰化)的步骤，并最终得到酰化试剂化合物(ARC)。
酰化试剂化合物的非酰化前体(NAPARC)
在一个实施方案中，所述酰化试剂化合物(ARC)(例如乙酰化前体即乙酰化试剂化合物)是由酰化试剂化合物的相应非酰化前体得到(NAPARC)(例如乙酰化试剂化合物的相应非乙酰化前体)的。
在一个实施方案中，酰化试剂化合物(例如乙酰化前体即乙酰化试剂化合物)的非酰化前体(NAPARC)为下式化合物：
Figure BSA00000734932800332
其中R1、R9、R3NA、R3NB、R7NA和R7NB如本申请所定义。
在特别优选的实施方案中，酰化试剂化合物的非酰化前体(NAPARC)为如下所示的3，7-二(二甲基氨基)-10H-吩噻嗪：
Figure BSA00000734932800333
酰化试剂化合物的非酰化前体的氧化前体(OPNAPARC)
在一个实施方案中，所述酰化试剂化合物的非酰化前体(NAPARC)(例如乙酰化试剂化合物的非乙酰化前体)是由酰化试剂化合物的非酰化前体的相应氧化前体(OPNAPARC)(例如乙酰化试剂化合物的非乙酰化前体的相应氧化前体)得到的。
在一个实施方案中，酰化试剂化合物的非酰化前体的氧化前体(OPNAPARC)(例如乙酰化试剂化合物的非乙酰化前体的氧化前体)是下式化合物：
Figure BSA00000734932800341
其中R1、R9、R3NA、R3NB、R7NA和R7NB如本申请所定义，以及其中Xa的定义如X，并且Xa可与X相同或不同。
在特别优选的实施方案中，酰化试剂化合物的非酰化前体的氧化前体(OPNAPARC)为如下所示的亚甲蓝(MTC)：
Figure BSA00000734932800342
上游前体
在可选择的方法中，所述酰化步骤在更上游的反应中进行，从而由酰化试剂化合物的相应非酰化上游前体(NAUPARC)(例如乙酰化试剂化合物的相应非酰化上游前体)得到酰化试剂化合物的酰化上游前体(AUPARC)(例如乙酰化试剂化合物的乙酰化前体)。
酰化试剂化合物的非酰化上游前体(NAUPARC)
例如，在一个实施方案中，酰化试剂化合物的非酰化上游前体(例如乙酰化试剂化合物的非乙酰化上游前体)属于以下类别化合物中的一种：
Figure BSA00000734932800343
其中R1和R9如上所定义。
在一个优选的实施方案中，酰化试剂化合物的非酰化上游前体(NAUPARC)(例如乙酰化试剂化合物的非乙酰化上游前体)为下式化合物：
其中R1和R9如本申请所定义。
酰化试剂化合物的非酰化上游前体(NAUPARC)的优选实例为如下所示的3，7-二硝基-10H-吩噻嗪：
Figure BSA00000734932800352
酰化试剂化合物的酰化上游前体(AUPARC)
在一个优选的实施方案中，酰化试剂化合物的酰化上游前体(AUPARC)(例如乙酰化试剂化合物的乙酰化上游前体)为下式化合物：
Figure BSA00000734932800353
其中R1、R9和R10如本申请所定义。
酰化试剂化合物的上游酰化前体(AUPARC)的优选实例为如下所示的3，7-二硝基-10-乙酰基-吩噻嗪：
酰化化合物概述
不受任何具体理论的束缚，本发明的发明人相信采用酰化步骤(例如乙酰化步骤)以及形成酰化试剂化合物(ARC)(例如乙酰化试剂化合物)或形成酰化试剂化合物的酰化上游前体(AUPARC)(例如乙酰化试剂化合物的乙酰化上游前体)有利于简化多种不希望的杂质和副产物的除去，并且最终得到具有较高纯度的酰化试剂化合物(ARC)(例如乙酰化试剂化合物)，由所述酰化试剂化合物进而形成具有较高纯度的目标二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800355
化合物(DAPTC)。
例如，在亚甲蓝(MTC)样品中经常发现不希望的杂质天青B。商业购得的MedexTM含有高于5％重量的天青B(参见下述分析部分的详细内容)。从MTC和天青B的混合物中除去天青B是特别困难的。然而，当将上述混合用作原料并采用乙酰化步骤时，天青B的乙酰化会生成二乙酰化的水溶性副产物，例如通过用水洗涤和重结晶可容易地将所述副产物与所需的可溶于有机试剂的乙酰化试剂化合物分离。例如，合成并沉淀所需的乙酰化试剂化合物，任选地，然后对所沉淀的所需的乙酰化试剂化合物进行重结晶，从而容易地从所需的乙酰化试剂化合物中除去多数或大多数或所有不希望的天青B(形式可能为二乙酰化AzureB副产物)和其它有机杂质。
对于其它杂质而言，类似地，通过相同的原理减少其中的天青A(Azure A)和天青C(Azure C)。
方案8
方法概述
为了方便起见，本申请描述的多种方法可通过下面方案代表的优选实施例来说明。
方案9
Figure BSA00000734932800371
二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800372
化合物的合成和/或纯化-A
因此，本发明一方面涉及本申请所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800373
化合物(DAPTC)(包括例如亚甲蓝(MTC))的合成和/或纯化方法，所述方法包括至少下述步骤，顺序如下：
纯化(PUR)相应的酰化试剂化合物(ARC)；
使所述酰化试剂化合物(ARC)脱酰化，得到相应的脱酰化化合物；和
使所述脱酰化化合物氧化(OX)，得到所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800381
化合物(DAPTC)。
例如，在一个实施方案(“乙酰基”)中，所述方法为合成和/或纯化本申请所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800382
化合物(包括例如亚甲蓝(MTC))的方法，所述方法包括至少下述步骤，顺序如下：
纯化(PUR)相应的乙酰化试剂化合物；
使所述乙酰化试剂化合物脱酰化(DAC)，得到相应的脱乙酰化化合物：和
使所述脱乙酰化化合物氧化(OX)，得到所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800383
化合物。
在一个实施方案中，所述方法如下述方案所示：
方案10
Figure BSA00000734932800384
其中R1、R9、R10、R3NA、R3NB、R7NA、R7NB和X如本申请所定义。
因此在一个实施方案中，所述方法为本申请所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800385
化合物(DAPTC)(包括例如亚甲蓝(MTC))的合成和/或纯化方法，所述方法包括至少下述步骤，顺序如下：
纯化(PUR)相应的下式酰化试剂化合物(ARC)：
Figure BSA00000734932800391
使所述酰化试剂化合物(ARC)脱酰化(DAC)，得到相应的下式脱酰化化合物：
Figure BSA00000734932800392
和
使所述脱酰化化合物氧化(OX)，得到所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800393
化合物(DAPTC)。
例如，在一个实施方案(“乙酰基”)中，所述方法为本申请所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800394
化合物(DAPTC)(包括例如亚甲蓝(MTC))的合成和/或纯化方法，所述方法包括至少下述步骤，顺序如下：
纯化(PUR)相应的下式乙酰化试剂化合物：
Figure BSA00000734932800395
使所述乙酰化试剂化合物脱酰化(DAC)，得到相应的下式脱乙酰化化合物：
和
使所述脱乙酰化化合物氧化(OX)，得到所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800397
化合物(DAPTC)。
为了避免引起疑问，在短语“相应的酰化试剂化合物”和“相应的脱酰化化合物”中的词语“相应”是指“相应于目标二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800401
化合物”，因此所述酰化试剂化合物和所述脱酰化化合物中的基团R1、R9、R3NA、R3NB、R7NA、R7NB(如果存在)与所述目标二氨基吩噻嗪化合物中的相应基团R1、R9、R3NA、R3NB、R7NA、R7NB是相同的。
在所述纯化(PUR)步骤中使用的酰化(例如乙酰化)试剂化合物可从任何来源获得，或可利用任何合成方法得到，例如利用本申请所述的合成方法得到。
在优选的实施方案中，所述方法为合成和/或纯化亚甲蓝(MTC)的方法，所述方法包括至少下述步骤，顺序如下：
纯化(PUR)3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪；
使所述3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪脱酰化(DAC)，得到3，7-二(二甲基氨基)-10H-吩噻嗪；和
使所述3，7-二(二甲基氨基)-10H-吩噻嗪氧化(OX)，得到所述亚甲蓝(MTC)。
此实施方案的实施例由下述方案来说明：
方案11
Figure BSA00000734932800403
二氨基吩噻嗪化合物的合成和/或纯化-A+B
在一个实施方案中，在所述纯化(PUR)步骤中使用的酰化试剂化合物(ARC)是通过对相应酰化试剂化合物的非酰化(例如N10-未取代)前体(NAPARC)进行酰化得到的。
例如，在一个实施方案(其中R10为-Me)中，在所述纯化(PUR)步骤中使用的乙酰化试剂化合物是通过对相应乙酰化试剂化合物的非乙酰化(例如N10-未取代)前体进行乙酰化得到的。
因此，在一个实施方案中，所述方法还包括在所述纯化(PUR)步骤之前进行下述步骤：
对所述酰化试剂化合物的相应非酰化前体(NAPARC)进行酰化(AC1)，得到所述酰化试剂化合物(ARC)。
例如，在一个实施方案(“乙酰基”)中，所述方法进一步包括在所述纯化(PUR)步骤之前进行如下步骤：
对所述乙酰化试剂化合物的相应非乙酰化前体进行酰化(AC1)，得到所述乙酰化试剂化合物。
在一个实施方案中，所述方法进一步包括在所述纯化(PUR)步骤之前进行如下步骤：
对酰化试剂化合物的相应非酰化前体(NAPARC)进行酰化(AC 1)，得到所述酰化试剂化合物(ARC)，其中所述非酰化前体(NAPARC)为下式化合物：
例如，在一个实施方案(“乙酰基”)中，所述方法进一步包括在所述纯化(PUR)步骤之前进行如下步骤：
对所述乙酰化试剂化合物的相应非乙酰化前体进行酰化(AC1)，得到所述乙酰化试剂化合物，其中所述非乙酰化前体为下式化合物：
Figure BSA00000734932800412
因此，在一个实施方案中，所述方法为合成和/或纯化本申请所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800413
化合物(DAPTC)(包括例如亚甲蓝(MTC))的方法，所述方法包括至少下述步骤，顺序如下：
对相应酰化试剂化合物的相应非酰化前体(NAPARC)进行酰化(AC 1)，得到相应的酰化试剂化合物(ARC)；
纯化(PUR)所述酰化试剂化合物(ARC)；
使所述酰化试剂化合物(ARC)脱酰化(DAC)，得到相应的脱酰化化合物；和
使所述脱酰化化合物氧化(OX)，得到所述二氨基吩噻嗪化合物(DAPTC)。
例如，在一个实施方案(“乙酰基”)中，所述方法为合成和/或纯化本申请所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800422
化合物(包括例如亚甲蓝(MTC))的方法，所述方法包括至少下述步骤，顺序如下：
对相应乙酰化试剂化合物的相应非乙酰化前体进行酰化(AC1)，得到所述乙酰化试剂化合物；
纯化(PUR)所述乙酰化试剂化合物；
使所述乙酰化试剂化合物脱酰化(DAC)，得到相应的脱乙酰化化合物；和
使所述脱乙酰化化合物氧化(OX)，得到所述二氨基吩噻嗪化合物(DAPTC)。
在一个实施方案中，所述方法如下述方案所示：
方案12
Figure BSA00000734932800424
其中R1、R9、R10、R3NA、R3NB、R7NA、R7NB和X如本申请所定义。
因此，在一个实施方案中，所述方法为合成和/或纯化本申请所述二氨基吩噻嗪化合物(包括例如亚甲蓝(MTC))的方法，所述方法包括至少下述步骤，顺序如下：
对相应酰化试剂化合物的相应非酰化前体(NAPARC)进行酰化(AC 1)，得到所述相应的酰化试剂化合物(ARC)，其中所述非酰化前体(NAPARC)为下式化合物：
Figure BSA00000734932800432
并且其中所述酰化试剂化合物(ARC)为下式化合物：
Figure BSA00000734932800433
纯化(PUR)所述酰化试剂化合物(ARC)；
使所述经纯化的酰化试剂化合物(ARC)脱酰化(DAC)，得到相应的下式脱酰化化合物：
Figure BSA00000734932800434
和
使所述脱酰化化合物氧化(OX)，得到所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800435
化合物(DAPTC)。
例如，在一个实施方案(“乙酰基”)中，所述方法为合成和/或纯化本申请所定义的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800436
化合物(包括例如亚甲蓝(MTC))的方法，所述方法包括至少下述步骤，顺序如下：
对相应乙酰化试剂化合物的相应非乙酰化前体进行酰化(AC1)，得到所述乙酰化试剂化合物，其中所述非乙酰化前体为下式化合物：
Figure BSA00000734932800441
其中所述乙酰化试剂化合物为下式化合物：
Figure BSA00000734932800442
纯化(PUR)所述乙酰化试剂化合物；
使所述经纯化的乙酰化试剂化合物脱酰化(DAC)，得到相应的下式脱乙酰化化合物：
Figure BSA00000734932800443
和
使所述脱乙酰化化合物氧化(OX)，得到所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800444
化合物(DAPTC)。
为了避免引起疑问，在短语“相应酰化试剂化合物的相应非酰化前体”、“相应的酰化试剂化合物”和“相应的脱酰化化合物”中的词语“相应”是指“相应于目标二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800445
化合物”，因此所述非酰化前体、所述酰化试剂化合物和所述脱酰化化合物中的基团R1、R9、R3NA、R3NB、R7NA、R7NB(如果存在)与所述目标二氨基吩噻嗪化合物中的相应基团R1、R9、R3NA、R3NB、R7NA、R7NB相同。
用在所述酰化(AC1)步骤中的酰化(例如乙酰化)试剂化合物的非酰化(例如非乙酰化)(例如N10-未取代)前体可以从任何来源获得，或可利用任何合成方法获得，例如利用本申请所述的方法获得。
在优选的实施方案中，所述方法为合成和/或纯化亚甲蓝(MTC)的方法，所述方法包括至少下述步骤，顺序如下：
对3，7-二(二甲基氨基)-10H-吩噻嗪进行酰化(AC 1)，得到3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪；
纯化(PUR)所述3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪；
使所述3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪脱酰化(DAC)，得到3，7-二(二甲基氨基)-10H-吩噻嗪；和
使所述3，7-二(二甲基氨基)-10H-吩噻嗪氧化(OX)，得到所述亚甲蓝(MTC)。
此实施方案的实施例如下面方案所示：
方案13
Figure BSA00000734932800451
二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800452
化合物的合成和/或纯化-A+B+C
在一个实施方案中，在所述酰化(AC1)步骤中使用的酰化(例如乙酰化)试剂化合物是通过还原相应的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800453
化合物得到的。
因此，在一个实施方案中，所述方法还包括在所述酰化(AC 1)步骤之前进行下述步骤：
对所述酰化试剂化合物的所述非酰化前体的相应氧化前体(OPNAPARC)进行还原(RED)，得到所述酰化试剂化合物的所述非酰化前体。
例如，在一个实施方案(“乙酰基”)中，所述方法还包括在所述酰化(AC1)步骤之前进行下述步骤：
对所述乙酰化试剂化合物的所述非乙酰化前体的相应氧化前体进行还原(RED)，得到所述乙酰化试剂化合物的所述非乙酰化前体。
在一个实施方案中，所述方法还包括在所述酰化(AC1)步骤之前进行下述步骤：
对所述酰化试剂化合物的所述非酰化前体的相应氧化前体(OPNAPARC)进行还原(RED)，得到所述酰化试剂化合物的所述非酰化前体(NAPARC)，其中所述氧化前体(OPNARC)为下式化合物：
Figure BSA00000734932800461
其中Xa的定义如X，并且Xa可与X相同或不同。
例如，在一个实施方案(“乙酰基”)中，所述方法还包括在所述酰化(AC1)步骤之前进行下述步骤：
对所述乙酰化试剂化合物的所述非乙酰化前体的相应氧化前体进行还原(RED)，得到所述乙酰化试剂化合物的所述非乙酰化前体，其中所述氧化前体为下式化合物：
Figure BSA00000734932800462
其中Xa的定义如X，并且Xa可与X相同或不同。
因此，在一个实施方案中，所述方法为合成和/或纯化本申请所定义的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800463
化合物(包括例如亚甲蓝(MTC))的方法，所述方法包括至少下述步骤，顺序如下：
对相应酰化试剂化合物的相应非酰化前体的相应氧化前体(OPNAPARC)进行还原，得到所述酰化试剂化合物的所述相应非酰化前体(NAPARC)；
对所述非酰化前体(NAPARC)进行酰化(AC 1)，得到所述酰化试剂化合物(ARC)；
纯化(PUR)所述酰化试剂化合物(ARC)；
使所述酰化试剂化合物(ARC)脱酰化(DAC)，得到相应的脱酰化化合物；
和
使所述脱酰化化合物氧化(OX)，得到所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800471
化合物(DAPTC)。
例如，在一个实施方案(“乙酰基”)中，所述方法为合成和/或纯化本申请所定义的二氨基吩噻嗪化合物(包括例如亚甲蓝(MTC))的方法，所述方法包括至少下述步骤，顺序如下：
对相应乙酰化试剂化合物的相应非乙酰化前体的相应氧化前体进行还原(RED)，得到所述乙酰化试剂化合物的所述非乙酰化前体；
对所述乙酰化试剂化合物的非乙酰化前体进行乙酰化(AC1)，得到所述乙酰化试剂化合物；
纯化(PUR)所述乙酰化试剂化合物；
使所述乙酰化试剂化合物脱酰化(DAC)，得到相应的脱乙酰化化合物；和
使所述脱乙酰化化合物氧化(OX)，得到所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800473
化合物(DAPTC)。
在一个实施方案中，所述方法如下面方案所示：
方案14
Figure BSA00000734932800481
其中R1、R9、R10、R3NA、R3NB、R7NA、R7NB和X如本申请所定义，Xa的定义如X，并且Xa可与X相同或不同。在一个实施方案中，Xa和X相同。
因此，在一个实施方案中，所述方法为合成和/或纯化本申请所定义的二氨基吩噻嗪化合物(包括例如亚甲蓝(MTC))的方法，所述方法包括至少下述步骤，顺序如下：
对相应酰化试剂化合物的相应非酰化前体的相应氧化前体(OPNAPARC)进行还原(RED)，得到所述酰化试剂化合物的所述非酰化前体(NAPARC)，其中所述氧化前体(OPNAPARC)为下式化合物：
Figure BSA00000734932800491
并且其中所述非酰化前体(NAPARC)为下式化合物：
对所述酰化试剂化合物的所述非酰化前体(NAPARC)进行酰化(AC1)，得到所述酰化试剂化合物(ARC)，其中所述酰化试剂化合物(ARC)为下式化合物：
Figure BSA00000734932800493
纯化(PUR)所述酰化试剂化合物(ARC)；
使所述酰化试剂化合物(ARC)脱酰化(DAC)，得到相应的下式脱酰化化合物：
Figure BSA00000734932800494
和
使所述脱酰化化合物氧化(OX)，得到所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800495
化合物(DAPTC)。
例如，在一个实施方案(“乙酰基”)中，所述方法包括至少下述步骤，顺序如下：
对相应乙酰化试剂化合物的相应非乙酰化前体的相应氧化前体进行还原(RED)，得到所述乙酰化试剂化合物的所述非乙酰化前体，其中所述氧化前体为下式化合物：
Figure BSA00000734932800501
其中所述非乙酰化前体为下式化合物：
Figure BSA00000734932800502
对所述乙酰化试剂化合物的非乙酰化前体进行酰化(AC1)，得到所述乙酰化试剂化合物，其中所述乙酰化试剂化合物为下式化合物：
Figure BSA00000734932800503
纯化(PUR)所述乙酰化试剂化合物；
使所述乙酰化试剂化合物脱酰化(DAC)，得到相应的下式脱乙酰化化合物：
和
使所述脱乙酰化化合物氧化(OX)，得到所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800505
化合物(DAPTC)。
相应乙酰化试剂化合物的相应非乙酰化前体的相应氧化前体
为了避免引起疑问，短语“相应乙酰化试剂化合物的相应非乙酰化前体的相应氧化前体”、“相应酰化试剂化合物的相应非酰化前体”、“相应的酰化试剂化合物”和“相应的脱酰化化合物”中的“相应”是指“相应于目标二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800506
化合物”，因此所述氧化前体、所述非酰化前体、所述酰化试剂化合物和所述脱酰化化合物中的基团R1、R9、R3NA、R3NB、R7NA、R7NB(如果存在)与所述目标二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800511
化合物中的相应基团R1、R9、R3NA、R3NB、R7NA、R7NB相同。
在所述还原(RED)步骤中使用的酰化试剂化合物的非酰化前体的氧化前体(OPNAPARC)(例如乙酰化试剂化合物的非乙酰化前体的氧化前体)可以从任何来源获得，或可利用任何合成方法获得，例如利用本申请所述的方法获得。
在优选的实施方案中，所述方法为合成和/或纯化亚甲蓝(MTC)的方法，所述方法包括至少下述步骤，顺序如下：
对亚甲蓝(MTC)进行还原(RED)，得到3，7-二(二甲基氨基)-10H-吩噻嗪；
对所述3，7-二(二甲基氨基)-10H-吩噻嗪进行酰化(AC1)，得到3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪；
纯化(PUR)所述3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪；
使所述3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪脱酰化(DAC)，得到3，7-二(二甲基氨基)-10H-吩噻嗪；和
使所述3，7-二(二甲基氨基)-10H-吩噻嗪氧化(OX)，得到所述亚甲蓝(MTC)。
此实施方案的实施例如下面方案所示：
方案15
Figure BSA00000734932800521
在一个实施方案中，乙酰化试剂化合物的非乙酰化前体的氧化前体(例如亚甲蓝(MTC))是不纯的，例如其是含有MTC和一种或多种有机杂质的混合物，例如含有多于5％(或多于4％；或多于3％)的一种或多种有机杂质，例如天青B、天青A、天青C和MVB中的一种或多种，例如含有多于5％(或多于4％；或多于3％)的天青B、天青A、天青C和MVB中的一种或多种。
例如，在一个实施方案中，所述方法如下述方案所示：
方案16
Figure BSA00000734932800531
其中R1、R9、R10、R3NA、R3NB、R7NA、R7NB和X如本申请所定义，Xa的定义如X，并且Xa可与X相同或不同。在一个实施方案中，Xa和X相同。
二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800532
化合物的合成和/或纯化-A+D
在一个实施方案中，在所述纯化(PUR)步骤中使用的酰化试剂化合物(ARC)是通过如下方式获得的：将酰化试剂化合物的酰化上游前体(AUPARC)转化(CON)为所述酰化试剂化合物(ARC)。
例如，在一个实施方案(其中R10为-Me)中，在所述纯化(PUR)步骤中使用的乙酰化试剂化合物是通过如下方式获得的：将相应乙酰化试剂化合物的乙酰化上游前体转化(CON)为所述乙酰化试剂化合物。
因此，在一个实施方案中，所述方法进一步包括在所述纯化(PUR)步骤之前进行如下步骤：
将所述酰化试剂化合物的相应酰化上游前体(AUPARC)转化(CON)为所述相应的酰化试剂化合物(ARC)。
例如，在一个实施方案中，所述方法进一步包括在所述纯化(PUR)步骤之前进行如下步骤：
将所述乙酰化试剂化合物的相应乙酰化上游前体转化(CON)为所述相应的乙酰化试剂化合物。
在一个实施方案中，所述方法进一步包括在所述纯化(PUR)步骤之前进行如下步骤：
将所述酰化试剂化合物的相应酰化上游前体(AUPARC)转化(CON)为所述相应的酰化试剂化合物(ARC)，其中所述酰化试剂化合物的所述酰化上游前体(AUPARC)为下式化合物：
Figure BSA00000734932800541
例如，在一个实施方案(“乙酰基”)中，所述方法进一步包括在所述纯化(PUR)步骤之前进行如下步骤：
将所述乙酰化试剂化合物的相应乙酰化上游前体转化(CON)为所述相应的乙酰化试剂化合物，其中所述乙酰化试剂化合物的所述乙酰化上游前体为下式化合物：
Figure BSA00000734932800542
因此，在一个实施方案(“乙酰基”)中，所述方法为合成和/或纯化本申请所定义的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800543
化合物(包括例如亚甲蓝(MTC))的方法，所述方法包括至少下述步骤，顺序如下：
将相应酰化试剂化合物的相应酰化上游前体(AUPARC)转化(CON)为所述酰化试剂化合物(ARC)；
纯化(PUR)所述酰化试剂化合物(ARC)；
使所述酰化试剂化合物(ARC)脱酰化(DAC)，得到相应的脱酰化化合物；和
使所述脱酰化化合物氧化(OX)，得到所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800544
化合物(DAPTC)。
例如，在一个实施方案(“乙酰基”)中，所述方法为合成和/或纯化本申请所定义的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800551
化合物(包括例如亚甲蓝(MTC))的方法，所述方法包括至少下述步骤，顺序如下：
将相应乙酰化试剂化合物的相应乙酰化上游前体转化(CON)为所述乙酰化试剂化合物；
纯化(PUR)所述乙酰化试剂化合物；
使所述乙酰化试剂化合物脱酰化(DAC)，得到相应的脱乙酰化化合物；和
使所述脱乙酰化化合物氧化(OX)，得到所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800552
化合物(DAPTC)。
在一个实施方案中，所述方法如下面方案所示：
方案17
Figure BSA00000734932800553
其中R1、R9、R10、R3NA、R3NB、R7NA、R7NB和X如本申请所定义。
因此，在一个实施方案中，所述方法为合成和/或纯化本申请所定义的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800554
化合物(包括例如亚甲蓝(MTC))的方法，所述方法包括至少下述步骤，顺序如下：
将相应酰化试剂化合物的相应酰化上游前体(AUPARC)转化(CON)为所述酰化试剂化合物(ARC)，其中所述酰化上游前体(AUPARC)为下式化合物：
Figure BSA00000734932800561
并且其中所述酰化试剂化合物(ARC)为下式化合物：
Figure BSA00000734932800562
纯化(PUR)所述酰化试剂化合物(ARC)；
使所述酰化试剂化合物(ARC)脱酰化(DAC)，得到相应的下式脱酰化化合物：
和
使所述脱酰化化合物氧化(OX)，得到所述二氨基吩噻嗪化合物(DAPTC)。
例如，在一个实施方案(“乙酰基”)中，所述方法为合成和/或纯化本申请所定义的二氨基吩噻嗪化合物(包括例如亚甲蓝(MTC))的方法，所述方法包括至少下述步骤，顺序如下：
将相应乙酰化试剂化合物的相应乙酰化上游前体转化(CON)为所述乙酰化试剂化合物，其中相应乙酰化试剂化合物的所述乙酰化上游前体(AUPARC)为下式化合物：
Figure BSA00000734932800566
其中所述乙酰化试剂化合物为下式化合物：
Figure BSA00000734932800571
纯化(PUR)所述乙酰化试剂化合物；
使所述乙酰化试剂化合物脱酰化(DAC)，得到相应的下式脱乙酰化化合物：
和
使所述脱乙酰化化合物氧化(OX)，得到所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800573
化合物(DAPTC)。
为了避免引起疑问，短语“相应酰化试剂化合物的相应酰化上游前体”、“相应的酰化试剂化合物”和“相应的脱酰化化合物”中的词语“相应”是指“相应于目标二氨基吩噻嗪化合物”，因此所述酰化上游前体、所述酰化试剂化合物和所述脱酰化化合物中的基团R1、R9、R3NA、R3NB、R7NA和R7NB(如果存在)与所述目标二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800575
化合物中的相应基团R1、R9、R3NA、R3NB、R7NA、R7NB相同。
在优选的实施方案中，所述方法为合成和/或纯化亚甲蓝(MTC)的方法，所述方法包括至少下述步骤，顺序如下：
将3，7-二硝基-10-乙酰基-吩噻嗪转化(CON)为3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪；
纯化(PUR)所述3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪；
使所述3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪脱酰化(DAC)，得到3，7-二(二甲基氨基)-10H-吩噻嗪；和
使所述3，7-二(二甲基氨基)-10H-吩噻嗪氧化(OX)，得到所述亚甲蓝(MTC)。
此实施方案的实施例如下面方案所示：
方案18
二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800582
化合物的合成和/或纯化-A+D+E
在一个实施方案中，在所述纯化(PUR)步骤中使用的相应酰化试剂化合物的酰化上游前体(AUPARC)是通过如下方式得到的：对相应酰化试剂化合物的非酰化(例如N10-未取代)上游前体(NAUPARC)进行酰化。
例如，在一个实施方案(其中R10为-Me)中，在所述纯化(PUR)步骤中使用的相应乙酰化试剂化合物的乙酰化上游前体是通过如下方式得到的：对相应乙酰化试剂化合物的非乙酰化(例如N10-未取代)上游前体进行乙酰化。
因此，在一个实施方案中，所述方法进一步包括在所述纯化(PUR)步骤之前进行如下步骤：
对相应酰化试剂化合物的相应非酰化上游前体(NAUPARC)进行酰化(AC2)，得到所述相应酰化试剂化合物的所述酰化上游前体(AUPARC)。
例如，在一个实施方案(“乙酰基”)中，所述方法进一步包括在所述纯化(PUR)步骤之前进行如下步骤：
对相应乙酰化试剂化合物的相应非乙酰化上游前体进行酰化(AC2)，得到所述相应乙酰化试剂化合物的所述乙酰化上游前体。
在一个实施方案中，所述方法进一步包括在所述纯化(PUR)步骤之前进行如下步骤：
对相应酰化试剂化合物的相应非酰化上游前体(NAUPARC)进行酰化(AC2)，得到所述酰化上游前体(AUPARC)，其中所述非酰化上游前体(NAUPARC)为下式化合物：
Figure BSA00000734932800591
例如，在一个实施方案(“乙酰基”)中，所述方法进一步包括在所述纯化(PUR)步骤之前进行如下步骤：
对相应乙酰化试剂化合物的相应非乙酰化上游前体进行酰化(AC2)，得到所述相应乙酰化试剂化合物的所述乙酰化上游前体，其中所述非乙酰化上游前体为下式化合物：
Figure BSA00000734932800592
因此，在一个实施方案中，所述方法为合成和/或纯化本申请所定义的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800593
化合物(DAPTC)(包括例如亚甲蓝(MTC))的方法，所述方法包括至少下述步骤，顺序如下：
对相应酰化试剂化合物的相应非酰化上游前体(NAUPARC)进行酰化(AC2)，得到所述相应酰化试剂化合物的所述酰化上游前体(AUPARC)；
将所述酰化上游前体(AUPARC)转化(CON)为所述相应的酰化试剂化合物(ARC)；
纯化(PUR)所述酰化试剂化合物(ARC)；
使所述酰化试剂化合物(ARC)脱酰化(DAC)，得到相应的脱酰化化合物；和
使所述脱酰化化合物氧化(OX)，得到所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800594
化合物(DAPTC)。
在一个实施方案(“乙酰基”)中，所述方法为合成和/或纯化本申请所定义的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800595
化合物(DAPTC)(包括例如亚甲蓝(MTC))的方法，所述方法包括至少下述步骤，顺序如下：
对相应乙酰化试剂化合物的相应非乙酰化上游前体(NAUPARC)进行酰化(AC2)，得到所述相应乙酰化试剂化合物的所述乙酰化上游前体(AUPARC)；
将所述乙酰化上游前体(AUPARC)转化(CON)为所述相应的乙酰化试剂化合物(ARC)；
纯化(PUR)所述乙酰化试剂化合物(ARC)；
使所述乙酰化试剂化合物(ARC)脱酰化(DAC)，得到相应的脱乙酰化化合物；和
使所述脱乙酰化化合物氧化(OX)，得到所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800601
化合物(DAPTC)。
在一个实施方案中，所述方法如下面方案所示：
方案19
Figure BSA00000734932800602
其中R1、R9、R10、R3NA、R3NB、R7NA、R7NB和X如本申请所定义。
因此，在一个实施方案中，所述方法为合成和/或纯化本申请所定义的二氨基吩噻嗪化合物(DAPTC)(包括例如亚甲蓝(MTC))的方法，所述方法包括至少下述步骤，顺序如下：
对相应酰化试剂化合物的相应非酰化上游前体(NAUPARC)进行酰化(AC2)，得到所述酰化上游前体(AUPARC)，其中所述非酰化上游前体(NAUPARC)为下式化合物：
Figure BSA00000734932800611
并且其中所述酰化上游前体(AUPARC)为下式化合物：
Figure BSA00000734932800612
将所述酰化上游前体(AUPARC)转化(CON)为所述酰化试剂化合物(ARC)，其中所述酰化试剂化合物(ARC)为下式化合物：
Figure BSA00000734932800613
纯化(PUR)所述酰化试剂化合物(ARC)；
使所述酰化试剂化合物(ARC)脱酰化(DAC)，得到相应的下式脱酰化化合物：
Figure BSA00000734932800614
使所述脱酰化化合物氧化(OX)，得到所述二氨基吩噻嗪化合物(DAPTC)。
因此，在一个实施方案(“乙酰基”)中，所述方法为合成和/或纯化本申请所定义的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800616
化合物(DAPTC)(包括例如亚甲蓝(MTC))的方法，所述方法包括至少下述步骤，顺序如下：
对相应乙酰化试剂化合物的相应非乙酰化上游前体进行酰化(AC2)，得到所述相应乙酰化试剂化合物的所述乙酰化上游前体，其中所述非乙酰化上游前体为下式化合物：
Figure BSA00000734932800621
并且其中所述乙酰化上游前体(AUPARC)为下式化合物：
Figure BSA00000734932800622
将所述乙酰化上游前体(AUPARC)转化(CON)为所述乙酰化试剂化合物(ARC)，其中所述乙酰化试剂化合物(ARC)为下式化合物：
Figure BSA00000734932800623
纯化(PUR)所述乙酰化试剂化合物；
使所述乙酰化试剂化合物(ARC)脱酰化(DAC)，得到相应的下式脱乙酰化化合物：
使所述脱乙酰化化合物氧化(OX)，得到所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800625
化合物(DAPTC)。
为了避免引起疑问，短语“相应乙酰化试剂化合物的相应非乙酰化上游前体”、“相应酰化试剂化合物的相应酰化上游前体”、“相应的酰化试剂化合物”和“相应的脱酰化化合物”中的词语“相应”是指“相应于目标二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800626
化合物”，因此所述非酰化上游前体、所述酰化上游前体、所述酰化试剂化合物和所述脱酰化化合物中的基团R1、R9、R3NA、R3NB、R7NA和R7NB(如果存在)与所述目标二氨基吩噻嗪化合物中的基团R1、R9、R3NA、R3NB、R7NA、R7NB相同。
在所述转化(CON)步骤中使用的酰化(例如乙酰化)试剂化合物的非酰化(例如非乙酰化)上游前体可以从任何来源获得，或可利用任何合成方法获得，例如利用本申请所述的合成方法获得。
在优选的实施方案中，所述方法为合成和/或纯化亚甲蓝(MTC)的方法，所述方法包括至少下述步骤，顺序如下：
对3，7-二硝基-10H-吩噻嗪进行酰化(AC2)，得到3，7-二硝基-10-乙酰基-吩噻嗪；
将所述3，7-二硝基-10-乙酰基-吩噻嗪转化(CON)为3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪；
纯化(PUR)所述3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪；
使所述3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪脱酰化(DAC)，得到3，7-二(二甲基氨基)-10H-吩噻嗪；和
使所述3，7-二(二甲基氨基)-10H-吩噻嗪氧化(OX)，得到所述亚甲蓝(MTC)。
此实施方案的实施例如下面方案所示：
方案20
Figure BSA00000734932800641
任选的额外纯化步骤
任选地，在所述还原(RED)步骤之后和在所述酰化(AC 1)步骤之前，对在所述还原(RED)步骤得到的所述非酰化前体进行纯化(PURRED-AC1)。这是优选的。
可选择地，所述还原(RED)步骤和所述酰化(AC1)步骤相继进行，而不对在所述还原(RED)步骤得到的所述非酰化前体进行分离或纯化。在所述方法中，两个步骤可以采用“一锅法(one-pot)”进行。
任选地，在所述脱酰化(DAC)步骤之后和在所述氧化(OX)步骤之前，对在所述脱酰化(DAC)步骤得到的所述脱酰化化合物进行纯化(PURDAC-OX)。然而，这不是优选的。
可选择地，所述脱酰化(DAC)步骤和所述氧化(OX)步骤相继进行，而不对在所述脱酰化(DAC)步骤得到的所述脱酰化化合物进行分离或纯化。在所述方法中，两个步骤可以采用“一锅法”进行。这是优选的。
任选地，在所述氧化(OX)步骤之后，对在所述氧化(OX)步骤得到的所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800651
化合物进行纯化(PUROX)。此纯化步骤在下面更详细讨论。
任选地，在所述酰化(AC2)步骤之后和在所述转化(CON)步骤之前，对在所述酰化(AC2)步骤得到的所述酰化上游前体进行纯化(PURAC2-CON)。
还原(RED)步骤
可以采用任何合适的还原剂和/或还原条件进行还原(RED)步骤。
在一个实施方案中，所述还原(RED)步骤是在还原步骤条件下通过与一种或多种还原剂反应来进行的。
在一个实施方案中，所述一种或多种还原剂包括硼氢化钠(NaBH4)。
在一个实施方案中，所述一种或多种还原剂包括甲基肼(MeNHNH2)。
在一个实施方案中，所述一种或多种还原剂包括肼(NH2NH2)和/或水合肼(NH2NH2.H2O)。
在一个实施方案中，所述还原步骤条件包括在反应时间内的反应温度。
在一个实施方案中，所述反应温度为约10-70℃。
在一个实施方案中，所述反应温度为约30-50℃。
在一个实施方案中，所述反应温度为约40℃。
在一个实施方案中，所述反应时间为约10分钟至6小时。
在一个实施方案中，所述反应时间为约10分钟至1小时。
在一个实施方案中，所述反应时间为约20分钟至3小时。
在一个实施方案中，所述反应时间为约20分钟至40分钟。
在一个实施方案中，所述反应时间为约1小时。
在一个实施方案中，所述反应时间为约30分钟。
在一个实施方案中，所述还原步骤条件包括使用还原步骤溶剂。
在一个实施方案中，所述还原步骤溶剂为乙醇。
在一个实施方案中，所述还原步骤溶剂为乙腈。
在一个实施方案中，所述还原步骤条件包括使用惰性气氛。
在一个实施方案中，所述惰性气氛为氩气(例如干燥氩气)。
在一个实施方案中，所述惰性气氛为氮气(例如干燥氮气)。
例如，在一个实施方案中，将所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800652
化合物(约27mmol)、乙醇(75cm3)和硼氢化钠(约53mmol)在氩气气氛下组合，将搅拌着的所得混合物在约40℃加热约1小时。然后将所得悬浮液冷却到约5℃，并在氩气气氛下过滤，用乙醇(约20cm3)洗涤，真空干燥得到所需的还原产物。
例如，在一个实施方案中，将所述二氨基吩噻嗪化合物(约27mmol)、乙腈(50cm3)和硼氢化钠(约35mmol)在氩气气氛下组合，将搅拌着的所得混合物在约65℃加热约20分钟。然后将所得悬浮液冷却到约5℃得到所需的还原产物。
在另一个实施例中，用甲基肼(约59mmol；约54mmol)代替硼氢化钠。
在另一个实施例中，用肼一水合物(约120mmol；约59mmol)代替硼氢化钠。
酰化(AC1)步骤和酰化(AC2)步骤
所述酰化(AC1)步骤和所述酰化(AC2)步骤可以采用任何合适的酰化(例如乙酰化)试剂和/或条件进行。
在一个实施方案中，所述酰化(AC1)步骤和所述酰化(AC2)步骤是在酰化步骤条件下通过与一种或多种酰化剂反应来进行的。
在一个实施方案中，所述酰化(AC1)步骤为乙酰化步骤。
在一个实施方案中，所述酰化(AC2)步骤为乙酰化步骤。
在一个实施方案中，所述一种或多种酰化剂包括乙酸酐即(CH3CO)2O。
在一个实施方案中，所述酰化步骤条件包括使用酰化步骤溶剂。
在一个实施方案中，所述酰化步骤溶剂为碱性溶剂。
在一个实施方案中，所述酰化步骤溶剂为吡啶。
在一个实施方案中，所述酰化步骤溶剂为N，N-二异丙基乙胺。
在一个实施方案中，所述酰化步骤条件包括在反应时间内的反应温度。
在一个实施方案中，所述反应温度为约90-150℃。
在一个实施方案中，所述反应温度为约110-130℃。
在一个实施方案中，所述反应温度为约120℃。
在一个实施方案中，所述反应温度为约80-110℃。
在一个实施方案中，所述反应温度为约80-100℃。
在一个实施方案中，所述反应温度为约90℃。
在一个实施方案中，所述反应时间为约30分钟至30小时。
在一个实施方案中，所述反应时间为约12小时至24小时。
在一个实施方案中，所述反应时间为约12小时至18小时。
在一个实施方案中，所述反应时间为约18小时。
在一个实施方案中，所述反应时间为约30分钟至4小时。
在一个实施方案中，所述反应时间为约1小时至3小时。
在一个实施方案中，所述反应时间为约2小时。
例如，在一个实施方案中，将经还原化合物(约20mmol)、加入的乙酸酐(约40cm3)和吡啶(约10cm3)混合，将搅拌着的所得混合物在约120℃加热约18小时。然后将混合物冷却随后在搅拌下小心倒入冰-水中，得到固体，过滤此固体，用水(约100cm3)洗涤，在烘箱中在约60℃干燥得到所需的乙酰化试剂化合物。
例如，在一个实施方案中，将经还原化合物(约20mmol)、加入的乙酸酐(约25cm3)和N，N-二异丙基乙胺(约9cm3)混合，将搅拌着的所得混合物在约90℃加热约2小时。然后将混合物冷却，在搅拌下加入水(50cm3)，得到固体，对此固体进行过滤，用水(4×6cm3)洗涤，在烘箱中在约60℃干燥得到所需的乙酰化试剂化合物。
纯化(PUR)步骤
可采用任何合适的纯化手段进行所述纯化(PUR)步骤。
在一个实施方案中，所述纯化(PUR)步骤包括沉淀(例如使反应产物沉淀)形成沉淀物，然后收集所述沉淀物(例如通过过滤收集所述沉淀物)。
任选地，所述纯化(PUR)步骤还包括例如用合适的洗涤溶剂将所述沉淀物洗涤一次或多次(例如1、2、3、4次)的后续步骤。
在一个实施方案中，所述纯化(PUR)步骤包括沉淀(例如使反应产物沉淀)，然后收集所述沉淀物(例如通过过滤)，接着例如用合适的洗涤溶剂将所述沉淀物洗涤一次或多次(例如1、2、3、4次)。
任选地，所述纯化还包括在收集所述沉淀物之后和/或在将所述沉淀物洗涤之后对所述沉淀物或所述经洗涤沉淀物进行干燥的步骤，例如在烘箱中干燥和/或在真空中干燥。
在一个实施方案中，所述纯化(PUR)步骤包括沉淀(例如使反应产物沉淀)，收集所述沉淀物(例如通过过滤)，然后对所述经洗涤沉淀物进行干燥。
在一个实施方案中，所述纯化(PUR)步骤包括沉淀(例如使反应产物沉淀)，收集沉淀物(例如通过过滤)，然后例如用合适的洗涤溶剂将所述沉淀物洗涤一次或多次(例如1、2、3、4次)，然后对所述经洗涤沉淀物进行干燥。
在一个实施方案中，所述纯化(PUR)步骤包括或进一步包括重结晶。
在一个实施方案中，所述重结晶包括：将化合物加到合适的溶剂中；对混合物进行加热，使化合物溶解(优选使之完全溶解)；将加热的混合物冷却或任其冷却，从而使化合物沉淀；和收集沉淀物(例如通过过滤)。
任选地，所述重结晶还包括将所述沉淀物洗涤一次或多次(例如1、2、3、4)的后续步骤，例如用合适的洗涤溶剂洗涤，例如用与溶解化合物相同的溶剂洗涤。
例如，在一个实施方案中，所述重结晶如下进行：将化合物(例如3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪)(约20mmol)加到乙醇(约25cm3)中，将混合加热到约78℃，将加热的混合物冷却到约5℃，从而使化合物沉淀，过滤混合物，收集沉淀物。然后将所述沉淀物用乙醇(例如3×6cm3)洗涤。然后将经洗涤沉淀物在烘箱中在约60℃干燥约3小时。
在一个实施方案中，所述纯化(PUR)步骤为或还包括用活性炭(activatedcarbon)处理的步骤；例如加入活性炭，然后过滤除去炭。所述步骤可例如利用化合物在合适溶剂中的溶液来进行。
在一个实施方案中，用活性炭处理的步骤包括：将化合物加到合适的溶剂中，使所述化合物溶解(优选使之完全溶解)；向混合物中加入活性碳；过滤混合物，除去碳。
所得滤液可用在后续步骤中，例如用在脱酰化(DAC)步骤中。
任选地，上述用活性炭处理的步骤可例如与重结晶联合进行。
例如，在一个实施方案中，所述纯化(PUR)步骤为或包括：将化合物加到合适的溶剂中；加热混合物，使化合物溶解(优选完全溶解)；向混合物中加入活性碳；过滤混合物，除去炭；将加热的混合物冷却或任其冷却，从而使化合物沉淀；收集沉淀物(例如通过过滤收集沉淀物)。
例如，在一个实施方案中，所述重结晶如下进行：将化合物(例如3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪)(约20mmol)加到乙醇(约100cm3)中，加热所述混合物至约78℃直到所有化合物溶解，加入活性炭(约1g)，过滤，除去炭；将加热的混合物冷却到约5℃，从而使化合物沉淀，过滤混合物，收集沉淀物。将所述沉淀物用乙醇洗涤(例如用约20cm3洗涤一次)。然后将经洗涤沉淀物在烘箱中在约60℃干燥约3小时。
转化(CON)步骤
所述转化(CON)步骤可采用任何合适的试剂和/或条件进行。
在一个实施方案中，所述转化(CON)步骤是在转化步骤条件下通过与一种或多种转化剂反应来进行的。
在一个实施方案中，所述转化(CON)步骤包括(i)硝基还原步骤和(ii)随后的氨基烷化步骤。
例如，在一个实施方案中，将3，7-二硝基-10-乙酰基-吩噻嗪转化(CON)为3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪的步骤包括下述步骤：
(i)对3，7-二硝基-10-乙酰基-吩噻嗪进行还原，得到3，7-二氨基-10-乙酰基-吩噻嗪；以及随后
(ii)对3，7-二氨基-10-乙酰基-吩噻嗪进行甲基化，得到3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪。
在一个实施方案中，所述硝基还原步骤是在硝基还原步骤条件下通过与一种或多种硝基还原剂反应来进行的。
在一个实施方案中，所述一种或多种硝基还原剂包括钯。
在一个实施方案中，所述一种或多种硝基还原剂包括钯和氢气。
在一个实施方案中，所述硝基还原步骤是通过与钯和氢气反应来进行的。
在一个实施方案中，所述硝基还原步骤条件包括在反应时间内的反应温度。
在一个实施方案中，所述反应温度为约40-100℃。
在一个实施方案中，所述反应温度为约50-70℃。
在一个实施方案中，所述反应温度为约60℃。
在一个实施方案中，所述反应时间为约1至36小时。
在一个实施方案中，所述反应时间为约12至24小时。
在一个实施方案中，所述反应时间为约18小时。
在一个实施方案中，所述硝基还原步骤条件包括使用硝基还原步骤溶剂。
在一个实施方案中，所述硝基还原步骤溶剂为四氢呋喃。
例如，在一个实施方案中，将酰化上游前体(例如3，7-二硝基-10-乙酰基-吩噻嗪)(约6mmol)、10％钯/干燥碳(约0.2g)和四氢呋喃(约20cm3)的混合物在氢气气氛下加热至60℃，并将混合物在此温度搅拌约18小时。然后将混合物冷却到室温，倒在硅藻土助滤剂上，用四氢呋喃(约10cm3)洗涤。用盐酸(约10M，约4cm3)酸化THF(四氢呋喃)滤液，使产物沉淀为固体。过滤悬浮液得到所需的产物，将该产物在约60℃干燥约3小时。
在一个实施方案中，所述氨基烷化步骤是在氨基烷化步骤条件下通过与一种或多种氨基烷化剂反应来进行的。
在一个实施方案中，所述一种或多种氨基烷化剂包括氰基硼氰化钠(NaCNBH3)和多聚甲醛(paraformaldehyde)((H2CO)n)。
在一个实施方案中，所述氨基烷化步骤是通过与氰基硼氢化钠(NaCNBH3)和多聚甲醛((H2CO)n)反应来进行的。
在一个实施方案中，所述氨基烷化步骤条件包括在反应时间内的反应温度。
在一个实施方案中，所述反应温度为约20-80℃。
在一个实施方案中，所述反应温度为约30-70℃。
在一个实施方案中，所述反应温度为约50℃。
在一个实施方案中，所述反应时间为约10分钟至6小时。
在一个实施方案中，所述反应时间为约1至3小时。
在一个实施方案中，所述反应时间为约2小时。
在一个实施方案中，所述氨基烷化步骤条件包括使用氨基烷化步骤溶剂。
在一个实施方案中，所述氨基烷化步骤溶剂为乙酸。
例如，在一个实施方案中，将硝基被还原的酰化上游前体的酸加成盐(例如3，7-二氨基-10-乙酰基-吩噻嗪二盐酸盐)(约7.5mmol)溶解在水中，加入氢氧化钠溶液，得到沉淀物。将固体过滤得到游离胺，将所述胺溶解在乙酸(约20cm3)中，加入多聚甲醛(约150mmol)和氰基硼氢化钠(约75mmol)。将混合物在约50℃搅拌约2小时，之后加入水(约50cm3)，对固体进行过滤得到粗产物，所述粗产物用乙醇结晶。
脱酰化(DAC)步骤
所述脱酰化(DAC)步骤可利用任何合适的脱酰化剂和/或条件进行。
在一个实施方案中，所述脱酰化(DAC)步骤是在脱酰化步骤条件下通过与一种或多种脱酰化剂反应来进行的。
在一个实施方案中，所述一种或多种脱酰化剂包括布朗斯台德酸(Bronsted acid)(质子酸)。
在一个实施方案中，所述一种或多种脱酰化剂包括无机布朗斯台德酸。
在一个实施方案中，所述一种或多种脱酰化剂包括氢卤酸，例如盐酸(HCl)、氢溴酸(HBr)或氢碘酸(HI)。
在一个实施方案中，所述一种或多种脱酰化剂包括盐酸。
例如，在一个实施方案中，所述脱酰化步骤是通过与盐酸(HCl)反应来进行的。
在一个实施方案中，所述脱酰化步骤条件包括在反应时间内的反应温度。
在一个实施方案中，所述反应温度为约60-100℃。
在一个实施方案中，所述反应温度为约70-90℃。
在一个实施方案中，所述反应温度为约80℃。
在一个实施方案中，所述反应时间为约10分钟至6小时。
在一个实施方案中，所述反应时间为约20分钟至3小时。
在一个实施方案中，所述反应时间为约1小时。
在一个实施方案中，所述脱酰化步骤条件包括使用脱酰化步骤溶剂。
在一个实施方案中，所述脱酰化步骤溶剂为水。
例如，在一个实施方案中，将酰化试剂化合物(约3mmol)、水(约10cm3)和盐酸(约10M，约3cm3)混合，将搅拌着的所得混合物在约80℃加热约1小时。所得反应产物混合物含有脱酰化产物。
例如，在一个实施方案中，将酰化试剂化合物(约20mmol)、水(约14cm3)和盐酸(约10M，约6.6cm3)混合，将所得溶液用活性炭(1g)处理，过滤，将搅拌着的反应混合物在约80℃加热约1小时。所得反应产物混合物含有脱酰化产物。
氧化(OX)步骤
所述氧化(OX)步骤可利用任何合适的氧化剂和/或条件进行。
在一个实施方案中，所述氧化(OX)步骤是在氧化步骤条件下通过与一种或多种氧化剂反应来进行的。
在一个实施方案中，所述一种或多种氧化剂包括路易斯酸(Lewis acid)。
在一个实施方案中，所述一种或多种氧化剂包括FeCl3(以例如水合物如FeCl3·6H2O的形式提供)。
在一个实施方案中，所述一种或多种氧化剂包括亚硝酸酯(nitrite)。
在一个实施方案中，所述一种或多种氧化剂包括亚硝酸C1-6烷基酯。
在一个实施方案中，所述一种或多种氧化剂包括亚硝酸异戊酯。
在一个实施方案中，所述一种或多种氧化剂包括亚硝酸叔丁酯。
在一个实施方案中，所述一种或多种氧化剂包括Amberlite树脂I.R.120(一种阴离子交换树脂)，其在本发明中用作氧化剂。
在一个实施方案中，所述氧化步骤条件包括在反应时间内的反应温度。
在一个实施方案中，所述反应温度为约1-25℃。
在一个实施方案中，所述反应温度为约1-15℃。
在一个实施方案中，所述反应温度为约1-10℃。
在一个实施方案中，所述反应温度为约1-10℃。
在一个实施方案中，所述反应温度为约2-10℃。
在一个实施方案中，所述反应温度为约1-9℃。
在一个实施方案中，所述反应温度为约2-9℃。
在一个实施方案中，所述反应温度为约1-8℃。
在一个实施方案中，所述反应温度为约2-8℃。
在一个实施方案中，所述反应温度为约1-7℃。
在一个实施方案中，所述反应温度为约2-7℃。
在一个实施方案中，所述反应温度为约1-6℃。
在一个实施方案中，所述反应温度为约2-6℃。
在一个实施方案中，所述反应温度为约1-5℃。
在一个实施方案中，所述反应温度为约2-5℃。
在一个实施方案中，所述反应温度为约5℃。
不受任何具体理论的束缚，发明人相信通过采用相对低的氧化步骤温度(例如低于约10℃；例如低于约5℃)可使不希望的副产物的生成(包括例如天青B的重新引入等)最小化，并且可使最终产物的纯度最大化。
在一个实施方案中，所述反应时间为约5分钟至3小时。
在一个实施方案中，所述反应时间为约15分钟至2小时。
在一个实施方案中，所述反应时间为约30分钟。
在一个实施方案中，所述氧化步骤条件包括使用氧化步骤溶剂。
在一个实施方案中，所述氧化步骤溶剂为水。
例如，在一个实施方案中，将通过脱酰化(DAC)步骤得到的并且含有脱酰化产物(约3mmol)的反应产物混合物冷却到约5℃，加入冷的FeCl3水溶液(约3mmol FeCl3·6H2O于约10cm3水中)(约5℃)。将搅拌着的所得混合物在约5℃保持约30分钟。所得反应产物混合物含有二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800731
化合物。
例如，在一个实施方案中，将通过脱酰化(DAC)步骤得到的并含有脱酰化产物(约20mmol)的反应产物混合物冷却到约5℃，加入冷的FeCl3水溶液(约40mmol FeCl3·6H2O于约80cm3水中)(约5℃)。将搅拌着的所得混合物在约5℃保持约30分钟。所得反应产物混合物含有二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800732
化合物。
任选的额外纯化步骤
每个任选的额外纯化步骤(PURRED-AC、PURDA-OX、PUROX和PURAC2-CON)(如果存在)可使用任何合适的纯化手段进行。
在一个实施方案中，一个或多个或所有任选的额外纯化步骤(PURRED-AC、PURDA-OX、PUROX、PURAC2-CON)(如果存在)如以上在标题“纯化(PUR)步骤”下所定义。
在一个实施方案中，任选的额外步骤PURRED-AC和PURDA-OX(如果存在)中的一个或两个如以上在标题“纯化(PUR)步骤”下所定义。
任选的额外纯化：PUROX
在一个实施方案中，在所述氧化(OX)步骤之后，对在所述氧化(OX)步骤得到的所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800733
化合物进行纯化(PUROX)。
在一个实施方案中，所述纯化(PUROX)步骤为重结晶或包括重结晶。
在一个实施方案中，所述重结晶包括将化合物加到合适的溶剂(例如水)中；加热混合物，使化合物溶解(优选完全溶解)；将加热的混合物冷却或任其冷却，从而使化合物沉淀；和收集所述沉淀物(例如通过过滤)。
在一个实施方案中，所述重结晶包括以下步骤：将化合物与合适溶剂(例如水)的混合物的pH调节到约0.5至约2.5(例如约1至约2)，例如使用HCl进行所述调节。该额外步骤可例如在将加热的混合物冷却或任其冷却之前进行，或更优选地，在将混合物加热以溶解化合物之前进行。
在一个实施方案中，所述重结晶包括将化合物加到合适的溶剂(例如水)中；用HCl将混合物的pH调节到约0.5至约2.5(例如约1至约2)；加热混合物，将化合物溶解(优选完全溶解)；冷却加热的混合物或任其冷却，从而使化合物沉淀；和收集所述沉淀物(例如通过过滤)。
任选地，所述重结晶还包括将所述沉淀物洗涤一次或多次(例如1、2、3、4)的后继步骤，例如用合适的洗涤溶剂进行洗涤，例如用与溶解化合物相同的溶剂进行洗涤。
任选地，所述重结晶还包括在收集沉淀物之后和/或在洗涤沉淀物之后对沉淀物或经洗涤沉淀物进行干燥的步骤，例如烘箱干燥和/或真空干燥。
例如，在一个实施方案中，所述重结晶如下进行：将化合物(例如亚甲蓝)(约1g，约3mmol)加到水(约40cm3)中，用盐酸水溶液(HCl，5M)将混合物的pH调节到约1.7，将混合物加热到约80℃直到所有的化合物溶解，使搅拌着的混合物自然冷却到约25℃，从而使化合物沉淀，过滤混合物，收集沉淀物，在烘箱中在约60℃干燥约18小时。
例如，在一个实施方案中，所述重结晶如下进行：将化合物(例如亚甲蓝)(约1g，约3mmol)加到水(约20cm3)中，用盐酸水溶液(HCl，10M，0.33cm3)将混合物的pH调节到约1至约2，加热混合物至约80℃直到所有的化合物溶解，使搅拌着的混合物自然冷却到约25℃，从而使化合物沉淀，过滤混合物，收集沉淀物，在烘箱中在约60℃干燥约18小时。
纯度
由本申请所述方法得到的本申请所定义的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800741
化合物(包括例如亚甲蓝(MTC))的纯度是迄今为止世界上能得到的最高纯度。
例如，本申请所述的多种方法得到具有非常高纯度的MTC，其含有非常低水平的有机杂质(例如天青B、天青A、天青C和亚甲紫(Methylene VioletBernthsen，MVB))和金属杂质(例如满足或低于欧洲药典(EP)限度)。
Figure BSA00000734932800742
因此，本发明一方面涉及本申请所定义的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800743
化合物(包括例如亚甲蓝(MTC))，其具有本申请所定义的纯度。
在一个实施方案中，本发明涉及亚甲蓝(MTC)，其具有本申请所定义的纯度。
本发明另一方面涉及本申请所定义的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800751
化合物(包括例如亚甲蓝(MTC))，其由本申请所述的合成和/或纯化方法得到或可由本申请所述的合成和/或纯化方法得到，并且具有本申请所定义的纯度。
在一个实施方案中，本发明涉及亚甲蓝(MTC)，其由本申请所述的合成和/或纯化方法得到或可由本申请所述的合成和/或纯化方法得到，并且具有本申请所定义的纯度。
在一个实施方案中，所述化合物(例如MTC)的纯度为99.7％或更高。
在一个实施方案中，所述化合物(例如MTC)的纯度为99.6％或更高。
在一个实施方案中，所述化合物(例如MTC)的纯度为99.5％或更高。
在一个实施方案中，所述化合物(例如MTC)的纯度为99％或更高。
在一个实施方案中，所述化合物(例如MTC)的纯度为98％或更高。
在一个实施方案中，所述化合物含有少于0.1％的天青B杂质。
在一个实施方案中，所述化合物含有少于0.5％的天青B杂质。
在一个实施方案中，所述化合物含有少于1％的天青B杂质。
在一个实施方案中，所述化合物含有少于2％的天青B杂质。
在一个实施方案中，所述化合物含有少于0.05％的天青A杂质。
在一个实施方案中，所述化合物含有少于0.10％的天青A杂质。
在一个实施方案中，所述化合物含有少于0.15％的天青A杂质。
在一个实施方案中，所述化合物含有少于0.05％的天青C杂质。
在一个实施方案中，所述化合物含有少于0.10％的天青C杂质。
在一个实施方案中，所述化合物含有少于0.15％的天青C杂质。
在一个实施方案中，所述化合物含有少于0.02％的MVB杂质。
在一个实施方案中，所述化合物含有少于0.05％的MVB杂质。
(除非另有说明，本发明提到的所有百分比纯度均为重量/重量)。
在一个实施方案中，所述化合物(例如MTC)的元素纯度(elementalspurity)(例如针对Al、Cr、Zn、Cu、Fe、Mn、Hg、Ni、Mo、Cd、Sn和Pb中的每种)与下面表1的“EP4版本”列(相信这是欧洲药典(EP)EP4版本在2002年规定的限度)中提到的数值相等或更低。
在一个实施方案中，所述化合物(例如MTC)的元素纯度(例如针对Al、Cr、Zn、Cu、Fe、Mn、Hg、Ni、Mo、Cd、Sn和Pb中的每种)与下面表1的“EP5.4版本”列(相信这是欧洲药典(EP)EP5.4版本在2006年规定的限度)中提到的数值相等或更低。
术语“元素纯度”在本申请中是指欧洲药典列出的12种金属的量，所述12种金属即Al、Cr、Zn、Cu、Fe、Mn、Hg、Ni、Mo、Cd、Sn和Pb。
Figure BSA00000734932800761
在一个实施方案中，所述化合物(例如MTC)的元素纯度与表1中“EP4版本”引用的值的0.9倍相等或更低。
在一个实施方案中，所述化合物(例如MTC)的元素纯度与表1中“EP5.4版本”引用的值的0.9倍相等或更低。
在一个实施方案中，所述化合物(例如MTC)的元素纯度与表1中“EP4版本”引用的值的0.8倍相等或更低。
在一个实施方案中，所述化合物(例如MTC)的元素纯度与表1中“EP5.4版本”引用的值的0.8倍相等或更低。
在一个实施方案中，所述化合物(例如MTC)的元素纯度与表1中“EP4版本”引用的值的0.7倍相等或更低。
在一个实施方案中，所述化合物(例如MTC)的元素纯度与表1中“EP5.4版本”引用的值的0.7倍相等或更低。
在一个实施方案中，所述化合物(例如MTC)的元素纯度与表1中“EP4版本”引用的值的0.5倍相等或更低。
在一个实施方案中，所述化合物(例如MTC)的元素纯度与表1中“EP5.4版本”引用的值的0.5倍相等或更低。
例如表1中“EP4版本”引用的值的0.5倍为50μg/g Al、0.5μg/g Cd、5μg/gCr，依次类推。
在一个实施方案中，所述化合物(例如MTC)的铬纯度为10μg/g或更低。
在一个实施方案中，所述化合物(例如MTC)的铬纯度为100μg/g或更低。
在一个实施方案中，所述化合物(例如MTC)的铜纯度为10μg/g或更低。
在一个实施方案中，所述化合物(例如MTC)的铁纯度为100μg/g或更低。
本申请公开了上述纯度级别的所有可能组合及相容组合，如同各种单独组合都得以具体和明确的公开。
组合物
本发明一方面涉及含有本申请所定义的二氨基吩噻嗪化合物(包括例如亚甲蓝(MTC))(所述化合物由本申请所述合成和/或纯化方法得到或可由本申请所述合成和/或纯化方法得到，和/或具有本申请定义的纯度)的组合物。
本发明一方面涉及含有本申请所定义的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800772
化合物(包括例如亚甲蓝(MTC))(所述化合物由本申请所述合成和/或纯化方法得到或可由本申请所述合成和/或纯化方法得到)的组合物。本发明一方面涉及含有本申请所定义的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800773
化合物(包括例如亚甲蓝(MTC))(所述化合物具有本申请定义的纯度)的组合物。本发明一方面涉及含有本申请所定义的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800774
化合物(包括例如亚甲蓝(MTC))(所述化合物由本申请所述合成和/或纯化方法得到或可由本申请所述合成和/或纯化方法得到，并且具有本申请定义的纯度)的组合物。
在一个实施方案中，所述组合物为药物组合物。
在一个实施方案中，所述药物组合物还含有可药用载体、稀释剂或赋型剂。
以下更详细地讨论了组合物和制剂。
使病原体灭活的方法
本发明一方面涉及本申请所定义的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800775
化合物(包括例如亚甲蓝(MTC))(所述化合物由本申请所述合成和/或纯化方法得到或可由本申请所述合成和/或纯化方法得到，和/或具有本申请定义的纯度)在使样品(例如血液或血浆样品)(例如在体外)中的病原体灭活的方法中的用途，所述方法包括将所述化合物引入到样品中随后将样品暴露于光的步骤。
本发明另一方面涉及使样品(例如在体外)中的病原体灭活的方法，所述方法包括将有效量的化合物引入到样品中随后将样品暴露于光的步骤，其中所述化合物为本申请所定义的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800776
化合物(包括例如亚甲蓝(MTC))(所述化合物由本申请所述合成和/或纯化方法得到或可由本申请所述合成和/或纯化方法得到，和/或具有本申请定义的纯度)。
在医学处置方法中的用途
本发明一方面涉及本申请所定义的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800781
化合物(包括例如亚甲蓝(MTC))(所述化合物由本申请所述合成和/或纯化方法得到或可由本申请所述合成和/或纯化方法得到，和/或具有本申请定义的纯度)，其用在通过治疗手段处置人体或动物体的方法(例如治疗或预防方法，例如治疗或预防本申请所述疾病状态的方法)中。
本发明一方面涉及本申请所定义的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800782
化合物(包括例如亚甲蓝(MTC))(所述化合物由本申请所描述的合成和/或纯化方法得到或可由本申请所描述的合成和/或纯化方法得到)，其用在通过治疗手段处置人体或动物体的方法(例如治疗或预防本申请所述疾病状态的方法)中。
本发明一方面涉及本申请所定义的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800783
化合物(包括例如亚甲蓝(MTC))(所述化合物具有本申请所定义的纯度)，其用在通过治疗手段处置人体或动物体的方法(例如治疗或预防本申请所述疾病状态的方法)中。
本发明一方面涉及本申请所定义的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800784
化合物(包括例如亚甲蓝(MTC))(所述化合物由本申请所述的合成和/或纯化方法得到或可由本申请所述的合成和/或纯化方法得到，并且具有本申请所定义的纯度)，其用在通过治疗手段治疗人体或动物体的方法(例如治疗或预防本申请所述疾病状态的方法)中。
在制备药物中的用途
本发明一方面涉及本申请所定义的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800785
化合物(包括例如亚甲蓝(MTC))(所述化合物由本申请所述合成和/或纯化方法得到或可由本申请所述合成和/或纯化方法得到，和/或具有本申请定义的纯度)在制备用于治疗或预防本申请所述疾病状态的药物中的用途。
本发明一方面涉及本申请所定义的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800786
化合物(包括例如亚甲蓝(MTC))(所述化合物由本申请描述的合成和/或纯化方法得到或可由本申请描述的合成和/或纯化方法得到)在制备用于治疗或预防本申请所述疾病状态的药物中的用途。
本发明一方面涉及本申请所定义的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800787
化合物(包括例如亚甲蓝(MTC))(所述化合物由本申请描述的合成和/或纯化方法得到或可由本申请描述的合成和/或纯化方法得到，并且具有本申请所定义的纯度)在制备用于治疗或预防本申请所述疾病状态的药物中的用途。
治疗方法
本发明一方面涉及治疗或预防患者中本申请所述疾病状态的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量或预防有效量的本申请所定义的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800791
化合物(包括例如亚甲蓝(MTC))(所述化合物由本申请所述合成和/或纯化方法得到或可由本申请所述合成和/或纯化方法得到，和/或具有本申请定义的纯度)。
本发明一方面涉及治疗或预防患者中本申请所述疾病状态的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量或预防有效量的本申请所定义的二氨基吩噻嗪化合物(包括例如亚甲蓝(MTC))(所述化合物由本申请描述的合成和/或纯化方法得到或可由本申请描述的合成和/或纯化方法得到)。
本发明一方面涉及治疗或预防患者中本申请所述疾病状态的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量或预防有效量的本申请所定义的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800793
化合物(包括例如亚甲蓝(MTC))(所述化合物具有本申请所定义的纯度)。
本发明一方面涉及治疗或预防患者中本申请所述疾病状态的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量或预防有效量的本申请所定义的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800794
化合物(包括例如亚甲蓝(MTC))(所述化合物由本申请描述的合成和/或纯化方法得到或可由本申请描述的合成和/或纯化方法得到，并且具有本申请所定义的纯度)。
本发明一方面涉及调节τ蛋白在哺乳动物脑中聚集的方法，所述聚集与本申请所述的疾病状态有关，所述处置包括向需要所述处置的所述哺乳动物给予预防有效量或治疗有效量的所述聚集的抑制剂，其中所述抑制剂为本申请所定义的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800795
化合物(包括例如亚甲蓝(MTC))(所述化合物由本申请描述的合成和/或纯化方法得到或可由本申请描述的合成和/或纯化方法得到，并且具有本申请所定义的纯度)。
疾病状态
在一个实施方案中，所述疾病状态为τ蛋白病。
在一个实施方案中，所述疾病状态为τ蛋白聚集疾病。
本发明将主要特征或部分特征为异常τ蛋白聚集的疾病称为“τ蛋白病”或“τ蛋白聚集疾病”。上述疾病的例子在Wischik等人的文章(Neurobiology ofAlzheimer’s Disease，2nd Edition，2000，Eds.Dawbarn，D.and Allen，S.J.，TheMolecular and Cellular Neurobiology Series，Bios Scientific Publishers，Oxford，UK)中予以讨论。
在一个实施方案中，所述疾病状态为阿尔茨海默病(AD)；匹克病；进行性核上性麻痹(PSP)；额颞痴呆(FTD)；与染色体17相关的FTD和帕金森综合征(FTDP-17)；去抑制-痴呆-帕金森-萎缩综合征(DDPAC)；苍白球-脑桥-黑质变性(PPND)；关岛痴呆-ALS综合征(Guam-ALS syndrome)；苍白球-黑质-卢易体变性(PNLD)；或皮质-基底变性(CBD)。
在一个实施方案中，所述疾病状态为阿尔茨海默病(AD)。
在一个实施方案中，所述疾病为本申请所述的τ蛋白聚集疾病，并且所述有效量为足以抑制与所述疾病状态有关的τ蛋白聚集的量。
在一个实施方案中，所述疾病状态为轻度认知缺损(MCI)。
在一个实施方案中，所述疾病状态为皮肤癌。
在一个实施方案中，所述疾病状态为黑素瘤。
在一个实施方案中，所述疾病状态为高铁血红蛋白症。
在一个实施方案中，所述疾病状态为病毒、细菌、原虫或寄生虫疾病状态(例如病毒感染、细菌感染、原虫感染、寄生虫感染)。
在一个实施方案中，所述疾病状态为病毒感染。
在一个实施方案中，所述疾病状态为细菌感染。
在一个实施方案中，所述疾病状态为原虫感染。
在一个实施方案中，所述疾病状态为寄生虫感染。
在一个实施方案中，所述疾病状态为如下寄生虫所导致的寄生虫感染：锥虫科(Trypanosoma)、利什曼原虫科(Leishmania)、艾美耳虫科(Eimeria)、新孢子虫科(Neospora)、环孢子虫科(Cyclospora)或隐孢子虫科(Cryptosporidia)。
在一个实施方案中，所述疾病状态为如下寄生虫所导致的感染：间日疟原虫(Plasmodium vivax)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、三日疟原虫(Plasmodium malariae)、卵形疟原虫(Plasmodium ovale)、锥原虫(Trypanosomaprotoza)、阿米巴虫(Entarnoeba histolytica)、阴道滴虫(Trichomonas vaginalis)、人源蓝氏贾第虫(Giardia larnblia)、布氏冈比亚锥虫(Trypanosoma bruceigambiense)、布氏罗得西亚锥虫(Trypanosoma brucei rhodesiense)、美洲锥虫(Trypanosoma cruzi)、硕大利什曼原虫(Leishmania major)、热带利什曼原虫(Leishmania tropica)、埃塞俄比亚利什曼原虫(Leishmania aethiopica)、婴儿利什曼原虫(Leishmania infantum)、巴西利什曼原虫(Leishmania braiiliensis)、墨西哥利什曼原虫(Leishmania mexicana)、亚马逊利什曼原虫(Leishmaniaarnazonensis)、杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)-婴儿利什曼原虫复合体、隐孢子虫(Cryptosporidiurn parvum)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)、脑炎微孢子虫种(Encephalitozoon species)、微孢子虫种(Nosema species)或间隔微孢子虫(Septata intestinalis)。
在一个实施方案中，所述疾病状态为疟疾、内脏利什曼病(visceral)(也称作黑热病(kalaazar))、非洲昏睡病、弓形体病、贾第虫病或恰加斯病。
在一个实施方案中，所述疾病状态为疟疾(即原虫疾病状态的实例)。
在此实施方案(即所述疾病状态为疟疾)中，所述治疗可与一种或多种其它抗微生物药物联用，所述抗微生物药物例如为氯喹、阿托伐醌(atovaquone)、奎宁(quinine)、乙胺嘧啶(primethamine)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)和伯氨喹(primaquine)中的一种或多种。
在一个实施方案中，所述疾病状态为如下病毒或由如下病毒导致：丙肝病毒(HCV)、人免疫缺陷病毒(HIV)或西尼罗河病毒(WNV)。
在一个实施方案中，所述疾病状态为丙型肝炎病毒(HCV)感染。
在一个实施方案中，所述疾病状态为人免疫缺陷病毒(HIV)感染。
在一个实施方案中，所述疾病状态为西尼罗河病毒(WNV)感染。
在一个实施方案中，所述疾病状态为突触核蛋白病。
本领域技术人员可意识到的是，术语“突触核蛋白病”用于命名一类神经变性疾病，所述神经变性疾病的特征在于突触核蛋白(synuclein protein)(特别是α-突触核蛋白)在有选择的神经元和神经胶质群落的胞浆中发生纤维性聚集，特别是其中含有突触核蛋白的内含物的存在为所述疾病的病征。应该将其与非突触核蛋白病区分开来，在所述非突触核蛋白病中，除其它病理学外，可能存在或可能不存在含有突触核蛋白的内含物。
当前，所述突触核蛋白病包括下述病症：帕金森病(PD)、卢易体痴呆(DLB)、多系统萎缩(MSA)、药物诱发的帕金森综合征(如由1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)或者杀虫剂(如鱼藤酮(rotenone))诱发的帕金森综合征)和单纯性自主神经衰竭(PAF)。
在一个实施方案中，所述疾病状态为帕金森病(PD)。
在一个实施方案中，所述疾病状态为卢易体痴呆(DLB)。
在一个实施方案中，所述疾病状态为多系统萎缩(MSA)。
在一个实施方案中，所述疾病状态为药物诱发的帕金森综合征。
在一个实施方案中，所述疾病状态为单纯性自主神经衰竭(PAF)。
治疗
本申请在治疗疾病状态的语境中使用的术语“治疗”总体上与治疗和处置有关，不管是针对人类还是动物(例如兽用)，其中获得某些所需的治疗效果，例如抑制病症发展，并包括减慢发展速度、使发展速度停止、使病症消退、使病症改善和使病症治愈。也包括作为预防措施(即预防、防止)的处置。
本发明中使用的术语“治疗有效量”涉及活性化合物的量或含有活性化合物的物质、组合物或剂型的量，所述量当根据所想要的治疗方案给药时可有效地产生某些所需的治疗效果，并且与合理的益处/风险比例相称。
相似地，本发明中使用的术语“预防有效量”涉及活性化合物的量或含有活性化合物的物质、组合物或剂型的量，所述量当根据所想要的治疗方案给药时可有效地产生某些所需的预防效果，并且与合理的益处/风险比例相称。
术语“治疗”包括联合治疗和联合处置，其中将两种或多种治疗或处置联合，例如先后联合或同时联合。治疗和处置的实例包括但不限于化学疗法(给药活性物质[包括例如药物、抗体(例如在免疫疗法中)、前药(例如在光动(photodynamic)疗法、GDEPT、ADEPT等中)]；外科手术；放射疗法；和基因疗法。
给药途径
可采用任何方便的给药途径将所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800821
化合物或含有所述化合物的药物组合物给药到受试者/患者，无论全身给药/外周给药或局部给药(即在所希望起作用的位点给药)。
给药途径包括但不限于口服(例如摄入(ingestion))；含服；舌下；经皮(包括如通过贴剂(patch)、膏剂(plaster)等)；经粘膜(包括如通过贴剂、膏剂等)；鼻内(例如通过鼻喷雾剂)；眼部(例如通过滴眼剂)；肺部(例如通过使用例如气雾剂例如经由口或鼻来进行的吸入或吹入疗法)；直肠(例如通过栓剂或灌肠剂)；阴道(例如通过阴道栓剂)；肠胃外方式，例如通过注射，包括皮下注射、皮内注射、肌内注射、静脉内注射、动脉内注射、心内注射、鞘内注射、椎内注射、囊内注射、囊下注射、眼眶内注射、腹膜内注射、气管内注射、表皮下注射、关节内注射、蛛网膜下注射和胸骨内注射(包括例如导管内注射到脑内)；通过植入储库(depot)或贮器(reservoir)，例如皮下植入或肌内植入。
受试者/患者
受试者/患者可以是动物、哺乳动物、胎生哺乳动物、有袋动物(例如袋鼠、袋熊)、单孔目动物(例如鸭嘴兽)、啮齿目动物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如小鼠)、兔形目动物(例如兔)、禽类(例如鸟)、犬科动物(例如狗)、猫科动物(例如猫)、马科动物(例如马)、猪科动物(例如猪)、羊科动物(例如绵羊)、牛科动物(例如奶牛)、灵长类动物、猿类(例如猴或猿)、猴(例如狨猴、狒狒)、猿(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩(orangutang)、长臂猿(gibbon))或人类。
此外，受试者/患者可以处于其发育的任何阶段，例如胎儿。
在一个优选的实施方案中，所述受试者/患者为人类。
用于所述方法(涉及阿尔茨海默病)的合适受试者可以基于通常的因素进行选择。因此，对患者的最初选择可涉及如下的一种或多种方法：通过有经验的临床医生进行严格的评价；通过增补的实验室研究方法和其它研究方法尽可能排除非阿尔茨海默病诊断；以及利用在神经病理学方面有效的试验组客观评价认知功能的水平。
在一个优选的实施方案中，所述受试者/患者不是人类。
制剂
尽管可单独使用(例如给药)所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800831
化合物，但通常优选的是将其用在组合物或制剂中。
在一个实施方案中，所述组合物为含有本申请所述二氨基吩噻嗪化合物和可药用载体、稀释剂或赋型剂的药物组合物(例如制剂(formulation)、制品(preparation)、药品(medicament))。
在一个实施方案中，所述组合物为含有至少一种本申请所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800833
化合物和本领域技术人员已知的一种或多种其它可药用成分的药物组合物，所述可药用成分包括但不限于可药用载体、稀释剂、赋型剂、辅料、填充剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、助溶剂、表面活性剂(例如润湿剂)、掩蔽剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
在一个实施方案中，所述组合物还含有其它活性物质如其它治疗剂或预防剂。
合适的载体、稀释剂、赋型剂等可在标准的药学教材中找到。参见例如Handbook of Pharmaceutical Additives，第二版(eds.M.Ash和I.Ash)，2001(Synapse Information Resources，Inc.，Endicott，New York，USA)；Remington’s Pharmaceutical Sciences，第二十版，pub.Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Handbook of Pharmaceutical Excipients，第二版，1994。
本发明另一方面涉及制备药物组合物的方法，所述方法包括将至少一种本申请所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800841
化合物与本领域技术人员已知的一种或多种其它可药用成分混合，所述可药用成分例如为载体、稀释剂、赋型剂等。如果以分开的单位(例如片剂等)进行配制，那么每个单位含有预定量(剂量)的活性化合物。
本发明使用的术语“可药用”涉及这样的化合物、成分、物质、组合物、剂型等，它们在合理的医学判断范围内适于用来与出问题的受试者(例如人)的组织接触，而不会产生过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症，这与合理的益处/风险比例相称。每种载体、稀释剂、赋型剂等在与制剂中的其它成分相容方面也必须是“可接受的”。
所述制剂可以通过药学领域已知的任何方法进行制备。这些方法包括如下步骤：将活性化合物与作为一种或多种附加成分的载体混合。通常，所述制剂如下制备：将活性化合物与载体(例如液体载体、微细分散的固体载体等)均匀并且密切地(intimately)混合在一起，然后根据需要使产品成型。
所述制剂可制备成实现快速或缓慢释放、立即释放、延迟释放、定时释放、持续释放或它们的组合。
适于肠胃外给药(例如通过注射)的制剂包括含水或不含水的等渗的无热原的无菌的液体制剂(例如溶液剂、混悬剂)，将所述活性成分溶解、悬浮或以其它方式提供(例如在脂质体或其它微粒中)在其中。这些液体制剂还可含有其它可药用成分，如抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抑菌剂、助悬剂、增稠剂和使制剂与被给药者的血液(或其它相关体液)等渗的溶质。赋型剂的例子包括例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。用于这些制剂中的合适等渗载体的实例包括氯化钠注射液、林格氏溶液或乳酸林格氏注射液。典型地，活性成分在液体制剂中的浓度为约1ng/ml至约10μg/ml，例如约10ng/ml至约1μg/ml。所述制剂可置于单位剂量密封容器或多剂量密封容器中，例如置于安瓿瓶(ampoule)和小瓶(vial)中，并且可贮存在冷冻干燥的(冻干的)条件下，此时仅需要在使用之前即时加入无菌的液体载体，例如加入注射用水。临时调配的注射溶液剂和混悬剂可由无菌的粉末剂、颗粒剂和片剂制备。
优选制剂的实例
本发明一个方面涉及含有20至300mg本申请所定义的二氨基吩噻嗪化合物(包括例如亚甲蓝(MTC))(所述化合物由本申请描述的方法得到或可由本申请描述的方法得到，和/或具有本申请定义的纯度)和可药用载体、稀释剂或赋型剂的剂量单位(例如药物片剂或胶囊剂)。本发明一个方面涉及含有20至300mg本申请所定义的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800852
化合物(包括例如亚甲蓝(MTC))(所述化合物由本申请描述的方法得到或可由本申请描述的方法得到，和/或具有本申请定义的纯度)的剂量单位(例如药物片剂或胶囊剂)。
在一个实施方案中，所述剂量单位为片剂。
在一个实施方案中，所述剂量单位为胶囊剂。
在一个实施方案中，所述量为30至200mg。
在一个实施方案中，所述量为约25mg。
在一个实施方案中，所述量为约30mg。
在一个实施方案中，所述量为约35mg。
在一个实施方案中，所述量为约50mg。
在一个实施方案中，所述量为约60mg。
在一个实施方案中，所述量为约70mg。
在一个实施方案中，所述量为约100mg。
在一个实施方案中，所述量为约125mg。
在一个实施方案中，所述量为约150mg。
在一个实施方案中，所述量为约175mg。
在一个实施方案中，所述量为约200mg。
在一个实施方案中，所述量为约250mg。
在一个实施方案中，所述剂量单位还包含可药用载体、稀释剂或赋型剂。
在一个实施方案中，所述可药用载体、稀释剂或赋型剂为如下物质或包含如下物质：甘油酯(例如
Figure BSA00000734932800853
月桂酰基聚乙二醇-32甘油酯PhEur，USP)和胶体二氧化硅(例如2％Aerosil
Figure BSA00000734932800854
胶体二氧化硅PhEur，USP)中的一种或两种。
剂量
本领域技术人员能够理解的是，所述二氨基吩噻嗪化合物和含有所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800862
化合物的组合物的合适剂量会根据患者的不同而不同。最佳剂量的确定通常涉及平衡治疗益处对任何风险或有害副反应的水平。所选择的剂量水平可依赖于各种因素，这些因素包括但不限于特定化合物的活性、给药途径、给药时间、化合物的排泄速度、治疗的持续时间、联合使用的其它药物、化合物和/或物质、疾病的严重程度和患者的物种、性别、年龄、体重、病症、一般健康状况和先前治疗史。尽管总的来说，可选择化合物的剂量以在作用位点达到以下局部浓度，所述局部浓度能起到所需的效果而不产生严重的有害或毒副反应，但化合物的量和给药途径最终由医生、兽医或临床医师决定。
在整个治疗阶段可采用一次性给药、连续给药或间歇给药(例如以合适的间隔以分份的剂量)。确定最有效给药模式和给药剂量的方法是本领域技术人员已知的，并随用于治疗的制剂、治疗的目的、治疗的靶标细胞和治疗的受试者而变化。单次或多次给药可以根据由医生、兽医或临床医师选择的剂量水平和模式进行。
总的来说，所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800863
化合物的合适剂量为每千克受试者体重每天约100ng至约25mg(更典型为约1至10mg)。当所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800864
化合物为盐、酯、酰胺、前药等时，给予的量基于母体化合物进行计算，因此实际使用的量要按比例增加。
在一个实施方案中，通过下述给药方案之一给予人类患者所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800865
化合物(例如MTC)：
约50mg，每天3次；
约50mg，每天4次；
约75mg，每天3次；
约75mg，每天4次；
约100mg，每天2次；
约100mg，每天3次；
约125mg，每天2次；
约125mg，每天3次；
约150mg，每天2次；
约200mg，每天2次。
联合治疗和联合处置
本申请所述的任何医学用途或医学方法可用作联合治疗或联合处置的一部分，所述联合治疗或联合处置为将两种或多种治疗或处置联合例如先后联合或同时联合的治疗或处置。
在一个实施方案中，将治疗(例如采用本申请所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800871
化合物)与一种或多种其它抗微生物剂联合使用，所述抗微生物剂例如为氯喹和阿托伐醌。
在一个实施方案中，将治疗(例如采用本申请所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800872
化合物)与胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐(Donepezil)(AriceptTM)、利伐斯的明(Rivastigmine)(ExelonTM)或加兰他敏(Galantamine)(ReminylTM)联合使用。
在一个实施方案中，将治疗(例如采用本申请所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800873
化合物)与NMDA受体拮抗剂如美金刚(Memantine)(EbixaTM，NamendaTM)联合使用。
在一个实施方案中，将治疗(例如采用本申请所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800874
化合物)与毒蕈碱受体激动剂联合使用。
在一个实施方案中，将治疗(例如采用本申请所述二氨基吩噻嗪化合物)与淀粉样前体蛋白加工的抑制剂联合使用，所述淀粉样前体蛋白加工导致β-淀粉样蛋白生成的增强。
试剂盒
本发明一方面涉及试剂盒，所述试剂盒包含(a)本申请所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800876
化合物或含有本申请所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800877
化合物的组合物，例如优选置于合适的容器中和/或具有合适的包装；和(b)使用说明书，例如指示如何给予所述化合物或组合物的书面说明书。
所述书面说明书也可列出所述活性成分适于治疗的适应症。
例如，在一个实施方案中，所述试剂盒为治疗患有疾病的哺乳动物中所述疾病的药物产品，所述产品包括容器，所述容器标有或带有指明所述药物产品是用于治疗所述疾病的标签，所述容器含有一个或多个剂量单位，每个单位含有至少一种可药用赋型剂和作为活性成分的本申请所述二氨基吩噻嗪化合物。
配体和标签
本发明讨论的能抑制τ蛋白聚集的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800881
化合物也能用作τ蛋白(或聚集的τ蛋白)的配体或标签。因此，在一个实施方案中，所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800882
化合物为τ蛋白(或聚集的τ蛋白)的配体。
这些二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800883
化合物(配体)可以与其它化学基团合并(incorporate)、连接(conjugate)、螯合(chelate)或以其它方式关联(associate)，所述其它化学基团例如为稳定的或不稳定的可检测同位素、放射性同位素、正电子发射原子(positron-emitting atom)、磁共振标签(magnetic resonancelabel)、染料、荧光标记物、抗原基团(antigenicgroup)、治疗部分(therapeuticmoiety)或可有助于预防、诊断或治疗应用的其它任何部分。
例如，在一个实施方案中，所述二氨基吩噻嗪化合物如上所定义，但额外的限定是，将所述化合物与一种或多种(如1、2、3、4种等)同位素、放射性同位素、正电子发射原子、磁共振标签、染料、荧光标记物、抗原基团或治疗部分合并、连接、螯合或以其它方式关联。
在一个实施方案中，所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800885
化合物是配体也是标签(如针对τ蛋白(或聚集的τ蛋白)的标签)，并且与一种或多种(如1、2、3、4种等)可检测标签合并、连接、螯合或以其它方式关联。
例如，在一个实施方案中，所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800886
化合物如上所定义，但额外的限定是，将所述化合物与一种或多种(如1、2、3、4种等)可检测标签合并、连接、螯合或以其它方式关联。
可以通过任何合适的手段显现或检测经标记的二氨基吩噻嗪化合物(例如当配合到τ蛋白或聚集的τ蛋白时)，并且本领域技术人员能够理解的是，可使用本领域已知的任何合适的检测手段。
例如，所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800888
化合物(配体-标签)可以合适地如下检测：将所述二氨基吩噻嗪化合物合并有正电子发射原子(例如11C)(例如作为一个或多个烷基取代基(如甲基取代基)中的碳原子)，并用本领域已知的正电子发射断层扫描术(PET)对所述化合物进行检测。制备这些和相似11C标记的二氨基吩噻嗪
Figure BSA000007349328008810
化合物的合适方法记载在例如Wischik，C.M.，et al.，2002b(特别参见其中的图11a、11b、12)和Schweiger，L.F.，et al.，2005中。
本发明一方面涉及标记τ蛋白(或聚集的τ蛋白)的方法，所述方法包括如下步骤：将所述τ蛋白(或聚集的τ蛋白)与本申请所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA000007349328008811
化合物接触，所述化合物合并、连接、螯合或以其它方式关联有一种或多种(如1、2、3、4种等)可检测标签。
本发明另一方面涉及检测τ蛋白(或聚集的τ蛋白)的方法，所述方法包括如下步骤：
(i)将τ蛋白(或聚集的τ蛋白)与本申请所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800891
化合物接触，所述化合物额外地与一种或多种(如1、2、3、4种等)可检测标签合并、连接、螯合或以其它方式关联，和
(ii)检测与τ蛋白(或聚集的τ蛋白)结合的所述化合物的存在和/或量。
本发明另一方面涉及诊断或预测(prognosis)被认为患有τ蛋白病的受试者中所述疾病的方法，所述方法包括如下步骤：
(i)向所述受试者中引入能标记τ蛋白或聚集的τ蛋白(特别是τ蛋白)的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800892
化合物(例如额外地与一种或多种(如1、2、3、4种等)可检测标签合并、连接、螯合或以其它方式关联的本申请所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800893
化合物)，
(ii)检测所述受试者的脑中与τ蛋白结合或聚集的τ蛋白结合的所述化合物的存在和/或量，和
(iii)将(ii)得到的检测结果与受试者的疾病状态相关联。
本发明另一方面涉及能够标记τ蛋白或聚集的τ蛋白(特别是τ蛋白)的二氨基吩噻嗪化合物(例如额外地与一种或多种(如1、2、3、4种等)可检测标签合并、连接、螯合或以其它方式关联的本申请所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800895
化合物)，其用在诊断或预测τ蛋白病的方法中。
本发明另一方面涉及能够标记τ蛋白或聚集的τ蛋白(特别是τ蛋白)的二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800896
化合物(例如额外地与一种或多种(如1、2、3、4种等)可检测标签合并、连接、螯合或以其它方式关联的本申请所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800897
化合物)在制备用于诊断或预测τ蛋白病的诊断剂或预测剂(prognostic reagent)的方法中的用途。
可以将所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800898
配体/标签直接给药至受试者，或以前体形式给药至受试者，通过所述受试者中存在的活化剂或给药的活化剂将所述前体形式转化为活性形式(如配合形式、标记形式)。
所述二氨基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800901
配体/标签可用作诊断或预测方法的一部分。它们可用于选择接受治疗的患者，或用于评估给予受试者的治疗或治疗剂(例如τ蛋白聚集的抑制剂)的有效性。
实施例
下述实施例仅用于示范本发明而不是意在限制本发明的范围。
合成1
3，7-二(二甲基氨基)-10H-吩噻嗪
Figure BSA00000734932800902
向置于氩气气氛下的250cm3圆底烧瓶中加入亚甲蓝(MedexTM)(MTC.3H2O，MW 373.90，10g，26.7mmol)和乙醇(75cm3)。逐份加入硼氢化钠(NaBH4，MW 37.83，2.0g，52.9mmol)。将混合物加热到40℃并搅拌1小时。用冰-水浴将所得黄色/绿色悬浮液冷却到5℃，在氩气气氛下用套管进行过滤，用乙醇(20cm3)洗涤一次，在室温真空干燥得到标题化合物，其为浅绿色固体。该产物不经进一步纯化即用于合成2中。
合成2
3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪
Figure BSA00000734932800903
将合成1得到的3，7-二(二甲基氨基)-10H-吩噻嗪置于250cm3圆底烧瓶中，加入乙酸酐((H3CCO)2O，40cm3)和吡啶(10cm3)，将搅拌着的所得溶液在120℃加热18小时。将反应混合冷却到室温，然后搅拌下小心倒入冰-水中，得到浅棕色固体，利用标准布氏漏斗装置(配备有水流抽气器)对所述固体进行过滤，用水(100cm3)洗涤一次，在烘箱中在60℃干燥3小时得到标题化合物(MW327.45，4.63g，14.1mmol，收率为53％)，将所述标题化合物通过下述方式用乙醇重结晶：将其溶解在热乙醇(100cm3)中，加入活性炭(1g)，过滤除去炭，利用冰-水浴将溶液冷却至5℃，从而形成沉淀物(无色晶体)，用标准布氏漏斗(例备有水流抽气器)过滤，收集晶体。然后将所述晶体在烘箱中在60℃干燥3小时。
δH(250MHz；CDCl3)：2.16(3H，s，CH3)，2.93(12H，s，NCH3)，6.59-6.62(2H，d，J 8.5，ArH)，6.69-6.71(2H，d，J 2.75，ArH)，7.08-7.47(2H，brd s，ArH)；δC(62.9MHz；CDCl3)：170.3(C＝O)，148.9(ArC)，127.2(ArC)，127.1(ArC)，127.0(ArC)，110.9(ArC)，110.7(ArC)，40.7(NCH3)，22.9(CH3)；m/z(ES)284.2(100％，[M-OAc]+)，328.1(15％，[M+H]+)，350.1(41％，[M+Na]+)。
合成3
亚甲蓝(MTC)
将合成2得到的3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪(MW 327.45，1g，3.05mmol)置于50cm3圆底烧瓶中，加入水(10cm3)和盐酸(10M，3cm3)，将搅拌着的所得溶液在80℃加热1小时，得到绿色溶液。利用冰-水浴将反应混合物冷却到5℃，加入冷的氯化铁六水合物的水溶液(FeCl3.6H2O，MW 270.30，0.82g，3.03mmol，10cm3)，颜色立即变为深蓝色。(所述氯化铁六水合物的水溶液制备如下：将固体氯化铁六水合物溶解在水(10cm3)中，用冰-水浴冷却到5℃，然后加到反应混合物中)。将反应混合物在5℃再搅拌30分钟，用标准布氏漏斗(配备有水流抽气器)过滤，在烘箱中在60℃干燥18小时得到标题化合物(MW 319.86，0.51g，1.59mmol，收率为52％)，其为绿色针状物。
δH(250MHz；D2O)：6.99(2H，d，9.25，ArH)，6.82(2H，d，8，ArH)，6.58(2H，s，ArH)，2.98(12H，s，NCH3)。
合成4
亚甲蓝(MTC)
Figure BSA00000734932800912
如合成3所述制备该产物，但在加入氯化铁六水合物之前将反应混合物冷却到25℃(而不是5℃)。
用HPLC对MedexTM原料样品、合成3产物(MTC-5℃)样品和合成4产物(MTC-25℃)样品进行比较。图1和图2分别显示了MedexTM原料和MTC-5℃样品的色谱图。将杂质水平总结在下表中。天青A、天青B、天青C和MVB(亚甲紫)为在MTC样品中代表性发现的常见的不希望的杂质。
合成5
亚甲蓝(MTC)
Figure BSA00000734932800922
将合成2得到的3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪(MW 327.45，2.5g，7.63mmol)置于50cm3圆底烧瓶中，加入水(25cm3)和盐酸(10M，7.5cm3)，将搅拌着的所得溶液在80℃加热1小时，得到绿色溶液。利用冰-水浴将反应混合物冷却到5℃，加入冷的氯化铁六水合物的水溶液(FeCl3.6H2O，MW 270.30，2.06g，7.62mmol，20cm3)，颜色立即变为深蓝色。(所述氯化铁六水合物的水溶液制备如下：将固体氯化铁六水合物溶解在水(10cm3)中，用冰-水浴冷却到5℃，然后加到反应混合物中)。然后将反应混合物在5℃再搅拌30分钟，用标准布氏漏斗(配备有水流抽气器)过滤，在烘箱中在60℃干燥18小时得到标题化合物(MW 319.86，1.32g，4.12mmol，54％)，其为绿色针状物。如下一合成中所述对该物质进行重结晶。
合成6
亚甲蓝(MTC)
Figure BSA00000734932800923
将合成5的产物如下所述重结晶：将所述产物(1g)溶解在水(40cm3)中，用5M盐酸(HCl)水溶液将pH调整到1.7。然后将悬浮液加热至80℃，在搅拌下使其自然冷却到25℃，得到高纯度的标题化合物，其为微细绿色针状物，将所述针状物在烘箱中在60℃干燥18小时(0.90g，90％)。
δH(250MHz；D2O)：7.16(2H，d，9，ArH)，6.97(2H，d，9，ArH)，6.72(2H，s，ArH)，3.08(12H，s，NCH3)。
用HPLC对MedexTM原料样品、合成5产物(MTC-5℃粗制产物)样品和合成6产物(MTC-5℃重结晶产物)样品进行比较。图3和图4分别显示了MTC-5℃粗制产物和MTC-5℃重结晶产物的色谱图。杂质水平总结在下表中。AzureA、天青B、天青C和MVB(亚甲紫)为在MTC样品中代表性发现的常见的不希望的杂质。
利用离子偶合等离子质谱(ion-coupled plasma mass spectrometry，ICPMS)对MedexTM原料样品和合成5产物(MTC-5℃粗制产物)样品和合成6产物(MTC-5℃重结晶产物)样品中的金属含量进行分析。将所述金属含量与下表所示的目前欧洲药典(EP)规定的限度进行比较。
Figure BSA00000734932800932
(*)表示不符合欧洲药典(EP)限度。
合成7
3，7-二(二甲基氨基)-10H-吩噻嗪
Figure BSA00000734932800933
向置于氩气气氛下的250cm3圆底烧瓶中加入亚甲蓝(MedexTM)(MTC.3H2O，MW 373.90，10g，26.7mmol)和乙醇(100cm3)。逐份加入水合肼(NH2NH2.H2O，MW 32.05，3.0cm3，68.0mmol)。将混合物加热到40℃并搅拌30分钟。用冰-水浴将所得绿色悬浮液冷却至5℃，在氩气气氛下用套管进行过滤，用乙醇(20cm3)洗涤一次，在室温真空干燥得到标题化合物，其为浅绿色/灰色固体。所得产物不经进一步纯化即用于合成8中。
合成8
3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪
Figure BSA00000734932800941
将在合成7得到的3，7-二(二甲基氨基)-10H-吩噻嗪置于250cm3圆底烧瓶中，加入乙酸酐((H3CCO)2O，40cm3)和吡啶(10cm3)，将搅拌着的所得溶液在100℃加热18小时。将反应混合物冷却到室温，然后在搅拌下小心倒入冰-水中，得到浅棕色固体，将该固体用标准布氏漏斗装置(配备有水流抽气器)过滤，用水(100cm3)洗涤一次，在烘箱中在60℃干燥3小时得到标题化合物，所述化合物采用如下方式用乙醇重结晶：将其溶解在热乙醇(100cm3)中，加入活性炭(1g)，过滤除去炭，用冰-水浴将溶液冷却到5℃，从而形成沉淀物(无色晶体)，用标准布氏漏斗(配备有水流抽气器)过滤，收集晶体。然后将所述晶体在烘箱中在60℃干燥3小时(MW 327.45，4.25g，13.0mmol，收率为49％)。
δH(250MHz；CDCl3)2.16(3H，s，CH3)，2.92(12H，s，NCH3)，6.60-6.62(2H，d，ArH)，6.70-6.73(2H，d，ArH)，7.08-7.47(2H，brd s，ArH)。
合成9
亚甲蓝(MTC)
Figure BSA00000734932800942
将合成8得到的3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪(MW 327.45，1g，3.05mmol)置于50cm3圆底烧瓶中，加入水(10cm3)和盐酸(10M，3cm3)，将所得溶液在搅拌下在80℃加热1小时，得到绿色溶液。利用冰-水浴将反应混合物冷却到5℃，分成6份(6×2cm3)。将各份(2cm3)分别用于下述合成方法中。
方法A：向一份(2cm3)中加入氯化铁六水合物的水溶液(FeCl3.6H2O，MW270.30，0.17g，0.63mmol，2cm3)，颜色立即变为深蓝色。10分钟后，将混合物过滤，沉淀物用水(约2cm3)洗涤，空气中干燥得到标题化合物，其为绿色粉末(MW 319.86，0.16g，0.51mmol，100％)。
方法B：向一份(2cm3)中加入Amberlite树脂I.R.120(0.1g)，颜色立即变为蓝色。将混合物加热到60℃，保持30分钟，然后热过滤除去树脂。加入盐酸(10M，4滴)，将所得混合物放置4天。然后过滤混合物，沉淀物用水(约2cm3)洗，空气干燥得到标题化合物，其为绿色晶体(MW 319.86，0.14g，0.44mmol，86％)。
产物的纯度水平总结在下表中。需要注意的是，MedexTM原料的相应纯度为93.86％。
Figure BSA00000734932800951
合成10
3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪
Figure BSA00000734932800952
向置于氩气气氛下的250cm3圆底烧瓶中加入亚甲蓝(MedexTM)(MTC.3H2O，MW 373.90，10g，26.7mmol)和乙腈(50cm3)。逐份加入水合肼(NH2NH2.H2O，MW 50.06，2.85cm3，58.7mmol)。将混合物加热到65℃并搅拌20分钟。用冰-水浴将所得棕色悬浮液冷却到5℃。加入乙酸酐((H3CCO)2O，MW 102.09，25cm3，267mmol)和N，N-二异丙基乙胺(MW129.24，9.3cm3，53.6mmol)，将搅拌着的所得溶液在100℃加热2小时。将反应混合物冷却到5℃并在搅拌下加入水(50cm3)，得到浅绿色固体，该固体用标准布氏漏斗装置(配备有水流抽气器)过滤，用水(4×6cm3)洗涤，在烘箱中在60℃干燥3小时，得到标题化合物，将所述化合物用热乙醇(27cm3)纯化，用冰-水浴将溶液冷却到5℃，从而形成沉淀物，用标准布氏漏斗(配备有水流抽气器)过滤，收集晶体。然后将该晶体在烘箱中在60℃干燥3小时(MW 327.45，5.68g，17.4mmol，收率为65％)。
δH(250MHz；CDCl3)2.16(3H，s，CH3)，2.92(12H，s，NCH3)，6.60-6.62(2H，d，ArH)，6.70-6.73(2H，d，ArH)，7.08-7.47(2H，brd s，ArH)。
合成11
亚甲蓝(MTC)
Figure BSA00000734932800961
将合成10得到的3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪(MW 327.45，5g，15.27mmol)置于50cm3圆底烧瓶中，加入水(10cm3)和盐酸(10M，5cm3)，搅拌下将所得溶液在80℃加热1小时，得到绿色溶液。利用冰-水浴将反应混合物冷却到5℃，并将其分成4等份(4×4cm3)。将各份(4cm3)分别用于下述合成方法中。
方法A：向一份(4cm3，3.82mmol)中加入氯化铁六水合物的水溶液(FeCl3.6H2O，MW 270.30，2.06g，7.63mmol，15cm3)，颜色立即变为深蓝色。30分钟后将混合物过滤，沉淀物用滤液(约5cm3)洗涤，空气干燥得到标题化合物，其为绿色粉末(MW 319.86，1.22g，3.82mmol，100％)。
方法B：向一份(4cm3，3.82mmol)中加入亚硝酸异戊酯(MW 117.5，0.45g，3.82mmol，在8cm3乙醇中)，颜色立即变为深蓝色。30分钟之后，将混合物过滤，沉淀物用滤液(约5cm3)洗涤，空气干燥得到标题化合物，其为绿色粉末(MW 319.86，0.64g，1.98mmol，52％)。
方法C：向一份(4cm3，3.82mmol)中加入亚硝酸叔丁酯(MW 103.1，0.39g，3.82mmol，在8cm3乙醇中)，颜色立即变为深蓝色。30分钟之后将混合物过滤，沉淀物用滤液(约5cm3)洗涤，空气干燥得到标题化合物，为绿色粉末(MW319.86，0.67g，2.10mmol，55％)。
方法D：向一份(4cm3，3.82mmol)中加入Amberlite树脂I.R.120(1.25g)，颜色立即变为蓝色。将混合物加热到60℃，保持30分钟，然后热过滤，除去树脂。加入盐酸(10M，1cm3)，将混合物放置4天。然后过滤混合物，沉淀物用滤液(约5cm3)洗涤，空气干燥得到标题化合物，其为绿色晶体(MW 319.86，1.05g，3.29mmol，86％)。
产品的纯度水平总结在下表中。需要注意的是，MedexTM原料的相应纯度为93.86％。
合成12
3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪
Figure BSA00000734932800972
向氩气气氛下的1000cm3圆底烧瓶中加入亚甲蓝(MedexTM)(MTC.3H2O，MW 373.90，50g，134mmol)和乙腈(250cm3)。逐份加入甲基肼(MeNHNH2，MW 46.07，14.26cm3，268mmol)。将混合物加热到35℃并搅拌20分钟。用冰-水浴将所得棕色悬浮液冷却到5℃。加入乙酸酐((H3CCO)2O，MW 102.09，101cm3，1.0mol)和N，N-二异丙基乙胺(MW 129.24，46.7cm3，268mmol)，搅拌下将所得溶液在100℃加热2小时。将反应混合物冷却到5℃，然后在搅拌下加入水(250cm3)，得到浅绿色固体，用标准布氏漏斗设备(配备有水流抽气器)对所述固体进行过滤，用水(4×30cm3)洗涤，在烘箱中在60℃干燥3小时，得到标题化合物，将所述化合物用热乙醇(120cm3)通过如下方式纯化：用冰-水浴将溶液冷却到5℃，从而形成沉淀物，用标准布氏漏斗(配备有水流抽气器)过滤，收集晶体。然后将该晶体在烘箱中在60℃干燥3小时(MW 327.45，30.71g，93.8mmol，收率为70％)。
δH(250MHz；CDCl3)2.16(3H，s，CH3)，2.92(12H，s，NCH3)，6.60-6.62(2H，d，ArH)，6.70-6.73(2H，d，ArH)，7.08-7.47(2H，brd s，ArH).
合成13
亚甲蓝(MTC)
将合成9得到的3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪(MW 327.45，24.5g，75mmol)置于500cm3圆底烧瓶中，加入水(50cm3)和盐酸(10M，25cm3)，将搅拌着的所得溶液在80℃加热1小时，得到绿色溶液。利用冰-水浴将反应混合物冷却到5℃。加入冷的(5℃)氯化铁六水合物的水溶液(FeCl3.6H2O，MW270.30，40.6g，150mmol，300cm3)，颜色立即变为深蓝色。搅拌30分钟后，将所得悬浮液过滤，沉淀物用滤液(约25cm3)洗涤，空气干燥30分钟得到标题化合物粗品，其为紫色固体。加热至回流使所述固体溶解在水(480cm3)和盐酸(10M，7.9cm3)的混合物中，然后冷却到25℃。过滤得到微细绿色针状物，用滤液(50cm3)洗涤，烘箱中60℃干燥18小时，得到标题化合物(含9％水)(MW319.86，23.46g，74mmol，98％)。记载的收率为换算成无水MTC时的收率。所得经纯化的产品的质量为25.78g，其含有9％水。表征数据与上述合成6记载的数据相同。
合成14
3，7-二硝基吩噻嗪
Figure BSA00000734932800981
向吩噻嗪(MW 199.28，20.00g，100mmol)、二氯甲烷(100cm3)和乙酸(40cm3)中加入亚硝酸钠(MW 69.00，20.7g，300mmol)，将混合在室温搅拌10分钟。然后加入额外的乙酸(40cm3)、二氯甲烷(100cm3)和亚硝酸钠(MW 69.00，20.7g，300mmol)。再加入120cm3乙酸，破坏粘稠的反应混合物。将反应混合物搅拌2小时。过滤悬浮液，用乙醇、水各100cm3进行洗涤，最后用100cm3乙醇洗涤，得到紫色/棕色固体。将残余物在热DMF(100cm3)中搅拌，冷却，然后过滤得到标题二硝基产物，将该产物用乙醇(150cm3)洗涤，干燥得到棕色固体(MW 289.27，24.88g，86.0mmol，86％)。
vmax(KBr)/cm-13331(NH)，3294(NH)，3229(NH)，3101(CH)，3067(CH)，1602(NO2)，1558(NO2)；δH(250MHz；DMSO)6.73-6.76(2H，d，J 9，ArH)，7.78(2H，s，ArH)，7.89-7.85(2H，d，J 9，ArH)。
合成15
3，7-二硝基-10-乙酰基-吩噻嗪
将3，7-二硝基吩噻嗪(MW 289.27，24.0g，82.96mmol)、乙酸酐(MW 102.09，151g，1.48mol)和吡啶(100cm3)的溶液回流搅拌18小时。然后将温热的溶液冷却到室温，小心倒入冰水中。将形成的沉淀物过滤得到标题化合物(MW331.26，21.14g，63.81mmol，77％)，其为沙样有色(sand colored)固体，将该固体用丙酮重结晶，得到浅黄色针状物。
vmax(KBr)/cm-13091(CH)，3063(CH)，1680(C＝O)，1575(NO2)，1510(NO2)；δH(250MHz；CDCl3)2.28(3H，s，CH3)，7.65-7.69(2H，d，J 9，ArH)，8.22-8.26(2H，dd，J 2.75，8.75，ArH)，8.33-8.32(2H，d，J 2.5，ArH)；δC(62.9MHz；CDCl3)168.2(C＝O)，146.3(ArC)，143.3(ArC)，133.6(ArC)，127.8(ArC)，123.4(ArC)，122.9(ArC)，23.1(CH3)；m/z(ES)331.0(80％，[M]+)。
合成16
3，7-二氨基-10-乙酰基-吩噻嗪二盐酸盐
Figure BSA00000734932800991
将3，7-二硝基-10-乙酰基-吩噻嗪(MW 331.26，2g，6.04mmol)、10％钯/干燥碳(0.2g)和四氢呋喃(20cm3)的混合物在氢气气氛下加热至60℃，在此温度搅拌18小时。将混合物冷却到室温，倒在硅藻土助滤剂上，用四氢呋喃(10cm3)洗涤。THF滤液用盐酸(10M，4cm3)酸化，使产物以固体形式沉淀出来。过滤悬浮液，得到标题化合物，其为浅绿色固体，将该固体在60℃干燥3小时(MW344.26，4.3mmol，1.49g，72％)。
δH(250MHz；DMSO-d6)2.12(3H，s，CH3)，7.30(2H，d，J 8.25，ArH)，7.45(2H，s，ArH)，7.66(2H，d，J 8.25，ArH)；δC(62.9MHz；CDCl3)168.6(C＝O)，136.1(ArC)，133.6(ArC)，132.8(ArC)，128.1(ArC)，120.8(ArC)，22.6(CH3)。
合成17
3，7-二(二甲基氨基)-10-乙酰基-吩噻嗪
Figure BSA00000734932800992
在锥形瓶(25cm3)中将3，7-二氨基-10-乙酰基-吩噻嗪二盐酸盐(MW344.26，2.59g，7.55mmol)溶解在水(7.5cm3)中，向该溶液中加入氢氧化钠溶液(10％)，得到沉淀物。过滤固体得到游离胺3，7-二氨基-10-乙酰基-吩噻嗪(MW271.34，2.05g，7.55mmol)，将所述游离胺溶解在乙酸(20cm3)和多聚甲醛(MW30.03，4.53g，151mmol)中，加入氰基硼氢化钠(MW 62.84，4.74g，75.5mmol)。将混合物在50℃搅拌2小时，之后加入水(50cm3)，过滤固体得到粗品产物。将该产物用乙醇(17cm3)重结晶，得到标题化合物(MW 327.45，0.75g，30％)，其为无色固体。
Mp 137℃；vmax(KBr)/cm-12910(CH)，2876(CH)，2856(CH)，2799(CH)，1659(C＝O)，1596(NO2)，1502(NO2)；δH(250MHz；CDCl3)2.16(3H，s，CH3)，2.93(12H，s，NCH3)，6.59-6.62(2H，d，J 8.5，ArH)，6.69-6.71(2H，d，J 2.75，ArH)，7.08-7.47(2H，brd s，ArH)；δC(62.9MHz；CDCl3)170.3(C＝O)，148.9(ArC)，127.2(ArC)，127.1(ArC)，127.0(ArC)，110.9(ArC)，110.7(ArC)，40.7(NCH3)，22.9(CH3)；m/z(ES)284.2(100％，[M-OAc]+)，328.1(15％，[M+H]+)，350.1(41％，[M+Na]+)。
参考文献
为了更充分地描述和公开本发明及本发明相关领域的现状，本申请引用了多篇专利和出版物。下面给出这些参考文献的全部引用信息。各参考文献通过参考全文引入到本说明书中，并且每篇参考文献应被视为单独具体地引入作为参考。
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Claims (6)

1.高纯度的下式二氨基吩噻嗪
Figure FSA00000734932700011
化合物：
Figure FSA00000734932700012
其中
R1和R9各自独立地选自：-H；C1-4烷基；C2-4烯基；和卤代C1-4烷基；R3NA和R3NB各自独立地选自：C1-4烷基；C2-4烯基；和卤代C1-4烷基；R7NA和R7NB各自独立地选自：C1-4烷基；C2-4烯基；和卤代C1-4烷基；和X为一个或多个阴离子性抗衡离子以实现电中性；
其中所述二氨基吩噻嗪化合物具有以下特征：
高于98％的纯度；
低于1％的天青B杂质；
低于0.15％的天青A杂质；
低于0.15％的天青C杂质；和
低于0.05％的亚甲紫杂质。
2.高纯度的下式二氨基吩噻嗪
Figure FSA00000734932700014
化合物：
Figure FSA00000734932700015
所述化合物具有以下特征：
高于98％的纯度；
低于1％的天青B杂质；
低于0.15％的天青A杂质；
低于0.15％的天青C杂质；和
低于0.05％的亚甲紫杂质。
3.权利要求1或2所述的二氨基吩噻嗪
Figure FSA00000734932700016
化合物，所述化合物具有高于99％的纯度。
4.权利要求1或2所述的二氨基吩噻嗪
Figure FSA00000734932700021
化合物，所述化合物具有：
低于100μg/g的铝(Al)；
低于1μg/g的镉(Cd)；
低于100μg/g的铬(Cr)；
低于300μg/g的铜(Cu)；
低于10μg/g的锡(Sn)；
低于200μg/g的铁(Fe)；
低于10μg/g的锰(Mn)；
低于1μg/g的汞(Hg)；
低于10μg/g的钼(Mo)；
低于10μg/g的镍(Ni)；
低于10μg/g的铅(Pb)；和
低于100μg/g的锌(Zn)。
5.权利要求1或2所述的二氨基吩噻嗪
Figure FSA00000734932700022
化合物，所述化合物具有：
低于50μg/g的铝(Al)；
低于0.5μg/g的镉(Cd)；
低于50μg/g的铬(Cr)；
低于150μg/g的铜(Cu)；
低于5μg/g的锡(Sn)；
低于100μg/g的铁(Fe)；
低于5μg/g的锰(Mn)；
低于0.5μg/g的汞(Hg)；
低于5μg/g的钼(Mo)；
低于5μg/g的镍(Ni)；
低于5μg/g的铅(Pb)；和
低于50μg/g的锌(Zn)。
6.权利要求1或2所述的二氨基吩噻嗪
Figure FSA00000734932700023
化合物在制备用于治疗如下疾病的药物中的用途：τ蛋白病；τ蛋白聚集疾病；阿尔茨海默病(AD)；匹克病；进行性核上性麻痹(PSP)；额颞痴呆(FTD)；与染色体17相关的FTD和帕金森综合征(FTDP-17)；去抑制-痴呆-帕金森-萎缩综合征(DDPAC)；苍白球-脑桥-黑质变性(PPND)；关岛痴呆-ALS综合征；苍白球-黑质-卢易体变性(PNLD)；皮质-基底变性(CBD)；轻度认知缺损(MCI)；皮肤癌；黑素瘤；高铁血红蛋白症；病毒感染；细菌感染；原虫感染；寄生虫感染；疟疾；内脏利什曼病；非洲昏睡病；弓形体病；贾第虫病；恰加斯病；丙型肝炎病毒(HCV)感染；人免疫缺陷病毒(HIV)感染；西尼罗河病毒(WNV)感染；突触核蛋白病；帕金森病(PD)；卢易体痴呆(DLB)；多系统萎缩(MSA)；药物诱发的帕金森综合征；或单纯性自主神经衰竭(PAF)。
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