ES2529714T3 - Procedimientos de síntesis y/o de purificación de compuestos de diaminofenotiazinio - Google Patents

Procedimientos de síntesis y/o de purificación de compuestos de diaminofenotiazinio Download PDF

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Abstract

Procedimiento para la síntesis y/o purificación de un compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) de la siguiente fórmula:**Fórmula** en la que: cada uno de R1 y R9 se selecciona independientemente entre: -H; alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquilo C1-4 halogenado; cada uno de R3NA y R3NB se selecciona independientemente entre: alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquilo C1-4 halogenado; cada uno de R7NA y R7NB se selecciona independientemente entre: alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquilo C1-4 halogenado; y X es uno o más contraiones aniónicos para conseguir neutralidad eléctrica; cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: purificar (PUR) un compuesto reactivo acilado correspondiente (ARC) de la siguiente fórmula, en la que R10 es independientemente alquilo C1-5 alifático saturado, fenilo, p-metoxifenilo o p-nitrofenilo:**Fórmula** desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente; purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicho compuesto desacilado; oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC); y purificar opcionalmente (PUROX) dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC); en el que: a) la etapa de desacetilación (DAC) se lleva a cabo a una temperatura de 60-100ºC; o b) el disolvente de la etapa de desacetilación (DAC) es agua; o c) la etapa de oxidación (OX) se lleva a cabo a una temperatura de 1-25ºC; o d) el disolvente de la etapa de oxidación (OX) es agua; o e) la etapa de purificación (PUR) comprende la precipitación para formar un precipitado, seguida de la recogida del precipitado, y comprende además la etapa posterior de lavar el precipitado una o más veces; o en el que f) el procedimiento comprende adicionalmente una etapa de acilar (AC1) un precursor no acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado correspondiente (NAPARC) para dar dicho compuesto reactivo acilado correspondiente (ARC); en el que dicho precursor no acilado (NAPARC) es un compuesto de la siguiente fórmula:**Fórmula** y en el que dicha etapa de acilación (AC1) se lleva a cabo a una temperatura de 80-150ºC.

Description

Procedimientos de síntesis y/o de purificación de compuestos de diaminofenotiazinio.
5 CAMPO TÉCNICO
[0001] Esta invención se refiere en general al campo de la síntesis química y la purificación, y más específicamente a procedimientos de síntesis y/o purificación de ciertos compuestos de 3,7-diaminofenotiazin-5-io (denominado en este documento como "compuestos de diaminofenotiazinio"), incluyendo cloruro de metiltioninio 10 (MTC) (también conocido como Azul de metileno). La presente invención también se refiere a los compuestos resultantes (de alta pureza), composiciones que los comprenden (por ejemplo, comprimidos, cápsulas), y su uso en procedimientos de inactivación de patógenos, y procedimientos de tratamiento médico, profilaxis y diagnóstico, etc., por ejemplo, una taupatía; una enfermedad de agregación de proteínas tau; enfermedad de Alzheimer (EA); enfermedad de Pick; Parálisis Supranuclear Progresiva (PSP); demencia fronto-temporal (DFT); DFT y parkinson 15 ligando al cromosoma 17 (DFTP-17); complejo de desinhibición-demencia-parkinson-amiotrofia (CDDPA); degeneración pálido-ponto-nigral (DPPN); síndrome de Guam-ALS; degeneración pálido-nigro-luisianal (DPNL); degeneración córtico-basal (DCB); deterioro cognitivo leve (DCL); cáncer de piel; melanoma; metahemoglobinemia; una infección vírica; una infección bacteriana; una infección protozoaria; una infección parasitaria; malaria; leishmaniasis visceral; enfermedad del sueño Africana; toxoplasmosis; giardiasis; enfermedad de Chagas; infección
20 por el virus de la Hepatitis C (VHC); infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); infección por el virus del Nilo Occidental (VNO); una sinucleinopatía; enfermedad de Parkinson (EP); demencia con cuerpos de Lewy (DCB); atrofia multisistémica (AMS); parkinson inducido por fármacos; y fallo autonómico puro (FAP).
ANTECEDENTES
25 [0002] A lo largo de toda esta memoria descriptiva, que incluye cualesquiera reivindicaciones que se indican más adelante, a menos que el contexto lo requiera de otro modo, se entenderá que la palabra "comprender" y variaciones tales como "comprende" y "que comprende" implica la inclusión de un número entero o etapa establecidos o grupo de números enteros o etapas, pero no la exclusión de ningún otro número entero o etapa o grupo de números
30 enteros o etapas.
[0003] Debe observarse que, como se usa en la memoria descriptiva y cualquier reivindicación adjunta, las formas en singular "un", "una", "el" y "la" incluyen referentes plurales, a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un vehículo farmacéutico" incluye mezclas de dos o más de dichos
35 vehículos, y similares.
[0004] Los intervalos se expresan frecuentemente en este documento como de "aproximadamente" un valor particular, y/o a "aproximadamente" otro valor particular. Cuando se expresa un intervalo de este tipo, otra realización incluye del valor particular y/o al otro valor particular. De forma análoga, cuando se expresan valores
40 como aproximaciones, por el uso del antecedente "aproximadamente", se entenderá que el valor particular forma otra realización.
Cloruro de metiltioninio (MTC) (también conocido como Azul de Metileno)
45 [0005] El cloruro de metiltioninio (MTC) (también conocido como Azul de Metileno (MB); cloruro de metiltionina; cloruro de tetrametiltionina; cloruro de 3,7-bis(dimetilamino)fenotiazin-5-io; C.l. Azul Básico 9; cloruro de tetrametiltionina; cloruro de 3,7-bis(dimetilamino)fenazationio; Swiss Blue; C.l. 52015; C.l. Azul Disolvente 8; violeta de anilina; y Urolene Blue®) es un compuesto orgánico tricíclico soluble en agua de bajo peso molecular (319,86) de la siguiente fórmula:
[0006] El cloruro de metiltioninio (MTC) (también conocido como Azul de Metileno), quizás el colorante de fenotiazina e indicador Redox más conocido, también se ha usado como sonda óptica de sistemas biofísicos, como intercalador en materiales nanoporosos, como mediador Redox y en la obtención de imágenes fotoelectrocrómicas.
[0007] Véase, por ejemplo, Colour Index (vol. 4, 3a edición, 1971) y Lillie y col., 1979, y las referencias citadas en el mismo.
[0008] El MTC se puede considerar convenientemente que está en una "forma oxidada" cuando se considera con
10 respecto al compuesto de 10H-fenotiazina correspondiente, N,N,N',N'-tetrametil-10H-fenotiazina-3,7-diamina, que se puede considerar convenientemente que está en una "forma reducida" (también conocida como la forma "leuco").
Esquema 1
Síntesis y Purificación
[0009] El MTC se describió por primera vez en una patente alemana en 1877 (Badische Anilin-und Soda-Fabrik,
20 1877). En esa patente, el MTC se sintetizó por nitrosilación de dimetilanilina, una reducción posterior para formar N,N-dimetil-1,4-diaminobenceno y un acoplamiento oxidativo posterior en presencia de sulfuro ácido (H2S) y cloruro de hierro (III) (FeCl3).
[0010] Bernthsen describió estudios posteriores del MTC y procedimientos para su síntesis (véase Bernthsen, 25 1885a, 1885b, 1889).
[0011] Fierz-David y Blangley, 1949, también describen procedimientos para la síntesis de MTC a partir de dimetilanilina, como se ilustra en el siguiente esquema
Esquema 2
[0012] En la etapa (a) se prepara nitrosodimetilanilina a partir de dimetilanilina mediante tratamiento con nitrito (NaNO2) en una solución acuosa de ácido (HCl). En la etapa (b), el compuesto nitroso se reduce formando p5 aminodimetilanilina en una solución acuosa de ácido (HCl) usando una solución de polvo de cinc. En las etapas (c),
(d)
y (e), la p-aminodimetilanilina se oxida en una solución acuosa de ácido con otra molécula de dimetilanilina, y se introduce simultáneamente un grupo de ácido tiosulfónico; después el anillo se cierra usando dióxido de manganeso
o sulfato de cobre. Más específicamente, una solución neutra transparente de p-aminodimetilanilina se acidifica (H2SO4), y se añade una solución no reductora de cloruro de cinc (ZnCl2 con Na2Cr2O7). Se añaden tiosulfato de
10 aluminio (Al2(S2O3)3) y tiosulfato sódico (Na2S2O3). Se añade dicromato sódico (Na2Cr2O7). La mezcla se calienta y se airea. Se añade dimetilanilina. Se añade dicromato sódico (Na2Cr2O7). La mezcla se calienta, y toma un color azul verdoso oscuro debido a la formación del ácido tiosulfónico de verde de Bindschedler. Se añade dióxido de manganeso o sulfato de cobre, y la mezcla se calienta, y el colorante precipita en la solución concentrada de cloruro de cinc.
15 [0013] Se describen procedimientos de síntesis muy similares en Colour Index (vol. 4, 3ª edición, 1971), pág. 4470.
[0014] Masuya y col., 1992, describen ciertos derivados de fenotiazina, y procedimientos para su preparación y
20 uso en terapia fotodinámica del cáncer y en inmunoensayos que utilizan quimioluminiscencia. Los compuestos se preparan por rutas similares a las que se han analizado anteriormente.
[0015] Leventis y col., 1997, describen procedimientos para la síntesis de ciertos análogos de MTC, que emplean fenotiazina como material de partida y que añaden los sustituyentes en 3,7 deseados por halogenación seguido de
25 aminación. Los autores afirman que el MTC se sintetiza comercialmente por oxidación de N,N-dimetil-pfenilendiamina con Na2Cr2O7 en presencia de Na2S2O3 seguido de una oxidación posterior en presencia de N,Ndimetilamina.
[0016] Marshall y Lewis, 1975a, describen la purificación de MTC comercial y Azur B por extracción con disolvente
30 y cristalización. Afirman que las mezclas acuosas de MTC/Azur B a un pH tamponado de 9,5 pueden separarse por extracción con tetracloruro de carbono. El tetracloruro de carbono elimina el Azur B, mientras que deja el MTC en la
fase acuosa. Afirman adicionalmente que la cristalización a baja temperatura de MTC a una concentración de 0,25 N con ácido clorhídrico elimina contaminantes metálicos. Sin embargo, el análisis de pureza orgánica informado en el mismo se basa en cromatografía de capa fina, que no es adecuada para la cuantificación. Además, el microanálisis para ceniza sulfatada no indica una muestra sin metal. (La técnica preferida en 1975 era la absorción atómica).
5 [0017] Marshall y Lewis, 1975b, describen el análisis de contaminantes metálicos en colorantes de tiazina comerciales por espectrofotometría de absorción atómica. Informan de 38 muestras con concentraciones de metal que varían ampliamente entre el 0,02% y el 25,35% de muestras individuales; los metales examinados fueron hierro, potasio, sodio y cinc. También informan que pueden estar presentes otros metales que no se analizaron. El aluminio,
10 el cromo, el manganeso y el cobre participan todos en procedimientos de síntesis para MTC y es casi seguro que estén presentes. Lo que es más importante, informan de grandes variaciones en el contenido de metal de muestras comerciales de MTC.
[0018] Lohr y col., 1975, describen la purificación de Azur B por cromatografía en columna, específicamente por
15 separación para aislar el producto deseado seguido de intercambio iónico para volver al cloruro. Afirman que otros colorantes catiónicos, tales como MTC pueden purificarse por este procedimiento. Sin embargo, la cromatografía en columna no es un procedimiento adecuado para la purificación de MTC a gran escala.
[0019] Fierz-David y col., 1949, describen la síntesis de la sal doble de cloruro de cinc de MTC y la eliminación del
20 cinc por quelación con carbonato sódico seguido de filtración para generar azul de metileno sin cinc. Sin embargo, el conocimiento de los autores es que esta técnica no puede usarse a gran escala, debido a que los rendimientos son bajos.
[0020] Cohn, 1899, describe procedimientos para la síntesis de acetil leuco-azul de metileno y azul de etileno, 25 usando aparentemente anhídrido acético y polvo de cinc.
[0021] Storey y col., 2006, describen procedimientos recientes para la síntesis y la purificación de compuestos de diaminofenotiazinio, tal como MTC
30 Usos
[0022] El MTC se usa actualmente para tratar la metahemoglobinemia (una afección que se produce cuando la sangre no puede administrar oxígeno cuando se necesita en el cuerpo). El MTC también se usa como colorante médico (por ejemplo, para teñir ciertas partes del cuerpo antes o durante la cirugía); un diagnóstico (por ejemplo,
35 como colorante indicador para detectar ciertos compuestos presentes en la orina); un antiséptico urinario suave; un estimulante para superficies mucosas; un tratamiento y preventivo para cálculos renales; y en el diagnóstico y tratamiento de melanoma.
[0023] El MTC se ha usado para tratar malaria tanto individualmente (Guttmann & Ehrlich, 1891) como junto con
40 cloroquina (Schirmer y col. 2003; Rengelhausen y col. 2004). La malaria en seres humanos se produce por una de cuatro especies de protozoos del género Plasmodium: P. falciparum, P. vivax, P. ovale o P. malariae. Todas las especies se transmiten por la picadura de un mosquito Anopheles hembra infectado. Ocasionalmente, la transmisión se produce por transfusión de sangre, trasplante de órganos, el compartir agujas, o congénitamente de madre a feto. La malaria produce 300-500 millones de infecciones en el mundo y aproximadamente 1 millón de muertes
45 anualmente. Sin embargo, la resistencia a fármacos es un problema importante y es mayor para P. falciparum, la especie que explica casi todas las muertes relacionadas con la malaria. Los fármacos o combinaciones de fármacos que actualmente se recomiendan para la profilaxis de la malaria incluyen cloroquina/clorhidrato de proguanilo, mefloquina, doxiciclina y primaquina.
50 [0024] El MTC (con el nombre Virostat®, y posteriormente Suvus®, de Bioenvision Inc., Nueva York) ha mostrado una potente actividad viricida in vitro. Específicamente, el MTC es eficaz contra virus tales como el virus de la Hepatitis C, el VIH y el virus del Nilo occidental en pruebas de laboratorio. El virus del Nilo occidental (VNO) es una enfermedad potencialmente grave que afecta al sistema nervioso central. La gran mayoría de las personas infectadas mostrarán síntomas no visibles o síntomas similares a gripe leve, tales como fiebre y cefalea.
55 Aproximadamente uno de 150 desarrollarán síntomas graves que incluyen temblores, convulsiones, debilidad muscular, pérdida de visión, insensibilidad, parálisis o coma. Generalmente, el VNO se propaga por la picadura de un mosquito infectado, pero también puede propagarse por transfusiones de sangre, trasplantes de órganos, lactancia materna o durante el embarazo de la madre al niño.
[0025] Suvus® también está actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento de la Hepatitis C crónica. La Hepatitis C es una infección vírica del hígado. El virus, VHC, es una causa importante de hepatitis aguda y enfermedad hepática crónica, que incluye cirrosis y cáncer de hígado. El VHC se extiende principalmente por contacto directo con sangre humana. Las principales causas de la infección por el VHC en el mundo son el uso de 5 transfusiones de sangre sin filtrar y la reutilización de agujas y jeringuillas que no han sido adecuadamente esterilizadas. La Organización Mundial de la Salud ha declarado que la hepatitis C es un problema sanitario global, con aproximadamente el 3% de la población mundial infectada por el VHC y varía considerablemente por región. La prevalencia en Estados Unidos se estima del 1,3% o aproximadamente 3,5 millones de personas. Egipto tiene una población de aproximadamente 62 millones y contiene la mayor prevalencia de hepatitis C en el mundo, estimada en
10 más del 20% de la población de la nación de aproximadamente 62 millones.
[0026] El MTC, cuando se combina con luz, puede prevenir la replicación de ácido nucleico (ADN o ARN). El plasma, las plaquetas y los glóbulos rojos no contienen ADN o ARN nuclear. Cuando se introduce MTC en los componentes de la sangre, atraviesa las paredes de células bacterianas o la membrana viral se mueve luego al
15 interior de la estructura de ácido nucleico. Si se activa con luz, los compuestos se unen entonces al ácido nucleico del patógeno viral o bacteriano, previniendo la replicación del ADN o ARN. Debido a que el MTC se diseñó para inactivar los patógenos, tiene el potencial de reducir el riesgo de transmisión de patógenos que permanecerían indetectados mediante ensayo.
20 [0027] Se ha descubierto que el MTC y los derivados del mismo (por ejemplo, "compuestos de diaminofenotiazinio") son útiles en el tratamiento de taupatías (tales como, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer) (véase, por ejemplo, Wischik, C.M., y col., 1996, 2002a).
[0028] En los Estados Unidos están disponibles en el mercado formulaciones orales y parenterales de MTC,
25 normalmente con el nombre Urolene Blue®. Sin embargo, estas formulaciones contienen cantidades sustanciales de impurezas metálicas. Estas impurezas son altamente indeseables, y muchas (por ejemplo, que incluyen Al, Cr, Fe, Cu) superan los límites de seguridad establecidos por las agencias sanitarias Europeas.
[0029] Por consiguiente, hay una gran necesidad de compuestos de mayor pureza (por ejemplo, pureza de calidad 30 farmacéutica, por ejemplo, una pureza segura para el consumo humano, por ejemplo, con contenido de metales bajo
o reducido) de diaminofenotiazinio, que incluye MTC.
[0030] Los inventores han desarrollado procedimientos para la síntesis de compuestos de diaminofenotiazinio (incluyendo MTC) que producen productos con una pureza extremadamente alta, y en particular productos con
35 niveles extremadamente bajos de impurezas no deseadas (tanto orgánicas como metálicas) que cumplen (y frecuentemente superan) los límites de seguridad establecidos por las agencias sanitarias europeas (por ejemplo, la Farmacopea Europea).
[0031] Sin exagerar, el MTC preparado mediante los procedimientos en este documento se describe como el más 40 puro disponible en el mundo.
DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN
[0032] Un aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis y/o de purificación de un
45 compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC), que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), como se describe en este documento.
[0033] También se describe en este documento el uso de un procedimiento de síntesis y/o de purificación de un compuesto de diaminofenotiazinio como se describe en este documento, como parte de un procedimiento de
50 fabricación de un medicamento, por ejemplo, un medicamento para su uso en el tratamiento o profilaxis de una afección (por ejemplo, una afección que se describe en este documento).
[0034] También se describe en este documento un compuesto de diaminofenotiazinio, como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), que se obtiene mediante, o puede obtenerse
55 mediante, un procedimiento de síntesis y/o purificación como se describe en este documento y/o que tiene una pureza como se define en este documento.
[0035] También se describe en este documento una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica, por ejemplo, un comprimido, una cápsula) que comprende un compuesto de diaminofenotiazinio, como se define en este
documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), que se obtiene mediante, o puede obtenerse mediante, un procedimiento de síntesis y/o purificación como se describe en este documento, y/o que tiene una pureza como se define en este documento.
5 [0036] También se describe en este documento un compuesto de diaminofenotiazinio, como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), que se obtiene mediante, o puede obtenerse mediante, un procedimiento de síntesis y/o purificación como se describe en este documento, y/o que tiene una pureza como se define en este documento, para su uso en un procedimiento de tratamiento (por ejemplo, un procedimiento de tratamiento o profilaxis, por ejemplo, un procedimiento de tratamiento o profilaxis de una afección,
10 como se describe en este documento) del cuerpo humano o animal mediante terapia.
[0037] También se describe en este documento el uso de un compuesto de diaminofenotiazinio, como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), que se obtiene mediante, o puede obtenerse mediante, un procedimiento de síntesis y/o purificación como se describe en este documento, y/o que
15 tiene una pureza como se define en este documento, en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento o profilaxis de una afección (por ejemplo, una afección que se describe en este documento).
[0038] También se describe en este documento un procedimiento de tratamiento o profilaxis de una afección (por ejemplo, una afección que se describe en este documento) en un paciente, que comprende administrar a dicho
20 paciente una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto de diaminofenotiazinio, como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), que se obtiene mediante, o puede obtenerse mediante, un procedimiento de síntesis y/o purificación como se describe en este documento, y/o que tiene una pureza como se define en este documento.
25 [0039] La afección puede ser: una taupatía; una enfermedad de la agregación de proteínas tau; enfermedad de Alzheimer (EA); enfermedad de Pick; Parálisis Supranuclear Progresiva (PSP); demencia fronto-temporal (DFT); DFT y parkinson ligando al cromosoma 17 (DFTP-17); complejo de desinhibición-demencia-parkinson-amiotrofia (CDDPA); degeneración pálido-ponto-nigral (DPPN); síndrome de Guam-ALS; degeneración pálido-nigro-luisianal (DPNL); degeneración córtico-basal (DCB); deterioro cognitivo leve (DCL); cáncer de piel; melanoma;
30 metahemoglobinemia; una infección vírica; una infección bacteriana; una infección protozoaria; una infección parasitaria; malaria; leishmaniasis visceral; enfermedad del sueño Africana; toxoplasmosis; glardiasis; enfermedad de Chagas; infección por el virus de la Hepatitis C (VHC); infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); infección por virus del Nilo Occidental (VNO); una sinucleinopatía; enfermedad de Parkinson (EP); demencia con cuerpos de Lewy (DCB); atrofia multisistémica (AMS); parkinson inducido por fármacos; o fallo autonómico puro
35 (FAP).
[0040] También se describe en este documento un compuesto de diaminofenotiazinio, como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), que se obtiene mediante, o puede obtenerse mediante, un procedimiento de síntesis y/o purificación como se describe en este documento, y/o que tiene una
40 pureza como se define en este documento, para su uso en un procedimiento de inactivación de patógenos.
[0041] También se describe en este documento un procedimiento de inactivación de patógenos que emplea una cantidad eficaz de un compuesto de diaminofenotiazinio, como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), que se obtiene mediante, o puede obtenerse mediante, un procedimiento de
45 síntesis y/o purificación como se describe en este documento, y/o que tiene una pureza como se define en este documento.
[0042] Como se apreciará por un experto en la técnica, las características y realizaciones preferidas de un aspecto de la invención también pertenecerán a otros aspectos de la invención.
50 BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS [0043]
55 La figura 1 es un cromatograma por HPLC para el material de partida Medex™ usado en la Síntesis 1. Se observaron picos en los siguientes tiempos de retención: 2,765, 2,907, 3,445, 4,033, 4,365, 5,259 y 6,230 minutos.
La figura 2 es un cromatograma por HPLC para el producto de MTC-5 ºC de alta pureza obtenido en la Síntesis 4. Se observaron picos en los siguientes tiempos de retención: 3,226, 5,415 y 6,335 minutos.
La figura 3 es un cromatograma por HPLC para el producto en bruto de MTC-5 ºC de alta pureza obtenido en la Síntesis 5. Se observaron picos en los siguientes tiempos de retención: 5,148, 5,418 y 6,318 minutos.
5 La figura 4 es un cromatograma por HPLC para el producto recristalizado de MTC-5 ºC de alta pureza obtenido en la Síntesis 6. Se observaron picos en los siguientes tiempos de retención: 5,439 y 6,346 minutos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
10 Los Compuestos Diana
[0044] En general, la presente invención se refiere a procedimientos para la síntesis y/o purificación de ciertos compuestos de 3,7-diaminofenotiazin-5-io de la siguiente fórmula, denominados colectivamente en este documento como "compuestos de diaminofenotiazinio" (DAPTC):
en la que: cada uno de R1 y R9 se selecciona independientemente entre: -H; alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquilo C1-4 20 halogenado; de R3NA
cada uno y R3NB se selecciona independientemente entre: alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquilo C1-4
halogenado; de R7NA
cada uno y R7NB se selecciona independientemente entre: alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquilo C1-4 halogenado; y 25 X es uno o más contraiones aniónicos para conseguir neutralidad eléctrica.
[0045] La estructura anterior es sólo una de muchas estructuras de resonancia equivalentes, algunas de las cuales se muestran a continuación, y cada una de las cuales pretenden incluirse por la estructura anterior:
[0046] En una realización, los grupos alquilo C1-4 se seleccionan entre: grupos alquilo C1-4 lineales, tales como -Me, -Et, -nPr, -iPr y -nBu; grupos alquilo C3-4 ramificados, tales como -iPr, -iBu, -sBu y -tBu; y grupos alquilo C3-4
5 cíclicos, tales como -cPr y -cBu. [0047] En una realización, los grupos alquenilo C2-4 se seleccionan entre grupos alquenilo C1-4 lineales, tales como -CH=CH2 (vinilo) y -CH2-CH=CH2 (alilo).
10 [0048] En una realización, los grupos alquilo C1-4 halogenados se seleccionan entre: -CF3, -CH2CF3 y -CF2CF3. [0049] En una realización, cada uno de R1 y R9 es independientemente -H, -Me, -Et o -CF3. [0050] En una realización, cada uno de R1 y R9 es independientemente -H, -Me o -Et.
15 [0051] En una realización, cada uno de R1 y R9 es independientemente -H. [0052] En una realización, cada uno de R1 y R9 es independientemente -Me. 20 [0053] En una realización, cada uno de R1 y R9 es independientemente -Et. [0054] En una realización, R1 y R9 son iguales. [0055] En una realización, R1 y R9 son diferentes.
25 [0056] En una realización, cada uno de R3NA y R3NB es independientemente -Me, -Et, -nPr, -nBu, -CH2-CH=CH2 o -CF3.
[0057] En una realización, cada uno de R3NA y R3NB es independientemente -Me o -Et.
[0058]
En una realización, cada uno de R3NA y R3NB es independientemente -Me.
5
[0059] [0060] En una realización, cada uno de R3NA y R3NB es independientemente -Et. En una realización, R3NA y R3NB son iguales.
[0061]
En una realización, R3NA y R3NB son diferentes.
10
[0062] CF3. En una realización, cada uno de R7NA y R7NB independientemente -Me, -Et, -nPr, -nBu, -CH2-CH=CH2 o -
[0063] En una realización, cada uno de R7NA y R7NB es independientemente -Me o -Et.
15 [0064] En una realización, cada uno de R7NA y R7NB es independientemente -Me. [0065] En una realización, cada uno de R7NA y R7NB es independientemente -Et. [0066] En una realización, R7NA y R7NB son iguales.
20 [0067] En una realización, R7NA y R7NB son diferentes. [0068] En una realización, R3NA y R3NB y R7NA y R7NB son iguales.
25 [0069] En una realización, los grupos -N(R3NA)(R3NB) y -N(R7NA)(R7NB) son iguales. [0070] En una realización, los grupos -N(R3NA)(R3NB) y -N(R7NA)(R7NB) se seleccionan independientemente entre: -NMe2, -NEt2, -N(nPr)2, -N(Bu)2, -NMeEt, -NMe(nPr) y -N(CH2CH=CH2)2.
30 [0071] En una realización, los grupos -N(R3NA)(R3NB) y -N(R7NA)(R7NB) se seleccionan independientemente entre: -NMe2 y -NEt2. [0072] En una realización, cada uno de los grupos -N(R3NA)(R3NB) y -N(R7NA)(R7NB) es independientemente -NMe2. 35 [0073] En una realización, los grupos -N(R3NA)(R3NB) y -N(R7NA)(R7NB) son como se definen en este documento, con la condición de que ningún grupo sea -NMe2. [0074] En una realización, uno o más de los átomos de carbono es 11C o 13C. 40 [0075] En una realización, uno o más de los átomos de carbono es 11C. [0076] En una realización, uno o más de los átomos de carbono es 13C. [0077] En una realización, uno o más de los átomos de nitrógeno es 15N. 45 [0078] En una realización, uno o más de todos los átomos de carbono de uno o más de todos los grupos R3NA , R3NB, R7NA y R7NB es 13C.
[0079] En una realización, cada uno de los grupos -N(R3NA)(R3NB) y -N(R7NA)(R7NB) es -N(13CH3)2.
50 [0080] En una realización, cada uno de R1 y R9 es -H, y cada uno de los grupos -N(R3NA)(R3NB) y -N(R7NA)(R7NB) es -N(13CH3)2.
[0081] En una realización, cada uno de R1 y R9 es -H; cada uno de los grupos -N(R3NA)(R3NB) y -N(R7NA)(R7NB) es 55 N(13CH3)2; y X-es Cl-.
[0082] En una realización, X-es independientemente un anión de halógeno (es decir, haluro) o un anión de nitrato.
[0083] En una realización, X-es independientemente un anión de halógeno (es decir, haluro).
[0084]
En una realización, Xes independientemente Cl-, Br-, o I-, o NO3 .
5
[0085]
En una realización, Xes independientemente Cl-, Br-, o I.
[0086]
En una realización, Xes independientemente Cl.
[0087] 10
En una realización, el compuesto está en forma de una sal mixta.
[0088]
Los ejemplos de compuestos de diaminofenotiazinio (DAPTC) incluyen los que se indican a continuación:
MTC (Azul de Metileno)
ETC
PTC
BTC
ATC
EMTC
PMTC
1,9-DMMTC
1,9-DEMTC
1,9-DMETC
1,9-DEETC
1,9-D(TFM)MTC
13CMTC
[0089] Un compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) especialmente preferido es MTC:
5 El Compuesto Reactivo Acilado (ARC)
[0090] Los procedimientos de síntesis y/o de purificación de un compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC), como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), proceden a través de un 10 compuesto reactivo acilado (por ejemplo, un compuesto reactivo acetilado) (ARC).
[0091] El compuesto reactivo acilado (ARC) es un compuesto de la siguiente fórmula:
15 en la que: R1, R9, R3NA, R3NB, R7NA y R7NB son como se han definido anteriormente; y R10 es independientemente alquilo C1-5 alifático saturado, fenilo, p-metoxifenilo o p-nitrofenilo.
20 [0092] En una realización, R10 es independientemente alquilo C1-5 alifático saturado.
[0093] En una realización, R10 es independientemente alquilo C1-5 saturado lineal.
[0094] En una realización, R10 es independientemente -Me, -Et, -nPr, -nBu o -nPe.
25 [0095] En una realización, R10 es independientemente -Me (y el compuesto reactivo acilado es un compuesto reactivo acetilado).
[0096] Los compuestos reactivos acilados pueden denominarse de forma conveniente como "compuestos de 3,730 diamino-10-acil-fenotiazina".
[0097] Cuando R10 es -Me, los compuestos reactivos acilados (es decir, acetilados) pueden denominarse de forma conveniente como "compuestos de 3,7-di-amino-10-acetil-fenotiazina".
[0098] En una realización especialmente preferida, el compuesto reactivo acilado (ARC) es 3,7-di(dimetilamino)10-acetil-fenotiazina, que se muestra a continuación:
[0099] Dichos compuestos reactivos acetilados se conocen, y pueden prepararse, por ejemplo, a partir de compuestos de 3,7-di-amino-fenotiazin-5-io correspondientes, por ejemplo, a partir de cloruro de metiltioninio (MTC), usando el siguiente esquema de síntesis, que también se ilustra en los ejemplos que se muestran a continuación, o
10 usando un esquema análogo.
Esquema 3
15 [00100] Los compuestos reactivos acilados (por ejemplo, acetilados) también pueden obtenerse usando el siguiente esquema de síntesis o un esquema análogo. Véase, por ejemplo, Cohn, G., 1900.
Esquema 4 20
[00101] También se han usado agentes reductores alternativos para la primera etapa anterior, incluyendo fenilhidrazina. Véase, por ejemplo, Drew y col., 1933.
[00102] También pueden obtenerse compuestos reactivos acilados (por ejemplo, acetilados) usando el siguiente 5 esquema de síntesis o un esquema análogo. Con respecto a las primeras dos etapas de este esquema de síntesis, véase, por ejemplo, Tomilin y col., 1996.
Esquema 5
[00103] También pueden obtenerse compuestos reactivos acilados (por ejemplo, acetilados) usando el siguiente esquema de síntesis o un esquema análogo. Con respecto a la primera etapa de este esquema de síntesis, véase, 15 por ejemplo, Leventis y col., 1997.
Esquema 6
5 [00104] También pueden obtenerse compuestos reactivos acilados (por ejemplo, acetilados) usando el siguiente esquema de síntesis o un esquema análogo. Con respecto a la primera etapa de este esquema de síntesis, véase, por ejemplo, Gilman y col., 1944.
Esquema 7 10
[00105] Sin importar qué ruta de síntesis se tome, está implicada una etapa de acilación (por ejemplo, acetilación), específicamente, una etapa de acilación (por ejemplo, acetilación) de un precursor corriente arriba del compuesto 15 reactivo acilado (por ejemplo, acetilado), y, por último, se obtiene un compuesto reactivo acilado (por ejemplo, acetilado) (ARC).
El Precursor No Acilado del Compuesto Reactivo Acilado (NAPARC)
[00106] En una realización, el compuesto reactivo acilado (ARC) (por ejemplo, el precursor acetilado del compuesto 5 reactivo acetilado) se obtiene a partir de un precursor no acilado correspondiente del compuesto reactivo acilado (NAPARC) (por ejemplo, un precursor no acetilado correspondiente del compuesto reactivo acetilado).
[00107] En una realización, el precursor no acilado del compuesto reactivo acilado (NAPARC) (por ejemplo, el precursor acetilado del compuesto reactivo acetilado) es un compuesto de la siguiente fórmula, en la que R1, R9, 10 R3NA, R3NB, R7NA, y R7NB son como se definen en este documento:
[00108] En una realización especialmente preferida, el precursor no acilado del compuesto reactivo acilado 15 (NAPARC) es 3,7-di(dimetilamino)-10H-fenotiazina, que se muestra a continuación:
El Precursor Oxidado del Precursor No Acilado del Compuesto Reactivo Acilado (OPNAPARC) 20 Compuesto (OPNAPARC)
[00109] En una realización, el precursor no acilado del compuesto reactivo acilado (NAPARC) (por ejemplo, un precursor no acetilado del compuesto reactivo acetilado) se obtiene a partir de un precursor oxidado correspondiente 25 del precursor no acilado del compuesto reactivo acilado (OPNAPARC) (por ejemplo, un precursor oxidado correspondiente del precursor no acetilado del compuesto reactivo acetilado).
[00110] En una realización, el precursor oxidado del precursor no acilado del compuesto reactivo acilado
(OPNAPARC) (por ejemplo, el precursor oxidado del precursor acetilado del compuesto reactivo acetilado) es un R9 R3NA R3NB R7NA y R7NB
30 compuesto de la siguiente fórmula, en la que R1, , , , son como se definen en este documento, y en la que Xa es como se define para X, y puede ser igual que o diferente de X:
[00111] En una realización especialmente preferida, el precursor oxidado del precursor no acilado del compuesto reactivo acilado (OPNAPARC) es cloruro de metiltioninio (MTC), que se muestra a continuación:
5 Precursores Corriente Arriba
[00112] En un enfoque alternativo, la etapa de acilación se realiza adicionalmente corriente arriba, para dar un precursor corriente arriba acilado del compuesto reactivo acilado (AUPARC) (por ejemplo, un precursor acetilado del
10 compuesto reactivo acetilado) a partir de un precursor corriente arriba no acilado correspondiente del compuesto reactivo acilado (NAUPARC) (por ejemplo, un precursor corriente arriba no acetilado correspondiente del compuesto reactivo acetilado).
El Precursor Corriente Arriba No Acilado del Compuesto Reactivo Acilado (NAUPARC)
15 [00113] Por ejemplo, en una realización, el precursor corriente arriba no acilado del compuesto reactivo acilado (por ejemplo, el precursor corriente arriba no acilado del compuesto reactivo acetilado) entre dentro de una de las siguientes clases de compuestos, en los que R1 y R9 son como se han definido anteriormente:
[00114] En una realización preferida, el precursor corriente arriba no acilado del compuesto reactivo acilado (NAUPARC) (por ejemplo, el precursor corriente arriba no acetilado del compuesto reactivo acetilado) es un compuesto de la siguiente fórmula, en la que R1 y R1 son como se definen en este documento:
[00115] Un ejemplo de un precursor corriente arriba no acilado preferido del compuesto reactivo acilado (NAUPARC) es 3,7-dinitro-10H-fenotiazina, que se muestra a continuación:
El Precursor Corriente Arriba Acilado del Compuesto Reactivo Acilado (AUPARC)
[00116] En una realización preferida, el precursor corriente arriba acilado del compuesto reactivo acilado (AUPARC) (por ejemplo, el precursor corriente arriba acetilado del compuesto reactivo acetilado) es un compuesto de la 5 siguiente fórmula, en la que R1, R9 y R10 son como se definen en este documento:
[00117] Un ejemplo de un precursor corriente arriba acilado preferido del compuesto reactivo acilado (AUPARC) es 10 3,7-dinitro-10-acetil-fenotiazina, que se muestra a continuación:
Compuestos Acilados en General
15 [00118] Sin desear quedar ligando a ninguna teoría en particular, los inventores creen que el uso de una etapa de acilación (por ejemplo, una etapa de acetilación), y la formación de un compuesto reactivo acilado (ARC) (por ejemplo, un compuesto reactivo acetilado) o un precursor corriente arriba acilado del compuesto reactivo acilado (AUPARC) (por ejemplo, un precursor corriente arriba acetilado del compuesto reactivo acetilado), facilita la fácil
20 eliminación de muchas impurezas y subproductos no deseados, y conduce, por último, a un compuesto reactivo acilado (ARC) (por ejemplo, un compuesto reactivo acetilado) con mayor pureza, que, a su vez, conduce a un compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) diana con una pureza superior.
[00119] Por ejemplo, Azur B es una impureza no deseada que se encuentra a menudo en muestras de cloruro de
25 metiltioninio (MTC). El Medex™ disponible en el mercado contiene más del 5% en peso de Azur B (véase los detalles del análisis que se muestran a continuación). La eliminación de Azur B de las mezclas de MTC y Azur B es particularmente difícil. Sin embargo, cuando se usa una mezcla de este tipo como material de partida, y se emplea una etapa de acetilación, la acetilación del Azur B conduce a un subproducto soluble en agua di-acetilado que puede separarse fácilmente en el compuesto reactivo acetilado soluble orgánico deseado, por ejemplo, mediante lavado
30 con agua y recristalización. Por ejemplo, la síntesis y la precipitación del compuesto reactivo acetilado deseado, opcionalmente seguido de recristalización del compuesto reactivo acetilado precipitado deseado, consigue fácilmente la eliminación de mucho o la mayor parte o todo el Azur B no deseado (presumiblemente en forma del subproducto Azur B di-acetilado) y otras impurezas orgánicas del compuesto reactivo acetilado deseado.
35 [00120] Azur A y Azur C, entre otras impurezas, se reducen de forma similar por el mismo mecanismo.
Esquema 8
Procedimientos en General 5 [00121] Por comodidad, muchos de los procedimientos descritos en este documento pueden ilustrarse usando un ejemplo preferido como se representa en el siguiente esquema. Esquema 9 10
Síntesis y/o purificación de Compuestos de Diaminofenotiazinio -A
[00122] De este modo, un aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la síntesis y/o
5 purificación de un compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC), como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: purificar (PUR) un compuesto reactivo acilado correspondiente (ARC); desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente; y oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC).
10 [00123] Por ejemplo, en una realización ("acetilo"), el procedimiento es un procedimiento para la síntesis y/o purificación de un compuesto de diaminofenotiazinio, como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: purificar (PUR) un compuesto reactivo acetilado correspondiente;
15 desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acetilado para dar un compuesto desacetilado correspondiente; y oxidar (OX) dicho compuesto desacetilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio.
[00124] En una realización, el procedimiento es como se ilustra por el siguiente esquema, en el que R1, R9, R10 , R3NA, R3NB, R7NA, R7NB y X son como se definen en este documento. 20 Esquema 10
25 [00125] Por lo tanto, en una realización, el procedimiento es un procedimiento para la síntesis y/o purificación de un compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC), como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: purificar (PUR) un compuesto reactivo acilado correspondiente (ARC) de la siguiente fórmula:
desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente de la siguiente fórmula:
Y
10 oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC).
[00126] Por ejemplo, en una realización ("acetilo"), el procedimiento es un procedimiento para la síntesis y/o purificación de un compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC), como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden:
15 purificar (PUR) un compuesto reactivo acetilado correspondiente de la siguiente fórmula:
desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acetilado para dar un compuesto desacetilado correspondiente de la 20 siguiente fórmula:
y oxidar (OX) dicho compuesto desacetilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC).
5 [00127] Para evitar cualquier duda, la palabra "correspondiente" en las expresiones "compuesto reactivo acilado correspondiente" y "compuesto desacilado correspondiente" pretende indicar "correspondiente al compuesto de diaminofenotiazinio diana", y así los grupos R1, R9, R3NA, R3NB, R7NA, R7NB del compuesto reactivo acilado y el compuesto desacilado, si están presentes, son iguales que los grupos correspondientes R1, R9, R3NA, R3NB, R7NA , R7NB del compuesto de diaminofenotiazinio diana.
10 [00128] El compuesto reactivo acilado (por ejemplo, acetilado) usado en dicha etapa de purificación (PUR) puede obtenerse a partir de cualquier fuente o puede obtenerse usando cualquier procedimiento de síntesis, por ejemplo, usando un procedimiento de síntesis como se describe en este documento.
15 [00129] En una realización preferida, el procedimiento es un procedimiento para la síntesis y/o purificación de cloruro de metiltioninio (MTC), cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: purificar (PUR) 3,7-di(dimetilamino)-10-acetil-fenotiazina; desacilar (DAC) dicha 3,7-di(dimetilamino)-10-acetil-fenotiazina para dar 3,7-di(dimetilamino)-10H-fenotiazina; y oxidar (OX) dicha 3,7-di(dimetilamino)-10H-fenotiazina para dar dicho cloruro de metiltioninio (MTC).
20 [00130] En el siguiente esquema se ilustra un ejemplo de esta realización.
Esquema 11
Síntesis y/o Purificación de Compuestos de Diaminofenotiazinio -A+B
[00131] En una realización, el compuesto reactivo acilado (ARC) usado en dicha etapa de purificación (PUR) se 30 obtiene mediante la acilación del precursor no acilado (por ejemplo, N10-no sustituido) del compuesto reactivo acilado correspondiente (NAPARC).
[00132] Por ejemplo, en una realización, en la que R10 es -Me, el compuesto reactivo acetilado usado en dicha etapa de purificación (PUR) se obtiene mediante la acetilación del precursor no acetilado (por ejemplo, N10-no
sustituido) del compuesto reactivo acetilado correspondiente.
[00133] Por lo tanto, en una realización, el procedimiento comprende adicionalmente la siguiente etapa, antes de dicha etapa de purificación (PUR): 5 acilar (AC1) un precursor no acilado correspondiente de dicho compuesto reactivo acilado (NAPARC) para dar dicho compuesto reactivo acilado (ARC).
[00134] Por ejemplo, en una realización ("acetilo"), el procedimiento comprende adicionalmente la siguiente etapa, antes de dicha etapa de purificación (PUR):
10 acilar (AC1) un precursor no acetilado correspondiente de dicho compuesto reactivo acetilado para dar dicho compuesto reactivo acetilado.
[00135] En una realización, el procedimiento comprende adicionalmente la siguiente etapa, antes de dicha etapa de purificación (PUR):
15 acilar (AC1) un precursor no acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado (NAPARC) para dar dicho compuesto reactivo acilado (ARC), en el que dicho precursor no acilado (NAPARC) es un compuesto de la siguiente fórmula:
20 [00136] Por ejemplo, en una realización ("acetilo"), el procedimiento comprende adicionalmente la siguiente etapa, antes de dicha etapa de purificación (PUR): acilar (AC1) un precursor no acetilado correspondiente de dicho compuesto reactivo acetilado para dar dicho compuesto reactivo acetilado,
25 en el que dicho precursor no acetilado es un compuesto de la siguiente fórmula:
[00137] Por lo tanto, en una realización, el procedimiento es un procedimiento para la síntesis y/o purificación de un
30 compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC), como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: acilar (AC1) un precursor no acilado correspondiente de un "compuesto reactivo acilado correspondiente (NAPARC) para dar un compuesto reactivo acilado correspondiente (ARC); purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acilado (ARC);
35 desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente; y oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC).
[00138] Por ejemplo, en una realización ("acetilo"), el procedimiento es un procedimiento para la síntesis y/o purificación de un compuesto de diaminofenotiazinio, como se define en este documento y que incluye, por ejemplo,
40 cloruro de metiltioninio (MTC), cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: acilar (AC1) un precursor no acetilado correspondiente de un compuesto reactivo acetilado correspondiente para dar dicho compuesto reactivo acetilado; purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acetilado;
desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acetilado para dar un compuesto desacetilado correspondiente; y oxidar (OX) dicho compuesto desacetilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC).
[00139] En una realización, el procedimiento es como se ilustra por el siguiente esquema, en el que R1, R9, R10 , 5 R3NA, R3NB, R7NA, R7NB y X son como se definen en este documento.
Esquema 12
10 [00140] Por lo tanto, en una realización, el procedimiento es un procedimiento para la síntesis y/o purificación de un compuesto de diaminofenotiazinio, como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), que comprende al menos las siguientes etapas, en orden: acilar (AC1) un precursor no acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado correspondiente (NAPARC)
15 para dar dicho compuesto reactivo acilado correspondiente (ARC), en el que dicho precursor no acilado (NAPARC) es un compuesto de la siguiente fórmula:
y en la que dicho compuesto reactivo acilado (ARC) es un compuesto de la siguiente fórmula:
purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acilado (ARC); desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado purificado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente de la siguiente fórmula:
y oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC).
15 [00141] Por ejemplo, en una realización ("acetilo"), el procedimiento es un procedimiento para la síntesis y/o purificación de un compuesto de diaminofenotiazinio, como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), que comprende al menos las siguientes etapas, en orden: acilar (AC1) un precursor no acetilado correspondiente de un compuesto reactivo acetilado correspondiente para dar
20 dicho compuesto reactivo acetilado; en el que dicho precursor no acetilado es un compuesto de la siguiente fórmula:
25 en la que dicho compuesto reactivo acetilado es un compuesto de la siguiente fórmula:
purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acetilado;
desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acetilado purificado para dar un compuesto desacetilado correspondiente 5 de la siguiente fórmula:
y 10 oxidar (OX) dicho compuesto desacetilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC).
[00142] Para evitar cualquier duda, la palabra "correspondiente" en las expresiones "precursor no acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado correspondiente", "compuesto reactivo acilado correspondiente" y "compuesto desacilado correspondiente" pretende indicar "correspondiente al compuesto de diaminofenotiazinio
15 diana", y así los grupos R1, R9, R3NA, R3NB, R7NA, R7NB del precursor no acilado, el compuesto reactivo acilado, y el compuesto desacilado, si están presentes, son los mismos que los grupos correspondientes R1, R9, R3NA, R3NB, R7NA , R7NB del compuesto de diaminofenotiazinio diana.
[00143] El precursor no acilado (por ejemplo, no acetilado) (por ejemplo, N10-no sustituido) de un compuesto
20 reactivo acilado (por ejemplo, acetilado) usado en dicha etapa de acilación (AC1) puede obtenerse a partir de cualquier fuente o puede obtenerse usando cualquier procedimiento de síntesis, por ejemplo, usando un procedimiento como se describe en este documento.
[00144] En una realización preferida, el procedimiento es un procedimiento para la síntesis y/o purificación de
25 cloruro de metiltioninio (MTC), cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: acilar (AC1) 3,7-di(dimetilamino)-10H-fenotiazina para dar 3,7-di(dimetilamino)-10-acetil-fenotiazina; purificar (PUR) dicha 3,7-di(dimetilamino)-10-acetil-fenotiazina; desacilar (DAC) dicha 3,7-di(dimetilamino)-10-acetil-fenotiazina para dar 3,7-di(dimetilamino)-10H-fenotiazina; y oxidar (OX) dicha 3,7-di(dimetilamino)-10H-fenotiazina para dar dicho cloruro de metiltioninio (MTC).
30 [00145] En el siguiente esquema se ilustra un ejemplo de esta realización.
Esquema 13
Síntesis y/o Purificación de Compuestos de Diaminofenotiazinio -A+B+C
5 [00146] En una realización, el compuesto reactivo acilado (por ejemplo, acetilado) usado en dicha etapa de acilación (AC1) se obtiene reduciendo un compuesto de diaminofenotiazinio correspondiente.
[00147] Por lo tanto, en una realización, el procedimiento comprende adicionalmente la siguiente etapa, antes de dicha etapa de acilación (AC1):
10 reducir (RED) un precursor oxidado correspondiente de dicho precursor no acilado de dicho compuesto reactivo acilado (OPNAPARC) para dar dicho precursor no acilado de dicho compuesto reactivo acilado.
[00148] Por ejemplo, en una realización ("acetilo"), el procedimiento comprende adicionalmente la siguiente etapa, antes de dicha etapa de acilación (AC1):
15 reducir (RED) un precursor oxidado correspondiente de dicho precursor no acetilado de dicho compuesto reactivo acetilado para dar dicho precursor no acetilado de dicho compuesto reactivo acetilado.
[00149] En una realización, el procedimiento comprende adicionalmente la siguiente etapa, antes de dicha etapa de acilación (AC1):
20 reducir (RED) un precursor oxidado correspondiente de dicho precursor no acilado de dicho compuesto reactivo acilado (OPNAPARC) para dar dicho precursor no acilado de dicho compuesto reactivo acilado (NAPARC), en el que dicho precursor oxidado (OPNARC) es un compuesto de la siguiente fórmula, en la que Xa es como se define para X, y puede ser igual que o diferente de X:
[00150] Por ejemplo, en una realización ("acetilo"), el procedimiento comprende adicionalmente la siguiente etapa, antes de dicha etapa de acilación (AC1):
5 reducir (RED) un precursor oxidado correspondiente de dicho precursor no acetilado de dicho compuesto reactivo acetilado para dar dicho precursor no acetilado de dicho compuesto reactivo acetilado, en el que dicho precursor oxidado es un compuesto de la siguiente fórmula, en la que Xa es como se define para X, y puede ser igual que o diferente de X:
[00151] Por lo tanto, en una realización, el procedimiento es un procedimiento para la síntesis y/o purificación de un compuesto de diaminofenotiazinio, como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden:
15 reducir (RED) un precursor oxidado correspondiente de un precursor no acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado correspondiente (OPNAPARC) para dar dicho precursor no acilado correspondiente de dicho compuesto reactivo acilado (NAPARC); acilar (AC1) dicho precursor no acilado (NAPARC) para dar dicho compuesto reactivo acilado (ARC); purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acilado (ARC);
20 desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente; y oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC).
[00152] Por ejemplo, en una realización ("acetilo"), el procedimiento es un procedimiento para la síntesis y/o purificación de un compuesto de diaminofenotiazinio, como se define en este documento y que incluye, por ejemplo,
25 cloruro de metiltioninio (MTC), cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: reducir (RED) un precursor oxidado correspondiente de un precursor no acetilado correspondiente de un compuesto reactivo acetilado correspondiente para dar dicho precursor no acetilado de dicho compuesto reactivo acetilado; acilar (AC1) dicho precursor no acetilado de dicho compuesto reactivo acetilado para dar dicho compuesto reactivo acetilado;
30 purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acetilado; desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acetilado para dar un compuesto desacetilado correspondiente; y oxidar (OX) dicho compuesto desacetilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC).
[00153] En una realización, el procedimiento es como se ilustra por el siguiente esquema, en el que R1, R9, R10 , 35 R3NA, R3NB, R7NA, R7NB, y X son como se definen en este documento, y Xa es como se define para X, y puede ser igual que o diferente de X. En una realización, Xa y X son iguales.
Esquema 14
[00154] Por lo tanto, en una realización, el procedimiento es un procedimiento para la síntesis y/o purificación de un compuesto de diaminofenotiazinio, como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de
5 metiltioninio (MTC), cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: reducir (RED) un precursor oxidado correspondiente de un precursor no acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado correspondiente (OPNAPARC) para dar dicho precursor no acilado de dicho compuesto reactivo acilado (NAPARC), en el que dicho precursor oxidado (OPNAPARC) es un compuesto de la siguiente fórmula:
y en la que dicho precursor no acilado (NAPARC) es un compuesto de la siguiente fórmula:
acilar (AC1) dicho precursor no acilado de dicho compuesto reactivo acilado (NAPARC) para dar dicho compuesto reactivo acilado (ARC), en el que dicho compuesto reactivo acilado (ARC) es un compuesto de la siguiente fórmula:
purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acilado (ARC); desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente de la siguiente fórmula:
y oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC).
[00155] Por ejemplo, en una realización ("acetilo"), el procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: reducir (RED) un precursor oxidado correspondiente de un precursor no acetilado correspondiente de un compuesto reactivo acetilado correspondiente para dar dicho precursor no acetilado de dicho compuesto reactivo acetilado;
en el que dicho precursor oxidado es un compuesto de la siguiente fórmula:
en la que dicho precursor no acetilado es un compuesto de la siguiente fórmula:
10 acilar (AC1) dicho precursor no acetilado de dicho compuesto reactivo acetilado para dar dicho compuesto reactivo acetilado, en el que dicho compuesto reactivo acetilado es un compuesto de la siguiente fórmula:
15 purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acetilado; desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acetilado para dar un compuesto desacetilado correspondiente de la siguiente fórmula:
y oxidar (OX) dicho compuesto desacetilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC). precursor oxidado correspondiente de un precursor no acetilado correspondiente de un compuesto reactivo acetilado correspondiente
[00156] Para evitar cualquier duda, la palabra "correspondiente" en las expresiones "un precursor oxidado correspondiente de un precursor no acetilado correspondiente de un compuesto reactivo acetilado correspondiente", "precursor no acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado correspondiente", "compuesto reactivo
5 acilado correspondiente" y "compuesto desacilado correspondiente" pretende indicar "correspondiente al compuesto de diaminofenotiazinio diana", y así los grupos R1, R9, R3NA, R3NB, R7NA, R7NB del precursor oxidado, el precursor no acilado, el compuesto reactivo acilado, y el compuesto desacilado, si están presentes, son los mismos que los grupos correspondientes R1, R9, R3NA, R3NB, R7NA, R7NB del compuesto de diaminofenotiazinio diana.
10 [00157] El precursor oxidado del precursor no acilado del compuesto reactivo acilado (OPNAPARC) (por ejemplo, el precursor oxidado del precursor no acetilado de un compuesto reactivo acetilado) usado en dicha etapa de reducción (RED) puede obtenerse a partir de cualquier fuente o puede obtenerse usando cualquier procedimiento de síntesis, por ejemplo, usando un procedimiento como se describe en este documento.
15 [00158] En una realización preferida, el procedimiento es un procedimiento para la síntesis y/o purificación de cloruro de metiltioninio (MTC), cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: reducir (RED) cloruro de metiltioninio (MTC) para dar 3,7-di(dimetilamino)-10H-fenotiazina; acilar (AC1) dicha 3,7-di(dimetilamino)-10H-fenotiazina para dar 3,7-di(dimetilamino)-10-acetil-fenotiazina; purificar (PUR) dicha 3,7-di(dimetilamino)-10-acetil-fenotiazina;
20 desacilar (DAC) dicha 3,7-di(dimetilamino)-10-acetil-fenotiazina para dar 3,7-di(dimetilamino)-10H-fenotiazina; y oxidar (OX) dicha 3,7-di(dimetilamino)-10H-fenotiazina para dar dicho cloruro de metiltioninio (MTC).
[00159] En el siguiente esquema se ilustra un ejemplo de esta realización.
25 Esquema 15
[00160] En una realización, el precursor oxidado del precursor no acetilado de un compuesto reactivo acetilado (por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC)) se proporciona en una forma impura, por ejemplo, como una mezcla que 5 comprende MTC y una o más impurezas orgánicas, por ejemplo, más del 5% (o más del 4%; o más del 3%) de una
o más impurezas orgánicas, por ejemplo, uno o más de Azur B, Azur A, Azur C y MVB, por ejemplo, más del 5% (o más del 4%; o más del 3%) de uno o más de Azur B, Azur A, Azur C y MVB.
[00161] Por ejemplo, en una realización, el procedimiento es como se ilustra por el siguiente esquema, en el que 10 R1, R9, R10, R3NA, R3NB, R7NA, R7NB y X son como se definen en este documento, y Xa es como se define para X, y puede ser igual que o diferente de X. En una realización, Xa y X son iguales.
Esquema 16
Síntesis y/o Purificación de Compuestos de Diaminofenotiazinio -A+D
5 [00162] En una realización, el compuesto reactivo acilado (ARC) usado en dicha etapa de purificación (PUR) se obtiene convirtiendo (CON) un precursor corriente arriba acilado del compuesto reactivo acilado (AUPARC) en el compuesto reactivo acilado (ARC).
[00163] Por ejemplo, en una realización, en la que R10 es -Me, el compuesto reactivo acetilado usado en dicha
10 etapa de purificación (PUR) se obtiene convirtiendo (CON) un precursor corriente arriba acetilado del compuesto reactivo acetilado correspondiente en el compuesto reactivo acetilado.
[00164] Por lo tanto, en una realización, el procedimiento comprende adicionalmente la siguiente etapa, antes de dicha etapa de purificación (PUR):
15 convertir (CON) un precursor corriente arriba acilado correspondiente de dicho compuesto reactivo acilado (AUPARC) en dicho compuesto reactivo acilado correspondiente (ARC).
[00165] Por ejemplo, en una realización, el procedimiento comprende adicionalmente la siguiente etapa, antes de dicha etapa de purificación (PUR):
20 convertir (CON) un precursor corriente arriba acetilado correspondiente de dicho compuesto reactivo acetilado en
dicho compuesto reactivo acetilado correspondiente.
[00166] En una realización, el procedimiento comprende adicionalmente la siguiente etapa, antes de dicha etapa de purificación (PUR):
5 convertir (CON) un precursor corriente arriba acilado correspondiente de dicho compuesto reactivo acilado (AUPARC) en dicho compuesto reactivo acilado correspondiente (ARC), en el que dicho precursor corriente arriba acilado de dicho compuesto reactivo acilado (AUPARC) es un compuesto de la siguiente fórmula:
[00167] Por ejemplo, en una realización ("acetilo"), el procedimiento comprende adicionalmente la siguiente etapa, antes de dicha etapa de purificación (PUR): convertir (CON) un precursor corriente arriba acetilado correspondiente de dicho compuesto reactivo acetilado en
15 dicho compuesto reactivo acetilado correspondiente, en el que dicho precursor corriente arriba acetilado de dicho compuesto reactivo acetilado es un compuesto de la siguiente fórmula:
20 [00168] Por lo tanto, en una realización ("acetilo"), el procedimiento es un procedimiento para la síntesis y/o purificación de un compuesto de diaminofenotiazinio, como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: convertir (CON) un precursor corriente arriba acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado
25 correspondiente (AUPARC) en dicho compuesto reactivo acilado (ARC); purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acilado (ARC), desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente; y oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC).
30 [00169] Por ejemplo, en una realización ("acetilo"), el procedimiento es un procedimiento para la síntesis y/o purificación de un compuesto de diaminofenotiazinio, como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: convertir (CON) un precursor corriente arriba acetilado correspondiente de un compuesto reactivo acetilado correspondiente en dicho compuesto reactivo acetilado;
35 purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acetilado, desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acetilado para dar un compuesto desacetilado correspondiente; y oxidar (OX) dicho compuesto desacetilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC).
[00170] En una realización, el procedimiento es como se ilustra por el siguiente esquema, en el que R1, R9, R10 , 40 R3NA, R3NB, R7NA, R7NB y X son como se definen en este documento.
Esquema 17
[00171] Por lo tanto, en una realización, el procedimiento es un procedimiento para la síntesis y/o purificación de un compuesto de diaminofenotiazinio, como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de
5 metiltioninio (MTC), cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: convertir (CON) un precursor corriente arriba acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado correspondiente (AUPARC) en dicho compuesto reactivo acilado (ARC), en el que dicho precursor corriente arriba acilado (AUPARC) es un compuesto de la siguiente fórmula:
y en la que dicho compuesto reactivo acilado (ARC) es un compuesto de la siguiente fórmula:
purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acilado (ARC);
desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente de la 5 siguiente fórmula:
y 10 oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC).
[00172] Por ejemplo, en una realización ("acetilo"), el procedimiento es un procedimiento para la síntesis y/o purificación de un compuesto de diaminofenotiazinio, como se define en este documento y que incluye, por ejemplo,
15 cloruro de metiltioninio (MTC), cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: convertir (CON) un precursor corriente arriba acetilado correspondiente de un compuesto reactivo acetilado correspondiente en dicho compuesto reactivo acetilado, en el que dicho precursor corriente arriba acetilado de un compuesto reactivo acetilado correspondiente (AUPARC) es un compuesto de la siguiente fórmula:
en la que dicho compuesto reactivo acetilado es un compuesto de la siguiente fórmula:
purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acetilado;
desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acetilado para dar un compuesto desacetilado correspondiente de la 5 siguiente fórmula:
y 10 oxidar (OX) dicho compuesto desacetilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC).
[00173] Para evitar cualquier duda, la palabra "correspondiente" en las expresiones "un precursor corriente arriba acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado correspondiente", "un compuesto reactivo acilado
15 correspondiente", y "un compuesto desacilado correspondiente" pretende indicar "correspondiente al compuesto de diaminofenotiazinio diana", y así los grupos R1, R9, R3NA, R3NB, R7NA y R7NB del precursor corriente arriba acilado, el compuesto reactivo acilado, y el compuesto desacilado, si están presentes, son los mismos que los grupos correspondientes R1, R9, R3NA, R3NB, R7NA, R7NB del compuesto de diaminofenotiazinio diana.
20 [00174] En una realización preferida, el procedimiento es un procedimiento para la síntesis y/o purificación de cloruro de metiltioninio (MTC), cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: convertir (CON) 3,7-dinitro-10-acetil-fenotiazina en 3,7-di(dimetilamino)-10-acetil-fenotiazina; purificar (PUR) dicha 3,7-di(dimetilamino)-10-acetil-fenotiazina; desacilar (DAC) dicha 3,7-di(dimetilamino)-10-acetil-fenotiazina para dar 3,7-di(dimetilamino)-10H-fenotiazina; y
25 oxidar (OX) dicha 3,7-di(dimetilamino)-10H-fenotiazina para dar dicho cloruro de metiltioninio (MTC).
[00175] En el siguiente esquema se ilustra un ejemplo de esta realización. Esquema 18
Síntesis y/o Purificación de Compuestos de Diaminofenotiazinio -A+D+E
5 [00176] En una realización, el precursor corriente arriba acilado de un compuesto reactivo acilado correspondiente (AUPARC) usado en dicha etapa de purificación (PUR) se obtiene acilando el precursor corriente arriba no acilado (por ejemplo, N10-no sustituido) del compuesto reactivo acilado correspondiente (NAUPARC).
[00177] Por ejemplo, en una realización, en la que R10 es -Me, el precursor corriente arriba acetilado de un
10 compuesto reactivo acetilado correspondiente usado en dicha etapa de purificación (PUR) se obtiene mediante la acetilación del precursor corriente arriba no acetilado (por ejemplo, N10-no sustituido) del compuesto reactivo acetilado correspondiente.
[00178] Por lo tanto, en una realización, el procedimiento comprende adicionalmente la siguiente etapa, antes de
15 dicha etapa de purificación (PUR): acilar (AC2) un precursor corriente arriba no acilado correspondiente del compuesto reactivo acilado correspondiente (NAUPARC) para dar dicho precursor corriente arriba acilado de dicho compuesto reactivo acilado correspondiente (AUPARC).
20 [00179] Por ejemplo, en una realización ("acetilo"), el procedimiento comprende adicionalmente la siguiente etapa, antes de dicha etapa de purificación (PUR): acilar (AC2) un precursor corriente arriba no acetilado correspondiente del compuesto reactivo acetilado correspondiente para dar dicho precursor corriente arriba acetilado de dicho compuesto reactivo acetilado correspondiente.
25 [00180] En una realización, el procedimiento comprende adicionalmente la siguiente etapa, antes de dicha etapa de
purificación (PUR): acilar (AC2) un precursor corriente arriba no acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado correspondiente (NAUPARC) para dar dicho precursor corriente arriba acilado (AUPARC), en el que dicho precursor corriente arriba no acilado (NAUPARC) es un compuesto de la fórmula:
[00181] Por ejemplo, en una realización ("acetilo"), el procedimiento comprende adicionalmente la siguiente etapa, antes de dicha etapa de purificación (PUR):
10 acilar (AC2) un precursor corriente arriba no acetilado correspondiente de un compuesto reactivo acetilado correspondiente para dar dicho precursor corriente arriba acetilado de dicho compuesto reactivo acetilado correspondiente, en el que dicho precursor corriente arriba no acetilado es un compuesto de la fórmula:
[00182] Por lo tanto, en una realización, el procedimiento es un procedimiento para la síntesis y/o purificación de un compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC), como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden:
20 acilar (AC2) un precursor corriente arriba no acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado correspondiente (NAUPARC) para dar dicho precursor corriente arriba acilado de dicho compuesto reactivo acilado correspondiente (AUPARC); convertir (CON) dicho precursor corriente arriba acilado (AUPARC) en dicho compuesto reactivo acilado correspondiente (ARC);
25 purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acilado (ARC); desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente; y oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC).
[00183] En una realización ("acetilo"), el procedimiento es un procedimiento para la síntesis y/o purificación de un
30 compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC), como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: acilar (AC2) un precursor corriente arriba no acetilado correspondiente de un compuesto reactivo acetilado correspondiente (NAUPARC) para dar dicho precursor corriente arriba acetilado de dicho compuesto reactivo acetilado correspondiente (AUPARC);
35 convertir (CON) dicho precursor corriente arriba acetilado (AUPARC) en dicho compuesto reactivo acetilado correspondiente (ARC); purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acetilado (ARC); desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acetilado (ARC) para dar un compuesto desacetilado correspondiente; y oxidar (OX) dicho compuesto desacetilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC).
40 [00184] En una realización, el procedimiento es como se ilustra por el siguiente esquema, en el que R1, R9, R10 , R3NA, R3NB, R7NA, R7NB y X son como se definen en este documento.
Esquema 19 45
[00185] Por lo tanto, en una realización, el procedimiento es un procedimiento para la síntesis y/o purificación de un compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC), como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro
5 de metiltioninio (MTC), cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: acilar (AC2) un precursor corriente arriba no acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado correspondiente (NAUPARC) para dar dicho precursor corriente arriba acilado (AUPARC), en el que dicho precursor corriente arriba no acilado (NAUPARC) es un compuesto de la fórmula:
y en la que dicho precursor corriente arriba acilado (AUPARC) es un compuesto de la siguiente fórmula:
convertir (CON) dicho precursor corriente arriba acilado (AUPARC) en dicho compuesto reactivo acilado (ARC), en el que dicho compuesto reactivo acilado (ARC) es un compuesto de la siguiente fórmula:
purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acilado (ARC);
desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente de la 10 siguiente fórmula:
oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC).
15 [00186] Por lo tanto, en una realización ("acetilo"), el procedimiento es un procedimiento para la síntesis y/o purificación de un compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC), como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: acilar (AC2) un precursor corriente arriba no acetilado correspondiente de un compuesto reactivo acetilado
20 correspondiente para dar dicho precursor corriente arriba acetilado de dicho compuesto reactivo acetilado correspondiente, en el que dicho precursor corriente arriba no acetilado es un compuesto de la fórmula:
y en la que dicho precursor corriente arriba acetilado (AUPARC) es un compuesto de la siguiente fórmula:
convertir (CON) dicho precursor corriente arriba acetilado (AUPARC) en dicho compuesto reactivo acetilado (ARC), en el que dicho precursor corriente arriba acetilado (AUPARC) es un compuesto de la siguiente fórmula:
purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acetilado;
desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acetilado (ARC) para dar un compuesto desacetilado correspondiente de 10 la siguiente fórmula:
oxidar (OX) dicho compuesto desacetilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC).
15 [00187] Para evitar cualquier duda, la palabra "correspondiente" en las expresiones "un precursor corriente arriba no acetilado correspondiente de un compuesto reactivo acetilado correspondiente", "un precursor corriente arriba acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado correspondiente", "un compuesto reactivo acilado correspondiente", y "un compuesto desacilado correspondiente" pretende indicar "correspondiente al compuesto de
20 diaminofenotiazinio diana", y así los grupos R1, R9, R3NA, R3NB, R7NA y R7NB del precursor corriente arriba no acilado, el precursor corriente arriba acilado, el compuesto reactivo acilado, y el compuesto desacilado, si están presentes,
R1 R9 R3NA R3NB R7NA R7NB
son los mismos que los grupos correspondientes , , , , , del compuesto de diaminofenotiazinio diana.
25 [00188] El precursor corriente arriba no acilado (por ejemplo, acetilado) del compuesto reactivo acilado (por ejemplo, acetilado) usado en dicha etapa de conversión (CON) puede obtenerse a partir de cualquier fuente o puede obtenerse usando cualquier procedimiento de síntesis, por ejemplo, usando un procedimiento de síntesis como se describe en este documento.
30 [00189] En una realización preferida, el procedimiento es un procedimiento para la síntesis y/o purificación de cloruro de metiltioninio (MTC), cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: acilar (AC2) 3,7-dinitro-10H-fenotiazina para dar 3,7-dinitro-10-acetil-fenotiazina; convertir (CON) dicha 3,7-dinitro-10-acetil-fenotiazina en 3,7-di(dimetilamino)-10-acetil-fenotiazina; purificar (PUR) dicha 3,7-di(dimetilamino)-10-acetil-fenotiazina;
35 desacilar (DAC) dicha 3,7-di(dimetilamino)-10-acetil-fenotiazina para dar 3,7-di(dimetilamino)-10H-fenotiazina; y
oxidar (OX) dicha 3,7-di(dimetilamino)-10H-fenotiazina para dar dicho cloruro de metiltioninio (MTC).
[00190] En el siguiente esquema se ilustra un ejemplo de esta realización.
Esquema 20
Etapas de Purificación Adicional Opcional
[00191] Opcionalmente, después de dicha etapa de reducción (RED), y antes de dicha etapa de acilación (AC1), dicho precursor no acilado obtenido en dicha etapa de reducción (RED) se purifica (PURRED-AC1). Esto es preferible.
[00192] Como alternativa, dicha etapa de reducción (RED) y dicha etapa de acilación (AC1) se realizan en 15 secuencia y sin el aislamiento o la purificación de dicho precursor no acilado obtenido en dicha etapa de reducción (RED). De esta manera, ambas etapas pueden realizarse en un procedimiento de "un solo paso".
[00193] Opcionalmente, después de dicha etapa de desacilación (DAC), y antes de dicha etapa de oxidación (OX),
dicho compuesto desacilado obtenido en dicha etapa de desacilación (DAC) se purifica (PURDAC-OX). Sin embargo, esto no es preferible.
[00194] Como alternativa, dicha etapa de desacilación (DAC) y dicha etapa de oxidación (OX) se realizan en
5 secuencia y sin el aislamiento o la purificación de dicho compuesto desacilado obtenido en dicha etapa de desacilación (DAC). De esta manera, ambas etapas pueden realizarse en un procedimiento de "un solo paso". Esto es preferible.
[00195] Opcionalmente, después de dicha etapa de oxidación (OX), dicho compuesto de diaminofenotiazinio 10 obtenido en dicha etapa de oxidación (OX) se purifica (PUROX). Esta etapa de purificación se analiza en más detalle a continuación.
[00196] Opcionalmente, después de dicha etapa de acilación (AC2), y antes de dicha etapa de conversión (CON), dicho precursor corriente arriba acilado obtenido en dicha etapa de acilación (AC2) se purifica (PURAC2-CON). 15 La Etapa de Reducción (RED)
[00197] La etapa de reducción (RED) puede realizarse usando cualesquiera reactivos y/o condiciones de reducción adecuados.
20 [00198] En una realización, la etapa de reducción (RED) es por reacción con uno o más reactivos reductores, en las condiciones de la etapa de reducción.
[00199] En una realización, el uno o más reactivos reductores incluyen borohidruro sódico (NaBH4). 25 [00200] En una realización, el uno o más reactivos reductores incluyen metilhidrazina (MeNHNH2).
[00201] En una realización, el uno o más reactivos reductores incluyen hidrazina (NH2NH2) y/o hidrazina hidrato (NH2NH2·H2O).
30 [00202] En una realización, las condiciones de la etapa de reducción incluyen una temperatura de reacción durante un tiempo de reacción.
[00203] En una realización, la temperatura de reacción es aproximadamente 10-70 ºC. 35 [00204] En una realización, la temperatura de reacción es aproximadamente 30-50 ºC.
[00205] En una realización, la temperatura de reacción es aproximadamente 40 ºC.
40 [00206] En una realización, el tiempo de reacción es de aproximadamente 10 minutos a 6 horas.
[00207] En una realización, el tiempo de reacción es de aproximadamente 10 minutos a 1 hora.
[00208] En una realización, el tiempo de reacción es de aproximadamente 20 minutos a 3 horas. 45 [00209] En una realización, el tiempo de reacción es de aproximadamente 20 minutos a 40 minutos.
[00210] En una realización, el tiempo de reacción es de aproximadamente 1 hora.
50 [00211] En una realización, el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos.
[00212] En una realización, las condiciones de la etapa de reducción incluyen el uso de un disolvente de la etapa de reducción.
55 [00213] En una realización, el disolvente de la etapa de reducción es etanol.
[00214] En una realización, el disolvente de la etapa de reducción es acetonitrilo.
[00215] En una realización, las condiciones de la etapa de reducción incluyen el uso de una atmósfera inerte.
[00216] En una realización, la atmósfera inerte es argón (por ejemplo, argón seco).
[00217] En una realización, la atmósfera inerte es nitrógeno (por ejemplo, nitrógeno seco).
5 [00218] Por ejemplo, en una realización, el compuesto de diaminofenotiazinio (~27 mmol), etanol (75 cm3) y borohidruro sódico (~53 mmol) se combinan en una atmósfera de argón, y la mezcla resultante se calienta a ~40 ºC durante ~1 hora con agitación. Después, la suspensión resultante se enfría a ~5 ºC y se filtra en una atmósfera de argón, se lava con etanol (~20 cm3) y se seca al vacío para dar el producto reducido deseado.
10 [00219] Por ejemplo, en una realización, el compuesto de diaminofenotiazinio (~27 mmol), acetonitrilo (50 cm3) y borohidruro sódico (~35 mmol) se combinan en una atmósfera de argón, y la mezcla resultante se calienta a ~65 ºC durante ~20 minutos con agitación. Después, la suspensión resultante se enfría a -5 ºC para dar el producto reducido deseado.
15 [00220] En otro ejemplo, se usa metilhidrazina (~59 mmol; ~54 mmol) en lugar de borohidruro sódico.
[00221] En otro ejemplo, se usa hidrazina monohidrato (~120 mmol; ~59 mmol) en lugar de borohidruro sódico.
20 La Etapa de Acilación (AC1) y la Etapa de Acilación (AC2)
[00222] La etapa de acilación (AC1) y la etapa de acilación (AC2) pueden realizarse usando cualesquiera reactivos y/o condiciones de acilación adecuados (por ejemplo, acetilación).
25 [00223] En una realización, la etapa de acilación (AC1) y la etapa de acilación (AC2) es por reacción con uno o más reactivos de acilación, en las condiciones de la etapa de acilación.
[00224] En una realización, la etapa de acilación (AC1) es una etapa de acetilación.
30 [00225] En una realización, la etapa de acilación (AC2) es una etapa de acetilación.
[00226] En una realización, el uno o más reactivos de acilación incluyen anhídrido acético (CH3CO)2O.
[00227] En una realización, las condiciones de la etapa de acilación incluyen el uso de un disolvente de la etapa de 35 acilación.
[00228] En una realización, el disolvente de la etapa de acilación es un disolvente básico.
[00229] En una realización, el disolvente de la etapa de acilación es piridina. 40 [00230] En una realización, el disolvente de la etapa de acilación es N,N-diisopropiletilamina.
[00231] En una realización, las condiciones de la etapa de acilación incluyen una temperatura de reacción durante un tiempo de reacción. 45 [00232] En una realización, la temperatura de reacción es aproximadamente 90-150 ºC.
[00233] En una realización, la temperatura de reacción es aproximadamente 110-130 ºC.
50 [00234] En una realización, la temperatura de reacción es aproximadamente 120 ºC.
[00235] En una realización, la temperatura de reacción es aproximadamente 80-110 ºC.
[00236] En una realización, la temperatura de reacción es aproximadamente 80-100 ºC. 55 [00237] En una realización, la temperatura de reacción es aproximadamente 90 ºC.
[00238] En una realización, el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos a 30 horas.
[00239] En una realización, el tiempo de reacción es de aproximadamente 12 horas a 24 horas.
[00240] En una realización, el tiempo de reacción es de aproximadamente 12 horas a 18 horas.
5 [00241] En una realización, el tiempo de reacción es de aproximadamente 18 horas.
[00242] En una realización, el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos a 4 horas.
[00243] En una realización, el tiempo de reacción es de aproximadamente 1 hora a 3 horas. 10 [00244] En una realización, el tiempo de reacción es de aproximadamente 2 horas.
[00245] Por ejemplo, en una realización, el compuesto reducido (~20 mmol), el anhídrido acético añadido (~40 cm3) y piridina (~10 cm3) se combinan, y la mezcla resultante se calienta a ~1205 ºC durante ~18 horas con agitación.
15 Después, la mezcla se enfría y después se vierte cuidadosamente sobre hielo-agua en agitación para dar un sólido, que se filtra, se lava con agua (~100 cm3) y se seca en una estufa a ~60 ºC para dar el compuesto reactivo acetilado deseado.
[00246] Por ejemplo, en una realización, el compuesto reducido (~20 mmol), el anhídrido acético añadido (~25 cm3)
20 y N,N-diisopropiletilamina (~9 cm3) se combinan, y la mezcla resultante se calienta a ~90 ºC durante ~2 horas con agitación. Después, la mezcla se enfría y se añade agua (50 cm3) en agitación para dar un sólido, que se filtra, se lava con agua (4 x 6 cm3) y se seca en una estufa a ~60 ºC para dar el compuesto reactivo acetilado deseado.
La Etapa de Purificación (PUR) 25 [00247] La etapa de purificación (PUR) puede realizarse usando cualquier medio de purificación adecuado.
[00248] En una realización, la etapa de purificación (PUR) comprende una precipitación (por ejemplo, de un producto de reacción) para formar un precipitado seguida de la recogida del precipitado (por ejemplo, por filtración).
30 [00249] Opcionalmente, la etapa de purificación (PUR) comprende adicionalmente la etapa de lavado posterior del precipitado una o más veces (por ejemplo, 1, 2, 3, 4), por ejemplo, con un disolvente de lavado adecuado.
[00250] En una realización, la etapa de purificación (PUR) comprende una precipitación (por ejemplo, de un 35 producto de reacción) seguida de la recogida del precipitado (por ejemplo, por filtración), seguida del lavado del precipitado una o más veces (por ejemplo, 1, 2, 3, 4), por ejemplo, con un disolvente de lavado adecuado.
[00251] Opcionalmente, la purificación comprende adicionalmente, después de la recogida del precipitado y/o después del lavado del precipitado, una etapa de secado del precipitado o del precipitado lavado, por ejemplo, un 40 secado en una estufa y/o un secado al vacío.
[00252] En una realización, la etapa de purificación (PUR) comprende una precipitación (por ejemplo, de un producto de reacción), la recogida del precipitado (por ejemplo, por filtración), seguida del secado del precipitado lavado.
45 [00253] En una realización, la etapa de purificación (PUR) comprende una precipitación (por ejemplo, de un producto de reacción), la recogida del precipitado (por ejemplo, por filtración), seguida del lavado del precipitado una
o más veces (por ejemplo, 1, 2, 3, 4), por ejemplo, con un disolvente de lavado adecuado, seguido del secado del precipitado lavado.
50 [00254] En una realización, la etapa de purificación (PUR) comprende, o comprende adicionalmente, la recristalización.
[00255] En una realización, la recristalización comprende: añadir el compuesto a un disolvente adecuado; calentar
55 la mezcla para disolver (preferiblemente disolver completamente) el compuesto; refrigerar la mezcla calentada o permitir enfriar la mezcla calentada con el fin de permitir que el compuesto precipite; y recoger el precipitado (por ejemplo, por filtración).
[00256] Opcionalmente, la recristalización comprende adicionalmente la etapa posterior de lavar el precipitado una
o más veces (por ejemplo, 1, 2, 3, 4), por ejemplo, con un disolvente de lavado adecuado, por ejemplo, el mismo disolvente usado para disolver el compuesto.
[00257] Por ejemplo, en una realización, la recristalización se realiza añadiendo el compuesto (por ejemplo, 3,7
5 dimetilamino-10-acetil-fenotiazina) (~20 mmol) a etanol (~25 cm3), calentando la mezcla a ~78 ºC, enfriando la mezcla calentada a ~5 ºC con el fin de permitir que el compuesto precipite, y filtrando la mezcla para recoger el precipitado. Después, el precipitado se lava con etanol (por ejemplo, 3 x 6 cm3). Después, el precipitado lavado se seca en una estufa a ~60 ºC durante ~3 horas.
10 [00258] En una realización, la etapa de purificación (PUR) es, o comprende adicionalmente, una etapa de tratamiento con carbón activado (también conocido como carbono activado); por ejemplo, añadiendo carbón activado, seguido de filtración para retirar el carbón. Esta etapa puede realizarse, por ejemplo, usando una solución del compuesto en un disolvente adecuado.
15 [00259] En una realización, la etapa de tratamiento con carbón activado comprende: añadir el compuesto a un disolvente adecuado para disolver (preferiblemente disolver completamente) el compuesto; añadir carbón activado a la mezcla; filtrar la mezcla para retirar el carbón.
[00260] El filtrado resultante puede usarse en una etapa posterior, por ejemplo, la etapa de desacilación (DAC).
20 [00261] Opcionalmente, esta etapa de tratamiento con carbón activado puede realizarse, por ejemplo, en combinación con la recristalización.
[00262] Por ejemplo, en una realización, la etapa de purificación (PUR) es, o comprende: añadir el compuesto a un
25 disolvente adecuado; calentar la mezcla para disolver (preferiblemente disolver completamente) el compuesto; añadir carbón activado a la mezcla; filtrar la mezcla para retirar el carbón; enfriar la mezcla calentada o permitir que la mezcla calentada se enfríe con el fin de permitir que el compuesto precipite; y recoger el precipitado (por ejemplo, por filtración).
30 [00263] Por ejemplo, en una realización, la recristalización se realiza añadiendo el compuesto (por ejemplo, 3,7dimetilamino-10-acetil-fenotiazina) (~20 mmol) a etanol (~100 cm3), calentando la mezcla a ~78 ºC hasta que todo el compuesto se ha disuelto, añadiendo carbón activado (~1 g), filtrando para retirar el carbón; enfriando la mezcla calentada a ~5 ºC con el fin de permitir que el compuesto precipite, y filtrando la mezcla para recoger el precipitado. Después, el precipitado se lava con etanol (por ejemplo, una vez, con ~20 cm3). Después, el precipitado lavado se
35 seca en una estufa a ~60 ºC durante ~3 horas.
La Etapa de Conversión (CON)
[00264] La etapa de conversión (CON) puede realizarse usando cualesquiera reactivos y/o condiciones adecuados.
40 [00265] En una realización, la etapa de conversión (CON) es por reacción con uno o más reactivos de conversión, en las condiciones de la etapa de conversión.
[00266] En una realización, la etapa de conversión (CON) comprende (i) una etapa de reducción del grupo nitro y 45 (ii) una etapa posterior de amino alquilación.
[00267] Por ejemplo, en una realización, la etapa de: convertir (CON) 3,7-dinitro-10-acetil-fenotiazina en 3,7di(dimetilamino)-10-acetil-fenotiazina comprende las etapas de:
(i) reducir 3,7-dinitro-10-acetil-fenotiazina para dar 3,7-diamino-10-acetil-fenotiazina, y posteriormente 50 (ii) metilar 3,7-diamino-10-acetil-fenotiazina para dar 3,7-di(dimetilamino)-10-acetil-fenotiazina.
[00268] En una realización, la etapa de reducción del grupo nitro es por reacción con uno o más reactivos de reducción del grupo nitro, en las condiciones de la etapa de reducción del grupo nitro.
55 [00269] En una realización, el uno o más reactivos de reducción del grupo nitro incluyen paladio.
[00270] En una realización, el uno o más reactivos de reducción del grupo nitro incluyen paladio e hidrógeno.
[00271] En una realización, la etapa de reducción del grupo nitro es por reacción con paladio e hidrógeno.
[00272] En una realización, las condiciones de la etapa de reducción del grupo nitro incluyen una temperatura de reacción durante un tiempo de reacción.
5 [00273] En una realización, la temperatura de reacción es aproximadamente 40-100 ºC.
[00274] En una realización, la temperatura de reacción es aproximadamente 50-70 ºC.
[00275] En una realización, la temperatura de reacción es aproximadamente 60 ºC. 10 [00276] En una realización, el tiempo de reacción es de aproximadamente 1 a 36 horas.
[00277] En una realización, el tiempo de reacción es de aproximadamente 12 a 24 horas.
15 [00278] En una realización, el tiempo de reacción es de aproximadamente 18 horas.
[00279] En una realización, las condiciones de la etapa de reducción del grupo nitro incluyen el uso de un disolvente de la etapa de reducción del grupo nitro.
20 [00280] En una realización, el disolvente de la etapa de reducción del grupo nitro es tetrahidrofurano.
[00281] Por ejemplo, en una realización, una mezcla de un precursor corriente arriba acilado (por ejemplo, 3,7dinitro-10-acetil-fenotiazina) (~6 mmol), paladio al 10% sobre carbono seco (~0,2 g) y tetrahidrofurano (~ 20 cm3) se calienta a 60 ºC en una atmósfera de hidrógeno y se agita a esta temperatura durante ~18 horas. La mezcla se
25 enfría a temperatura ambiente, se vierte sobre un coadyuvante de filtración de celite y se lava con tetrahidrofurano (~10 cm3). El filtrado de THF se acidifica con ácido clorhídrico (~10 M, ~4 cm3) para precipitar el producto en forma de un sólido. La suspensión se filtra para dar el compuesto deseado, que se seca a ~60 ºC durante ~3 horas.
[00282] En una realización, la etapa de amino alquilación es por reacción con uno o más reactivos de amino 30 alquilación, en las condiciones de la etapa de amino alquilación.
[00283] En una realización, el uno o más reactivos de amino alquilación incluyen ciano borohidruro sódico (NaCNBH3) y paraformaldehído ((H2CO)n).
35 [00284] En una realización, la etapa de amino alquilación es por reacción con ciano borohidruro sódico (NaCNBH3) y paraformaldehído ((H2CO)n).
[00285] En una realización, las condiciones de la etapa de amino alquilación incluyen una temperatura de reacción durante un tiempo de reacción. 40 [00286] En una realización, la temperatura de reacción es aproximadamente 20-80 ºC.
[00287] En una realización, la temperatura de reacción es aproximadamente 30-70 ºC.
45 [00288] En una realización, la temperatura de reacción es aproximadamente 50 ºC.
[00289] En una realización, el tiempo de reacción es de aproximadamente 10 minutos a 6 horas.
[00290] En una realización, el tiempo de reacción es de aproximadamente 1 a 3 horas. 50 [00291] En una realización, el tiempo de reacción es de aproximadamente 2 horas.
[00292] En una realización, las condiciones de la etapa de amino alquilación incluyen el uso de un disolvente de la etapa de amino alquilación. 55 [00293] En una realización, el disolvente de la etapa de amino alquilación es ácido acético.
[00294] Por ejemplo, en una realización, una sal de ácido de un precursor corriente arriba acilado nitro-reducido (por ejemplo, diclorhidrato de 3,7-diamino-10-acetil-fenotiazina) (~7,5 mmol) se disuelve en agua y se añade una
solución de hidróxido sódico para obtener un precipitado. El sólido se filtra para dar la amina libre, que se disuelve en ácido acético (~20 cm3) y p-formaldehído (~150 mmol) y se añade cianoborohidruro sódico (~75 mmol). La mezcla se agita a ~50 ºC durante ~2 horas, después de lo cual se añade agua (~50 cm3) y el sólido se filtra para dar el producto en bruto, que se cristaliza en etanol.
5 La Etapa de Desacilación (DAC)
[00295] La etapa de desacilación (DAC) puede realizarse usando cualesquiera reactivos y/o condiciones de desacilación adecuados.
10 [00296] En una realización, la etapa de desacilación (DAC) es por reacción con uno o más reactivos de desacilación, en las condiciones de la etapa de desacilación.
[00297] En una realización, el uno o más reactivos de desacilación incluyen un ácido de Bronsted. 15 [00298] En una realización, el uno o más reactivos de desacilación incluyen un ácido de Bronsted inorgánico.
[00299] En una realización, el uno o más reactivos de desacilación incluyen un ácido hidrohálico, por ejemplo, ácido clorhídrico (HCl), ácido bromhídrico (HBr) o ácido yodhídrico (HI). 20 [00300] En una realización, el uno o más reactivos de desacilación incluyen ácido clorhídrico.
[00301] Por ejemplo, en una realización, la etapa de desacilación es por reacción con ácido clorhídrico (HCl).
25 [00302] En una realización, las condiciones de la etapa de desacilación incluyen una temperatura de reacción durante un tiempo de reacción.
[00303] En una realización, la temperatura de reacción es aproximadamente 60-100 ºC.
30 [00304] En una realización, la temperatura de reacción es aproximadamente 70-90 ºC.
[00305] En una realización, la temperatura de reacción es aproximadamente 80 ºC.
[00306] En una realización, el tiempo de reacción es de aproximadamente 10 minutos a 6 horas. 35 [00307] En una realización, el tiempo de reacción es de aproximadamente 20 minutos a 3 horas.
[00308] En una realización, el tiempo de reacción es de aproximadamente 1 hora.
40 [00309] En una realización, las condiciones de la etapa de desacilación incluyen el uso de un disolvente de la etapa de desacilación.
[00310] En una realización, el disolvente de la etapa de desacilación es agua.
45 [00311] Por ejemplo, en una realización, el compuesto reactivo acilado (~3 mmol), agua (~10 cm3) y ácido clorhídrico (~10 M, ~3 cm3) se combinan, y la mezcla resultante se calienta a ~80 ºC durante ~1 hora con agitación. La mezcla del producto de reacción resultante contiene el producto desacilado.
[00312] Por ejemplo, en una realización, el compuesto reactivo acilado (~20 mmol), agua (~14 cm3) y ácido
50 clorhídrico (~10 M, ~6,6 cm3) se combinan, y la solución resultante se trata con carbón activado (1 g), se filtra, y la mezcla de reacción se calienta a ~80 ºC durante ~1 hora con agitación. La mezcla del producto de reacción resultante contiene el producto desacilado.
La Etapa de Oxidación (OX)
55 [00313] La etapa de oxidación (OX) puede realizarse usando cualesquiera reactivos y/o condiciones de oxidación adecuados.
[00314] En una realización, la etapa de oxidación (OX) es por reacción con uno o más reactivos de oxidación, en las
condiciones de la etapa de oxidación. [00315] En una realización, el uno o más reactivos de oxidación incluyen un ácido de Lewis.
5 [00316] En una realización, el uno o más reactivos de oxidación incluyen FeCl3, proporcionado, por ejemplo, como un hidrato, por ejemplo, como FeCl3·6H2O. [00317] En una realización, el uno o más reactivos de oxidación incluyen un nitrito.
10 [00318] En una realización, el uno o más reactivos de oxidación incluyen un nitrito de alquilo C1-6. [00319] En una realización, el uno o más reactivos de oxidación incluyen nitrito de isoamilo. [00320] En una realización, el uno o más reactivos de oxidación incluyen nitrito de t-butilo.
15 [00321] En una realización, el uno o más reactivos de oxidación incluyen una resina Amberlite I. R. 120 (una resina de intercambio aniónico), que, en el presente caso, actúa como un agente de oxidación.
[00322] En una realización, las condiciones de la etapa de oxidación incluyen una temperatura de reacción durante 20 un tiempo de reacción. [00323] En una realización, la temperatura de reacción es aproximadamente 1-25 ºC. [00324] En una realización, la temperatura de reacción es aproximadamente 1-15 ºC. 25 [00325] En una realización, la temperatura de reacción es aproximadamente 1-10 ºC. [00326] En una realización, la temperatura de reacción es aproximadamente 1-10 ºC. 30 [00327] En una realización, la temperatura de reacción es aproximadamente 2-10 ºC. [00328] En una realización, la temperatura de reacción es aproximadamente 1-9ºC. [00329] En una realización, la temperatura de reacción es aproximadamente 2-9ºC. 35 [00330] En una realización, la temperatura de reacción es aproximadamente 1-8 ºC. [00331] En una realización, la temperatura de reacción es aproximadamente 2-8 ºC. 40 [00332] En una realización, la temperatura de reacción es aproximadamente 1-7ºC. [00333] En una realización, la temperatura de reacción es aproximadamente 2-7ºC. [00334] En una realización, la temperatura de reacción es aproximadamente 1-6ºC. 45 [00335] En una realización, la temperatura de reacción es aproximadamente 2-6ºC. [00336] En una realización, la temperatura de reacción es aproximadamente 1-5 ºC. 50 [00337] En una realización, la temperatura de reacción es aproximadamente 2-5 ºC. [00338] En una realización, la temperatura de reacción es aproximadamente 5 ºC. [00339] Sin desear quedar ligando a ninguna teoría particular, los inventores creen que empleando una temperatura
55 de la etapa de oxidación relativamente baja (por ejemplo, por debajo de ~10 ºC; por ejemplo, por debajo de ~5 ºC), la producción de subproductos no deseados (incluyendo, por ejemplo, la reintroducción de Azur B, etc.) puede minimizarse y la pureza del producto final puede maximizarse.
[00340] En una realización, el tiempo de reacción es de aproximadamente 5 minutos a 3 horas.
[00341] En una realización, el tiempo de reacción es de aproximadamente 15 minutos a 2 horas.
[00342] En una realización, el tiempo de reacción es de aproximadamente 30 minutos.
5 [00343] En una realización, las condiciones de la etapa de oxidación incluyen el uso de un disolvente de la etapa de oxidación.
[00344] En una realización, el disolvente de la etapa de oxidación es agua.
10 [00345] Por ejemplo, en una realización, la mezcla del producto de reacción obtenida por la etapa de desacilación (DAC) y que contiene el producto desacilado (~3 mmol) se enfría a ~5 ºC, y se añade una solución acuosa enfriada de FeCl3 (~3 mmol FeCl3. 6H2O en ~10 cm3 de agua, a ~5 ºC). La mezcla resultante es mantiene a ~5 ºC durante ~30 minutos con agitación. La mezcla del producto de reacción resultante contiene el compuesto de
15 diaminofenotiazinio.
[00346] Por ejemplo, en una realización, la mezcla del producto de reacción obtenido por la etapa de desacilación (DAC) y que contiene el producto desacilado (~20 mmol) se enfría a -5 ºC, y se añade una solución acuosa enfriada de FeCl3 (~40 mmol FeCl3·6H2O en ~80 cm3 de agua, a ~5 ºC). La mezcla resultante se mantiene a ~5 ºC durante
20 ~30 minutos con agitación. La mezcla del producto de reacción resultante contiene el compuesto de diaminofenotiazinio.
Las Etapas de Purificación Adicional Opcional
25 [00347] Cada una de las etapas de purificación adicional opcional (PURRED-AC, PURDA-OX, PUROX y PURAC2-CON), si están presentes, puede realizarse usando cualquier medio de purificación adecuado.
[00348] En una realización, una o más de cada una de las etapas de purificación adicional opcional (PURRED-AC , PURDA-OX, PUROX, PURAC2-CON), si están presentes, es como se ha definido anteriormente en el título "La Etapa de 30 Purificación (PUR)".
[00349] En una realización, una o ambas de las etapas de purificación adicional opcional PURRED-AC y PURDA-OX, si están presentes, es como se ha definido anteriormente en el título "La Etapa de Purificación (PUR)".
35 Purificación Adicional Opcional: PUROX
[00350] En una realización, después de dicha etapa de oxidación (OX), dicho compuesto de diaminofenotiazinio obtenido en dicha etapa de oxidación (OX) se purifica (PUROX).
40 [00351] En una realización, la etapa de purificación (PUROX) es, o comprende, recristalización.
[00352] En una realización, la recristalización comprende añadir el compuesto a un disolvente adecuado (por ejemplo, agua); calentar la mezcla para disolver (preferiblemente disolver completamente) el compuesto; enfriar la mezcla calentada o permitir que la mezcla calentada se enfríe con el fin de permitir que el compuesto precipite; y
45 recoger el precipitado (por ejemplo, por filtración).
[00353] En una realización, la recristalización incluye una etapa de ajustar el pH de la mezcla del compuesto y el disolvente adecuado (por ejemplo, agua) para que sea de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,5 (por ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 2), por ejemplo, usando HCl. Esta etapa adicional puede
50 realizarse, por ejemplo, antes de enfriar la mezcla calentada o permitiendo que la mezcla calentada se enfríe, o, más preferiblemente, antes de calentar la mezcla para disolver el compuesto.
[00354] En una realización, la recristalización comprende añadir el compuesto a un disolvente adecuado (por ejemplo, agua); ajustar el pH de la mezcla para que sea de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,5 (por
55 ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 2) usando HCl; calentar la mezcla para disolver (preferiblemente disolver completamente) el compuesto; enfriar la mezcla calentada o permitir que la mezcla calentada se enfríe con el fin de permitir que el compuesto precipite; y recoger el precipitado (por ejemplo, por filtración).
[00355] Opcionalmente, la recristalización comprende adicionalmente la etapa posterior de lavar el precipitado una
o más veces (por ejemplo, 1, 2, 3, 4), por ejemplo, con un disolvente de lavado adecuado, por ejemplo, el mismo disolvente usado para disolver el compuesto.
5 [00356] Opcionalmente, la recristalización comprende adicionalmente, después de recoger el precipitado y/o después de lavar el precipitado, una etapa de secado del precipitado o el precipitado lavado, por ejemplo, mediante secado en una estufa y/o secado al vacío.
[00357] Por ejemplo, en una realización, la recristalización se realiza añadiendo el compuesto (por ejemplo, cloruro
10 de metiltioninio) (~1 g, ~3 mmol) a agua (~40 cm3), ajustando el pH de la mezcla para que sea ~1,7 usando ácido clorhídrico acuoso (HCl, 5 M), calentando la mezcla a ~80 ºC hasta que todo el compuesto se ha disuelto, permitiendo que la mezcla se enfríe de forma natural a ~25 ºC en agitación con el fin de permitir que el compuesto precipite, filtrando la mezcla para recoger el precipitado, y mediante secado en una estufa a ~60 ºC durante ~18 horas.
15 [00358] Por ejemplo, en una realización, la recristalización se realiza añadiendo el compuesto (por ejemplo, cloruro de metiltioninio) (~1 g, ~3 mmol) a agua (~20 cm3), ajustando el pH de la mezcla para que sea de ~1 a ~2 usando ácido clorhídrico acuoso (HCl, 10 M, 0,33 cm3), calentando la mezcla a ~80 ºC hasta que todo el compuesto se ha disuelto, permitiendo que la mezcla se enfríe de forma natural a ~25 ºC en agitación con el fin de permitir que el
20 compuesto precipite, filtrando la mezcla para recoger el precipitado, y mediante secado en una estufa a ~60 ºC durante ~18 horas.
Pureza
25 [00359] Los procedimientos descritos en este documento producen compuestos de diaminofenotiazinio como se define en este documento y que incluyen, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), en una pureza que, hasta ahora, ha estado indisponible en todo el mundo.
[00360] Por ejemplo, muchos de los procedimientos descritos en este documento producen MTC de muy alta
30 pureza con niveles extremadamente bajos de tanto impurezas orgánicas (por ejemplo, de Azur B, Azur A, Azur C y Violeta de Metileno Bemthsen (MVB)) como de impurezas metálicas (por ejemplo, cumpliendo o excediendo los límites de la Farmacopea Europea (EP)).
35 [00361] De este modo, se describe en el presente documento un compuesto de diaminofenotiazinio como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), que tiene una pureza como se define en este documento.
40 [00362] Además, se describe en el presente documento un compuesto de diaminofenotiazinio como se define en
este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), que se obtiene mediante o puede obtenerse mediante, un procedimiento de síntesis y/o purificación como se describe en este documento y que tiene una pureza como se define en este documento.
5 [00363] El compuesto (por ejemplo, MTC) puede tener una pureza del 99,7% o superior. [00364] El compuesto (por ejemplo, MTC) puede tener una pureza del 99,6% o superior. [00365] El compuesto (por ejemplo, MTC) puede tener una pureza del 99,5% o superior.
10 [00366] El compuesto (por ejemplo, MTC) puede tener una pureza del 99% o superior. [00367] El compuesto (por ejemplo, MTC) puede tener una pureza del 98% o superior. 15 [00368] El compuesto puede tener menos del 0,1% de Azur B como impureza. [00369] El compuesto puede tener menos del 0,5% de Azur B como impureza. [00370] El compuesto puede tener menos del 1% de Azur B como impureza. 20 [00371] El compuesto puede tener menos del 2% de Azur B como impureza. [00372] El compuesto puede tener menos del 0,05% de Azur A como impureza. 25 [00373] El compuesto puede tener menos del 0,10% de Azur A como impureza. [00374] El compuesto puede tener menos del 0,15% de Azur A como impureza. [00375] El compuesto puede tener menos del 0,05% de Azur C como impureza. 30 [00376] El compuesto puede tener menos del 0,10% de Azur C como impureza. [00377] El compuesto puede tener menos del 0,15% de Azur C como impureza. 35 [00378] El compuesto puede tener menos del 0,02% de MVB como impureza. [00379] El compuesto puede tener menos del 0,05% de MVB como impureza. (Todas las purezas en porcentaje citadas en este documento son en una proporción peso/peso a menos que se
40 indique otra cosa.) [00380] El compuesto (por ejemplo, MTC) puede tener una pureza elemental (por ejemplo, para cada uno de Al, Cr, Zn, Cu, Fe, Mn, Hg, Ni, Mo, Cd, Sn y Pb) que es igual a o mejor que los valores que se mencionan en la columna "Versión EP4" en la Tabla 1 que se muestra a continuación (que se cree que son los límites de la Farmacopea
45 Europea (EP) para la Versión EP4 establecida en 2002). [00381] El compuesto (por ejemplo, MTC) puede tener una pureza elemental (por ejemplo, para cada uno de Al, Cr, Zn, Cu, Fe, Mn, Hg, Ni, Mo, Cd, Sn y Pb) que es igual a o mejor que los valores que se mencionan en la columna "Versión EP5.4" en la Tabla 1 que se muestra a continuación (que se cree que son los límites de la Farmacopea 50 Europea (EP) para la Versión EP5.4 establecidos en 2006). [00382] La expresión "pureza elemental" contemplada en este documento, se refiere a las cantidades de los doce
(12) metales especificados por la Farmacopea Europea: Al, Cr, Zn, Cu, Fe, Mn, Hg, Ni, Mo, Cd, Sn y Pb.
Tabla 1 Pureza de Elementos (µg/g)
Elemento
Versión EP4 Versión EP5.4
Aluminio (Al)
100 100
Cadmio (Cd)
1 1
Cromo (Cr)
10 100
Cobre (Cu)
100 300
Estaño (Sn)
10 10
Hierro (Fe)
100 200
Manganeso (Mn)
10 10
Mercurio (Hg)
1 1
Molibdeno (Mo)
10 10
Níquel (Ni)
10 10
Plomo (Pb)
10 10
Cinc (Zn)
10 100
[00383] El compuesto (por ejemplo, MTC) puede tener una pureza elemental que es igual a o mejor de 0,9 veces los valores anotados para la "Versión EP4" en la Tabla 1.
5 [00384] El compuesto (por ejemplo, MTC) puede tener una pureza elemental que es igual a o mejor de 0,9 veces los valores anotados para la "Versión EP5.4" en la Tabla 1.
[00385] El compuesto (por ejemplo, MTC) puede tener una pureza elemental que es igual a o mejor de 0,8 veces 10 los valores anotados para la "Versión EP4" en la Tabla 1.
[00386] El compuesto (por ejemplo, MTC) puede tener una pureza elemental que es igual a o mejor de 0,8 veces los valores anotados para la "Versión EP5.4" en la Tabla 1.
15 [00387] El compuesto (por ejemplo, MTC) puede tener una pureza elemental que es igual a o mejor de 0,7 veces los valores anotados para la "Versión EP4" en la Tabla 1.
[00388] El compuesto (por ejemplo, MTC) puede tener una pureza elemental que es igual a o mejor de 0,7 veces los valores anotados para la "Versión EP5.4" en la Tabla 1.
20 [00389] El compuesto (por ejemplo, MTC) puede tener una pureza elemental que es igual a o mejor de 0,5 veces los valores anotados para la "Versión EP4" en la Tabla 1.
[00390] El compuesto (por ejemplo, MTC) puede tener una pureza elemental que es igual a o mejor de 0,5 veces
25 los valores anotados para la "Versión EP5.4" en la Tabla 1. (Por ejemplo, 0,5 veces los valores anotados para la "Versión EP4" en la Tabla 1 son 50 µg/g de Al, 0,5 µg/g de Cd, 5 µg/g de Cr, etc.).
[00391] El compuesto (por ejemplo, MTC) puede tener una pureza en cromo que es igual a o mejor de 10 µg/g. 30 [00392] El compuesto (por ejemplo, MTC) puede tener una pureza en cromo que es igual a o mejor de 100 µg/g.
[00393] El compuesto (por ejemplo, MTC) puede tener una pureza en cobre que es igual a o mejor de 10 µg/g.
[00394] El compuesto (por ejemplo, MTC) puede tener una pureza en hierro que es igual a o mejor de 100 µg/g.
[00395] Todas las combinaciones plausibles y compatibles de los grados de pureza anteriores se describen en este documento como si cada combinación individual se hubiera indicado específica y explícitamente. 5 Composiciones
[00396] En este documento también se describe una composición que comprende un compuesto de diaminofenotiazinio, como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), 10 que se obtiene mediante, o puede obtenerse mediante, un procedimiento de síntesis y/o purificación como se describe en este documento, y/o que tiene una pureza como se define en este documento.
[00397] En este documento también se describe una composición que comprende un compuesto de diaminofenotiazinio, como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), 15 que se obtiene mediante, o puede obtenerse mediante, un procedimiento de síntesis y/o purificación como se describe en este documento.
[00398] En este documento también se describe una composición que comprende un compuesto de diaminofenotiazinio, como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), 20 que tiene una pureza como se define en este documento.
[00399] En este documento también se describe una composición que comprende un compuesto de diaminofenotiazinio, como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), que se obtiene mediante, o puede obtenerse mediante, un procedimiento de síntesis y/o purificación como se
25 describe en este documento, y que tiene una pureza como se define en este documento.
[00400] La composición puede ser una composición farmacéutica.
[00401] La composición farmacéutica puede comprender adicionalmente un vehículo, diluyente o excipiente 30 farmacéuticamente aceptable.
[00402] A continuación, se analizan en más detalle composiciones y formulaciones.
Procedimientos de Inactivación de Patógenos
35 [00403] En este documento también se describe el uso de un compuesto de diaminofenotiazinio, como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), que se obtiene mediante, o puede obtenerse mediante, un procedimiento de síntesis y/o purificación como se describe en este documento, y/o que tiene una pureza como se define en este documento, en un procedimiento de inactivación de un patógeno en una
40 muestra (por ejemplo una muestra en sangre o en plasma), por ejemplo, in vitro, comprendiendo el procedimiento las etapas de introducir el compuesto en la muestra y, posteriormente, exponer la muestra a la luz.
[00404] En este documento también se describe un procedimiento de inactivación de un patógeno en una muestra, por ejemplo, in vitro, que comprende las etapas de introducir una cantidad eficaz de un compuesto en la muestra y,
45 posteriormente, exponer la muestra a la luz, en el que el compuesto es un compuesto de diaminofenotiazinio, como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), que se obtiene mediante, o puede obtenerse mediante, un procedimiento de síntesis y/o purificación como se describe en este documento, y/o que tiene una pureza como se define en este documento.
50 Uso en Procedimientos de Tratamiento Médico
[00405] En este documento también se describe un compuesto de diaminofenotiazinio, como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), que se obtiene mediante, o puede obtenerse mediante, un procedimiento de síntesis y/o purificación como se describe en este documento, y/o que tiene una
55 pureza como se define en este documento, para su uso en un procedimiento de tratamiento (por ejemplo, un procedimiento de tratamiento o profilaxis, por ejemplo, un procedimiento de tratamiento o profilaxis de una afección, como se describe en este documento) del cuerpo humano o animal mediante terapia.
[00406] En este documento también se describe un compuesto de diaminofenotiazinio, como se define en este
documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), que se obtiene mediante, o puede obtenerse mediante, un procedimiento de síntesis y/o purificación como se describe en este documento, para su uso en un procedimiento de tratamiento (por ejemplo, un procedimiento de tratamiento o profilaxis de una afección, como se describe en este documento) del cuerpo humano o animal mediante terapia.
5 [00407] En este documento también se describe un compuesto de diaminofenotiazinio, como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), que tiene una pureza como se define en este documento, para su uso en un procedimiento de tratamiento (por ejemplo, un procedimiento de tratamiento o profilaxis de una afección, como se describe en este documento) del cuerpo humano o animal mediante terapia.
10 [00408] En este documento también se describe un compuesto de diaminofenotiazinio, como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), que se obtiene mediante, o puede obtenerse mediante, un procedimiento de síntesis y/o purificación como se describe en este documento, y que tiene una pureza como se define en este documento, para su uso en un procedimiento de tratamiento (por ejemplo, un
15 procedimiento de tratamiento o profilaxis de una afección, como se describe en este documento) del cuerpo humano
o animal mediante terapia.
Uso en la Fabricación de Medicamentos
20 [00409] En este documento también se describe el uso de un compuesto de diaminofenotiazinio, como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), que se obtiene mediante, o puede obtenerse mediante, un procedimiento de síntesis y/o purificación como se describe en este documento, y/o que tiene una pureza como se define en este documento, en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento o profilaxis de una afección, como se describe en este documento.
25 [00410] En este documento también se describe el uso de un compuesto de diaminofenotiazinio, como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), que se obtiene mediante, o puede obtenerse mediante, un procedimiento de síntesis y/o purificación como se describe en este documento, en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento o profilaxis de una afección, como se describe en este
30 documento.
[00411] En este documento también se describe el uso de un compuesto de diaminofenotiazinio, como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), que se obtiene mediante, o puede obtenerse mediante, un procedimiento de síntesis y/o purificación como se describe en este documento, y que tiene
35 una pureza como se define en este documento, en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento
o profilaxis de una afección, como se describe en este documento.
Procedimientos de Tratamiento
40 [00412] En este documento también se describe un procedimiento de tratamiento o profilaxis de una afección, como se describe en este documento, en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto de diaminofenotiazinio, como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), que se obtiene mediante, o puede obtenerse mediante, un procedimiento de síntesis y/o purificación como se describe en este documento, y/o
45 que tiene una pureza como se define en este documento.
[00413] En este documento también se describe un procedimiento de tratamiento o profilaxis de una afección, como se describe en este documento, en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto de diaminofenotiazinio, como se
50 define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), que se obtiene mediante, o puede obtenerse mediante, un procedimiento de síntesis y/o purificación como se describe en este documento.
[00414] En este documento también se describe un procedimiento de tratamiento o profilaxis de una afección, como se describe en este documento, en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad
55 terapéuticamente eficaz o una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto de diaminofenotiazinio, como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), que tiene una pureza como se define en este documento.
[00415] En este documento también se describe un procedimiento de tratamiento o profilaxis de una afección, como
se describe en este documento, en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto de diaminofenotiazinio, como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), que se obtiene mediante, o puede obtenerse mediante, un procedimiento de síntesis y/o purificación como se describe en este documento, y
5 que tiene una pureza como se define en este documento.
[00416] En este documento también se describe un procedimiento para regular la agregación de una proteína tau en el cerebro de un mamífero, cuya agregación está relacionada con una patología que se describe en este documento, comprendiendo el tratamiento administrar a dicho mamífero que necesita dicho tratamiento, una
10 cantidad profiláctica o terapéuticamente eficaz de un inhibidor de dicha agregación, en el que el inhibidor es un compuesto de diaminofenotiazinio, como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), que se obtiene mediante, o puede obtenerse mediante, un procedimiento de síntesis y/o purificación como se describe en este documento, y que tiene una pureza como se define en este documento.
15 Afecciones
[00417] En un ejemplo, la afección es taupatía.
[00418] En un ejemplo, la afección es una enfermedad de la agregación de proteínas tau.
20 [00419] Las enfermedades que se caracterizan principal o parcialmente por una agregación tau anormal se denominan en este documento como "taupatías" o "enfermedades de la agregación de proteínas tau". Se analizan ejemplos de dichas enfermedades en el artículo de Wischik y col. en Neurobiology of Alzheimer's Disease, 2ª Edición, 2000, Eds. Dawbarn, D. y Allen, S.J., The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific
25 Publishers, Oxford, Reino Unido.
[00420] En un ejemplo, la afección es enfermedad de Alzheimer (EA); enfermedad de Pick; Parálisis Supranuclear Progresiva (PSP); demencia fronto-temporal (DFT); DFT y parkinson ligando al cromosoma 17 (DFTP-17); complejo de desinhibición-demencia-parkinson-amiotrofia (CDDPA); degeneración pálido-ponto-nigral (DPPN); síndrome de
30 Guam-ALS; degeneración pálido-nigro-luisianal (DPNL); o degeneración córtico-basal (DCB).
[00421] En un ejemplo, la afección es enfermedad de Alzheimer (EA).
[00422] En un ejemplo, la enfermedad es una enfermedad de agregación de proteínas tau, como se describe en
35 este documento, y la cantidad eficaz es una cantidad suficiente para inhibir la agregación de proteínas tau relacionada con dicha patología.
[00423] En un ejemplo, la afección es deterioro cognitivo leve (DCL).
40 [00424] En un ejemplo, la afección es cáncer de piel.
[00425] En un ejemplo, la afección es melanoma.
[00426] En un ejemplo, la afección es metahemoglobinemia.
45 [00427] En una realización, la afección es una afección vírica, bacteriana, protozoaria o parasitaria (por ejemplo, una infección vírica, una infección bacteriana, una infección protozoaria, una infección parasitaria).
[00428] En un ejemplo, la afección es una infección vírica.
50 [00429] En un ejemplo, la afección es una infección bacteriana.
[00430] En un ejemplo, la afección es una infección protozoaria.
55 [00431] En un ejemplo, la afección es una infección parasitaria.
[00432] En un ejemplo, la afección es una infección parasitaria con un parásito de la familia Trypanosoma, Leishmania, Eimeria, Neospora, Cyclospora o Cryptosporidia.
[00433] En un ejemplo, la afección es una infección con Plasmodium vivax,
[00434] Plasmodium falciparum, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale, Trypanosoma protoza, Entarnoeba histolytica, Trichomonas vaginalis, Giardia larnblia, Trypanosoma brucei gambiense, Trypanosoma brucei
5 rhodesiense, Trypanosoma cruzi, Leishmania major, Leishmania tropica, Leishmania aetiopica, Leishmania infantum, Leishmania braiiliensis, Leishmania mexicana, Leishmania arnazonensis, complejo de Leishmania donovani-Leishmania infantum, Cryptosporidium parvum, Toxoplasma gondii, especies de Encephalitozoon, especies de Nosema o Septata intestinalis.
10 [00435] En un ejemplo, la afección es malaria, leishmaniasis visceral (con frecuencia conocida como kala azar), enfermedad del sueño Africana, toxoplasmosis, giardiasis o enfermedad de Chagas.
[00436] En un ejemplo, la afección es malaria (es decir, un ejemplo de una afección protozoaria).
15 [00437] En un ejemplo (es decir, la afección es malaria), el tratamiento puede ser junto con uno o más agentes antimicrobianos diferentes, por ejemplo, uno o más de cloroquina, atovaquona, quinina, primetamina, sulfadiazina y primaquina.
[00438] En un ejemplo, la afección es, o está causada por, el virus de la Hepatitis C (VHC), el virus de la 20 inmunodeficiencia humana (VIH), o el virus del Nilo Occidental (VNO).
[00439] En un ejemplo, la afección es una infección por el virus de la Hepatitis C (VHC).
[00440] En un ejemplo, la afección es una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
25 [00441] En un ejemplo, la afección es una infección por el virus del Nilo Occidental (VNO).
[00442] En un ejemplo, la afección es una sinucleinopatía.
30 [00443] Como sabrán los expertos en la técnica, el término sinucleinopatías se usa para nombrar un grupo de trastornos neurodegenerativos caracterizados por agregados fibrilares de proteína sinucleina, particularmente αsinucleina, en el citoplasma de poblaciones selectivas de neuronas y glía y, en particular, en las que la presencia de inclusiones que contienen sinucleina son patognomónicas para la enfermedad. Esto debe distinguirse de trastornos distintos de sinucleinopatías en los que las inclusiones que contienen sinucleina pueden o no estar presentes
35 además de otras patologías.
[00444] Las sinucleinopatías consisten actualmente en los siguientes trastornos: enfermedad de Parkinson (EP), demencia con cuerpos de Lewy (DCB), atrofia multisistémica (AMS), parkinson inducido por fármacos (por ejemplo, producido por 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) o pesticidas, tales como rotenona), y fallo autonómico
40 puro (FAP).
[00445] En un ejemplo, la afección es enfermedad de Parkinson (EP).
[00446] En un ejemplo, la afección es demencia con cuerpos de Lewy (DCB).
45 [00447] En un ejemplo, la afección es atrofia multisistémica (AMS).
[00448] En un ejemplo, la afección es parkinson inducido por fármacos.
50 [00449] En un ejemplo, la afección es fallo autonómico puro (FAP).
Tratamiento
[00450] El término "tratamiento", como se usa en este documento en el contexto de tratar una afección, se refiere
55 generalmente a un tratamiento y terapia, ya sea de un ser humano o un animal (por ejemplo, en aplicaciones veterinarias), en los que se consigue algún efecto terapéutico deseado, por ejemplo, la inhibición del desarrollo de la afección, e incluye una reducción de la velocidad de desarrollo, un alto en la velocidad de desarrollo, la regresión de la afección, una mejora de la afección, y la cura de la afección. También se incluye el tratamiento como una medida profiláctica (es decir, profilaxis, prevención).
[00451] La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en este documento, se refiere a la cantidad de un compuesto activo, o un material, composición o forma farmacéutica que comprende un compuesto activo, que es eficaz para producir algún afecto terapéutico deseado, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable, cuando se administra de acuerdo con un régimen de tratamiento deseado.
[00452] De forma análoga, la expresión "cantidad profilácticamente eficaz", como se usa en este documento, se refiere a una cantidad de un compuesto activo, o un material, composición o forma de dosificación que comprende un compuesto activo, que es eficaz para producir algún efecto profiláctico deseado, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable, cuando se administra de acuerdo con un régimen de tratamiento deseado.
[00453] El término "tratamiento" incluye tratamientos y terapias de combinación, en el que dos o más tratamientos o terapias se combinan, por ejemplo, secuencialmente o simultáneamente. Ejemplos de tratamientos y terapias incluyen, pero sin limitación, quimioterapia (la administración de agentes activos, incluyendo, por ejemplo, fármacos, anticuerpos (por ejemplo, como en inmunoterapia), profármacos (por ejemplo, como en terapia fotodinámica, GDEPT, ADEPT, etc.); cirugía; radioterapia; y terapia génica.
Vías de administración
[00454] El compuesto de diaminofenotiazinio, o la composición farmacéutica que lo comprende, puede administrarse a un sujeto/paciente por cualquier vía de administración conveniente, tanto si es sistémicamente/periféricamente como tópicamente (es decir, en el sitio de acción deseado).
[00455] Las vías de administración incluyen, pero sin limitación, oral (por ejemplo, por ingestión); bucal; sublingual; transdérmica (incluyendo, por ejemplo, por un parche, gasa, etc.); transmucosa (incluyendo, por ejemplo, por un parche, gasa, etc.); intranasal (por ejemplo, por pulverizador nasal); ocular (por ejemplo, por colirio); pulmonar (por ejemplo, por inhalación o terapia de insuflación usando, por ejemplo, mediante un aerosol, por ejemplo, por la boca o nariz); rectal (por ejemplo, por supositorio o enema); vaginal (por ejemplo, por pesario); parenteral, por ejemplo, mediante inyección, que incluye subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoidea e intraesternal (incluyendo, por ejemplo, inyección por intracatéter en el cerebro); por implante de un depósito o cisterna, por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular.
El Sujeto/Paciente
[00456] El sujeto/paciente puede ser un animal, mamífero, un mamífero placentario, un marsupial (por ejemplo, canguro, vombátido), un monotremado (por ejemplo, ornitorrinco), un roedor (por ejemplo, una cobaya, un hámster, una rata, un ratón), murino (por ejemplo, un ratón), un lagomorfo (por ejemplo, un conejo), aviar (por ejemplo, un ave), canino (por ejemplo, un perro), felino (por ejemplo, un gato), equino (por ejemplo, un caballo), porcino (por ejemplo, un cerdo), ovino (por ejemplo, una oveja), bovino (por ejemplo, una vaca), un primate, simio (por ejemplo, un simio inferior o simio superior), un mono (por ejemplo, tití, babuino), un simio superior (por ejemplo, gorila, chimpancé, orangután, gibón), o un ser humano.
[00457] Además, el sujeto/paciente puede ser cualquiera de sus formas de desarrollo, por ejemplo, un feto.
[00458] Por ejemplo, el sujeto/paciente es un ser humano.
[00459] Los sujetos adecuados para los procedimientos que implican la enfermedad de Alzheimer pueden seleccionarse en base a factores convencionales. Por lo tanto, la selección inicial de un paciente puede implicar uno cualquiera o más de: una evaluación rigurosa por un médico experimentado; la exclusión de un diagnóstico que no es enfermedad de Alzheimer siempre que sea posible posible por un laboratorio complementario y otras investigaciones; y una evaluación objetiva del nivel de función cognitiva usando una batería validada neuropatológicamente.
[00460] En otro ejemplo, el sujeto/paciente no es un ser humano.
Formulaciones
[00461] Aunque es posible que el compuesto de diaminofenotiazinio se use (por ejemplo, administre) solo, frecuentemente es preferible presentarlo como una composición o formulación.
[00462] La composición puede ser una composición farmacéutica (por ejemplo, formulación, preparación, medicamento) que comprende un compuesto de diaminofenotiazinio, como se describe en este documento, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[00463] La composición puede ser una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de diaminofenotiazinio, como se describe en este documento, junto con uno o varios de otros componentes farmacéuticamente aceptables bien conocidos por lo expertos en la técnica, que incluyen, pero sin limitación, vehículos, diluyentes, excipientes, adyuvantes, cargas, tampones, conservantes, antioxidantes, lubricantes, estabilizadores, solubilizantes, tensioactivos (por ejemplo, agentes humectantes), agentes de enmascaramiento, colorantes, saporíferos y edulcorantes farmacéuticamente aceptables.
[00464] La composición puede comprender adicionalmente otros agentes activos, por ejemplo, otros agentes terapéuticos o profilácticos.
[00465] Pueden encontrarse vehículos, diluyentes, excipientes adecuados, etc. en textos farmacéuticos convencionales. Véanse, por ejemplo, Handbook of Pharmaceutical Additives, 2ª edición (eds. M. Ash y I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, Nueva York, Estados Unidos), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20ª edición, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; y Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2ª edición, 1994.
[00466] En este documento también se describen procedimientos de preparación de una composición farmacéutica que comprende mezclar al menos un compuesto de diaminofenotiazinio, como se define en este documento, junto con uno o más componentes farmacéuticamente aceptables diferentes bien conocidos por lo expertos en la técnica, por ejemplo, vehículos, diluyentes, excipientes, etc. Si se formula como unidades discretas (por ejemplo, comprimidos, etc.), cada unidad contiene una cantidad predeterminada (dosificación) del compuesto activo.
[00467] La expresión "farmacéuticamente aceptable", como se usa en este documento, se refiere a compuestos, ingredientes, materiales, composiciones, formas de dosificación, etc., que están dentro del alcance del criterio médico sensato, adecuados para su uso en contacto con los tejidos del sujeto en cuestión (por ejemplo, ser humano) sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, proporcional a una relación de beneficio/riesgo razonable. Cada vehículo, diluyente, excipiente, etc. debe también ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás componentes de formulación.
[00468] Las formulaciones pueden prepararse mediante cualquier procedimiento muy conocido en la ciencia de la farmacia. Dichos procedimientos incluyen la etapa de poner en asociación el compuesto activo con un vehículo que constituye uno o más componentes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo uniformemente e íntimamente en asociación el compuesto activo con vehículos (por ejemplo, vehículos líquidos, vehículo sólido finamente dividido, etc.), y después moldeando el producto, si fuera necesario.
[00469] La formulación puede prepararse para proporcionar una liberación rápida o lenta; liberación inmediata, retardada, controlada o sostenida; o una combinación de las mismas.
[00470] Formulaciones adecuadas para administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección) incluyen líquidos acuosos o no acuosos, isotónicos, sin pirógeno, estériles (por ejemplo, disoluciones, suspensiones), en los que el compuesto activo se disuelve, suspende o se proporciona de otro modo (por ejemplo, en un liposoma u otra micropartícula). Tales líquidos pueden contener adicionalmente otros ingredientes farmacéuticamente aceptables, tales como antioxidantes, tampones, conservantes, estabilizadores, bacteriostáticos, agentes de suspensión, espesantes y solutos que convierten la formulación en isotónica con la sangre (u otro fluido corporal relevante) del receptor previsto. Ejemplos de excipientes incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares. Ejemplos de vehículos isotónicos adecuados para su uso en tales formulaciones incluyen inyección de cloruro sódico, disolución de Ringer o inyección de Ringer-lactato. Normalmente, la concentración del principio activo en el líquido es de aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 10 µg/ml, por ejemplo, de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 1 µg/ml. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes cerrados de dosis unitarias o de múltiples dosis, por ejemplo, ampollas y viales, y pueden almacenarse en una condición liofilizada que sólo requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de uso. Las disoluciones y suspensiones para inyección extemporánea pueden prepararse a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos.
Ejemplos de Formulaciones Preferidas [00471] En este documento también se describe una unidad de dosificación (por ejemplo, un comprimido o cápsula farmacéutica) que comprende de 20 a 300 mg de un compuesto de diaminofenotiazinio, como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), que se obtiene mediante,o puede obtenerse
mediante, un procedimiento como se describe en este documento; y/o que tiene una pureza como se define en este documento; etc.), y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. [00472] En este documento también se describe una unidad de dosificación (por ejemplo, un comprimido o cápsula
farmacéutica) que comprende de 20 a 300 mg de un compuesto de diaminofenotiazinio, como se define en este documento y que incluye, por ejemplo, cloruro de metiltioninio (MTC), que se obtiene mediante,o puede obtenerse mediante, un procedimiento como se describe en este documento; y/o que tiene una pureza como se define en este documento.
[00473] La unidad de dosificación puede ser un comprimido. [00474] La unidad de dosificación puede ser una cápsula. [00475] En un ejemplo, la cantidad es de 30 a 200 mg. [00476] En un ejemplo, la cantidad es aproximadamente 25 mg. [00477] En un ejemplo, la cantidad es aproximadamente 30 mg. [00478] En un ejemplo, la cantidad es aproximadamente 35 mg. [00479] En un ejemplo, la cantidad es aproximadamente 50 mg. [00480] En un ejemplo, la cantidad es aproximadamente 60 mg. [00481] En un ejemplo, la cantidad es aproximadamente 70 mg. [00482] En un ejemplo, la cantidad es aproximadamente 100 mg. [00483] En un ejemplo, la cantidad es aproximadamente 125 mg. [00484] En un ejemplo, la cantidad es aproximadamente 150 mg. [00485] En un ejemplo, la cantidad es aproximadamente 175 mg. [00486] En un ejemplo, la cantidad es aproximadamente 200 mg. [00487] En un ejemplo, la cantidad es aproximadamente 250 mg. [00488] En un ejemplo, la unidad de dosificación comprende adicionalmente un vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable. [00489] En un ejemplo, el vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable es o comprende uno o
ambos de un glicérido (por ejemplo, Gelucire 44/14 ®; glicéridos de lauroil macrogol-32 PhEur, USP) y dióxido de silicio coloidal (por ejemplo, 2% de Aerosil 200 ®; dióxido de silicio coloidal PhEur, USP). Dosificación [00490] Se apreciará por un experto en la técnica que las dosificaciones apropiadas del compuesto de
diaminofenotiazinio, y composiciones que comprenden el compuesto de diaminofenotiazinio, pueden variar de paciente a paciente. La determinación de la dosificación óptima implicará generalmente el equilibrio del nivel del beneficio terapéutico frente a cualquier riesgo o efectos secundarios perjudiciales. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una diversidad de factores que incluyen, pero sin limitación, la actividad del compuesto
particular, la vía de administración, el tiempo de administración, la tasa de secreción del compuesto, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación, la gravedad de la afección y la especie, sexo, edad, peso, afección, salud general e historia médica previa del paciente. La cantidad de compuesto y la vía de administración serán por último lugar a discreción del médico, veterinario o profesional clínico, aunque generalmente la dosificación se seleccionará para lograr concentraciones locales en el sitio de acción que consigan el efecto deseado sin causar efectos secundarios nocivos o perjudiciales sustanciales.
[00491] La administración puede realizarse en una dosis, continua o intermitentemente (por ejemplo, en dosis divididas a intervalos apropiados) a lo largo de toda la evolución del tratamiento. Los procedimientos de determinación de los medios más eficaces y dosificación de la administración se conocen bien por lo expertos en la técnica y variarán con la formulación usada para la terapia, el fin de la terapia, la célula o células diana que están tratándose y el sujeto que está tratándose. Pueden realizarse administraciones únicas o múltiples seleccionándose el nivel de dosis y el patrón por el médico práctico, veterinario o profesional clínico.
[00492] En general, una dosis adecuada del compuesto de diaminofenotiazinio está en el intervalo de aproximadamente 100 ng a aproximadamente 25 mg (más típicamente de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg) por kilogramo de peso corporal del sujeto por día. Si el compuesto activo es una sal, un éster, una amida, un profármaco o similares, la cantidad administrada se calcula en base al precursor y así el peso real que va a usarse aumenta proporcionalmente.
[00493] Por ejemplo, el compuesto de diaminofenotiazinio (por ejemplo, MTC) se administra a un paciente humano de acuerdo con uno de los siguientes regímenes de dosificación. aproximadamente 50 mg, 3 veces al día; aproximadamente 50 mg, 4 veces al día; aproximadamente 75 mg, 3 veces al día; aproximadamente 75 mg, 4 veces al día; aproximadamente 100 mg, 2 veces al día; aproximadamente 100 mg, 3 veces al día; aproximadamente 125 mg, 2 veces al día; aproximadamente 125 mg, 3 veces al día; aproximadamente 150 mg, 2 veces al día; aproximadamente 200 mg, 2 veces al día.
Tratamientos y Terapias de Combinación
[00494] Cualquiera de los usos o procedimientos médicos descritos en este documento puede usarse como parte de un tratamiento o terapia de combinación, es decir, un tratamiento o terapia en los que dos o más tratamientos o terapias se combinan, por ejemplo, secuencial o simultáneamente.
[00495] En un ejemplo, un tratamiento (por ejemplo, empleando un compuesto de diaminofenotiazinio como se describe en este documento) es junto con uno o más agentes antimicrobianos diferentes, por ejemplo, cloroquina y atovaquona.
[00496] En un ejemplo, un tratamiento (por ejemplo, empleando un compuesto de diaminofenotiazinio como se describe en este documento) es junto con un inhibidor de colinasterasa, tal como Donepezil (Aricept™), Rivastigmina (Exelon™) o Galantamina (Reminil™).
[00497] En un ejemplo, un tratamiento (por ejemplo, empleando un compuesto de diaminofenotiazinio como se describe en este documento) es junto con un antagonista del receptor NMDA, tal como Memantina (Ebixa™, Namenda™)
[00498] En un ejemplo, un tratamiento (por ejemplo, empleando un compuesto de diaminofenotiazinio como se describe en este documento) es junto con un agonista del receptor muscarínico.
[00499] En un ejemplo, un tratamiento (por ejemplo, empleando un compuesto de diaminofenotiazinio como se describe en este documento) es junto con un inhibidor del procesamiento de la proteína del precursor amiloide que conduce a una generación mejorada de la beta-amiloide.
Kits [00500] En este documento también se describe un kit que comprende (a) un compuesto de diaminofenotiazinio como se describe en este documento, o una composición que comprende un compuesto de diaminofenotiazinio como se describe en este documento, por ejemplo, preferiblemente proporcionado en un recipiente adecuado y/o con un envase adecuado; e (b) instrucciones para su uso, por ejemplo, instrucciones escritas sobre cómo administrar el compuesto o composición.
[00501] Las instrucciones escritas también pueden incluir una lista de afecciones para las que el principio activo es un tratamiento adecuado.
[00502] Por ejemplo, el kit puede ser un producto de fármaco para el tratamiento de una enfermedad en un mamífero que padece el mismo, que comprende un recipiente marcado o acompañado por una etiqueta que indica que el producto de fármaco es para el tratamiento de dicha enfermedad, conteniendo el recipiente una o más unidades de dosificación, comprendiendo cada una al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y, como un principio activo, un compuesto de diaminofenotiazinio como se describe en este documento.
Ligandos y Marcadores
[00503] Los compuestos de diaminofenotiazinio analizados en este documento y que son capaces de inhibidor la agregación de proteína tau también podrán actuar como ligandos o marcadores de proteína tau (o proteína tau agregada). Por lo tanto, en un ejemplo, el compuesto de diaminofenotiazinio es un ligando de proteína tau (o proteína tau agregada).
[00504] Dichos compuestos (ligandos) de diaminofenotiazinio pueden incorporar, conjugarse con, quelarse con, o asociarse de otro modo a otros grupos químicos tales como isótopos detectables estables e inestables, radioisótopos, átomos emisores de positrones, marcadores de resonancia magnética, colorantes, marcadores fluorescentes, grupos antigénicos, grupos terapéuticos o cualquier otro grupo que pueda ayudar en una aplicación de pronóstico, diagnóstico o terapéutica.
[00505] Por ejemplo, el compuesto de diaminofenotiazinio puede ser como se ha definido anteriormente, pero con la limitación adicional de que el compuesto incorpora, está conjugado a, está quelado con o está asociado de otro modo a uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, etc.) isótopos, radioisótopos, átomos emisores de positrones, marcadores de resonancia magnética, colorantes, marcadores fluorescentes, grupos antigénicos o grupos terapéuticos.
[00506] En un ejemplo, el compuesto de diaminofenotiazinio es un ligando, así como un marcador, por ejemplo, un marcador para la proteína tau (o proteína tau agregada), e incorpora, está conjugada a, está quelada con o está asociada de otro modo a uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, etc.) marcadores detectables.
[00507] Por ejemplo, el compuesto de diaminofenotiazinio puede ser como se ha definido anteriormente, pero con la limitación adicional de que el compuesto incorpora, está conjugado a, está quelado con o está asociado de otro modo a uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, etc.) marcadores detectables.
[00508] Los compuestos de diaminofenotiazinio marcados (por ejemplo, cuando se ligan a proteína tau o proteína tau agregada) pueden visualizarse o detectarse por cualquier medio adecuado, y el experto entenderá que puede usarse cualquier medio de detección adecuado como se conoce en la técnica.
[00509] Por ejemplo, el compuesto de diaminofenotiazinio (ligando-marcador) puede detectarse adecuadamente incorporando un átomo emisor de positrones (por ejemplo, 11C) (por ejemplo, como un átomo de carbono de uno o más sustituyentes de grupos alquilo, por ejemplo, sustituyentes de grupos metilo) y detectando el compuesto usando tomografía de emisión de positrones (PET) como se conoce en la técnica. Se muestran procedimientos adecuados para preparar estos y similares diaminofenotiazinios marcados con 11C, por ejemplo, en Wischik, C.M., y col., 2002b (véanse especialmente las figuras 11a, 11b, 12 en el mismo) y Schweiger, L.F., y col., 2005.
[00510] En este documento también se describe un procedimiento de marcado de proteína tau (o proteína tau agregada) que comprende las etapas de: (i) poner en contacto la proteína tau (o proteína tau agregada) con un compuesto de diaminofenotiazinio, como se describe en este documento, que incorpora adicionalmente, está conjugado a, está quelado con o está asociado de otro modo a uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, etc.) marcadores detectables.
[00511] En este documento también se describe un procedimiento para detectar proteína tau (o proteína tau agregada) que comprende las etapas de:
(i) poner en contacto la proteína tau (o proteína tau agregada) con un compuesto de diaminofenotiazinio que
incorpora, está conjugado a, está quelado con o está asociado de otro modo a uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5 etc.) marcadores detectables, y
(ii)
detectar la presencia y/o cantidad de dicho compuesto unido a proteína tau (o proteína tau agregada).
[00512] En este documento también se describe un procedimiento de diagnóstico o pronóstico de una taupatía en un sujeto que se cree que padece la enfermedad, que comprende las etapas de:
(i)
introducir en el sujeto un compuesto de diaminofenotiazinio que puede marcar proteína tau o proteína tau agregada, particularmente proteína tau (por ejemplo, un compuesto de diaminofenotiazinio que incorpora, está conjugado a, está quelado con o está asociado de otro modo a uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, etc.) marcadores detectables);
(ii) determinar la presencia y/o cantidad de dicho compuesto unido a proteína tau o proteína tau agregada en el 15 cerebro del sujeto; y
(iii) establecer una relación entre el resultado de la determinación hecha en (ii) con la patología del sujeto.
[00513] En este documento también se describe un compuesto de diaminofenotiazinio que puede marcar proteína tau o proteína tau agregada (por ejemplo, un compuesto de diaminofenotiazinio que adicionalmente incorpora, está conjugado a, está quelado con o está asociado de otro modo a uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, etc.) marcadores detectables) para su uso en un procedimiento de diagnóstico o pronóstico de una taupatía.
[00514] En este documento también se describe el uso de un compuesto de diaminofenotiazinio que puede marcar proteína tau o proteína tau agregada, particularmente proteína tau (por ejemplo, un compuesto de
25 diaminofenotiazinio que adicionalmente incorpora, está conjugado a, está quelado con o está asociado de otro modo a uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, etc.) marcadores detectables), en un procedimiento de fabricación de un reactivo de diagnóstico o pronóstico para su uso en el diagnóstico o pronóstico de una taupatía.
[00515] Los ligandos/marcadores de diaminofenotiazinio pueden administrarse directamente, o pueden administrarse en una forma de precursor, para la conversión en la forma activa (por ejemplo, forma de ligación, forma de marcado) por un agente de activación presente en, o administrado a, el mismo sujeto.
[00516] Los ligandos/marcadores de diaminofenotiazinio pueden usarse como parte de un procedimiento de diagnóstico o pronóstico. Pueden usarse para seleccionar un paciente para tratamiento o para evaluar la eficacia de
35 un tratamiento o un agente terapéutico (por ejemplo, un inhibidor de la agregación de proteínas tau) administrado al sujeto.
EJEMPLOS
[00517] Los siguientes ejemplos se proporcionan únicamente para ilustrar la presente invención y no pretenden limitar el alcance de la invención, como se describe en este documento.
Síntesis 1
45 3,7-Dimetilamino-10H-fenotiazina
[00518]
[00519] A un matraz de fondo redondo de 250 cm3 situado en una atmósfera de argón se le añadió cloruro de metiltioninio (Medex™) (MTC·3H2O, PM 373,90, 10 g, 26,7 mmol) y etanol (75 cm3). Se añadió borohidruro sódico (NaBH4, PM 37,83, 2,0 g, 52,9 mmol) en porciones. La mezcla se calentó a 40 ºC y se agitó durante 1 hora. La suspensión de color amarillo/verde resultante se enfrió a 5 ºC usando un baño de hielo-agua, se filtró mediante una cánula en una atmósfera de argón, se lavó una vez con etanol (20 cm3), y se secó al vacío a temperatura ambiente para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color verde claro. El producto se usó sin purificación adicional en la Síntesis 2.
5 Síntesis 2
3,7-Dimetilamino-10-acetil-fenotiazina
[00520]
[00521] La 3,7-dimetilamino-10H-fenotiazina obtenida en la Síntesis 1 se puso en un matraz de fondo redondo de 250 cm3 y se añadieron anhídrido acético ((H9CCO)2O, 40 cm3) y piridina (10 cm3), y la solución resultante se 15 calentó a 120 ºC durante 18 horas con agitación. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se vertió cuidadosamente en hielo-agua en agitación para dar un sólido de color pardo claro, que se filtró usando un aparato de embudo Buchner convencional con un aspirador de agua, se lavó una vez con agua (100 cm3), y se secó en una estufa a 60 ºC durante 3 horas para producir el compuesto del título (PM 327,45, 4,63 g, 14,1 mmol, rendimiento del 53%), que se recristalizó en etanol disolviéndolo en etanol caliente (100 cm3), añadiendo carbón
20 activado (1 g), filtrándolo para retirar el carbón, enfriando la solución a 5 ºC usando un baño de hielo-agua de manera que se forme un precipitado (cristales incoloros), y filtrándolo usando un filtro Buchner convencional con un aspirador de agua para recoger los cristales. Después, los cristales se secaron en una estufa a 60 ºC durante 3 horas.
25 [00522] δH (250 MHz; CDCl3): 2,16 (3H, s, CH3), 2,93 (12H, s, NCH3), 6,59-6,62 (2H, d, J 8,5, ArH), 6,69-6,71 (2H, d, J 2,75, ArH), 7,08-7,47 (2H, s a, ArH); δc (62,9 MHz; CDCl3): 170,3 (C=O), 148,9 (ArC), 127,2 (ArC), 127,1 (ArC), 127,0 (ArC), 110,9 (ArC), 110,7 (ArC), 40,7 (NCH3), 22,9 (CH3); m/z (EN) 284,2 (100%, [M -OAc]+), 328,1 (15%, [M
+ H]+), 350,1 (41%, [M + Na]+).
30 Síntesis 3
Cloruro de metiltioninio (MTC)
[00523]
[00524] La 3,7-dimetilamino-10-acetil-fenotiazina obtenida en la Síntesis 2 (PM 327,45, 1 g, 3,05 mmol) se puso en un matraz de fondo redondo de 50 cm3, se añadieron agua (10 cm3) y ácido clorhídrico (10 M, 3 cm3), y la solución 40 resultante se calentó a 80 ºC durante 1 hora con agitación para dar una solución de color verde. La mezcla de reacción se enfrió a 5 ºC usando un baño de hielo-agua y se añadió cloruro de hierro hexahidrato acuoso (FeCl3·6H2O, PM 270,30, 0,82 g, 3,03 mmol, 10 cm3), dando un color azul intenso inmediato. (El cloruro de hierro hexahidrato acuoso se preparó disolviendo el cloruro de hierro hexahidrato sólido en agua (10 cm3) y enfriándolo a 5 ºC usando un baño de hielo-agua antes de añadirlo a la mezcla de reacción.) La mezcla de reacción se agitó durante
30 minutos más a 5 ºC, se filtró usando un filtro Buchner convencional con un aspirador de agua, y se secó en una estufa a 60 ºC durante 18 horas para dar el compuesto del título (PM 319,86, 0,51 g, 1,59 mmol, rendimiento del 52%) en forma de agujas de color verde.
5 [00525] δH (250 MHz; D2O): 6,99 (2H, d, 9,25, ArH), 6,82 (2H, d, 8, ArH), 6,58 (2H, s, ArH), 2,98 (12H, s, NCH3).
Síntesis 4
Cloruro de metiltioninio (MTC) 10
[00526]
15 [00527] El producto se preparó como se ha descrito en la Síntesis 3, excepto que la mezcla de reacción se enfrió a 25 ºC (en lugar de a 5 ºC) antes de añadir el cloruro de hierro hexahidrato.
[00528] Las muestras del material de partida Medex™ y los productos de la Síntesis 3 (MTC-5 ºC) y la Síntesis 4 (MTC-25 ºC) se compararon usando HPLC. Las cromatografías para el material de partida Medex™ y MTC-5 ºC se
20 muestran en la figura 1 y la figura 2, respectivamente. Los niveles de impurezas se resumen en las siguiente Tabla. Azur A, Azur, B, Azur C y MVB (Violeta de Metileno Bemthsen) son impurezas no deseables comunes que se encuentran típicamente en las muestras de MTC.
Tabla 2
Muestra
% p/p de MTC % p/p de Azur B % p/p de Azur A % p/p de Azur C % p/p de MVB % p/p de otros
Medex™
93,76 5,46 0,18 0,23 0,09 0,28
MTC-25
98,98
0,92 0 0 0 0,10
ºC
MTC-5
99,65
0,27 0 0 0 0,08
ºC
25 Síntesis 5 Cloruro de metiltioninio (MTC) [00529]
[00530] La 3,7-dimetilamino-10-acetil-fenotiazina obtenida en la Síntesis 2 (PM 327,45, 2,5 g, 7,63 mmol) se puso en un matraz de fondo redondo de 50 cm3, y se añadieron agua (25 cm3) y ácido clorhídrico (10 M, 7,5 cm3), y la 5 solución resultante se calentó a 80 ºC durante 1 hora con agitación para dar una solución de color verde. La mezcla de reacción se enfrió a 5 ºC usando un baño de hielo-agua, y se añadió una solución acuosa enfriada de cloruro de hierro hexahidrato (FeCl3·6H2O, PM 270,30, 2,06 g, 7,62 mmol, 20 cm3), dando un color azul intenso inmediatamente. (El cloruro de hierro hexahidrato acuoso se preparó disolviendo el cloruro de hierro hexahidrato sólido en agua (10 cm3) y enfriándolo a 5 ºC usando un baño de hielo-agua antes de su adición a la mezcla de
10 reacción). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos más a 5 ºC, se filtró usando un filtro Buchner convencional con un aspirador de agua, y se secó en una estufa a 60 ºC durante 18 horas para dar el compuesto del título (PM 319,86, 1,32 g, 4,12 mmol, 54%) en forma de agujas de color verde. Este material se recristalizó como se describe en la siguiente síntesis.
15 Síntesis 6
Cloruro de metiltioninio (MTC)
[00531]
[00532] El producto de la Síntesis 5 se recristalizó disolviendo 1 g en agua (40 cm3) y el pH se ajustó a 1,7 con ácido clorhídrico acuoso 5 M (HCl). Después, la suspensión se calentó a 80 ºC y se dejó enfriar a 25 ºC en agitación
25 natural para dar el compuesto del título altamente puro en forma de agujas fijas de color verde, que se secaron en una estufa a 60 ºC durante 18 horas (0,90 g, 90%).
[00533] δH (250 MHz; D2O): 7,16 (2H, d, 9, ArH), 6,97 (2H, d, 9, ArH), 6,72 (2H, s, ArH), 3,08 (12H, s, NCH3).
30 [00534] Las muestras del material de partida Medex™ y los productos de la Síntesis 5 (MTC-5 ºC-en bruto) y la Síntesis 6 (MTC-5 ºC-recristalizado) se compararon usando HPLC. Las cromatografías para el MTC-5 ºC-en bruto y el MTC-5 ºC-recristalizado se muestran en la figura 3 y la figura 4, respectivamente. Los niveles de impurezas se resumen en la siguiente Tabla. Azur A, Azur, B, Azur C y MVB (Violeta de Metileno Bernthsen) son impurezas no deseadas comunes que se encuentran típicamente en las muestras de MTC.
35 [00535] Las muestras del material de partida Medex™ y los productos de la Síntesis 5 (MTC-5 ºC-en bruto) y la Síntesis 6 (MTC-5 ºC-recristalizado) se analizaron para obtener el contenido en metal usando espectrometría de masas por plasma acoplado por iones (ICPMS). El contenido en metales se compara con los límites actuales de la
Tabla 3
Muestra
% p/p de MTC % p/p de Azur B % p/p de Azur A % p/p de Azur C % p/p de MVB % p/p de otros
Medex™
93,76 5,46 0,18 0,23 0,09 0,28
MTC-25 ºC (en
99,35 0,31 0 0 0 0,34
bruto)
MTC-5 ºC (recristalizado)
99,73 0,27 0 0 0 0
5 Farmacopea Europea (EP) en la siguiente Tabla.
Tabla 4
Elemento
Límites de la EP (µg/g) (Versión EP5.4) Medex™ MTC-5 ºC (en bruto) MTC-5 ºC (recristalizado)
Aluminio (Al)
100 8,0 8,3 2,1
Cadmio (Cd)
1 <0,12 <0,04 <0,04
Cromo (Cr)
100 125 (*) 3,7 <0,76
Cobre (Cu)
300 269 1,6 <0,69
Estaño (Sn)
10 <0,90 1,0 (*) 0,7
Hierro (Fe)
200 92,2 687 (*) 18,9
Manganeso (Mn)
10 < 0,17 4,9 0,3
Molibdeno (Mo)
10 <0,47 0,5 0,3
Níquel (Ni)
10 <0,65 <0,51 <0,51
Plomo (Pb)
10 1,0 0,3 0,4
Cinc (Zn)
100 <1,25 10,5 (*) 6,9
(*) representa un incumplimiento de los límites de la Farmacopea Europea (EP).
Síntesis 7 10 3,7-Dimetilamino-10H-fenotiazina
[00536]
[00537] En un matraz de fondo redondo de 250 cm3 colocado en una atmósfera de argón se añadieron cloruro de metiltioninio (Medex™) (MTC·3H2O, PM 373,90, 10 g, 26,7 mmol) y etanol (100 cm3). Se añadió en porciones hidrazina hidrato (NH2NH2·H2O, PM 32,05, 3,0 cm3, 68,0 mmol). La mezcla se calentó a 40 ºC y se agitó durante 30 minutos. La suspensión de color verde resultante se enfrió a 5 ºC usando un baño de hielo-agua, se filtró mediante una cánula en una atmósfera de argón, se lavó una vez con etanol (20 cm3), y se secó al vacío a temperatura ambiente para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color verde/gris claro. El producto se usó sin
5 purificación adicional en la Síntesis 8.
Síntesis 8
3,7-Dimetilamino-10-acetil-fenotiazina 10
[00538]
15 [00539] La 3,7-dimetilamino-10H-fenotiazina obtenida en la Síntesis 7 se puso en un matraz de fondo redondo de 250 cm3 y se añadieron anhídrido acético ((H3CCO)2O, 40 cm3) y piridina (10 cm3), y la solución resultante se calentó a 100 ºC durante 18 horas con agitación. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se vertió cuidadosamente en hielo-agua en agitación para dar un sólido de color pardo claro, que se filtró usando un aparato de embudo Buchner convencional con un aspirador de agua, se lavó una vez con agua (100 cm3), y se secó
20 en una estufa a 60 ºC durante 3 horas para producir el compuesto del título, que se recristalizó en etanol disolviéndolo en etanol caliente (100 cm3), añadiendo carbón activado (1 g), filtrándolo para retirar el carbón, enfriando la solución a 5 ºC usando un baño de hielo-agua de manera que se formase un precipitado (cristales incoloros), y filtrándolo usando un filtro Buchner convencional con un aspirador de agua para recoger los cristales. Después, los cristales se secaron en una estufa a 60 ºC durante 3 horas (PM 327,45, 4,25 g, 13,0 mmol, rendimiento
25 del 49%).
[00540] δH (250 MHz; CDCl3) 2,16 (3H, s, CH3), 2,92 (12H, s, NCH3), 6,60-6,62 (2H, d, ArH), 6,70-6,73 (2H, d, ArH), 7,08-7,47 (2H, s a, ArH).
30 Síntesis 9
Cloruro de metiltioninio (MTC)
[00541]
[00542] La 3,7-dimetilamino-10-acetil-fenotiazina obtenida en la Síntesis 8 (PM 327,45, 1 g, 3,05 mmol) se puso en un matraz de fondo redondo de 50 cm3, y se añadieron agua (10 cm3) y ácido clorhídrico (10 M, 3 cm3), y la solución
40 resultante se calentó a 80 ºC durante 1 hora con agitación para dar una solución de color verde. La mezcla de reacción se enfrió a 5 ºC usando un baño de hielo-agua, y se dividió en seis fracciones (6 x 2 cm3). Se usaron fracciones individuales (2 cm3) en cada uno de los siguientes procedimientos de síntesis. Procedimiento A: A una fracción (2 cm3) se le añadió cloruro de hierro hexahidrato acuso (FeCl3·6H2O, PM 270,30, 0,17 g, 0,63 mmol, 2 cm3), dando un color azul intenso inmediatamente. Después de 10 minutos, la mezcla se filtró y el precipitado se lavó con agua (~2 cm3) y se secó al aire para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color verde (PM 319,86, 0,16 g, 0,51 mmol, 100%). Procedimiento B: A una fracción (2 cm3) se le añadió resina Amberlite I.R. 120 (0,1 g), dando un color azul inmediatamente. La mezcla se calentó a 60 ºC durante 30 minutos, y después se filtró en caliente para retirar la
5 resina. Se añadió ácido clorhídrico (10 M, 4 gotas), y la mezcla se dejó en reposo durante 4 días. Después, la mezcla se filtró y el precipitado se lavó con agua (~2 cm3) y se secó al aire para dar el compuesto del título en forma de cristales de color verde (PM 319,86, 0,14 g, 0,44 mmol, 86%).
[00543] Los niveles de pureza para los productos se resumen en la siguiente Tabla. Se apreció que el material de 10 partida Medex™ tenía una pureza correspondiente del 93,86%.
Tabla 5
Procedimiento
Reactivo Pureza (% en peso)
A
cloruro de hierro hexahidrato 99,09
B
Resina Amberlite I. R. 120 98,94
Síntesis 10 15 3,7-Dimetilamino-10-acetil-fenotiazina
[00544]
20 [00545] En un matraz de fondo redondo de 250 cm3 colocado en una atmósfera de argón se añadieron cloruro de metiltioninio (Medex™) (MTC·3H2O, PM 373,90, 10 g, 26,7 mmol) y acetonitrilo (50 cm3). Se añadió en porciones hidrazina hidrato (NH2NH2·H2O, PM 50,06, 2,85 cm3, 58,7 mmol). La mezcla se calentó a 65 ºC y se agitó durante 20 minutos. La suspensión de color pardo resultante se enfrió a 5 ºC usando un baño de hielo-agua. Se añadieron
25 anhídrido acético ((H3CCO)2O, PM 102,09, 25 cm3, 267 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (PM 129,24, 9,3 cm3, 53,6 mmol), y la solución resultante se calentó a 100 ºC durante 2 horas con agitación. La mezcla de reacción se enfrió a 5 ºC y se añadió agua (50 cm3) en agitación para dar un sólido de color verde claro, que se filtró usando un aparato de embudo Buchner convencional con un aspirador de agua, se lavó con agua (4 x 6 cm3), y se secó en una estufa a 60 ºC durante 3 horas para producir el compuesto del título, que se purificó en etanol caliente (27 cm3), enfriando la
30 solución a 5 ºC usando un baño de hielo-agua de manera que se formase un precipitado, y filtrándolo usando un filtro Buchner convencional con un aspirador de agua para recoger los cristales. Después, los cristales se secaron en una estufa a 60 ºC durante 3 horas (PM 327,45, 5,68 g, 17,4 mmol, rendimiento del 65%).
[00546] δH (250 MHz; CDCl3) 2,16 (3H, s, CH3), 2,92 (12H, s, NCH3), 6,60-6,62 (2H, d, ArH). 6,70-6,73 (2H, d, ArH), 35 7,08-7,47 (2H, s a, ArH).
Síntesis 11
Cloruro de metiltioninio (MTC) 40
[00547]
[00548] La 3,7-dimetilamino-10-acetil-fenotiazina obtenida en la Síntesis 10 (PM 327,45, 5 g, 15,27 mmol) se puso en un matraz de fondo redondo de 50 cm3, y se añadieron agua (10 cm3) y ácido clorhídrico (10 M, 5 cm3), y la
5 solución resultante se calentó a 80 ºC durante 1 hora con agitación para dar una solución de color verde. La mezcla de reacción se enfrió a 5 ºC usando un baño de hielo-agua, y se dividió en cuatro fracciones iguales (4 x 4 cm3). Se usó una fracción (4 cm3) en cada uno de los siguientes procedimientos de síntesis. Procedimiento A: A una fracción (4 cm3, 3,82 mmol) se le añadió una solución acuosa de cloruro de hierro hexahidrato (FeCl3·6H2O, PM 270,30, 2,06 g, 7,63 mmol, 15 cm3), dando un color azul intenso inmediatamente.
10 Después de 30 minutos, la mezcla se filtró y el precipitado se lavó con el filtrando (~5 cm3) y se secó al aire para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color verde (PM 319,86, 1,22 g, 3,82 mmol, 100%). Procedimiento B: A una fracción (4 cm3, 3,82 mmol) se le añadió nitrito de isoamilo (PM 117,5, 0,45 g, 3,82 mmol, en 8 cm3 de etanol), dando un color azul intenso inmediatamente. Después de 30 minutos, la mezcla se filtró y el precipitado se lavó con el filtrado (~5 cm3) y se secó al aire para dar el compuesto del título en forma de un polvo de
15 color verde (PM 319,86, 0,64 g, 1,98 mmol, 52%). Procedimiento C: A una fracción (4 cm3, 3,82 mmol) se le añadió nitrito de terc-butilamilo (PM 103,1, 0,39 g, 3,82 mmol, en 8 cm3 de etanol), dando un color azul intenso inmediatamente. Después de 30 minutos, la mezcla se filtró y el precipitado se lavó con el filtrado (~5 cm3) y se secó al aire para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color verde (PM 319,86, 0,67 g, 2,10 mmol, 55%).
20 Procedimiento D: A una fracción (4 cm3, 3,82 mmol) se le añadió resina Amberlite I.R. 120 (1,25 g), dando un color azul inmediatamente. La mezcla se calentó a 60 ºC durante 30 minutos, y después se filtró en caliente para retirar la resina. Se añadió ácido clorhídrico (10 M, 1 cm3), y la mezcla se dejó en reposo durante 4 días. Después, la mezcla se filtró y el precipitado se lavó con el filtrado (~5 cm3) y se secó al aire para dar el compuesto del título en forma de cristales de color verde (PM 319,86, 1,05 g, 3,29 mmol, 86%).
25 [00549] Los niveles de pureza para los productos se resumen en la siguiente Tabla. Se apreció que el material de partida Medex™ tenía una pureza correspondiente del 93,86%.
Tabla 5
Procedimiento
Reactivo Pureza (% en peso)
A
cloruro de hierro hexahidrato 99,09
B
nitrito de isoamilo 98,89
C
nitrito de terc-butilo 99,27
D
Resina Amberlite I. R. 120 98,94
30 Síntesis 12 3,7-Dimetilamino-10-acetil-fenotiazina
[00550]
[00551] En un matraz de fondo redondo de 1000 cm3 colocado en una atmósfera de argón se añadieron cloruro de metiltioninio (Medex™) (MTC·3H2O, PM 373,90, 50 g, 134 mmol) y acetonitrilo (250 cm3). Se añadió en porciones 5 metilhidrazina (MeNHNH2, PM 46,07, 14,26 cm3, 268 mmol). La mezcla se calentó a 35 ºC y se agitó durante 20 minutos. La suspensión de color pardo resultante se enfrió a 5 ºC usando un baño de hielo-agua. Se añadieron anhídrido acético ((H3CCO)2O, PM 102,09, 101 cm3, 1,0 mol) y N,N-diisopropiletilamina (PM 129,24, 46,7 cm3, 268 mmol), y la solución resultante se calentó a 100 ºC durante 2 horas con agitación. La mezcla de reacción se enfrió a 5 ºC y después se añadió agua (250 cm3) en agitación para dar un sólido de color verde claro, que se filtró usando
10 un aparato de embudo Buchner convencional con un aspirador de agua, se lavó con agua (4 x 30 cm3), y se secó en una estufa a 60 ºC durante 3 horas para producir el compuesto del título, que se purificó en etanol caliente (120 cm3) enfriando la solución a 5 ºC usando un baño de hielo-agua de manera que se formase un precipitado, y filtrándolo usando un filtro Buchner convencional con un aspirador de agua para recoger los cristales. Después, los cristales se secaron en una estufa a 60 ºC durante 3 horas (PM 327,45, 30,71 g, 93,8 mmol, rendimiento del 70%).
15 [00552] δH (250 MHz; CDCl3) 2,16 (3H, s, CH3), 2,92 (12H, s, NCH3), 6,60-6,62 (2H, d, ArH), 6,70-6,73 (2H, d, ArH), 7,08-7,47 (2H, s a, ArH).
Síntesis 13
20 Cloruro de metiltioninio (MTC)
[00553]
[00554] La 3,7-dimetilamino-10-acetil-fenotiazina obtenida en la Síntesis 9 (PM 327,45, 24,5 g, 75 mmol) se puso en un matraz de fondo redondo de 500 cm3, y se añadieron agua (50 cm3) y ácido clorhídrico (10 M, 25 cm3), y la solución resultante se calentó a 80 ºC durante 1 hora con agitación para dar una solución de color verde. La mezcla 30 de reacción se enfrió a 5 ºC usando un baño de hielo-agua. Se añadió una solución acuosa enfriada (5 ºC) de cloruro de hierro hexahidrato (FeCl3·6H2O, PM 270,30, 40,6 g, 150 mmol, 300 cm3), dando un color azul intenso inmediatamente. Después de 30 minutos de agitación, la suspensión se filtró y el precipitado se lavó con el filtrado (~25 cm3) y se secó al aire durante 30 minutos para dar el compuesto del título en bruto en forma de un sólido de color púrpura. Este material se disolvió en una mezcla de agua (480 cm3) y ácido clorhídrico (10 M, 7,9 cm3) por
35 calentamiento a reflujo antes de enfriarlo a 25 ºC. Las agujas finas de color verde se filtraron, se lavaron con el filtrado (50 cm3) y se secaron en una estufa a 60 ºC durante 18 horas para dar el compuesto del título que contenía agua al 9% (PM 319,86, 23,46 g, 74 mmol, 98%). (El rendimiento indicado se ha ajustado para representar el MTC anhidro). La masa del producto purificado que se obtuvo fue de 25,78 g, que contenía agua al 9%. Los datos de caracterización fueron lo mismos que se han indicado anteriormente para la Síntesis 6.
40 Síntesis 14
3,7-Dinitrofenotiazina
[00555]
5 [00556] Se añadieron fenotiazina (PM 199,28, 20,00 g, 100 mmol), diclorometano (100 cm3) y ácido acético (40 cm3) a nitrito sódico (PM 69,00, 20,7 g, 300 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Después se añadió más cantidad de ácido acético (40 cm3), diclorometano (100 cm3) y nitrito sódico (PM 69,00, 20,7 g, 300 mmol). Se añadieron 120 cm3 más de ácido acético para intentar separa la mezcla de reacción espesa. La
10 mezcla se agitó durante 2 horas. La suspensión se filtró y se lavó con 100 cm3 de cada uno de etanol, agua, y finalmente etanol para dar un sólido de color púrpura/pardo. El residuo se agitó en DMF caliente (100 cm3) y se dejó enfriar antes de la filtración para dar el producto de dinitro del título, que se lavó con etanol (150 cm3) y se secó (PM 289,27, 24,88 g, 86,0 mmol, 86%) para dar un sólido de color pardo.
15 [00557] vmax (KBr)/cm-1 3331 (NH), 3294 (NH), 3229 (NH), 3101 (CH), 3067 (CH), 1602 (NO2), 1558 (NO2); δH (250 MHz; DMSO) 6,73-6,76 (2H, d, J 9, ArH), 7,78 (2H, s, ArH), 7,89-7,85 (2H, d, J 9, ArH).
Síntesis 15
20 3,7-Dinitro-10-acetil-fenotiazina
[00558]
25 [00559] Una solución de 3,7-dinitrofenotiazina (PM 289,27, 24,0 g, 82,96 mmol), anhídrido acético (PM 102,09, 151 g, 1,48 mol) y piridina (100 cm3) se agitó a la temperatura de reflujo durante 18 horas. Después, la solución caliente se enfrió a temperatura ambiente y se vertió cuidadosamente sobre hielo-agua. El precipitado formado se filtró para dar el compuesto del título (PM 331,26, 21,14 g, 63,81 mmol, 77%) en forma de un sólido de color arena que se
30 recristalizó en acetona para dar agujas de color amarillo claro.
[00560] vmax (KBr)/cm-1 3091 (CH), 3063 (CH), 1680 (C=O), 1575 (NO2), 1510 (NO2); δH (250 MHz; CDCl3) 2,28 (3H, s, CH3), 7,65-7,69 (2H, d, J 9, ArH), 8,22-8,26 (2H, dd, J 2,75, 8,75, ArH), 8,33-8,32 (2H, d, J 2,5, ArH); δc (62,9 MHz; CDCl3) 168,2 (C=O), 146,3 (ArC), 143,3 (ArC), 133,6 (ArC), 127,8 (ArC), 123,4 (ArC), 122,9 (ArC), 23,1 (CH3); m/z
35 (EN) 331,0 (80%, [M]+).
Síntesis 16
diclorhidrato de 3,7-diamino-10-acetil-fenotiazina 40
[00561]
[00562] Una mezcla de 3,7-dinitro-10-acetil-fenotiazina (PM 331,26, 2 g, 6,04 mmol), paladio al 10% sobre carbono seco (0,2 g) y tetrahidrofurano (20 cm3) se calentó a 60 ºC en una atmósfera de hidrógeno y se agitó a esta
5 temperatura durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió sobre coadyuvante de celite, y se lavó con tetrahidrofurano (10 cm3). El filtrando de THF se acidificó con ácido clorhídrico (10 M, 4 cm3) para precipitar el producto en forma de un sólido. La suspensión se filtró para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color verde claro, que se secó a 60 ºC durante 3 horas (PM 344,26, 4,3 mmol, 1,49 g, 72%).
10 [00563] δH (250 MHz; DMSO-d6) 2,12 (3H, s, CH3), 7,30 (2H, d, J 8,25, ArH), 7,45 (2H, s, AH), 7,66 (2H, d, J 8,25, ArH); δc (62,9 MHz; CDCl3) 168,6 (C=O), 136,1 (ArC), 133,6 (ArC), 132,8 (ArC), 128,1 (ArC), 120,8 (ArC), 22,6 (CH3).
Síntesis 17
15 3,7-Dimetilamino-10-acetil-fenotiazina
[00564]
20 [00565] Se disolvió diclorhidrato de 3,7-diamino-10-acetil-fenotiazina (PM 344,26, 2,59 g, 7,55 mmol) en agua (7,5 cm3) en un matraz cónico (25 cm3) y a esta solución se le añadió una solución de hidróxido sódico (10%) para obtener un precipitado. El sólido se filtró para dar la amina libre 3,7-diamino-10-acetil-fenotiazina (PM 271,34, 2,05 g, 7,55 mmol) que se disolvió en ácido acético (20 cm3) y p-formaldehído (PM 30,03, 4,53 g, 151 mmol) y se añadió
25 cianoborohidruro sódico (PM 62,84, 4,74 g, 75,5 mmol). La mezcla se agitó a 50 ºC durante 2 horas, después de lo cual se añadió agua (50 cm3) y el sólido se filtró para dar el producto en bruto. Este material se cristalizó en etanol (17 cm3) para dar el compuesto del título (PM 327,45, 0,75 g, 30%) en forma de un sólido incoloro.
[00566] P.f. 137 ºC; vmax (KBr)/cm-1 2910 (CH), 2876 (CH), 2856 (CH), 2799 (CH), 1659 (C=O), 1596 (NO2), 1502
30 (NO2); δH (250 MHz; CDCl3) 2,16 (3H, s, CH3), 2,93 (12H, s, NCH3), 6,59-6,62 (2H, d, J 8,5, ArH), 6,69-6,71 (2H, d, J 2,75, ArH), 7,08-7,47 (2H, s a, ArH); δc (62,9 MHz; CDCl3) 170,3 (C=O), 148,9 (ArC), 127,2 (ArC), 127,1 (ArC), 127,0 (ArC), 110,9 (ArC), 110,7 (ArC), 40,7 (NCH3), 22,9 (CH3); m/z (EN) 284,2 (100%, [M -OAc]+), 328,1 (15%, [M + H]+), 350,1 (41%, [M + Na]+).
35 REFERENCIAS
[00567] Anteriormente se han citado varias patentes y publicaciones con el fin de describir y dar a conocer de manera más completa la invención y el estado de la técnica a la que pertenece la invención. A continuación se proporcionan citas completas para estas referencias. Cada una de estas referencias se incorpora en el presente
40 documento por referencia en su totalidad, hasta el punto como si cada referencia individual se indicara específica e individualmente para incorporarse por referencia.
Badische Anilin-und Soda-Fabrik, 1877, "Verfahren Zur Darstellung Blauer Farbstoffe Aus Dimethyl-Anilin Und
Anderen Tertiaren Aromatischen Monaminen", Patente Alemana Nº 1886, publicada el 15 de diciembre de 1877. Bernthsen, August, 1885a, "Studien in der Methylenblaugruppe", Justus Liebig's Annalen der Chemie, Band 230, págs. 73-136. Bernthsen, August, 1885b, "Studien in der Methylenblaugruppe", Justus Liebig's Annalen der Chemie, Band 230, págs. 137-211. Bernthsen, August, 1889, "Studien in der Methylenblaugruppe", Justus Liebig's Annalen der Chemie, Band 251, págs. 1-96. Cohn, G., 1899, "Verfahren zur Darstellung von Acetylleukomethylenblau und -athyleneblau", Chem. Zentralblatt, Vol. 70, II, pág. 503. Cohn, G., 1900, "Zur Kenntniss des Leukomethyleneblaus", Chemische Berichte, Vol. 33, págs. 1567-1568. Colour Index, Vol. 4 (3ª edición, 1971), pág. 4470, Entrada Número 52015. Drew, H.D.K., Head, F.S.H., 1933, "Derivatives of Methylene-blue", Journal of the Chemical Society, págs. 248-253. Fierz-David and Blangley, 1949, "F. Oxazine and Thiazine Dyes", en: Fundamental Processes of Dye Chemistry, publicado por Interscience (Londres, Reino Unido), págs. 308-314. Gilman, H., y col., "Some Derivatives of Phenothiazine", Journal of the American Chemical Society, 1944, Vol. 66, págs. 888-893. Guttmann P, Ehrlich P. Uber die Wirkung des Methylenblau bei Malaria. Berl Klin Wochenschr 1891; 28: 953-956. Leventis, N., y col., "Synthesis of Substituted Phenothiazine Analogues to Methylene Blue by Electrophilic and Nucleophilic Aromatic Substitutions in Tandem, A Mechanistic Perspective", Tetrahedron, 1997, Vol. 53, No. 29, págs. 10083-10092. Leventis, N., y col., 1997, "Synthesis of Substituted Phenothiazines Analogous to Methylene Blue by Electrophilic and Nucleophilic Aromatic Substitutions in Tandem. A Mechanistic Perspective", Tetrahedron, Vol. 53, No. 29, págs. 10083-10092. Lillie, R.D., y col., 1979, "Zinc Chloride Methylene Blue, I. Biological Stain History, Physical Characteristics and Approximation of Azure B Content of Commercial Samples", Stain Technology, Vol. 54, Nº 1, págs. 33-39. Lohr, W., Grubhoffer, N., Sohmer, I., Wittekind,D., 1975, "The azure dyes: their purification and physiochemical properties. Purification of Azure B", Stain Technology, Vol. 50 (3), págs. 149-156. Marshall, P.N., Lewis, S.M., 1975a, "The purification of Methylene Blue and Azure B by solvent extraction and crystallisation", Stain Technology, Vol. 50(6), págs. 375-381. Marshall, P.N., Lewis, S.M., 1975b, "Metal contaminants in commercial dyes", Stain Technology, Vol. 50 (3), págs. 143-147. Masuya, Hirotomo, 1992, "Phenothiazine Derivatives, Their Production and Use", Publicación de Patente Europea Nº 0 510 668 A2, publicada el 28 de octubre de 1992. Rengelshausen, J., Burhenne, J., Frohlich, M., Tayrouz, Y., Singh, S.K., Riedel, K.-D., Muller, O., Hoppe-Tichy, T., Haefeli, W.E., Mikus, G. & Walter-Sack, I. (2004) Pharmacokinetic interaction of chloroquine and methylene blue combination against malaria. European Journal of Clinical Pharmacology 60, 709-715. Schirmer, H., Coulibaly, B., Stich, A., Scheiwein, M., Merkle, H., Eubel, J., Becker, K., Becher, H., Muller, O., Zich, T., Schiek, W. & Kouyate, B. (2003) Methylene blue as an antimalarial agent. Redox Report 8, 272-275. Schweiger, L.F., y col., 2005, "Methods of [11 C]-Radiolabelling Phenothiazine and Phenothiazone-like Compounds", publicación de solicitud de patente internacional publicada (PCT) número WO 2005/030676 publicada el 7 de abril de 2005. Storey, J.M.D., y col., 2006, "Methods of Chemical Synthesis and Purification of Diaminophenothiazinium Compounds Including Methylthioninium Chloride (MTC)", publicación de solicitud de patente internacional publicada (PCT) número WO 2006/032879 publicada el 30 de marzo de 2006. Tomilin, O.B., y col., "Synthesis and Properties of Phenothiazine Derivatives", Chemistry of Heterocyclic Compounds, 1996, Vol. 32, Nº 9, págs. 1105-1108. Wischik, C.M., y col., 1996, "Inhibition of Tau-Tau-Association", publicación de solicitud de patente internacional publicada (PCT) número WO 96/30766 publicada el 3 de octubre de 1996. Wischik, C.M., y col., 2002a, "Materials and Methods Relating to Protein Aggregation in Neurodegenerative Disease", publicación de solicitud de patente internacional publicada (PCT) número WO 02/055720 publicada el 18 de julio de 2002. Wischik, C.M., y col., 2002b, "Neurofibrillary Labels", publicación de solicitud de patente internacional publicada (PCT) número WO 02/075318 publicada el 26 de septiembre de 2002.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la síntesis y/o purificación de un compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) de la siguiente fórmula:
    en la que: cada uno de R1 y R9 se selecciona independientemente entre: -H; alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquilo C1-4 halogenado;
    de R3NA
    cada uno y R3NB se selecciona independientemente entre: alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquilo C1-4
    halogenado; de R7NA
    cada uno y R7NB se selecciona independientemente entre: alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquilo C1-4 halogenado; y X es uno o más contraiones aniónicos para conseguir neutralidad eléctrica; cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: purificar (PUR) un compuesto reactivo acilado correspondiente (ARC) de la siguiente fórmula, en la que R10 es independientemente alquilo C1-5 alifático saturado, fenilo, p-metoxifenilo o p-nitrofenilo:
    desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente; purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicho compuesto desacilado; oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC); y purificar opcionalmente (PUROX) dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC); en el que: a) la etapa de desacetilación (DAC) se lleva a cabo a una temperatura de 60-100ºC; o b) el disolvente de la etapa de desacetilación (DAC) es agua; o c) la etapa de oxidación (OX) se lleva a cabo a una temperatura de 1-25ºC; o d) el disolvente de la etapa de oxidación (OX) es agua; o e) la etapa de purificación (PUR) comprende la precipitación para formar un precipitado, seguida de la recogida del precipitado, y comprende además la etapa posterior de lavar el precipitado una o más veces;
    o en el que f) el procedimiento comprende adicionalmente una etapa de acilar (AC1) un precursor no acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado correspondiente (NAPARC) para dar dicho compuesto reactivo acilado correspondiente (ARC); en el que dicho precursor no acilado (NAPARC) es un compuesto de la siguiente fórmula:
    ;
    y en el que dicha etapa de acilación (AC1) se lleva a cabo a una temperatura de 80-150ºC.
  2. 2. Procedimiento, según la reivindicación 1, cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: purificar (PUR) un compuesto reactivo acilado correspondiente (ARC) de la siguiente fórmula, en la que R10 es independientemente alquilo C1-5 alifático saturado, fenilo, p-metoxifenilo o p-nitrofenilo:
    desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente de la siguiente fórmula:
    purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicho compuesto desacilado; oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio; y purificar opcionalmente (PUROX) dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC).
  3. 3.
    Procedimiento, según la reivindicación 1, para la síntesis y/o purificación de cloruro de metiltioninio (MTC), cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: purificar (PUR) 3,7-di(dimetilamino)-10-acetil-fenotiazina; desacilar (DAC) dicha 3,7-di(dimetilamino)-10-acetil-fenotiazina para dar 3,7-di(dimetilamino)-10H-fenotiazina; purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicha 3,7-di(dimetilamino)-10H-fenotiazina; oxidar (OX) dicha 3,7-di(dimetilamino)-10H-fenotiazina para dar dicho cloruro de metiltioninio (MTC); y purificar opcionalmente (PUROX) dicho cloruro de metiltioninio (MTC).
  4. 4.
    Procedimiento, según la reivindicación 1, cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: acilar (AC1) un precursor no acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado correspondiente (NAPARC) para dar un compuesto reactivo acilado correspondiente (ARC); purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acilado (ARC);
    desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente; purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicho compuesto desacilado; oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio; y purificar opcionalmente (PUROX) dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC).
  5. 5.
    Procedimiento, según la reivindicación 1, cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: acilar (AC1) un precursor no acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado correspondiente (NAPARC) para dar dicho compuesto reactivo acilado correspondiente (ARC), en el que dicho precursor no acilado (NAPARC) es un compuesto de la siguiente fórmula:
    y en el que dicho compuesto reactivo acilado (ARC) es un compuesto de la siguiente fórmula, en la que R10 es independientemente alquilo C1-5 alifático saturado, fenilo, p-metoxifenilo o p-nitrofenilo:
    purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acilado (ARC); desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) purificado para dar un compuesto desacilado correspondiente de la siguiente fórmula:
    purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicho compuesto desacilado; oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC); y purificar opcionalmente (PUROX) dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC).
  6. 6.
    Procedimiento, según la reivindicación 1, cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: reducir (RED) un precursor oxidado correspondiente de un precursor no acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado correspondiente (OPNAPARC) para dar dicho precursor no acilado correspondiente de dicho compuesto reactivo acilado (NAPARC); purificar opcionalmente (PURRED-AC1) dicho precursor no acilado (NAPARC); acilar (AC1) dicho precursor no acilado (NAPARC) para dar dicho compuesto reactivo acilado (ARC);
    purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acilado (ARC); desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente; purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicho compuesto desacilado; oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio; y purificar opcionalmente (PUROX) dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC).
  7. 7.
    Procedimiento, según la reivindicación 1, cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: reducir (RED) un precursor oxidado correspondiente de un precursor no acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado correspondiente (OPNAPARC) para dar dicho precursor no acilado de dicho compuesto reactivo acilado (NAPARC), en el que dicho precursor oxidado (OPNAPARC) es un compuesto de la siguiente fórmula, en la que Xa es como se define para X, y puede ser igual que o diferente de X:
    y en el que dicho precursor no acilado (NAPARC) es un compuesto de la siguiente fórmula:
    purificar opcionalmente (PURRED-AC1) dicho precursor no acilado (NAPARC); acilar (AC1) dicho precursor no acilado de dicho compuesto reactivo acilado (NAPARC) para dar dicho compuesto reactivo acilado (ARC), en el que dicho compuesto reactivo acilado (ARC) es un compuesto de la siguiente fórmula, en la que R10 es independientemente alquilo C1-5 alifático saturado, fenilo, p-metoxifenilo o p-nitrofenilo:
    purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acilado (ARC); desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente de la siguiente fórmula:
    purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicho compuesto desacilado; oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC); y purificar opcionalmente (PUROX) dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC).
  8. 8.
    Procedimiento, según la reivindicación 1, cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: convertir (CON) un precursor de corriente arriba acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado correspondiente (AUPARC) en dicho compuesto reactivo acilado (ARC); purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acilado (ARC); desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente; purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicho compuesto desacilado; oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio; y purificar opcionalmente (PUROX) dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC).
  9. 9.
    Procedimiento, según la reivindicación 1, cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: convertir (CON) un precursor de corriente arriba acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado correspondiente (AUPARC) en dicho compuesto reactivo acilado (ARC), en el que dicho precursor de corriente arriba acilado (AUPARC) es un compuesto de la siguiente fórmula, en la que R10 es independientemente alquilo C1-5 alifático saturado, fenilo, p-metoxifenilo o p-nitrofenilo:
    y en el que dicho compuesto reactivo acilado (ARC) es un compuesto de la siguiente fórmula:
    purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acilado (ARC); desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente de la siguiente fórmula:
    purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicho compuesto desacilado; oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC); y purificar opcionalmente (PUROX) dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC).
  10. 10.
    Procedimiento, según la reivindicación 1, cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: acilar (AC2) un precursor de corriente arriba no acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado correspondiente (NAUPARC) para dar dicho precursor de corriente arriba acilado de dicho compuesto reactivo acilado (AUPARC); purificar opcionalmente (PURAC2-CON) dicho precursor de corriente arriba acilado (AUPARC); convertir (CON) dicho precursor de corriente arriba acilado (AUPARC) en dicho compuesto reactivo acilado (ARC); purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acilado (ARC); desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente; purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicho compuesto desacilado; oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio; y purificar opcionalmente (PUROX) dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC).
  11. 11.
    Procedimiento, según la reivindicación 1, cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: acilar (AC2) un precursor de corriente arriba no acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado correspondiente (NAUPARC) para dar dicho precursor de corriente arriba acilado (AUPARC), en el que dicho precursor de corriente arriba no acilado (NAUPARC) es un compuesto de la fórmula:
    y en el que dicho precursor de corriente arriba acilado (AUPARC) es un compuesto de la siguiente fórmula, en la que R10 es independientemente alquilo C1-5 alifático saturado, fenilo, p-metoxifenilo o p-nitrofenilo:
    purificar opcionalmente (PURAC2-CON) dicho precursor de corriente arriba acilado (AUPARC); convertir (CON) dicho precursor de corriente arriba acilado (AUPARC) en dicho compuesto reactivo acilado (ARC), en el que dicho compuesto reactivo acilado (ARC) es un compuesto de la siguiente fórmula:
    purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acilado (ARC); desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente de la siguiente fórmula:
    purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicho compuesto desacilado; oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio; y purificar opcionalmente (PUROX) dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC).
  12. 12.
    Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que dicha etapa de purificación (PUR) comprende la precipitación para formar un precipitado, seguida de la recogida de dicho precipitado.
  13. 13.
    Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que dicha etapa de purificación (PUR) comprende la precipitación para formar un precipitado, seguida de la recogida de dicho precipitado, seguida del lavado de dicho precipitado una o más veces.
  14. 14.
    Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que dicha etapa de purificación (PUR) comprende, o comprende adicionalmente, la recristalización.
  15. 15.
    Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que dicha etapa de purificación (PUR) comprende, o comprende adicionalmente, el tratamiento con carbón activado.
  16. 16.
    Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) tiene la siguiente fórmula:
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