MX2011005979A - Procedimiento de obtencion de (6s)-(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propi l-(2-tienil)etil]amino-1-naftol(rotigotina). - Google Patents

Procedimiento de obtencion de (6s)-(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propi l-(2-tienil)etil]amino-1-naftol(rotigotina).

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Olondriz Francisco Marquillas
Marta Pomares
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Interquim Sa
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Abstract

La presente invención describe un nuevo procedimiento para la obtención de (6S)-(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil] amino-1-naftol (Rotigotina) que comprende (a) la reacción de acetilación de la (S)-(-)-5-hidroxi-N-n-propil-2-aminotetralina, obteniéndose el acetato; (b) hacer reaccionar este acetato, (-)-5-acetoxi-N-n-propil-2-aminotetralina, con el 2-nitrobencenosulfonato del 2-(2-tienil)etanol; (d) hidrolizar (6S)-(-)-1-acetoxi-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]am ino-1-naftaleno para obtener (6S)-(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil -(2-tienil)etil]amino-1-naftol (Rotigotina) y (d) un método de purificación de Rotigotina mediante la reacción de acetilación y posterior hidrólisis del acetato formado o bien mediante la salificación de ésta mediante la formación del clorhidrato o bromhidrato y posterior liberación de la base. Rotigotina es un agonista de la dopamina usado en el tratamiento del Parkinson.

Description

Procedimiento de obtención de (6S)-(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2- tienil)etil]amino-1-naftol (Rotigotina).
DESCRIPCIÓN Campo de la invención: La invención se relaciona con un procedimiento para la obtención de (6S)-(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1 -naftol (Rotigotina), (I).
(") Antecedentes de la invención: La patente US 4654628 describe derivados de alquil aminotetralinas que exhiben actividad dopaminérgica. Entre dichos compuestos se encuentra rac-(I). rac-(l) Estudios posteriores, cuyos resultados se describen en la patente US 4657925, demuestran que la acción dopaminérgica del enantiómero (6S)-(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1-naftol, en adelante (I), es hasta 140 veces superior a la de su enantiómero (6R)-(+)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1-naftol.
La patente US 4885308 describe el uso de (I), principio activo conocido como Rotigotina, en el tratamiento del Pakinson.
Por tanto, existe la necesidad de disponer de un procedimiento de obtención de este principio activo.
Los procedimientos descritos hasta ahora en US 4654628 y US 4657925 para la preparación de rac-(l) basan el último paso de síntesis en la desprotección de un grupo fenol por hidrólisis del correspondiente éter metílico. Esta hidrólisis requiere condiciones ácidas drásticas como HBr 48% a alta temperatura (J. Med. Chem., 1979, v.22, n.12, 1469-1475) o BBr3 a baja temperatura (Pharmaceutisch Weekblad Scientific Edition, 1985, 7, 208-211 ). Debido a que el grupo tienil no es muy estable frente a estas condiciones ácidas, muchas impurezas se forman en este último estadio de síntesis.
Un proceso alternativo descrito en la patente US 6372920B1 describe la obtención de (I) donde la última etapa de la síntesis consiste en la alquilación de (-)-5-hidroxi-N-n-propil-2-aminotetralina (V) con el 4-toluensulfonato del 2-(2-tienil)etanol en xileno a reflujo durante 32 horas. En este caso, se forma como impureza el producto de O-alquilación del fenol, en gran cantidad, como resultado de una reacción secundaria.
De acuerdo con lo expuesto anteriormente, ninguno de los métodos de obtención de (I) descritos hasta el momento parece satisfactorio para su aplicación industrial. Existe, por tanto, la necesidad de disponer de un procedimiento alternativo de aplicación industrial para la obtención de Rotigotina, (I).
Compendio de la invención: La invención se enfrenta con el problema de proporcionar un procedimiento alternativo susceptible de ser aplicado a nivel industrial, para la obtención del compuesto (6S)-(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1-naftol, (I), con una pureza elevada que permita su empleo como fármaco.
La solución proporcionada por esta invención se basa en que los inventores han observado que alquilando la (S)-(-)-5-hidroxi-N-n-propil-2-aminotetralina (V), previamente protegida en forma de éster alquílico lineal o ramificado o fenilalquil (III) con un compuesto de fórmula general (IV) donde L es un grupo saliente seleccionado del grupo consistente en los halógenos, preferentemente el cloro y el bromo, y los sulfonatos, preferentemente el metansulfonato, el 2-nitrobencenosulfonato, el 3-nitrobencenosulfonato, el 4- nitrobencenosulfonato y el 4-toluensulfonato, se evita la reacción secundaria de O-alquilación del fenol, obteniéndose (6S)-(-)-1-aciloxi-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1-naftaleno, (II).
Además, los autores proponen el uso concreto de los nitrobencenosulfonatos como agentes alquilantes, ya que siendo éstos más reactivos que el metansulfonato o 4-toluensulfonato, permite utilizar unas condiciones más suaves de reacción.
Posteriormente, la hidrólisis del grupo éster de (II) bajo condiciones suaves, permite la obtención de (6S)-(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1-naftol, (I), con elevada pureza.
Asimismo, otra solución proporcionada por esta invención se basa en que los inventores han observado que un método de purificación del (6S)-(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1-naftol, (I), consiste en acilar el fenol con un agente acilante, seleccionado entre el correspondiente cloruro de acilo de fórmula RCOCI y el correspondiente anhídrido de ácido de fórmula (RCO)20, permite obtener (6S)-(-)-1-aciloxi-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tieni!)etil]amino-1-naftaleno, (II), con un mayor grado de pureza. Posteriormente, la hidrólisis de este éster en condiciones suaves rinde (6S)-(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1-naftol, (I), más puro.
De igual modo, otro procedimiento de purificación propuesto por los autores es mediante la salificación del compuesto final (I) con un ácido mineral seleccionado entre clorhídrico y bromhídrico, seguido de posterior separación opcional de la sal así formada y su cristalización opcional, y recuperación final de (I) por tratamiento de la sal con una base inorgánica seleccionada del grupo consistente en los carbonates y bicarbonatos alcalinos y alcalinotérreos. Descripción detallada de la invención: La ruta sintética en la que se basa el procedimiento de obtención de (I), objeto de la presente invención, se muestra en el Esquema 1 : Esquema 1 R se selecciona del grupo consistente en alqu¡l(C C4) lineal o ramificado y fenilalqu¡l(C C3).
L es un grupo saliente seleccionado del grupo consistente en los halógenos, preferentemente el cloro y el bromo, y los sulfonatos, preferentemente el metansulfonato, el 2-nitrobencenosulfonato, el 3-nitrobencenosulfonato, el 4-nitrobencenosulfonato y el 4-toluensulfonato.
El compuesto enantiopuro (V) se puede obtener mediante cualquiera de los métodos descritos en la literatura (véanse las citas de Hacksell et al., J. Med. Chem., 1979, vol. 22(12), p. 1469-1475; Sonesson, J. Med. Chem., 1995, vol. 38 y US 5442117).
La ruta sintética propuesta por los autores parte de la O-acilación del fenol (V) en forma de su sal (bromhidrato o clorhidrato), ya sea como producto aislado o in situ del medio de reacción, con un agente acilante (cloruro de ácido, RCOCI, o anhídrido, (RCO^O) para obtener (-)-5-aciloxi-N-n-propil-2-aminotetralina (III).
En una realización particular, el agente acilante es el cloruro de acetilo y el éster formado es la (-)-5-acetoxi-N-n-propil-2-aminotetralina (IIP).
Asimismo, es objeto de la presente invención la reacción de alquilación de la amina (-)-5-acetoxi-N-n-propil-2-aminotetralina (IIP) con un compuesto de fórmula general (IV) en presencia de una base seleccionada del grupo consistente en los carbonates y bicarbonatos alcalinos y alcalinotérreos y en un disolvente inerte aprótico seleccionado del grupo consistente en un nitrilo alifático seleccionado del grupo consistente en acetonitrilo y propionitrilo, y un hidrocarburo alifático o aromático seleccionado del grupo consistente en hexano, heptano, octano, 2,5-dimetilhexano, ciclohexano, metilciclohexano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xilenor etilbenceno, estireno y eumeno, y sus mezclas, a la temperatura de ebullición de la mezcla, obteniéndose (6S)-(-)-1-acetoxi-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1-naftaleno, (?G).
En una realización particular, se selecciona L del compuesto de fórmula general (IV) entre el 2-nitrobencenosulfonato, el 3-nitrobencenosulfonato y el 4-nitrobencenosulfonato, el disolvente es tolueno y la base bicarbonato sódico.
La obtención de los nitrobencenosulfonatos del 2-(2-tienil)etanol, se realiza mediante cualquiera de los métodos descritos en la literatura para la obtención del análogo 4-toluensulfonato del 2-(2-tienil)etanol como aparece en US 4127580.
Posteriormente, se hidroliza (II) en presencia de un coadyuvante seleccionado entre: a1) un hidróxido alcalino o alcalinotérreo seleccionado del grupo consistente en hidróxido sódico, hidróxido potásico e hidróxido cálcico, preferentemente hidróxido sódico e hidróxido potásico; o bien a2) una disolución acuosa de un ácido mineral seleccionado del grupo consistente en clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, preferentemente clorhídrico; en un medio constituido por agua, un alcohol alifático cuyo número de carbonos es 4 como máximo, seleccionado del grupo consistente en metanol, etanol, propanol e isopropanol, y sus mezclas, preferentemente agua, metanol y etanol, y sus mezclas.
De igual modo, son objeto de esta invención los métodos de purificación de (6S)-(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1-naftol, (I) seleccionados entre: a) acilación de (6S)-(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1- naftol, (I), aislamiento del éster (II) e hidrólisis final. En una realización particular, el agente acilante es cloruro de acetilo y' se obtiene el clorhidrato de (6S)-(-)-1-acetoxi-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1- naftaleno, (H').HCI. Posteriormente, se hidroliza para obtener (I) con una mayor pureza; y b) salificación del compuesto final (I), aislamiento de la sal formada, pudiéndose ésta recristalizar y posterior liberación de la sal por tratamiento con una base inorgánica. En una realización particular, la sal formada es un clorhidrato y la liberación posterior de la base realiza con carbonato potásico en una mezcla bifásica de agua y acetato de etilo.
Modos de realización de la invención La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que no pretenden ser limitativos de su alcance.
Ejemplo 1 Obtención de (-)-5-acetoxi-N-n-propil-2-aminotetralina, (??G), a partir de (-)-5-hidroxi-N-n-propil-2-aminotetralina (V).
Se disuelven 9,6 g de (-)-5-hidroxi-N-n-propil-2-aminotetralina, (V), en 80 mL de ácido acético. A continuación, se calienta la mezcla a 35/40°C y se añaden 9,8 mL de HBr 33% en acético (1 ,2 equivalentes). Se mantiene la mezcla a esa temperatura durante 30 minutos. Posteriormente, se calienta la mezcla a 45/50°C y se le añaden 4,5 mL de cloruro de acetilo (1 ,35 equivalentes). Se mantiene a esa temperatura durante 6 horas. Posteriormente, se añade a la mezcla 30 mL de tolueno y se enfría lentemente a 15/18°C. Se mantiene a esa temperatura durante 2 horas. Se filtra la suspensión y se seca el sólido obtenido en estufa. Se obtienen 13,8 g del bromhidrato de (-)-5-acetoxi-N-n-propil-2-aminotetralina (IM').HBr (90% de rendimiento).
Punto fusión (peak DSC): 282,48°C IR (cm \ KBr): 3434, 2942, 2814, 2787, 1757, 1459, 1451 , 1221 , 1035 1H-RMN (dmso-de) d: 0.91 (t, 3H, NH-CH2-CH2-CH3), 1.61 (m, 3H, NH-CH2-CH2-CH3 y NH-CH-CH2-CH2-C), 2.22 (m, 1 H, NH-CH-CH2-CH2-C), 2.25 (s, 1 H, OCH3), 2.40-2.52 (m, 1H), 2.69-2.75 (dq, 1 H), 2.79-2.86 (dd, 1 H), 2.95 (t, 2H, NH-CH2-CH2-CH3), 3.21 (dd, 1H), 3.54 (m, 1 H), 6.90 (d, 1H, Ar-H), 7.03 (d, 1 H, Ar-H), 7.18 (t, 1 H, Ar-H) Para liberar la base y obtener (-)-5-acetoxi-N-n-propil-2-aminotetralina, (?? ), se suspende 13,6 g del bromhidrato de (-)-5-acetoxi-N-n-propil-2-aminotetralina, (IIP).HBr en agitación en una mezcla de 70 mL de tolueno y 140 mL de K2CO3 al 10%. Se calienta la mezcla bifásica durante 30 minutos a 35°C. Se separan fases y se realiza un lavado de agua (30 mi). Se concentra la fase orgánica hasta eliminación del disolvente. Se obtienen 10 g (98% de rendimiento) de (-)-5-acetoxi-N-n-propil-2-aminotetralina, (IIP) en forma de aceite.
IR (cm-\ NaCI): 3319, 3067, 3026, 2931 , 1763, 1581 , 1459, 1369, 1202, 1024 1H-RMN (CDCI3) d: 0.89 (t, 3H, NH-CH2-CH2-CH3), 1.19 (s ancho, 1 H, NH), 1.51 (m, 3H, NH-CH2-CH2-CH3 y NH-CH-CH2-CH2-C), 2.03 (m, 1 H, NH-CH-CH2-CH2-C), 2.27 (s, 3H, OCOCH3), 2.48-2.60 (m, 2H, NH-CH-CH2-CH2-C y NH-CH-CH2-C), 2.64 (t, 2H, NH-CH2-CH2-CH3), 2.74 (dt, 1 H, NH-CH-CH2-CH2-C), 2.88 (m, 1 H, NH-CH), 3.02 (dd, 1 H, NH-CH-CH2-C), 6.81 (d, 1H, Ar-H), 6.95 (d, 1 H, Ar-H), 7.10 (t, 1 H, Ar-H) Ejemplo 2 Obtención del Clorhidrato de (6S)-(-)-1-acetoxi-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1 -naftaleno, (ll').HCI, a partir de (-)-5-acetoxi-N-n-propil-2-aminotetralina, (??G). 10 g de (-)-5-acetoxi-N-n-propil-2-aminotetralina, (?? ), obtenido según el Ejemplo 1 , se mezclan con 9 g de NaHCOa (2.2 equivalentes) y 16 g de 2-(2-tienil)etanol 2-nitrobencenosulfonato (1.05 equivalentes) en 60 mL de tolueno. La mezcla se calienta a reflujo durante 11 horas. Transcurrido ese tiempo, se enfría la mezcla a 80°C y se añaden 80 mL de K2CO3 al 10%. Se separan fases. Se realiza un segundo lavado de la fase orgánica con 40 mL de NaHC03 al 5% y finalmente un lavado con 40 mL de agua. Se concentra por destilación la fase orgánica hasta obtener un aceite. El producto se transforma en su clorhidrato por redisolución en acetato de etilo y adición de HCI en isopropanol. El sólido formado se recupera por filtración y se seca. Se obtienen 12.7 g del Clorhidrato de (6S)-(-)-1-acetoxi-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1-naftaleno como sólido blanco (80% rendimiento). Punto fusión (peak DSC): 146.62°C IR (crn 1, KBr): 3445, 3050, 2968, 2938, 2431 , 764, 1462, 1201 1H-RMN (CDCI3) d: 1.00 (t, 3H), 1.88-2.06 (m, 3H), 2.28 (s, 3H, OCOCH3), 2.61 (m, 2H), 2.87-3.67 (m, 10H), 6.88 (d, 1 H, Ar-H), 6.92 (dd, 2H, Ar-H), 7.00 (dd, 1 H, Ar-H), 7.16 (m, 2H, Ar-H), 12.31 (s, 1 H, NH) Ejemplo 3 Obtención de (6S)-(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[prop¡l-(2-tienil)etil]amino-1 -naftol, (I), a partir del Clorhidrato de (6S)-(-)-1-acetoxi-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1-naftaleno, (ll').HCI. 6 g - del Clorhidrato de (6S)-(-)-1-acetoxi-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]am¡no-1-naftaleno, (ll').HCI, obtenido según el Ejemplo 2, de disuelven en 30 mL de metanol y 30 mL de agua. Posteriormente se añade una solución de NaOH 10M a temperatura ambiente hasta pH=13. Se mantiene en agitación durante 3 horas. A continuación se destila el metanol y se neutraliza la mezcla hasta pH=7.5 con HCI 6M. Se extrae el producto con 24 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con 12 mL de agua. Se concentra por destilación el disolvente y se obtienen 4 g de (6S)-(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1 -naftol, como sólido blanco (85% rendimiento).
Punto fusión (peak DSC): 78.94°C IR (crrf1, KBr): 3500, 3098, 3065, 2969, 2932, 1585, 1465, 1281 , 775, 701 H RMN(CDCI3) d: 0.89 (t, 3H, N-CH2.CH2-CH3); 1.51 (sextuplete, 2H, N-CH2-CH2-CH3); 1.58 (ddd, 1H, N-CH-CH2-CH2-C); 2.10 (ddd, 1 H, N-CH-CH2-CH2-C); 2.55 (t, 2H, N-CH2-CH2-CH3); 2.47-2.60 (m, 1H, C-CH2-CHN); 2.67-2.87 (m, 4H, N-CH-CH2-CH2-C y N-CH2-CH2-tiofeno); 2.90 (m, 1H, C-CH2-CHN); 2.92-3.01 (m, 3H, C-CH2-CHN y N-CH2-CH2-tlofeno); 4.83 (s, 1H, OH); 6.57 (d, 1 H, Ar-H); 6.67 (d, 1H, Ar-H); 6.80 (d, 1H, Ar-H); 6.90 (dd, 1 H, Ar-H); 6.97 (t, 1 H, Ar-H); 7.10 (d, 1H, Ar-H) Ejemplo 4 Métodos de purificación de Rotigotina a) formación del acetato y posterior hidrólisis: Obtención del Clorhidrato de (6S)-(-)-1-acetoxi-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1-naftaleno, (ll').HCI a partir de (6S)-(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1-naftol, (I). 5 g de (6S)-(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1-naftol (con una pureza por HPLC del 99.53%), obtenido según el Ejemplo 2, se disuelven a temperatura ambiente en 50 mL de ácido acético. Posteriormente se calienta la mezcla a 45-50°C y se añaden 1.56 mi (1.4 equivalentes) de cloruro de acetilo. Se mantiene a esa temperatura y en agitación durante 7 horas. A continuación se añaden 50 mL de tolueno y se concentra con vacío hasta aceite. Se precipita el Clorhidrato de (6S)-(-)-1-acetoxi-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1-naftaleno por addición de 25 mL de acetato de etilo. Se filtra la mezcla de reacción y se seca el sólido. El sólido obtenido pesa 4.3 g (87% rendimiento) y con una pureza por HPLC del 99.75%.
Obtención de (6S)-(-)-5,6,7I8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1-naftol, (I) a partir del Clorhidrato de (6S)-(-)-1-acetoxi-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1-naftaleno, (M').HCI.
De manera análoga al Ejemplo 3, se hidrolizan 4 g del Clorhidrato de (6S)-(-)-1-acetoxi-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1-naftaleno para obtener 2.88 g de (6S)-(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1-naftol (90% rendimiento) como sólido blanco con una pureza por HPLC del 99.87%. b) salificación y posterior liberación de la base Obtención del Clorhidrato de (6S)-(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[prop¡l-(2-tienil)etil]amino-1-naftol, (l).HCI, a partir de (6S)-(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1 -naftol, (I). 1 g de (6S)-(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1-naftol, (I), obtenido según el Ejemplo 3 (con una pureza por HPLC del 96.58%), se disuelven en 8 mL de acetato de etilo a temperatura ambiente. Posteriormente, se añade 1.5 mL de una solución de HCI (2.5M) en Isopropanol. Se enfría la mezcla durante 3 horas a 0-5°C i precipita un sólido blanco. Se filtra la mezcla y se obtiene 1g del Clorhidrato de (6S)-(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1 -naftol (90% de rendimiento). Se analiza el producto por HPLC y su pureza es del 98.58%.
Punto fusión (peak DSC): 119.20°C IR (cm"\ KBr): 3237, 2948, 2631 , 1733, 1589, 1466, 1279, 773.
Para liberar la base y obtener (6S)-(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1-naftol, (I), se suspende 1 g del Clorhidrato de (6S)-(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1-naftol, (l).HCI en una mezcla bifásica de 5 mL de agua y 5 mL de acetato de etilo. Se neutraliza la mezcla hasta pH=7.5 con carbonato potásico. Se separan fases y la fase orgánica se lava con 3 mL de agua. Se concentra por destilación el disolvente y se obtienen 0.8 g de (6S)-(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-t¡enil)etil]amino-1-naftol, como sólido blanco (90% rendimiento). Este producto tiene una pureza del 99.0% por HPLC.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para la obtención del (6S)-(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1-naftol (I) ( que comprende las etapas de: a) hidrólisis del compuesto (II) (M) donde R es un alquil(Ci-C4) lineal o ramificado, en presencia de un coadyuvante seleccionado entre: a1 ) un hidróxido alcalino o alcalinotérreo seleccionado del grupo consistente en hidróxido sódico, hidróxido potásico e hidróxido cálcico, preferentemente hidróxido sódico e hidróxido potásico; y a2) una disolución acuosa de un ácido mineral seleccionado del grupo consistente en clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, preferentemente clorhídrico; en un medio constituido por agua, un alcohol alifático cuyo número de carbonos es 4 como máximo, seleccionado del grupo consistente en metanol, etanol, propanol e isopropanol, y sus mezclas, preferentemente agua, metanol y etanol, y sus mezclas; y b) purificación opcional seleccionada entre: b1 ) acilación del compuesto final (I) con un agente acilante seleccionado entre el correspondiente cloruro de acilo de fórmula RCOCI y el correspondiente anhídrido de ácido de fórmula (RCO^O, donde R tiene igual significado que antes, seguido de posterior separación del éster (II) así formado e hidrólisis final según la etapa a); y b2) salificación del compuesto final (I) con un ácido mineral seleccionado entre clorhídrico y bromhídrico, seguido de posterior separación opcional de la sal así formada y su cristalización opcional, y recuperación final de (I) por tratamiento de la sal con una base inorgánica seleccionada del grupo consistente en los carbonatos y bicarbonatos alcalinos y alcalinotérreos, preferentemente el carbonato sódico, el carbonato potásico, el bicarbonato sódico y el bicarbonato potásico.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1 , donde la obtención del compuesto (II) comprende la alquilación del compuesto (III) (III) donde R tiene igual significado que antes, con un compuesto de fórmula general (IV) (IV) donde L es un grupo saliente seleccionado del grupo consistente en los halógenos, preferentemente el cloro y el bromo, y los sulfonatos, preferentemente el metansulfonato, el 2-nitrobencenosulfonato, el 3- nitrobencenosulfonato, el 4-nitrobencenosulfonato y el 4-toluensulfonató, en presencia de una base seleccionada del grupo consistente en los carbonatos y bicarbonatos alcalinos y alcalinotérreos, preferentemente el carbonato sódico, el carbonato potásico, el bicarbonato sódico y el bicarbonato potásico, y en un disolvente aprótico seleccionado del grupo consistente en un nitrilo alifático seleccionado del grupo consistente en acetonitrilo y propionitrilo, y un hidrocarburo alifático o aromático seleccionado del grupo consistente en hexano, heptano, octano, 2,5-dimetilhexano, ciclohexano, metilciclohexano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenceno, estireno y eumeno, y sus mezclas, a la temperatura de ebullición de la mezcla.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2, donde L se selecciona entre el 2-nitrobencenosulfonato, el 3-nitrobencenosulfonato y el 4-nitrobencenosulfonato, la base inorgánica es un bicarbonato alcalino, preferentemente el bicarbonato sódico, y el disolvente es tolueno.
4. Un procedimiento según la reivindicación 2, donde la obtención del intermedio (III) comprende la acilación del compuesto (V) (V) en forma de sal con un ácido mineral seleccionado del grupo consistente en bromhídrico y clorhídrico, con un agente acilante seleccionado entre el correspondiente cloruro de acilo de fórmula RCOCI y el correspondiente anhídrido de ácido de fórmula (RCO^O, donde R tiene igual significado que antes.
5. Un procedimiento para la obtención del (6S)-(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1-naftol (I) según la reivindicación 1 que comprende las etapas de: a) hidrólisis del compuesto (?G) (""') en presencia de un coadyuvante seleccionado entre: a1 ) un hidróxido alcalino o alcalinotérreo seleccionado del grupo consistente en hidróxido sódico, hidróxido potásico e hidróxido cálcico, preferentemente hidróxido sódico e hidróxido potásico; y a2) una disolución acuosa de un ácido mineral seleccionado del grupo consistente en clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, preferentemente clorhídrico; en un medio constituido por agua, un alcohol alifático cuyo número de carbonos es 4 como máximo, seleccionado del grupo consistente en metanol, etanol, propanol e isopropanol, y sus mezclas, preferentemente agua, metanol y etanol, y sus mezclas; y b) purificación opcional seleccionada entre: b1 ) acetilación del compuesto final (I) con un agente acilante seleccionado entre el cloruro de acetilo y el anhídrido acético, seguido de posterior separación del acetato (II') así formado e hidrólisis final según la etapa a); y b2) salificación del compuesto final (I) con un ácido mineral seleccionado entre clorhídrico y bromhídrico, seguido de posterior separación opcional de la sal así formada y su cristalización opcional, y recuperación final de (I) por tratamiento de la sal con una base inorgánica seleccionada del grupo consistente en los carbonatos y bicarbonatos alcalinos y alcalinotérreos, preferentemente el carbonato sódico, el carbonato potásico, el bicarbonato sódico y el bicarbonato potásico.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5, donde la obtención del compuesto (? ) comprende la alquilación del compuesto (III") (???') con un compuesto de fórmula general (IV) (IV) donde L es un grupo saliente seleccionado del grupo consistente en los halógenos, preferentemente el cloro y el bromo, y los sulfonatos, preferentemente el metansulfonato, el 2-nitrobencenosulfonato, el 3-nitrobencenosulfonato, el 4-nitrobencenosulfonato y el 4-toluensulfonato, en presencia de una base seleccionada del grupo consistente en los carbonatos y bicarbonatos alcalinos y alcalinotérreos, preferentemente el carbonato sódico, el carbonato potásico, el bicarbonato sódico y el bicarbonato potásico, y en un disolvente aprótico seleccionado del grupo consistente en un nitrilo alifático seleccionado del grupo consistente en acetónitrilo y propionitrilo, y un hidrocarburo alifático o aromático seleccionado del grupo consistente en hexano, heptano, octano, 2,5-dimetilhexano, ciclohexano, metilciclóhexano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenceno, estireno y eumeno, y sus mezclas, a la temperatura de ebullición de la mezcla.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6, donde L se selecciona entre el 2-nitrobencenosulfonato, el 3-nitrobencenosulfonato y el 4-nitrobencenosulfonato, la base inorgánica es un bicarbonato alcalino, preferentemente el bicarbonato sódico, y el disolvente es tolueno.
8. Un procedimiento según la reivindicación 6, donde la obtención del intermedio (??G) comprende la acetilación del compuesto (V) (V) en forma de sal con un ácido mineral seleccionado del grupo consistente en bromhídrico y clorhídrico, con un agente acetilante seleccionado entre el cloruro de acetilo y el anhídrido acético.
9. Un procedimiento para la obtención del (6S)-(-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-(2-tienil)etil]amino-1-naftol (I) según la reivindicación 1 (I) que comprende las etapas de: a) acilación del compuesto (V) (V) en forma de sal con un ácido mineral seleccionado del grupo consistente en bromhídrico y clorhídrico, con un agente acilante seleccionado entre el correspondiente cloruro de acilo de fórmula RCOCI y el correspondiente anhídrido de ácido de fórmula (RCO)2O, donde R es un alquil (C1-C4) lineal o ramificado, preferentemente metilo; b) alquilación del compuesto resultante (III) (III) donde R tiene igual significado que antes, con un compuesto de fórmula general (IV) (IV) donde L es un grupo saliente seleccionado del grupo consistente en los halógenos, preferentemente el cloro y el bromo, y los sulfonatos, preferentemente el metansulfonato, el 2-nitrobencenosulfonato, el 3-nitrobencenosulfonato, el 4-nitrobencenosulfonato y el 4-toluensulfonato, en presencia de una base inorgánica seleccionada del grupo consistente en los carbonatos y bicarbonatos alcalinos y alcalinotérreos, preferentemente el carbonato sódico, el carbonato potásico, el bicarbonato sódico y el bicarbonato potásico, y en un disolvente aprótico seleccionado del grupo consistente en un nitrilo alifático seleccionado del grupo consistente en acetonitrilo y propionitrilo, y un hidrocarburo alifático o aromático seleccionado del grupo consistente en hexano, heptano, octano, 2,5-dimetilhexano, ciclohexano, metilciclohexano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenceno, estireno y eumeno, y sus mezclas, a la temperatura de ebullición de la mezcla; c) hidrólisis del compuesto resultante (II) donde R tiene igual significado que antes, en presencia de un coadyuvante seleccionado entre: c1 ) un hidróxido alcalino o alcalinotérreo seleccionado del grupo consistente en hidróxido sódico, hidróxido potásico e hidróxido cálcico, preferentemente hidróxido sódico e hidróxido potásico; y c2) una disolución acuosa de un ácido mineral seleccionado del grupo consistente en clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, preferentemente clorhídrico; en un medio constituido por agua, un alcohol alifático cuyo número de carbonos es 4 como máximo, seleccionado del grupo consistente en metanol, etanol, propanol e isopropanol, y sus mezclas, preferentemente agua, metanol y etanol, y sus mezclas; y d) purificación opcional seleccionada entre: d1 ) acilación del compuesto final (I) con un agente acilante seleccionado entre el correspondiente cloruro de acilo de fórmula RCOCI y el correspondiente anhídrido de ácido de fórmula (RCO^O, donde R tiene igual significado que antes, seguido de posterior separación del éster (II) así formado e hidrólisis final según la etapa c); y d2) salificación del compuesto final (I) con un ácido mineral seleccionado entre clorhídrico y bromhídrico, seguido de posterior separación opcional de la sal así formada y su cristalización opcional, y recuperación final de (I) por tratamiento de la sal con una base inorgánica seleccionada del grupo consistente en los carbonates y bicarbonatos alcalinos y alcalinotérreos, preferentemente el carbonato sódico, el carbonato potásico, el bicarbonato sódico y el bicarbonato potásico.
10. Un procedimiento según la etapa b) de la reivindicación 9, donde L se selecciona entre el 2-nitrobencenosulfonato, el 3-nitrobencenosulfonato y el 4-nitrobencenosulfonato, la base inorgánica es un bicarbonato alcalino, preferentemente el bicarbonato sódico, y el disolvente es tolueno.
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