ES2253315T3 - Analogos de fenoxacina para el tratamiento de amiloides. - Google Patents
Analogos de fenoxacina para el tratamiento de amiloides.Info
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Abstract
Un compuesto de la Fórmula I y sales, ésteres, en los que los ésteres se seleccionan de ésteres de alquilo C1-C6, ésteres de cicloalquilo C5-C7 o ésteres de arilalquilo en los que arilalquilo se define como a continuación y amidas en los que las amidas se seleccionan de amidas derivadas de amoníaco, alquilaminas primarias C1-C6 y dialquilaminas secundarias C1-C6 en las que los grupos alquilo son cadenas lineales o ramificadas, en el caso de aminas secundarias, la amina puede también estar en la forma de un heterociclo de 5 ó 6 miembros conteniendo un átomo de nitrógeno, farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que: R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con 1 ó más de los sustituyentes enumerados a continuación para arilo, o cicloalquilo, en los que cicloalquilo significa un anillo carbocíclico que tiene desde 3 hasta 7 átomos de carbono que puede estar sustituido con 1 ó más de los sustituyentes enumerados a continuación para arilo. R2 es hidrógeno; alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halógeno, hidroxi, arilo.
Description
Análogos de fenoxacina para el tratamiento de
amiloides.
Esta invención se refiere a compuestos útiles
para inhibir la agregación de proteína amiloide y para detectar por
medio de imágenes los depósitos de amiloide. Además, esta invención
se refiere a un procedimiento para tratar la enfermedad de Alzheimer
y afecciones relacionadas con la amiloidosis.
La amiloidosis es una afección caracterizada por
la acumulación de varias proteínas fibrilares insolubles en los
tejidos de un paciente. Las proteínas fibrilares que comprenden la
acumulación o depósito son llamadas proteínas amiloides. Mientras
que las proteínas particulares o los péptidos hallados en los
depósitos varían, resulta común a muchos tipos de amiloide la
presencia de morfología fibrilar y una gran cantidad de estructura
secundaria de lámina \beta. Un depósito amiloide está formado por
la agregación de proteínas amiloides, seguida de la posterior
combinación de los agregados y/o proteínas amiloides.
La presencia de depósitos de amiloide fue
demostrada en varias enfermedades, cada una asociada con su proteína
asociada particular, tal como la fiebre del Mediterráneo, síndrome
de Muckle-Wells, mieloma idiopático, polineuropatía
amiloide, cardiomiopatía amiloide, amiloidosis senil sistémica,
amiloidosis con hemorragia cerebral hereditaria, enfermedad de
Alzheimer, síndrome de Down, Scrapie, enfermedad de
Creutzfeldt-Jacob, Kuru, síndrome de
Gerstmann-Straussler-Scheinker,
carcinoma medular de tiroides, amiloide atrial aislado, amiloide
\beta2-microglobulina en pacientes en diálisis,
miositis por cuerpos de inclusión, depósitos de
\beta2-amiloide en enfermedad de atrofia muscular,
anemia falciforme, enfermedad de Parkinson y diabetes tipo 2 por
insulinoma en Islotes de Langerhans.
La enfermedad de Alzheimer es un desorden
degenerativo cerebral caracterizado clínicamente por una progresiva
pérdida de memoria, cognición, razonamiento, juicio y estabilidad
emocional que lleva gradualmente al deterioro mental y en
definitiva a la muerte. Dado que la enfermedad de Alzheimer y los
desórdenes degenerativos cerebrales relacionados son un tema médico
importante en una población de edad cada vez mayor, son necesarios
nuevos tratamientos y procedimientos para diagnosticar los
desórdenes.
Se buscó con afán un procedimiento simple, no
invasivo para detectar y cuantificar depósito de amiloide en un
paciente. Actualmente, la detección de depósitos de amiloide
involucra el análisis histológico de materiales de biopsia o
autopsia. Ambos procedimientos tienen desventajas importantes. Por
ejemplo, una autopsia solo puede usarse para un diagnóstico post
mortem.
La detección por imágenes de los depósitos de
amiloide in vivo es difícil, ya que los depósitos tienen
muchas propiedades físicas (es decir, densidad y contenido acuoso)
iguales a las de los tejidos normales. Los intentos para detectar
por imágenes los depósitos de amiloide directamente usando imágenes
por resonancia magnética (MRI) y tomografía asistida por ordenador
(CAT) fueron desalentadores y sólo detectaron depósitos de amiloide
bajo ciertas condiciones favorables. Además, los esfuerzos para
marcar los depósitos de amiloide con anticuerpos, proteína P
amiloide sérica u otras moléculas sonda otorgó alguna selectividad
en la periferia de los tejidos, pero dio como resultado imágenes
pobres de las partes internas de los tejidos.
Así, sería útil contar con una técnica no
invasiva para detectar por medio de imágenes y cuantificar depósitos
de amiloide en un paciente. Además sería de utilidad tener
compuestos que inhiban la agregación de proteínas amiloides para
formar depósitos de amiloide. Es un objetivo de esta invención
proveer compuestos nuevos útiles para diagnosticar y tratar
enfermedades asociadas con amiloidosis.
La presente invención provee compuestos que son
útiles en un procedimiento para inhibir la agregación de proteína
amiloide que comprende la administración de una cantidad efectiva
del compuesto a un sujeto, de preferencia mamífero, que lo
necesite.
La presente invención está dirigida a derivados
de fenoxacina y su uso como inhibidores de la agregación de la
proteína amiloide. Los compuestos de la invención son aquellos que
tienen la estructura de Fórmula I
y sales, ésteres, en los que los
ésteres se seleccionan de ésteres de alquilo
C_{1}-C_{6}, ésteres de cicloalquilo
C_{5}-C_{7} o ésteres de arilalquilo en los que
arilalquilo se define como a continuación y amidas en los que las
amidas se seleccionan de amidas derivadas de amoníaco, alquilaminas
primarias C_{1}-C_{6} y dialquilaminas
secundarias C_{1}-C_{6} en las que los grupos
alquilo son cadenas lineales o ramificadas, en el caso de aminas
secundarias, la amina puede también estar en la forma de un
heterociclo de 5 ó 6 miembros conteniendo un átomo de nitrógeno,
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
mismos,
en los
que:
R^{1}
es
hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6} que puede
estar sustituido con 1 ó más de los sustituyentes enumerados a
continuación para arilo, o
cicloalquilo, en los que cicloalquilo significa
un anillo carbocíclico que tiene desde 3 hasta 7 átomos de carbono
que puede estar sustituido con 1 ó más de los sustituyentes
enumerados a continuación para arilo.
R^{2}
es
hidrógeno;
alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6},
halógeno,
hidroxi,
arilo, en los que arilo significa fenilo,
bifenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo,
antrilo o fenantrilo, insustituido o sustituido por 1 á 3
sustituyentes seleccionados de alquilo, O-alquilo y
S-alquilo, OH, SH, -CN, halógeno,
1,3-dioxolanilo, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2},
NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2},
NHCO-alquilo, -(CH_{2})_{m}CO_{2}H,
-(CH_{2})_{m}CO_{2}-alquilo,
-(CH_{2})_{m}SO_{3}H, -NH alquilo,
-N(alquilo)_{2},
-(CH_{2})_{m}PO_{3}H_{2},
-(CH_{2})_{m}PO_{3}(alquilo)_{2},
-(CH_{2})_{m}SO_{2}NH_{2} y
-(CH_{2})_{m}SO_{2}NH-alquilo en el que
alquilo está definido como anteriormente y m es 0, 1, 2 ó 3,
heteroarilo en los que heteroarilo significa
tienilo, furanilo, tiazolilo, imidazolilo, (is)oxazolilo,
piridilo, pirimidilo, (iso)quinolinilo, naftiridinilo,
bencimidazolilo, benzoxazolilo, y heterociclo está insustituido o
sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo,
O-alquilo y S-alquilo, OH, SH, -CN,
halógeno, 1,3-dioxolanilo, CF_{3}, NO_{2},
NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2},
NHCO-alquilo, -(CH_{2})_{m}CO_{2}H,
-(CH_{2})_{m}CO_{2}-alquilo,
-(CH_{2})_{m}SO_{3}H, -NH alquilo,
-N(alquilo)_{2},
-(CH_{2})_{m}PO_{3}H_{2}, -(CH_{2})_{m}PO_{3}(alquilo)_{2}, -(CH_{2})_{m}SO_{2}NH_{2} y -(CH_{2})_{m}SO_{2}NH-alquilo en el que alquilo está definido como anteriormente y m es 0, 1, 2 ó 3,
-(CH_{2})_{m}PO_{3}H_{2}, -(CH_{2})_{m}PO_{3}(alquilo)_{2}, -(CH_{2})_{m}SO_{2}NH_{2} y -(CH_{2})_{m}SO_{2}NH-alquilo en el que alquilo está definido como anteriormente y m es 0, 1, 2 ó 3,
arilalquilo, en los que arilalquilo significa una
mitad alquilo definida como anteriormente sustituida con una mitad
arilo también definida como anteriormente,
heteroarilalquilo, en los que heteroarilo y
alquilo son como se definieron anteriormente,
arilalcoxi, en los que arilo y alcoxi son como se
definieron anteriormente,
heteroarilalcoxi, en los que heteroarilo y alcoxi
son como se definieron anteriormente,
ciano,
carboxi,
alcoxicarbonilo, en los que alcoxi está definido
como anteriormente,
carbamoilo,
sulfamoilo,
nitro,
trifluorometilo,
amino, o mono- o dialquilamino en los que alquilo
está definido como anteriormente;
R^{3} y R^{4} son
independientemente
hidrógeno,
alcoxi C_{1}-C_{6},
arilo definido como anteriormente,
heteroarilo definido como anteriormente,
halógeno,
hidroxi,
ciano,
carboxi,
alcoxicarbonilo definido como anteriormente,
carbamoilo,
sulfamoilo,
nitro,
trifluorometilo,
amino, o mono- o dialquilamino en los que alquilo
está definido como anteriormente, o
alquilo o alquenilo
C_{1}-C_{6} que tienen desde 1 hasta 6 átomos de
carbono insustituido o sustituido con uno, dos ó tres grupos
independientemente seleccionados de oxo, halógeno, hidroxi, carboxi,
carbamoilo, amino, mono- o dialquilamino definido como
anteriormente, o
arilo definido como anteriormente o heteroarilo
definido como anteriormente opcionalmente sustituido
independientemente con hasta tres grupos seleccionados de halógeno,
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo
definido como anteriormente, ciano, nitro, trifluorometilo, amino, o
mono- o dialquilamino definidos como anteriormente, carbamoilo,
carboxialquilo definido como anteriormente, alcoxicarbonilalquilo
definido como anteriormente, sulfamoilo o carbonilamino, o
R^{3} y R^{4} juntos forman un grupo
carbocíclico que contienen desde cinco hasta siete miembros, de los
cuales hasta dos son opcionalmente heteroátomos seleccionados de
oxígeno y nitrógeno, donde el grupo carbocíclico está sustituido
opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de halógeno,
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, mono- o dialquilamino definidos
como anteriormente, arilo definido como anteriormente, arilalquilo
definido como anteriormente o un grupo heterocíclico definido como
anteriormente.
La presente invención incluye composiciones
farmacéuticas de compuestos de Fórmula I y un procedimiento para
tratar la enfermedad de Alzheimer que comprende la administración a
un paciente con la enfermedad de Alzheimer de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I. También se
provee un procedimiento para tratar afecciones relacionadas con
amiloidosis que comprende la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I a un paciente
con afecciones relacionadas con amiloidosis.
En otra forma de realización, se proveen
compuestos de Fórmula I marcados radiactivamente, como así también
un procedimiento para detectar y cuantificar depósitos de amiloide
administrando dichos compuestos marcados radiactivamente a un animal
y midiendo la localización de los mismos en los tejidos.
También se provee un procedimiento para inhibir
la agregación de proteínas amiloides para formar depósitos, que
comprende la administración de una cantidad de compuesto de Fórmula
I capaz de inhibir la agregación de proteína amiloide a un paciente
necesitado de inhibir la agregación de dicha proteína amiloide.
En otra forma de realización, se proveen
compuestos de Fórmula I marcados radiactivamente, como así también
un procedimiento para detectar y cuantificar depósitos de amiloide
administrando dichos compuestos marcados radiactivamente a un
animal y midiendo la localización de los mismos en los tejidos.
Los compuestos nuevos abarcados por la presente
invención son aquellos descritos por la Fórmula I general expuesta
anteriormente y las sales, ésteres y amidas farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Los compuestos de Fórmula I de preferencia son
aquellos en los que R^{1} es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno,
nitro o amino; R^{3} es hidrógeno, hidroxi, trifluorometilo,
halógeno o nitro; y R^{4} es halógeno, arilo o arilalquilo.
Además de los compuestos de Fórmula I, la
invención abarca compuestos de Fórmula II
en los que R^{2}, R^{3} y
R^{4} son como se definieron anteriormente para la Fórmula
I.
Los compuestos de Fórmula II de preferencia son
aquellos en los que R^{2} es hidrógeno, nitro o amino; R^{3} es
hidrógeno, hidroxi, trifluorometilo, halógeno o nitro; y R^{4} es
halógeno, arilo o arilalquilo.
Además, la invención abarca compuestos de Fórmula
III
en los
que:
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definieron
anteriormente para la Fórmula I;
R^{5} y R^{6} son como se definieron
anteriormente para R^{2} en la Fórmula II; y
A está ausente, o es
alquilo inferior o alquenilo inferior
insustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados
independientemente de oxo, halógeno, hidroxi, carboxi, carbamoilo,
amino, mono o dialquilamino.
Los compuestos de Fórmula III de preferencia son
aquellos en los que
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} es hidrógeno, nitro o amino; R^{3} es
hidrógeno, hidroxi, trifluorometilo, halógeno o nitro; R^{5} es
hidrógeno o halógeno; y R^{6} es hidrógeno o halógeno.
Además, la invención abarca compuestos de Fórmula
IV:
en los que R^{1}, R^{2},
R^{5} y R^{6} son como se definieron anteriormente para la
Fórmula
I.
Los compuestos de Fórmula IV de preferencia son
aquellos en los que R^{1} es hidrógeno; R^{2} es hidrógeno,
nitro o amino; R^{5} es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi o
halógeno; y R^{6} es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi o
halógeno.
Otro grupo de compuestos de preferencia son
aquellos de Fórmula I en los que R^{1} es alquilo.
A menos que se defina expresamente de otra
manera, se usa la siguiente definición de términos a lo largo de
esta memoria.
Los términos "alquilo", "alquilo
inferior" o
"(C_{1}-C_{6})-alquilo"
significan un hidrocarburo lineal o ramificado con desde 1 hasta 6
átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo, tert-butilo,
n-pentilo, n-hexilo y similares. El
grupo alquilo puede también estar sustituido con uno o más de los
sustituyentes enumerados anteriormente para arilo.
En la presente invención, "alcoxi",
"alcoxi inferior" o
"(C_{1}-C_{6})-alcoxi"
significan grupos alcoxi de cadena lineal o ramificada con desde 1
hasta 6 átomos de carbono, tales como por ejemplo, metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
sec-butoxi, tert-butoxi, pentoxi,
2-pentilo, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi,
2-hexoxi, 3-hexoxi y
3-metilpentoxi.
El término "cicloalquilo" significa un
anillo carboxílico con desde 3 hasta 7 átomos de carbono. Los
ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y cicloheptilo. Los
anillos pueden estar sustituidos con uno o más de los sustituyentes
enumerados anteriormente para arilo. Los ejemplos incluyen
2-aminociclobutilo.
El término "halógeno" incluye cloro, fluor,
bromo e iodo y sus radicales monovalentes.
El término "arilo" significa un grupo
carbocíclico aromático con un único anillo que es fenilo, múltiples
anillos que es bifenilo o múltiples anillos condensados entre los
que al menos uno es aromático que son
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo, antrilo o
fenantrilo, sustituido o insustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados de alquilo,
O-alquilo y S-alquilo, OH, SH, -CN, halógeno, 1,3-dioxolanilo, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, NHCO-alquilo, -(CH_{2})_{m}CO_{2}H, -(CH_{2})_{m}CO_{2}H-alquilo, -(CH_{2})_{m}SO_{3}H, -NH alquilo, -N(alquilo)_{2}, -(CH_{2})_{m}PO_{3}H_{2}, -(CH_{2})_{m}PO_{3}(al-
quilo)_{2}, -(CH_{2})_{m}SO_{2}NH_{2} y -(CH_{2})_{m}SO_{2}NH-alquilo en el que alquilo está definido como anteriormente y m es 0, 1, 2 ó 3. Un grupo arilo de preferencia de la presente invención es el fenilo. Los grupos fenilo sustituidos típicos incluyen 2-clorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-aminofenilo, 3,5-dinitrofenilo, 2,6-dibromo-4-etoxifenilo y 2-hidroxi-3-ciano-5-trifluorometilfenilo.
O-alquilo y S-alquilo, OH, SH, -CN, halógeno, 1,3-dioxolanilo, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, NHCO-alquilo, -(CH_{2})_{m}CO_{2}H, -(CH_{2})_{m}CO_{2}H-alquilo, -(CH_{2})_{m}SO_{3}H, -NH alquilo, -N(alquilo)_{2}, -(CH_{2})_{m}PO_{3}H_{2}, -(CH_{2})_{m}PO_{3}(al-
quilo)_{2}, -(CH_{2})_{m}SO_{2}NH_{2} y -(CH_{2})_{m}SO_{2}NH-alquilo en el que alquilo está definido como anteriormente y m es 0, 1, 2 ó 3. Un grupo arilo de preferencia de la presente invención es el fenilo. Los grupos fenilo sustituidos típicos incluyen 2-clorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-aminofenilo, 3,5-dinitrofenilo, 2,6-dibromo-4-etoxifenilo y 2-hidroxi-3-ciano-5-trifluorometilfenilo.
El término "aralquilo" o "arilalquilo"
significa una mitad alquilo (como se definió anteriormente)
sustituida con una mitad arilo (también como se definió
anteriormente).
En la presente invención, por heteroarilo
(heterociclo aromático) se entiende tienilo, furanilo, tiazolilo,
imidazolilo, (is)oxazolilo, piridilo, pirimidilo,
(iso)quinolinilo, naftiridinilo, bencimidazolilo y
benzoxazolilo. El heterociclo está insustituido o sustituido con 1 a
3 sustituyentes seleccionados de alquilo, O-alquilo
y S-alquilo, OH, SH, -CN, halógeno,
1,3-dioxolanilo, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2},
NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2},
NHCO-alquilo, -(CH_{2})_{m}CO_{2}H,
-(CH_{2})_{m}CO_{2}H-alquilo,
-(CH_{2})_{m}SO_{3}H, -NH alquilo,
-N(alquilo)_{2},
-(CH_{2})_{m}PO_{3}H_{2},
-(CH_{2})_{m}PO_{3}(alquilo)_{2},
-(CH_{2})_{m}SO_{2}NH_{2} y
-(CH_{2})_{m}SO_{2}NH-alquilo en el que
alquilo está definido como anteriormente y m es 0, 1, 2 ó 3. Un
grupo heteroarilo de preferencia de la presente invención es 2-, 3-
o 4-piridina. Los grupos heteroarilo de preferencia
de la presente invención incluyen
2-cloropiridin-4-ilo,
6-metoxinaftiridin-2-ilo,
6-trifluorometilpirimidin-2-ilo,
5,6-dietoxibencimidazol-2-ilo
y
4-cloro-5-nitro-7-acetamidobenzoxazol-2-ilo.
El símbolo "-" significa un enlace
covalente.
La frase "sal, éster y amida farmacéuticamente
aceptable" como se usa aquí se refiere a aquellas sales
carboxiladas, sales de adición de aminoácidos, ésteres y amidas de
los compuestos de la presente invención que son, dentro del alcance
del buen criterio médico, adecuadas para uso en contacto con los
tejidos de pacientes sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta
alérgica y similares, acordes con una relación costo/beneficio
razonable y eficaces para el uso deseado, así como las formas
zwitteriónicas, cuando son posibles, de los compuestos de la
presente invención. El término "sales" se refiere a las sales
de adición de ácidos orgánicos e inorgánicos relativamente no
tóxicas de los compuestos de la presente invención. Estas sales
pueden prepararse in situ durante el aislamiento y
purificación finales de los compuestos o por reacción separada de
los compuestos purificados en su forma básica libre con un ácido
orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal formada de esta
manera. Las sales representativas incluyen sales de hidrobromuro,
hidrocloruro, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato,
valerato, oleato, palmitato, estearato, laureato, borato, benzoato,
lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato,
tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y
laurilsulfonato, y similares. Estas pueden incluir cationes basados
en metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio,
potasio, calcio, magnesio y similares, como así también, cationes de
amonio no tóxico, amonio cuaternario y amina incluyendo, pero no
limitando a amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina,
dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares.
(Ver, por ejemplo, Berge S.M., y col. Pharmaceutical Salts, J.
Pharm. Sci., 1977;66:1-19).
Los ejemplos de ésteres no tóxicos de los
compuestos de esta invención farmacéuticamente aceptables, incluyen
ésteres de alquilo C1-C6 en los que el grupo alquilo
es una cadena lineal o ramificada. Los ésteres aceptables incluyen
también ésteres de cicloalquilo C5-C7 así como
ésteres de arilalquilo tales como, pero no limitados a bencilo.
Resultan de preferencia los ésteres de alquilo
C1-C4. Los ésteres de compuestos de la presente
invención pueden prepararse de acuerdo con procedimientos
convencionales.
Los ejemplos de amidas no tóxicas de los
compuestos de esta invención farmacéuticamente aceptables, incluyen
amidas derivadas de amoniaco, aminas primarias de alquilo
C1-C6 y aminas secundarias de dialquilo
C1-C6 en las que los grupos alquilo son cadenas
lineales o ramificadas. En el caso de aminas secundarias, la amina
puede estar en forma de un heterociclo de 5 o 6 miembros conteniendo
un átomo de nitrógeno. Resultan de preferencia las amidas derivadas
de amoniaco, amidas primarias de alquilo C1-C3 y
amidas secundarias de dialquilo C1-C2. Las amidas
de compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo
con procedimientos convencionales.
Todas las sales, ésteres y amidas precedentes
farmacéuticamente aceptables son fácilmente preparadas y usadas por
científicos farmacéuticos y personal médico a quienes está dirigida
esta invención. Tales compuestos son aquellos que son
farmacéuticamente aceptables y pueden ser administrados a animales,
incluyendo seres humanos, para los tratamientos y otros usos
descritos en este documento.
Además, los compuestos de la presente invención
pueden existir en formas no solvatadas y solvatadas con solventes
farmacéuticamente aceptables como el agua, etanol y similares. En
general, las formas solvatadas son consideradas equivalentes a las
formas solvatadas para los propósitos de la presente invención.
Algunos de los compuestos de la presente
invención poseen uno o más centros quirales y cada centro puede
existir en la configuración R o S. La presente invención incluye las
formas diasteroméricas, enantioméricas y epiméricas así como también
las mezclas apropiadas de las mismas. Además, los compuestos de la
presente invención pueden existir como isómeros geométricos. La
presente invención incluye los isómeros cis, trans, syn, anti,
entgegen (E) y zusammen (Z) así como también las mezclas apropiadas
de los mismos.
En la Tabla 1 a continuación se muestran
compuestos representativos de la invención.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Los compuestos representativos de la presente
invención, abarcados por la Fórmula I incluyen, pero no están
limitados a los compuestos de la Tabla 1 y sus sales de adición con
ácido o base, ésteres o amidas farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los compuestos de la invención de Fórmula I se
preparan fácilmente a partir de reactivos disponibles
comercialmente, usando procedimientos sintéticos bien conocidos y
usados rutinariamente por aquellos expertos en la técnica de
síntesis química orgánica. Mientras que los compuestos de la
invención pueden prepararse por cualquier cantidad de
procedimientos alternativos, las vías sintéticas típicas usadas para
preparar compuestos ilustrativos de la invención se presentan en
los Esquemas 1 a 4. En los Esquemas, R^{2}, R^{5} y R^{6}
tienen el significado definido anteriormente para Fórmula I.
Esquema
1
Esquema
2
Esquema
3
Esquema
4
El Esquema 1 incluye el acoplamiento de un
3-aminonaftalen-2-ol
con un ácido
2-cloro-3-nitrobenzoico
para formar la correspondiente amina secundaria, la que es
subsiguientemente ciclada bajo condiciones básicas para formar el
ácido benzo[b]fenoxacincarboxílico deseado.
De acuerdo con el Esquema 2, un benzaldehido se
reduce al correspondiente alcohol bencílico (por ej., por medio de
un hidruro metálico) el que luego se convierte en el bromuro de
bencilo (por ej., N-bromosuccimida). El bromuro de
bencilo puede convertirse en la sal fosfonio que a su vez se
convierte en el correspondiente ylide bajo el tratamiento con una
base fuerte, y el ylide se trata posteriormente con el
3-hidroxi-4-nitrobenzaldehido
deseado para dar un
5-(2-fenilvinil)-2-nitrofenol
(es decir, reacción Witting). El
5-(2-fenilvinil)-2-nitrofenol
se reduce a
2-amino-5-(2-feniletil)fenol
que se acopla subsiguientemente a un ácido
2-cloro-3-nitrobenzoico
y se cicliza para formar el ácido
7-(2-feniletil)-fenoxacincarboxílico
deseado.
El Esquema 3 ilustra la formación de varios
ácidos
7-(3-oxo-fenilprop-1-enil)fenoxacincarboxílicos.
Inicialmente, se acopla una acetofenona con un
3-hidroxi-4-nitrobenzaldehido
para dar
3-hidroxi-3-(3-hidroxi-4-nitrofenil)-1-fenilpropan-1-ona.
Este compuesto nitro se reduce a la amina y la amina se acopla y
cicliza (también se deshidrata) como anteriormente en el Esquema 2
para producir el ácido
7-(3-oxo-3-fenilprop-1-enil)-fenoxacincarboxílico.
Finalmente, el Esquema 4 muestra la
deshidratación de una
3-hidroxi-3-(3-hidroxi-4-nitrofenil)-1-fenilpropan-1-ona
para dar la enona, que se reduce subsiguientemente para dar dos
productos, el
2-nitro-5-(3.fenilpropil)fenol
y el
5-(3-hidroxi-3-fenilpropil)-2-nitrofenol.
Cada compuesto puede independientemente reducirse a la amina y
acoplarse y ciclizarse como anteriormente para dar los productos
finales ácido
7-(3-fenilpropil)fenoxacincarboxílico y
ácido
7-(3-hidroxi-3-fenilpropil)fenoxacincarboxílico,
respectivamente.
La invención también incluye compuestos de
Fórmula I marcados radiactivamente que son útiles para detectar y
cuantificar depósitos de proteína amiloide. Tales compuestos
marcados radiactivamente se sintetizan por procedimientos estándar,
por ejemplo, usando un material de partida marcado radiactivamente
en cualquiera de los esquemas precedentes. Los materiales de
partida típicos son aquellos que tienen un ^{13}C, ^{19}F,
^{15}N, ^{11}C u otro átomo radiactivo como parte de su
molécula.
En la primera etapa del presente procedimiento
para detectar por medio de imágenes los depósitos de amiloide, se
introduce un compuesto de Fórmula I marcado en un tejido o un
paciente en una cantidad detectable. El compuesto es típicamente
parte de una composición farmacéutica y se administra al tejido o al
paciente por procedimientos bien conocidos por los expertos en la
técnica.
Los expertos en la técnica están familiarizados
con las varias maneras de detectar compuestos marcados. Por ejemplo,
pueden usarse MRI, tomografía por emisión de positrones (PET) o
tomografía computada de emisión de fotón único (SPECT) para detectar
compuestos marcados radiactivamente. El marcador que se introduce en
el compuesto dependerá del procedimiento de detección deseado. Por
ejemplo, si se selecciona PET como procedimiento de detección, el
compuesto debe poseer un átomo emisor de positrones, tal como
^{11}C o ^{18}F.
Otro ejemplo de un marcador adecuado en un
compuesto de Fórmula I es un átomo tal como ^{13}C, ^{15}N o
^{19}F que puede detectarse usando MRI, que en ocasiones el
llamada también resonancia magnética nuclear (NMR). Además, los
compuestos de Fórmula I marcados pueden también detectarse por MRI
usando agentes de contraste paramagnéticos.
Otro ejemplo de detección es la resonancia
paramagnética electrónica (EPR). En este caso, pueden usarse las
sondas EPR, bien conocidas en la técnica, tales como nitróxidos.
La formación de imágenes de depósitos de amiloide
puede también llevarse a cabo cuantitativamente de manera que puede
determinarse la cantidad de depósitos de amiloide.
En los procedimientos para tratar desórdenes
relacionados con amiloidosis de acuerdo con la presente invención,
afecciones tales como la enfermedad de Alzheimer, puede
administrarse un compuesto de Fórmula I ya sea por vía oral, rectal,
parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea),
intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local
(polvos, ungüentos o gotas) o como un vaporizador nasal o bucal. La
invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden un
compuesto de Fórmula I mezclado con un vehículo, diluyente o
excipiente.
Las composiciones adecuadas para inyección
parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones
o emulsiones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente
aceptables y polvos estériles para reconstituir en soluciones o
dispersiones inyectables estériles. Ejemplos de vehículos,
diluyentes o solventes acuosos o no acuosos incluyen agua, etanol,
polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), y
ésteres orgánicos inyectables tales como etiloleato. La fluidez
adecuada puede mantenerse, por ejemplo, por medio del uso de un
recubrimiento tal como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula
requerido en el caso de dispersiones y con el uso de tensio-
activos.
activos.
Estas composiciones pueden también contener
coadyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes,
emulsificadores y dispersantes. La prevención de la acción de
microorganismos puede asegurarse con varios agentes antibacterianos
y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido
sórbico y similares. Puede resultar conveniente incluir también
agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, cloruro de sodio y
similares. La absorción prolongada en las formas farmacéuticas
inyectables puede lograrse por medio del uso de agentes que retrasan
la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las formas de dosificación sólidas incluyen
cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas
de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos
un excipiente inerte habitual (o vehículo) tal como citrato de
sodio o fosfato dicálcico, o (a) rellenos, como por ejemplo,
almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitos l ácido silícico;
(b) aglutinantes, como por ejemplo carboximetilcelulosa, alginatos,
gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; (c) humectantes,
como por ejemplo, glicerol: (d) agentes desintegrantes, como por
ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de
patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos y
carbonato de sodio; (e) soluciones retardadoras, como por ejemplo
parafina; (f) aceleradores de la absorción, como por ejemplo
compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes, como por
ejemplo alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (h)
adsorbentes, como por ejemplo caolín y bentonita; y (i)
lubricantes, como por ejemplo talco, estearato de calcio, estearato
de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio o
mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y
píldoras, las formas de dosificación pueden también comprender
agentes tamponadores.
Pueden emplearse también composiciones sólidas de
tipo similar como relleno en cápsulas de gelatina duras o blandas
rellenas usando excipientes como lactosa, como también
polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.
Las formas de dosificación sólidas como
comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden
prepararse con recubrimientos, tales como revestimientos entéricos
u otros bien conocidos en la técnica. Pueden contener agentes de
opacidad y pueden ser de una composición tal que el compuesto activo
se libere en una cierta parte del tracto intestinal de manera
retardada. Las sustancias poliméricas y ceras son ejemplos de
composiciones de inclusión que pueden usarse. Los compuestos
activos pueden también estar en forma microencapsulada, con uno o
más de los excipientes anteriormente mencionados.
Las formas de dosificación líquidas para
administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones,
jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los
compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden
contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales
como agua u otros solventes, agentes solubilizantes y
emulsificantes como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol
isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol
bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol,
1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en
particular, aceite de semillas de algodón, aceite de cacahuete,
aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y
aceite de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico,
polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán o mezclas
de estas sustancias, y similares.
Aparte de tales diluyentes inertes, la
composición puede también incluir coadyuvantes tales como agentes
humectantes, emulsificantes y de suspensión, endulzantes, agentes
saborizantes y perfumantes.
Las suspensiones, además de los compuestos
activos pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo,
alcoholes isostearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres
de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio,
bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de
estas sustancias, y similares.
Las composiciones para administración por vía
rectal son de preferencia supositorios que pueden prepararse
mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes
adecuados no irritantes o vehículos tales como manteca de cacao,
polietilenglicol o cera para supositorios, las que son sólidas a
temperatura habitual pero líquidas a la temperatura corporal y por
lo tanto se derriten en el recto o en la cavidad vaginal y liberan
el componente activo.
Las formas de dosificación para administración
por vía tópica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos,
polvos, vaporizadores e inhalantes. El componente activo se mezcla
en condiciones estériles con un vehículo fisiológicamente aceptable
y cualquier conservante, tampón o propelente requerido. Las
formulaciones oftálmicas, pomadas oculares, polvos y soluciones
también se contemplan dentro del alcance de esta invención.
En una forma de realización de preferencia de la
invención, el compuesto se marca y se introduce en un paciente en
una cantidad detectable y tras un tiempo suficiente para que el
compuesto se asocie con los depósitos de amiloide, se detecta el
compuesto marcado dentro del paciente por procedimientos no
invasivos. En otra forma de realización de la invención se
introduce un compuesto de Fórmula I marcado en un paciente, se lo
deja el tiempo suficiente para que el compuesto se asocie con los
depósitos de amiloide y posteriormente se extrae una muestra de
tejido del paciente y se detecta el compuesto marcado en el tejido,
fuera del paciente. En una tercera forma de realización de la
invención, se extrae una muestra de tejido de un paciente y se
introduce un compuesto de Fórmula I marcado en la muestra de
tejido. Tras el tiempo suficiente para que el compuesto se una a
los depósitos de amiloide, se procede a detectarlo.
La administración de un compuesto marcado a un
paciente puede ser por una vía de administración general o local.
Por ejemplo, el compuesto marcado puede administrarse al paciente de
manera tal que se distribuya a través del cuerpo. Alternativamente,
el compuesto marcado puede administrarse a un órgano específico o
tejido de interés. Por ejemplo, es deseable localizar y cuantificar
depósitos de amiloide en el cerebro con el fin de diagnosticar o
estadificar el progreso de la enfermedad de Alzheimer en un
paciente.
El término "tejido" significa una parte del
cuerpo del paciente. Los ejemplos de tejidos incluyen cerebro,
corazón, hígado, vasos sanguíneos y arterias. Una cantidad
detectable es una cantidad de compuesto necesario para ser
detectado por un procedimiento de detección elegido. La cantidad de compuesto marcado para introducir en un paciente para proveer para la detección puede determinar fácilmente por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, pueden administrarse a un paciente cantidades crecientes del compuesto marcado hasta que el compuesto se detecte por el procedimiento de detección elegido. A los compuestos se les introduce un marcador para proveer para la detección de los compuestos.
detectado por un procedimiento de detección elegido. La cantidad de compuesto marcado para introducir en un paciente para proveer para la detección puede determinar fácilmente por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, pueden administrarse a un paciente cantidades crecientes del compuesto marcado hasta que el compuesto se detecte por el procedimiento de detección elegido. A los compuestos se les introduce un marcador para proveer para la detección de los compuestos.
El término "paciente" significa seres
humanos u otros animales tales como caballos, perros, gatos y
ovejas. Los expertos en la técnica están también familiarizados en
la determinación de la cantidad de tiempo suficiente para que un
compuesto se asocie con los depósitos de amiloide. La cantidad de
tiempo necesaria puede determinarse fácilmente introduciendo una
cantidad detectable de un compuesto de Fórmula I marcado en un
paciente y detectando posteriormente el compuesto marcado en varios
tiempos tras la administración.
El término "asociado" significa una
interacción química entre el compuesto marcado y el depósito de
amiloide. Los ejemplos de asociaciones incluyen enlaces covalentes,
enlaces iónicos, interacciones
hidrofílica-hidrofílica, interacciones
hidrofóbica-hidrofóbica y complejos.
La presente invención también provee un
procedimiento para inhibir la agregación de proteínas amiloides para
formar depósitos de amiloide, administrando a un paciente que
necesite inhibir la agregación de proteína amiloide, una cantidad
de compuesto de Fórmula I capaz de inhibir la agregación de dicha
proteína. Los expertos en la técnica son capaces de determinar
fácilmente la cantidad inhibitoria simplemente administrando un
compuesto de Fórmula I a un paciente en cantidades crecientes hasta
que el crecimiento de los depósitos de amiloide disminuye o se
detiene. La tasa de crecimiento puede evaluarse usando imágenes o
tomando muestras de tejido de un paciente y observando los depósitos
de amiloide en las mismas.
Un paciente que necesita inhibir la agregación de
proteínas amiloides es un paciente que tiene una enfermedad o
afección en la que las proteínas amiloides se agregan. Los ejemplos
de tales enfermedades y afecciones incluyen la fiebre del
Mediterráneo, síndrome de Muckle-Wells, mieloma
idiopático, polineuropatía amiloide, cardiomiopatía amiloide,
amiloidosis senil sistémica, amiloidosis con hemorragia cerebral
hereditaria, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, anemia de
células falciformes, Scrapie, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Creutzfeldt-Jacob, Kuru, síndrome de
Gerstmann-Straussler-Scheinker,
carcinoma medular de tiroides, amiloide atrial aislado, amiloide
\beta2-microglobulina en pacientes en diálisis,
miositis por cuerpos de inclusión, depósitos de
\beta2-amiloide en enfermedad de atrofia muscular
y diabetes tipo 2 por insulinoma en Islotes de Langerhans.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse a un paciente en niveles de dosificación en el
intervalo de aproximadamente 0,1 mg/día hasta aproximadamente 1000
mg/día. Para un ser humano adulto normal con un peso corporal de
aproximadamente 70 Kg, es suficiente una dosificación en el
intervalo de aproximadamente 0,01 mg/Kg hasta aproximadamente 100
mg/Kg de peso corporal por día. La dosificación específica usada,
sin embargo, puede variar. Por ejemplo, la dosificación puede
depender de una cantidad de factores incluyendo los requerimientos
del paciente, la severidad de la afección tratada y la actividad
farmacológica del compuesto usado. La determinación de la
dosificación óptima para un paciente en particular es bien conocida
por los expertos en la técnica.
Con la descripción provista en este documento
(particularmente los esquemas y ejemplos de síntesis descritos
anteriormente) y los conocimientos comunes de todos aquellos que
trabajan en este campo, los expertos en la técnica serán capaces de
realizar y poner en práctica el alcance de los compuestos que se
describen en este documento en su totalidad.
La invención se ilustra además con los siguientes
ejemplos detallados, los que no tienen intención de limitar el
alcance de la invención a los procedimientos específicos descritos
en este documento.
Los materiales de partida y varios productos
intermedios pueden obtenerse comercialmente, prepararse mediante
compuestos orgánicos disponibles comercialmente o prepararse usando
procedimientos sintéticos bien conocidos.
Los ejemplos representativos de procedimientos
para preparar productos intermedios de la invención se exponen en lo
ejemplos a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita y calienta bajo reflujo durante 15
minutos una mezcla de
3-aminonaftalen-2-ol
(4,65 g, 0,029 mol), ácido
2-cloro-3,5-dinitrobenzoico
(7,20 g, 0,029 mol), agua (30 ml) y acetato de sodio 2N (NaOAc). Se
hace pasar hidróxido de sodio 2N (15 ml) (NaOH) por la pasta espesa
resultante y se agita y calienta la mezcla durante otros 15 minutos.
Se lava la sal de sodio de color púrpura oscuro con salmuera fría.
Se acidifica una solución acuosa del filtrado con HCl diluido y
precipita el ácido libre como un sólido de color oscuro. Se tritura
el precipitado en MeOH/H_{2}O 10% hirviendo, se filtra, se enjuaga
con MeOH/H2O 10% frío y se seca a temperatura ambiente en un horno
de vacío durante toda la noche para dar un sólido anaranjado (9,00
g, 0,024 mol, 84%) como el producto deseado, pf
154-156ºC.
- Análisis para C_{17}H_{11}N_{3}O_{7}\cdot0,75 H_{2}O:
- Calculado: C 53,34; H 3,29; N 10,98.
- Hallado: C 53,00; H 2,94; N 10,58.
Se agita y calienta bajo reflujo durante toda la
noche una mezcla de ácido
2-[(3-hidroxi(2-naftil))amino]-3,5-dinitrobenzoico
(8,50 g, 0,023 mmol), agua (30 ml) e hidróxido de sodio 2N (20 ml).
Se lava con salmuera fría la sal de sodio de color púrpura oscuro
resultante y se filtra. Se acidifica una solución acuosa de la sal
con HCl diluido y precipita el ácido libre como un sólido de color
oscuro. El filtrado se acidifica con HCl diluido y precipita el
ácido libre como un sólido de color oscuro. Se tritura el
precipitado en MeOH/H_{2}O 10% hirviendo, se filtra, se enjuaga
con MeOH/H_{2}O 10% frío y se seca a temperatura ambiente en un
horno de vacío durante toda la noche para dar un sólido de color
marrón (0,68 g, 0,002 mmol, 7%) como el producto deseado (compuesto
21); pf>230ºC.
- Análisis para C_{17}H_{10}N_{2}O_{5}\cdot0,29 H_{2}O:
- Calculado: C 62,35; H 3,26; N 8,55.
- Hallado: C 61,96; H 2,95; N 8,96.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara a partir de
2-amino-4-fenilfenol
(5,59 g, 0,03 mol), ácido
2-cloro-3,5-dinitrobenzoico
(7,45 g, 0,03 mol), agua (30 ml), NaOAc 2N (15 ml) y NaOH 2N (15 ml)
usando el procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 1 como un sólido rojo
(9,37 g, 0,023 mol, 78%); pf 215-217ºC.
- Análisis para C_{19}H_{13}N_{3}O_{7}\cdot1,13 H_{2}O:
- Calculado: C 54,90; H 3,70; N 10,11.
- Hallado: C 54,51; H 3,57; N 9,84.
Se agitan y calientan bajo reflujo durante toda
la noche ácido
2-[(2-hidroxi-5-fenilfenil)amino]-3,5-dinitrobenzoico
(8,82 g, 0,022 mmol), agua (50 ml) y NaOH 10N (10 ml). La reacción
se lleva a cabo como en el Ejemplo 1, Etapa 2, para dar un producto
final (compuesto 2) como un sólido marrón (5,75 g, 0,017 mol, 75%);
pf>250ºC.
- Análisis para C_{19}H_{12}N_{2}O_{5}\cdot0,10 H_{2}O:
- Calculado: C 65,18; H 3,51; N 8,00.
- Hallado: C 64,79; H 3,30; N 8,18.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita durante 16 horas a temperatura ambiente
una mezcla de
4-bromometil-1,2-diclorobenceno
(2,40 g, 0,01 mol) y trifenilfosfina (5,24 g, 0,02 mol) en tolueno
(30 ml). Se filtra en sólido y se enjuaga con tolueno, se seca en
horno para dar un polvo blanco (3,95 g, 0,0078 mol, 78%) como el
producto deseado. ^{1}H NMR (\delta ppm):
7,89-7,61 (m, 15H), 7,50 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 6,97
(dt, J= 8,3 Hz, 2,3 Hz, 1H), 5,20 (d, J= 15,9 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfría hasta -78ºC una solución de
bromo[(3,4diclorofenil)metil]trifenilfosforano (11,54
g, 22,98 mmol) en THF seco (250 ml). Se agrega hexametildisilazano
sódico (NaHDMS) (1,0 M/THF, 50,33 ml, 50,33 mol) gota a gota para
mantener la temperatura a -78ºC. Tras una agitación durante 20
minutos se agrega gota a gota una solución de
3-hidroxi-4-nitrobenzaldehido
(4,22 g, 25,28 mmol) en THF (50 ml). Se deja calentar la mezcla
resultante hasta temperatura ambiente dentro de las 3 horas.
Posteriormente se frena la mezcla con cloruro de amonio saturado
(NH_{4}Cl) y se extrae con acetato de etilo (EtOAc).
Posteriormente se lavan las capas orgánicas con una solución de HCl
0,1 N, H_{2}0 y salmuera, respectivamente. La solución se seca
sobre sulfato de sodio (Na_{2}SO_{4}) y se concentra en vacío
para dar un aceite de color marrón claro. La purificación con
cromatografía flash (gel de sílice, 15% EtOAc/hexano) rinde 4,29 g
(13,8 mmol, 60%) del producto deseado; pf
105-106ºC.
- Análisis para C_{14}H_{9}N_{1}O_{3}Cl_{2}\cdot0,08 EtOAc:
- Calculado: C 54,23; H 3,06; N 4,42.
- Hallado: C 54,33; H 3,04; N 4,02.
\vskip1.000000\baselineskip
Se reduce una muestra de
5-[2-(3,4-diclorofenil)vinil]-2-nitrofenol
(4,17 g, 13,45 mmol) en THF (100 ml) en presencia de Niquel Raney (1
g) a 22ºC hasta 29ºC (\DeltaP= 29,24 KPa). Se filtra la mezcla de
reacción y el filtrado se concentra en vacío para dar un sólido
marrón, 3,5 g (12,4 mmol, 92%) del producto deseado, pf
147-149ºC.
- Análisis para C_{14}H_{13}N_{1}O_{1}Cl_{2}:
- Calculado: C 59,59; H 4,64; N 4,96.
- Hallado: C 59,68; H 4,60; N 4,71.
Se agita y calienta bajo reflujo durante 5 horas
una mezcla de
2-amino-5-[2-(3,4-diclorofenil)etil]fenol
(o,73 g, 2,59 mmol), ácido
2-cloro-3,5-dinitrobenzoico
(0,68 g, 2,59 mmol), agua (3 ml) y acetato de sodio 2N (1,3 ml). Se
agrega hidróxido de sodio 2N (15 ml) a la pasta espesa resultante y
la mezcla se agita y calienta durante otras 3 horas. La mezcla de
reacción se acidifica con HCl diluido y el ácido libre forma un
precipitado oscuro. Se filtra y retira el precipitado, se lava con
H_{2}O. La purificación con cromatografía flash (gel de sílice,
tolueno:EtOAc:AcOH [30:5:1]) rinde 0,21 g (0,47 mmol, 18%) del
producto deseado (compuesto 5); pf> 250ºC.
- Análisis para C_{21}H_{14}N_{2}O_{5}Cl_{2}\cdot0,3 tolueno\cdot0,25 H_{2}O:
- Calculado: C 58,12; H 3,57; N 5,87.
- Hallado: C 57,77; H 3,29; N 5,52.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve hidróxido de sodio (4,88 g, 0,122
mmol) en agua (80 ml) y EtOH 95% (80 ml) y se enfría a hasta 0ºC con
un baño de hielo-H_{2}O. Se agrega
1-(3,4-diclorofenil)etanona (23,10 g, 0,122
mol) de una vez. Tras ello, se calienta la mezcla hasta 15ºC.
Posteriormente se agrega
3-hidroxi-4-nitrobenzaldehido
(20,42 g, 0,122 mol) con agitación rigurosa. Tras agitar durante 5
minutos, se diluye la mezcla con EtOH 95% (300 ml). Se agita la
mezcla resultante a temperatura ambiente durante toda la noche. Se
acidifica la mezcla con HCl 3N y se agita durante 30 minutos. El
sólido amarillo resultante se filtra, se lava con H_{2}O, se lava
con 5% MeOH/CH_{2}Cl_{2} y se seca en horno (40ºC) para dar un
sólido amarillo (25,00 g, 0,074 mol, 61%) del compuesto del título;
pf 163-166ºC.
- Análisis para C_{15}H_{9}Cl_{2}NO_{5}:
- Calculado: C 50,59; H 3,11; N 3,93.
- Hallado: C 50,61; H 2,81; N 3,81.
El compuesto del título se prepara a partir de
1-(3,4-diclorofenil)-3-hidroxi-3-(3-hidroxi-4-nitrofenil)propan-1-ona
(6,5 g, 18,25 mmol) en presencia de Niquel Raney (4,0 g) en THF (100
ml) a 25ºC (\DeltaP = 42,84 KPa) usando el procedimiento descrito
en el Ejemplo 5, Etapa 3. La mezcla de reacción se concentra en
vacío y se seca en un horno de vacío (30ºC) para dar un sólido
marrón (5,9 g, 18,08 mmol, 99%) del producto deseado. MS: 326,0
(M^{+}). 1H NMR (\delta ppm): 9,87 (s, 1H), 8,08 (d, J= 2 Hz,
1H), 7,87 (dd, J=8,3 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,67
(s, 1H), 6,53 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,48 (d, J=8,0 Hz, 1H), 5,08 (d,
J=4,2 Hz, 1H), 4,82 (ddd, J=4,2, 4,2, 8,4 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H),
3,32 (dd, J=8,8, 16,6 Hz, 1H), 3,02 (dd, J=4,4, 15,4 Hz, 1H).
El compuesto del título se prepara a partir de
2-amino-5-[3-(3,4-diclorofenil)-3-hidroxipropil]fenol
(2,00 g, 6,13 mmol), ácido
2-cloro-3,5-dinitrobenzoico
(1,51 g, 6,13 mmol), agua (5 ml), acetato de sodio 2N (3 ml) e
hidróxido de sodio 2N (3 ml) usando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 5, Etapa 4. Este procedimiento rinde un sólido oscuro (0,5g,
1,06 mmol, 17%) como el producto deseado (compuesto 6);
pf>200ºC.
- Análisis para C_{22}H_{12}N_{2}O_{6}Cl_{2}\cdot0,05 H_{2}O:
- Calculado: C 55,96; H 2,58; N 5,93.
- Hallado: C 55,57; H 2,85; N 6,07.
Se calienta bajo reflujo durante 30 minutos una
solución de
1-(3,4-diclorofenil)-3-hidroxi-3-(3-hidroxi-4-nitrofenil)propan-1-ona
(15,0 g, 42,12 mmol), NaOH 15% (100 ml) y EtOH (200 ml), se enfría
hasta temperatura ambiente y se deja en agitación durante toda la
noche. La mezcla de reacción se acidifica con H_{2}SO_{4} 10% y
se agita durante 30 minutos. El precipitado se filtra, se lava con
H_{2}O, luego con EtOH 95% y se seca en horno (40ºC) para dar un
sólido rojo (13,7 g, 40,51 mmol, 96%) del compuesto del título; pf
178-180ºC.
- Análisis para C_{15}H_{9} Cl_{2}NO_{4}\cdot0,4 H_{2}O:
- Calculado: C 52,17; H 2,86; N 4,06.
- Hallado: C 51,78; H 2,62; N 3,68.
Se agita a temperatura ambiente durante 10 días
una solución de
5-[3-(3,4-diclorofenil)-3-hidroxiprop-1-enil]-2-nitrofenol
(5,97 g, 17,65 mmol), Et_{3}SiH (8,2 g, 70,62 mmol) en TFA (70
ml). La mezcla de reacción se concentra hasta sequedad y el residuo
resultante se disuelve en H_{2}O (100 ml) y se extrae con EtOAc.
Se seca la capa orgánica (MgSO_{4}) y se concentra para dar un
aceite marrón. La purificación por cromatografía flash (gel de
sílice, 1% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) da 3,8 g (11,65 mmol, 66%) del
producto deseado:
5-[3-(3,4-diclorofenil)propil]-2-nitrofenol
MS: 321,9 (M^{+}) y 2,0 g (5,8 mmol, 33%) de
5-[3-(3,4-diclorofenil)-3-hidroxipropil]-2-nitrofenol;
pf 90-93ºC.
- Análisis para C_{15}H_{15}N_{1}O_{4}Cl_{2}:
- Calculado: C 58,34; H 4,39; N 4,07.
- Hallado: C 52,38; H 3,97; N 3,91.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara a partir de
5-[3-(3,4-diclorofenil)propil]-2-nitrofenol
(7,0 g, 21,46 mmol) y Níquel Raney (3,0 g) en THF (100 ml) a 24ºC
hasta 28ºC (\DeltaP = 259 KPa) usando el procedimiento descrito
en el Ejemplo 5, Etapa 3. La purificación con cromatografía flash
(gel de sílice, 20%, 50%, 80% EtOAc/Hexano) da un sólido blanco
(1,16 g, 3,92 mmol, 18%) del producto deseado; pf
79-82ºC.
- HRMS análisis para C_{15}H_{15}N_{1}O_{1}Cl_{2}:
- Calculado: 296,0609
- Hallado: 296,0621 (\Delta = 4,05 ppm)
El compuesto del título se prepara a partir de
2-amino-5-[3-(3,4-diclorofenil)propil]fenol
(1,11 g, 3,75 mmol), ácido
2-cloro-3,5-dinitrobenzoico
(0,93 g, 3,75 mmol), agua (3 ml, acetato de sodio 2 N (2 ml) e
hidróxido de sodio 2 N (2 ml) usando el procedimiento descrito en
el Ejemplo 5, Etapa 4. Este procedimiento da un sólido oscuro (1,50
g, 3,27 mmol, 87%) como el producto deseado (compuesto 7); pf
215-217ºC.
- Análisis para C_{22}H_{16}N_{2}O_{5}Cl_{2}\cdot0,45H_{2}O\cdot0,05C_{7}H_{3}N_{2}O_{6}Cl (ácido 2-cloro-3,5-dinitrobenzoico):
- Calculado: C 55,96; H 3,58; N 6,13.
- Hallado: C 55,60; H 3,20; N 5,88.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara a partir de
5-[3-(3,4-diclorofenil)-3-hisroxipropil]-2-nitrofenol
(2,0 g, 5,86 mmol) en presencia de Níquel Raney (0,5 g) en THF (50
ml) a 24ºC hasta 25ºC (\DeltaP = 260,4 KPa) usando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 5, Etapa 3. Este procedimiento
rinde un sólido anaranjado (1,43 g, 4,58 mmol, 79%) del producto
deseado; pf 121-123ºC.
- Análisis para C_{15}H_{15}N_{1}O_{2}Cl_{2}:
- Calculado: C 57,71; H 4,84; N 4,49.
- Hallado: C 57,40; H 4,71; N 4,35.
El compuesto del título se prepara a partir de
2-amino-5-[(3,4-diclorofenil)-3-hidroxipropil]fenol
(2,39 g, 7,66 mmol), ácido
2-cloro-3,5-dinitrobenzoico,
agua (6 ml, acetato de sodio 2 N (4 ml) e hidróxido de sodio 2 N (4
ml) usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 5, Etapa 4. Este
procedimiento da un sólido oscuro (3,40 g, 7,15 mmol, 93%) como el
producto deseado (compuesto 8); pf 218-220ºC.
- Análisis para C_{22}H_{16}N_{2}O_{6}Cl_{2}\cdot0,75H_{2}O\cdot0,05C_{7}H_{3}N_{2}O_{6}Cl (ácido 2-cloro-3,5-dinitrobenzoico):
- Calculado: C 53,57; H 3,55; N 5,87.
- Hallado: C 53,20; H 3,25; N 5,85.
El compuesto del título se prepara a partir de
ácido
7-[3-(3,4-diclorofenil)propil]-3-nitrofenoxacincarboxílico
(compuesto 8) (0,86 g, 1,87 mmol) y Níquel Raney (0,2 g) en THF (50
ml) a 24ºC hasta 26ºC (\DeltaP = 90,4 KPa) usando el procedimiento
descrito en el Ejemplo 5, Etapa 3. Este procedimiento rinde un
sólido oscuro (0,13 g, 0,3 mmol, 16%) del producto deseado
(compuesto 9); pf 213-216ºC.
- Análisis para C_{22}H_{18}N_{2}O_{3}Cl_{2}\cdot0,55H_{2}O
- Calculado: C 60,16; H 4,38; N 6,38.
- Hallado: C 59,77; H 4,20; N 6,03.
Los siguientes compuestos se preparan
esencialmente de acuerdo con los procedimientos descritos en los
Ejemplos 1-7 y mostrados en los Esquemas
1-4:
(a) Ácido fenoxacincarboxílico (compuesto 1);
(b) Ácido
3-nitrofenoxacincarboxílico (compuesto 3);
(c) Ácido
3-(fenilmetoxi)fenoxacincarboxílico (compuesto 4);
(d) Ácido
9-cloro-8-(trifluorometil)benzol[b]fenoxacincarboxílico
(compuesto 10);
(e) Ácido
benzo[b]fenoxacincarboxílico (compuesto 11);
(f) Ácido
8,9-dimetilbenzo[b]fenoxacincarboxílico
(compuesto 12);
(g) Ácido
8,9-dihidroxibenzo[b]fenoxacincarboxílico
(compuesto 13);
(h) Ácido
8,9-diclorobenzo[b]fenoxacincarboxílico
(compuesto 14);
(i) Ácido
7-fenilfenoxacincarboxílico (compuesto 15);
(j) Ácido
7-(3,4-diclorofenil)fenoxacincarboxílico
(compuesto 16);
(k) Ácido
7-bencilfenoxacincarboxílico (compuesto 17);
(l) Ácido
7-[(3,4-diclorofenil)metil]fenoxacincarboxílico
(compuesto 18);
(m) Ácido
7-[2-(3,4-diclorofenil)etil]fenoxacincarboxílico
(compuesto 19); y
(n) Ácido
8-(3,4-diclorofenil)fenoxacincarboxílico
(compuesto 20).
Como se menciona anteriormente, los compuestos de
Fórmula I son útiles gracias a su capacidad para inhibir la
agregación de proteínas amiloides. La actividad inhibitoria de los
compuestos de la invención de ha determinado en varios ensayos
biológicos usados rutinariamente por los expertos en la técnica de
medir tal inhibición de amiloides.
Se evaluaron compuestos representativos de la
invención en los ensayos de amiloide expuestos a continuación.
Un ensayo para inhibidores de crecimiento de
amiloide fibrilar autosembrado.
Tampón de ensayo - fosfato de sodio 50 mM, pH
7,5, NaCl 100 mM, NaN_{3} 0,02%, urea 1 M (filtrar y almacenar a
4ºC).
Péptido soluble
A\beta(1-40) (Bachem, Torrance,
CA)-2,2 mg/ml en H_{2}O desionizada (almacenado en
alícuotas a
-20ºC, mantener en hielo cuando se descongela) se autosembrará tras 1 semana de almacenamiento. Típicamente, la solución se almacena hasta que no se observa una fase que cubra el ensayo.
-20ºC, mantener en hielo cuando se descongela) se autosembrará tras 1 semana de almacenamiento. Típicamente, la solución se almacena hasta que no se observa una fase que cubra el ensayo.
A\beta(1-40) marcado con
^{125}I- 150 a 350 K cpm/\mul en 100% acetonitrilo-ácido
trifluoroacético (TFA) 0,1%-\beta-mercaptoetanol
1% (alícuotas almacenadas a -20ºC). El
A\beta(1-40) marcado con ^{125}I se
elabora de acuerdo con el procedimiento expuesto por LeVine H., III,
in Neurobiol. Aging; 1995;16:755, o puede adquirirse de Amersham,
Arlington Heights, Illinois.
Condiciones finales del ensayo: 30 \muM
A\beta(1-40) soluble en agua desionizada en
tampón de ensayo + 20K a 50 K cpm
A\beta(1-40) marcado con ^{125}I por
ensayo. El compuesto que se quiere probar se disuelve en
dimetilsulfóxido (DMSO), típicamente 5 a 50 mM stock, de manera que
la concentración final de DMSO es <1% v/v en el ensayo.
Ensayo: la mezcla de reacción para 50 ensayos (en
hielo) comprende 0,1 a 0,2 \mul de A marcado con ^{125}I
A\beta(1-40) marcado con ^{125}I + 1
\mul A\beta(1-40) soluble + 13,5 \mul
tampón de ensayo por ensayo. Las siguientes son las cantidades de
los componentes de la mezcla de reacción suficientes para 50
pocillos de ensayo.
- 5 a 10 \mul de A\beta(1-40) marcado con ^{125}I seco
- 675 \mul de tampón de ensayo
- 50 \mul de A\beta(1-40) soluble
1) Se prepara la mezcla de reacción mencionada
anteriormente mezclando los componentes y manteniéndolos en
hielo.
2) Pipetear 14,5 \mul de la mezcla de reacción
en cada uno de los 50 pocillos en una placa de microtitulación de
polipropileno de 96 pocillos con fondo en U en hielo (Costar
3794).
3) Agregar 1,7 mcl del compuesto que se quiere
probar diluido a cada pocillo en una columna de 8, incluyendo
solvente como control. Realizar diluciones seriales 3 veces desde 1
mM (100 \muM final) en tampón de ensayo-urea = 7
diluciones + cero. Cada placa de 96 pocillos puede de esta manera
alojar 11 muestras más control Rojo Congo (en etapas al doble desde
0,039 hasta 5 \muM final).
4) Sellar la placa con película de aluminio
(Beckman 538619) e incubar en hielo durante 10 minutos.
5) Elevar la temperatura hasta 37ºC e incubar
durante 3 a 5 horas (dependiendo de la cantidad del péptido).
6) Eliminar la película de aluminio y agregar 200
\mul/pocillo de tampón de ensayo helado con urea. Recolectar las
fibrillas radiomarcadas por filtración en vacío a través de filtros
GVWP de poro de tamaño 0,2 \mum en placas de 96 pocillos
(Millipore MAGV N22, Bedford, MA). Determinar la radiactividad en
los filtros usando procedimientos estándar bien conocidos por los
expertos en la técnica.
\newpage
Un ensayo para inhibidores de crecimiento de
amiloide fibrilar autosembrado.
Tampón de ensayo - fosfato de sodio 50 mM, pH
7,5, NaCl 100 mM, NaN_{3} 0,02%, urea 1 M (filtrar y almacenar a
4ºC).
A\beta(1-40) soluble -
2,2 mg/ml en H_{2}O desionizada (almacenado en alícuotas a -20ºC,
mantener en hielo cuando se descongela) se autosembrará tras 1
semana de almacenamiento. Típicamente, la solución se almacena hasta
que no se observa una fase que cubra el ensayo.
Condiciones finales del ensayo: 30\muM
A\beta(1-40) soluble en agua desionizada en
tampón de ensayo. El compuesto que se quiere probar se disuelve en
(DMSO), típicamente 5 a 50 mM de partida, de manera que la
concentración final de DMSO es <1% v/v en el ensayo.
Ensayo: la mezcla de reacción para 50 ensayos (en
hielo) comprende 1 \mul de A\beta(1-40)
soluble + 13,5 \mul tampón de ensayo por ensayo. Las siguientes
son las cantidades de los componentes de la mezcla de reacción
suficientes para 50 pocillos de ensayo.
- 50 \mul de A\beta(1-40) soluble
- 675 \mul de tampón de ensayo
1) Se prepara la mezcla de reacción mencionada
anteriormente mezclando los componentes y manteniéndolos en
hielo.
2) Pipetear 14,5 \mul de la mezcla de reacción
en cada uno de los 50 pocillos en una placa de microtitulación de
poliestireno de 96 pocillos con fondo en U (Corning
25881-96) en hielo.
3) Agregar 1,7 \mul del compuesto que se quiere
probar diluido a cada pocillo en una columna de ocho, incluyendo
solvente como control. Realizar diluciones seriales 3 veces desde 1
mM (100 \muM final) en tampón de ensayo-urea = 7
diluciones + cero. Cada placa de 96 pocillos puede de esta manera
alojar 11 muestras + control Rojo Congo (en etapas al doble desde
0,039 hasta 5 \muM final).
4) Sellar la placa con película de aluminio e
incubar en hielo durante 10 minutos.
5) Elevar la temperatura hasta 37ºC e incubar
durante 3 a 5 horas (dependiendo de la cantidad del péptido).
6) Eliminar la película de aluminio y agregar 250
\mul/pocillo de tioflavina T (ThT) 5 mcM [T-3516,
Sigma-Aldrich] en glicina-NaOH 50
mM, pH 8,5. Leer la fluorescencia en un lector de placas (ex = 440
nm/20 nm; em = 485 nm/ 20 nm) dentro de los 5 minutos.
Este ensayo se usa para proveer una medida de
inhibición por medio de un compuesto contra la tendencia del péptido
\beta-amiloide a agregarse.
La finalidad de este ensayo es proveer un
procedimiento para ensayar con grandes volúmenes la cantidad de
agregación de \beta-amiloide usando un ensayo de
punto final basado en filtración. En este ensayo se usa
hexafluoroisopropanol (HFIP) para romper el péptido amiloide inicial
hasta un estado de monómero y se usa una concentración 33 \muM, la
que es suficiente para que la agregación se produzca a pH 6,0 en
varias horas.
En una placa de 96 pocillos (Costar 3794),
agregar 25 \mul de tampón fosfato 50 mM (pH 6,0), 10 \mul de
péptido A\beta(1-40) 0,5 mg/ml en 20% HFIP
+ 0,1 \mul/ensayo ^{125}I A\beta(1-40)
[125I A\beta(1-40)] radioiodinado y 1
\mul del compuesto que se quiere probar empezando en 50 mM con una
concentración de DMSO <1%. A continuación incubar durante 2 a 4
horas a temperatura ambiente. Detener la reacción con 200 \mul de
tampón fosfato 50 mM, pH 6,0 y filtrar a través de una placa filtro
de 96 pocillos 0,2 de \mum (Millipore, MAGU N22). Lavar la placa
filtro con 100 \mul del mismo tampón fosfato. Se detecta la
agregación en un contador Microbeta tras impregnar los filtros con
Meltilex (1450-441) y se corrige el fondo.
Se seca el A\beta(1-42)
(California Peptide) necesario desde su solución stock de
hexafluoroisopropanol (HFIP). Se disuelve el
A\beta(1-42) en DMSO y luego se mezcla con
solución salina tamponada con fosfato (PBS) (pH 7,4). La solución de
A\beta(1-42) mezclada se filtra con una
jeringa filtro GVWP 0,2 \mum (Millipore, Bedford, MA). Se agrega
el compuesto a probar en DMSO (concentrado 50 veces) en cada pocillo
(0,5 \mul/pocillo) en una placa de 96 pocillos. Se agrega la
solución de A\beta(1-42) a cada pocillo (25
\mul/pocillo). Se centrifuga la placa a 1.000 g durante 5 minutos
y se incuba a 37ºC durante 1 día (A\beta1-42;
concentración final 100 \muM).
Tras la incubación, se agrega solución de
Tioflavina T (ThT) (30 \muM) en tampón
glicina-NaOH (pH 8,5, 50 mM) a cada pocillo (250
\mul/pocillo), se mide la fluorescencia (ex = 440/20 nm, em =
485/20 nm) usando un lector de fluorescencia de placas. La actividad
inhibitoria se calcula como la reducción de fluorescencia con la
siguiente fórmula:
Inhibición (%)
=
{(F(A\beta)-F(A\beta+compuesto)}/{F(A\beta)
– F(solvente+compuesto)} \times
100
Las CI_{50}s se calculan con un programa de
ajuste de curvas usando la siguiente ecuación. Los datos se obtienen
de dos experimentos diferentes en triplicado.
- F(x) = 100 – 100/ {1+(CI_{50}/10^{x})^{n}};
- x = concentración del compuesto probado (M),
- CI_{50} = (M).
- n = coeficiente de Hill.
Los resultados de estos ensayos para compuestos
de la presente invención se muestran en la Tabla 2.
| Ejemplo | Compuesto | BASSR | BASST | BATYM | BAPA |
| Nº | Nº | (CI_{50} = \muM) | (CI_{50} = \muM) | (CI_{50} = \muM) | (CI_{50} = \muM) |
| 1 | 21 | 12, 11, 10 | 1 | 6,7 | 67 |
| 2 | 2 | 100, 60, 70, | 1 | 4,15 | 5 |
| 60 | |||||
| 3 | 5 | 60, | 3,1 | 7,89 (P) | 0,9 (Q) |
| >100 (ppt) | 3,02 (Q) | ||||
| 4 | 6 | 21, 22, 25 | 1 | 4,61 | >100 |
| 5 | 7 | 30 (ppt), 20, | 0,5 | 1,88 | >100 |
| 6 | |||||
| 6 | 8 | >100, 100, | 0,6 | 4,18 | 100 |
| 100 | |||||
| 7 | 9 | 60, >100 | 3 | 8,75 | 86 |
| 8b | 3 | 8 | 13, 40, 23, | 62, >100 | |
| 23, 40, 13 | (BAPA2) | ||||
| 8c | 4 | 14 | 8,4, 45, 45 | 50, >50 | |
| 8,44 | (BAPA2) | ||||
| ppt = precipitado e indica que se formó un precipitado en la concentración indicada. |
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos anteriores establecen que los
compuestos representativos de la invención son activos en ensayos
estándar usados para medir la inhibición de agregación de proteínas.
Los compuestos exhiben excelente especificidad, por ejemplo, como se
muestra en el ensayo BASST, como también en el ensayo BATYM. Los
compuestos son por lo tanto útiles clínicamente para inhibir la
agregación de proteína amiloide y para generar imágenes de depósitos
de amiloide para uso diagnóstico. Los compuestos se usarán en la
forma de formulaciones farmacéuticas, los siguientes ejemplos
ilustran composiciones típicas.
Ejemplo
9
| Ingrediente | Cantidad |
| Compuesto del Ejemplo 1 | 50 mg |
| Lactosa | 80 mg |
| Almidón de maíz (para mezcla) | 10 mg |
| Almidón de maíz (para pasta) | 8 mg |
| Estearato de magnesio (1%) | 2 mg |
| 150 mg |
El compuesto del Ejemplo 1 (Compuesto 21) se
mezcla con lactosa y almidón de maíz (para mezcla) hasta formar un
polvo uniforme. Se suspende el almidón de maíz (para pasta) en 6 ml
de agua y se calienta con agitación para formar una pasta. Se agrega
la pasta al polvo mezclado y se granula la mezcla. Los gránulos
húmedos se pasan a través de un tamiz Nº 8 y se seca a 50ºC. Se
lubrica la mezcla con estearato de magnesio 1% y se comprime para
formar comprimidos. Los comprimidos se administran a un paciente
desde 1 hasta 4 por día para prevenir la agregación de proteína
amiloide y tratar la enfermedad de Alzheimer.
Se agregan 20,0 g del Compuesto Nº 7 (Ejemplo 5)
a una solución de 700 ml de propilenglicol y 200 ml de agua para
inyección. Se agita la mezcla y se ajusta el pH a 5,5 con ácido
clorhídrico. Se ajusta el volumen hasta 1000 ml con agua para
inyección. Se esteriliza la solución y se colocan 2,0 ml (40 mg de
Compuesto Nº 7) en ampollas de 5,0 ml que se sellan bajo nitrógeno.
La solución se administra por inyección a un paciente con carcinoma
medular de tiroides que necesite tratamiento.
Se mezclan diez miligramos del Compuesto Nº 13
(Ejemplo 8g) con 1 ml de propilenglicol y 2 mg de adhesivo
polimérico con base acrílica que contiene un agente de
entrecruzamiento resinoso. La mezcla se aplica a una entretela
impermeable (30 cm^{2}) y se coloca en la parte superior de la
espalda de un paciente para lograr un tratamiento de liberación
sostenida en la polineuropatía amiloide.
La invención y la manera y procedimiento de
realizarla y usarla están ahora descritas de manera clara, completa,
concisa y con los términos exactos tal que permite a cualquier
persona experta en la técnica a la que pertenece, realizarla y
usarla. Debe entenderse que lo anterior describe las formas de
realización de preferencia de la presente invención y que pueden
realizarse modificaciones de la misma sin apartarse del alcance de
la presente invención que se expone en las reivindicaciones. Para
hacer notar y reivindicar con claridad el tema al que se refiere la
invención, las siguientes reivindicaciones concluyen esta
memoria.
Claims (13)
1. Un compuesto de la Fórmula I
y sales, ésteres, en los que los
ésteres se seleccionan de ésteres de alquilo
C_{1}-C_{6}, ésteres de cicloalquilo
C_{5}-C_{7} o ésteres de arilalquilo en los que
arilalquilo se define como a continuación y amidas en los que las
amidas se seleccionan de amidas derivadas de amoníaco, alquilaminas
primarias C_{1}-C_{6} y dialquilaminas
secundarias C_{1}-C_{6} en las que los grupos
alquilo son cadenas lineales o ramificadas, en el caso de aminas
secundarias, la amina puede también estar en la forma de un
heterociclo de 5 ó 6 miembros conteniendo un átomo de nitrógeno,
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
en los
que:
R^{1}
es
hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6} que puede
estar sustituido con 1 ó más de los sustituyentes enumerados a
continuación para arilo, o
cicloalquilo, en los que cicloalquilo significa
un anillo carbocíclico que tiene desde 3 hasta 7 átomos de carbono
que puede estar sustituido con 1 ó más de los sustituyentes
enumerados a continuación para arilo.
R^{2}
es
hidrógeno;
alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6},
halógeno,
hidroxi,
arilo, en los que arilo significa fenilo,
bifenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo,
antrilo o fenantrilo, insustituido o sustituido por 1 á 3
sustituyentes seleccionados de alquilo, O-alquilo y
S-alquilo, OH, SH, -CN, halógeno,
1,3-dioxolanilo, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2},
NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2},
NHCO-alquilo, -(CH_{2})_{m}CO_{2}H,
-(CH_{2})_{m}CO_{2}-alquilo,
-(CH_{2})_{m}SO_{3}H, -NH alquilo,
-N(alquilo)_{2},
-(CH_{2})_{m}PO_{3}H_{2},
-(CH_{2})_{m}PO_{3}(alquilo)_{2},
-(CH_{2})_{m}SO_{2}NH_{2} y
-(CH_{2})_{m}SO_{2}NH-alquilo en el que
alquilo está definido como anteriormente y m es 0, 1, 2 ó 3,
heteroarilo en los que heteroarilo significa
tienilo, furanilo, tiazolilo, imidazolilo, (is)oxazolilo,
piridilo, pirimidilo, (iso)quinolinilo, naftiridinilo,
bencimidazolilo, benzoxazolilo, y heterociclo está insustituido o
sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo,
O-alquilo y S-alquilo, OH, SH, -CN,
halógeno, 1,3-dioxolanilo, CF_{3}, NO_{2},
NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2},
NHCO-alquilo, -(CH_{2})_{m}CO_{2}H,
-(CH_{2})_{m}CO_{2}-alquilo,
-(CH_{2})_{m}SO_{3}H, -NH alquilo,
-N(alquilo)_{2},
-(CH_{2})_{m}PO_{3}H_{2}, -(CH_{2})_{m}PO_{3}(alquilo)_{2}, -(CH_{2})_{m}SO_{2}NH_{2} y -(CH_{2})_{m}SO_{2}NH-alquilo en el que alquilo está definido como anteriormente y m es 0, 1, 2 ó 3,
-(CH_{2})_{m}PO_{3}H_{2}, -(CH_{2})_{m}PO_{3}(alquilo)_{2}, -(CH_{2})_{m}SO_{2}NH_{2} y -(CH_{2})_{m}SO_{2}NH-alquilo en el que alquilo está definido como anteriormente y m es 0, 1, 2 ó 3,
arilalquilo, en los que arilalquilo significa una
mitad alquilo definida como anteriormente sustituida con una mitad
arilo también definida como anteriormente,
heteroarilalquilo, en los que heteroarilo y
alquilo son como se definieron anteriormente,
arilalcoxi, en los que arilo y alcoxi son como se
definieron anteriormente,
heteroarilalcoxi, en los que heteroarilo y alcoxi
son como se definieron anteriormente,
ciano,
carboxi,
alcoxicarbonilo, en los que alcoxi está definido
como anteriormente,
carbamoilo,
sulfamoilo,
nitro,
trifluorometilo,
amino, o mono- o dialquilamino en los que alquilo
está definido como anteriormente;
R^{3} y R^{4} son
independientemente
hidrógeno,
alcoxi C_{1}-C_{6},
arilo definido como anteriormente,
heteroarilo definido como anteriormente,
halógeno,
hidroxi,
ciano,
carboxi,
alcoxicarbonilo definido como anteriormente,
carbamoilo,
sulfamoilo,
nitro,
trifluorometilo,
amino, o mono- o dialquilamino en los que alquilo
está definido como anteriormente, o
alquilo o alquenilo
C_{1}-C_{6} que tienen hasta 6 átomos de carbono
insustituido o sustituido con uno, dos ó tres grupos
independientemente seleccionados de oxo, halógeno, hidroxi, carboxi,
carbamoilo, amino, mono- o dialquilamino definido como
anteriormente, o
arilo definido como anteriormente o heteroarilo
definido como anteriormente opcionalmente sustituido
independientemente con hasta tres grupos seleccionados de halógeno,
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo
definido como anteriormente, ciano, nitro, trifluorometilo, amino, o
mono- o dialquilamino definidos como anteriormente, carbamoilo,
carboxialquilo definido como anteriormente, alcoxicarbonilalquilo
definido como anteriormente, sulfamoilo o carbonilamino, o
R^{3} y R^{4} juntos forman un grupo
carbocíclico que contienen desde cinco hasta siete miembros, de los
cuales hasta dos son opcionalmente heteroátomos seleccionados de
oxígeno y nitrógeno, donde el grupo carbocíclico está sustituido
opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de halógeno,
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, mono- o dialquilamino definidos
como anteriormente, arilo definido como anteriormente, arilalquilo
definido como anteriormente o un grupo heterocíclico definido como
anteriormente.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de la Fórmula II
y sales, ésteres definidos como en
la reivindicación 1 y amidas definidas como en la reivindicación 1,
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
en los
que:
R^{2} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno, hidroxi, arilo, como se
definió en la reivindicación 1, heteroarilo como se definió en la
reivindicación 1, arilalquilo como se definió en la reivindicación
1, heteroarilalquilo como se definió en la reivindicación 1,
arilalcoxi como se definió en la reivindicación 1, heteroarilalcoxi
como se definió en la reivindicación 1, ciano, carboxi,
alcoxicarbonilo como se definió en la reivindicación 1, carbamoilo,
sulfamoilo, nitro, trifluorometilo, amino, o mono- o dialquilamino
como se definió en la reivindicación 1;
R^{3} y R^{4} son independientemente
hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, arilo como se
definió en la reivindicación 1, heteroarilo como se definió en la
reivindicación 1, halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo
como se definió en la reivindicación 1, carbamoilo, sulfamoilo,
nitro, trifluorometilo, amino, o mono- o dialquilamino como se
definió en la reivindicación 1, o alquilo o alquenilo
C_{1}-C_{6} como se definió en la reivindicación
1 insustituido o sustituido con uno, dos ó tres grupos
independientemente seleccionados de oxo, halógeno, hidroxi, carboxi,
carbamoilo, amino, mono- o dialquilamino como se definió en la
reivindicación 1, o
arilo como se definió en la reivindicación 1 o
heteroarilo como se definió en la reivindicación 1 opcionalmente
sustituido independientemente con hasta tres grupos seleccionados de
halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo
como se definió en la reivindicación 1, ciano, nitro,
trifluorometilo, amino, o mono- o dialquilamino como se definió en
la reivindicación 1, carbamoilo, carboxialquilo como se definió en
la reivindicación 1, alcoxicarbonilalquilo como se definió en la
reivindicación 1, sulfamoilo o carbonilamino, o
R^{3} y R^{4} juntos forman un grupo
carbocíclico que contienen desde cinco hasta siete miembros, de los
cuales hasta dos son opcionalmente heteroátomos seleccionados de
oxígeno y nitrógeno, donde el grupo carbocíclico está sustituido
opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados de halógeno,
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, mono- o dialquilamino como se
definió en la reivindicación 1, arilo como se definió en la
reivindicación 1, arilalquilo como se definió en la reivindicación
1, o un grupo heterocíclico como se definió en la reivindicación
1.
3. Un compuesto de la Fórmula III
y sales, ésteres definidos como en
la reivindicación 1 y amidas definidas como en la reivindicación 1,
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
en los
que:
A está ausente, o es
alquilo C_{1}-C_{6} o
alquenilo inferior como se definió en la reivindicación 1
insustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados
independientemente de oxo, halógeno, hidroxi, carboxi, carbamoilo,
amino, mono o dialquilamino como se definió en la reivindicación
1;
R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{2}, R^{5} y R^{6} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6,} halógeno, hidroxi, arilo como se
definió en la reivindicación 1, heteroarilo como se definió en la
reivindicación 1, arilalquilo como se definió en la reivindicación
1, heteroarilalquilo como se definió en la reivindicación 1,
arilalcoxi como se definió en la reivindicación 1, heteroarilalcoxi
como se definió en la reivindicación 1, ciano, carboxi,
alcoxicarbonilo como se definió en la reivindicación 1, carbamoilo,
sulfamoilo, nitro, trifluorometilo, amino, o mono- o dialquilamino
como se definió en la reivindicación 1;
R^{3} es hidrógeno, alcoxi
C_{1}-C_{6}, arilo como se definió en la
reivindicación 1, heteroarilo como se definió en la reivindicación
1, halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo como se
definió en la reivindicación 1, carbamoilo, sulfamoilo, nitro,
trifluorometilo, amino, o mono- o dialquilamino como se definió en
la reivindicación 1, o
alquilo C_{1}-C_{6} o
alquenilo inferior como se definió en la reivindicación 1
insustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados
independientemente de oxo, halógeno, hidroxi, carboxi, carbamoilo,
amino, mono o dialquilamino como se definió en la reivindicación 1,
o
arilo como se definió en la reivindicación 1 o
heteroarilo como se definió en la reivindicación 1 opcionalmente
sustituido independientemente con hasta tres grupos seleccionados de
halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo
como se definió en la reivindicación 1, ciano, nitro,
trifluorometilo, amino, o mono- o dialquilamino como se definió en
la reivindicación 1, carbamoilo, carboxialquilo como se definió en
la reivindicación 1, alcoxicarbonilalquilo como se definió en la
reivindicación 1, sulfamoilo o carbonilamino.
4. Un compuesto de la Fórmula IV
y sales, ésteres definidos como en
la reivindicación 1 y amidas definidas como en la reivindicación 1,
farmacéuticamente aceptables de los
mismos,
en los
que:
R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}; y
R^{2}, R^{5} y R^{6} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6,} halógeno, hidroxi, arilo como se
definió en la reivindicación 1, heteroarilo como se definió en la
reivindicación 1, arilalquilo como se definió en la reivindicación
1, heteroarilalquilo como se definió en la reivindicación 1,
arilalcoxi como se definió en la reivindicación 1, heteroarilalcoxi
como se definió en la reivindicación 1, ciano, carboxi,
alcoxicarbonilo como se definió en la reivindicación 1, carbamoilo,
sulfamoilo, nitro, trifluorometilo, amino, o mono- o dialquilamino
como se definió en la reivindicación 1.
5. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, seleccionado de:
Ácido fenoxacincarboxílico
Ácido
3-nitrofenoxacincarboxílico;
Ácido
3-(fenilmetoxi)fenoxacincarboxílico;
Ácido
benzo[b]fenoxacincarboxílico;
Ácido
8,9-dimetilbenzo[b]fenoxacincarboxílico;
Ácido
8,9-diclorobenzo[b]fenoxacincarboxílico;
Ácido
7-fenilfenoxacincarboxílico;
Ácido
7-(3,4-diclorofenil)fenoxacincarboxílico;
Ácido
8-(3,4-diclorofenil)fenoxacincarboxílico;
Ácido
3-nitrobenzo[b]fenoxacincarboxílico;
Ácido
3-nitro-8-fenilfenoxacincarboxílico.
6. El uso de un compuesto de la Reivindicación 1
para la fabricación de productos farmacéuticos para el tratamiento
de la enfermedad de Alzheimer.
\newpage
7. El uso de un compuesto de la Reivindicación 1
para la fabricación de productos farmacéuticos para inhibir la
agregación de proteínas amiloides y la formación de depósitos de
amiloide.
8. El uso de un compuesto marcado de la
Reivindicación 1 para la fabricación de productos para diagnóstico
para la formación de imágenes de depósitos de amiloide.
9. El uso de un compuesto marcado de la
Reivindicación 1 para la fabricación de productos de diagnóstico
para la detección de la enfermedad de Alzheimer.
10. El uso de la Reivindicación 8 en el que el
compuesto marcado es un compuesto radiomarcado.
11. El uso de la Reivindicación 8 en el que el
compuesto marcado puede detectarse usando MRI.
12. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
3, seleccionado de:
Ácido
7-bencilfenoxacincarboxílico;
Ácido
7-[(3,4-diclorofenil)metil]fenoxacincarboxílico;
Ácido
7-[2-(3,4-diclorofenil)etil]fenoxacincarboxílico;
Ácido
7-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-3-nitrofenoxacincarboxílico;
Ácido
7-[3-(3,4-diclorofenil)-3-oxoprop-1-enil]-3-nitrofenoxacincarboxílico;
Ácido
7-[3-(3,4-diclorofenil)propil]-3-nitrofenoxacincarboxílico;
Ácido
7-[3-(3,4-diclorofenil)-3-hidroxipropil]-3-nitrofenoxacincarboxílico;
y
Ácido
3-amino-7-[3-(3,4-diclorofenil)propil]fenoxacincarboxílico.
13. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
4, seleccionado de:
Ácido
9-cloro-8-(trifluorometil)benzol[b]fenoxacincarboxílico;
Ácido
8,9-dihidroxibenzo[b]fenoxacincarboxílico.
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