KR100428238B1 - 약리학적 활성 물질의 제조 방법 - Google Patents
약리학적 활성 물질의 제조 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100428238B1 KR100428238B1 KR10-1999-7010466A KR19997010466A KR100428238B1 KR 100428238 B1 KR100428238 B1 KR 100428238B1 KR 19997010466 A KR19997010466 A KR 19997010466A KR 100428238 B1 KR100428238 B1 KR 100428238B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- compound
- chlorophenyl
- mol
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 5
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 14
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 3
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 29
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 14
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 8
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WTLWYLDVLAIHPU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)N)NCCC1=CC=CS1 WTLWYLDVLAIHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- JXMUSLFGOYRHHE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(C#N)NCCC1=CC=CS1 JXMUSLFGOYRHHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- ZXANKCFSGFEBQW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)OC)NCCC1=CC=CS1 ZXANKCFSGFEBQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- ALLFNKNHKLXYSI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)N)NCCC1=CC=CS1 ALLFNKNHKLXYSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HLTBXUWKIUQAJX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC=C1C(C#N)NCCC1=CC=CS1 HLTBXUWKIUQAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GKTWGGQPFAXNFI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetic acid methyl ester Chemical compound C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CS1 HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- XEENARPWPCQXST-UHFFFAOYSA-N (7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid;methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C.C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl XEENARPWPCQXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRDUURPIPLIGQX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CC#N MRDUURPIPLIGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- PAOGEKGFTGONII-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetate Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)OC)NCCC1=CC=CS1 PAOGEKGFTGONII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- KNVQTRVKSOEHPU-UHFFFAOYSA-N o-Chloroacetanilide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1Cl KNVQTRVKSOEHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAQWDBUWBUOFLS-UHFFFAOYSA-N (7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C GAQWDBUWBUOFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- BNIBRYOCUPIMAA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetamide;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)N)NCCC1=CC=CS1 BNIBRYOCUPIMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALXLPLAPCNENNE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetonitrile;hydrobromide Chemical compound Br.ClC1=CC=CC=C1C(C#N)NCCC1=CC=CS1 ALXLPLAPCNENNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHAPROULWZYBGA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(2-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1Cl XHAPROULWZYBGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZLKPFGLOQUCNC-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=CS1 ZZLKPFGLOQUCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N [(4r)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- -1 bisulfite aldehyde Chemical class 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N hydrogen sulfate;hydron;methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- XIHVAFJSGWDBGA-RSAXXLAASA-N methyl (2s)-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl XIHVAFJSGWDBGA-RSAXXLAASA-N 0.000 description 1
- VCSVITJHVCIXQV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetate;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)OC)NCCC1=CC=CS1 VCSVITJHVCIXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSIRBWSLGOGWCR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl QSIRBWSLGOGWCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical class NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Abstract
본 발명은 일반식 (VII)의 아세트아미드를 출발 물질로 하여 일반식 (VI)의 메틸-[2(2-티에닐)-에틸아미노]-(2-할로게노페닐)-아세테이트를 제조하는 방법에 관한 것이다. 일반식 (VI)의 화합물 중에는 항혈전 효과를 갖는 유용한 약제학적 활성 성분이 있다.
Description
본 발명은 X가 할로겐 원자인 일반식(VI)의 화합물을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
메틸 (2-할로게노페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)아세테이트 및 이들의 염은, 무엇보다도 이들의 혈소판 응집 억제 효과와 항혈전 효과로 인해 치료에 유리하게 사용될 수 있는 것으로 공지되어 있다.
X가 염소 원자인 일반식(VI)에 속하는 이들 화합물의 특히 유리한 대표적인 화합물로는, 국제적 일반명 (INN)이 클로피도그렐(clopidogrel) (유럽 공개 특허 출원 제 099802호)인 우선성 메틸 (+)-[(S)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)아세테이트 하이드로겐 설페이트]가 있다.
X가 할로겐 원자인 일반식 (VI)의 화합물을 대규모로 제조하는 것은 초기에는 강한 최루성의 점막 자극제인 α-할로게노페닐아세트산 유도체에 의해서만 가능하였는데, 이 유도체는 공정 동안에 취급이 어렵고, 건강 및 환경의 관점에서 불리하다 (유럽 공개 특허 출원 제 099802호, 0420706호, 0466569호). 또한, 공지된 방법들의 수율은 다소 불만족스럽다.
본 발명의 목적은 상기 불리한 중간체 (예를 들어, α-브로모-(2-클로로페닐)아세트산 및 이것의 메틸 에스테르)를 사용하지 않고, 합성에서의 일반식(VI)의 화합물의 수율을 실질적으로 개선시키는 데에 있다.
본 발명에 따른 합성의 경우, 각각의 중간체가 키랄성이기 때문에, 광학 활성 최종 생성물, 예를 들어 클로피도그렐의 제조에 있어서 첫 번째 단계부터 광학 활성 화합물을 중간체로서 사용할 수 있다. 본 발명의 경제적 이점은 원하지 않는 이성질체의 생성을 피할 수 있는 데에 있다.
본 발명자들은, 반응도식 (1)에 도시된 경로에 의해 일반식(VI)의 화합물을 제조하면, 불리한 중간체의 사용을 피할 수 있으며, 또한, 합성의 수율이 훨씬 높아지는 것을 발견하였다. 본 발명의 요지는 반응도식 (1)의 세 번째 섹션이다. 일반식(VI)의 광학 활성 화합물은, 일반식 (VII)의 광학 활성 화합물로부터 제조되거나, 일반식(VIII)의 중간체를 분할시키거나 일반식(VI)의 라세미 화합물을 분할시킴으로써 수득한 광학 활성 중간체를 출발 물질로 하여 제조된다.
본 발명에 따르면, X가 할로겐 원자인 일반식(VII)의 라세미 또는 광학 활성 화합물은, X가 할로겐 원자인 일반식(VIII)의 라세미 또는 광학 활성 화합물로 전환되고, 소망에 따라, 생성된 일반식(VIII)의 라세미 화합물은 이것의 광학 활성 이성질체로 분할된 후, 당 분야에 공지된 방법에 의해 폐환시켜, 일반식(VIII)의 화합물은 일반식(VI)의 라세미 또는 광학 활성 화합물로 전환되고, 소망에 따라, 일반식(VI)의 라세미 화합물은 이들의 광학 이성질체로 분할되고/되거나 이들 화합물은 이들의 염으로 전환되고/되거나, 라세미 또는 광학 활성 화합물이 이들의 염으로부터 유리된다.
바람직하게는, 일반식(VII)의 화합물은 메틸 하이드로겐 설페이트의 존재하에 메탄올과 반응한다. 반응은 또한 가압하에, 바람직하게는 5 내지 20 bar 하에서 수행될 수 있다. 가장 유리한 온도 범위는 50℃ 내지 150℃ 이다. 메틸 하이드로겐 설페이트는 메탄올과 황산을 환류시킴으로써 반응 포트(pot)에서 제조된다.
생성된 일반식(VIII)의 화합물은 당 분야에 공지된 방법에 의해 폐환된다. 일반식(VIII)의 공지된 라세미 중간체 또는 일반식(VI)의 라세미 화합물의 분할은 당 분야에 공지된 분할 방법에 의해 수행되어, 일반식(VI)의 광학 활성 화합물이 생성된다.
본 발명에 사용되는 출발 화합물의 제조 방법이 실시예에 기재되어 있다. 반응도식 (1)에 기재된 출발 물질들은 구입이 가능하며, 일반식(II)의 화합물의 합성 방법은 프랑스 공개 특허 출원 제 2608607호에 기재되어 있다.
본 발명의 추가의 상세한 사항은 하기 실시예에 의해 예시되지만, 본 발명의 범위가 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
[2-(2-티에닐)에틸아미노](2-클로로페닐)아세토니트릴
중아황산나트륨 104g(1mol)을 물 900㎖와 에탄올 250㎖의 혼합물 중에 용해시키고, 이 용액에 o-클로로벤즈알데히드 140.6g(1mol)을 첨가하였다. 수 분 후에, 온도가 40℃로 상승되면서 중아황산알데히드 첨가생성물이 백색 결정의 형태로 침전되었다. 1시간 교반 후, 2-(2-티에닐)에틸아민 127.2g(1mol)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 기간 동안, 결정성 중아황산알데히드는 오일성 재료로 전환되었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이 혼합물에 물 100㎖ 중의 시안화나트륨 49g(1mol)의 용액을 첨가하였다. 첨가 동안에, 반응 혼합물의 온도는 40℃로 상승하였다. 그 후, 혼합물을, 반응 완결시까지 (1시간) 60℃에서 교반시켰다. 그 후, 오일성 유기상을 1,2-디클로로에탄 400㎖로 추출하고, 물 2x200㎖로 시안화물을 함유하지 않도록 세척하고, 미량의 2-(2-티에닐)에틸아민을 3% 염산 용액 100㎖로 처리함으로써 제거하였다. 디클로로에탄상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류하는 급속 결정화 오일이 생성물이었다. 중량: 260g (94%), 융점: 40-41℃. 생성물을 원소 분석, IR 스펙트럼 및1H-NMR 조사에 의해 확인하였다.
실시예 2
[2-(2-티에닐)에틸아미노](2-클로로페닐)아세토니트릴
시안화나트륨 9.8g(0.2mol)을 물 70㎖ 중에 용해시키고, 이 용액에, 먼저 2-(2-티에닐)에틸아민 히드로클로라이드 32.8g(0.2mol)을 첨가한 후, 수 분 후에, 에탄올 30㎖ 중의 o-클로로벤즈알데히드 28.2g(0.2mol)의 용액을 첨가하였다. 첨가 동안에, 혼합물의 온도가 45℃로 상승하였다. 그 후, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 물 50㎖로 희석시켰다. 생성되는 오일성 생성물을 1,2-디클로로에탄 100㎖로 추출하고, 유기상을 물 2x50㎖로 시안화물을 함유하지 않도록 세척하고, 미량의 2-(2-티에닐)에틸아민을 3% 염산 용액 20㎖로 처리함으로써 제거하였다. 잔류하는 급속 결정화 오일이 생성물이었다. 중량: 52g (94%), 융점: 40-41℃. 생성물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 확인하였다. 생성물의 품질은 실시예 1에 따라 제조된 생성물의 품질과 동일하였다.
실시예 3
[2-(2-티에닐)에틸아미노](2-클로로페닐)아세토니트릴 히드로클로라이드
실시예 1 또는 2에 따라 제조한 [2-(2-티에닐)에틸아미노](2-클로로페닐)아세토니트릴 276.7g(1mol)을 에탄올 600㎖ 중에 용해시키고, 이 용액에 10% 염산 수용액 600㎖를 첨가하였다. 수 분 내에, 백색 결정이 침전되었고, 이들을 수거하여, 10% 염산과 에탄올의 1:1 혼합물 60㎖로 세척한 후, 아세톤으로 세척하고, 이들을 건조시켰다. 중량: 305g (97.4%), 융점: 153-154℃. 생성물을 원소 분석, IR 스펙트럼 및1H-NMR 조사에 의해 확인하였다.
실시예 4
[2-(2-티에닐)에틸아미노](2-클로로페닐)아세토니트릴 히드로브로마이드
실시예 1 또는 2에 따라 제조한 [2-(2-티에닐)에틸아미노](2-클로로페닐)아세토니트릴 13.8g(0.05mol)을 에탄올 30㎖ 중에 용해시키고, 이 용액에 20% 브롬화수소 수용액 40㎖를 첨가하였다. 수 분 내에 침전된 생성물을 수거하고, 에틸 아세테이트로 세척한 후, 이들을 건조시켰다. 중량: 14g (78.2%), 융점: 144-145℃. 생성물을 원소 분석, IR 스펙트럼 및1H-NMR 조사에 의해 확인하였다.
실시예 5
[2-(2-티에닐)에틸아미노](2-클로로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
메틸 아세테이트 1200㎖로, 염화수소 기체 204g(5.6mol)을 15 내지 25℃에서 도입시키고, 이 용액에, 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 일반식(I)의 [2-(2-티에닐)에틸아미노](2-클로로페닐)아세토니트릴 221.4g(0.8mol)과 메탄올 48㎖(1.2mol)을 첨가하고, 혼합물을 20 내지 25℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응 도중에, 백색 결정의 형태로, 먼저 출발 "니트릴"의 히드로클로라이드가 침전된 후, 생성된 "산 아미드"의 히드로클로라이드가 점차 침전되었다. 결정을 여과에 의해 수거하고, 메틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켰다. 중량: 249g(94%), 융점: 231-232℃.
생성물을 원소 분석, IR 스펙트럼 및1H-NMR 조사에 의해 확인하였다.
실시예 6
[2-(2-티에닐)에틸아미노](2-클로로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드
0 내지 10℃의 에틸 아세테이트 700㎖로, 염화수소 기체 109.8g(3mol)을 도입시키고, 이 용액에, 실시예 1 또는 2에 따라 제조한 일반식(I)의 [2-(2-티에닐)에틸아미노](2-클로로페닐)아세토니트릴 83g(0.3mol)과 메탄올 15ml(0.37mol)을 첨가하고, 혼합물을 20분내에 45 내지 50℃로 서서히 가열시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 45 내지 50℃에서 4시간 동안 교반시키고, 결정성 생성물을 실온에서 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켰다. 중량: 90.4g(91%), 융점: 231-232℃. 생성물의 품질은 실시예 5의 생성물의 품질과 동일하였다.
실시예 7
[2-(2-티에틸)에틸아미노](2-클로로페닐)아세트아미드
실시예 5 또는 6에 따라 제조한 [2-(2-티에닐)에틸아미노](2-클로로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 24.8g(0.075mol)을 물 170㎖와 혼합시킨 후, 적당한 냉각하에, 10% 수산화나트륨 용액 30㎖와 1,2-디클로로에탄 170㎖를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 1,2-디클로로에탄 2x20㎖으로 추출하고, 합친 유기층을 진공하에 증발시켰다. 잔류물: 22g (급속 결정화 오일). 미정제 생성물을 이소프로필 아세테이트 80㎖로부터 재결정화시켜서, 일반식(VII)의 결정성 염기 19.5g을 수득하였다. 수율: 88.2%, 융점: 90-92℃.
생성물을 원소 분석, IR 스펙트럼 및1H-NMR 조사에 의해 확인하였다.
실시예 8
[2-(2-티에닐)에틸아미노](2-클로로페닐)아세트아미드 히드로브로마이드
실시예 7에 기재된 바와 같이 제조된 [2-(2-티에닐)에틸아미노](2-클로로페닐)아세트아미드 14.7g(0.05mol)을 아세톤 150㎖ 중에 용해시켰다. 이 용액에, 60% 브롬화수소 수용액 4㎖을 첨가하고, 침전된 백색 결정을 여과시키고, 아세톤을 세척하고, 건조시켰다.
생성물을 원소 분석, IR 스펙트럼 및1H-NMR 조사에 의해 확인하였다.
실시예 9
메틸[2-(2-티에닐)에틸아미노](2-클로로페닐)아세테이트 히드로클로라이드
100% 황산 21.5㎖(0.4mol)을 냉각하에 메탄올 100㎖ 중에 용해시키고, 용액을 환류하에 30분간 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 여기에, 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조된 [2-(2-티에닐)에틸아미노](2-클로로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 33.1g(0.1mol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 조건하에 10시간 동안 가열하였다. 그 후, 메탄올을 진공하에 증류시키고, 잔류물에, 1,2-디클로로에탄 150㎖와 물 150㎖를 첨가하고, 잘 진탕시키고, 두 상을 분리시켰다. 수성층을 1,2-디클로로에탄 2x30㎖로 추출하고, 합친 유기층을 5% 수산화나트륨 용액 80㎖로 세척한 후, 물 100㎖로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물의 중량: 28.5g. 일반식(VIII)의 염기인 오일성 생성물을 이소프로필 아세테이트 50㎖ 중에 용해시키고, 여기에 진한 염산 용액 7.3㎖(0.087mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 침전 생성물을 여과시키고, 이소프로필 아세테이트 2x10㎖로 세척하고, 건조시켰다. 중량: 28.4g(82%), 융점: 177-178℃ (이론상 융점: 175℃).
생성물을 원소 분석, IR 스펙트럼,1H-NMR 및 MS 조사 및 융점 결정에 의해 확인하였다.
실시예 10
메틸[2-(2-티에닐)에틸아미노](2-클로로페닐)아세테이트 히드로클로라이드
메탄올 150㎖ 중에, 96% 황산 8.5㎖(0.15mol)를 냉각하에 용해시킨 후, 용액을 환류 조건하에 30분간 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 일반식(VII)에 속하고 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조된 [2-(2-티에닐)에틸아미노](2-클로로페닐)아세트아미드 20g(0.0678mol)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 밀폐된 장치(오토클레이브)에 넣고, 여기에서, 130℃로 5시간 동안 교반시키면서, 내부 압력을 13bar로 상승시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 (1 내지 2 bar의 압력으로 유지), 메탄올을 진공하에 증류시키고, 잔류물에, 이소프로필 아세테이트 100㎖와 물 100㎖를 첨가하고, 혼합물의 pH를, 10% 수산화나트륨 용액 60㎖을 한 방울씩 첨가함으로써 7.5로 조정하면서, 냉각과 교반하에 혼합물을 실온으로 유지시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 3% 말레산 수용액 60㎖와, 40 내지 50℃로 10분간 교반시킨 후, 두 상을 분리시켰다. 말레산 수용액을 이소프로필 아세테이트 30㎖로 재추출한 후, 유기층을 합치고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이것의 부피의 절반으로 농축시켰다. 진한 염산 용액 5㎖를 첨가하자마자, 생성물이 수 분내에 결정화되는 오일로서 침전되었다. 이것을 0 내지 (+5)℃로 냉각시키고, 2시간 후, 결정을 여과에 의해 수거하고, 소량의 이소프로필 아세테이트로 세척하고, 건조시켰다. 중량: 19.4g(82.5%), 융점: 177-178℃. 생성물의 품질은 실시예 9에서 수득된 물질의 품질과 동일하였다.
실시예 11
메틸[2-(2-티에닐)에틸아미노](2-클로로페닐)아세테이트 히드로브로마이드
실시예 9에 기재된 과정을 수행하고, 생성된 메틸 [2-(2-티에닐)에틸아미노](2-클로로페닐)아세테이트를 이소프로필 아세테이트 50㎖ 중에 용해시키고, 이 용액에 62% 브롬화수소 수용액 8㎖를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 기간 동안에, 생성물이 결정화되었다. 결정을 수거하고, 이소프로필 아세테이트 2x10㎖로 세척하고, 건조시켰다. 중량: 32.5g(83%), 융점: 164-165℃. 생성물을 원소 분석, IR 스펙트럼 및1H-NMR 조사에 의해 확인하였다.
실시예 12
메틸(2-클로로페닐)(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)아세테이트 히드로클로라이드 수화물
실시예 9 또는 10에 따라 제조된 메틸 [2-(2-티에닐)에틸아미노](2-클로로페닐)아세테이트 히드로클로라이드 28.4g(0.082mol)에, 1,2-디클로로에탄 50㎖ 및 물 100㎖ 중의 탄산수소나트륨 7.5g(0.09mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 잘 교반시키고, 상을 분리하고, 수성상을 1,2-디클로로에탄 2x30㎖로 세척하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물(아세테이트 염기) 25g을 포름산 90㎖ 중에 용해시키고, 이 용액에 파라포름알데히드 4g(0.13mol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃로 20분간 교반시켰다. 그 후, 대부분의 포름산을 진공하에 증류시키고, 잔류물을 물 100㎖와 1,2-디클로로에탄 100㎖의 혼합물 중에 용해시키고, 상을 분리하고, 수성상을 1,2-디클로로에탄 30㎖로 재추출하고, 합친 유기상을 5% 탄산수소나트륨 용액 100㎖과 잘 진탕시키고, 상을 분리하고, 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 아세톤 45㎖ 중에 용해시키고, 이 용액에 진한 염산 6.5㎖(0.077mol)을 냉각하에 5 내지 10℃로 첨가하였다. 생성물은 서서히 결정화되었다. 혼합물을 0 내지 10℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 결정을 여과시키고, 아세톤 2x10㎖로 세척하고, 건조시켰다. 중량: 26.7g (이론치: 30.8g), 수율: 86.6%, 융점: 138-140℃ (이론상 융점: 130-140℃). 생성물을 원소 분석, IR 스펙트럼,1H-NMR 조사 및 융점 결정에 의해 확인하였다.
실시예 13
좌선성 [2-(2-티에닐)에틸아미노](2-클로로페닐)아세토니트릴 히드로클로라이드
라세미 [2-(2-티에닐)에틸아미노](2-클로로페닐)아세토니트릴 (I) 10g(0.036mol)을 아세톤 15㎖ 중에 용해시키고, 이 용액에 (1R)-(-)-캄포르-10-술폰산 10g(0.043mol)과 포름산 0.5㎖(0.013mol)을 첨가하고, 혼합물을 50 내지 55℃로 가열시킨 후, 1 내지 2분 후, 실온으로 냉각시켰다. 이렇게 하여, 염이 점차 침전되어, 염이 출발 물질의 우선성 거울상이성질체와 (1R)-(-)-캄포르-10-술폰산 사이에, 광학적으로 약간 오염된 형태로 형성되었다. 결정을 여과에 의해 분리하였다. 모액에, 10% 염화수소가 함유된 메틸 아세테이트 7㎖를 첨가하거나 무수 염화수소 기체의 계산된 양을 도입시키고, 결정성 침전물을 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 건조시켰다. 중량: 2.5g, [α]22 D= - 43°(c = 1, 메탄올). 수율: 43% (출발 물질의 좌선성 거울상이성질체 함량에 대해 계산됨).
에탄올로부터의 재결정화 후: [α]22 D= - 48°(c = 1, 메탄올). 융점: 151-152℃ (분해). 광학적 순도 > 98% (HPLC 조사에 의해 결정됨).
생성물을 원소 분석, IR 스펙트럼 및1H-NMR 조사에 의해 확인하였다.
실시예 14
우선성 [2-(2-티에닐)에틸아미노](2-클로로페닐)아세토니트릴 히드로클로라이드
앞의 실시예에 기재된 과정을 수행하되, 분할 산으로서 (1S)-(+)-캄포르-10-술폰산을 사용하였다. 생성물: 중량 2.5g, [α]22 D= + 43°(c = 1, 메탄올). 수율: 43% (출발 물질의 우선성 거울상이성질체 함량에 대해 계산됨). 에탄올로부터의 재결정화 후: [α]22 D= + 48°(c = 1, 메탄올). 융점: 151-152℃ (분해). 광학적 순도 > 98% (HPLC 조사에 의해 결정됨).
생성물을 원소 분석, IR 스펙트럼 및1H-NMR 조사에 의해 확인하였다.
실시예 15
우선성 [2-(2-티에닐)에틸아미노](2-클로로페닐)아세트아미드
좌선성 [2-(2-티에닐)에틸아미노](2-클로로페닐)아세토니트릴 히드로클로라이드 11.8g(0.037mol)을 메틸 아세테이트 100㎖ 중에 현탁시키고, 무수 염화수소 기체 9.6g을 실온에서 도입시켰다. 그 후, 메탄올 3.6g(0.113mol)을 첨가하고, 혼합물을 반응이 완결될 때까지 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 그 후, 침전된 결정성 물질인 생성물의 히드로클로라이드 염을 여과시키고, 물 중에 현탁시키고, 교반시키면서 탄산수소나트륨으로 중화시켰다. 침전된 백색 결정성 미정제 생성물을 여과시키고, 건조시키고, 에탄올로부터 재결정화시켰다.
중량: 5g, [α]22 D= + 63°(c = 1, 메탄올). 융점: 122-124℃. 수율: 46%. 광학적 순도: 97%.
생성물을 원소 분석, IR 스펙트럼 및1H-NMR 조사에 의해 확인하였다.
실시예 16
우선성 [2-(2-티에닐)에틸아미노](2-클로로페닐)아세트아미드
라세미 [2-(2-티에닐)에틸아미노](2-클로로페닐)아세트아미드 38g(0.129mol)을 50℃에서 물 0 내지 0.4%, 유리하게는 0.2%가 함유된 이소프로판올 380㎖ 중에 용해시키고, 이 용액에, 물 0 내지 0.4%, 유리하게는 0.2%가 함유된 이소프로판올 230㎖ 중의 L(+)-타르타르산 10.6g(0.071mol)의 50℃ 용액을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 30분간 교반시켰다. 두껍고 백색인 침전물이 형성되었다. 이 혼합물에, 포름산 3.4㎖(0.09mol)을 첨가하고, 50℃에서 1시간 동안 계속 교반시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가 1시간 동안 교반시키고, 고체상을 여과시켰다. 침전된 물질은, 출발 물질의 좌선성 거울상이성질체와 L(+)-타르타르산 사이에, 광학적으로 약간 오염된 형태로 형성되는 염이었다. 중량: 30g. 융점: 167-169℃ (에탄올로부터의 재결정화 후). 모액을 진공하에 증발시켰다. 잔류물(29g)을 물 200㎖ 및 1,2-디클로로에탄 200㎖로 추출하고, 교반하에 탄산수소나트륨 16g(0.19mol)으로 중화시켰다. 상을 분리하고, 수성층을 1,2-디클로로에탄 2x30㎖로 세척하고, 합친 유기층을 물 50㎖로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 중량: 18g. 미정제 생성물을 에탄올 70㎖로부터 재결정화시키고, 소량의 에탄올로 세척하고, 건조시켰다. 중량: 12.6g. 융점: 122-124, [α]22 D= + 69°(c = 1, 메탄올). 수율: 66.3% (출발 물질의 우선성 거울상이성질체 함량에 대해 계산됨) 광학적 순도: 99-100%, 통상적으로 98% 보다 높음 (HPLC에 의해 결정됨).
생성물을 원소 분석, IR 스펙트럼 및1H-NMR 조사에 의해 확인하였다.
여액을 농축시킴으로써, 라세미 출발 물질 4g이 회수될 수 있다.
실시예 17
우선성 [2-(2-티에닐)에틸아미노](2-클로로페닐)아세트아미드
라세미 [2-(2-티에닐)에틸아미노](2-클로로페닐)아세트아미드 76g(0.257mol)을 물 0.2%가 함유된 이소프로판올 1200㎖ 중에 50℃에서 용해시키고, 이 용액에, L(+)-타르타르산 21.2g(0.141mol)과 포름산 8.3g(0.18mol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반시키는 동안에 두껍고 백색인 침전물이 형성되었다. 그 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온으로 냉각시키고, 추가 2시간 동안 교반시키고, 고체상을 여과시켰다.
침전된 물질은 출발 물질의 좌선성 거울상이성질체와 L(+)-타르타르산 사이에, 광학적으로 약간 오염된 형태로 형성된 염이었다. 중량: 57g. 융점: 167-169℃ (에탄올로부터의 결정화 후). 전자의 고체 물질을 여과시킨 후, 염산 기체 5.2g(0.141mol)을 여액에 도입시켜서, 생성물의 히드로클로라이드를 침전시켰다. 형성된 백색 결정화된 물질을 여과시키고, 건조시켰다. 중량: 41.7g.
수득된 광학적으로 약간 오염된 염을 에탄올 100㎖에 용해시키고, 에탄올 70㎖ 중에 용해시킨 수산화나트륨 5.3g(0.13mol)을 점차 첨가하여, 유리 염기를 방출시켰다. 약간의 염화나트륨을 함유하는 형성된 생성물을 여과시키고, 증류수로 세척하였다. 건조 후, 이것의 중량은 27.7g이고, 이는 출발 물질의 우선성 거울상이성질체 함량의 73% 였다. 융점: 122-124℃, [α]22 D= + 69°(c = 1, 메탄올).
에탄올성 여액을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키면, 라세미 출발 물질 9g이 회수된다.
실시예 18
우선성 메틸[2-(2-티에닐)에틸아미노](2-클로로페닐)아세테이트 히드로클로라이드
메탄올 40㎖ 중에, 냉각하에, 100% 황산 11.5㎖(0.215mol)을 용해시키고, 용액을 환류 조건하에 30분간 가열한 후, 실온으로 냉각시킨 다음, 우선성 [2-(2-티에닐)에틸아미노](2-클로로페닐)아세트아미드 12.4g(0.042mol)을 첨가하고, 혼합물을 반응의 종료시까지 환류하에 6 내지 7시간 동안 가열하였다. 메탄올을 진공하에 증류시키고, 잔류물에, 1,2-디클로로에탄 75㎖와 물 75㎖를 첨가하고, 혼합물을 잘 진탕시키고, 상을 분리하였다. 수성상을 1,2-디클로로에탄 2x20㎖로 추출하고, 합친 유기상을 5% 수산화나트륨 용액 50㎖로 추출한 후, 물 50㎖로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조 물질을 여과시키고, 무수 염화수소 기체 1.5g(0.041mol)을 냉각하에 용액으로 도입시켰다. 침전된 결정성 생성물을 여과시키고, 1,2-디클로로에탄으로 세척하고, 건조시켰다. 중량: 12.1g, 융점: 185-186℃ (분해), [α]22 D= + 107°. 수율: 83%. 광학적 순도: 일반적으로 99 내지 100%.
생성물을 원소 분석, IR 스펙트럼 및1H-NMR 조사에 의해 확인하였다.
실시예 19
라세메이트의 분할에 의해 제조되는 우선성 메틸 α-(2-티에닐에틸아미노)(2-클로로페닐)아세테이트
a) X가 염소 원자인 일반식 (VIII)의 화합물의 히드로클로라이드 염 175g을 디클로로메탄 0.75ℓ와 물 0.25ℓ의 혼합물 중에 용해시키고, 이 용액에 탄산수소나트륨 45g을 점차 첨가하였다. 혼합 후, 유기상을 경사분리(decantation)에 의해 분리하였다. 보통의 작업 과정 후, 아미노-에테르를 수득한 후, 아세톤 850㎖ 중에 용해시키고, 이 용액에 (+)-캄포르-10-술폰산 87g을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 유지시키고, 생성된 침전물을 분리하였다. 따라서, 캄포르술포네이트 146.5g이 수득되었다 ([α]22 D= +51.7°(c = 1, 메탄올)). 캄포르술포네이트를 아세톤 700㎖ 중에 현탁시키면서 환류 조건하에 가열시키고, 완전한 분할을 위해, 메틸 에틸 케톤 300㎖를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 분리하고, 실온에서 아세톤 500㎖와 메틸 에틸 케톤 300㎖로 처리하였다. 이에 따라, 예상 생성물인 (+)-캄포르술포네이트 95g을 수득하였다 (융점: 95℃, [α]22 D= + 82°(c = 1, 메탄올)).
b) X가 염소 원자인 일반식 (VIII)의 화합물의 히드로클로라이드 염 33.5g과 (+)-타르타르산 14.6g을, 이소프로판올 500㎖ 중에서 혼합시키고, 50℃로 가열한 후, 실온에서 방치시켰다. 생성된 침전물을 분리하고, 이소프로판올로부터 4회 결정화시켰다. 이렇게 하여, 원하는 우선성 생성물의 (+)-타르타레이트를 수득하였다 (융점: 105℃). 아민의 고유광회전도: [α]22 D= + 99.76°(c = 1, 메탄올).
실시예 20
라세메이트의 분할에 의해 제조되는 좌선성 α-(2-티에닐에틸아미노)(2-클로로페닐)아세트산 메틸 에스테르
X가 염소 원자인 일반식 (VIII)의 화합물의 라세메이트 히드로클로라이드 100g과 탄산수소나트륨 30g을 디클로로메탄 500㎖와 물 200㎖ 중에 혼합시켰다. 교반 후, 유기상을 경사분리에 의해 분리하고, 용매를 진공하에 증류시켰다. 잔류물을 아세톤 800㎖ 중에 용해시키고, 이 용액에, (-)-캄포르-10-술폰산 53.3g을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 방치시켰다. 생성된 침전물을 분리하고, 아세톤 300㎖ 중에 현탁시켰다. 불용성 고체 침전물을 아세톤 600㎖와 메틸 에틸 케톤 160㎖의 혼합물로부터 결정화시켜서, 원하는 생성물인 (-)-캄포르술포네이트 52.5g을 수득하였다 (융점: 95℃, [α]22 D= - 82°(c = 1, 메탄올)).
실시예 21
(+)-(S)-(2-클로로페닐)(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)아세트산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 염
우선성 메틸 [2-(2-티에닐)에틸아미노](2-클로로페닐) 아세테이트 히드로클로라이드 6g(0.017mol)을 38% 포르말린 수용액 6.7㎖ 중에 현탁시키고, 교반하에 60℃로 가열시켰다. 출발 물질을 60℃에서 용해시키고, 생성된 용액을, 반응의 완결시까지 이 온도에서 30분간 교반시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 1,2-디클로로에탄 100㎖와 물 150㎖로 희석시키고, 잘 진탕시킨 다음, 상을 분리하였다. 수성상을 1,2-디클로로에탄 2x30㎖로 추출하고, 합친 유기상을 물 100㎖로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물 6g을 디에틸 에테르 30㎖ 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 냉각시키면서, 무수 염화수소 기체 0.6g을 실온에서 용액내에 도입시켰다. 침전된 결정성 물질을 여과시키고, 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 중량: 5.5g. 융점: 130-132℃, [α]22 D= + 60°. 수율: 90.1%. 광학적 순도: 99% (HPLC 조사에 의함).
실시예 22
a) (+)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)아세트산 메틸 에스테르 (-)-캄포르술폰산 염
(2-클로로페닐)(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)아세트산 메틸 에스테르 32g(0.0994mol)을 아세톤 150㎖ 중에 용해시키고, 이 용액에, 좌선성 10-캄포르술폰산 일수화물 9.95g(0.0397mol)을 첨가하였다. 균일한 반응 혼합물을 실온에서 방치시켰다. 48시간 후, 약간의 결정이 나타났다. 혼합물을 증발에 의해 50㎖로 농축시키고, 실온에서 24시간 동안 방치시켰다. 생성된 결정을 여과시키고, 아세톤을 세척하고, 건조시켰다. 이렇게 수득된 결정을 매우 소량(50㎖)의 고온 아세톤 중에 재용해시키고, 냉각 후, 결정을 여과시키고, 아세톤으로 세척하고, 건조시켰다. 이렇게 하여, 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 88%. 융점: 165℃. [α]20 D= +24°(c = 1.68g/100㎖; 메탄올).
b) (+)-(2-클로로페닐)-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)아세트산 메틸 에스테르
(+)-(2-클로로페닐)(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)아세트산 메틸 에스테르 (-)-캄포르술폰산 염 200g과 디클로로메탄 800㎖로 구성된 현탁액에, 탄산수소나트륨 용액 800㎖을 첨가하였다. 교반 후, 유기상을 경사분리에 의해 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. (+)-(2-클로로페닐)(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)아세트산 메틸 에스테르를 디클로메탄 800㎖ 중의 용액으로서 수득하였다. 교반 후, 유기상을 경사분리에 의해 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다.
(+)-(2-클로로페닐)(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)아세트산 메틸 에스테르를 무색 오일의 형태로 수득하였다.
c) (+)-(2-클로로페닐)(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일)아세트산 메틸 에스테르 하이드로겐 설페이트 염
앞의 실시예에서 수득한 잔류물을 빙냉 아세톤 500㎖ 중에 용해시키고, 이 용액에, 진한 황산(93.64%; 밀도 1.83) 20.7㎖를 한 방울씩 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 분리하고, 아세톤 1000㎖로 세척하고, 진공 오븐에서 50℃로 건조시켰다. 이렇게 하여, 표제 염 139g을 백색 결정의 형태로 수득하였다. 융점: 184℃, [α]20 D= +55.1°(c = 1.891g/100㎖; 메탄올).
Claims (4)
- 하기 일반식 (VI)의 라세미 화합물 또는 광학 활성 화합물 또는 이들의 염을 제조하는 방법으로서,하기 일반식 (VII)의 라세미 화합물 또는 광학 활성 화합물을 하기 일반식 (VIII)의 라세미 화합물 또는 광학 활성 화합물로 전환시키고, 소망에 따라, 생성된 일반식(VIII)의 라세미 화합물을 이것의 광학 활성 이성질체로 분할시킨 후, 당 분야에 공지된 방법에 의해 폐환시켜, 일반식(VIII)의 화합물을 일반식(VI)의 라세미 화합물 또는 광학 활성 화합물로 전환시키고, 소망에 따라, 일반식(VI)의 라세미 화합물을 이들의 광학 이성질체로 분할시키고/시키거나, 이들 화합물을 이들의 염으로 전환시키고/시키거나, 라세미 화합물 또는 광학 활성 화합물을 이들의 염으로부터 유리시킴을 특징으로 하는 방법:상기 식들에서, X는 할로겐 원자이다.
- 제 1항에 있어서, X가 할로겐 원자인 일반식 (VII)의 화합물이, 메틸 하이드로겐 설페이트의 존재하에서 메탄올에 의해 일반식 (VIII)의 화합물로 전환됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 전환이 50℃ 내지 150℃에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, X가 염소 원자인 일반식 (VII)의 화합물이, X가 염소 원자인 일반식 (VIII)의 화합물로 전환됨을 특징으로 하는 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9700885A HU222283B1 (hu) | 1997-05-13 | 1997-05-13 | Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására |
| HUP9700885 | 1997-05-13 | ||
| PCT/HU1998/000048 WO1998051689A1 (en) | 1997-05-13 | 1998-05-11 | A new process for the preparation of a pharmacologically active substance |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20010012511A KR20010012511A (ko) | 2001-02-15 |
| KR100428238B1 true KR100428238B1 (ko) | 2004-04-30 |
Family
ID=90014236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR10-1999-7010466A KR100428238B1 (ko) | 1997-05-13 | 1998-05-11 | 약리학적 활성 물질의 제조 방법 |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6180793B1 (ko) |
| EP (1) | EP0981529B1 (ko) |
| KR (1) | KR100428238B1 (ko) |
| CN (1) | CN1109036C (ko) |
| AR (1) | AR014349A1 (ko) |
| AT (1) | ATE212025T1 (ko) |
| AU (1) | AU735702B2 (ko) |
| BR (1) | BR9809112B1 (ko) |
| CA (1) | CA2289623C (ko) |
| CO (1) | CO4950564A1 (ko) |
| CZ (1) | CZ292820B6 (ko) |
| DE (1) | DE69803176T2 (ko) |
| DK (1) | DK0981529T3 (ko) |
| DZ (1) | DZ2487A1 (ko) |
| EE (1) | EE03925B1 (ko) |
| EG (1) | EG21973A (ko) |
| ES (1) | ES2172141T3 (ko) |
| HK (1) | HK1027350A1 (ko) |
| HR (1) | HRP980240B1 (ko) |
| HU (1) | HU222283B1 (ko) |
| ID (1) | ID23018A (ko) |
| IL (1) | IL132774A0 (ko) |
| IS (1) | IS1883B (ko) |
| ME (1) | ME01636B (ko) |
| MY (1) | MY121299A (ko) |
| NO (1) | NO325419B1 (ko) |
| NZ (1) | NZ501577A (ko) |
| PL (1) | PL194859B1 (ko) |
| PT (1) | PT981529E (ko) |
| RS (1) | RS49626B (ko) |
| RU (1) | RU2172315C1 (ko) |
| SA (1) | SA98190583B1 (ko) |
| SK (1) | SK283700B6 (ko) |
| TR (1) | TR199902783T2 (ko) |
| TW (1) | TW552263B (ko) |
| UA (1) | UA66359C2 (ko) |
| WO (1) | WO1998051689A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA983921B (ko) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20170004282A (ko) | 2015-07-02 | 2017-01-11 | 류종렬 | 수도 지지부가 구비된 쉐이크 핸드형 탁구 라켓 |
| KR20170004283A (ko) | 2015-07-02 | 2017-01-11 | 류종렬 | 그립부가 개선된 쉐이크 핸드형 탁구 라켓 |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2769313B1 (fr) * | 1997-10-06 | 2000-04-21 | Sanofi Sa | Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese |
| HU226421B1 (en) | 1998-11-09 | 2008-12-29 | Sanofi Aventis | Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides |
| IN191030B (ko) * | 2001-01-24 | 2003-09-13 | Cadila Healthcare Ltd | |
| US6495691B1 (en) | 2001-07-06 | 2002-12-17 | Brantford Chemicals Inc. | Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives |
| US6767913B2 (en) | 2001-12-18 | 2004-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms |
| US7074928B2 (en) | 2002-01-11 | 2006-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| ITMI20020933A1 (it) * | 2002-05-03 | 2003-11-03 | Danimite Dipharma S P A | Procedimento per la sintesi di clopidogrel |
| IL166593A0 (en) | 2002-08-02 | 2006-01-15 | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel | |
| US6800759B2 (en) * | 2002-08-02 | 2004-10-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel |
| US6812363B2 (en) * | 2002-10-15 | 2004-11-02 | Usv Limited | Racemization of optically active 2-substituted phenyl glycine esters |
| AU2003216707A1 (en) * | 2003-03-10 | 2004-09-30 | Hetero Drugs Limited | Amorphous clopidogrel hydrogen sulfate |
| US7872019B2 (en) | 2003-03-12 | 2011-01-18 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphs and amorphous form of (S)-(+)-clopidogrel bisulfate |
| GB0321256D0 (en) * | 2003-09-11 | 2003-10-08 | Generics Uk Ltd | Novel crystalline compounds |
| ES2339944T3 (es) | 2003-11-03 | 2010-05-27 | Cadila Healthcare Limited | Procedimientos para preparar la forma i de bisulfato de (s)-(+)-clopidogrel. |
| CA2457459A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-08-11 | Brantford Chemicals Inc. | Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate |
| KR100553398B1 (ko) * | 2004-03-12 | 2006-02-16 | 한미약품 주식회사 | 티에노[3,2-ｃ]피리딘 유도체의 제조 방법 및 이에사용되는 중간체 |
| WO2006034451A2 (en) * | 2004-09-21 | 2006-03-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof |
| TW200640932A (en) * | 2005-02-24 | 2006-12-01 | Teva Pharma | Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof |
| KR100681512B1 (ko) | 2005-03-08 | 2007-02-09 | 주식회사 한서켐 | 클로피도그렐의 신규한 제조 중간체 및 이를 이용한 클로피도그렐의 제조방법 |
| KR101235117B1 (ko) | 2005-12-26 | 2013-02-20 | 에스케이케미칼주식회사 | 광학분리에 의한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법 |
| US20090099363A1 (en) * | 2006-04-27 | 2009-04-16 | Saxena Rahul | Process for the preparation of polymorphic forms of clopidogrel hydrogen sulfate |
| TW200825093A (en) * | 2006-08-03 | 2008-06-16 | Teva Pharma | Process for preparing clopidogrel bisulphate |
| PT2064217E (pt) | 2006-09-04 | 2011-04-19 | Ranbaxy Lab Ltd | Processo melhorado para a preparação de clopidogrel e seus sais farmaceuticamente aceitáveis |
| EP1980563A1 (en) | 2007-04-09 | 2008-10-15 | BATTULA, Srinivasa Reddy | Procedure for the preparation of methyl (+)-(S)-Alpha-(O-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno-[3,2-C]pyridine-5(4H) acetate |
| EP2107061A1 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of optically enriched clopidogrel |
| US20090264460A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Mamta Mishra | Clopidogrel pharmaceutical formulations |
| KR100990949B1 (ko) | 2008-06-09 | 2010-10-29 | 엔자이텍 주식회사 | 클로피도그렐 및 그의 유도체의 제조방법 |
| CN102186858A (zh) * | 2008-10-24 | 2011-09-14 | 桑多斯股份公司 | 制备s-氯吡格雷的方法 |
| US8563690B2 (en) * | 2008-11-03 | 2013-10-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Modulation of platelet aggregation |
| CN101544655B (zh) * | 2009-05-05 | 2012-07-04 | 上海医药集团股份有限公司 | 噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物的制备方法 |
| CN101863899B (zh) * | 2010-06-21 | 2013-03-20 | 常州制药厂有限公司 | 一种提高氯吡格雷樟脑磺酸盐拆分收率的方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2530247B1 (fr) * | 1982-07-13 | 1986-05-16 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR2608607B1 (fr) | 1986-12-23 | 1989-04-28 | Sanofi Sa | Procede de preparation de thienylethylamines et dithienylethylamines ainsi obtenues |
| FR2623810B2 (fr) * | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2652575B1 (fr) * | 1989-09-29 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Procede de preparation d'acides alpha-bromo phenylacetiques. |
| FR2664596B1 (fr) * | 1990-07-10 | 1994-06-10 | Sanofi Sa | Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese. |
-
1997
- 1997-05-13 HU HU9700885A patent/HU222283B1/hu active IP Right Grant
-
1998
- 1998-05-06 HR HR980240A patent/HRP980240B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-08 ZA ZA983921A patent/ZA983921B/xx unknown
- 1998-05-11 CN CN98805036A patent/CN1109036C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 ES ES98921670T patent/ES2172141T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 EE EEP199900488A patent/EE03925B1/xx unknown
- 1998-05-11 TR TR1999/02783T patent/TR199902783T2/xx unknown
- 1998-05-11 EP EP98921670A patent/EP0981529B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 CZ CZ19993939A patent/CZ292820B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 NZ NZ501577A patent/NZ501577A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 KR KR10-1999-7010466A patent/KR100428238B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 RS YUP-587/99A patent/RS49626B/sr unknown
- 1998-05-11 IL IL13277498A patent/IL132774A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 SK SK1516-99A patent/SK283700B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 AU AU74448/98A patent/AU735702B2/en not_active Expired
- 1998-05-11 US US09/423,549 patent/US6180793B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 CA CA002289623A patent/CA2289623C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-11 ME MEP-1999-587A patent/ME01636B/me unknown
- 1998-05-11 PT PT98921670T patent/PT981529E/pt unknown
- 1998-05-11 RU RU99126506/04A patent/RU2172315C1/ru active
- 1998-05-11 BR BRPI9809112-3A patent/BR9809112B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 AT AT98921670T patent/ATE212025T1/de active
- 1998-05-11 PL PL336693A patent/PL194859B1/pl unknown
- 1998-05-11 WO PCT/HU1998/000048 patent/WO1998051689A1/en active IP Right Grant
- 1998-05-11 DE DE69803176T patent/DE69803176T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 DK DK98921670T patent/DK0981529T3/da active
- 1998-05-12 MY MYPI98002116A patent/MY121299A/en unknown
- 1998-05-12 DZ DZ980098A patent/DZ2487A1/xx active
- 1998-05-12 EG EG52098A patent/EG21973A/xx active
- 1998-05-13 CO CO98026855A patent/CO4950564A1/es unknown
- 1998-05-13 AR ARP980102220A patent/AR014349A1/es active IP Right Grant
- 1998-06-12 TW TW087109424A patent/TW552263B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-09-27 SA SA98190583A patent/SA98190583B1/ar unknown
- 1998-11-05 UA UA99126785A patent/UA66359C2/uk unknown
- 1998-11-05 ID IDW991592A patent/ID23018A/id unknown
-
1999
- 1999-11-11 IS IS5244A patent/IS1883B/is unknown
- 1999-11-12 NO NO19995533A patent/NO325419B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-10 HK HK00106408A patent/HK1027350A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20170004282A (ko) | 2015-07-02 | 2017-01-11 | 류종렬 | 수도 지지부가 구비된 쉐이크 핸드형 탁구 라켓 |
| KR20170004283A (ko) | 2015-07-02 | 2017-01-11 | 류종렬 | 그립부가 개선된 쉐이크 핸드형 탁구 라켓 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100428238B1 (ko) | 약리학적 활성 물질의 제조 방법 | |
| JP4282770B2 (ja) | 新規な中間体およびその製造方法 | |
| KR100198503B1 (ko) | 테트라히드로티에노 (3,2-c) 피리딘의 n-페닐아세트 유도체 제조방법 및 그의 화학 중간 생성물 | |
| JP4279903B2 (ja) | 新規中間体及びこれらの調製方法 | |
| JP4598276B2 (ja) | ラセミ化方法 | |
| IE62130B1 (en) | Optical resolution of DL-3-(acetyl or benzoyl)thio-2-methylpropanoic acid using an optically active amine | |
| DK149841B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-fluor-methyl-alfa-aminoalkansyrer eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| JP5406194B2 (ja) | Ｒ−ゴシポールｌ−フェニルアラニノールジエナミンを調製するための方法 | |
| JP4256478B6 (ja) | 薬理学的に活性な物質の新規調製方法 | |
| MXPA99010434A (en) | A new process for the preparation of a pharmacologically active substance | |
| MXPA99010433A (en) | New intermediates and process for the preparation thereof | |
| BE876900A (fr) | Procede de production de pyrrolidine-2-ones a partir de 3-pyrroline-2-ones et de production de 3-pyrroline-2-ones | |
| MXPA99010431A (en) | New intermediates and process for the preparation thereof | |
| MXPA01004644A (en) | Process for racemization | |
| CS217947B1 (cs) | 2-Benzylcyklopentylamin, jeho methylderiváty a soli |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130403 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20140325 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20160322 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20170317 Year of fee payment: 14 |
|
| EXPY | Expiration of term |