TW552263B - A process for the preparation of a racemic or optically active thieno [3,2-c] pyridine derivative or their salts - Google Patents

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552263 Α7 Β7 五、發明説明（1) 本發明俗關於通式（VI )化合物之新製法·.

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icC s 其中X代表鹵素原子。 已知（2 -鹵苯基）-(6,7 -二氫- 吩並[3,2-c】吡啶- 5 -基）乙酸甲酯及其鹽，特別因其血小板凝聚抑制性和 治血栓效果，有益於用在治療方面。此等化合物的特別 有益代表例，是通式（VI)内X為氯原子，卽右旋甲基 (+ ) - [ ( S ) - ( 2 -氯苯基 H6，7 -二氫-4 Η -瞎吩並[3，2 - c 】 啶-5-基）乙酸酯硫酸氫鹽]，國際上非專用名稱（INN)為 可洛吡多克瑞（clopidogrel)，見歐洲專利申請案公告 099802號。通式（VI)化合物（其中X指鹵素原子）的大規模 製造，早先只有透過強烈催淚性和黏膜剌激性cr -鹵苯 基乙酸衍生物，在技術上難以處置，對健康和環境不良 (歐洲專利申請案公告0 9 9 8 0 2， 0 4 2 0 7 0 6，0 4 6 6 5 6 9號）。 經消部中夾標準局爲^-消费合作社印製 此外，已知方法的産率甚低。本發明人之目的，在於取 消使用上述令人不快的中間物（諸如α -溴-(2 -氯苯基） 乙酸及其甲酯），並實質上增進通式（VI)化合物在合成 中的産率。 由於按照本發明的合成，各中間物具有旋光性，在旋 光性終端産品（例如可洛吡多克瑞）的製造中，從第一步 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS)A4規格（210X 297公釐） 552263 A7 B7 五、發明説明（2 濟 可本性光 經 ，。光(VI旋 之 物多旋式得 法 合很的通所 此 化高VI)用析 C^)率{利解 物。{産式或物 間物式成通，合 中構通合。物化 為異造且段合性 物的製而三化旋 合要路，第性消 化不徑物的光VI) 性成示間 1 旋{ 光製所中程的式 旋免 1 的途νπ)通 用避程快應(VI或 。 使能途不反式，料 開別由人為通析原 公特經令即以解為 可，現用的可的物 ，是發使標物物間 起益玆免明合間中 驟利 避發化中性 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夾標準局負工消费合作社印粼

本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（2丨ΟΧ 297公釐） 552263 A7 B7 五、發明説明（3

Hz m (III1 MII) ZMN ux 5Γ001umho p. Γύ Hz UII> rHUO'

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r X 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 5522« A7 __ _B7____ 五、發明説明（4 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 按照本發明，通式（W)(其中X指鹵素原子)的消旋性或 旋光性化合物，轉變成通式（WI)(其中X指鹵素原子）的 消旋性或旋光性化合物，而如有需要，將所得通式（VI ) 消旋性化合物解析成旋光性異構物，再利用已知方法閉 環，將通式（VIB)化合物轉變成通式（VI)的消旋性或旋光 性化合物，且視需要，通式（VI)的消旋性化合物解析為 光學異構物，和/或轉變為鹽，和/或由其鹽釋出消旋 性或旋光性化合物。 通式（W)的化合物宜與甲醇，在硫酸氫甲醋存在内反 應。反應亦可在加壓下，更好是在5-20巴進行。最有利 溫度範圍在5 0 °C和1 5 0 °C間。硫酸氫甲酯是在反應罐内， 利用甲醇和硫酸回流製成。 所得通式（VI )化合物閉環，是以已知方法進行。已知 通式（VIB )消旋性中間物或通式（VI )消旋性化合物的解析 是以已知解析方法進行，導致通式（VI)的旋光性化合物。 本發明所施加出發化合物之製造，以實施例證明。途 程1所示出發物料可購得，式（II )化合物之合成載於例 如法國專利申請案公告2 6 0 8 6 0 7號。 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 本發明進一步細節由下列實施例說明，但本發明範圍 不限於實施例。 奮觖例1 「2 - ( 2 -睐盼甚）7.胳某1 ( 2 -氡笼基）Z睛 取1 〇 4克（1莫耳）亞硫酸氫鈉，溶於9 0 0毫升和2 5 0 毫升乙醇的混合物内，於此溶液加1 4 0 · 6克（1莫耳}鄰 本紙張尺度適用中囡國家標举（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 552263 A7 B7 五、發明説明（5 ) 氯苯醛。幾分鐘後醛亞硫酸氫鹽加成物以白色結晶析 出，同時溫度升至4 G°C。攪拌1小時後，於反應混合物 加127.2克（1莫耳）2-(2-H塞吩基）乙胺，再在50°C攪拌 2小時。此時，結晶性醛亞硫酸氫鹽轉變成油狀物。混 合物冷卻至室溫，添加1G0毫升水内含49克（1莫耳）氡 化鈉的溶液。添加中，反應混合物溫度升至4 0 °C。混合 物再在6 0 °C攪拌到反應完成（1小時）。油狀有機相用 400毫升1,2 -二氛乙烷萃取，用2X 200毫升水洗到無氡 化物，微量2-(2-瞎吩基）乙胺偽利用100毫升35ί鹽酸溶 液處理除去。二氯乙烷相在無水硫酸鈉上乾燥，真空内 蒸發。殘餘快速結晶油為産品。重量260克(94仆熔點40-4 1°C。産品以元素分析、IR光譜和 h-HMR檢驗認定。 實—.施_例_2_ 「2-(2 -睐吩甚）乙胺基1(2-氡笼甚）7_8§ 經濟部中决標準局員Η消资合作社印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 取9·8克（0.2、莫耳）氡化鈉溶入70毫升水内，於此溶 液，先加32 · 8克（0 · 2莫耳）2-(2-瞎吩基）乙胺鹽酸鹽， 再於幾分鐘内，加30毫升乙醇内含28.2克（0.2莫耳）鄰 氣苯醛之溶液。添加時，混合物溫度升到4 5°C。反應混 合物再在60°C攪拌2小時，冷卻至室溫，用50毫升水稀 釋。所得油狀生成物用100毫升1，2 -二氯乙烷萃取，有 機相用2X 50毫升水洗到不含氰化物，徹量2-(2-瞎吩基） 乙胺利用20毫升3¾鹽酸溶液處理而除去。殘餘快速結晶 油為産品。重量5 2克（9 U )，熔點4 0 - 4 1 °C。産品按實 施例1檢定。産品品質與實施例1所製成産品一致。 本紙張尺度適用中國國家標Φ ( CNS ) Λ4規格（2丨0X 297公釐） 552263 A7 B7 五、發明説明（6 ) 啻施例3 「2-(2-Bt吩基胺基1(2-氡笼基）Z腈翰ft赛燄 取按照實施例1或2製成的276.7克（1莫耳）[2-(2-ί畜吩基）乙胺基】（2-氯苯基）乙腈，溶入600毫升乙醇内 ，於此溶液加6 0 0毫升1 0 X鹽酸水溶液。幾分鐘内，白 色晶體析出，收集後以60毫升1 0%鹽酸和乙醇U1混合 物，再用丙酮洗淨，並乾燥。重量305克（97.U)，熔點 153-154 °C。産品以元素分析，IR光譜和iH-NMR檢驗認 定。 當施例4 f 2 - ( 2 -眩吩某）Z腌基1 ( 2 -氡笼基）7,睛氙漳B努翰 取實施例1或2製成的13.8克（0.05莫耳）[2-(2 -哮吩 基）乙胺基](2-氯苯基）乙腈，溶入30毫升乙醇内，於此 溶液添加40毫升20¾溴化氫水溶液。收集幾分鐘内析出 的産品；用乙酸乙酯洗淨，再乾燥。重量14克（78.2%), 熔點1 4 4 - 1 4 5 °C。産品利用元素分析、I R光譜和1 Η - N M R 檢驗認定。 管施例5 「2-(2 -睐吩基）71胺基1(2-氡笼某）Ζ縮胺賒酸翰 經濟部中央標準局貝工消贽合作社印¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於1200毫升乙酸甲酯内，在15-25T引進204克（5.6莫 耳）氯化氫氣體，於此溶液添加按實施例1所製成2 2 1 . 4 克（〇·8莫耳）式（I )之[2-(2-喀吩基）乙胺基](2-氯苯 基）乙腈，和4 8毫升（1.2莫耳）甲醇，混合物在20-25 °C 攪拌6小時。在反應過程中，先是原料腈的鹽酸鹽，然 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 552263 A7 B7 經濟部^^標導局負工消费合作社印^. 五、發明説明（7 ) 後逐漸有所得醯胺的鹽酸鹽析出，形成白色晶體。利用 過濾收集晶體，以乙酸甲酯洗淨，並乾燥。重量249克 (9U),熔點2 3 1 - 2 3 2 X)。産品利用元素分析、IR光譜 和1 H-N HR檢驗認定。 當細例6 [2-(2 -睐吩基胺某1(2 -氡笼基醮胺翰酪翰 於700毫升乙酸乙酯内，在0-10 °C引進109.8克（3莫 耳）氯化氫氣體，於此溶液添加按實施例1或2所製成 83克（0.3莫耳）的[2-(2-瞎吩基）乙胺基](2-氮苯基）乙 腈，和15毫升（0.37莫耳）甲醇，混合物在20分鐘期間内 ，徐徐加熱至4 5 - 5 0 °C ,反應混合物再在4 5 - 5 0 °C攪拌4 小時。在室溫濾除結晶性産品，用乙酸乙酯洗淨，並乾 燥。重量9 0 · 4克（9 1 % )，熔點2 3 1 - 2 3 2 °C。産品品質與 實施例5産品一致。 「2-(2 -睐吩某）7；胺甚1(2 -氣笼某醮胺 取實施例5或6製成的24.8克（ 0.0 7 5莫耳）[2-(2-瞎 吩基）乙胺基](2 -氯苯基）乙_胺鹽酸鹽，混合170毫升 水，在溫和冷卻下，加3 0毫升1 (U氫氧化鈉溶液和1 7 0毫 升1，2 -二氣乙烷。分相後，水相以2 X 2 0毫升1，2 -二氯 乙烷萃取，合併有機層在真空蒸發。剩2 2克快速結晶油 ，粗製品由80毫升乙酸異丙酯再結晶，得式（W)的19.5 克結晶相，産率88.2¾，熔點90-92 °C。産品利用元素分 析、IR光譜和1 H-NMR檢驗認定。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（2i〇X 297公釐） 經濟部中央標準局员-Χ消贽合作社印製 552263 Α7 Β7 五、發明説明（8 ) ®_Μ_®ί_δ_ 「9-0 -忮盼甚）乙胺基1(2-氛苯基）乙醢胺氣_ 取實施例7所述製成的14· 7克（0.05莫耳）[2_(2-哮吩 基）乙胺基](2 -氛苯基）乙醯胺，溶入150毫升丙_内。 於此溶液添加4毫升6 0 χ溴化氫水溶液，·減除析出的白 色結晶，用丙酮洗淨，並乾燥。産品利用元素分析、IR 光譜和1 H-NMR檢驗認定。 窗_例9 「？-(? -眈盼甚）乙胺基1(2-氡笼某）Ζ酸申陶—鹽酿ia 取21.5毫升（〇·4莫耳）10(U硫酸，在冷卻下溶入1〇〇 毫升甲醇内，溶液回流加熱半小時，再冷卻至室溫，於 此添加實施例5所述製成的33.1克（0.1奠耳）[2-(2 -瞎 吩基）乙胺基](2 -氯苯基）乙醛胺鹽酸鹽，混合物在回流 條件下加熱1 〇小時。於真空内餾除甲醇，於殘渣加1 5 0 毫升1,2 -二氯乙烷和150毫升水，充分振搖，分成二相 。水層以2X30毫升1,2-二氯乙烷萃取。合併有機層， 用80毫升535氬氧化鈉溶液，再用100毫升水洗淨，於無 水硫酸鈉上乾燥，真空内蒸發。殘渣重量28. 5克。油狀 生成物為式（VID)之鹼，溶入50毫升乙酸異丙酯内，於此 加7.3毫升（0.087莫耳）濃鹽酸溶液，混合物在室溫攪 拌1小時。濾除析出的産品，用2X 10毫升乙酸異丙酯 洗淨，並乾燥。重量2 8 · 4克（8 2 % )，熔點1 7 7 - 1 7 8 °C (文 獻上1 7 5 °C )。産品利用元素分析、I R光譜、1 Η - N M R和 M S檢驗，以及測定熔點加以認定。 -1 0- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 552263 A7 B7 五、發明説明（9 「2 _ ( 2 - Uf吩某)Z防基1 ( 2 -氢苯基）乙酸甲酯鹽酸鹽 經满部中央標準局男Jr消费合作社印製 在1 5 0毫升甲醇内，於冷卻下溶入8 . 5毫升（0 . 1 5莫 耳）9 6 X硫酸，溶液再於回流條件下加熱半小時。冷卻 至室溫後，於溶液添加按實施例7所述製成屬於通式 (W )之20克（0.0678莫耳）[2-(2-瞎吩基）乙胺基](2-氯 苯基）乙醯胺，混合物放入密閉裝置（壓熱器）内，在 130 °C攪拌5小時，同時内壓上升至13巴。反應混合物 再冷卻至室溫（剩餘壓力1- 2巴）。在真空内餾除甲醇， 於殘渣添加1 0 0毫升乙酸異丙酯和1 0 0毫升水，混合物 PH藉添加60毫升1U氫氧化鈉溶液調至7 . 5 ,在冷卻和 攪拌下，保持混合物於室溫。分相後，有機相以6 0毫升 3 %馬來酸水溶液，在4 0 - 5 Q°C 攪拌1 0分鐘，再分成二相 。馬來酸水溶液以3 0毫升乙酸異丙酯再萃取後，將有機層 合併，在無水硫酸鈉上乾燥，濃縮至容量一半。添加5 毫升濃鹽酸溶液時，産品呈油析出，於數分鐘内結晶。冷 卻至0 - ( + 5 ) °C ,二小時後，過濾收集晶體，以少量乙酸 異丙醇洗淨，並乾燥。重量19.4克（82.5%)，熔點177-1 7 8°C，産品品質與實施例9所得物料一致。 當敝例1 1 -(2 -睞吩基）胺基1(2-氢茏基）乙酸申酯氣m酸 按照實施例9所述程序，所得[2-( 2-瞎吩基）乙胺基] (2-氣苯基）乙酸甲酯，溶入50毫升乙酸異丙酯内，於此 溶液加8毫升6 2 X溴化氫水溶液，混合物在室溫攪拌1 -1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夾標準局負,τ消费合作社印製 552263 A7 B7 五、發明説明（10) 小時〇在此期間，産品晶析。牧集晶體，以2 X 1 0毫升 乙酸異丙酯洗淨。重量32.5克（83%)，熔點164-165 °C 。産品利用元素分析、IR光譜和1 Η-N MR檢驗認定。 啻例12 (2-氡笼基）（6.7 -二氣- 4H-_ 吩基「3.2-clirH;啶-5-基）Z 酸甲酯鹽酸鹽水合物 於實施例9或1Q製成的28.3克（0.082奠耳）[2-(2 -if 吩基）乙胺基】（2-氯苯基）乙酸甲酯鹽酸鹽，添加50毫升 1,2-二氯乙烷，以及在100毫升水内含7. 5克（0.09莫 耳）碩酸氫鈉的溶液。混合物充分攪拌，分相，水相用 2X30毫升1,2-二氯乙烷洗淨，合併有機層在無水硫酸 銷上乾燥，在真空内除去溶劑，殘餘2 5克物料（乙酸酯 基質）溶入90毫升甲酸内，於此溶液加4克（0· 13莫耳） 4中甲醛，混合物在50°C攪拌20分鐘，大部份甲酸再在真 空内餾除，將殘渣溶入100毫升水和100毫升1,2 -二氛 乙烷的混合物内，分相，水相又以30毫升1,2 -二氯乙烷 萃取，合併有機相與100毫升55!碩酸氫鈉溶液充分振搖 ，分相，有機相在無水硫酸鈉上乾燥，於真空内蒸發， 殘渣溶入45毫升丙圈内，於此溶液，冷卻下，在5-10 °C 加6 . 5毫升（Q . G 7 7莫耳）濃鹽酸。産品徐徐晶析。混合 物在0-1 〇°C攪拌1小時，再濾除晶體，以2 X 10毫升丙 酮洗淨，並乾燥。重量26.7克（理論30.8克）。産率 86·6%，熔點138-14〇t (文獻上熔點130- 140°C )。産品利用元素分析、IR光譜、1 H-NMR撿驗認 -1 2 - 本紙張尺度適用中國國家標導（CNS )圳規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

552263 A7 B7 五、發明説明（U) 定。 左旆「2-(2 -睐吩某）Λ胺某1(2-氡笼基）7,腈翰酪翰 取10克（0.036莫耳）消旋[2-(2-瞎吩基）乙胺基](2-氛 苯基）乙腈（I ),溶入1 5毫升丙酮内，於此溶液添加1 0 克（0.43莫耳）（IR)-(-)-樟腦-10-磺酸和0.5毫升（0·013 莫耳）甲酸，混合物加熱至5 0 - 5 5 °C，再於1 - 2分鐘後， 冷卻至室溫。在出發物料的右旋對映異構體與（IR)-(-) -樟腦-10-磺酸間形成的鹽逐漸析出，呈光學上稍受污 染的形式，過濾分離晶體，於母液添加7毫升含103!氯 化氫的乙酸甲酯，或引進計算量的無水氯化氫，濾除結 晶性沉澱，用丙酮洗淨，並乾燥。重量2.5克，[«]g = -43° (c = l，甲醇）。産率43%根據出發物料的左旋對映 異構體含量算出。 由乙醇再結晶後，U ] f - 4 8 （ c = 1 ,甲醇），熔點

D 15 1-15 2°C (分解），光學純度> 9 8 5K (利用HPLC檢驗測定）。 産品利用元素分析、IR光譜、1 H-N MR檢驗認定。 實_施』1_1— 右旋「2-(2-睐吩基）Z胺基1(2-氡笼某）7,腈翰酸翰 經消部中央標準局员工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 按照前述實施例所述程序，但解析酸使用（S)-( + )-樟 腦-10-磺酸。産品重量2.5克，[ct= + 43° (c = l，甲 醇）。産率43%,根據出發物料的右旋對映異構體含量計 算。由乙醇再結晶後，U ] g = + 4 8 ° ( c = 1，甲醇）。熔 點15 1-152°C (分解），光學純度>98U由HPLC撿驗測定）。 -1 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2i〇X297公釐） 552263 ΑΊ Β7 / 五、發明説明（l2 ) 産品利用元素分析、IR光譜和1 Η-N MR撿驗認定。 右旋[2-(2 -眩盼基）Z胺某1(2-氡笼甚醮防 取11·8克（0.037莫耳）左旋[2-(2-喧吩基 > 乙胺基](2-氯苯基）乙腈鹽酸鹽，懸浮於100毫升乙酸甲酯内，於 室溫引進9 . 6克無水氣化氫氣體。然後，加3 . 6克 (0 . 1 1 3莫耳）甲醇，混合物在室溫攪拌6小時至反應完 成。濾除析出的結晶性材料，産品的鹽酸鹽，懸浮於水 中，在攪拌中以碩酸氫鈉中和。濾除析出的白色結晶性 粗製品，經乾燥，並由乙醇再結晶。

重量 5 克 U ]g= + 63° (c=l，甲醇熔點 122-124°C 。産率46%，光學純度97%,産品利用元素分析、IR光譜 和1 H-N MR檢驗認定。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ*. 基 乙 苺 吩 0 0K： \) 基 ί本 克 8 3 取 旋 消 \\/ 耳 莫

基 胺 乙 基 吩 PS 氯 含 宜 入 溶 °c ο 5 在 胺 醯 乙 VI/ 基 苯 丙 異 升 毫 ο 8 3 的 水 含 加 添 液 溶 此 於 内 醇 的 水 % 2 ο 是 好 更 毫 經濟部中央標準局Μ工消资合作社印製 澱 沉 稠 色 白 (+成 L rv }形 耳 ， 莫鐘 71分 ο ο . 3 (0拌 克攪 6°c ο ο 11 ΙΛ 含在 内物 醇合 丙混 異 C 升液 之 酸 石 酒 溶 °c 此 於 耳 莫 至 郤 ο·冷 (0再 升物 毫合 4 混 3.應 加反 物 。 合時 混小 1 除 拌濾 攪 ， 績時 繼小 °cl 50拌 在攪 ，又 酸 ， 甲溫 丨室 酒再 +)醇 L(乙 與由 體 〇 構式 異型 映的 對染 旋污 左受 的稍 料上 發學 出光 為呈 料 ， 物鹽 澱之 沉成 C 形 相間 體酸 固石 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（2丨0X 297公釐） 經濟部中央標準局負Jr消費合作社印製 552263 A7 B7 五、發明説明（l3 ) 結晶後，重量3 0克，熔點1 6 7 - 1 6 9 °C。母液在真空内蒸 發，殘渣（2 9克）溶提於2 0 0毫升水和2 0 Q毫升1 , 2 -二氯 乙烷内，攪拌中以16克（0 . 19莫耳）碩酸氫鈉中和。分相 ，水相以2X 30毫升1,2-二氯乙烷&淨，合併有機層以 5 0毫升友萃取，在無水硫酸鈉上乾燥，於真空内蒸發。 重量1 8克，粗製品由7 Q毫升乙醇再結晶，以少量乙醇洗 淨，並乾燥。重量1 2 · 6克，熔點1 2 2 - 1 2 4 °C , U ] g = + 69° (c=l,甲醇）。産率66.3%,根據出發物料的右旋 對映異構體含量計算。光學純度9 9 - 1 0 Q %，往往高於9 8 % (利用Η P L C測定）。 産品利用元素分析、IR光譜和1 H-N MR檢驗認定。將 濾液濃縮，可回收4克消旋性出發物料。 右旋「2-(2 -睹吩某胺基1(2 -氡笼基醮防 取7 6克（0 · 25'7莫耳）消旋性[2 - (2-瞎吩基）乙胺基】（2-氯苯基）乙醯胺，在5 0°C溶入含0.2 水的異丙醇内，於 此溶液加2 1 · 2克（0 · 1 4 1莫耳）L ( + )酒石酸和8 · 3克（G · 1 8 莫耳）甲酸。混合物在50 °C攪拌1小時，同時形成白色 稠沉澱。再將反應混合物在1小時期間内冷卻至室溫， 又攪拌2小時，濾除固體相。 析出物料為出發物料的左旋異構體與L ( + )酒石酸間形 成之鹽，在光學上稍受污染的型式。由乙醇再結晶後， 重景5 7克，熔點1 6 7 _ 1 6 9 °C。前者固體物料過濾，將5 . 2 克（0.141莫耳）鹽酸氣體引進濾液内，析出産品的鹽酸 -1 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 552263 A7 B7 經濟部中央標準局貝二消费合作社印^ 五、發明説明（14) 鹽。濾出所形成白色結晶物料，並乾燥，重量4 1 . 7克。 所得光學上稍受污染的鹽溶提於1 〇 〇毫升乙醇内，加 70毫升乙醇内溶化的5.3克（0.13莫耳）氫氣化鈉，逐漸 釋出游離鹼。濾除含有若干氯化鈉的形式産品，用蒸餾 水洗淨。乾燥後，重量27. 7克，為出發物料右旋對映異 構體含量的73%。熔點122-124 °0，[«]22= + 69' (〇=1， D 甲醇）。 若乙醇性濾液在真空内蒸發，殘餘物於水中溶提，可 回收9克消旋性出發物粁。 實—撤1LS_ 右旋f2-(2 -睐吩基胺基1(2-氡笼基醏甲酯鹽酸翰 於冷卻下的40毫升甲醇内，溶入11. 5毫升（0.215莫耳） 1 0 0 %硫酸，溶液在回流條件下加熱3 0分鐘。於冷卻至室 溫後，再加12.4克（0.042莫耳）右旋[2-(2-Bt吩基）乙胺 基1 (卜氯苯基）乙醯胺，混合物在回流下加熱6 -7小時， 直至反應結束。在真空内餾除甲醇，於殘渣加75毫升1， 2-二氯乙烷和75毫升水，混合物充分搖動，並分離。水 相以2 X 2 0毫升1，2 -二氯乙烷萃取，合併有機相，以5 0 毫升5%氫氣化鈉溶液，再用50毫升水萃取，在無水硫酸 鈉上乾燥。濾除乾燥物料，取1.5克（0.041莫耳）無水氯 化氫氣體，在冷卻下引入溶液内。濾除析出的結晶性産 品，用1，2 -二氯乙烷洗淨，並乾燥。重量1 2 . 1克，熔點 185-】86°C (分解），[^)22=+107° ，産率 83%,光學純 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210X297公釐） 552263 A7 B7 五、發明説明（is ) 産品利用元素分析、IR光譜和1 Η-N MR檢驗認定。 右旋α - (2-睐吩基乙胺基）（2 -氡笼基甲酯诱媧消 旋物的解析 (a)取175克通式（VIE)内X指氯原子時的化合物之鹽 酸鹽，溶入0.75公升二氯甲烷和0.25公升水的混合物内 ，於此溶液逐漸添加4 5克碩酸氳鈉。混合後，傾析分離 有機相，遵循通常作業程序，得氨基酯，再溶於8 5 0毫 升丙酮内，於此溶液添加87克（+卜樟腦-10-磺酸。混合 物在室溫保持1 2小時，分離所得沉澱。因此，得1 4 6 . 5 克樟腦磺酸酯，[cr ] $ = + 5 1 · 7 ° ( c = 1，甲醇）。樟腦磺 酸酯懸浮於700毫升丙Η内，同時在回流條件下加熱， 為達成完全溶解，添加3 0 0毫升丁酬。容許混合物冷卻 到室溫。分離所得沉澱，在室溫以5 0 Q毫升丙酮和3 0 0 ' 毫升丁酮處理。因此，得預期産品的95克（+ )樟腦磺酸 酯，熔點 9 5 °C， [a ] g = + 8 2 ° ( c = 1，甲醇）。 (b )取3 3 · 5克通式（VHI )中X代表氯原子時的化合物之 鹽酸鹽，和14 . 6克（+ )酒石酸，在5 0 0毫升異丙醇内混 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ♦

、1T 經濟部中次標準局员工消费合作社印製 物鹽醇 澱酸甲 沉石 ， 得酒=1 所+)(c 離 { 〇 6 分 的 7 〇 品 9 置産+9 靜旋0 = ¾0 溫右 1 室需α 於所丨 後得 然 。 ，次 °c4 5 晶 至結 熱醇 加丙10羞 ，異點览 合由^1 率 光 旋 之 胺 p i物 *._ss_ „!2一 fi \1/ 基 0 乙 基 吩 消 媧 诱 酯 甲 酸 乙 基 ί本 Μ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐） 552263 A7 B7 五、發明説明（16) 取〗00克通式（调）中χ代表氣原子的化合物2 $@物 鹽酸鹽，和3(1克碩酸氫鈉，在5G〇毫升二氯甲院和200 毫升水内混合。攪拌後，利用傾析分離有機丨目’於真空 内餾除溶劑U殘渣溶入8 0 0毫升丙酮内，於此溶液加 5 3 · 3克（- > 樟腦-1 G -磺酸。混合物在室溫放置1 2小時， 分離所得沉澱，懸浮於3 〇 〇毫升丙酮内。不溶性固體沉 澱由6 0 0毫升丙酮和1 6 0毫升丁酮的混合物結晶，得 52.5克所得産品（-)-樟腦磺酸酯，熔點95°0，[〇:】^ = -82。 （c = l，甲醇）。 (+ 丄二/」^二丄5 Μ 笼基）（6·7 -二氤吩並[_3丄2 啶二 Sl 二基 _.)H.甲 經濟部中决標準局貝Η消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 取6克（0.Q17莫耳）右旋[2-(2 -瞎吩基）乙胺基](2 -氣 苯基）乙酸甲酯鹽酸鹽，懸浮於6.7毫升38%甲醛水溶 液，在攪拌下加熱至6 0 °C。出發·物料在6 0 °C溶化，所得 溶液在該溫度擾伴30分鐘，直至反應完成。反應混合物 再以]1)0毫升1,2 -二氯乙烷和150毫升水稀釋，充分振 搖後，分相。水相用2X30毫升1,2 -二氯乙烷萃取，合 併有機相用1Q0毫升水萃取，在無水硫酸鈉上乾燥。經 過濾，並在真空内蒸發。殘餘6克物料溶入3 0毫升二乙 醇内，在反應混合物冷卻中，於室溫溶液内引進〇 · 6克 無水氯化氫氣體。濾除析出的結晶性物料，用乙醚洗淨 並乾燥。重最5 . 5克，熔點1 3 0 - 1 3 2 °C， [ a ] g = + 6 0。 ，産率90·ΐχ。光學純度99¾(利用HPLC檢驗）。 -1 8 ~ 本紙張尺度適用中國國家標孪（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 552263 A7 B7 五、發明説明（l7 ) (a ) ( + )~(2_ 氛苯基）-(6.7 -二氣 _4H~ 畴吩祐 Γ 3 > 2 ~ c Ί

Ptt,晾-5 -某Z S#申酷卜）楂腦碏酸镍 取32克（0.0994莫耳）的（2 -氛苯基）-(6,7 -二氫- 4Η-ΒΪ 吩並[3,2-c]吡啶-5-基）乙酸甲酯，溶於150毫升丙酮 内，於此溶液加9. 95克（ 0 . 0 3 9 7莫耳）左旋10-樟腦磺酸 單水合物。令均質反應混合物在室溫放置48 小時，出 現一些晶體。混合物利用蒸發濃縮至50毫升，在室溫放 置2 4小時。濾除所得晶體，用丙酮洗淨並乾燥。所得晶 體又溶入極少量（50毫升）熱丙酮内，冷卻後，濾除晶體 ，用丙酮洗淨並乾燥。得標的化合物，産率88%，熔點 165°C， [cr]g= + 24° (c= 1.68g/100ml，甲醇）。 (b ) ( + )_(2-氛策基）-（6.7_二^[-4^1~瞒吩祐「3.2_cl 附|啶-5 -基）Z _甲_ 於200克（+ )'-(2-氯苯基〉-(6,7-二氫- 4H-瞎吩並[3,2 - c]毗啶-5-基）乙酸甲酯（-卜樟腦磺酸鹽與800毫升二 氯甲烷製成的懸浮液，添加8 0 0毫升碩酸氫鈉溶液。攪 拌後，利用傾析分離有機相，在硫酸鈉上乾燥，於真空 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局貨J-消费合作社印製 劑 溶 去 除 内 得

ill] ri 二 C 基 (e在 )-為 基， 苯酯 氯甲 2 酸 /V - 乙 氫二 並 吩 瞎 烷 甲 氮二 升 毫 相 機 - 2 有 ί ~ 離 ) 分(+ 析得 傾 Ο ，劑 後溶 拌去 攪除 Ο 内 液空 溶真 之於 内 ， 基 苯 氯 燥 I 乾氫 上二 鈉 7 酸 6 /IV 硫)-在丨 基 吩 瞎

啶 P1L 啶¾ 狀 由 色 無¾ 呈吩 ， 惊 酯 甲 酸M 乙 \/ 基 0 氪 酸 0 酯 甲 酸 乙 \) 本紙張尺度通用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 552263 A7 B7 五、發明説明（is ) 前述實施例所得殘渣溶於5 0 0毫升冰冷丙酮内，於此 溶液滴加20.7毫升濃硫酸（93. 64%;密度1.83)。過濾分 離所得沉澱物，用1000毫升丙酮洗淨，在50弋 真空烘 箱内乾燥。因此，得139克標的鹽，呈白色結晶狀。溶 點 184°C，[a]g= + 55.1° (c=1.891g/100ml;甲醇）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標準局另Η消费合作社印？木 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）

Claims (1)

1. 552263 A Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 · 一種通式（VI)所示消旋性或旋光性噻吩並〔3,2-c〕[Iftu定衍生物 或其鹽之製法 .O-CH,

   (VI) (式中X為鹵素原子），其特徵為將通式（VH)所示消 旋性或旋光性化合物；

   (VII) (式中X為鹵素原子），在硫酸氫甲酯存在下，以甲醇最好在溫 度50°C至150°C轉化為通式（VIII)所示消旋性或旋光性化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

   (VIII) (式中X為鹵素原子），可視需要將所得通式（Vi)之 消旋性化合物解析成其旋光性異構物，再利用已知方 法閉璟，使通式（VD1 )化合物轉化為通式（VI )消旋性或 旋光性化合物，又視需要將通式（VI)消旋性異構物解 -2 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 552263 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 其 從 或 \ 和 鹽 其 為 〇 化者 轉物 或合 \ 化 和性 ，光 物旋 構或 異性 學旋 光消 其出 成釋 析鹽 通 中式 其通 ， 成 法化 製轉 之 ， 項丨 1 子 } 第原子 圍氯原 範為氯 VKr X 為 專中 X 請其中 申 ί 其 如物ί 者 式 VIH 合 化物 之合 )tW彳 (V之 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -----"-·、------訂I J— u J— I I J 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐）

   92邛7乃11

   申請曰期 厶._ 案 號 ΨΊ ί 類 別 CiT-γΡ (以上各欄由本局填註） A4 C4552263 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 f|專利説明書 發明W …新型錢 中 文 消旋性或旋光性噻吩並〔3,2-c〕吡啶衍生物或其鹽之製法 英文 A Process for the Preparation of a Racemic or Optically Active thieno [ 3,2- c ] Pyridine Derivative or their Salts 姓 名 1. 貝瑪琍 2. 沙瑪琍安娜•納吉 3. 莫利文 4. 蓋会托 5. 阿拉伊迪 國 籍 1.-5.均為匈牙利國 一發明2 一、創作 住、居所 1·匈牙利布達佩斯市沐卡西街58/ 5號 2,匈牙利厄多克市蓋玆街no號 3 ♦匈牙利斯柔德利約瑟夫A·街5號 4·匈牙利布達佩斯市波羅尼吉街15/B 5 ·匈牙利布達佩斯市沙帕塔克街7號 姓 名 (名稱） 莎諾菲合成實驗公司（SANOFI-SYNTHELABO〉 國 籍 法國 三、申請人 住、居所 (事務所） 法國75374巴黎瑪必福路32/ 34號 32/34 Rue Marbeuf, 75374 Paris CEDEX 08, FRANCE 代表人 姓 名 萊特•勾棟 Gordon WRIGHT 訂 I 费 線 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

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