CN1366519A - 吩噁嗪类化合物及其药物组合物和其医药应用 - Google Patents

吩噁嗪类化合物及其药物组合物和其医药应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类下列通式I的吩噁嗪类化合物和其可药用的盐、酯、酰胺和前体药物,含有它们的药物组合物,它们在制备用于抑制淀粉样蛋白凝聚和/或淀粉样蛋白沉积显像的方法的药物中的应用。式I中R1、R2和R的定义如说明书所述。

Description

吩噁嗪类化合物及其药物组合物和其医药应用
                     技术领域
本发明涉及一类吩噁嗪类化合物和其可药用的盐、酯、酰胺和前体药物，含有它们的药物组合物，它们在制备用于抑制淀粉样蛋白凝聚和/或淀粉样蛋白沉积显像的方法的药物中的应用。
                     背景技术
淀粉样蛋白沉积症的病因是患者机体组织内凝聚各种不溶解的纤维蛋白沉积。形成沉积的纤维蛋白叫做淀粉样蛋白。从沉积内发现的具体蛋白或多肽有各种形式。很多种淀粉样蛋白都有纤维型和大量β片状二级结构(β-sheet secondary structure)。凝聚的淀粉样蛋白再加上淀粉样蛋白或淀粉样蛋白继续凝聚形成淀粉样蛋白沉积。
很多种疾病都有淀粉样蛋白沉积，每种疾病都由其具体的蛋白，如地中海热、默-韦综合症(Muckle-Wells syndrome)、特发性骨髓瘤、淀粉样蛋白多发性神经病、淀粉样蛋白心肌病、全身衰老淀粉样变性症、遗传性脑出血淀粉样变性症、阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)、唐氏综合症(Down’s syndrome)、痒病(Scrapie)、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jacob disease)、库鲁病(Kuru)、格-施-沙综合症(Gerstmann-Straussler-Scheinkersyndrome)、甲状腺髓样瘤、孤立性动脉淀粉样蛋白、透析患者β2-微球蛋白淀粉样蛋白、包涵体肌炎、消耗肌肉病β2-淀粉样蛋白沉积以及胰岛II类糖尿病胰岛瘤。
阿尔茨海默病(老年性痴呆症)是一种变性型大脑疾病，其临床症状为逐渐失去记忆、认识能力、推理能力、判断能力以及情绪稳定性，逐渐导致精神恶化、最终死亡。由于阿尔茨海默病和有关的变性型大脑疾病对于不断老龄化的社会是一个主要的医疗问题，所以需要寻找治疗和诊断脑紊乱的新方法。
在急切的盼望中，已经研究出一种简单的非侵害性的探测和定量分析患者淀粉样蛋白沉积的方法。当前，探测淀粉样蛋白沉积的方法包括活组织切除试样或尸体解剖试样的显微组织分析。这两种方法都有大缺点。例如，尸体解剖只能用于死后诊断。
对活肌体直接进行淀粉样蛋白沉积的显象是困难的，原因是沉积的许多物理性能(如密度和水含量)与正常机体组织相同。直接用磁共振显像(MRI)和计算机辅助X线体层照相术(CAT)对淀粉样蛋白沉积进行显像的工作很令人失望，只有在某些顺利的条件下才能探测到淀粉样蛋白沉淀。另外，用抗菌素、血清淀粉状P蛋白或其它探测分子标记淀粉样蛋白沉积给机体组织周边提供了一定的分辨性，但对机体组织内部的显像却很差。
因此，研究出一种对患者淀粉样蛋白沉积进行显像定量分析的非侵害性技术是很有用的。另外，研究出化学药剂防治淀粉样蛋白凝聚生成淀粉样蛋白沉积也是很有用的。
                     发明内容
本发明人经潜心研究，发现了一类吩噁嗪类化合物和其可药用的盐、酯、酰胺和前体药物，它们具有抑制淀粉样蛋白凝聚的潜在功效，可用于防治与淀粉样蛋白凝聚有关的疾病，并可用于淀粉样蛋白沉积显像的方法之中。更具体地说，本发明人发现如下通式I的化合物：
Figure A0180110600241
或其可药用的盐、酯、酰胺和前体药物，其中：
R为氢或C1-C6烷基；
R1为1-4个取代基，每个取代基独立地选自：氢；羟基；卤素；C1-C6烷氨基；二(C1-C6烷基)氨基；C1-C6烷氧基；被羟基、氧代、卤素和/或苯基一至全取代或未取代的C1-C6烷基或C1-C6烯基，该苯基可被1-5个选自氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基和/或卤代C1-C6烷基的取代基取代或未取代；被1-5个选自氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基和/或卤代C1-C6烷基的取代基取代或未取代的苯并和/或苯基；
R2为1-3个取代基，每个取代基独立地选自：氢；羟基；硝基；羧基；氰基；卤素；C1-C6烷氧基、C1-C6烷基，其中的烷基可被羟基、氧代、卤素和/或苯基一至全取代或未取代；苯基，其中苯基可被1-5个选自氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和/或卤代C1-C6烷基的取代基取代或未取代；-C(＝O)NHR”、-C(＝O)NH-S(＝O)2-R’、-S(O)2-R’、-CO2R’、-CF3、-NR’R”、-(CH2)nCOOR’、-SO2NR’R”、-(CH2)nCOOH，其中R’是氢、C1-C6烷基、CF3或苯基，而R”是氢、C1-C6烷基或苯基；四唑、-(CH2)n-四唑、咪唑、-CH＝CH-四唑、-CH＝CH-咪唑或-(CH2)n-咪唑，其中n为0-5。
本发明优选如下通式I的化合物或其可药用的盐、酯、酰胺和前体药物，其中，
R为氢或C1-C4烷基；
R1为1-4个取代基，每个取代基独立地选自：氢；羟基；卤素；C1-C4烷氨基；二(C1-C4烷基)氨基；C1-C4烷氧基；被羟基、氧代、卤素和/或苯基一至全取代或未取代的C1-C4烷基或烯基，该苯基可被1-5个选自氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧基和/或卤代C1-C4烷基的取代基取代或未取代；被1-5个选自氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和/或卤代C1-C4烷基的取代基取代或未取代的苯并和/或苯基；
R2为1-3个取代基，每个取代基独立地选自：氢；羟基；硝基；羧基；氰基；卤素；C1-C4烷氧基、C1-C4烷基，其中的烷基可被羟基、氧代、卤素和/或苯基一至全取代或未取代；苯基，其中苯基可被1-5个选自氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和/或卤代C1-C4烷基的取代基取代或未取代；-C(＝O)NHR”、-C(＝O)NH-S(＝O)2-R’、-S(O)2-R’、-CO2R’、-CF3、-NR’R”、-(CH2)nCOOR’、-SO2NR’R”、-(CH2)nCOOH，其中R’是氢、C1-C4烷基、CF3或苯基，而R”是氢、C1-C4烷基或苯基，n为0-5。
本发明更优选如下通式I的化合物或其可药用的盐、酯、酰胺和前体药物，其中，
R为氢或C1-C4烷基；
R1为1-4个取代基，每个取代基独立地选自：氢；羟基；卤素；C1-C4烷氨基；二(C1-C4烷基)氨基；C1-C4烷氧基；被羟基、氧代、卤素和/或苯基一至全取代或未取代的C1-C4烷基或烯基，该苯基可被1-5个选自氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和/或卤代C1-C4烷基的取代基取代或未取代；被1-5个选自氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和/或卤代C1-C4烷基的取代基取代或未取代的苯并和/或苯基；
R2为1-3个取代基，每个取代基独立地选自：氢；羟基；硝基；羧基；氰基；卤素；C1-C4烷氧基、C1-C4烷基，其中的烷基可被羟基、卤素和/或苯基一至全取代或未取代；苯基，其中苯基可被1-5个选自氢、羟基、卤素、C1-C4烷基和/或C1-C4烷氧基的取代基取代或未取代；-C(＝O)NHR”、-S(O)2-R’、-CO2R’、-CF3、-NR’R”、-(CH2)nCOOR’、-SO2NR’R”、-(CH2)nCOOH，其中R’是氢、C1-C4烷基、CF3或苯基，而R”是氢、C1-C4烷基或苯基，n为0-5。
本发明更优选如下通式I的化合物或其可药用的盐、酯、酰胺和前体药物，其中，
R为氢或C1-C2烷基；
R1为1-4个取代基，每个取代基独立地选自：氢；羟基；卤素；C1-C4烷氨基；二(C1-C4烷基)氨基；C1-C4烷氧基；被羟基、氧代、卤素和/或苯基取代或未取代的C1-C3烷基或烯基，该苯基可被1-5个选自氢、羟基、卤素和/或C1-C2烷基的取代基取代或未取代；被1-5个选自氢、羟基、卤素和/或C1-C2烷基的取代基取代或未取代的苯并和/或苯基；
R2为1-3个取代基，每个取代基独立地选自：氢；羟基；硝基；羧基；氰基；卤素；OC1-C2烷基、C1-C2烷基，其中的烷基可被羟基、卤素和/或苯基取代或未取代；苯基，其中苯基可被1-5个选自氢、羟基、卤素、C1-C2烷基和/或C1-C2烷氧基的取代基取代或未取代；-C(＝O)NHR”、-S(O)2-R’、-CO2R’、-CF3、-NR’R”、-(CH2)nCOOR’、-SO2NR’R”、-(CH2)nCOOH，其中R’是氢、C1-C2烷基、CF3或苯基，而R”是氢、C1-C2烷基或苯基，n为0-5。
本发明更优选如下通式I的化合物或其可药用的盐、酯、酰胺和前体药物，其中，
R为氢；
R1为1-2个取代基，每个取代基独立地选自：氢；羟基；卤素；C1-C4烷氨基；二(C1-C4烷基)氨基；C1-C4烷氧基；被羟基、氧代和/或苯基取代或未取代的C1-C3烷基或烯基，该苯基可被1-5个选自氢、氟、氯和/或溴的取代基取代或未取代；被1-5个选自氢、羟基、氟、氯、溴和/或C1-C2烷基的取代基取代或未取代的苯并和/或苯基；
R2为1-3个(如2个)取代基，每个取代基独立地选自：氢；羟基；硝基；羧基；氟；氯；溴；OC1-C2烷基、C1-C2烷基，其中的烷基可被苯基取代或未取代；苯基；其中苯基可被1-5个选自氢、羟基、氟、氯、溴、C1-C2烷基和/或C1-C2烷氧基的取代基取代或未取代；-C(＝O)NHR”、-CO2R’、-CF3、-NR’R”、-SO2NR’R”，其中R’是氢或C1-C2烷基，而R”是氢或C1-C2烷基。
本发明更优选如下通式I的化合物或其可药用的盐、酯、酰胺和前体药物，其中，
R为氢；
R1为1-2个取代基，每个取代基独立地选自：氢；羟基；氟；氯；溴；丁氨基；二丁氨基；丁氧基；被羟基、氧代和/或苯基取代或未取代的C1-C3烷基或烯基(如-CH＝CH-(C＝O)-苯基、-(CH2)1-3-苯基、-(CH2)2C(OH)H-苯基、等)，该苯基在3和4位可被2个选自氢、甲基、乙基、羟基、氟、氯、溴、三氟甲基、二丁氨基和/或丁氧基的取代基取代或未取代；苯并和/或苯基，其可被选自氢、甲基、乙基、羟基、氟、氯、溴、三氟甲基、二丁氨基和/或丁氧基的取代基取代或未取代；
R2选自：硝基；羧基；氟；氯；溴；OC1-C2烷基、C1-C2烷基，其中的烷基可被苯基取代或未取代；苯基；其中苯基可被1-5个选自氢、羟基、氟、氯、溴、C1-C2烷基和/或C1-C2烷氧基的取代基取代或未取代；-C(＝O)NHR”、-CF3、-NR’R”、-SO2NR’R”，其中R’是氢、甲基或乙基，而R”是氢、甲基或乙基。
本发明更优选如下通式I的化合物或其可药用的盐、酯、酰胺和前体药物，其中该化合物是：3-硝基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，3-硝基-8-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-苄氧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[3-(3，4-二氯-苯基)-3-氧基-丙烯基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[3-(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[3-(3，4-二氯-苯基)-3-羟基-丙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-氨基-7-[3-(3，4-二氯-苯基)-丙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氯-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氯-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氯-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氯-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氯-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氯-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氟-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氟-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氟-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氟-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氟-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氟-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二羟基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二羟基-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二羟基-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二羟基-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二羟基-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二羟基-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二甲基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二甲基-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二甲基-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二甲基-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二甲基-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二甲基-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-氯-8-三氟甲基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-氯-8-三氟甲基-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-氯-8-三氟甲基-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-氯-8-三氟甲基-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-氯-8-三氟甲基-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-氯-8-三氟甲基-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氨基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氨基-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氨基-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氨基-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氨基-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氨基-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氨基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氨基-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氨基-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氨基-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氨基-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氨基-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氧基-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氧基-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氧基-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氧基-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氧基-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氯-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氯-3-硝基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氯-3-甲氨磺酰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氯-3-甲氨羰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氯-3-氰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氯-3-羧基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氟-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氟-3-硝基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氟-3-甲氨磺酰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氟-3-甲氨羰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氟-3-氰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氟-3-羧基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二羟基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二羟基-3-硝基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二羟基-3-甲氨磺酰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二羟基-3-甲氨羰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二羟基-3-氰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二羟基-3-羧基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二甲基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二甲基-3-硝基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二甲基-3-甲氨磺酰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二甲基-3-甲氨羰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二甲基-3-氰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二甲基-3-羧基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-氯-9-三氟甲基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-氯-9-三氟甲基-3-硝基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-氯-9-三氟甲基-3-甲氨磺酰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-氯-9-三氟甲基-3-甲氨羰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-氯-9-三氟甲基-3-氰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-氯-9-三氟甲基-3-羧基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-二丁基氨基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-二丁基氨基-3-硝基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-二丁基氨基-3-甲氨磺酰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-二丁基氨基-3-甲氨羰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-二丁基氨基-3-氰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-二丁基氨基-3-羧基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-二丁基氨基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-二丁基氨基-3-硝基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-二丁基氨基-3-甲氨磺酰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-二丁基氨基-3-甲氨羰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-二丁基氨基-3-氰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-二丁基氨基-3-羧基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-3-硝基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-3-甲氨磺酰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-3-甲氨羰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-3-氰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-3-羧基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-丁氧基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-丁氧基-3-硝基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-丁氧基-3-甲氨磺酰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-丁氧基-3-甲氨羰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-丁氧基-3-氰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-丁氧基-3-羧基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-硝基-8-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-甲氨磺酰基-8-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-甲氨羰基-8-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-氰基-8-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-羧基-8-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-硝基-7-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-甲氨磺酰基-7-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-甲氨羰基-7-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-氰基-7-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-羧基-7-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羟基-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羟基-苯基)]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羟基-苯基)]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羟基-苯基)]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羟基-苯基)]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羟基-苯基)]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羟基-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羟基-苯基)]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羟基-苯基)]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羟基-苯基)]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羟基-苯基)]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羟基-苯基)]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-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基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羟基-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羟基-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羟基-苯基)-乙基]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羟基-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羟基-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羟基-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羟基-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羟基-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羟基-苯基)-乙基]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羟基-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羟基-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羟基-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，和8-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸。
当用于淀粉样蛋白沉积显像时，使用的本发明化合物是一种通式I的标记化合物。在本发明中，除非另有说明，通式I化合物包括其标记的化合物。
本发明进一步提供了一种药物组合物，含有本发明式I化合物和/或其可药用的盐、酯、酰胺和/或前体药物和药物载体，可用于防治与淀粉样蛋白凝聚有关的疾病，和/或用于淀粉样蛋白沉积显像，进而诊断与淀粉样蛋白凝聚有关的疾病。
本发明的另一方面还提供一种防治与淀粉样蛋白凝聚有关的疾病的方法，以及通过使淀粉样蛋白沉积显像进而诊断与淀粉样蛋白凝聚有关的疾病的方法，包括给需要防治或诊断的患者给药本发明式I化合物或其药物组合物。
本发明还提供了本发明式I化合物在制备用于防治与淀粉样蛋白凝聚有关的疾病和/或用于淀粉样蛋白沉积显像进而诊断与淀粉样蛋白凝聚有关的疾病的药物中的应用。
上述与淀粉样蛋白凝聚有关的疾病包括例如地中海热、默-韦综合症(Muckle-Wells syndrome)、特发性骨髓瘤、淀粉样蛋白多发性神经病、淀粉样蛋白心肌病、全身衰老淀粉样变性症、遗传性脑出血淀粉样变性症、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、唐氏综合症(Down’s syndrome)、痒病(Scrapie)、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jacob disease)、库鲁病(Kuru)、格-施-沙综合症(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)、甲状腺髓样瘤、孤立性动脉淀粉样蛋白、透析患者β2-微球蛋白淀粉样蛋白、包涵体肌炎、消耗肌肉病β2-淀粉样蛋白沉积以及胰岛II类糖尿病胰岛瘤。尤其是阿尔茨海默病(老年性痴呆症)。
“C1-C6烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，包括C1-C4烷基和C1-C2烷基。其代表性实例有：甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、丁基、叔丁基、仲丁基、戊基和己基等等。
“C1-C6烷氧基”是指C1-C6烷基通过氧原子相连形成的基团，包括C1-C4烷氧基和C1-C2烷氧基。其代表性实例有：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和异丁氧基等等。
“卤素”包括氯、氟、溴和碘。
“取代”是指分子内的一个或多个氢原子被另外一个原子或原子基团代替。例如，取代基包括卤素、-OH、-CF3、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基，-OC1-C6烷基，-CN、-CF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基等等。
“取代苯基”是指苯环上的一个或多个氢原子被取代基独立取代，常见的取代基见上述列表。
符号“-”表示共价键。
此处“可药用的盐、酯、酰胺和前体药物”，指发明的化合物中，依据可靠的医学判断，适合应用，与患者的组织接触后不产生过度的毒性、刺激性、过敏反应等副作用，有合理的利益/风险比，能有效达到治疗目的的盐、酯、酰胺以及可能的两性离子形态和前体药物。其中“可药用的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。酸加成盐是化合物中的碱性基团，例如含氮碱性基团与有机酸或无机酸或氨基酸加成的盐，它们可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，也可以单独用适当的有机酸或无机酸与纯化得到的游离的处于基本形态的化合物进行反应和分离而得到。代表性的酸加成盐包括：氢溴酸盐，盐酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，硝酸盐，醋酸盐，草酸盐，戊酸盐，油酸盐，软脂酸盐，硬脂酸盐，月桂酸盐，硼酸盐，苯甲酸盐，乳酸盐，磷酸盐，甲苯磺酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，萘酸盐，甲磺酸盐，葡庚糖酸盐，乳糖醛酸盐，和硫酸月桂酸盐等。碱加成盐是化合物中的酸性基团，例如羧基，与碱加成的盐，它们可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，也可以单独用适当的碱与纯化得到的游离的处于基本形态的化合物进行反应和分离而得到。代表性的碱加成盐包括：碱和碱土金属的阳离子，如钠、锂、钾、钙、镁、无毒铵、四价铵(并且铵阳离子不止限于铵，还包括四甲铵、四乙铵、甲铵、二甲铵、三甲铵、三乙铵、乙铵等)的盐。可成盐的碱可参考Berge S.M.，et al.，Pharmaceutical Salts，J.Pharm.Sci.，66：1-19(1977)，这篇文献并入本文作为参考文献。
可药用的酯类包括烷基基团为直链或支链的C1-C6烷基酯类，还包括C5-C7环烷基酯类。可药用的酰胺包括由氨衍生而来的酰胺，C1-C6烷基初级酰胺，次级酰胺可以是5个或6个原子构成的含一个氮原子的杂环。以上酰胺中，以衍生于氨的酰胺，C1-C3烷基初级酰胺和C1-C2二烷基次级酰胺最常见。本发明的酰胺可用常规方法制备。“前体药物”是指在体内能迅速转化为在体内发生功效的化合物的前体。如：在血液中水解转化。详细讨论见T.Higuchi and V.Stella.Pro-druys as Novel Delivery Systems，Vol.14 of the A.C.S.Svmposium Series.Fo Bioveversible Carriers in Drug Desin修订版Edword B.Roche.美国制药协会和Pergamon Press.1987。这两篇文献并入本文作为参考文献。
本发明化合物及其可药用的盐、酯、酰胺和前体药物可以未溶解状态存在，也可溶于药用溶剂如水、乙醇等。一般来说，溶液状态与非溶解状态的用途是等价的。
根据各个非对称中心，该化合物可有各种异构体。目前认为各种异构体、异构体的混合物，包括消旋物的混合物，都包括在本发明中。
本发明化合物及其可药用的盐、酯、酰胺和前体药物可用于防治与淀粉样蛋白凝聚有关的疾病，也可用于淀粉样蛋白沉积显像的方法之中。
“与淀粉样蛋白凝聚有关的疾病”是指很多种疾病，其中疾病发生和/或发展都伴随淀粉样蛋白沉积，或与淀粉样蛋白凝聚有关，每种疾病可能涉及其具体的蛋白。“与淀粉样蛋白凝聚有关的疾病”包括例如地中海热、默-韦综合症(Muckle-Wells syndrome)、特发性骨髓瘤、淀粉样蛋白多发性神经病、淀粉样蛋白心肌病、全身衰老淀粉样变性症、遗传性脑出血淀粉样变性症、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、唐氏综合症(Down’s syndrome)、痒病(Scrapie)、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jacobdisease)、库鲁病(Kuru)、格-施-沙综合症(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)、甲状腺髓样瘤、孤立性动脉淀粉样蛋白、透析患者β2-微球蛋白淀粉样蛋白、包涵体肌炎、消耗肌肉病β2-淀粉样蛋白沉积以及胰岛II类糖尿病胰岛瘤。尤其是阿尔茨海默病(老年性痴呆症)。
淀粉样蛋白沉积显像的方法对于检查和诊断“与淀粉样蛋白凝聚有关的疾病”非常有用。
造影的第一步，是将本发明通式I的标记化合物导入组织或患者体内，用量要足以被检测得到。导入组织或患者体内对专业人员来说是容易的。
本发明化合物及其可药用的盐、酯、酰胺和前体药物可以直接给药，也可以药物组合物(即配方)的形式给药。可以各种方式给药，例如口服给药，直肠给药，肠外给药，静脉给药，肌注或皮下给药，脑池内给药，阴道给药，腹膜内给药，膀胱内给药，局部给药(粉剂、膏剂、或滴剂)，颊部或鼻腔喷雾等。
适合非肠道注射的组分包括生理上可接受的灭菌的不溶液或非水溶液，悬浊流、乳浊液，分散体素和灭菌的粉剂，后者可以恢复成灭菌的注射用溶液或分散体合适的水和非水载体，稀释剂，溶剂或媒介物，包括：水、乙醇、聚醇，丙烯乙二醇，聚乙二醇，甘油等，其适当的混合物，植物油(如橄榄油)，注射用有机酯类如油酸乙酯。还需要保持适当的流动性，如，用卵磷脂包被，在分散体系中保持颗粒大小符合需要，使用表面活性剂等。
配方中可含有佐剂，如防腐剂，保湿剂，乳化剂，配药剂。可以用各种抗生素或抗真菌药防止微生物的作用，如对羟基苯甲酸酯，氯丁醇，酚，山梨酸等。还可以加入等张剂，如糖，氯化钠等。要延长注射用药物的吸收，可使用延迟吸收剂，如单硬脂酸铝和明胶。
供口服的固态剂型包括胶囊，片剂，丸剂，粉剂，颗粒剂，在这些固态剂型中，活性成分至少要与一种惰性赋形剂(或载体)混合，如枸椽酸钠，磷酸二钙，或者(a)填充剂或增容剂，如淀粉，乳糖、蔗糖，葡萄糖，甘露醇，硅酸；(b)粘合剂，如羧苍甲苍纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡酮，蔗糖，阿拉伯胶；(c)致湿剂，如甘油；(d)崩解剂，如琼脂，碳酸钙，土豆淀粉或木薯淀粉，藻酸，某些复杂硅酸盐，碳酸钠；(e)溶解抑制剂，如石蜡；(f)吸收加速剂，如四价胺化合物；(g)湿润剂，如十六醇，单硬脂酸甘油；(h)吸收剂，如白陶土和皂粘土；(i)润滑剂，如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，硫酸月桂酸钠，或它们的混合物。在胶囊，片剂，丸剂等剂型中，还可含有缓冲剂。
类似的固体成份可做为充填物用于软填充或硬填充明胶胶囊。这样的赋形剂有乳糖，高分子量聚乙二醇等。
固态剂型，如片剂，糖衣片，胶囊，丸剂，颗粒剂可以用肠溶包衣或外壳。它们可以含有不透明的成分，也可含有使活性化合物在肠道的某些部分延迟释放的成分。
包埋剂可采用多聚物和蜡。活性成分可用上述赋形剂制成包裹微囊。
口服的液态剂型包括药用乳剂，溶液，悬液，糖浆，和酏剂。除活性成份外，液态剂型可含有惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲富马酸，油，特别是棉籽油，花生油，玉米油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油，甘油，四氢呋喃甲醇，聚乙二醇，山梨聚糖的脂肪酸酯，或者是上述物质的混合物。
除这些惰性稀释剂之外，成份中可以含有佐剂，如湿润剂，遮光剂，悬浮剂，加甜剂，调味剂，芳香剂。
悬浮液中除活性成份外，可含有悬浮剂，如乙氧基化异硬脂酸醇，聚氧乙烯山梨醇和山梨聚糖酯，微晶纤维素，间羟铝，皂粘土，琼脂和黄耆胶，或上述物质的混合物。
直肠给药最好是栓剂。可以将各种化合物与无激惹的赋形剂或载体混合，如可可脂，聚乙二醇，栓剂蜡。栓剂蜡在常温下为固态，体温下为液态，在直肠或阴道内熔化并释放出活性物质。
局部给药剂型包括软膏，粉剂，喷雾剂和吸入剂。根据需要，活性成份在无菌条件下与生理可接受的载体和任何防腐剂，缓冲剂，推进剂混合。这些组分同样适用于眼药，眼膏，粉剂，眼液。
当用于淀粉样蛋白沉积显像时，这一发明的常见用法，是将标记的化合物以一种可检测的量导入患者体内，足够的时间之后，化合物与淀粉样蛋白沉积结合，患者体内标记的化合物可用非侵入的方法检测到。
这项发明的另外一个用法是，将本发明通式I的标记化合物导入患者体内，经过足够的时间之后，化合物与淀粉样沉积结合，从患者体内取出组织样本，将组织内标记的化合物做离体检测。
这项发明的第三个用法是，从患者体内取出组织样品，将标记的本发明通式I化合物导入组织样本中。足够的时间之后，化合物与淀粉样沉积结合，检测该化合物。
标记化合物的给药方法，可以全身给药，也可以局部给药。例如：标记化合物可以给予患者，使药物通过体内，同样标记化合物也可以施于某一器官或组织。例如：如果希望定位和量化脑中的淀粉样蛋白沉积，以诊断或追踪阿尔茨海默病的病情进展。
“组织”指人体的一部分。如：脑、心、肝、血管、动脉等。“可测的量”指标记化合物的量足以被所用的检测方法检测得到。为了供检测而导入患者体内的标记化合物的量可以由专业人员来决定。例如：可以用逐渐增大剂量的方法使标记化合物在患者体内达到可以被所有检测方法检测得到的程度。引入到化合物上的标记是来检测这种化合物。
“患者”指人和其它动物，有经验的熟悉多长时间足以使一种化合物结合到淀粉样蛋白沉积上。必要时间的长短可以很容易地确定下来，将可检测量的通式I的标记化合物导入患者体内，给药后在不同的检测此标记化合物即可。
“关联”指标记化合物与淀粉样蛋白沉积之间的化学性相互作用。包括：共价键，离子键；亲水一亲水相互作用，疏水-疏水相互作用，以及络合等。
专业人员熟知检测标记化合物的各种方法。例如：磁共振成像(MRI)，正电子发射断层成像(PET)，单光子发射计算机，断层成像(SPECT)都可以用于检测放射性标记的化合物。引入到化合物上的标记依赖于希望使用的检测方法。例如：如果用PET检测，化合物必须含有发射正电子的原子，如11C或18F。
可用于本发明通式I化合物的另一种标记是用磁共振(MRI)可检测的原子。如13C，15N或19F。磁共振有时也称为核磁共振(NMR)。另外，标记的本发明通式I化合物在用磁共振检测时可使用顺磁性增强剂。
检测的另一种方法是电子顺磁共振(EPR)。这种情况下可使用大家熟悉的EPR探针，如一氧化氮。
淀粉样蛋白沉积的影像可以量化，这样就可以确定淀粉样蛋白的量。
这项发明也提供了一种抑制淀粉样蛋白聚积，以抑制淀粉蛋白沉积形成的方法。这需要给予患者能产生淀粉样蛋白抑制作用量的本发明通式I化合物，以抑制淀粉样蛋白的聚集。专业人员很容易就能决定淀粉样蛋白的抑制量，只需给予患者逐渐增加的量的本发明通式I化合物直到淀粉样沉积的增长减少或停止。淀粉样沉积的增长可用影像学方法测定，或者从患者体内取组织样本测定其淀粉样蛋白的沉积。
需要抑制淀粉样蛋白的沉积的患者是得病的患者或有淀粉样蛋白沉积的患者。这些病包括：地中海热、默-韦综合症(Muckle-Wellssyndrome)、特发性骨髓瘤、淀粉样蛋白多发性神经病、淀粉样蛋白心肌病、全身衰老淀粉样变性症、遗传性脑出血淀粉样变性症、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、唐氏综合症(Down’s syndrome)、痒病(Scrapie)、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jacobdisease)、库鲁病(Kuru)、格-施-沙综合症(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)、甲状腺髓样瘤、孤立性动脉淀粉样蛋白、透析患者β2-微球蛋白淀粉样蛋白、包涵体肌炎、消耗肌肉病β2-淀粉样蛋白沉积以及胰岛II类糖尿病胰岛瘤。
这项发明还可以提供一个或多个原子被放射性同位素取代的通式I化合物。放射性同位素可以是任意的。但常用的是3H，123I，125I，131I，11C，18F。专业人员知道如何把放射性同位素导入化合物。
这种化合物的给药剂量范围是每日0.1mg到每日1000mg。体重为70kg的正常成人，每日每千克体重0.01到100mg就足够了。然而，具体到每个人剂量差别很大。如，剂量依赖于很多因素，包括患者的要求，疾病的严重程度，以及所用化合物的药理学活性。专业人员会对特定患者找出最优剂量。
本发明通式I所示的化合物可由反应路线3或反应路线4所示途径合成。反应路线1和反应路线2显示获得起始物质羟胺(VII)、(XII)、(XV)和(XVI)的合成途径。这些化合物一般以它们的游离酸或药用盐的形式分离得到。
氨基、羟基、羧基的保护基团的作用是增加目的反应，减少非目的反应，用法有详细说明。去除保护基团的实验条件见于标准的教科书中，如Greene，T and Wuts，P.G.M，Protective Groups in OrganicSynthesis.John Wiley & Sous，Inc，New York，NY，1991.该文献并入本文作为参考文献。
中间产物(VII)可按反应路线1所示方法合成，取代醇(II)和溴化物(III)为文献所知，可购买得到，或用文献所述制备类似物的方法制备，也可用反应路线1所示方法制备。在0℃到25℃条件下，在合适的溶剂中，如甲醇和乙醇，使用1到2当量的NaBH4，取代醛(I)被还原成醇(II)。在反应终了，抽真空除去所有有机物。在二氯甲烷或四氢呋喃中，化合物(II)被PB3等溴化。溴化苄(III)可直接购买使用。在室温下，化合物(III)与PPh3的甲苯溶液反应，搅拌12到24小时生成磷盐(IV)。过滤出固态的磷盐(IV)，用甲苯洗涤得到纯净物。在-78℃到-40℃，磷盐(IV)在六甲基乙硅烷钠(Sodium hexamethyldisilane)的四氢呋喃溶液中，滴入醛(V)得到苯乙稀(VI)。苯乙稀(VI)用常规的方法氢化，如用兰尼镍在四氢呋喃，甲醇或乙醇中，得到羟基胺(VII)。进行反应和纯化产物的方法是人所共知的。纯化过程包括结晶，正相或反相层析。
反应路线2说明胺(XV)的合成，这其中包括一条三亚甲基链和相关的中间产物如(XII)和(XVI)。醛(VIII)和羟基硝基酮(IX)在氢氧化钠的甲醇溶液中缩合生成β-羟基酮(X)。β-羟基酮(X)在标准的氢化条件下(兰尼镍)，得到胺(XII)。β-羟基酮(X)用氢氧化钠脱氢，再用H2SO4处理，生成α、β-不饱和酮(XI)，再用Et3SiH/TFA还原为化合物(XIII)和化合物(XIV)的混合物，这两种化合物可用正相层析分离。化合物(XIII)和(XIV)用兰尼镍氢化后，产生目的羟胺(XV)和(XVI)。
反应路线3显示一种获取本发明通式化合物的途径。化合物(XVII)和(XVIII)可购买，也可用文献所述的制备类似物的方法制备，或者根据前面表中所述的方法制得。取代的2-羟基苯胺(XVII)和取代的2-氯-3-硝基苯(XVIII)在合适的溶剂如NaOA2的水溶液中加热回流，再加入NaOH水溶液，继续回流得到R为H的通式I吩噁嗪。通常情况下，中间产物(XIX)通过沉淀分离，用乙醇重结晶来纯化。R不为H的通式I化合物可按常规的制备类似化合物的文献方法制备，例如，用NaH处理R为H的通式I化合物，然后加入R-Br。
反应路线4显示通式I化合物的另外一种合成方法。在碱性条件下(如NaOH)，取代的1-氟-2-硝基苯(XX)和取代的3-羟-2-氯-苯甲酸(XXI)生成硝基醚中间产物(XXII)。中间产物的硝基可用Fe/ACOH还原为胺(XXIII)，胺(XXIII)经过甲酸处理后，通过甲酸化反应生成中间产物(XXIV)，这样，活化的N-H用碳酸钾脱去质子。在DMF中和K2CO3/Cu存在条件下，中间产物(XXIV)在加热条件下通过分子内取代得到R为H的通式I的吩噁嗪。R不为H的通式I化合物可按常规的制备类似化合物的文献方法制备，例如，用NaH处理R为H的通式I化合物，然后加入R-Br。标记的通式I化合物可通过使用标记的相应原料，按本发明公开的方法而制备得到。
                         反应路线1
                        反应路线2
                          反应路线3
Figure A0180110600541
                                     通式I化合物
                      反应路线4
Figure A0180110600551
                 通式I化合物
以下举的例子是为了说明本发明化合物的制备和应用，而不是要缩小本发明所涉及的范围，包括各项要求的范围。
                 具体实施方式
                   实施例1
      3-硝基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸的制备步骤A：2-3-羟基-萘-2-基-氨基)-3，5-二硝基-苯甲酸的制备
 3-氨基-萘-2-酚(4.65克，0.029摩尔)、2-氯-3，5-二硝基-苯甲酸(7.20克，0.029摩尔)、水(30毫升)和2N乙酸钠(15毫升)的混合物在回流条件下进行搅动和加热15分钟。在所得稠粘液内加入2N氢氧化钠(15毫升)，再对混合物搅动加热15分钟。用冷盐水冲洗所得的紫黑色钠盐。再用稀盐酸对过滤沉淀的水溶液进行酸化。游离酸生成黑色沉淀物。把沉淀物在10％MeOH-H2O的沸腾液中进行研磨，再过滤，用10％MeOH-H2O的冷液冲洗，在真空炉内室温下干燥一夜，得到所需产品为棕色固体9.00克(0.024摩尔，84％)，熔点154～156℃。元素分析C17H11N3O70.75H2O：计算值：碳，53.34；氢，3.29；氮，10.89；实测值：碳，53.00；氢，2.94；氮，10.58。步骤B：3-硝基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸的制备
2-(3-羟基-萘-2-基-氨基)-3，5-二硝基-苯甲酸(8.5克，0.023摩尔)、水(30毫升)和2N氢氧化钠(20毫升)的混合物在回流条件下进行搅动和加热。用冷盐水冲洗所得的紫黑色钠盐。再用稀盐酸对过滤沉淀的水溶液进行酸化。游离酸生成黑色沉淀物。把沉淀物在MeOH-H2O(1∶5)的沸腾液中进行研磨，然后过滤，用MeOH-H2O(1∶5)的冷液冲洗，在真空炉内室温下干燥一夜，得到所需产品为棕色固体0.68克(0.002摩尔，7％)，熔点＞230℃。元素分析C17H10N2O50.29H2O：计算值：碳，62.35；氢，3.26；氮，8.55；实测值：碳，61.96；氢，2.95；氮，8.96。
                    实施例2
      3-硝基-8-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸的制备步骤A：2-(4-羟基-联苯-3-基-氨基)-3，5-二硝基-苯甲酸的制备
标题所说的化合物是用3-氨基-联苯-4-酚(5.59克，0.03摩尔)、2-氯-3，5-二硝基-苯甲酸(7.45克，0.03摩尔)、水(30毫升)、2N乙酸钠(15毫升)和2N-氢氧化钠(15毫升)通过实施例1步骤A的方法制备的。得到所需产品为红色固体9.37克(0.023摩尔，78％)，熔点为215～217℃。元素分析C19H13N3O71.13H2O：计算值：碳，54.90；氢，3.70；氮，10.11；实测值：碳，54.51；氢，3.57；氮，9.84。步骤B：3-硝基-8-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸的制备
标题所说的化合物是用2-(4-羟基-联苯-3-基氨基)-3，5-二硝基-苯甲酸(8.82克，0.022摩尔)、水(50毫升)、10N-氢氧化钠(10毫升)通过实施例1步骤B的方法制备的，得到所需产品为棕色固体5.75克(0.017摩尔，75％)，熔点＞250℃。元素分析C19H12N2O50.1H2O：计算值：碳，65.18；氢，3.51；氮，8.00；实测值：碳，64.79；氢，3.30；氮，8.18。
                     实施例3
          3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸的制备步骤A：2-(4-羟基苯-3-基-氨基)-3，5-二硝基-苯甲酸的制备
标题所说的化合物是用3-氨基苯-4-酚(3.27克，0.03摩尔)、2-氯-3，5-二硝基-苯甲酸(7.45克，0.03摩尔)、水(30毫升)、2N乙酸钠(15毫升)和2N氢氧化钠(15毫升)通过实施例1步骤A的方法制备的。得到所需产品为红色固体9.37克(0.023摩尔，78％)，熔点为210～212℃。元素分析C13H9N3O7：计算值：碳，48.91；氢，2.84；氮，13.16；氧，35.08；实测值：碳，48.71；氢，3.02；氮，13.22。步骤B：3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸的制备
标题所说的化合物是用2-(4-羟基苯-3-基氨基)-3，5-二硝基-苯甲酸(5.98克，0.022摩尔)、水(50毫升)、10N氢氧化钠(10毫升)通过实施例1步骤B的方法制备的，得到所需产品为棕色固体5.75克(0.017摩尔，75％)，熔点＞250℃。元素分析C13H8N2O5：计算值：碳，57.36；氢，2.96；氮，10.29；氧，29.39；实测值：碳，57.45；氢，3.00；氮，10.15。
                    实施例4
         3-苄氧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸的制备步骤A：2-(4-羟苯基-3-基-氨基)-5-苄氧基-3-硝基-苯甲酸的制备
标题所说的化合物是用3-氨基-苯-4-酚(3.27克，0.03摩尔)、2-氯-5-苄氧基-3-硝基-苯甲酸(8.20克，0.03摩尔)、水(30毫升)、2N乙酸钠(15毫升)和2N氢氧化钠(15毫升)通过实施例1步骤A的方法制备的。得到所需产品为红色固体9.37克(0.023摩尔，78％)，熔点为220～223℃。元素分析C20H16N2O6：计算值：碳，63.16；氢，4.24；氮，7.37；氧，25.24；实测值：碳，63.09；氢，4.20；氮，7.40。步骤B：3-苄氧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸的制备
标题所说的化合物是用2-(4-羟苯基-3-基-氨基)-5-苄氧基-3-硝基-苯甲酸(8.37克，0.022摩尔)、水(50毫升)、10N氢氧化钠(10毫升)通过实施例1步骤B的方法制备的，得到所需产品为棕色固体5.75克(0.017摩尔，75％)，熔点＞250℃。元素分析C20H15N1O4：计算值：碳，72.06；氢，4.54；氮，4.20；氧，19.20；实测值：碳，71.98；氢，4.65；氮，4.40。
                    实施例5
7-[2-(3，4二氯苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸的制备步骤A：溴代[(3，4-二氯苯基)-甲基]-三苯基磷的制备
4-溴甲基-1，2-二氯苯(2.40克，0.01摩尔)、三苯基磷(5.24克，0.02摩尔)、甲苯(30毫升)在室温下搅拌16小时，过滤并用甲苯洗涤，在真空炉内干燥，得到所需的白色固体3.95克(0.0078摩尔，78％)，1H NMR( ：ppm)：7.89-7.61(m，15H)，7.50(d，J＝8.3Hz，1H)，7.04(t，J＝2.3Hz，1H)，6.97(dt，J＝8.3Hz，2.3Hz，1H)，5.20(d，J＝15.9 Hz，2H)步骤B：5-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-2-硝基苯酚的制备
溴代[(3，4-二氯苯基)-甲基]-三苯基磷(11.54克，22.98摩尔)的四氢呋喃(250毫升)溶液，冷却到-78℃，保持在-78℃滴加NaHDMS(1.0M/THF，50.33毫升，50.33摩尔)，继续搅拌20分钟，滴加3-羟基-4-硝基-苯甲醛(4.22克，25.28毫摩尔)的四氢呋喃(50毫升)溶液。在3小时内将产物升至室温。加入饱和的氯化氨溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相用0.1N盐酸，水，盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸馏得到浅棕色油状液体。色谱提纯(硅胶，15％乙酸乙酯/己烷)，得到所需产品4.29克(13.8毫摩尔，60％)。熔点为105～106℃。元素分析C14H9N1O3Cl20.08EtOAc：计算值：碳，54.23；氢，3.06；氮，4.42；实测值：碳，54.33；氢，3.04；氮，4.02。步骤C：2-氨基-5-[2-(3，4-二氯苯基)-乙基]苯酚的制备
5-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙烯基]-2-硝基-苯酚(4.17克，13.45毫摩尔)的四氢呋喃(100毫升)溶液。在22～29℃(ΔP＝4.3psi)用兰尼镍还原。把反应液过滤，滤液在减压下浓缩，得到所需的棕色产物3.5克(12.4毫摩尔，92％)。熔点为147～149℃。元素分析C14H13N1O1Cl2：计算值：碳，59.59；氢，4.64；氮，4.96；实测值：碳，59.68；氢，4.60；氮，4.71。步骤D：7-[2-(3，4二氯苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸的制备
2-氨基-5-[2-(3，4-二氯苯基)-乙基]-苯酚(0.73克，2.59毫摩尔)、2-氯-3，5-二硝基-苯甲酸(0.68克，2.59毫摩尔)、水(3毫升)和2N-乙酸钠(1.3毫升)的混合物在回流条件下进行搅动和加热5小时。在所得稠粘液内加入2N-氢氧化钠(15毫升)，再对混合物搅动加热3小时。再用稀盐酸对反应产物进行酸化。得到黑色沉淀，过滤并用水洗涤。最后用色谱分离(硅胶，甲苯∶乙酸乙酯∶乙酸30∶5∶1)，得到所需产物0.21克(0.47毫摩尔，18％)，熔点：＞250℃元素分析C21H14N2O5Cl20.3甲苯0.25 H2O：计算值：碳，58.12；氢，3.57；氮，5.87；实测值：碳，57.77；氢，3.29；氮，5.52。
                      实施例6
7-[3-(3，4二氯苯基)-3-氧代-丙烯基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-
                      羧酸的制备步骤A：1-(3，4-二氯苯基)-3-羟基-3-(3-羟基-4-硝基-苯基)-丙烷-1-酮的制备
氢氧化钠(4.88克，0.122摩尔)溶解在水(80毫升)和95％乙醇(80毫升)中，用冰水浴冷却至0℃，加入1-(3，4-二氯苯基)-乙酮(23.10克，0.122摩尔。然后加热到15℃，在搅拌下加入3-羟基-4-硝基-苯甲醛(20.42克，0.122摩尔)，搅拌5分钟，用95％乙醇(300毫升)稀释。在室温下搅拌过夜。用3N盐酸酸化并搅拌30分钟。得到黄色产物过滤，用水，5％甲醇/二氯甲烷洗涤，在真空炉内(40℃)干燥，得到黄色固体25.00克(0.074摩尔，61％)，熔点163～166℃。元素分析C15H9Cl2NO5：计算值：碳，50.59；氢，3.11；氮，3.93；实测值：碳，50.61；氢，2.81；氮，3.81。步骤B：2-氨基-5-[3-(3，4-二氯苯基)-3-羟基-丙基]-苯酚的制备
标题所说的化合物是用1-(3，4-二氯苯基)-3-羟基-3-(3-羟基-4-硝基-苯基)-丙烷-1-酮(6.5克，18.25毫摩尔)在四氢呋喃(100毫升)溶液中。在25℃(P＝6.3psi)用兰尼镍还原。通过实施例5步骤C的方法制备的。产物在真空下浓缩并在真空炉内(30℃)干燥，得到所需产品为棕色固体5.9克(18.08毫摩尔，99％)。MS：326.0(M+)1H NMR( ：ppm)：9.87(s，1H)，8.08(d，J＝2Hz，1H)，7.87(dd，J＝28.3Hz，1.7Hz，1H)，7.76(d，J＝8.3Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.53(d，j＝8.1Hz，1H)，6.48(d，j＝8.0Hz，1H)，5.08(d，j＝4.2Hz，1H)，4.82(ddd，j＝4.2，8.4Hz，1H)，4.38(s，2H)，3.32(dd，j＝8.8，16.6Hz，1H)，3.02(dd，j＝4.4，15.4Hz，1H).步骤C：7-[3-(3，4二氯苯基)-3-氧代-丙烯基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸的制备
标题所说的化合物是用2-氨基-5-[3-(3，4-二氯苯基)-3-羟基-丙基]-苯酚(2.00克，6.13毫摩尔)、2-氯-3，5-二硝基-苯甲酸(1.51克，6.13毫摩尔)、水(5毫升)、2N-乙酸钠(3毫升)和2N-氢氧化钠(3毫升)通过实施例5步骤D的方法制备的。得到所需产品为深色固体0.5克(1.06毫摩尔，17％)，熔点为＞200℃。元素分析C22H12N2O6Cl20.05H2O：计算值：碳，55.96；氢，2.58；氮，5.93；实测值：碳，55.57；氢，3.85；氮，6.07。
                    实施例7
7-[3-(3，4二氯苯基)-丙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸的制备步骤A：1-(3，4-二氯苯基)-3-(3-羟基-4-硝基-苯基)-丙酮的制备
1-(3，4-二氯苯基)-3-羟基-3-(3-羟基-4-硝基-苯基)-丙烷-1-酮(15.0克，42.12毫摩尔)，15％氢氧化钠(100毫升)，乙醇(200毫升)，在加热条件下回流30分钟。冷却至室温并在室温下搅拌过夜，用10％硫酸酸化并搅拌30分钟，产物用水，95％乙醇洗涤，在真空炉内(40℃)干燥，得到红色固体13.7克(40.51毫摩尔，96％)，熔点178～180℃。元素分析C15H9NO4Cl20.4H2O：计算值：碳，52.17；氢，2.86；氮，4.06；实测值：碳，51.78；氢，2.62；氮，3.68。步骤B：5-[3-(3，4-二氯苯基)-丙基]-2-硝基-苯酚和5-[3-(3，4-二氯苯基)-3-羟基-丙基]-2-硝基-苯酚的制备
1-(3，4-二氯苯基)-3-(3-羟基-4-硝基-苯基)-丙酮(5.97克，17.65毫摩尔)，三乙基硅烷(8.2克，70.62毫摩尔)的TFA(70毫升)溶液，在室温下搅拌十天，将反应液蒸干，溶解在水(100毫升)中，用乙酸乙酯翠取，有机相用硫酸镁干燥，浓缩得到棕色的油，用色谱分离(硅胶，1％甲醇/二氯甲烷)，得到5-[3-(3，4--二氯苯基)-丙基]-2-硝基-苯酚3.8克(11.65毫摩尔，66％)，MS：321.9(M+)，得到5-[3-(3，4--二氯苯基)-3-羟基-丙基]-2-硝基-苯酚2.0克(5.8毫摩尔，33％)，熔点90～93℃。元素分析C15H15NO4Cl2：计算值：碳，58.34；氢，4.39；氮，4.07；实测值：碳，52.38；氢，3.97；氮，3.91。步骤C：2-氨基-5-[3-(3，4-二氯苯基)-丙基]-苯酚的制备
标题所说的化合物是用5-[3-(3，4--二氯苯基)-丙基]-2-硝基-苯酚(7.0克，21.46毫摩尔)、兰尼镍(3.0克)的四氢呋喃(100毫升)溶液，在24-28℃(ΔP＝38.1psi)，通过实施例5步骤C的方法制备的。，用色谱分离(硅胶，20％，50％。80％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固体1.16克(3.92毫摩尔，18％)，熔点为79-82℃。HRMS分析C15H15NOCl2：计算值：碳，296.0609；实测值：碳，296.0621；(Δ＝4.05ppm)步骤D：7-[3-(3，4二氯苯基)-丙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸的制备
标题所说的化合物是用2-氨基-5-[3-(3，4-二氯苯基)-丙基]-苯酚(1.11克，3.75毫摩尔)、2-氯-3，5-二硝基-苯甲酸(0.93克，3.75毫摩尔)、水(3毫升)、2N-乙酸钠(2毫升)和2N-氢氧化钠(2毫升)通过实施例5步骤D的方法制备的。得到所需产品为深色固体1.5克(3.27毫摩尔，87％)，熔点为215-217℃。元素分析C22H16N2O5Cl20.45H2O.0.05C7H3N2O6Cl(2-氯-3，5-二硝基-苯甲酸)，计算值：碳，55.96；氢，3.58；氮，6.13；实测值：碳，55.60；氢，3.20；氮，5.88。
                    实施例8
7-[3-(3，4二氯苯基)-3-羟基-丙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧
                    酸的制备步骤A：2-氨基-5-[3-(3，4-二氯苯基)-3-羟基-丙基]-苯酚的制备
标题所说的化合物是用5-[3-(3，4--二氯苯基)-3-羟基-丙基]-2-硝基-苯酚(2.0克，5.86毫摩尔)、兰尼镍(0.5克)的四氢呋喃(50毫升)溶液，在24-25℃(ΔP＝38.3psi)，通过实施例5步骤C的方法制备的。得到橙色固体1.43克(4.58毫摩尔，79％)，熔点为121-123℃。元素分析C15H15NO2Cl2：计算值：碳，57.71；氢，4.84；氮，4.49；实测值：碳，57.40；氢，4.71；氮，4.35。步骤B：7-[3-(3，4二氯苯基)-3-羟基-丙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸的制备
标题所说的化合物是用2-氨基-5-[3-(3，4-二氯苯基)-3-羟基-丙基]-苯酚(2.39克，7.66毫摩尔)、2-氯-3，5-二硝基-苯甲酸(1.89克，7.66毫摩尔)、水(6毫升)、2N-乙酸钠(4毫升)和2N-氢氧化钠(4毫升)通过实施例5步骤D的方法制备的。得到所需产品为深色固体3.40克(7.15毫摩尔，93％)，熔点为218-220℃。元素分析C22H16N2O6Cl20.75H2O0.05C7H3N2O6Cl(2-氯-3，5-二硝基-苯甲酸)，计算值：碳，53.57；氢，3.55；氮，5.87；实测值：碳，35.20；氢，3.25；氮，5.85。
                    实施例9
3-氨基-7-[3-(3，4二氯苯基)-丙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸的制备
标题所说的化合物是用7-[3-(3，4-二氯苯基)-丙基]-3-硝基-10H-吩恶嗪-1-羧酸(0.86克，1.87毫摩尔)、兰尼镍(0.2克)的四氢呋喃(50毫升)溶液，在24-26℃(ΔP＝13.3psi)，通过实施例5步骤C的方法制备的。得到深色固体0.13克(0.3毫摩尔，16％)，熔点为213-216℃。元素分析C22H18N2O3Cl20.55H2O：计算值：碳，60.16；氢，4.38；氮，6.38；实测值：碳，59.77；氢，4.20；氮，6.03。
本发明其它具体化合物和标记化合物可以使用上述类似的方法制备，只是标记化合物的制备需要使用相应标记的中间体原料。
                     生物学实例淀粉样蛋白测定BAI(β-淀粉样蛋白自体接种放射测定)
自体接种淀粉样纤维生长抑制剂的测定材料贮备液
测定缓冲液--50mM磷酸钠，PH7.5，100mM NaCl，0.02％NaN3，1M尿素(过滤，4℃保存)。可溶性Aβ(1-40)肽(Bachem，Torramcl.CA)--2.2mg/ml，溶于去离子水(分成等份，-20℃保存，融化后置于冰上)，保存一周后自体接种。典型情况下，溶液应当保存至测定时无延迟相。
125I标记的Aβ(1-40)--150K-350Kcpm/ul溶于100％乙腈-0.1％三氟乙酸(TFA)-1％β-巯基乙醇(分成等份，保存于-20℃)。125I标记的Aβ(1-40)制备方法参照H.Levine，III in Neurobiol.Aging，16：775(1995)，见参考文献。这种试剂也可以从Amersham，Arlington Heighis，Illinois购买。
最终测定条件：溶于测定缓冲液中去离子中水的可溶性Aβ(1-40)30um，20-50k cpm125I标记的Aβ(1-40)。欲测定的化合物溶于二甲亚砜(DMSO)，一般为50-50mM，这样二甲亚砜的终浓度＜1％v/v。
测定：可做50次测定的反应混合物(置于冰上)，每份由0.1-0.2ul 125I标记的Aβ(1-40)，1ul可溶性Aβ(1-40)，13.5ul测定缓冲液组成。做50次测定总共要用去5-10ul 125I标记的Aβ(1-40)(干燥后使用)，675ul缓冲液，50ul可溶性Aβ(1-40)。测定方法
(1)制备上述反应混合物，冰上保存。
(2)将聚丙烯U形底96孔微量滴定板置于冰上，进行测定反应的50个孔内每孔加入14.5ul反应混合物。
(3)测定孔每8个一排，每个孔中加入稀释的化合物1.7ul，包括溶剂对照。按照3倍比例用测定缓冲液-尿素顺次稀释溶液，从1mM到100uM，每一样品有7种不同的稀释浓度，另外一个孔空置。这样总共可以容纳11个样本和一个刚果红对照(以每次两倍稀释，0.039-5uM)
(4)将平板用铝箔封存(Beckman 538619)在冰上孵育10分钟。
(5)升温至37℃，孵育3-5小时(根据肽的批号而定)。
(6)去掉铝箔，每孔加入200ul冰冷的含尿素的测定缓冲液，将96孔板上的反应物通过真空过滤器上孔径为0.2um的GVMP滤膜，(Millipore MAGV N22，Bedford，MA)以收集放射性标记的纤维。用标准方法检测滤膜的放射活性。BAII(β-淀粉样蛋白自体接种，硫磺素T)
测定自体接种的淀粉样蛋白纤维生长抑制剂。方法：贮备液：
测定缓冲液--50mM磷酸钠，PH7.5，100mM Nacl，0.02％NaN3，1M尿素(过滤，4℃保存)
可溶性Aβ(1-40)-2.2mg/ml，溶于去离子水(分成等分，-20℃保存，融化后置于冰上)，储存一周后发生自体接种。溶液应当储存至测定时无延迟相。
最终测定条件：可溶性Aβ(1-40)用去离子水溶解后溶于测定缓冲液，浓度30uM，待测定的化合物溶于二甲亚砜，储存浓度为5-50mM，二甲亚砜的终浓度＜1％v/v。
测定：取50份反应混合物(置于冰上)，每份含1ul可溶性Aβ(1-40)和13.5ul测定缓冲液。以下为50个测定孔内总共所需的反应混合物的量：50ul可溶性Aβ(1-40)，675ul测定缓冲液。测定方法
(1)制备上述反应混合物，冰上保存。
(2)在聚苯乙烯U形底96孔微量滴定板(Corning 25881-96)的50个孔内，每孔加入14.5ul反应混合液。平板置于冰上。
(3)测定孔每8个一排，每个孔中加入稀释的化合物1.7ul，包括溶剂对照。按照3倍比例用测定缓冲液-尿素顺次稀释溶液，从1mM到100uM，每一样品有7种不同的稀释浓度，另外一个孔空置。这样总共可以容纳11个样本和一个刚果红对照(以每次两倍稀释，0.039-5uM)
(4)用铝箔封存平板，在冰上孵育10分钟。
(5)升温至37℃，孵育3-5小时(根据肽的批号而定)。
(6)去掉铝箔，每孔加入250ul浓度为5um的硫磺素T(ThT)(T-3516，Sigma-Aldrich)，硫磺素T溶于50mm的甘氨酸-NaOH(PH8.5)溶液。用平板荧光计在5分钟内读数(ex＝440nm/20nm；em＝485nm/20nm)。BAIII(β-淀粉样肽聚积)
这种方法用于检测化合物对β淀粉样肽聚积行为的抑制能力。
旨在提供一种大量测定β淀粉样肽聚积的方法，这种方法利用了基于过滤的终末点测定。六氟异丙醇(HFIP)的作用是将原来的β-淀粉样肽降解为单体，用33mM浓度为了足以使β淀粉样肽的聚集在pH6.0的条件下在数小时内发生。方法：β淀粉样肽聚积，PH6.0(BAIII)
在96孔板上(Costar 3794)，每孔加入25ul 50mm磷酸缓冲液，PH6.0，10ul 0.5mg/ml Aβ(1-40)肽(溶于20％HFIP)，0.1ul放射性碘标记的125I Aβ(1-40)，1ul待测化合物，其浓度从50mM开始，二甲亚砜的浓度低于1％。然后，在室温下孵育2-4小时。各加入200ul的50mM磷酸缓冲液(PH6.0)中止反应。用孔径为0.2um的96孔过滤板过滤-(Millipore MAGU N22)。用100ul的同样的磷酸缓冲液冲洗该过滤板。用Microbeta计数器检测聚集的量，检测前用Meltilex(1450-441)充满过滤器，结果用背景读数校正。BAIV测定法方法：
所需Aβ(1-40)(California Peptide)由六氟异丙醇(HFIP)贮存溶液干燥制得。Aβ(1-42)溶于二甲亚砜(DMSO)，然后与磷酸缓冲液(PBS)(PH7.4)混合。混合后的Aβ(1-42)溶液通过孔径为0.22um的GVWP注射型过滤器(Millipore，Bedford，MA)。将溶解在二甲亚砜的待测化合物(50倍浓度)加入96孔板的孔中，每孔0.5ul。再将Aβ(1-42)溶液加入孔中，每孔25ul。将96孔板1000g离心5分钟，37℃孵育1天，(Aβ1-42的终浓度为100uM)。
孵育结束后，将溶于甘氨酸-NaOH缓冲液的(PH8.5，50mM)硫磺素T溶液(30uM)加入孔中，每孔250ul。用平板荧光测定仪测定荧光强度(ex，440/20nm；em.485/20nm)。根据下列公式计算出荧光强度降低的程度，即为抑制活性。
抑制(％)＝{F(Aβ)-F(Aβ+化合物)}/{F(Aβ)-F(溶剂-化合物)}×100
用下列公式进行曲线拟合，计算出IC50。数据来源于三个相同的实验中的另外两个。F(x)＝100-100/{1+(IC50/10X)n}X＝所测定化合物的浓度(M)，IC50＝(M)，n＝Hill系数。
本发明示例性化合物的测定结果见下表。

Claims (17)

1.一种下列通式I的化合物：
Figure A0180110600021
和其可药用的盐、酯、酰胺和前体药物，其中：
R为氢或C1-C6烷基；
R1为1-4个取代基，每个取代基独立地选自：氢；羟基；卤素；C1-C6烷氨基；二(C1-C6烷基)氨基；C1-C6烷氧基；被羟基、氧代、卤素和/或苯基一至全取代或未取代的C1-C6烷基或C1-C6烯基，该苯基可被1-5个选自氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基和/或卤代C1-C6烷基的取代基取代或未取代；被1-5个选自氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基和/或卤代C1-C6烷基的取代基取代或未取代的苯并和/或苯基；
R2为1-3个取代基，每个取代基独立地选自：氢；羟基；硝基；羧基；氰基；卤素；C1-C6烷氧基、C1-C6烷基，其中的烷基可被羟基、氧代、卤素和/或苯基一至全取代或未取代；苯基，其中苯基可被1-5个选自氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和/或卤代C1-C6烷基的取代基取代或未取代；-C(＝O)NHR”、-C(＝O)NH-S(＝O)2-R’、-S(O)2-R’、-CO2R’、-CF3、-NR’R”、-(CH2)nCOOR’、-SO2NR’R”、-(CH2)nCOOH，其中R’是氢、C1-C6烷基、CF3或苯基，而R”是氢、C1-C6烷基或苯基；四唑、-(CH2)n-四唑、咪唑、-CH＝CH-四唑、-CH＝CH-咪唑或-(CH2)n-咪唑，其中n为0-5。
2.权利要求1的通式I化合物和其可药用的盐、酯、酰胺和前体药物，其中，
R为氢或C1-C4烷基；
R1为1-4个取代基，每个取代基独立地选自：氢；羟基；卤素；C1-C4烷氨基；二(C1-C4烷基)氨基；C1-C4烷氧基；被羟基、氧代、卤素和/或苯基一至全取代或未取代的C1-C4烷基或烯基，该苯基可被1-5个选自氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧基和/或卤代C1-C4烷基的取代基取代或未取代；被1-5个选自氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和/或卤代C1-C4烷基的取代基取代或未取代的苯并和/或苯基；
R2为1-3个取代基，每个取代基独立地选自：氢；羟基；硝基；羧基；氰基；卤素；C1-C4烷氧基、C1-C4烷基，其中的烷基可被羟基、氧代、卤素和/或苯基一至全取代或未取代；苯基，其中苯基可被1-5个选自氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和/或卤代C1-C4烷基的取代基取代或未取代；-C(＝O)NHR”、-C(＝O)NH-S(＝O)2-R’、-S(O)2-R’、-CO2R’、-CF3、-NR’R”、-(CH2)nCOOR’、-SO2NR’R”、-(CH2)nCOOH，其中R’是氢、C1-C4烷基、CF3或苯基，而R”是氢、C1-C4烷基或苯基，n为0-5。
3.权利要求1的通式I化合物和其可药用的盐、酯、酰胺和前体药物，其中，
R为氢或C1-C4烷基；
R1为1-4个取代基，每个取代基独立地选自：氢；羟基；卤素；C1-C4烷氨基；二(C1-C4烷基)氨基；C1-C4烷氧基；被羟基、氧代、卤素和/或苯基一至全取代或未取代的C1-C4烷基或烯基，该苯基可被1-5个选自氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和/或卤代C1-C4烷基的取代基取代或未取代；被1-5个选自氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和/或卤代C1-C4烷基的取代基取代或未取代的苯并和/或苯基；
R2为1-3个取代基，每个取代基独立地选自：氢；羟基；硝基；羧基；氰基；卤素；C1-C4烷氧基、C1-C4烷基，其中的烷基可被羟基、卤素和/或苯基一至全取代或未取代；苯基，其中苯基可被1-5个选自氢、羟基、卤素、C1-C4烷基和/或C1-C4烷氧基的取代基取代或未取代；-C(＝O)NHR”、-S(O)2-R’、-CO2R’、-CF3、-NR’R”、-(CH2)nCOOR’、-SO2NR’R”、-(CH2)nCOOH，其中R’是氢、C1-C4烷基、CF3或苯基，而R”是氢、C1-C4烷基或苯基，n为0-5。
4.权利要求1的通式I化合物和其可药用的盐、酯、酰胺和前体药物，其中，
R为氢或C1-C2烷基；
R1为1-4个取代基，每个取代基独立地选自：氢；羟基；卤素；C1-C4烷氨基；二(C1-C4烷基)氨基；C1-C4烷氧基；被羟基、氧代、卤素和/或苯基取代或未取代的C1-C3烷基或烯基，该苯基可被1-5个选自氢、羟基、卤素和/或C1-C2烷基的取代基取代或未取代；被1-5个选自氢、羟基、卤素和/或C1-C2烷基的取代基取代或未取代的苯并和/或苯基；
R2为1-3个取代基，每个取代基独立地选自：氢；羟基；硝基；羧基；氰基；卤素；OC1-C2烷基、C1-C2烷基，其中的烷基可被羟基、卤素和/或苯基取代或未取代；苯基，其中苯基可被1-5个选自氢、羟基、卤素、C1-C2烷基和/或C1-C2烷氧基的取代基取代或未取代；-C(＝O)NHR”、-S(O)2-R’、-CO2R’、-CF3、-NR’R”、-(CH2)nCOOR’、-SO2NR’R”、-(CH2)nCOOH，其中R’是氢、C1-C2烷基、CF3或苯基，而R”是氢、C1-C2烷基或苯基，n为0-5。
5.权利要求1的通式I化合物和其可药用的盐、酯、酰胺和前体药物，其中，
R为氢；
R1为1-2个取代基，每个取代基独立地选自：氢；羟基；卤素；C1-C4烷氨基；二(C1-C4烷基)氨基；C1-C4烷氧基；被羟基、氧代和/或苯基取代或未取代的C1-C3烷基或烯基，该苯基可被1-5个选自氢、氟、氯和/或溴的取代基取代或未取代；被1-5个选自氢、羟基、氟、氯、溴和/或C1-C2烷基的取代基取代或未取代的苯并和/或苯基；
R2为1-3取代基，每个取代基独立地选自：氢；羟基；硝基；羧基；氟；氯；溴；OC1-C2烷基、C1-C2烷基，其中的烷基可被苯基取代或未取代；苯基；其中苯基可被1-5个选自氢、羟基、氟、氯、溴、C1-C2烷基和/或C1-C2烷氧基的取代基取代或未取代；-C(＝O)NHR”、-CO2R’、-CF3、-NR’R”、-SO2NR’R”，其中R’是氢或C1-C2烷基，而R”是氢或C1-C2烷基。
6.权利要求1的通式I化合物和其可药用的盐、酯、酰胺和前体药物，其中，
R为氢；
R1为1-2个取代基，每个取代基独立地选自：氢；羟基；氟；氯；溴；丁氨基；二丁氨基；丁氧基；被羟基、氧代和/或苯基取代或未取代的C1-C3烷基或烯基(如-CH＝CH-(C＝O)-苯基、-(CH2)1-3-苯基、-(CH2)2C(OH)H-苯基、等)，该苯基在3和4位可被2个选自氢、甲基、乙基、羟基、氟、氯、溴、三氟甲基、二丁氨基和/或丁氧基的取代基取代或未取代；苯并和/或苯基，其可被选自氢、甲基、乙基、羟基、氟、氯、溴、三氟甲基、二丁氨基和/或丁氧基的取代基取代或未取代；
R2选自：硝基；羧基；氟；氯；溴；OC1-C2烷基、C1-C2烷基，其中的烷基可被苯基取代或未取代；苯基；其中苯基可被1-5个选自氢、羟基、氟、氯、溴、C1-C2烷基和/或C1-C2烷氧基的取代基取代或未取代；-C(＝O)NHR”、-CF3、-NR’R”、-SO2NR’R”，其中R’是氢、甲基或乙基，而R”是氢、甲基或乙基。
7.权利要求1的通式I化合物和其可药用的盐、酯、酰胺和前体药物，其中化合物是：3-硝基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，3-硝基-8-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-苄氧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[3-(3，4-二氯-苯基)-3-氧基-丙烯基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[3-(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[3-(3，4-二氯-苯基)-3-羟基-丙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-氨基-7-[3-(3，4-二氯-苯基)-丙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氯-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氯-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氯-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氯-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氯-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氯-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氟-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氟-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氟-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氟-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氟-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二氟-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二羟基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二羟基-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二羟基-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二羟基-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二羟基-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二羟基-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二甲基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二甲基-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二甲基-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二甲基-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二甲基-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7，8-二甲基-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-氯-8-三氟甲基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-氯-8-三氟甲基-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-氯-8-三氟甲基-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-氯-8-三氟甲基-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-氯-8-三氟甲基-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-氯-8-三氟甲基-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氨基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氨基-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氨基-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氨基-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氨基-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氨基-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氨基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氨基-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氨基-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氨基-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氨基-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氨基-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氧基-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氧基-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氧基-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氧基-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-丁氧基-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氯-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氯-3-硝基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氯-3-甲氨磺酰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氯-3-甲氨羰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氯-3-氰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氯-3-羧基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氟-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氟-3-硝基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氟-3-甲氨磺酰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氟-3-甲氨羰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氟-3-氰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二氟-3-羧基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二羟基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二羟基-3-硝基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二羟基-3-甲氨磺酰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二羟基-3-甲氨羰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二羟基-3-氰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二羟基-3-羧基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二甲基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二甲基-3-硝基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二甲基-3-甲氨磺酰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二甲基-3-甲氨羰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二甲基-3-氰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8，9-二甲基-3-羧基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-氯-9-三氟甲基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-氯-9-三氟甲基-3-硝基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-氯-9-三氟甲基-3-甲氨磺酰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-氯-9-三氟甲基-3-甲氨羰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-氯-9-三氟甲基-3-氰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-氯-9-三氟甲基-3-羧基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-二丁基氨基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-二丁基氨基-3-硝基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-二丁基氨基-3-甲氨磺酰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-二丁基氨基-3-甲氨羰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-二丁基氨基-3-氰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-二丁基氨基-3-羧基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-二丁基氨基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-二丁基氨基-3-硝基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-二丁基氨基-3-甲氨磺酰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-二丁基氨基-3-甲氨羰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-二丁基氨基-3-氰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-二丁基氨基-3-羧基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-3-硝基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-3-甲氨磺酰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-3-甲氨羰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-3-氰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-丁氧基-3-羧基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-丁氧基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-丁氧基-3-硝基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-丁氧基-3-甲氨磺酰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-丁氧基-3-甲氨羰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-丁氧基-3-氰基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，9-丁氧基-3-羧基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，8-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-硝基-8-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-甲氨磺酰基-8-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-甲氨羰基-8-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-氰基-8-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-羧基-8-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-硝基-7-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-甲氨磺酰基-7-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-甲氨羰基-7-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-氰基-7-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-羧基-7-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羟基-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羟基-苯基)]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羟基-苯基)]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羟基-苯基)]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羟基-苯基)]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羟基-苯基)]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羟基-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羟基-苯基)]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羟基-苯基)]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羟基-苯基)]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羟基-苯基)]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羟基-苯基)]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(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-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氟-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羟基-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羟基-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羟基-苯基)-乙基]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羟基-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羟基-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二羟基-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羟基-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羟基-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羟基-苯基)-乙基]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羟基-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羟基-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二羟基-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-丁氧基-苯基)-乙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-3-甲氨磺酰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-3-甲氨羰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，8-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-3-氰基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，和8-[(3-二丁基氨基-苯基)-丙基]-3-羧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸。
8.权利要求1的通式I化合物和其可药用的盐、酯、酰胺和前体药物，其中化合物是：3-硝基-12H-苯并[b]吩噁嗪-1-羧酸，3-硝基-8-苯基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，3-苄氧基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[3-(3，4-二氯-苯基)-3-氧基-丙烯基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[3-(3，4-二氯-苯基)-丙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，7-[3-(3，4-二氯-苯基)-3-羟基-丙基]-3-硝基-10H-吩噁嗪-1-羧酸，和3-氨基-7-[3-(3，4-二氯-苯基)-丙基]-10H-吩噁嗪-1-羧酸。
9.一种药物组合物，含有权利要求1-8中任一权利要求之化合物和/或其可药用的盐、酯、酰胺和/或前体药物，和药物载体。
10.权利要求9的药物组合物，用于防治与淀粉样蛋白凝聚有关的疾病。
11.权利要求9的药物组合物，用于淀粉样蛋白沉积显像进而诊断与淀粉样蛋白凝聚有关的疾病。
12.权利要求10的药物组合物，其中与淀粉样蛋白凝聚有关的疾病包括地中海热、默-韦综合症(Muckle-Wells syndrome)、特发性骨髓瘤、淀粉样蛋白多发性神经病、淀粉样蛋白心肌病、全身衰老淀粉样变性症、遗传性脑出血淀粉样变性症、阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)、唐氏综合症(Down’s syndrome)、痒病(Scrapie)、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jacob disease)、库鲁病(Kuru)、格-施-沙综合症(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)、甲状腺髓样瘤、孤立性动脉淀粉样蛋白、透析患者β2-微球蛋白淀粉样蛋白、包涵体肌炎、消耗肌肉病β2-淀粉样蛋白沉积以及胰岛II类糖尿病胰岛瘤。
13.权利要求10的药物组合物，其中与淀粉样蛋白凝聚有关的疾病是阿尔茨海默病(老年性痴呆症)。
14.权利要求1-8中任一权利要求之化合物和/或其可药用的盐、酯、酰胺和/或前体药物在制备用于抑制与淀粉样蛋白凝聚有关的疾病和/或淀粉样蛋白沉积显像的方法的药物中的应用。
15.权利要求14的应用，其中与淀粉样蛋白凝聚有关的疾病包括地中海热、默-韦综合症(Muckle-Wells syndrome)、特发性骨髓瘤、淀粉样蛋白多发性神经病、淀粉样蛋白心肌病、全身衰老淀粉样变性症、遗传性脑出血淀粉样变性症、阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)、唐氏综合症(Down’s syndrome)、痒病(Scrapie)、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jacob disease)、库鲁病(Kuru)、格-施-沙综合症(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)、甲状腺髓样瘤、孤立性动脉淀粉样蛋白、透析患者β2-微球蛋白淀粉样蛋白、包涵体肌炎、消耗肌肉病β2-淀粉样蛋白沉积以及胰岛II类糖尿病胰岛瘤。
16.权利要求14的应用，其中与淀粉样蛋白凝聚有关的疾病是阿尔茨海默病(老年性痴呆症)。
17.一种防治与淀粉样蛋白凝聚有关的疾病的方法，以及通过使淀粉样蛋白沉积显像进而诊断与淀粉样蛋白凝聚有关的疾病的方法，包括给需要防治或诊断的患者给药权利要求1-8中任一权利要求之式I化合物和/或其可药用的盐、酯、酰胺和/或前体药物和/或权利要求10之药物组合物。
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