JP2002201186A - アミロイド凝集阻害剤として有用なフェノキサジン類似化合物、並びにアルツハイマー病およびアミロイドーシスと関係がある疾患の治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｒ¹は水素、低級アルキルまたはシクロアルキ
ルであり；Ｒ²は水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリー
ル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリ
ールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、シアノ、
カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ス
ルファモイル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、
モノ-またはジアルキルアミノであり；Ｒ³およびＲ⁴は
独立して水素、低級アルコキシ、アリール、ヘテロアリ
ール、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、
ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−またはジ
アルキルアミノであり、あるいは未置換または置換低級
アルキルまたは低級アルケニルであり、あるいはＲ³お
よびＲ⁴は一緒になって未置換または置換炭素環式基を
形成する］の化合物に関する。 【解決手段】 式Ｉの化合物はアミロイドタンパク質の
凝集を阻害する。また本化合物によりアミロイド沈着物
を画像化する方法も提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明はアミロイドタンパク質の凝集を阻
害し、アミロイド沈着の画像化に有用な化合物に関す
る。さらに、本発明はアルツハイマー病およびアミロイ
ド−シスと関係がある疾患の治療法に関する。

【０００２】

【関連分野の概要】アミロイド−シスは患者の組織に様
々な不溶性の繊維状タンパク質が蓄積することを特徴と
する症状である。蓄積物または沈着物を形成する繊維状
タンパク質はアミロイドタンパク質と呼ばれる。沈着物
に存在する特定のタンパク質またはペプチドは様々だ
が、多くのタイプのアミロイドに共通するのは繊維状の
形態を持ち、β−シートの二次構造が多量に存在するこ
とである。アミロイド沈着物はアミロイドタンパク質の
凝集、さらに凝集物および／またはアミロイドタンパク
質の結合により形成される。

【０００３】アミロイド沈着物の存在はその特定の関与
するタンパク質と共に種々の疾患、例えば地中海熱、マ
ックル−ウェルズ症候群、特発性骨髄腫、アミロイド多
発性神経障害、アミロイド心筋症、全身性老人性アミロ
イド症、アミロイド−シスを伴う遺伝性脳出血、アルツ
ハイマー病、ダウン症候群、スクレイピー、クロイツフ
ェルド−ヤコブ病、クールー、ゲルストマン−ストラウ
スラー−シャインカー症候群、甲状腺の髄様ガン、単独
心房アミロイド、透析患者のβ₂−ミクログロブリンア
ミロイド、封入体筋炎、筋消耗性疾患のβ₂−アミロイ
ド沈着、鎌状赤血球貧血、パーキンソン病、およびラン
ゲルハンス島II型糖尿病インシュリノーマにおいて明ら
かになっている。

【０００４】アルツハイマー病は臨床上、徐々に精神が
悪化し、結局は死に至る進行性の記憶力、認識力、理
性、判断力および感情の安定の低下を特徴とする変性の
脳障害である。アルツハイマー病および関連の変性脳障
害はますます老齢化する人口において重要な医療問題で
あるため、これらの障害の新しい治療法および診断法が
必要とされる。

【０００５】患者のアミロイド沈着物を検出し、定量す
るための簡単で非侵入的な方法が切に求められている。
現在、アミロイド沈着物の検出には生検または剖検材料
の組織学的分析がある。これらの方法は共に大きな欠点
がある。例えば、剖検は死後の診断にしか使用できな
い。

【０００６】沈着物は正常な組織と同じ物理的性質（す
なわち密度および含水量）を多く持つため、生体内での
アミロイド沈着物の直接画像化は難しい。磁気共鳴イメ
ージング（ＭＲＩ）およびコンピュータ支援断層撮影
（ＣＡＴ）を直接使用してアミロイド沈着物を画像化す
る試みは失望させるものであり、特定の好ましい条件下
でしかアミロイド沈着物を検出しない。さらに、アミロ
イド沈着物を抗体、血清アミロイドＰタンパク質または
他のプローブ分子で標識する試みは組織の周辺において
幾つかの選択性を与えたが、組織内部の画像化は不良で
あった。

【０００７】したがって、患者のアミロイド沈着物を画
像化し、定量するための非侵入的な方法は有用である。
さらに、アミロイド沈着物を形成するアミロイドタンパ
ク質の凝集を阻害する化合物もまた有用である。本発明
の目的はアミロイド−シスと関係がある疾患を診断およ
び治療するのに有用な新規化合物を提供することであ
る。

【０００８】

【本発明の概要】本発明はアミロイドタンパク質の凝集
を阻害する方法において有用な化合物を提供する。本法
はその必要がある患者、好ましくは哺乳動物に有効量の
化合物を投与することからなる。

【０００９】本発明はフェノキサジン誘導体およびそれ
らのアミロイドタンパク質凝集阻害剤としての使用に関
する。本発明の化合物は式Ｉ

【化５】 ［式中、Ｒ¹は水素、低級アルキルまたはシクロアルキ
ルであり；Ｒ²は水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリー
ル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリ
ールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、シアノ、
カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ス
ルファモイル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、
モノ−またはジアルキルアミノであり；Ｒ³およびＲ⁴は
独立して水素、低級アルコキシ、アリール、ヘテロアリ
ール、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、
ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−またはジ
アルキルアミノであり、あるいは未置換のまたは独立し
てオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバ
モイル、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノから選
択される１、２または３個の基により置換される低級ア
ルキルまたは低級アルケニルであり、あるいは場合によ
り独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、
ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シア
ノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−また
はジアルキルアミノ、カルバモイル、カルボキシアルキ
ル、アルコキシカルボニルアルキル、スルファモイルま
たはカルボニルアミノから選択される３個までの基によ
り置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、あ
るいはＲ³およびＲ⁴は一緒になって５〜７員からなる炭
素環式基を形成し、その構成員のうち２個までは場合に
より酸素および窒素から選択されるヘテロ原子であり、
炭素環式基は場合によりハロゲン、低級アルキル、低級
アルコキシ、モノ−またはジアルキルアミノ、アリー
ル、アリールアルキルまたはヘテロ環式基から選択され
る１または２個の基により置換される］の構造式を有す
る化合物である。

【００１０】本発明は式Ｉの化合物の医薬組成物、およ
びアルツハイマー病の患者に治療的に有効な量の式Ｉの
化合物を投与することからなるアルツハイマー病を治療
する方法を包含する。また、アミロイド−シスと関係が
ある疾患の患者に治療的に有効な量の式Ｉの化合物を投
与することからなるアミロイド−シスと関係がある疾患
を治療する方法が提供される。

【００１１】別の態様において、式Ｉの放射性標識化合
物がこのような放射性標識化合物を動物に投与し、組織
中のその存在を測定することによりアミロイド沈着物を
検出および定量する方法と共に提供される。

【００１２】また、アミロイドタンパク質の凝集を阻害
する必要がある患者にアミロイドタンパク質の凝集を阻
害する量の式Ｉの化合物を投与することからなるアミロ
イド沈着物を形成するアミロイドタンパク質の凝集を阻
害する方法が提供される。

【００１３】別の態様において、式Ｉの放射性標識化合
物がこのような放射性標識化合物を動物に投与し、組織
中のその存在を測定することによりアミロイド沈着物を
検出および定量する方法と共に提供される。

【００１４】

【本発明の詳細】本発明に包含される新規化合物は上記
の一般式Ｉにより表される化合物、その薬学的に許容し
うる塩、エステル、アミドおよびプロドラッグである。

【００１５】好ましい式Ｉの化合物はＲ¹が水素であ
り；Ｒ²が水素、ニトロまたはアミノであり；Ｒ³が水
素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ハロゲンまたは
ニトロであり；そしてＲ⁴がハロゲン、アリールまたは
アリールアルキルである化合物である。

【００１６】式Ｉの化合物の他に、本発明は式II

【化６】 （式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は上記の式Ｉで定義された
通りである）の化合物を包含する。

【００１７】好ましい式IIの化合物はＲ²が水素、ニト
ロまたはアミノであり；Ｒ³が水素、ヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、ハロゲンまたはニトロであり；そして
Ｒ⁴がハロゲン、アリールまたはアリールアルキルであ
る化合物である。

【００１８】さらに、本発明は式III

【化７】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記の式Ｉで定義された
通りであり；Ｒ⁵およびＲ ⁶は上記の式IIでＲ²について
定義された通りであり；そしてＡは存在しないか、ある
いは未置換の、または独立してオキソ、ハロゲン、ヒド
ロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、モノ−ま
たはジアルキルアミノから選択される１または２個の基
により置換される低級アルキルまたは低級アルケニルで
ある）の化合物を包含する。

【００１９】好ましい式IIIの化合物はＲ¹が水素であ
り；Ｒ²が水素、ニトロまたはアミノであり；Ｒ³が水
素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ハロゲンまたは
ニトロであり；Ｒ⁵が水素またはハロゲンであり；そし
てＲ⁶が水素またはハロゲンである化合物である。

【００２０】さらに、本発明は式IV

【化８】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵およびＲ⁶は上記の式Ｉで定義さ
れた通りである）の化合物を包含する。

【００２１】好ましい式IVの化合物はＲ¹が水素であ
り；Ｒ²が水素、ニトロまたはアミノであり；Ｒ⁵が水
素、低級アルキル、ヒドロキシまたはハロゲンであり；
そしてＲ⁶が水素、低級アルキル、ヒドロキシまたはハ
ロゲンである化合物である。他の好ましい化合物群はＲ
¹がアルキルである式Ｉの化合物である。

【００２２】特に断りがなければ、次の用語の定義が本
明細書全体を通して使用される。「アルキル」、「低級
アルキル」または「(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル」なる用語
は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状炭化
水素を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチ
ル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが
ある。アルキル基はまた、下記でアリールについて挙げ
た１種以上の置換基により置換されてもよい。

【００２３】本発明において「アルコキシ」、「低級ア
ルコキシ」または「(Ｃ１−Ｃ６)−アルコキシ」とは１
〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルコキ
シ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ｎ−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブト
キシ、ペントキシ、２−ペンチル、イソペントキシ、ネ
オペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキ
ソキシおよび３−メチルペントキシを意味する。

【００２４】「シクロアルキル」なる用語は３〜７個の
炭素原子を有する炭素環式環を意味する。例えば、シク
ロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘプチルがあ
る。これらの環は下記でアリールについて挙げた１種以
上の置換基により置換されてもよい。例えば、２−アミ
ノシクロブチルがある。「ハロゲン」なる用語は塩素、
フッ素、臭素、沃素およびそれらの一価の基を意味す
る。

【００２５】「アリール」なる用語は未置換の、または
アルキル、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＯＨ、ＳＨ、
−ＣＮ、ハロゲン、１,３−ジオキソラニル、ＣＦ₃、Ｎ
Ｏ₂、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、Ｎ(ＣＨ₃)₂、ＮＨＣＯ−アル
キル、−(ＣＨ₂)_mＣＯ₂Ｈ、−(ＣＨ₂)_mＣＯ₂−アルキ
ル、−(ＣＨ₂)_mＳＯ₃Ｈ、−ＮＨアルキル、−Ｎ(アルキ
ル)₂、−(ＣＨ₂)_mＰＯ₃Ｈ₂、−(ＣＨ₂)_mＰＯ₃(アルキ
ル)₂、−(ＣＨ₂)_mＳＯ₂ＮＨ₂および−(ＣＨ₂)_mＳＯ₂Ｎ
Ｈ−アルキル（ここで、アルキルは上記で定義された通
りであり、そしてｍは０、１、２または３である）から
選択される１〜３個の置換基により置換される単環（例
えばフェニル）、多環（例えばビフェニル）、または少
なくとも１つが芳香族である多縮合環（例えば１,２,
３,４−テトラヒドロナフチル、ナフチル、アントリル
またはフェナントリル）を有する芳香族炭素環式基を意
味する。本発明の好ましいアリール基はフェニルであ
る。典型的な置換フェニル基には２−クロロフェニル、
３−メトキシフェニル、４−アミノフェニル、３,５−
ジニトロフェニル、２,６−ジブロモ−４−エトキシフ
ェニルおよび２−ヒドロキシ−３−シアノ−５−トリフ
ルオロメチルフェニルがある。

【００２６】「アラルキル」または「アリールアルキ
ル」なる用語は（上記で定義されたような）アリール部
分で置換された（上記で定義されたような）アルキル部
分を意味する。

【００２７】本発明において、「ヘテロアリール（芳香
族ヘテロ環）」とは窒素、酸素または硫黄から選択され
る１〜４個のヘテロ原子を含有する５−、６−または７
−員環からなる１種以上の芳香環系を意味する。このよ
うなヘテロアリール基には例えばチエニル、フラニル、
チアゾリル、イミダゾリル、（イソ）オキサゾリル、ピ
リジル、ピリミジニル、（イソ）キノリニル、ナフチリ
ジニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾキサゾリルが
ある。ヘテロ環は未置換であるか、またはアルキル、Ｏ
−アルキル、Ｓ−アルキル、ＯＨ、ＳＨ、−ＣＮ、ハロ
ゲン、１,３−ジオキソラニル、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨ₂、
ＮＨＣＨ₃、Ｎ(ＣＨ₃)₂、ＮＨＣＯ−アルキル、−(ＣＨ
₂)_mＣＯ₂Ｈ、−(ＣＨ₂)_mＣＯ₂−アルキル、−(ＣＨ₂)_m
ＳＯ₃Ｈ、−ＮＨアルキル、−Ｎ(アルキル)₂、−(Ｃ
Ｈ₂)_mＰＯ₃Ｈ₂、−(ＣＨ₂)_mＰＯ₃(アルキル)₂、−(ＣＨ
₂)_mＳＯ₂ＮＨ₂および−(ＣＨ₂)_mＳＯ₂ＮＨ−アルキル
（ここで、アルキルは上記で定義された通りであり、そ
してｍは０、１、２または３である）から選択される１
〜３個の置換基により置換される。本発明の好ましいヘ
テロアリール基は２−、３−または４−ピリジンであ
る。置換ヘテロアリール基の例は２−クロロピリジン−
４−イル、６−メトキシナフチリジン−２−イル、６−
トリフルオロメチルピリミジン−２−イル、５,６−ジ
エトキシベンズイミダゾール−２−イルおよび４−クロ
ロ−５−ニトロ−７−アセトアミドベンズオキサゾール
−２−イルである。

【００２８】「−」なる記号は共有結合を意味する。本
明細書で使用される「薬学的に許容しうる塩、エステ
ル、アミドおよびプロドラッグ」なる用語は適切な医学
判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー反応など
を示すことなく患者の組織と接触させるのに適してお
り、合理的な利益／リスク比に相応し、またそれらの使
用目的において有効である本発明の化合物のカルボキシ
レート塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミドおよびプ
ロドラッグ、並びに可能ならば本発明の化合物の両性イ
オン形態を意味する。「塩」なる用語は本発明の化合物
の比較的非毒性の無機および有機酸付加塩を意味する。
これらの塩は本化合物の最終の単離および精製工程の間
に現場で製造することができ、または別に遊離塩基形態
の精製化合物を適当な有機または無機酸と反応させ、生
成した塩を単離することにより製造することができる。
代表的な塩には臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸
塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン
酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸
塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレ
ート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク
酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘ
プトネート、ラクトビオネートおよびラウリルスルホネ
ート塩などがある。これらにはアルカリおよびアルカリ
土類金属、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウムなどに基づくカチオン、並びに
非毒性のアンモニウム、第４級アンモニウムおよびアミ
ンカチオン、例えばこれらに限定されないがアンモニウ
ム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニ
ウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが含まれる
（例えばBerge S.M.らの「薬用塩」、J. Pharm. Sci.,
66, 1〜19（1977年）を参照。これは参照により本明細
書に加入される）。

【００２９】本発明の化合物の薬学的に許容しうる非毒
性エステルの例はアルキル基が直鎖または分枝鎖である
Ｃ₁−Ｃ₆アルキルエステルである。許容しうる塩にはさ
らにＣ₅−Ｃ₇シクロアルキルエステルおよびアリールア
ルキルエステル、例えばこれに限定されないがベンジル
が含まれる。Ｃ₁−Ｃ₄アルキルエステルが好ましい。本
発明の化合物のエステルは慣用の方法に従って製造する
ことができる。

【００３０】本発明の化合物の薬学的に許容しうる非毒
性アミドの例はアンモニア、アルキル基が直鎖または分
枝鎖であるＣ₁−Ｃ₆アルキル第１アミンおよびＣ₁−Ｃ₆
ジアルキル第２アミンから誘導されるアミドである。第
２アミンの場合、アミンは１個の窒素原子を含有する５
−または６−員のヘテロ環の形態であってもよい。アン
モニアから誘導されるアミド、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル第１ア
ミドおよびＣ₁−Ｃ₂ジアルキル第２アミドが好ましい。
本発明の化合物のアミドは慣用の方法に従って製造する
ことができる。

【００３１】「プロドラッグ」なる用語は例えば血中の
加水分解により生体内で迅速に上記式の親化合物に変換
される化合物を意味する。Higuchi T.およびStella V.
の「新しいデリバリーシステムとしてのプロドラッ
グ」、A.C.S.シンポジウムシリーズ第１４巻、並びにEd
ward B. Roche編の「薬剤設計における生物可逆性担
体」、アメリカ薬剤師協会およびペルガモンプレス（１
９８７年）において徹底的に議論されており、これらは
参照により本明細書に加入される。

【００３２】上記の薬学的に許容しうる塩、エステル、
アミドおよびプロドラッグはすべて、本発明と関係があ
る薬学の研究者や医療従事者により容易に製造され、使
用される。このような化合物は薬学的に許容しうるもの
であり、本明細書で開示した治療および他の使用のため
にヒトを含む動物に投与することができる。

【００３３】さらに、本発明の化合物は非溶媒和物とし
て、また水、エタノールなどのような薬学的に許容しう
る溶媒との溶媒和物として存在しうる。一般に、溶媒和
物は本発明の目的において非溶媒和物と等価であると考
えられる。

【００３４】特定の本発明の化合物は１個以上のキラル
中心を有し、それぞれの中心はＲまたはＳ配置で存在す
る。本発明はすべてのジアステレオマー、エナンチオマ
ー、エピマーおよびこれらの適当な混合物を包含する。
さらに、本発明の化合物は幾何異性体として存在しても
よい。本発明はすべてのシス、トランス、シン（sy
n）、アンチ（anti）、Ｅ（entgegen）およびＺ（zusam
men）異性体とこれらの適当な混合物を包含する。代表
的な本発明の化合物を下記の式に示す。

【００３５】

【化９】

【００３６】

【化１０】

【００３７】

【化１１】

【００３８】式Ｉにより表される代表的な本発明の化合
物は上記式の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる
酸または塩基付加塩、エステル、アミドまたはプロドラ
ッグであるが、これらに限定されない。

【００３９】本発明の式Ｉの化合物は合成有機化学の分
野で当業者により日常的に使用され、よく知られている
合成法を使用して商業的に入手できる反応体から容易に
製造される。本発明の化合物は幾つかの代替法により製
造することができるが、実例として本発明の化合物を製
造するのに使用される典型的な合成ルートをスキーム１
〜４に示す。これらのスキームにおいて、Ｒ²、Ｒ⁵およ
びＲ⁶は上記の式Ｉで定義された意味を有する。

【００４０】

【化１２】

【００４１】

【化１３】

【００４２】

【化１４】

【００４３】

【化１５】

【００４４】スキーム１は３−アミノナフタレン−２−
オールを２−クロロ−３−ニトロ安息香酸と結合させて
相当する第２アミンを生成し、次にそれを塩基性条件下
で環化して所望のベンゾ［ｂ］フェノキサジンカルボン
酸を得る工程を示す。

【００４５】スキーム２に従って、ベンズアルデヒドを
相当するベンジルアルコールに（例えば金属水素化物に
より）還元し、次にそれを臭化ベンジル（例えばＮ−ブ
ロモスクシンイミド）に変換する。臭化ベンジルをホス
ホニウム塩に変換し、今度はそれを強塩基で処理して相
当するイリドに変換し、次にイリドを所望の３−ヒドロ
キシ−４−ニトロベンズアルデヒドで処理して５−（２
−フェニルビニル）−２−ニトロフェノールを得る（す
なわちウィティッヒ反応）。５−（２−フェニルビニ
ル）−２−ニトロフェノールを２−アミノ−５−（２−
フェニルエチル）フェノールに還元し、次にそれを２−
クロロ−３−ニトロ安息香酸と結合させ、環化して所望
の７−（２−フェニルエチル）−フェノキサジンカルボ
ン酸を生成する。

【００４６】スキーム３は様々な７−（３−オキソ−３
−フェニルプロパ−１−エニル）フェノキサジンカルボ
ン酸の生成を示す。最初に、アセトフェノンを３−ヒド
ロキシ−４−ニトロベンズアルデヒドと結合させて３−
ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェノ
ール）−１−フェニルプロパン−１−オンを得る。この
ニトロ化合物をアミンに還元し、そのアミンを上記のス
キーム２のようにして結合させ、環化（脱水）して７−
（３−オキソ−３−フェニルプロパ−１−エニル）−フ
ェノキサジンカルボン酸を生成する。

【００４７】最後に、スキーム４は３−ヒドロキシ−３
−（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）−１−フェ
ニルプロパン−１−オンを脱水してエノンとし、次にそ
れを還元して２種の生成物、すなわち２−ニトロ−５−
（３−フェニルプロピル）フェノールおよび５−（３−
ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−２−ニトロフェ
ノールを得る工程を示す。それぞれの化合物を別々にア
ミンに還元し、上記のようにして結合させ、環化して最
終生成物の７−（３−フェニルプロピル）フェノキサジ
ンカルボン酸および７−（３−ヒドロキシ−３−フェニ
ルプロピル）フェノキサジンカルボン酸をそれぞれ得る
ことができる。

【００４８】本発明はまた、アミロイドタンパク質沈着
物を検出および定量するのに有用な式Ｉの放射性標識化
合物を包含する。このような放射性標識化合物は標準法
により、例えば上記スキームの何れかで放射性標識した
出発物質を使用することにより合成される。典型的な出
発物質は分子の一部として¹³Ｃ、¹⁹Ｆ、¹⁵Ｎ、¹¹Ｃまた
は他の放射性原子を有するものである。

【００４９】本発明のアミロイド沈着物を画像化する方
法の最初の工程において、式Ｉの標識化合物を組織また
は患者に検出可能な量導入する。本化合物は典型的に医
薬組成物の一部であり、当業者によく知られている方法
により組織または患者に投与される。

【００５０】当業者は標識化合物を検出するための様々
な方法を知っている。例えば、ＭＲＩ、ポジトロン断層
法（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影法
（ＳＰＥＣＴ）を使用して放射性標識化合物を検出する
ことができる。本化合物に導入される標識は所望の検出
法に応じて変わる。例えば、検出法としてＰＥＴが選択
される場合、本化合物は陽電子を放出する原子、例えば
¹¹Ｃまたは¹⁸Ｆを有していなければならない。

【００５１】式Ｉの化合物に適した標識の他の例は核磁
気共鳴（ＮＭＲ）とも呼ばれることがあるＭＲＩを使用
して検出することができる¹³Ｃ、¹⁵Ｎまたは¹⁹Ｆのよう
な原子である。さらに、式Ｉの標識化合物は常磁性造影
剤を使用してＭＲＩにより検出することができる。

【００５２】検出法の他の例は電子常磁性共鳴（ＥＰ
Ｒ）である。この場合、ニトロキシドのような当該技術
分野でよく知られているＥＰＲプローブを使用すること
ができる。アミロイド沈着物の画像化はまた、アミロイ
ド沈着物の量を測定できるように定量的に行なうことが
できる。

【００５３】アミロイド−シスと関係がある疾患、例え
ばアルツハイマー病のような疾患を治療する本発明の方
法において、式Ｉの化合物は経口的、経腸的、非経口的
（静脈内的、筋肉内的または皮下的）、槽内的、腟内
的、腹腔内的、膀胱内的、局所的（粉末、軟膏剤または
滴剤）に、あるいは頬内または鼻腔内噴霧剤として投与
することができる。本発明は式Ｉの化合物を担体、希釈
剤または賦形剤と混合して含有する医薬組成物を提供す
る。

【００５４】注射剤に適した組成物は生理学的に許容し
うる無菌の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液また
は乳濁液、および無菌の注射可能な溶液または分散液に
復元される無菌粉末である。適当な水性および非水性担
体、希釈剤、溶媒またはビヒクルには水、エタノール、
ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、グリセロールなど）、これらの適当な混合物、
植物油（例えばオリーブ油）、およびオレイン酸エチル
のような注射可能な有機エステルがある。例えばレシチ
ンのようなコーチングの使用、分散液の場合は必要な粒
度の維持、および界面活性剤の使用により、適当な流動
性を維持することができる。

【００５５】これらの組成物はさらに保存剤、湿潤剤、
乳化剤および分散剤のような補助剤を含有してもよい。
様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロ
ブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより微生物
の作用を確実に防止することができる。等張化剤、例え
ば糖、塩化ナトリウムなどを含有することも望ましい。
注射可能な医薬組成物の長時間にわたる吸収は吸収を遅
らせる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよ
びゼラチンの使用により達成することができる。

【００５６】経口投与用固体状投与形態にはカプセル
剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤がある。このような
固体状投与形態において、活性化合物は少なくとも１種
の慣用の不活性賦形剤（または担体）、例えばクエン酸
ナトリウムまたはリン酸二カルシウム；あるいは（ａ）
充填剤または増量剤、例えばスターチ、ラクトース、ス
クロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸；
（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、ア
ルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロ
ースおよびアカシア；（ｃ）保湿剤、例えばグリセロー
ル；（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ポテ
トまたはタピオカスターチ、アルギン酸、特定のケイ酸
塩複合体および炭酸ナトリウム；（ｅ）溶液遅延剤、例
えばパラフィン；（ｆ）吸収促進剤、例えば第４アンモ
ニウム化合物；（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール
およびグリセロールモノステアレート；（ｈ）吸着剤、
例えばカオリンおよびベントナイト；並びに（ｉ）潤滑
剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール固体、ラウ
リル硫酸ナトリウム；あるいはこれらの混合物と混合さ
れる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、その投与形
態はさらに緩衝剤を含有してもよい。

【００５７】同様のタイプの固体組成物はラクトースま
たは乳糖および高分子量のポリエチレングリコールなど
のような賦形剤を使用する軟質および硬質ゼラチンカプ
セル剤において充填物として使用することもできる。

【００５８】錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤および顆粒
剤のような固体状投与形態はコーチングおよびシェル、
例えば腸溶コーチングおよび当該技術分野でよく知られ
ている他のものを用いて製造することができる。これら
は乳白化剤を含有してもよく、また腸管の特定の領域で
活性化合物（複数可）を長時間にわたって放出するよう
な組成物であってもよい。使用することができる包埋組
成物の例は高分子物質およびワックスである。活性化合
物は適当ならば１種以上の上記賦形剤を用いたマイクロ
カプセル封入形態であってもよい。

【００５９】経口投与用液状投与形態には薬学的に許容
しうる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシ
ル剤がある。活性化合物の他に、液状投与形態は一般に
当該技術分野で使用される不活性希釈剤、例えば水また
は他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアル
コール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エ
チル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピ
レングリコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチ
ルホルムアミド、油、特に綿実油、落花生油、トウモロ
コシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリ
セロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエ
チレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステ
ル、またはこれらの物質の混合物などを含有してもよ
い。

【００６０】このような不活性希釈剤の他に、本組成物
は湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、芳香剤および香
料のような補助剤を含有することもできる。懸濁剤は活
性化合物の他に例えばエトキシル化イソステアリルアル
コール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビ
タンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタ
ヒドロキシド、ベントナイト、寒天、およびトラガカン
ト、またはこれらの物質の混合物などのような懸濁化剤
を含有してもよい。

【００６１】経腸投与用組成物は好ましくは本発明の化
合物を常温では固体であるが、体温では液体であるた
め、直腸または腟腔で溶けて活性成分を放出するような
適当な非刺激性賦形剤または担体、例えばカカオ脂、ポ
リエチレングリコールまたは座剤用ろう剤と混合して製
造することができる座剤である。

【００６２】本発明の化合物の局所投与用投与形態には
軟膏剤、散剤、噴霧剤および吸入剤がある。活性成分は
無菌条件下で生理学的に許容しうる担体および保存剤、
緩衝剤、または必要ならば噴射剤と混合される。眼科用
製剤、眼軟膏剤、眼科用散剤および液剤もまた本発明の
範囲に包含される。

【００６３】本発明の好ましい態様において、本化合物
は標識され、患者に検出可能な量導入され、本化合物が
アミロイド沈着物と結合するのに十分な時間経過した
後、標識化合物は患者の体内を侵襲することなく検出さ
れる。本発明の他の態様において、式Ｉの標識化合物は
患者に導入され、本化合物がアミロイド沈着物と結合す
るのに十分な時間経過した後、患者から組織試料が採取
され、組織中の標識化合物が患者とは別に検出される。
本発明の第３態様において、患者から組織試料が採取さ
れ、式Ｉの標識化合物が組織試料中に導入される。本化
合物がアミロイド沈着物と結合するのに十分な時間経過
した後、本化合物が検出される。

【００６４】患者への標識化合物の投与は全身または局
所投与経路により行われる。例えば、標識化合物は体中
に運ばれるように患者に投与することができる。別法と
して、標識化合物は特定の臓器または対象の組織に投与
することができる。例えば、患者のアルツハイマー病の
進行を診断または追跡するために、脳中のアミロイド沈
着物を突き止め、定量することが望ましい。

【００６５】「組織」なる用語は患者の体の一部を意味
する。組織の例は脳、心臓、肝臓、血管および動脈であ
る。検出可能な量とは選択された検出法により検出する
のに必要な標識化合物の量のことである。検出するため
に患者に導入される標識化合物の量は当業者により容易
に決定される。例えば、選択された検出法により本化合
物が検出されるまで、患者に投与する標識化合物の量を
増加することができる。本化合物を検出するために、本
化合物は標識される。

【００６６】「患者」なる用語はヒトおよび他の動物、
例えばウマ、イヌ、ネコおよびヒツジを意味する。当業
者はまた、本化合物がアミロイド沈着物と結合するのに
十分な時間を測定する方法を知っている。検出可能な量
の式Ｉの標識化合物を患者に導入し、投与後の様々な時
間に標識化合物を検出することにより必要な時間を容易
に決定することができる。

【００６７】「結合」なる用語は標識化合物とアミロイ
ド沈着物の間の化学的相互作用を意味する。結合の例と
して、共有結合、イオン結合、親水基−親水基の相互作
用、疎水基−疎水基の相互作用、および複合体が挙げら
れる。

【００６８】本発明はまた、アミロイドタンパク質の凝
集を阻害する必要がある患者にアミロイドタンパク質凝
集を阻害する量の式Ｉの化合物を投与することにより、
アミロイド沈着物を形成するアミロイドタンパク質の凝
集を阻害する方法を提供する。アミロイド沈着物の成長
が減少または停止するまで量を増加しながら式Ｉの化合
物を患者に投与するだけで当業者はアミロイドを阻害す
る量を容易に決定することができる。成長率は画像化に
より、または患者から組織試料を採取し、その中のアミ
ロイド沈着物を観察することにより評価することができ
る。

【００６９】アミロイドタンパク質の凝集を阻害する必
要がある患者はアミロイドタンパク質が凝集する疾患ま
たは症状の患者である。このような疾患および症状の例
は地中海熱、マックル−ウェルズ症候群、特発性骨髄
腫、アミロイド多発性神経障害、アミロイド心筋症、全
身性老人性アミロイド症、アミロイド多発性神経障害、
アミロイド−シスを伴う遺伝性脳出血、アルツハイマー
病、ダウン症候群、鎌状赤血球貧血、スクレイピー、パ
ーキンソン病、クロイツフェルド−ヤコブ病、クール
ー、ゲルストマン−ストラウスラー−シャインカー症候
群、甲状腺の髄様ガン、単独心房アミロイド、透析患者
のβ₂−ミクログロブリンアミロイド、封入体筋炎、筋
消耗性疾患のβ₂−アミロイド沈着、およびランゲルハ
ンス島II型糖尿病インシュリノーマである。

【００７０】本発明の化合物は約０.１mg／日〜約１０
００mg／日の範囲の投与量で患者に投与することができ
る。体重が約７０kgの標準的な成人の場合、１日の投与
量は約０.０１mg〜約１００mg／kg体重の範囲で十分で
ある。しかしながら、使用される特定の投与量は変動し
てもよい。例えば、投与量は患者の必要性、治療する症
状の程度、および使用する化合物の薬理活性などの幾つ
かの要因に依存する。特定の患者の最適な投与量の決定
は当業者によく知られている。

【００７１】本明細書で開示したもの（特に上記のスキ
ームおよび合成例）と当業者の一般知識に基づいて、当
業者は本明細書で開示した全範囲の化合物を製造し、使
用することができる。

【００７２】次の実施例により本発明をさらに詳しく説
明するが、これらは本発明の範囲または精神を制限する
ものではない。出発物質および種々の中間体は商業的に
入手することができ、または商業的に入手可能な有機化
合物から製造することができ、またはよく知られている
合成法を使用して製造することができる。本発明の中間
体を製造するための方法の代表例を下記の実施例に示
す。

【００７３】

【実施例】実施例１ ３−ニトロベンゾ［ｂ］フェノキサジンカルボン酸（化
合物２１）の合成

【化１６】

【００７４】１. ２−［（３−ヒドロキシ（２−ナフチ
ル）アミノ）−３,５−ジニトロ安息香酸

【化１７】 ３−アミノナフタレン−２−オール（４.６５ｇ、０.０
２９モル）、２−クロロ−３,５−ジニトロ安息香酸
（７.２０ｇ、０.０２９モル）、水（３０ml）および２
Ｎ酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）（１５ml）の混合物を
15分間攪拌および加熱還流した。得られた濃いペースト
に２Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）（１５ml）を加
え、混合物をさらに１５分間攪拌および加熱した。暗紫
色のナトリウム塩を冷ブラインで洗浄した。ろ液の水溶
液を希ＨＣｌで酸性にすると、遊離酸が暗色の固体とし
て沈殿した。沈殿物を沸騰する１０％ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ
中で摩砕し、ろ過し、冷１０％ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏで洗浄
し、真空オーブンにおいて室温で一晩乾燥して所望の生
成物をオレンジ色の固体（９.００ｇ、０.０２４モル、
８４％）として得た；融点１５４〜１５６℃。 元素分析値（Ｃ₁₇H₁₁Ｎ₃Ｏ₇・0.75Ｈ₂Ｏとして）： 計算値：C 53.34％ H 3.29％ N 10.98％ 実測値：C 53.00％ H 2.94％ N 10.58％

【００７５】２. ３−ニトロベンゾ［ｂ］フェノキサジ
ンカルボン酸 ２−［(３−ヒドロキシ（２−ナフチル))アミノ］−３,
５−ジニトロ安息香酸（８.５０ｇ、０.０２３ミリモ
ル）、水（３０ml）および２Ｎ水酸化ナトリウム（２０
ml）の混合物を一晩攪拌および加熱還流した。得られた
暗紫色のナトリウム塩を冷ブラインで洗浄し、ろ過し
た。塩の水溶液を希HClで酸性にし、遊離酸が暗色の固
体として沈殿した。ろ液を希HClで酸性にすると、遊離
酸が暗色の固体として沈殿した。沈殿物を沸騰する１０
％ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ中で摩砕し、ろ過し、冷１０％Ｍｅ
ＯＨ／Ｈ₂Ｏで洗浄し、真空オーブンにおいて室温で所
望の生成物（化合物２１）を一晩乾燥して褐色の固体
（０.６８ｇ、０.００２モル、７％）として得た; 融点
＞２３０℃。 元素分析値（Ｃ₁₇Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₅・0.29Ｈ₂Ｏとして）： 計算値：C 62.35％ H 3.26％ N 8.55％ 実測値：C 61.96％ H 2.95％ N 8.96％

【００７６】実施例２ ３−ニトロ−８−フェニルフェノキサジンカルボン酸
（化合物２）の合成 １. ２−［(２−ヒドロキシ−５−フェニルフェニル）
アミノ］−３,５−ジニトロ安息香酸

【化１８】 実施例１、工程１の手順に従って２−アミノ−４−フェ
ニルフェノール（５.５９ｇ、０.０３モル）、２−クロ
ロ−３,５−ジニトロ安息香酸（７.４５ｇ、０.０３モ
ル）、水（３０ml）、２Ｎ ＮａＯＡｃ（１５ml）およ
び２Ｎ ＮａＯＨ（１５ml）から表題化合物を製造して
赤色の固体（９.３７ｇ、０.０２３モル、７８％）を得
た；融点２１５〜２１７℃。 元素分析値（Ｃ₁₉Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₇・1.13Ｈ₂Ｏとして）： 計算値：C 54.90％ H 3.70％ N 10.11％ 実測値：C 54.51％ H 3.57％ N 9.84％

【００７７】２. ３−ニトロ−８−フェニルフェノキサ
ジンカルボン酸 ２−［（２−ヒドロキシ−５−フェニルフェニル）アミ
ノ］−３,５−ジニトロ安息香酸（８.８２ｇ、０.０２
２ミリモル）、水（５０ml）および１０Ｎ ＮａＯＨ
（１０ml）を一晩攪拌および加熱還流した。反応混合物
を実施例１、工程２のように後処理して最終生成物（化
合物２）を褐色の固体（５.７５ｇ、０.０１７モル、７
５％）として得た；融点＞２５０℃。 元素分析値（Ｃ₁₉Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₅・0.10Ｈ₂Ｏとして）： 計算値：C 65.18％ H 3.51％ N 8.00％ 実測値：C 64.79％ H 3.30％ N 8.18％

【００７８】実施例３ ７−［２−（３,４−ジクロロフェニル）エチル］−３
−ニトロフェノキサジンカルボン酸（化合物５）の合成 １. ブロモ［（３,４−ジクロロフェニル）メチル］ト
リフェニルホスホラン

【化１９】 トルエン（３０ml）中における４−ブロモメチル−１,
２−ジクロロベンゼン（２.４０ｇ、０.０１モル）およ
びトリフェニルホスフィン（５.２４ｇ、０.０２モル）
の混合物を室温で１６時間攪拌した。固体をろ過し、ト
ルエンで洗浄し、オーブン乾燥して所望の生成物を白色
の粉末（３.９５ｇ、０.００７８モル、７８％）として
得た。¹H NMR (δ ppm): 7.89-7.61(m, 15H), 7.50(d,
J=2.3Hz,1H), 6.97(dt, J=8.3Hz, 2.3Hz, 1H), 5.20(d,
J=15.9Hz, 2H)

【００７９】２. ５−［２−（３,４−ジクロロフェニ
ル）ビニル］−２−ニトロフェノール

【化２０】 乾燥ＴＨＦ（２５０ml）中におけるブロモ[（３,４−ジ
クロロフェニル）メチル］トリフェニルホスホラン（１
１.５４ｇ、２２.９８ミリモル）の溶液を−７８℃まで
冷却した。ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＮａＨ
ＤＭＳ）（１.０Ｍ／ＴＨＦ、５０.３３ml、５０.３３
モル）を滴加して温度を−７８℃に維持した。２０分間
攪拌した後、ＴＨＦ（５０ml）中における３−ヒドロキ
シ−４−ニトロベンズアルデヒド（４.２２ｇ、２５.２
８ミリモル）の溶液を滴加した。得られた混合物を３時
間以内で室温まで加温した。次に、混合物を飽和塩化ア
ンモニウム（ＮＨ₄Ｃｌ）で急冷し、酢酸エチル（Ｅｔ
ＯＡｃ）で抽出した。次に、有機層を０.１Ｎ ＨＣｌ溶
液、Ｈ₂Ｏおよびブラインでそれぞれ洗浄した。溶液を
硫酸ナトリウム（Ｎａ₂ＳＯ₄）上で乾燥し、真空下で濃
縮して明褐色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラ
フィー(シリカゲル、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に
より精製して４.２９ｇ（１３.８ミリモル、６０％）の
所望の生成物を得た; 融点１０５〜１０６℃。 元素分析値（Ｃ₁₄Ｈ₉Ｎ₁Ｏ₃Ｃｌ₂・0.08 ＥｔＯＡｃと
して）： 計算値：C 54.23％ H 3.06％ N 4.42％ 実測値：C 54.33％ H 3.04％ N 4.02％

【００８０】３. ２−アミノ−５−［２−（３,４−ジ
クロロフェニル）エチル］フェノール

【化２１】 ＴＨＦ（１００ml）中における５−［２−（３,４−ジ
クロロフェニル）ビニル］−２−ニトロフェノール
（４.１７ｇ、１３.４５ミリモル）の試料をラネーニッ
ケル（１ｇ）の存在下、２２℃〜２９℃（ΔＰ＝４.３p
si）で還元した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空下で
濃縮して３.５ｇ（１２.４ミリモル、９２％）の所望の
生成物を褐色の固体として得た；融点１４７〜１４９
℃。 元素分析値（Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｎ₁Ｏ₁Ｃｌ₂として）： 計算値：C 59.59％ H 4.64％ N 4.96％ 実測値：C 59.68％ H 4.60％ N 4.71％

【００８１】４. ７−［２−（３,４−ジクロロフェニ
ル）エチル］−３−ニトロフェノキサジンカルボン酸 ２−アミノ−５−［２−（３,４−ジクロロフェニル）
エチル］フェノール（０.７３ｇ、２.５９ミリモル)、
２−クロロ−３,５−ジニトロ安息香酸（０.６８ｇ、
２.５９ミリモル)、水（３ml）および２Ｎ酢酸ナトリウ
ム（１.３ml）の混合物を５時間攪拌および加熱還流し
た。得られた濃いペーストに2N水酸化ナトリウム（１５
ml）を加え、混合物をさらに３時間攪拌および加熱し
た。反応混合物を希ＨＣｌで酸性にすると、遊離酸が暗
色の沈殿物として生成した。沈殿物をろ過し、Ｈ₂Ｏで
洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲ
ル、トルエン：ＥｔＯＡｃ：ＡｃＯＨ［３０：５：
１］）により精製して０.２１ｇ（０.４７ミリモル、１
８％）の所望の生成物(化合物5)を得た；融点＞２５０
℃。 元素分析値（Ｃ₂₁Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₅Ｃｌ₂・0.3トルエン・0.25
Ｈ₂Ｏとして）： 計算値：C 58.12％ H 3.57％ N 5.87％ 実測値：C 57.77％ H 3.29％ N 5.52％

【００８２】実施例４ ７−［３−（３,４−ジクロロフェニル）−３−オキソ
プロパ−１−エニル］−３−ニトロフェノキサジンカル
ボン酸（化合物６）の合成 １. １−（３,４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキ
シ−３−（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）−プ
ロパン−１−オン

【化２２】 水酸化ナトリウム（４.８８ｇ、０.１２２ミリモル）を
水（８０ml）および９５％ ＥｔＯＨ（８０ml）に溶解
し、氷−Ｈ₂Ｏ浴で０℃まで冷却した。１−（３,４−ジ
クロロフェニル）エタノン（２３.１０ｇ、０.１２２モ
ル）を一度に加えた。添加後、混合物を１５℃まで加温
した。次に、３−ヒドロキシ−４−ニトロベンズアルデ
ヒド（２０.４２ｇ、０.１２２モル）を激しく攪拌しな
がら加えた。５分間攪拌した後、反応混合物を９５％Ｅ
ｔＯＨ（３００ml）で希釈した。得られた淡褐色の混合
物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を３Ｎ ＨＣｌで
酸性にし、３０分間攪拌した。得られた黄色の固体をろ
過し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で洗
浄し、オーブン乾燥（４０℃）して黄色の固体（２５.
００ｇ、０.０７４モル、６１％）の表題化合物を得
た；融点１６３〜１６６℃。 元素分析値（Ｃ₁₅Ｈ₉Ｃｌ₂ＮＯ₅として）： 計算値：C 50.59％ H 3.11％ N 3.93％ 実測値：C 50.61％ H 2.81％ N 3.81％

【００８３】２. ２−アミノ−５−［３−（３,４−ジ
クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］フェノー
ル

【化２３】 実施例５、工程３に記載の手順に従ってＴＨＦ（１００
ml）中、ラネーニッケル（４.０ｇ）の存在下、２５℃
（ΔＰ＝６.３psi）で１−（３,４−ジクロロフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−４−ニ
トロフェニル）プロパン−１−オン（６.５ｇ、１８.２
５ミリモル）から表題化合物を製造した。反応混合物を
真空下で濃縮し、真空オーブン（３０℃）中で乾燥して
褐色の固体（５.９ｇ、１８.０８ミリモル、９９％）の
所望の生成物を得た。MS: 326.0(M⁺)。¹H NMR (δ pp
m): 9.87(s, 1H), 8.08(d, J=2Hz, 1H), 7.87(dd, J=8.
3Hz, 1.7Hz, 1H), 7.76(d, J=8.3Hz, 1H), 6.67(s, 1
H), 6.53(d, J=8.1Hz, 1H), 6.48(d, J=8.0Hz, 1H), 5.
08(d, J=4.2Hz, 1H), 4.82(ddd, J=4.2, 4.2, 8.4Hz, 1
H),4.38(s, 2H), 3.32(dd, J=8.8, 16.6Hz, 1H), 3.02
(dd, J=4.4, 15.4Hz, 1H)

【００８４】３. ７−［３−（３,４−ジクロロフェニ
ル）−３−オキソプロパ−１−エニル］−３−ニトロフ
ェノキサジンカルボン酸 実施例５、工程４に記載の手順に従って２−アミノ−５
−［３−（３,４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキ
シプロピル］フェノール（２.００ｇ、６.１３ミリモ
ル）、２−クロロ−３,５−ジニトロ安息香酸（１.５１
ｇ、６.１３ミリモル）、水（５ml）、２Ｎ酢酸ナトリ
ウム（３ml）および２Ｎ水酸化ナトリウム（３ml）から
表題化合物を製造した。この手順により所望の生成物
（化合物６）を暗色の固体（０.５ｇ、１.０６ミリモ
ル、１７％）として得た；融点＞２００℃。 元素分析値（Ｃ₂₂Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₆Ｃｌ₂・0.05 Ｈ₂Ｏとし
て）： 計算値：C 55.96％ H 2.58％ N 5.93％ 実測値：C 55.77％ H 2.85％ N 6.07％

【００８５】実施例５ ７−［３−（３,４−ジクロロフェニル）プロピル］−
３−ニトロフェノキサジンカルボン酸（化合物７）の合
成 １. ５−［３−（３,４−ジクロロフェニル）−３−ヒ
ドロキシプロパ−１−エニル］−２−ニトロフェノール

【化２４】 １−（３,４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ−
３−（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）プロパン
−１−オン（１５.０ｇ、４２.１２ミリモル）、１５％
のＮａＯＨ（１００ml）およびＥｔＯＨ（２００ml）の
溶液を３０分間加熱還流し、次に室温まで冷却し、一晩
攪拌した。反応混合物を１０％Ｈ₂ＳＯ₄で酸性にし、３
０分間攪拌した。沈殿物をろ過し、Ｈ₂Ｏ、次に９５％
ＥｔＯＨで洗浄し、オーブン乾燥（４０℃）して赤色の
固体（１３.７ｇ、４０.５１ミリモル、９６％）の表題
化合物を得た；融点１７８〜１８０℃。 元素分析値（Ｃ₁₅Ｈ₉Ｃｌ₂ＮＯ₄・0.4 Ｈ₂Ｏとして）： 計算値：C 52.17％ H 2.86％ N 4.06％ 実測値：C 51.78％ H 2.62％ N 3.68％

【００８６】２. ５−［３−（３,４−ジクロロフェニ
ル）プロピル］−２−ニトロフェノールおよび５−［３
−（３,４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシプロ
ピル］−２−ニトロフェノール

【化２５】 ＴＦＡ（７０ml）中における５−［３−（３,４−ジク
ロロフェニル）−３−ヒドロキシプロパ−１−エニル］
−２−ニトロフェノール（５.９７ｇ、１７.６５ミリモ
ル）、Ｅｔ₃ＳｉＨ（８.２ｇ、７０.６２ミリモル）の
溶液を室温で１０日間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固
し、得られた残留物をＨ₂Ｏ（１００ml）に溶解し、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、
濃縮して褐色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル、１％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）によ
り精製して３.８ｇ（１１.６５ミリモル、６６％）の所
望の生成物：５−［３−（３,４−ジクロロフェニル）
プロピル］−２−ニトロフェノール、ＭＳ：３２１.９
(Ｍ+）および２.０ｇ（５.８ミリモル、３３％）の５−
［３−（３,４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシ
プロピル］−２−ニトロフェノールを得た；融点９０〜
９３℃。 元素分析値（Ｃ₁₅Ｈ₁₅Ｎ₁Ｏ₄Ｃｌ₂として）： 計算値：C 58.34％ H 4.39％ N 4.07％ 実測値：C 52.38％ H 3.97％ N 3.91％

【００８７】３. ２−アミノ−５−［３−（３，４−ジ
クロロフェニル）プロピル］フェノール

【化２６】 実施例５、工程３に記載の手順に従って２４℃〜２８℃
（ΔＰ＝３８.１psi）でＴＨＦ（１００ml）中の５−
［３−（３,４−ジクロロフェニル）プロピル］−２−
ニトロフェノール（７.０ｇ、２１.４６ミリモル）およ
びラネーニッケル（３.０ｇ）から表題化合物を製造し
た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０
％、５０％、８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により精製
して白色の固体（１.１６ｇ、３.９２ミリモル、１８
％）の所望の生成物を得た；融点７９〜８２℃。 ＨＲＭＳ分析値（Ｃ₁₅Ｈ₁₅Ｎ₁Ｏ₁Ｃｌ₂として）： 計算値：296.0609 実測値：296.0621 (Δ＝4.05ppm)

【００８８】４. ７−［３−（３,４−ジクロロフェニ
ル）プロピル］−３−ニトロフェノキサジンカルボン酸 実施例５、工程４に記載の手順に従って２−アミノ−５
−［３−（３,４−ジクロロフェニル）プロピル］フェ
ノール（１.１１ｇ、３.７５ミリモル）、２−クロロ−
３,５−ジニトロ安息香酸（０.９３ｇ、３.７５ミリモ
ル）、水（３ml）、２Ｎ酢酸ナトリウム（２ml）および
２Ｎ水酸化ナトリウム（２ml）から表題化合物を製造し
た。この手順により所望の生成物（化合物７）を暗色の
固体（１.５０ｇ、３.２７ミリモル、８７％）として得
た；融点２１５〜２１７℃。 元素分析値（C₂₂H₁₆N₂O₅Cl₂・0.45 H₂O・0.05 C₇H₃N₂O₆
Cl（２−クロロ−３,５−ジニトロ安息香酸）とし
て）： 計算値：C 55.96％ H 3.58％ N 6.13％ 実測値：C 55.60％ H 3.20％ N 5.88％

【００８９】実施例６ ７−［３−（３,４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロ
キシプロピル］−３−ニトロフェノキサジンカルボン酸
（化合物８）の合成 １. ２−アミノ−５−［３−（３,４−ジクロロフェニ
ル）−３−ヒドロキシプロピル］フェノール

【化２７】 実施例５、工程３に記載の手順に従って２４℃〜２５℃
(ΔＰ＝３８.３psi）でＴＨＦ（５０ml）中の５−［３
−（３,４−ジクロロフェニル）−３−ヒドロキシプロ
ピル］−２−ニトロフェノール（２.０ｇ、５.８６ミリ
モル）およびラネーニッケル（０.５ｇ）から表題化合
物を製造した。この手順によりオレンジ色の固体（１.
４３ｇ、４.５８ミリモル、７９％）の所望の生成物を
得た; 融点１２１〜１２３℃。 元素分析値（Ｃ₁₅Ｈ₁₅Ｎ₁Ｏ₂Ｃｌ₂として）： 計算値：C 57.71％ H 4.84％ N 4.49％ 実測値：C 57.40％ H 4.71％ N 4.35％

【００９０】２. ７−［３−（３,４−ジクロロフェニ
ル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−ニトロフェノキ
サジンカルボン酸 実施例５、工程４に記載の手順に従って２−アミノ−５
−［３,４−ジクロロフェニル−３−ヒドロキシプロピ
ル］フェノール（２.３９ｇ、７.６６ミリモル）、２−
クロロ−３,５−ジニトロ安息香酸（１.８９ｇ、７.６
６ミリモル）、水（６ml）、２Ｎ酢酸ナトリウム（４m
l）および２Ｎ水酸化ナトリウム（４ml）から表題化合
物を製造した。この手順により所望の生成物（化合物
８）を暗色の固体（３.４０ｇ、７.１５ミリモル、９３
％）として得た；融点２１８〜２２０℃。 元素分析値（Ｃ₂₂Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₆Ｃｌ₂・0.75Ｈ₂Ｏ・0.05Ｃ
₇Ｈ₃Ｎ₂Ｏ₆Ｃｌ(２−クロロ−３，５−ジニトロ安息香
酸）として）： 計算値：C 53.57％ H 3.55％ N 5.87％ 実測値：C 53.20％ H 3.25％ N 5.85％

【００９１】実施例７ ３−アミノ−７−［３−（３,４−ジクロロフェニル）
プロピル］フェノキサジンカルボン酸（化合物９）の合
成 実施例５、工程３に記載の手順に従って２４℃〜２６℃
(ΔＰ＝１３.３psi）でＴＨＦ（５０ml）中の７−［３
−（３,４−ジクロロフェニル）プロピル］−３−ニト
ロフェノキサジンカルボン酸（化合物８）（０.８６
ｇ、１.８７ミリモル）およびラネーニッケル（０.２
ｇ）から表題化合物を製造した。この手順により暗色の
固体（０.１３ｇ、０.３ミリモル、１６％）の所望の生
成物（化合物９）を得た；融点２１３〜２１６℃。 元素分析値（Ｃ₂₂Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₃Ｃｌ₂・0.55Ｈ₂Ｏとし
て）： 計算値：C 60.16％ H 4.38％ N 6.38％ 実測値：C 59.77％ H 4.20％ N 6.03％

【００９２】実施例８ 次の化合物を本質的に実施例１〜７およびスキーム１〜
４に記載の手順に従って製造した： (ａ) フェノキサジンカルボン酸（化合物１）； (ｂ) ３−ニトロフェノキサジンカルボン酸（化合物
３）； (ｃ) ３−（フェニルメトキシ）フェノキサジンカルボ
ン酸（化合物４）； (ｄ) ９−クロロ−８−（トリフルオロメチル）ベンゾ
［ｂ］フェノキサジンカルボン酸（化合物１０）； (ｅ) ベンゾ［ｂ］フェノキサジンカルボン酸（化合物
１１）； (ｆ) ８,９−ジメチルベンゾ［ｂ］フェノキサジンカ
ルボン酸（化合物１２）； (ｇ) ８,９−ジヒドロキシベンゾ［ｂ］フェノキサジ
ンカルボン酸（化合物１３）； (ｈ) ８,９−ジクロロベンゾ［ｂ］フェノキサジンカ
ルボン酸（化合物１４）； (ｉ) ７−フェニルフェノキサジンカルボン酸（化合物
１５）； (ｊ) ７−（３,４−ジクロロフェニル）フェノキサジ
ンカルボン酸（化合物１６）； (ｋ) ７−ベンジルフェノキサジンカルボン酸（化合物
１７）； (ｌ) ７−［（３,４−ジクロロフェニル）メチル］フ
ェノキサジンカルボン酸（化合物１８）； (ｍ) ７−［２−（３,４−ジクロロフェニル）エチ
ル］フェノキサジンカルボン酸（化合物１９）；および (ｎ) ８−（３,４−ジクロロフェニル）フェノキサジ
ンカルボン酸（化合物２０）。

【００９３】上記したように、式Ｉの化合物はアミロイ
ドタンパク質の凝集を阻害することができるので有用で
ある。本発明の化合物の阻害活性はこのようなアミロイ
ド阻害を測定するために当業者が日常的に利用している
幾つかの生物学的試験で定量された。

【００９４】代表的な本発明の化合物を次のアミロイド
アッセイで評価した。 １． ＢＡＳＳＲ（β−アミロイド自己播種ラジオアッ
セイ） 自己播種したアミロイド細繊維の成長阻害剤に関するア
ッセイ 物質： ストック溶液：アッセイ緩衝液―５０mMのリン酸ナトリ
ウム（ｐＨ７.５）、１００mMのＮａＣｌ、０.０２％Ｎ
ａＮ₃、１Ｍ尿素（ろ過し、４℃で保存）。可溶性Ａβ
（１−４０）ペプチド（Bachem社）―２.２mg／ml（脱
イオン水中；アリコートを−２０℃で保存し、溶かす時
は氷の上に置く）は保存１週間後に自己播種する。典型
的には、アッセイにおいてラグフェーズが存在しなくな
るまで溶液を保存する。¹²⁵Ｉ−標識Ａβ（１−４０）
―１５０Ｋ〜３５０Ｋ cpm／μl；１００％アセトニト
リルー０.１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）−１％β−
メルカプトエタノール（アリコートを−２０℃で保存す
る）。¹²⁵Ｉ−標識Ａβ（１−４０）はLeVine H., III
のNeurobiol. Aging, 16, 755（1995年）に記載の手順
に従って製造され（この文献は参照により本明細書に加
入される）、またはこの試薬はAmersham社から購入する
ことができる。

【００９５】最終アッセイ条件：アッセイ緩衝液中にお
ける３０μMの可溶性Ａβ（１−４０）（脱イオン水
中）＋２０Ｋ〜５０Ｋ cpmの¹²⁵Ｉ−標識Ａβ（１−４
０）／アッセイ。試験する化合物をジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）に溶解し、典型的にはアッセイにおいて
ＤＭＳＯの最終濃度が１ｖ／ｖ％未満となるような５〜
５０mMのストック溶液にする。

【００９６】アッセイ：５０アッセイの反応混合物（氷
上）は１アッセイあたり０.１〜０.２μlの¹²⁵Ｉ−標識
Ａ¹²⁵Ｉ−標識Ａβ（１−４０）＋１μlの可溶性Ａβ
(１−４０）+１３.５μlのアッセイ緩衝液からなる。５
０アッセイウェルに対して十分な反応混合物の各成分の
量は次の通りである。 乾燥した５〜１０μlの¹²⁵Ｉ−標識Ａβ（１−４０） ６７５μlのアッセイ緩衝液 ５０μlの可溶性Ａβ（１−４０）

【００９７】アッセイ法： １) 各成分を混合し、氷上で保存することにより上記反
応混合物を調製する。 ２) １４.５μlの反応混合物を氷上のポリプロピレンＵ
−ボトム９６ウェルマイクロタイター（Costar 3794）
において５０ウェルにそれぞれピペットで移す。 ３) １.７μlの希釈した試験化合物を溶媒コントロール
を含む８列のウェルにそれぞれ加える。アッセイ緩衝液
−尿素による１mMからの連続した３段階希釈液（最終１
００μM）＝７希釈液＋０。従って、９６ウェルプレー
トはそれぞれ１１試料＋１コンゴレッド（ＣｏｎｇｏＲ
ｅｄ）コントロール（２段階ずつ０.０３９〜最終５μ
M）を収容することができる。 ４) プレートをアルミニウムフィルム（Beckman 53861
9）で密閉し、氷上で１０分間インキュベートする。 ５) 温度を３７℃まで上げ、（ペプチドのロットに応じ
て）３〜５時間インキュベートする。 ６) アルミニウムフィルムを取り除き、２００μl／ウ
ェルの氷冷アッセイ緩衝液／尿素を加える。９６ウェル
プレートにおいて細孔の大きさが０.２μmのＧＶＷＰフ
ィルター（Millipore社 MAGU N22）を使用して真空ろ過
により放射性標識細繊維を集める。当業者によく知られ
ている標準法を使用してフィルターの放射能を測定す
る。

【００９８】２． ＢＡＳＳＴ（β−アミロイド自己播
種、チオフラビンＴ）自己播種したアミロイド細繊維の
成長阻害剤に関するアッセイ 物質： ストック溶液：アッセイ緩衝液―５０mMのリン酸ナトリ
ウム（ｐＨ７.５）、１００mMのＮａＣｌ、０.０２％Ｎ
ａＮ₃、１Ｍ尿素（ろ過し、４℃で保存）。可溶性Ａβ
（１−４０）―２.２mg／ml（脱イオン水中；アリコー
トを−２０℃で保存し、溶かす時は氷の上に置く）は保
存１週間後に自己播種する。典型的には、アッセイにお
いてラグフェーズが保存しなくなるまで溶液を保存す
る。

【００９９】最終アッセイ条件：アッセイ緩衝液中にお
ける３０μMの可溶性Ａβ（１−４０）（脱イオン水
中）。試験する化合物をＤＭＳＯに溶解し、典型的には
アッセイにおいてＤＭＳＯの最終濃度が１ｖ／ｖ％未満
となるような５〜５０mMのストック溶液にする。

【０１００】アッセイ：５０アッセイの反応混合物（氷
上）は１アッセイあたり１μlの可溶性Ａβ(１−４０）
+１３.５μlのアッセイ緩衝液からなる。５０アッセイ
ウェルのそれぞれに加えられる反応混合物の各成分の量
は次の通りである。 ５μlの可溶性Ａβ（１−４０） ６７５μlのアッセイ緩衝液

【０１０１】アッセイ法： １) 各成分を混合し、氷上で保存することにより上記
反応混合物を調製する。 ２) １４.５μlの反応混合物を氷上のポリスチレンＵ−
ボトム９６ウェルマイクロタイター（Corning 25881-9
6）において５０ウェルにそれぞれピペットで移す。 ３) １.７μlの希釈した試験化合物を溶媒コントロール
を含む８列のウェルにそれぞれ加える。アッセイ緩衝液
−尿素による１mMからの連続した３段階希釈液（最終１
００μmM）＝７希釈液＋０。従って、９６ウェルプレー
トはそれぞれ１１試料＋１コンゴレッド（CongoRed）コ
ントロール（２段階ずつ０.０３９〜最終５μM）を収容
することができる。 ４) プレートをアルミニウムフィルムで密閉し、氷上で
１０分間インキュベートする。 ５) 温度を３７℃まで上げ、（ペプチドのロットに応じ
て）３〜５時間インキュベートする。 ６) アルミニウムフィルムを取り除き、５０mMのグリシ
ン−ＮａＯＨ（ｐＨ８.５）中、２５０μl／ウェルの５
μMチオフラビンＴ（ＴｈＴ）［Ｔ−３５１６、シグマ
ーアルドリッチ］を加える。ケイ光をプレート読み取り
装置（ｅｘ＝４４０nm／２０nm；ｅｍ＝４８５nm／２０
nm）で５分間読み取る。

【０１０２】３． ＢＡＰＡ（β−アミロイドペプチド
凝集） このアッセイを使用してβ−アミロイドペプチドの凝集
性に対する化合物の阻害効果を測定する。このアッセイ
の目的はろ過に基づく終点アッセイを使用してβ−アミ
ロイドの凝集量を測定する大容量の方法を提供すること
である。このアッセイにおいて、ヘキサフルオロイソプ
ロパノール（ＨＦＩＰ）は開始時のアミロイドペプチド
を分解してモノマー状態にするために使用され、凝集が
ｐＨ６.０において数時間で起こるのに十分高い濃度で
ある３３μMの濃度で使用される。

【０１０３】方法： β−アミロイドペプチド凝集、ｐＨ６.０（ＢＡＰＡ） ９６ウェルのプレート（Costar 3794）に２５μlの５０
mMリン酸塩緩衝液（ｐＨ６.０）、１０μlの０.５mg／m
lのＡβ（１−４０）ペプチド／２０％ＨＦＩＰ＋０.１
μl／アッセイの放射性沃素化¹²⁵ＩＡβ（１−４０）［
¹²⁵Ｉ Ａβ（１−４０）］、およびＤＭＳＯ濃度が１％
未満の５０mMから始まる１μlの試験化合物を加える。
反応混合物を室温で２〜４時間インキュベートする。２
００μlの５０mMリン酸塩緩衝液（ｐＨ６.０）で反応を
停止し、０.２μmの９６ウェルフィルタープレート（Mi
llipore MAGU N22）を使用してろ過する。フィルタープ
レートを１００μlの同一リン酸塩緩衝液で洗浄する。
フィルターにＭｅｌｔｉｌｅｘ（１４５０−４４１）を
含浸させた後、凝集をマイクロベータカウンターで測定
し、バックグラウンドについて補正する。

【０１０４】４． ＢＡＴＹＭアッセイ 方法：必要なＡβ（１−４２）（カルフォルニアペプチ
ド）をヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）ス
トック溶液から乾燥する。Ａβ（１−４２）をＤＭＳＯ
に溶解し、次にリン酸塩緩衝剤で処理した塩水（ＰＢ
Ｓ）と混合する（ｐＨ７.４）。混合Ａβ（１−４２）
溶液を０.２２μmのＧＶＷＰシリンジフィルター（Mill
ipore社）でろ過する。ＤＭＳＯ中の試験化合物（５０
回の濃縮物）を９６ウェルプレートの各ウェルに入れる
（０.５μl／ウェル）。Ａβ（１−４２）溶液を各ウェ
ルに加える（２５μl／ウェル）。プレートを１０００
ｇで５分間遠心し、３７℃で１日インキュベートする
（Ａβ１−４２；最終濃度１００μM）。

【０１０５】インキュベーション後、グリシン−ＮａＯ
Ｈ緩衝液（ｐＨ８.５、５０mM）中のチオフラビンＴ
（ＴｈＴ）（３０μM）溶液を各ウェルに加え（２５０
μl／ウェル）、ケイ光プレート読み取り装置を使用し
てケイ光を測定する（ｅｘ＝４４０／２０nm、ｅｍ＝４
８５／２０nm）。阻害活性を次の式によりケイ光の減少
率として計算する：

【０１０６】阻害率(％)＝｛(Ｆ(Ａβ)−Ｆ(Ａβ＋化合
物)｝／｛Ｆ(Ａβ)−Ｆ(溶媒−化合物)｝×１００

【０１０７】下記の式を使用してカーブフィッティング
プログラムによりＩＣ₅₀値を計算する。データは２つの
異なる実験を３回繰り返して得られる。Ｆ(ｘ) ＝１０
０−１００／｛１＋（ＩＣ₅₀／１０^x)ⁿ｝； ｘ＝試験化合物の濃度（Ｍ）、 ＩＣ₅₀＝（Ｍ）、 ｎ＝ヒル係数。

【０１０８】本発明の化合物についてのこれらのアッセ
イの結果を表１に示す。

【表１】

【０１０９】上記のデータから、本発明の代表的な化合
物はタンパク質凝集の阻害を測定するために使用される
標準アッセイにおいて活性であることがわかった。本化
合物は例えばＢＡＳＳＴアッセイおよびＢＡＴＹＭアッ
セイの結果からわかるように、すぐれた特異性を示す。
従って、本化合物は臨床的にアミロイドタンパク質の凝
集を阻害し、診断目的でアミロイド沈着物を画像化する
のに有用である。本化合物は医薬製剤の形態で使用さ
れ、次の実施例により典型的な組成物を詳しく説明す
る。

【０１１０】

【０１１１】実施例１の化合物（化合物２１）をラクト
ースおよびコーンスターチ（混合用）と混合し、均一に
ブレンドして粉末にする。コーンスターチ（ペースト
用）を６mlの水に懸濁し、加熱撹拌してペーストを生成
する。このペーストを混合粉末に加え、その混合物を顆
粒状にする。湿った顆粒をＮｏ．８の硬質スクリーンを
通過させ、５０℃で乾燥する。混合物を１％ステアリン
酸マグネシウムで滑らかにし、圧縮して錠剤にする。ア
ミロイドタンパク質凝集の予防およびアルツハイマー病
の治療のために、錠剤は１日に１〜４回患者に投与され
る。

【０１１２】実施例１０ 注射液 化合物番号７（実施例５）２００ｇをプロピレングリコ
ール７００mlおよび注射用水２００mlからなる溶液に加
える。混合物を撹拌し、そのｐＨを塩酸で５.５に調整
する。その容量を注射用水で１０００mlに調整する。溶
液を滅菌し、５.０mlのアンプルにそれぞれ２.０ml（４
０mgの化合物番号７）を含有するように詰め、窒素下で
密封する。この液剤は治療の必要な甲状腺の髄様ガン患
者に注射投与される。

【０１１３】実施例１１ パッチ剤 化合物番号１３（実施例８ｇ）１０mgをプロピレングリ
コール１mlおよび樹脂状架橋剤を含有するアクリル系ポ
リマー接着剤２mgと混合する。混合物は不浸透性の裏地
（３０cm²）に塗り付けられ、アミロイド多発性神経障
害の特効性治療のために患者の背中の上部に貼られる。

【０１１４】本発明とそれを製造および使用する方法を
当業者が同様に製造および使用することができるように
完全に、明白に、簡潔に、そして正確に説明した。前記
は本発明の好ましい態様を述べたものであり、特許請求
の範囲に記載した本発明の精神または範囲を逸脱するこ
となく変更できることは理解されよう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 コリーン・エリザベス・オージェリ−ソフ ラン アメリカ合衆国ミシガン州48105．アンア ーバー．プリマスロード2800．ファイザ ー・グローバル・リサーチ・アンド・デヴ ェロップメント．アンアーバー・ラボラト リーズ (72)発明者 ジンジエ・ライ アメリカ合衆国ニュージャージー州08817. エディソン．リーディングロード27エイチ (72)発明者 安永 智之 東京都中央区日本橋本町二丁目３番11号 山之内製薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C056 AA02 AB01 AC03 AD05 AE03 EA01 EB01 EC01 EC02 ED05 ED08 4C085 HH03 HH07 KA28 KA29 LL13 4C086 AA01 AA02 AA03 BC74 MA01 NA14 ZA16

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｒ¹は水素、低級アルキルまたはシクロアルキ
   ルであり；Ｒ²は水素、低級アルキル、低級アルコキ
   シ、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリー
   ル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリ
   ールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、シアノ、
   カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ス
   ルファモイル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、
   モノ-またはジアルキルアミノであり；Ｒ³およびＲ⁴は
   独立して水素、低級アルコキシ、アリール、ヘテロアリ
   ール、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ア
   ルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、
   ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−またはジ
   アルキルアミノであり、あるいは未置換のまたは独立し
   てオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバ
   モイル、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノから選
   択される１、２または３個の基により置換される低級ア
   ルキルまたは低級アルケニルであり、あるいは場合によ
   り独立してハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、
   ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シア
   ノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、モノ-また
   はジアルキルアミノ、カルバモイル、カルボキシアルキ
   ル、アルコキシカルボニルアルキル、スルファモイルま
   たはカルボニルアミノから選択される３個までの基によ
   り置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、あ
   るいはＲ³およびＲ⁴は一緒になって５〜７員を有する炭
   素環式基を形成し、その構成員のうち２個までは場合に
   より酸素および窒素から選択されるヘテロ原子であり、
   炭素環式基は場合によりハロゲン、低級アルキル、低級
   アルコキシ、モノ−またはジアルキルアミノ、アリー
   ル、アリールアルキルまたはヘテロ環式基から選択され
   る１または２個の基により置換される］の化合物、その
   薬学的に許容しうる塩、エステル、アミドおよびプロド
   ラッグ。
2. 【請求項２】 式II 【化２】 ［式中、Ｒ²は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
   ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、ア
   リールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールア
   ルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、シアノ、カルボ
   キシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファ
   モイル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−
   またはジアルキルアミノであり；Ｒ³およびＲ⁴は独立し
   て水素、低級アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、
   ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アルコキ
   シカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、ニト
   ロ、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−またはジアル
   キルアミノであり、あるいは未置換のまたは独立してオ
   キソ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイ
   ル、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノから選択さ
   れる１、２または３個の基により置換される低級アルキ
   ルまたは低級アルケニルであり、あるいは場合により独
   立してハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒド
   ロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、
   ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−またはジ
   アルキルアミノ、カルバモイル、カルボキシアルキル、
   アルコキシカルボニルアルキル、スルファモイルまたは
   カルボニルアミノから選択される３個までの基により置
   換されるアリールまたはヘテロアリールであり、あるい
   はＲ³およびＲ⁴は一緒になって５〜７員を有する炭素環
   式基を形成し、その構成員のうち２個までは場合により
   酸素および窒素から選択されるヘテロ原子であり、炭素
   環式基は場合によりハロゲン、低級アルキル、低級アル
   コキシ、モノ−またはジアルキルアミノ、アリール、ア
   リールアルキルまたはヘテロ環式基から選択される１ま
   たは２個の基により置換される］の化合物、その薬学的
   に許容しうる塩、エステル、アミドおよびプロドラッ
   グ。
3. 【請求項３】 式III 【化３】 ［式中、Ａは存在しないか、あるいは未置換の、または
   独立してオキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、
   カルバモイル、アミノ、モノ-またはジアルキルアミノ
   から選択される１または２個の基により置換される低級
   アルキルまたは低級アルケニルであり；Ｒ¹は水素また
   は低級アルキルであり；Ｒ²、Ｒ⁵およびＲ⁶は独立して
   水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒド
   ロキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキ
   ル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘ
   テロアリールアルコキシ、シアノ、カルボキシ、アルコ
   キシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、ニト
   ロ、トリフルオロメチル、アミノ、モノ-またはジアル
   キルアミノであり；そしてＲ³は水素、低級アルコキ
   シ、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキ
   シ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カル
   バモイル、スルファモイル、ニトロ、トリフルオロメチ
   ル、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノであり、あ
   るいは未置換のまたは独立してオキソ、ハロゲン、ヒド
   ロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、モノ−ま
   たはジアルキルアミノから選択される１、２または３個
   の基により置換される低級アルキルまたは低級アルケニ
   ルであり、あるいは場合により独立してハロゲン、低級
   アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、
   アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、トリフルオロ
   メチル、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、カル
   バモイル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル
   アルキル、スルファモイルまたはカルボニルアミノから
   選択される３個までの基により置換されるアリールまた
   はヘテロアリールである]の化合物、その薬学的に許容
   しうる塩、エステル、アミドおよびプロドラッグ。
4. 【請求項４】 式 【化４】 ［式中、Ｒ¹は水素または低級アルキルであり；そして
   Ｒ²、Ｒ⁵およびＲ⁶は独立して水素、低級アルキル、低
   級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、ヘテ
   ロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキ
   ル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、
   シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモ
   イル、スルファモイル、ニトロ、トリフルオロメチル、
   アミノ、モノ-またはジアルキルアミノである］の化合
   物、その薬学的に許容しうる塩、エステル、アミドおよ
   びプロドラッグ。
5. 【請求項５】 フェノキサジンカルボン酸；３−ニトロ
   フェノキサジンカルボン酸；３−（フェニルメトキシ）
   フェノキサジンカルボン酸；９−クロロ−８−（トリフ
   ルオロメチル）ベンゾ［ｂ］フェノキサジンカルボン
   酸；ベンゾ［ｂ］フェノキサジンカルボン酸；８,９−
   ジメチルベンゾ［ｂ］フェノキサジンカルボン酸；８,
   ９−ジヒドロキシベンゾ［ｂ］フェノキサジンカルボン
   酸；８,９−ジクロロベンゾ［ｂ］フェノキサジンカル
   ボン酸；７−フェニルフェノキサジンカルボン酸；７−
   （３,４−ジクロロフェニル）フェノキサジンカルボン
   酸；７−ベンジルフェノキサジンカルボン酸；７−
   ［（３,４−ジクロロフェニル）メチル］フェノキサジ
   ンカルボン酸；７−［２−（３,４−ジクロロフェニ
   ル）エチル］フェノキサジンカルボン酸；８−（３,４
   −ジクロロフェニル）フェノキサジンカルボン酸；３−
   ニトロベンゾ［ｂ］フェノキサジンカルボン酸；３−ニ
   トロ−８−フェニルフェノキサジンカルボン酸；７−
   ［２−（３,４−ジクロロフェニル）エチル］−３−ニ
   トロフェノキサジンカルボン酸；７−［３−（３,４−
   ジクロロフェニル）−３−オキソプロパ−１−エニル］
   −３−ニトロフェノキサジンカルボン酸；７−［３−
   （３,４−ジクロロフェニル）プロピル］−３−ニトロ
   フェノキサジンカルボン酸；７−［３−（３,４−ジク
   ロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−ニト
   ロフェノキサジンカルボン酸；および３−アミノ−７−
   ［３−（３,４−ジクロロフェニル）プロピル］フェノ
   キサジンカルボン酸から選択される請求項１記載の化合
   物。
6. 【請求項６】 アルツハイマー病の患者に治療的に有効
   な量の請求項１記載の化合物を投与することからなる、
   アルツハイマー病を治療する方法。
7. 【請求項７】 アミロイドタンパク質の凝集を阻害する
   必要がある患者にアミロイドタンパク質凝集を阻害する
   量の請求項１記載の化合物を投与することからなる、ア
   ミロイド沈着物を形成するアミロイドタンパク質の凝集
   を阻害する方法。
8. 【請求項８】 ａ. 患者に検出可能な量の請求項１記載
   の標識化合物を導入し； ｂ. 標識化合物がアミロイド沈着物と結合するのに十分
   な時間放置し;そして ｃ. アミロイド沈着物と結合した標識化合物を検出する ことからなるアミロイド沈着物を画像化する方法。
9. 【請求項９】 患者はアルツハイマー病である、または
   その疑いがある請求項８記載の方法。
10. 【請求項１０】 標識化合物は放射性標識化合物である
    請求項８記載の方法。
11. 【請求項１１】 標識化合物はＭＲＩを使用して検出さ
    れる請求項８記載の方法。