MXPA01010490A - Derivados rodanina para usarse en un metodo de inhibicion de la agregacion de proteinas amiloides y la formacion de imagenes de los depositos amiloides. - Google Patents

Derivados rodanina para usarse en un metodo de inhibicion de la agregacion de proteinas amiloides y la formacion de imagenes de los depositos amiloides.

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Abstract

La presente invencion proporciona un metodo para tratar la enfermedad de Alzheimer. Tambien proporciona un metodo de inhibicion de la agregacion de las proteinas amiloides y un metodo para la formacion de imagenes de los depositos.

Description

DERIVADOS RODANINA PARA USARSE EN UN MÉTODO DE INHIBICIÓN DE LA AGREGACIÓN DE PROTEÍNAS AMILOIDES Y LA FORMACIÓN DE IMÁGENES DE LOS DEPÓSITOS AMILOIDES CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un método de inhibición de la agregación de las proteínas amiloides y la formación de imágenes de los depósitos amiloides. Más particularmente, esta invención se refiere a un método para inhibir la agregación de las proteínas amiloides, por ejemplo para tratar la enfermedad de Alzheimer usando derivados rodanina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La amiloidosis es una condición caracterizada mediante la acumulación de varías proteínas insolubles fíbrílares en lo tejidos de un paciente. Las proteínas fibrílares que comprenden las acumulaciones o depósitos se llaman proteínas amiloides. Mientras las proteínas particulares o péptidos encontrados en los depósitos varían, la presencia de la morfología fiforílar y una gran cantidad de la estructura secundaría hoja-ß es común para muchos tipos de amiloides. Un depósito amiloide se forma mediante la agregación de las proteínas amiloides, seguidas por la combinación adicional de agregados y/o proteínas amiloides.
La presencia de los depósitos amiloides se han demostrado en varías enfermedades, cada uno con su protelna particular asociada, tales como la fiebre del Mediterráneo, síndrome de Muckle-Wells, mieloma idiopatético, polineuropatfa amiloide, cardiomiopatla amiloide, amiloidosis senil sistémica, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, scrapia, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, kuru, síndrome de Gertmann-Stráussler-Scheinker, carcinoma medular de la tiroides, amiloide atrial aislado, amiloide microglobulina ß2 en los pacientes con diálisis, inclusión de la miositis corporal, depósitos amiloides ß2 en la enfermedad de deterioro muscular, anemia celular segadera, enfermedad de Parí inson e Isletas de Langerhans de la diabetes tipo 2 insulinoma.
La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad cerebral degenerativa caracterizada clínicamente mediante la pérdida progresiva de la memoria, conocimiento, razón, juicio y estabilidad emocional que conduce gradualmente al deterioro mental y por último a la muerte. Porque la enfermedad de Alzheimer y las enfermedades cerebrales degenerativas relacionadas son un problema médico importante para una población que esta envejeciendo en forma incrementada, la necesidad de nuevos tratamientos y métodos para el diagnóstico de las enfermedades se necesita.
Un método no invasor simple para la detección y la cuantificación de los depósitos amiloides en un paciente se han buscado con impaciencia. Actualmente, la detección de los depósitos amiloides involucran análisis histológicos de materiales de autopsia o biopsia. Ambos métodos tienen desventajas importantes. Por ejemplo, una autopsia sólo puede usarse para un diagnóstico post-mortem.
La formación de imágenes directas de los depósitos amiloides in vivo es difícil, de manera que los depósitos tienen muchas de las mismas propiedades físicas (es decir, contenido del agua y densidad) también los tejidos normales. Los intentos para producir la imagen de los depósitos amiloides directamente usando formación de imágenes por resonancia magnética (MRI) y tomografía asistida por computadora (CAT) han sido decepcionantes y han detectado depósitos amiloides solo bajo ciertas condiciones favorables. Además, los esfuerzos para marcar los depósitos amiloides con anticuerpos, proteína P amiloide en suero u otras moléculas de prueba han proporcionado cierta selectividad en la periferia de los tejidos, pero han proporcionado una pobre formación de imágenes de los tejidos interiores.
Por lo tanto, sería útil tener una técnica no invasora para la formación de imágenes y la cuantificación de los depósitos amiloides en un paciente. Además, seria útil tener compuestos que inhiben la agregación de las proteínas amiloides para formar depósitos amiloides.
La Patente Norteamericana No. 5,523,314 se refiere a compuestos rodanina útiles como agentes hipoglicémicos y para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos actualmente reivindicados pueden distinguirse de los compuestos descritos en la patente, porque la patente no proporciona para R2 para ser cicloalquilo -(CH2)n-C3-C6, -(CH2)m-fenil o para R1 y R2 de manera conjunta con el átomo de nitrógeno de la Fórmula I para ser una estructura cíclica. Por otra parte, los compuestos específicos descritos en la presente solicitud muestran inesperada actividad superior cuando se compara con los compuestos específicos descritos en la patente 5,523,314. Los ejemplos representativos en la patente 5,523,314 se probaron en las pruebas BASST y BASSR establecidas posteriormente con los siguientes resultados.
Los compuestos de la presente invención comprenden tanto un átomo de nitrógeno sustituido con R1 y R2 anexados a un grupo cíclico o bicfclico y un grupo -C02H anexado a un grupo rodanina. Ninguno de los compuestos ejemplificados en la patente 5,523,314 contienen ambos grupos funcionales. Adiclonalmente, los compuestos de la invención son potentes inhibidores de la formación amiloide en las pruebas anteriores.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de la Fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde X es 15 cada n es independientemente 1 a 3 inclusive; X1 y X2 son independientemente hidrógeno o alquilo Ci-C8 o -(CH2)y-Z; Y es 0 a 4 inclusive; Z es hidrógeno, alquilo Cj-Ce, cicloalquilo C3-C8, perfluoroalquilo Ci-C8, alquenilo CT-CS, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, -OH, alquilo -OC C8, alquilo -SCi-CB, -S03H, -C02H, 20 alquilo -C02Ci-C8, ^ 0 0 o -CHN2» -CNHC«iq iioCi-C ), -NH2, - H(«ilqulloC]-<¾X O I -N(>t uiioC]-Cg)2, -NCaiquUoCi-Cg, guanidiiiil, tie^ mdazoliL 25 tiazoül.oindolil; R1 y R2 son independientemente alquilo C CB O cicloalquilo -(CH2)n-CrC6. -(CH2)n-fenÍlo o R' y R2 de manera conjunta con el átomo de nitrógeno con el cual se anexan forman una estructura cíclica seleccionada de f . en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo CrCe, -(CH2)n-fen¡to o -(CH2)n 10 cicloalquilo; R5 es hidrogeno, alquilo C^Ca, halógeno o -CF3; y cada m es 2 a B inclusive.
Un grupo preferido de compuestos son los derivados del bencilideno de la Fórmula II en donde R1, R2, X1, X2 y n son como se definió anteriormente. Otro grupo preferido de compuestos son los derivados naftalenilmetileno de la Fórmula III en donde R1, R2, X1, X2 y n son como se definió anteriormente. 1 Todavía otro grupo preferido de compuestos son los derivados quinolinilmetileno de la Fórmula IV en donde R3, R4, X1, X2 y n son como se definió anteriormente.
En una modalidad preferida, el grupo -NR1RZ se ubicó en la posición para de la porción del anillo aromático de X, por ejemplo 4-aminofenilo.
También se prefieren los compuestos de la Fórmula I en donde X tiene la geometría Z en el enlace doble.
También se prefieren los compuestos de la Fórmula I en donde R2 es (CH2)n-cicloalquilo C3-Ce o fenilo -(CH2)n en donde R1 es alquilo Ci-CB. 20 En una modalidad más preferida, los compuestos de la Fórmula I son: f ^ Ácido (Z) [5-(4-Dietilamino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-acético; Acido (Z) [5-(4-Dibut¡lamino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-acético; Acido (Z) [5-(4-Dipropilaminc-bencilidenoH-oxo-2-tioxo-tia2olidin-3-il]-acético; Acido (Z) [5-(4-Di¡sobutilamino-bencilidenoH-ox< 2-tioxo-tiazolidin-3-il]-acético; 25 Acido (Z) [5-(4-Dipentilamino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-t/azolidin-3-il]-acétíco; Ácido (Z) (5-{4-[Bis-(3-metil-butil)-amino]-bencil¡deno}-4-oxo-2-tioxo-tiazolid¡n-3-il)-acético; Acido (Z) [5-(4-Azepan-1 -il-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidÍn-3-il]-acético; Ácido (Z) [5-(4-Dihexilamino-beniclideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-acético; Ácido (Z {5-[4-(Metil-octil-amino)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolid¡n-3-il) — acético; Ácido (Z {5-[4-(Octahidro-isoquinol¡n-2-¡l)-bencM Acido (Z {5-[4-(Ciclopropilmetil-propil-amino)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il>-acético; Ácido (Z {5-[4-(Hexil-metil-amino)-bencilidenoH-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-ilJ-acétic^ Acido (Z {5-[4-(Metil-fenetil-amino)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxc-tiazolid¡n-3-il}-acético; Ácido (Z {5-[4-Aza-espiro[5.5]undec-3-il)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-acético; Ácido (z; [5-[4-(Dibutilamino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-propión¡co; Ácido (Z; {5-[4-(But¡l-meül-amino)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolid¡n-3-il}-acético; Ácido (Z {5-[4-(Butil-etil-amino)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-acético; Ácido (Z {5-[4-(Bencil-butil-amino)-bencil¡deno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-acético; Ácido (Z [5-(4-Dioctilamino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-acético; Ácido (Z; 4-{5-[4-(Hexil-metil-amino)-bencil¡deno]-4-oxo-2-tioxo-tiazoiidin-3-il}-butfrico; Ácido (Z 3-{5-[4-(Hexil-metil-amino)-bencil¡deno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-propiónico; Ácido (Z 3- [5-(4-Oipentilamino-bencilidenoH-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-propiónicx); Ácido (Z 4- [5-(4-Dibutilamino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-butiríco Ácido (Z 4-[5-(4-Dipentilamino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-butírico; Ácido (Z 2-[5-(4-Dibutilamino-bencilidenoH-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-propiónico; Ácido (Z 2-[5-(4-Dibutilaminc-bencilidenoH-ox^2-tioxo-tiazolidin-3-il]-3-fenil-propióni8 Ácido (Z 2-[5-(4-D¡butilamino-bencil¡denoH^x< 2-tioxo-tiazolidin-3-¡l]-3-(3H-imidazol-4-il)-propiónico; Ácido (Z {5-[4-(Hexil-me1il-amino)-naftalen-1-ilmetileno]-4 )xo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-acético; Ácido (Z [4-Oxc-5-(4-pirrolidin-1-il-bendlideno 2-tioxo-tiazolidin-3-il]-acético; Ácido (Z {5-[4-(4-Butil-piperazin-1-il)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxc>-tiazolidin-3-il}-acético; Ácido (Z (4-Oxo-5-{4-t4-(3-fenil-propil)-piperidin-1-il]-bencilideno}-2-tioxo-tiazolidin-3-i acético; Ácido (Z) {5-[4-(Octah¡dro-isoquinolin-2-¡l)-bencilideno]-4-oxo-2-t¡oxo-tiazolidin-3-il}-acético; Ácido (Z) 3-{5-[4-(3-Aza-espiiO[5.5]unde(>3-il)-bencH^ propiónico; Acido (Z) 3-[4-Oxo-5-(4-azepan-1 -il-bencilideno)-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-propiónico; Acido (Z) 4-{5-[4-(3-Aza-espiro[5.5]undec-3-il)-bencilideno]-4^xo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-butírico; Acido (Z) {4-O o-5-[4-(4?rop¡l-pipeGidin-1-il)- encilideno]-2-tioxc-tiazolidin-3-il acético; Ácido (Z) 3-{4-Oxo-5-[4-(4-propil-piperidin-1 -il)-bencilideno]-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-prapiónico; Ácido (Z) 4-{4-Oxo-5-[4-(4-propil-piperidin-1 -il)-bencilideno]-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-butírico; Ácido (Z) [5-(1-Butil-1 ,2,3,4 etrahidiO-quinolin-6-ilmetileno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-ii]-acético; Ácido (Z) 3-{5-[(4aS, 8aR)-4-(Octahidro-isoquinolin-2-il)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-propiónico; Ácido (Z) 3-{5-[(4aS, 8aR)-4-(Octah¡dro-isoquinolin-2-il)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-butíríco; Ácido (Z) [4-Oxo-5-(4-piperidin-1 -il-bencilideno)-2-tioxo-tiazolidin-3-íl]-acético; Acido (Z) 3-{5-[(4aS, 8aS)-4-Octahidro-isoquinolin-2-il)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-propiónico; Acido (Z) 4-[4-Oxo-5-(4-azepan-1 -il-bencilideno)-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-butirico; Acido (Z) 4-{5[(4aS, 8aS)-4-(Octahidro-isoquinolin-2-i!)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-butlrico; Acido (Z) 3-[4-Oxo-5-(4-piperidin-1 -il-bencilideno)-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-propiónico; Ácido (Z) 4-[4-Oxo-5-(4-piperidin-1 -il-bencilideno)-2-tioxc-tiazolidin-3-il]-butírico; Ácido (Z) [4-Oxo — (4-azepan-1 -il-bencilideno)-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-acético; Ácido (Z) {5-[4-(4-Etil-4-metil-piperidin-1 -il)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-acético; Ácido (Z) 3-{5-[4-(4-Etil-4-metil-piperid¡n-1-il)-bencH^ propiónico; Ácido (Z) {5-[4-(4-Ciclohexilmetil-piperidin-1 -il)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxc-tiazolidin-3-il}-acético; Acido (Z) [5-(1-Butil-2,3r1H-indol-5-ilmetileno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]^ Acido (Z) 4-{5-[4-(4-EtiM-metil-piperidin-1-il)-ben^ butírico; Acido (Z) 3-{5-[4-(4-C¡clohex¡lmetil-piperW^ propiónico; Ácido (Z 3-{5-[4-(4-Bencil-piperidin-1-il)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-propiónico; Acido (Z {5-[4-(4-Bencil-piperidin-1-il)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxc-tiazolidin-3-il}-acético; Acido (Z 4-[4-Oxo-5-(4-azocan-1-il-bencilideno)-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-butiríco; Acido (Z 4-{5-[4-(4-Bencil-piperidin-1-il)-bencil¡deno]^ )xo-2-tioxc)-tiazolidin-3-il}-butíri(X); Ácido (Z 4-{5-[4-(4-Ciclohexilmetil-piperídin-1-il)-benciiideno]^K>xo-2-t¡oxo-tiazolidin-3-il^ butírico; Acido (Z 3-[4-Oxo-5-(4-azocan-1-il-bencilideno)-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-propiónico; Ácido (z 3- [5-(1-Butil-1 ,2,3,4-tetrahidiO |uinolin-6-il-metilenoH^x^2-tioxo-tiazolidin-3-i propiónico; Acido (z; 4- [5-(1-Butil-1,2,3l4-tetrahidro-qu¡nolin-6-i ^ butírico; Acido (Z {5-[4-(4-Hexil-piperidin-1-il)-bencilidenoH-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-acéti8 Acido (Z {5-[4-(4-Hexil-piperidin-1-il)-bencil¡denoM >xo-2^^ Acido (Z {5-[4-(4-Hexil-piperidin-1-ii)-bencilldenoH-oxc-2-tioxc-tiazoltdin-3HI}-butirí8 Acido (Z {5-[4-{4-Butil-piperidin-1-il)-bencilideno]-4-oxo-2-t¡oxo-t¡azolidin-3-il}-acético; Ácido (Z {5-[4-(4-Butil-piperidin-1-il)-bencilideno]^oxo-2-tioxc-tiazolidin-3-il}-propióni8 Acido (Z {5-[4-(4-Butil-piperídin-1-il)-bencilidenoH >xo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-butirí Ácido (Z {5-[4-(4-Pentil-p¡ olid¡n-1-il)-bencil¡deno]-4^ Ácido (Z {5-[4-(4-Pentil-pirrolidin-1-il)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-propiónico; Acido (Z {5-[4-(4-Pentil-pirrolidin-1-il}-bencilideno]^ )XC-2-toxc>-tiazolidin-3-il}-butírico.
También se proporciona un método para tratar la enfermedad del Alzheimer, el método que comprende la administración a un paciente que tiene la enfermedad de Alzheimer, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I.
La invención también se proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula I mezclados con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se proporciona un método para inhibir la agregación de las proteínas amiloides para formar depósitos amiloides, el método comprende la administración a un paciente en necesidad de la inhibición de la agregación de la proteína amiloide, una cantidad inhibidora de la agregación de la proteína amiloide de un compuesto de la Fórmula I.
En una modalidad adicional, se proporcionan compuestos radio marcados de la Fórmula I, así como un método para detectar y cuantificar ios depósitos amiloides mediante la administración del compuesto radio marcado a un animal y medir la ubicación del mismo en los tejidos.
También se proporciona un método para la formación de imágenes de los depósitos amiloides, el método comprende las etapas de: a. introducir dentro de un paciente una cantidad detectable de un compuesto marcado de la Fórmula I b. dejar suficiente tiempo para que el compuesto marcado llegue a asociarse con los depósitos amiloides y c. detectar el compuesto marcado asociado con los depósitos amiloides.
En una modalidad preferida del método, el paciente tiene o está en sospecha de tener la enfermedad de Alzheimer.
En otra modalidad preferida, el compuesto marcado se detectó usando MRI.
También se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I. c 5 DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El término "alquilo" significa un hidrocarburo largo o ramificado. Los ejemplos representativos de los grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, butilo, tert-butilo, sec-butilo, pentilo y hexilo. 10 Los grupos alquilo preferidos son alquilo Ci-C8.
El término "alcoxi" significa un grupo alquilo tal como alquilo Ci-C8 anexado a un átomo de c oxigeno. Los ejemplos representativos de los grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, terty-butoxi, propoxi e isobutoxi. 15 El término "halógeno" incluye cloro, flúor, bromo e yodo.
El término "sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno en una molécula se ha reemplazado con otro átomo o grupo de átomos. Por ejemplo, los sustituyentes incluyen halógeno, -OH, -CFs, -N02, -NH2, -NH(alquilo Cí-Ce), -N(alquilo CrC<¡), alquilo Ci-C6, alquilo -OC,-C6, -CN, - CF3, -C02H y alquilo -CC^CrCe.
El término "fenil sustituido" significa un anillo de fenilo en el cual de 1 a 4 átomos de hidrógeno se han reemplazado independientemente con un sustituyente, preferiblemente uno seleccionado de la lista anterior.
El símbolo "-" significa un enlace covalente.
El término "sal, éster, amida y prodroga farmacéuticamente aceptable" como se usa en este documento se refiere a aquellas sales carboxiladas, sales de aminoácidos de adición, ésteres, amidas y prodrogas de los compuestos de la presente invención que están, dentro del alcance del juicio médico, apropiados para usarse en contacto con los tejidos de los pacientes sin estar bajo toxicidad, irritación, respuesta alérgica y los similares, conmensurables con una proporción de riesgo beneficio razonable y efectivo para su uso intentado, asi como las formas anfotéricas, donde sea posible, de los compuestos de la invención. El término "sales" se refiere a las sales ácidas de adición orgánicas e inorgánicas relativamente no tóxicas de los compuestos de la presente invención. Estas sales pueden prepararse in s'rtu durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos o mediante reaccionar separadamente el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico apropiado y aislando la sal de esta manera formada. Las sales representativas incluyen hidrobromuro, clorhídrico, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y sales de laurilsulfonato y las similares. Estas pueden incluir cationes basadas en metales álcali y alcalino tórreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y los similares, asi como también, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina que incluyen pero no se limitan a amonio, tetrametilamonio, tetraetiiamonio, metilamina, dimetilamina, trímetiiamina, trietilamina, etilamina y los similares. (Ver, por ejemplo, Berge S. . et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 66:1-191977; que se incorpora en este documento como referencia).
Ejemplos de ésteres no tóxicos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen ésteres alquilo C Ce en donde el grupo alquilo es de cadena larga o ramificada. Los ésteres aceptables también incluyen ésteres cicloalquilo C5-C7 asi como ésteres arilalquilo, pero no se limitan a bencilo. Se prefieren los ésteres alquilo ?,-?,. Los ésteres de los compuestos de la presente invención pueden prepararse de conformidad con los métodos convencionales.
Los ejemplos de las amidas no tóxicas farmacéuticamente aceptables del compuesto de esta invención incluyen amidas derivadas de amoniaco, aminas de alquilo C,-C6 primario y aminas dialquilo Ci-C8 secundarias en donde los grupos son de cadena larga o ramificada. En el caso de las aminas secundarias, la amina también puede estar en la forma de un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno. Se prefieren las amidas derivadas de amoniaco, las amidas alquilo C1-C3 primarias y las amidas dialquilo d-C2 secundarias. Las amidas de los compuestos de la invención pueden prepararse de conformidad con los métodos convencionales.
El término "prodroga" se refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo para producir el compuesto origen de las fórmulas anteriores, por ejemplo, mediante la hidrólisis en la sangre. Una descripción completa se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Pro-druqs as Novel Deliverv Systems. Vol. 14 de la Serie del Simposium A.C.S. y en Bioreversible Carriers in Drug Design. ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, ambos de los cuales se incorporan en este documento como referencia.
Además los compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y los similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas estereoisométrícas por la virtud de la presencia de centros asimétricos en los compuestos. Se contempla que todas las formas estereoisométrícas de los compuestos asi como las mezclas de las mismas incluyen mezclas racémicas, que forman parte de esta invención.
En la primera etapa del presente método de formación de imágenes, un compuesto marcado de la Fórmula I se introduce dentro de un tejido o un paciente en una cantidad detectable.
El compuesto es típicamente parte de una composición farmacéutica y se administra al tejido o a los pacientes mediante métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica.
En los métodos de la presente invención, un compuesto puede administrarse ya sea oral, 5 rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutáneamente), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, localmente (polvos, ungüentos o gotas) o como un spray bucal o nasal.
Las composiciones apropiadas para la inyección parenteral pueden comprender soluciones no acuosas o acuosas estériles fisiológicamente aceptables, dispersiones, suspensiones o 10 emulsiones y polvos estériles para la reconstitución dentro de las soluciones o dispersiones inyectables. Los ejemplos de portadores acuosos y no acuosos apropiados, diluyentes, solventes o vehículos incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, políetilenglicol, glicerol y los similares), C mezclas apropiadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y los ésteres orgánicos inyectables tales como oleato etílico. La fluidez apropiada puede mantenerse, por 15 ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones y mediante el uso de surfactantes.
Estas composiciones también puede contener adyuvantes tales como preservativos, humectantes, emulsificantes y agentes de dispersión. La prevención de la acción de los microorganismos puede asegurarse mediante varios agentes antifúngicos y antibacteriales, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y los similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, cloruro de sodio y los similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede causarse mediante el uso de agentes de absorción retrasada, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. 25 Las formas de dosis sólida para la administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosis sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente común inerte (o portador) tales como citrato de sodio o dicalcio de fosfato o (a) agentes de relleno o agentes de extensión, asi por ejemplo, almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol y ácido silícico; (b) aglomerantes, como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sucrosa y acacia; (c) humectantes, como por ejemplo, glicerol; (d) agentes desintegrantes, como por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de tapioca o papa, ácido algínico, silicatos de cierto complejo y carbonato de sodio; (e) retardadores en solución, como por ejemplo, parafina; (f) aceleradores de la absorción, como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes, como por ejemplo, alcohol de cetilo y monoestearato de glicerol; (h) absorbentes, como por ejemplo, caolín y bentonita e (i) lubricantes, como por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, sulfato de lauril de sodio o mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosis también pueden comprender agentes estabilizantes.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como agentes de relleno en cápsulas de gelatina suaves y duras usando dichos excipientes como lactosa o azúcar de leche, asi como polietilenglicoles de alto peso molecular y los similares.
Las formas de dosis sólidas tales como tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y capas, tales como capas entéricas y otros bien conocidos en la técnica. Estos pueden contener agentes de opacidad y también pueden ser de dicha composición que pueden liberar el compuesto activo o compuestos en ciertas partes del tracto intestinal en una manera retrasada. Ejemplos de composiciones montadas que pueden usarse son las sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden estar en una forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente mencionados.
Las formas de dosis líquidas para la administración oral incluyen emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Además de los compuestos activos, las formas de dosis líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como agua y otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificadores, como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropilo, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilengücol, dimetilformamida, aceites, en particular, aceite de cártamo, aceite de cacahuate, aceite de germen de trigo, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de ajonjolí, glicerol, alcohol de tetrahidrofurfuríl, polietilenglicoles y ásteres de ácido graso de sorbitan o mezclas de estas sustancias y similares.
Además de dichos diluyentes inertes, la composición también puede incluir adyuvantes tales como agentes de humectación, emulsificantes y agentes de suspensión, edulcorantes, agentes saborízantes y perfumantes.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes isostearil etoxilados, ésteres de sorbitan y de sorbitol polioxietileno, celulosa microcrístalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y goma de tragacanto o mezclas de estas sustancias y ios similares.
Las composiciones para las administraciones rectales son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mediante mezclar los compuestos de la presente invención con excipientes no irritantes apropiados o portadores tales como mantequilla de cocoa, polietilenglicol o una cera para supositorios, que son sólidos a temperatura ordinaria pero líquidos a la temperatura corporal y por lo tanto se mezclan en la cavidad vaginal o rectal y liberan el componente activo.
Las formas de dosis para la administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, polvos, sprays e inhalantes. El compuesto activo se mezclan bajo condiciones estériles con un portador fisiológicamente aceptables y cualquier preservativo, estabilizador o propelente como pueda requerirse. Las formulaciones oftalmológicas, ungüentos oculares, polvos y soluciones también se contemplan dentro del alcance de esta invención.
En una modalidad preferida de la invención, el compuesto se marca y se introduce dentro de un paciente en una cantidad detectable y después de que ha pasado suficiente tiempo, el compuesto llega a asociarse con los depósitos amiloides, el compuesto marcado se detecta no en forma invasora dentro del paciente. En otra modalidad de la invención, un compuesto marcado de la Fórmula I se introduce dentro de un paciente, después de suficiente tiempo, se permitió que el compuesto llegara a asociarse con los depósitos amiloides y posteriormente una muestra de tejido del paciente se removió y el compuesto marcado en el tejido se detectó fuera del paciente. En una tercera modalidad de la invención, una muestra de tejido se removió de un paciente y un compuesto marcado de la Fórmula I se introdujo dentro de la muestra del tejido. Después de una cantidad suficiente de tiempo el compuesto llegó a enlazarse a los depósitos amiloides, se detectó el compuesto.
La administración del compuesto marcado a un paciente puede ser mediante una ruta de administración local o general. Por ejemplo, el compuesto marcado puede administrarse a un paciente de manera que se libere en todo el cuerpo. Alternativamente, el compuesto marcado puede administrarse a un órgano especifico o tejido de interés. Por ejemplo, es deseable para ubicar y cuantificar los depósitos amiloides en el cerebro para diagnosticar o trazar el progreso de la enfermedad de Alzheimer en un paciente.
El término "tejido" significa una parte del cuerpo del paciente. Ejemplos de tejidos incluyen el cerebro, el corazón, el hígado, los vasos sanguíneos y las arterias. Una cantidad detectable es una cantidad del compuesto marcado necesaria para detectarse mediante el método de detección seleccionado. La cantidad de un compuesto marcado a introducirse dentro de un paciente para proporcionar la detección puede determinarse rápidamente mediante aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, las cantidades de incremento del compuesto marcado pueden darse a un paciente hasta que el compuesto se detecta mediante el método de detección seleccionado. Una marca se introduce dentro de los compuestos para proporcionar la detección de los compuestos.
La formación de imágenes de los depósitos amiloides puede llevarse a cabo cuantitativamente de manera que la cantidad de los depósitos amiloides puede determinarse.
La presente invención también proporciona un método para inhibir la agregación de las proteínas amiloides para formar depósitos amiloides, mediante la administración a un paciente en necesidad de la inhibición de la agregación de la proteina amiloide, una cantidad inhibidora de la proteína amiloide de un compuesto de la Fórmula I. Aquellos expertos en la técnica son capaces de determinar rápidamente la cantidad inhibidora mediante solo administrar un compuesto de la Fórmula I a un paciente en cantidades incrementadas hasta que el crecimiento de los depósitos amiloides disminuye o se detiene. La proporción de crecimiento puede determinarse usando la formación de imágenes o mediante tomar una muestra de tejido de un paciente y observar los depósitos amiloides en el mismo.
Un paciente en necesidad de la inhibición de la agregación de las proteínas amiloides es un paciente que tiene una enfermedad o condición en la cual se agregan las proteínas amiloides. Ejemplos de dichas enfermedades y condiciones incluyen la fiebre del Mediterráneo, síndrome de Muckle-Wells, mieloma idiopatético, polinueropatla amiloide, cardiomiopatia amiloide, amiloidosis senil sistémica, polineruropatía amiloide, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis., enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, anemia celular segadera, scrapia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, kuru, síndrome de Gerstmann-Stráussler-Scheinker, carcinoma medular de la tiroides, amiloide atrial aislado, amiloide ß-microglobulin en pacientes con diálisis, inclusión de la mitosis corporal, depósitos ß-amiloides en la enfermedad de deterioro muscular e Isletas de la diabetes Langerhans del tipo 2 insulinoma.
La presente invención también proporciona los compuestos de la Fórmula I en donde uno o más átomos en el compuesto se han reemplazado con un radio isótopo. El radio isótopo puede ser cualquier radio isótopo. Sin embargo, se prefieren 3H, 123l, 1l, 131l, 11C y 18F. Aquellos expertos en la técnica están familiarizados con el procedimiento usado para introducir un radio isótopo dentro de un compuesto. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I en donde el grupo COOH se reemplaza con 11 COOH, se preparan rápidamente.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un paciente en niveles 5 de dosis en la proporción de 0.1 a aproximadamente 1 ,000 mg por día, que son "cantidades efectivas" para inhibir la formación amiloide y el tratamiento de las enfermedades anteriormente descritas. Para un adulto normal que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kg, una dosis en la proporción de 0.01 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal por día es suficiente. Las dosis específicas usadas, sin embargo pueden variar. Por ejemplo, la dosis puede 10 depender de un número de factores incluyendo los requerimientos del paciente, la severidad de la condición que esta siendo tratada y la actividad farmacológica del compuesto que se esta usando. La determinación de las dosis óptimas para un paciente en particular es bien conocida por aquellos expertos en la técnica. 15 Los ejemplos presentados posteriormente son ilustrativos de las modalidades particulares de la invención y no son limitantes en ninguna manera del alcance de la especificación, incluyendo las reivindicaciones.
EJEMPLOS 20 ^ Esquema Sintético General Los compuestos de la Fórmula I pueden prepararse mediante cualesquiera de los varios procesos que utilizan materiales iniciales rápidamente disponibles y los métodos bien conocidos en la química orgánica. El esquema I posterior ilustra un método típico para fabricar los materiales 25 iniciales y los productos finales de (a Fórmula I. Los compuestos de la invención se preparan generalmente mediante reaccionar una rodanina sustituida con un aldehido tal como el benzaldehido.
Los amino benzaldehidos apropiadamente sustituidos se preparan mediante reaccionar el 4-fluorobenzaldehido con una amina (HNR1R2) en la presencia de una base tal como el carbonato de potasio o el hidróxido de sodio. La reacción generalmente se lleva a cabo en un solvente tal como la dimetilacetamida o dimetilformamida. Muchos de los aril aldehidos están comercialmente disponibles.
Las rodaninas N-sustituidas están comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante condensar el disulfuro de carbono y ácido cloroacético con la amina apropiada. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante la condensación apropiada de una rodanina N-sustituida apropiada con un aldehido aromático apropiadamente sustituido en un reflujo de ácido acético glacial en la presencia de acetato de sodio.
Dipropilamina (10.9 mi, 80.0 mmol), 4-fluorobenzalde ído (4.2 mi, 40.0 mmol) y carbonato de potasio (6.62 g, 48.0 mmol) en dimetllacetamida (20 mi) se calentaron a 95° C por 3 dias con agitación vigorosa. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua (200 mi) y se extrajo con ¿éter dietílico. El extracto orgánico se secó (sulfato de magnesio) y se concentró al vacio. El aceite resultante se purificó por medio de cromatografía de líquidos a presión media ( PLC) en sílica gel eluyéndose con 5% de etil acetato/hexano para dar 1.42 g de dipropilaminobenzaldehído como un aceite amarillo.
Etapa B: El ejemplo 3 se preparó de conformidad con el Ejemplo 1 , excepto que el dipropilaminobenzaldehído se sustituyó con dietilaminobenzaidehído; pf 233" C. Análisis elemental Calculado: C, 57.12; H, 5.86; N, 7.40. Encontrado: C. 57.10; H, 5.79; Ejemplo 4 Ácido (Z) [5-(4-Diisobutilamino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-acético; El Ejemplo 4 se preparó de conformidad con el Ejemplo 3, excepto que la diidobutilamina se sustituyó con dipropilamina en la Etapa A; pf 234° C. Análisis elemental para C20H26N2O3S2O.I H2O: Calculado: C, 58.82; H, 6.75; N, 6.86. Encontrado: C, 58.43; H. 6.25; N, 6.57.
Ejemplo 5 Ácido (Z) [5-(4-Dipentilamlno-bencilldeno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidfn-3-il]-acético; El ejemplo 5 se preparó de conformidad con el Ejemplo 3, excepto que la depentilamina se sustituyó con dipropilamina en la Etapa A; pf 195-196° C. Análisis elemental calculado para C22H30N2O3S;,: Calculado: C, 60.80; H, 6.96; N, 6.45. Encontrado: C, 60.60; H, 6.82; N, 6.30.
Ejemplo 6 Ácido (Z) (5-{4-[Bls-(3-metil-butll)-amino]-bencllideno}-4-oxo-2-tioxo-tlazolidin-3-il)-acético; El Ejemplo 6 se preparó de conformidad con el Ejemplo 3, excepto que la diisoamilamina se sustituyó con dipropilamina en la Etapa A; pf 257° C. Análisis elemental calculado para C22H3oN203S2«0.15 H80: Calculado: C, 60.42; H, 6.98; N, 6.41. Encontrado: C. 60.06; H, 6.83; N, 6.23. C 5 Ejemplo 7 Ácido (Z) [5-(4-Azepan-1 -il-bencllideno)-4-oxo-2-tioxo-t¡azolidln-3-il]-acético; El Ejemplo 7 se preparó de conformidad con el Ejemplo 3, excepto que la hexametileneimina se sustituyó con dipropilamina en la Etapa A; pf 275° C. Análisis elemental 10 calculado para Ci8H2oN203S2: Calculado: C, 57.42; H, 5.35; N, 7.44. Encontrado: C, 57.25; H, 5.29; N, 7.37.
Ejemplo 8 Ácido (Z) [5-(4-Dihexilamino-beniclideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-acétlco; 15 El Ejemplo 8 se preparó de conformidad con el Ejemplo 3, excepto que la dihexilamina se sustituyó con propilamina en la Etapa A; pf 152-153° C. Análisis elemental calculado para CZÍHMNZOSSZ: Calculado: C, 62.30; H, 7.41; N, 6.05; H, 7.31; N, 5.87.
Ejemplo 9 20 Ácido (Z) {5-[4^Met¡l >ctil-amino)-bencilldeno]-4 >xo-2-tioxo-tiazolidin-3-ll}— acético; El Ejemplo 9 se preparó de conformidad con el Ejemplo 3, excepto que la N-metil-N- octilamina se sustituyó con la Etapa A; pf 203-204" C. Análisis calculado para C21H2e 203S2: Calculado: C, 59.97; H, 6.71; N, 6.66. Encontrado: C, 59.90; H, 6.62; N, 6.50. 25 Ejemplo 10 Ácido (Z) {5-I4^0ctahidro-isoquinolin-2-il)-bencilideno]-4"OXO-2-tloxo-tiazol¡din-3-il}-acético; El Ejemplo 10 se preparó de conformidad con el Ejemplo 3, excepto que la perhidroisoquinolína se sustituyó por la dipropilamina en la Etapa A; pf 234° C. Análisis elemental para Calculado: C, 60.55; H, 5.81; N, 6.72. Encontrado: C, 60.40; H, 5.82; N, 6.60.
C v 5 Ejemplo 11 Ácido (Z) {5-[4-(Clclopropílmetil-propil-amlno)-bencllidenoJ-4-oxo-2-tIoxo-tlazolldin-3-ll}- El Ejemplo 11 se preparó de conformidad con el Ejemplo 3, excepto que la N- propilciclopropanometilamina se sustituyó con dipropilamina en la Etapa A; pf 289° C. Análisis elemental calculado para C19H22N2O3S2: Calculado: C, 58.44; H, 5.68; N, 7. 7. Encontrado: C, 10 56.65; H, 5.46; N, 6.92.
Ejemplo 12 c Ácido (Z) {5-[4-<Hexil-metil-amlno)-bencilideno]-4-oxo-2-tíoxo-tiazolidin-3-il}-acético; El Ejemplo 12 se preparó de conformidad con el Ejemplo 3, excepto que la N- metilhexilamina se sustituyó con dipropilamina en la Etapa A; pf 207-208" C. Análisis elemental para C19H24N203S2: Calculado: C, 58.14; H, 6.16; N, 7.14. Encontrado: C, 58.42; H, 6.26; N, 6.89.
Ejemplo 13 Ácido (Z) {5-[4-( etll-fenetil-amino)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidln-3-il}-acétlco; El Ejemplo 13 se preparó de conformidad con el Ejemplo 3, excepto que la N- metilfenetilamina se sustituyó con dipropilamina en la Etapa A; pf 263-264° C. Análisis elemental calculado para Calculado: C, 61.14; H, 4.89; N, 6.79. Encontrado: C, 61.12. H, 4.93; N, 6.68. 25 Ejemplo 14 Ácido (Z) {5-[4-Aza-espiro[5.5]undec-3-il)-bencllldeno]-4-oxo-2-t¡oxo-tiazolidin-3-il}-acético; El Ejemplo 14 se preparó de conformidad con el Ejemplo 3, excepto que el 3-azaespiro(5.5)undecano se sustituyó con dipropilamina en la Etapa A; pf 265° C. Análisis elemental calculado para C22H26N2O3S2: Calculado: C, 61.37; H, 6.09; N, 6.51. Encontrado: C, 61.37; H, 6.09; N, 6.51. Encontrado: C, 61.37; H, 6.13; N, 6.42.
Ejemplo 15 Ácido (Z) [5-[4-(Dibutllamino-bencilldeno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-propiónico; El Ejemplo 15 se preparó de conformidad con el Ejemplo 2, excepto que la N-carboxietilrodanina se sustituyó con el ácido 3-acético rodanina; pf 164-165° C. Análisis elemental calculado por ?S???^?^: Calculado: C, 59.97; H, 6.71; N, 6.66. Encontrado: C, 58.84; H, 6.38; N, 6.61.
Ejemplo 16 Ácido (Z) {5-[4-(Butil-metil-amlno)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-t¡azolidin-3-il}-acético; El Ejemplo 16 se preparó de conformidad con el Ejemplo 3, excepto que la N-metilbutilamina se sustituye por la dipropilamina en la Etapa A; pf 223° C. Análisis elemental calculado para C^Ha C^: Calculado: C, 56.02; H, 5.53; N, 7.69. Encontrado: C, 56.33; H, 5.56; N, 7.66.
Ejemplo 17 Ácido (Z) {5-[4-(Butll-etll-amino)-bencllldeno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-acético El Ejemplo 17 se preparó de conformidad con el Ejemplo 3, excepto que la N-etilbutilamina se sustituyó con dipropilamina en la Etapa A; pf 206° C. Análisis elemental calculado para CieH22N20jS2: Calculado: C, 57.12; H, 5.86; N, 7.40. Encontrado: C, 57.24; H, 5.84; N, 7.37.
Ejemplo 18 Ácido (Z) {5-[4-(Bencil-butil-amlno)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-acétlco El Ejemplo 18 se preparó de conformidad con el Ejemplo 3, excepto que la N-bencilbutilamina se sustituyó con dipropilamina en la Etapa A; pf 205°C. Análisis elemental calculado para C23H24N2O3S2: Calculado: C, 62.70; H, 5.49; N, 6.36. Encontrado: C, 63.10; H, 5.51; N, 6.28.
Ejemplo 19 Ácido (Z) [5-(4-Dioctilamino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-acético El Ejemplo 19 se preparó de conformidad con el Ejemplo 3, excepto que la dioctilamina se sustituyó con la dipropilamina en la Etapa A; pf 140-145" C. Análisis elemental calculado para C28H42N203S2: Calculado: C, 64.83; H, 8.16; N, 5.40. Encontrado: C, 64.51; H, 8.17; N. 5.28.
Ejemplo 20 Ácido (Z) 4-{5-[4-{Hexil-metH-amino)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-butirico Etapa A; A una mezcla de bisulfuro de carbono (10.9 mi, 0.18 mol) e hidróxido de amonio (40 mi) a 0° C se agregó etil-4-aminobutirato (24.2 g, 0.14 mol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 18 horas. El ditiocarbamato resultante se colectó en un filtro, se lavó con una cantidad pequeña de éter dietilico y se secó. Este ditiocarbamato (10.75 g, 0.048 mol) se agregó lentamente a una solución fría (0a C) de cloroacetato de sodio (5.82 g, 0.050 mol) en agua (10 mi) hecha básica con carbonato de sodio. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se vertió a una solución de HCI caliente (70° C) (80 mi, 7M) y se calentó a 90a C por 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió, el producto se colectó en un filtro, se lavó con agua y se secó para dar 8.08 g de ácido rodanina 3-butlrico.
Etapa B: El Ejemplo 20 se preparó de conformidad con el Ejemplo 12, excepto que el ácido rodanina-3-butirico se sustituyó con ácido rodanina-3-acético; pf 147-150° C. Análisis elemental calculado para C21 H28N203S2: Calculado: C, 59.97; H, 6.71 ; N, 6.66. Encontrado: C, 57.98; H, 6.45; N, 6.38.
Ejemplo 21 Ácido (Z) 3-{5-[4-(Hexil-metil-amino)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tlazolidin-3-il>-propiónico El Ejemplo 21 se preparó de conformidad con el Ejemplo 1 excepto que se usan 4-(n-hexilmetilamino)benzaldehldo y N-carboximetilrodanina; pf 169-173° C. Análisis elemental calculado para CaH^C^'O^I H20: Calculado: C, 58.54; H, 6.49; N, 6.83. Encontrado: C. 58.55; H, 6.44; N, 6.71.
Ejemplo 22 Ácido (Z) 3-[5-(4-Dipentilamino-bencilldeno)-4-oxo-2-tioxo*tiazolldin-3-il]-propiónico; El Ejemplo 22 se preparó de conformidad con el Ejemplo 1 , excepto que se usan el 4-(depentilamino)benzaldehfdo y la N-carboxietilrodanina; pf 127-130° C. Análisis elemental calculado para C23H32N2O3S2*0.27 H20: Calculado: C, 60.91 ; H, 7.23; N, 6.18. Encontrado: C, 60.91 ; H, 7.20; N, 6.09.
Ejemplo 23 Ácido (Z) 4-[5-(4-Olbutilamlno-bencilideno)-4 )xo-2-t¡oxo-tiazol¡din-3-il]-butírico El Ejemplo 23 se preparó de conformidad con el Ejemplo 20, excepto que el 4- (dibutilamino)benzaldehldo se sustituyó con 4-(n-hexilmetilamino)benzaldehldo; pf 145-148° C. Análisis elemental calculado para C22H30N2O3S2: Calculado: C, 60.80; H, 6.96; N, 6.45. Encontrado: C, 60.59; H, 6.88; N, 6.33.
Ejemplo 24 Ácido (Z) 4-[5-(4-Dipentilamino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-butírico El Ejemplo 24 se preparó de conformidad con el Ejemplo 20, excepto que el 4-(n-hex¡lmetilam¡no)-benzaldehído; pf 132-133° C. Análisis elemental calculado para C24H34N2O3S2: Calculado: C, 62.30; H, 7.41; N, 6.05. Encontrado: C, 62.10; H, 7.28; N, 5.85.
Ejemplo 25 Ácido (Z) 2-[5-{4-Dlbutllamino-bencil¡deno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-propiónico El Ejemplo 25 se preparó de conformidad con el Ejemplo 20, excepto que la dl-alanina se sustituyó con etil-4-aminobutirato en la Etapa A y el 4-(dibutilamino)-benzaldehído se sustituyó con 4-(n-hexilmetilamino)benzaldehído en la Etapa B; pf 168-169* C. Anáfisis elemental calculado para C21H28N203S2: Calculado: C, 59.97; H, 6.71; N, 6.66. Encontrado: C, 60.11; H, 6.93; N, 6.76.
Ejemplo 26 Ácido (Z) 2-[5-(4-Dibutilamino-bencilldeno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidln-3-il]-3-fenll-propiónico El Ejemplo 26 se preparó de conformidad con el Ejemplo 20, excepto que la dl-fenillalanina se sustituyó con etil-4-aminobutirato en la Etapa A y el 4-(dibutilamino)benzaldehido se sustituyó con 4-(n-hexilmetilamino)-benzaldehído en la Etapa B; pf 205° C. Análisis elemental calculado para C27H32N2O3S2.1.0 C2H402: Calculado: C, 62.56; H, 6.52; N, 5.03. Encontrado: C. 62.72; H, 6.69; N, 5.11.
Ejemplo 27 Ácido (Z) 2-[5- 4-Dlbutllamino-bencilideno)^-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-3-{3H-imidazol-t-il)-proplónlco El Ejemplo 27 se preparó de conformidad con el Ejemplo 20 excepto que dl-histidina se sustituye con etil-4-aminobutirato en la Etapa A y 4-(dibutilamino)-benzaldehido se sustituye con 4-(n-hexilmetilamino)benzaldehido en la Etapa B; pf 280-281" C. Análisis elemental calculado para C24H30N4O3S2: Calculado: C, 59.23; H, 6.21; N, 11.51. Encontrado: C, 59.02; H. 6.09; N, 11.30.
Ejemplo 28 Ácido (Z) {5-[4-(Hexll-metll-amino)-naftalen-1 •ilmetileno]-4-oxo-2-tloxo-tiazolidln-3-il}-acótico Etapa A: N-Metilhexilamina (6.5 mi, 43.0 mmol), 4-fluoro-1-naftaldehldo (5.0 g, 28.7 mmol, preparado de conformidad con J. O/y. Chem. 1995; 60:6592-6594) y carbonato de potasio (4.75 g, 34.4 mmol) en dimetilacetamida (10 mi) se calienta a 95" C por 3 días con agitación vigorosa. La mezcla de reacción se enfria, se diluye con agua (100 mi) y se extrajo con éter dietílico. El extracto orgánico se secó (sulfato de magnesio) y se concentró al vacio. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía de líquidos a presión media (MPLC) en sílica gel eluyéndose con 5% de etil/acetato/hexano para dar 5.94 g de 4-(/7-hexilmetilamino)-1-naftaldeh¡do como un aceite amarillo.
Etapa B: El Ejemplo 28 se preparó de conformidad con el Ejemplo 1 excepto que 4-(n- exilmetilaminoH-naftaldehído se sustituye con dietilaminobenzaldehido; pf 132° C. Análisis elemental calculado para C23H26N2O3S2: Calculado: C, 62.42; H, 5.92; N, 6.33: Encontrado: C, 62.65; H, 5.99; N, 6.12.
Los siguientes compuestos adicionales de la invención (Ejemplos 29-71) se prepararon de conformidad con los procedimientos generales descritos posteriormente: Ejemplo 29 Acido (Z) [4-Oxo-5-(4-pirrolidin-1 -ll-bencilldeno)-2-t¡oxo-tlazolidin-3-il]-acótico Pf 266-268° C, MS 349 (M*).
Ejemplo 30 Ácido (Z) {5-[4-(4-Butil-plperazin-1 -il)-bencilideno]^-oxo-2-tioxo-tlazolidin-3-il}-acético Pf 273e C, MS 420 ( +).
Ejemplo 31 Ácido (Z) (4-Oxo-5-{4-[4-(3-fenil-propil)-piperidln-1 -ll]-bencffldeno}-2-tioxo-tiazolidin-3<il)-acético Pf 158-159° C, MS 481 (M+).
Ejemplo 32 Ácido (Z) {5-[4-(Octahidro-l8oquinolin-2-il)-bencilídeno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidln-3-H}-acético Pf 247-248° C, MS 417 (M*).
Ejemplo 33 Ácido (Z) 3-{5-[4-(3-Aza-espiro[5.5]undec-3-il)-bencilldeno]-4-oxo-2-tioxo-tlazolldin-3-il}-propiónico Pf 258° C, MS 445 (M*).
Ejemplo 34 Ácido (Z) 3-[4-Oxo-5-(4-azepan-1 -il-bencilideno)-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-propiónico Pf 233' C, MS 391 (M+).
Ejemplo 35 Ácido (Z) 4-{5-[4-(3-Aza-esplro[5.5]undec-3-ll)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-butírico Pf 180e C, MS 459 (M+).
Ejemplo 36 Ácido (Z) {4-Oxo-5-[4-(4-propil-p¡perldin-1 -ll)-bencilideno]-2-tioxo-tiazol¡din-3-il}-acótico Pf 260' C, MS 405 (M*).
Ejemplo 37 Ácido (Z) 3^4^xo-5-[4^4-propil^iperidin-1-il)-bencilideno]-2-tloxo-tiazolidin-3-il}^ropiónico Pf 236e C. S 419 ( +).
EJemplo 38 Ácido (Z) 4-{4-Oxo-5-[4-(4-propil-piperidin-1 -il)-bencilideno]-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-butírico Pf 181° C, MS 433 (M*).
Ejemplo 39 Ácido (Z) [5-(1-Butil-1,2,3,4-tetrariidro-quinolin-6-ilmetHeno)-4-oxo-2-tJoxo-tlazolídin-3-ilJ-acético Etapa A: Una mezcla de quinolina (3.23 g, 25 mmol) y bromuro de n-butilo (4.11 g, 30 mmol) se calientan a 100° C por 13 horas. Se agregó tolueno (10 mi) al sólido púrpura resultante. Este sólido se trituró a un polvo áspero, se colectó y se lavó con tolueno adicional para dar 4.89 g de la sal de quinolinio.
Etapa B: A una solución de esta sal (4.89 g, 18.2 mmol) en EtOH (50 mi) se agregó óxido de platino (240 mg) y se agitó bajo 1 átomo de H2 por 5 horas. El catalizador se removió mediante filtración a través de Celita y se lavó con EtOH. El filtrado se concentró y el residuo se disolvió en 0.3 N de HCI. La solución acuosa se lavó con EtOAc, se neutralizó con NaOH 1N y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró para dar 2.7 g de 1-butil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina como un aceite ligeramente coloreado.
Etapa C: Se agregó por goteo oxicloruro de fósforo (1.57 mi, 16.8 mmol) a DMF (2.0 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. A esta mezcla se agregó por goteo 1-butil-1- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina (2.65 g, 14 mmol) en D F (2.3 mi) durante un periodo de 10 minutos. Después de que cesa la reacción exotérmica inicial, la mezcla se calentó a 60s C por 20 minutos, posteriormente se vertió dentro de hielo (50 g). A la mezcla se agregó NaOH 1N (120 mi) y la mezcla heterogénea resultante se agitó vigorosamente por 10 minutos y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró al vacio. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía de líquidos a presión media ( PLC) en silica gel eluyéndose con 5% de etil acetato/hexano para dar 2.61 g de 1-butil-1,2,3,4-tetrahidrc-quinolina-6-carboxaldehido como un aceite amarillo.
Etapa D: El 1-Butil-1,2,3,4-tetrahidro-quinol¡na-6-carboxaldehído reaccionó con ácido rodanina-3-acético previamente descrito para obtener el Ejemplo 39 como un sólido púrpura; pf 222-224° C, MS 391 (M+).
Ejemplo 40 Ácido (Z) 3-{5-[(4aS, 8aR)-4-(Octahidro-isoqulnolin-2-ll)-bencllideno]-4-oxo-2-tloxo-tlazolidin-3-ll}-proplónico Pf 237e C, MS 431 (M+).
Ejemplo 41 Ácido (Z) 3-{5-[(4aS, 8aR)-4-(Octahidro-isoquinolin-2-ll)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin- 3-il}-butírlco Pf 186° C, MS 445 (M+).
Ejemplo 42 Ácido (Z) [4-Oxo-5-(4-piperidin>1 -il-bencilideno)-2-tloxo-tiazolidin-3-ll]-acético Pf 243e C. MS 463 (M+).
Ejemplo 43 Acido (Z) 3-{5-[(4aS, 8aS)-4-Octahidro-isoquinolin-2-il)-bencllideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin- 3-il}-propiónico Pf 215e C, MS 431 ( +).
Ejemplo 44 Ácido (Z) 4-[4-Oxo-5-(4-perhidro-azepan-1 -il-bencilideno)-2-tioxo<tiazolidin-3-il]-butírico Pf 185" C. MS 405 (M+).
Ejemplo 45 Ácido (Z) 4-{5[(4aS, 8aS)-4-(Octahidro-lsoqulnolln-2-ll)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin- 3-il}-butfrlco Pf 173" C, MS 445 (M+).
Ejemplo 46 Ácido (Z) 3-[4-Oxo-5-(4-piperidin-1 -il-bencllideno)-2-tloxo-tiazolidin-3-il]-propiónico PÍ252' C, MS 377 (M*).
Ejemplo 47 Ácido (Z) 4-[4-Oxo-5-{4-plperidIn-1 -ll-bencilideno)-2-t¡oxo-tlazolldln-3-lll-butfrico Pf 181 " C. MS 391 (M*).
Ejemplo 48 Ácido (Z) [4-Oxo— (4-azepan-1-il-bencflideno)>2- ioxo-tiazolidin-3-il]-acétlco Pf 274e C, MS 391 (M*).
Ejemplo 49 Ácido (Z) {5-[4-{4-Etí -metll-pJperJdln-1-í/)-benc!l¡deno]-4- xo-2-tioxo-tia2olldin-3-il}-acético Pf 258e C, S 405 ( +).
Ejemplo 50 Acido (Z) 3-{5-[4-(4-Etll-4-metil-piporidin-1 -il)-bencilldeno]-4-oxo-2-tloxo-tiazolidin-3-il}-propiónlco Pf 237e C, MS 419 (M+).
Ejemplo 51 Ácido (Z) {5-[4-(4-Clclohexilmetil-piperidin-1 -il)-bencllideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolldin-3-il}-acétlco Pf 225° C, MS 459 (?*)· Ejemplo 52 Ácido (Z) [5-(1 -Butil-2,3,-1 H-indol-5-ilmetlleno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolldin-3-il]-acét¡co Etapa A: Se agregó por goteo oxicloruro de fósforo (0.69 mi, 7.14 mmol) a D F (1.09 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. A esta mezcla se agregó por goteo 1-butilindolina (1.18 g, 6.74 mmol) en DMF (1.0 mi) durante un período de 10 minutos. Después de que la reacción exotérmica inicial cesa, la mezcla se calentó a 60" C por 20 minutos, posteriormente se vertió en hielo. A la mezcla se agregó Na OH 1N (80 mi) y la mezcla heterogénea resultante se agitó vigorosamente por 10 minutos y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró al vacio. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía de líquidos por presión media (MPLC) en silica gel eluyéndose con 5% de etil acetato/hexano para dar 0.792 g de 1-butilindolina-5-carboxaldehldo como un aceite amarillo.
Etapa B: El 1-Butilindolina-5-carboxaldeh(do reaccionó con ácido rodanina-3-acético como describió previamente para obtener el Ejemplo 52 como un sólido; pf > 250° C. MS 377 (M+).
Ejemplo 53 Acido (Z) 4-{5-[4-(4-Etil-4-metil-plperldln-1 -il)-benc¡lideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-butirlco Pf 162° C, MS 433 (M+).
Ejemplo 54 Ácido (Z) 3-{5-[4-{4-Clclohexilmetil-piperidin-1 -il)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-propiónico Pf 205" C. MS 473 (M+).
Ejemplo 55 Ácido (Z) 3-{5-[4-{4-Bencll-plperldin-1 -il)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-propiónico Pf 202e C, MS 467 (M*).
Ejemplo 56 Acido (Z) {5-[4-(4-Bencil-piperid¡n-1 -il)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidln-3-il}-acético Pf221" C. MS 453 (M*).
Ejemplo 57 Ácido (Z) 4-[4-Oxo-5-{4-azocan.1-il-bencllldeno)-2-tioxo-tiazolidin-3-ll]-butírico Pf 199e C, MS 419 (M*).
Ejemplo 58 Ácido (Z) 4-{5-[4-(4-Bencil-piperidin-1 -il)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-butirico Pf 147° C, MS 481 (M+).
Ejemplo 59 Ácido (Z) 4-{5-[4-(4-Ciclohexllmetll-piperldin-1 -il)-bencilidenoM-oxo-2-tioxo-tiazolldin-3-il}-butíríco Pf 168" C, MS 487 (M+).
Ejemplo 60 Ácido (?) 3-[4-Oxo-5-(4-azocan-1 -ll-bencllideno)-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-propíónico Pf 224" C, MS 405 (M+).
Ejemplo 61 Ácido (Z) 3-[5-{1 -Butil-1 ,2,3,4-tetrahidro-<julnolin-6-ll-metileno)-4-oxo-2-t¡oxo-tiazol¡d¡n-3-il]-proplónlco Pf 214-215" C, MS 405 (M*).
Ejemplo 62 Ácido (Z) 4-[5-(1 -Butll-1 ,2,3,4-totrahldro-quinolln-€-íl-metlleno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-ll]-butírico Pf 152-154" C. MS 419 (M+).
Ejemplo 63 Ácido (Z) {S-[4-(4-Hexll-plperidin-1 -ll)-bencilldeno]-4-oxo-2-tloxo-tiazolldin-3-ll}-acético Pf 180" C, MS 447 (M+).
Ejemplo 64 Ácido (Z) {5-[4-(4-Hexil-piperidln-1 -il)-bencllideno]-4-oxo-2-tloxo-tiazolldin-3-il}-propiónico Pf 190-191" C, MS 461 (M+).
Ejemplo 65 Acido (Z) {5-[4-(4-Hexil-piperidin-1 -il)-bencilideno]-4-oxo-24ioxo-tiazolidin-3-il}-butfrico Pf 192-193" C, MS 475 (M+).
Ejemplo 66 Ácido (?) {5-[4-(4-Butll-piperldln-1 -ll)-bencllideno]-4-oxo-2-tloxo-tiazol¡din-3-ll}-acético Ejemplo 67 Ácido (Z) {5-[4-(4-Butil-piperldin-1 -il)-bencilidenol-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-proplónico 10 Ejemplo 68 Ácido (Z) {5-[4-(4-Butil-piperldin-1 -il)-bencilldeno]^-oxo-2-t¡oxo-tlazolidin-3-fl}-butírico Ejemplo 69 15 Ácido (Z) {5-[4-(4-Pentil-pirrolidin-1 -il)-bencllldeno]-4-oxo-2-tioxo-t¡azol¡din-3-¡l}-acótico Pf 221e C, MS 419 (M*).
Ejemplo 70 Ácido (Z) {5-[4-{4-Pentll-plrrolldin-1 -il)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazoiidin-3-il}-propi6nico 20 Pf 222' C. MS 433 (M*).
Ejemplo 71 Ácido (Z) {5-[4-(4-Pentil-pirrolidlii-1 -il)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolldln-3-il}-butirico Pf 171" C, MS 447 (M+). 25 EJEMPLOS BIOLÓGICOS Los compuestos de la invención de la Fórmula I se han evaluado en varias pruebas in vitro e in vivo que son bien establecidas como indicadoras de la utilidad clínica en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras condiciones asociadas con la formación amiloide.
PRUEBAS A ILOIDES BASSR (Radloprueba de Auto-Selección Beta-Amiloide) Una prueba para los inhibidores del crecimiento fibril auto seleccionado amiloide Materiales: Soluciones en Existencia: Estabilizador de Prueba - fosfato de sodio 50 mM, pH 7.5, 100 mM de NaCI, 0.02% de NaN3, 1 M de urea (filtro y almacenaje a 4° C).
Pépf/do ^So/uo/e (1-40) (Bachem, Torrance, CA) - 2.2 mg/ml en H20 deionizada (se almacenó en alícuotas a -20° C, se mantuvo en hielo cuando se descongelaron) se auto-seleccionarán después de 1 semana de almacenamiento. Típicamente, la solución se almacena hasta que la fase de retraso no se observo mas en la prueba.
Afl12Sl-etiquetado (1-40) -150k a 350 K cpm/µ? en acetonitrilo al 100% - ácido trífluoroacético 0.1% (TFA) - 1% de ß-mercaptoetanol (alícuotas almacenadas a -20a C). 1¾l-etiquetado ?ß (1-40) se puede realizaar de conformidad con el procedimiento establecido por LeVine H., III, en Neurobiol. Aging, 16:755 (1995), que se incorporó en este documento como referencia o este reactivo puede comprarse en Amersham, Arlington Heights, Illinois.
Condiciones de la prueba final: 30 µ? solubles ?ß (1-40) en agua deionizada en el estabilizador de prueba + 20K a 50K cpm 125l-et¡quetado ?ß (1-40) por prueba. El compuesto a probarse se disolvió en dimetilsuifóxido (DMSO), típicamente 5 a 50 mM de existencia, dicha concentración final de DMSO es < 1% v/v en la prueba.
Prueba: La mezcla de reacción para 50 pruebas (en hielo) fue comprendida de 0.1 a 0.2 µ? de 125l-etiquetado A125l-et¡quetado ?ß (1-40) + µ? de ?ße????ß (1-40) + 13.5 µ? de estabilizador de prueba pro prueba. Las siguientes son cantidades de los componentes de las mezclas de reacción suficientes para 50 pozos de prueba. 5-10 µ? 125l-etiquetado A>?(1-40) secados hacia abajo 675 µ? de estabilizador de prueba 50 µ? de ¿? solubles (1-40) Método de Prueba: 1) Preparar la mezcla de reacción mediante mezclar componentes y almacenándolos en hielo. 2) Entubar los 14.5 µ? de la mezcla de reacción se entubó dentro de 50 pozos en una placa de micro solución saturada de 96 pozos en forma de U inferior de propileno en hielo (Costar 3794). 3) Agregar 1.7 µ? del compuesto diluido para probarse, a cada pozo en una columna de ocho, incluyendo el control del solvente. Las diluciones de seríes de 3-veces de 1 mM (100 µ? final) en el estabilizador de prueba - urea = 7 diluciones + cero. Cada placa de 96 pozos por lo tanto puede acomodar 1 muestras + 1 control de Red Congo (0.039-5 µ? final en etapas de 2-veces). 4) Sellar la placa con película de aluminio (Beckman 538619) e incubar por 10 minutos en hielo. 5) Elevar la temperatura a 37° C e incubar por 3 a 5 horas (dependiendo en el lote del péptido). 6) Remover la película de aluminio y agregar 200 µ? /pozo de estabilizador de prueba frío helado con urea, colectando las fibrilas radiomarcadas mediante filtración al vacio a través de filtros GVWP del tamaño de un pora de 0.2 µ?p en placas de 96 pozos (Millipore MAGV N22, Bedford, MA). Determinar la radioactividad de los filtros usando métodos estándares bien conocidos por aquellos expertos en la técnica.
BASST (Auto-Selección Beta-Amlloide. Tloflavina T) Una prueba para los inhibidores del crecimiento de auto-selección fibrilar amiloide.
MÉTODOS: Materiales: Soluciones en Existencia: Estabilizador de Prueba - fosfato de sodio 50 mM, pH 7.5, 100 mM de NaCI, 0.02% de NaN3, 1 M de urea (filtro y almacenaje a 4° C). ?ß Soluble (1-40) - 2.2 mg/ml en H20 deionizada (se almacenó en alícuotas a -20° C, se mantuvo en hielo cuando se descongelaron) se auto-seleccionarán después de 1 semana de almacenamiento. Típicamente, la solución se almacena hasta que la fase de retraso no se observo mas en la prueba.
Condiciones de la prueba final: 30 µ? solubles A/? (1-40) en agua deionizada en el estabilizador de prueba. Ei compuesto a probarse se disolvió en DMSO, típicamente 5 a 50 mM de existencia, de manera que la concentración final de DMSO es < 1% p/p en la prueba.
Prueba: La mezcla de reacción para 50 pruebas (en hielo) fue comprendida de 1 µ? de ?ß soluble (1-40) + 13.5 µ? de estabilizador de prueba por prueba. Las siguientes son cantidades de los componentes de las mezclas de reacción que resultan en cada uno de los 50 pozos de prueba. 5-10 µ? ?# soluble (1-40) 675 µ? de estabilizador de prueba Método de Prueba: 1) Preparar la mezcla de reacción anterior mediante mezclar los componentes y almacenándolos en hielo. 2) Entubar los 14.5 µ? de la mezcla de reacción dentro de 50 pozos en una placa de micro solución saturada de 96 pozos en forma de U inferior de propileno en hielo (Coming 25881- 96). 3) Agregar 1.7 µ? del compuesto diluido para probarse, a cada pozo en una columna de ocho, incluyendo el control del solvente. Las diluciones de series de 3-veces de 1 mM (100 µ final) en el estabilizador de prueba - urea = 7 diluciones + cero. Cada placa de 96 pozos por lo tanto puede acomodar 11 muestras + 1 control de Red Congo (0.039-5 µ? final en etapas de 2-veces). 4) Sellar la placa con película de aluminio (Beckman 538619) se sello y se incubó por 10 minutos en hielo. 5) Elevar la temperatura a 37° C e incubar por 3 a 5 horas (dependiendo en el lote del péptido). 6) Remover la película de aluminio y agregar 250 µ? /pozo de 5 µ? de tioflavina T (ThT) [T- 35 6, Sigma-Aldrich] en 50 mM de glicina-NaOH, pH8.5. Leer la fluorescencia en un lector de placas (ex=440 nm/ 20 nm; em = 485 nm/20 nm) dentro de 5 minutos.
BAPA (Agregación de Péptido Beta-Amilolde) Esta prueba se usa para proporcionar una medida de inhibición mediante un compuesto en contra del comportamiento de la agregación del péptido beta amiloide.
El propósito de esta prueba es proporcionar un método de volumen más alto para probar la cantidad de la agregación beta amiloide usando una prueba de final de punto basada en la filtración. En esta prueba, el hexafluoroisopropanol (HFIP) se usa para romper el péptido amiloide inicial a un estado monómero y una concentración de 33 µ? se usa, una concentración que es suficientemente mayor de manera que la agregación ocurrirá en el pH 6.0 en varias horas.
MÉTODOS: Agregación del Péptido ß-Amllolde. pH 6.0 (BAPA) En una placa de 96 pozos (Costar 3794) se agregaron 25 µ? de Estabilizador de Fosfato 50 mM, pH 6.0, 10 µ? 0.5 mg/ml de péptido ?ß en 20% HFIP + 0.1 µ?/prueba radioionizada 125l ?ß (1-40) [125l ?ß(1-40)] y 1 µ? del compuesto a probarse, iniciando en 50 mM con una concentración de DMSO < 1%. Posteriormente, se incubó por 2 a 4 horas a temperatura ambiente. La reacción se detuvo con 200 µ? de estabilizador de fosfato 50 mM, pH 6.0 y se filtró a través de una placa filtradora de 96 pozos de 0.2 µ?p (Millipore MAGU N22). La placa filtradora se lavó con 100 µ? del mismo estabilizador de fosfato. La agregación se detectó en un contador Microbeta después de impregnar los filtros con Meltilex (1450-441) y se corrigió el fondo.
PRUEBA BATYM MÉTODOS: El ?ß requerido (1-42) (péptido California) se secó a partir de su solución en existencia de hexafluoroisopropanol (HFIP). El ?ß (1-42) se disolvió en dimetilsulfóxido (DMSO) y posteriormente se mezcló con solución salina estabilizada de fosfato (PBS) (pH 7.4). La solución de ?ß mezclada (1-42) se filtró con un filtro de jeringa de membrana Omnipore de 0.22 µp? (Millipore, Bedford, MA). El compuesto a probarse en DMSO (concentrado 50 veces) se colocó en cada pozo (0.5 µ?/????) de una placa de 96 pozos. La solución ?ß (1-42) se agregó en cada pozo (24.5 µ?/????). La placa se centrifugó a 1000 g por 5 minutos y se incubó a 37s C por 1 día (?ß 1-42, concentración final de 100 µ?).
Después de la incubación de la solución Tioflavina T (ThT) (30 µ?) en estabilizador de glicina-NaOH (pH 8.5, 50 mM) se agregó dentro de cada pozo (250 µ?/????), la fluorescencia se midió (ex = 440/20 nm, em = 485/20 nm) usando un lector de placas fluorescente. La actividad inhibidora se calcula como la reducción de la fluorescencia con (a siguiente fórmula: Inhibición (%) = {(?(?ß)-?(? + compuesto )}/{(?ß)- F (solvente - compuesto)} x 100 Los ICsoS se calcularon mediante un programa de establecimiento de curvas usando la ecuación proporcionada posteriormente. Los datos se obtuvieron a partir de dos diferentes experimentos por triplicado.
Inhibición (x) = 100-100/ {1+IC¡¡o /10x)"}; x = concentración del compuesto probado ( ), IC5o = ( ), n = coeficiente Hill.
Los compuestos representativos de la Fórmula I han exhibido actividades inhibidoras (ICso) en una proporción desde aproximadamente 0.1 µ? para más de 100 µ? en las pruebas precedentes. Los resultados de estas pruebas para los compuestos representativos específicos de la presente invención se muestran en la tabla siguiente.
Inhibición Amiloide Ejemplo BASST BAYTM BASSR BAPA No. (10*, = uM) (ICM = uM) (??» = uM) (IC« = MM) 1 12.4 31.4 65.3 11.3 2 1.5 3.95 36 >60 3 3 41 15 4 2 31 12 5 2 2.17 7 8 6 3 2.35 10 13.5 7 8 12.4 10 74 8 1.5 1.63 12 56 9 1.2 1.73 8 37 10 4.2 3.98 3 71 11 7 9.2 17.5 23.5 12 6 4.09 31 9.5 13 3 62.5 17.7 14 1 3.13 10 7.5 15 33.7 3.33 11.4 44 16 5 33.5 56 17 5 9.46 15 53 18 0.2 2.58 13 43 19 18 10 39 20 0.4 1.6 4.5 33 21 0.2 3.1 11 14 22 2 2.03 7.5 7 23 2 2.64 2 4 24 1.8 1.95 5 3 25 6 3.72 10.5 26 1 2.30 3 27 30 8.46 20 28 1 1.61 25 33 29 10, 6 >100 >60 30 30 >100 >100 11,8 31 0.3 80 51 32 1, 0.9 2.84 8,2 >60, >60 33 0.6 2.63 2.2 33, >60 34 1 6.18 10 >60. 63 35 0.2 1.88 1.8 >60. >100 Inhibición Amiioide (continuación) Ejemplo BASST BAYTM BASSR BAPA No. (ICt^ uM) (ICso = uM) (ICM = u ) (IC« = uM) 36 1.1 3.99 0.7 59, >60 37 0.4 2.74 3 55. 79 38 0.2 3.17 1 >60, 69 39 2 5.05 12 101 40 0.4, 0.8 3.81 52, 55, 30 98 41 0.5. 0.3 4.03 12, 18, 11 50 42 8 26.5 >100 5 43 0.3 2.28 18, 15 7 44 0.7 5.45 19, 20 6 45 0.3 1.87 10, 8 7 46 3 13.9 >100 5 47 1.8 8.02 75. 60 12 48 1 7.64 12 8 49 1.2 4.36 60 7 50 0.2 4.52 19 80 51 0.2 2.56 15 71 52 3 11.5 >100 30 53 0.3 3.21 >100 40 54 2 2.76 75 >60. >100 55 0.7, 0.2 2.87 15, 8 >60 56 0.1 4.31 >100 38 57 0.3 5.17 12 40 58 0.2 3.02 6 63 59 0.2 3.23 4.2 88 60 0.6 7.27 70 72 61 1.5 4.22 4.8 30 62 1 5.08 3.5 60 63 0.5 2.64 25 >60 64 0.6 2.84 21 >60 65 0.3 2.21 >100 >60 Los compuestos de la invención han mostrado buena actividad en las pruebas estándares en ratones in vivo usadas para evaluar los agentes para tratar las enfermedades relacionadas con la agregación de proteínas amiloides, especialmente la enfermedad de Aizheimer. Dichas pruebas se describen en Axelrod et al., Lab. Invest. 1982; 47 (2): 139-146 y en Stenstad et al., J. Biochem. 1994; 303 (Pt 2): 663-670. En una prueba, la proteína amiloide se indujo dentro del bazo de los ratones mediante inyecciones subcutáneas de nitrato de plata, adyuvante completo de Freund y una inyección intravenosa del factor de mejoramiento amiloide. El nitrato de plata se administró cada dia hasta el Día 11. Los compuestos de prueba se administraron a los ratones diariamente en el Dia 1 hasta el Dia 11. En el día 12, los animales se sacrificaron y los bazos se removieron y se prepararan histológicamente, se marcaron con rojo Congo y el área de porcentaje del bazo ocupado por el birrefrigente del amiloide marcado con rojo Congo se cuantificó microscópicamente. Los compuestos de la invención evaluados en esta prueba han demostrado buena inhibición de la deposición amiloidea esplénica relativa a los controles intratados.
Otra prueba in vivo en la cual los compuestos de la invención se han evaluado usa ratones transgénicos. El ratón soporta un transgen de proteína precursora ß-amiloide con un promotor prion, como se describe en Hsiao et al., "Correlativa Memory Déficits, ?ß Elevation and Amyloid Plaques in Transgenic Mice", Science 1996; 274:99-102. Estos ratones transgénicos desarrollan depósitos ß-amiloides en aproximadamente 9 meses de edad. Alrededor de los 15 meses, las placas seniles compactas y difusas son abundantes, primeramente en la neo-corteza, bulbo olfativo e hipocampo. Los compuestos de la invención se administraron oralmente a los ratones iniciando en la edad de 8 meses (justo antes del inicio de los depósitos amiloides) y continuando por varios meses (más en aproximadamente 14-18 meses de edad). Los animales posteriormente se sacrificaron y los cerebros se removieron. La cantidad de amiloides en el cerebro se cuantificó tanto histológica como bioquímicamente. Los compuestos de la invención evaluados en este modelo mostraron buena inhibición de la acumulación amiloide en la corteza y el hipocampo relativos a los controles intratados.
Los datos precedentes establecen que los compuestos de la invención de la Fórmula I son ¡potentes inhibidores de la agregación de proteínas y por lo tanto son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con los depósitos amiloides y para la formación de Imágenes de los depósitos amiloides para usarse en diagnósticos. Los compuestos típicamente se usarán en la formación de formulaciones farmacéuticas para uso terapéutico y los siguientes ejemplos además ilustran las composiciones típicas.
Ejemplo 72 Formulación de la Tableta Ingrediente Cantidad Compuesto del Ejemplo 1 50 mg Lactosa 80 mg Almidón de trigo (para mezcla) 10 mg Almidón de trigo (para pasta) 8 mg Estearato de magnesio (1%) 2 mg 50 mg El compuesto del Ejemplo 1 se mezcló con lactosa y con almidón de trigo (para mezcla) se mezclaron a uniformidad par un polvo. El almidón de maíz (para pasta) se suspendieron en 6 mi de agua y se calentaron con agitación para formar una pasta. La pasta se agregó al polvo mezclado y la mezcla se granuló. Los gránulos húmedos se pasaron a través de un tamiz duro No. 8 y se secaron a 50° C. La mezcla se lubricó con estearato de magnesio al 1% y se comprimieron en una tableta. Las tabletas se administraron a un paciente en una proporción de 1 a 4 diario para la prevención de los amiloides y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Ejemplo 73 Solución Parenteral En una solución de 700 mi de propilenglicol y 200 mi de agua para inyección se agregaron 20.0 g del compuesto del Ejemplo 26. La mezcla se agitó y el pH se ajustó a 5.5 con ácido clorhídrico. El volumen se ajustó a 1000 mi con agua para inyección. La solución se esterilizó, se llenó dentro de ampolletas de 5.0 mi, cada una conteniendo 2.0 mi (40 mg del Ejemplo 26) y se sellaron bajo nitrógeno. La solución 10 se administró mediante inyección a un paciente padeciendo de carcinoma medular de la tiroides y en necesidad de dicho tratamiento.
Ejemplo 74 Formulación del Parche Diez miligramos de ácido (Z) 4-{5-[4-(4-bencilpiperídin-1-il)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo- tiazolidina-3-il}-butfrico se mezcló con 1 mi de propilenglicol y 2 mg de acrílico con base a adhesivo de polímeros que contiene un agente de reticulación. La mezcla se aplicó a un refuerzo impermeable (30 cm2) y se aplicó en la espalda alta de un paciente para el tratamiento de liberación sostenida de la polineuropatia amiloide.
La invención, la manera y el proceso para hacer y usarla ahora se describen en forma 10 clara, completa, concisa y exacta para permitir a cualquier persona experta en la técnica a la cual pertenece haga uso de la misma. Se entiende que lo anterior describe las modalidades preferidas de la presente invención y que pueden hacerse modificaciones en la misma sin apartarse del C espíritu o alcance de la presente invención como se estableció en las reivindicaciones. Para determinar precisamente y distintamente reivindicar el tema sujeto como la invención, las 15 siguientes reivindicaciones concluyen la descripción.
C

Claims (24)

" -a REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde X es 15 cada n es independientemente 1 a 3 inclusive; X1 y X2 son independientemente hidrógeno o alquilo d-C8 o -(CH2)yZ; Y es 0 a 4 inclusive; Z es hidrógeno, alquilo C^CB, cicloalquilo C3-C8, perfluoroalquilo C CE, alquenilo CRC8, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, -OH, alquilo -OC -CB, alquilo -SC C8, -S03H, -C02H, 20 alquilo -C02C C8, - H2, -NH(»iq UoCi-Cg O I -N(aiquiioC ¡^8)2, -NCa^"UoC¡^g, guanidinil, tienil,iinidazoül, 25 tiazolil. o iodolil; R1 y R2 son independientemente alquilo Ci-C8 o cicloalquilo -(CH2)n-C3-C6, -(CH2)n-fenilo o R y R2 de manera conjunta con el átomo de nitrógeno con el cual se anexan forman una estructura cíclica seleccionada de en donde R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C8, -(CH2)n-fenilo o -(CH2)n cicloalquilo; Rs es hidrógeno, alquilo Ci-C8, halógeno o -CF3; y cada m es 2 a 8 inclusive.
2. Los compuestos: Ácido (Z) f5-(4-Dietilam¡no-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-acético; Acido (Z) [5-(4-Dibutilaminc-bencilidenoH-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-acético; Acido (Z) [5-(4-Dipropilamino-bendlideno)-4-oxo-2-t¡oxo-tiazoh'din-3-il]-acético; Acido (Z) [5-(4-Diisobutilamino-bendlideno)^oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-acético; Acido (Z) [5-(4-Dipentilamino-bencilidenoH-ox^2-tioxo-üazolidin-3-il]-acético; Acido (Z) (5^4-[Bis-(3-met¡l-butil)-am¡no>bencH^^ Acido (Z) [5-(4-Azepan-1 -il-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-acético; Acido (Z) [5-(4-Dihexilamino-beniclidenoH^xo-2-tioxo-tia2olidin-3-il]-acéti8 Acido (Z) {5-[4-(Metil-octil-amino)-bencilideno]-^ Acido (Z) {5-[4-(Octahidro-i8quinolin-2-il)-bencilide
3. Los compuestos: Acido (Z) {5-[4-(Ciclopropllmetil-propii-amino)-bencilidenoH )xo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-acético; Ácido (Z; {5-[4-(Hexil-metil-amino)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-acético; Ácido (Z, {5-[4-( etil-fenetil-amino)-bencilideno]-4-oxc-2-tioxc-tiazolidin-3-il}-acético; Ácido (Z {5-[4-Aza-esp¡ro[5.5]undec-3-il)-benc¡lidenoH^x^^ Ácido (Z [5-[4-(Dibutilamino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-propiónico; Ácido (Z {5-[4-(Butil-metil-amino)-bencilideno]-4-oxcH2-tioxo-tiazolidin-3-il}-acéti8 Ácido (Z {5-[4-(Butil-etil-amino)-benci!¡deno]-4-oxc-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-acético; Ácido (Z {5-[4-(Bencil-butil-amino)-bencilidenoH-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-i }-acético; Ácido (Z [5-(4-Dioctilamino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-acético; Ácido (Z 4-{5-[4-(Hexil-metil-am¡no)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-butírico; Ácido (Z 3-{5-[4-(Hexil-metil-amino)-bencilidenoH^xo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-propióni8 Ácido (Z 3- [5-(4-Dipentilamino-bencilideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-propiónico; Ácido (z; 4- [5-(4-Dibutilaminc-bencilidenoH-ox^2-üoxc tiazolidin-3-il]-butirico; Acido (Z 4-[5-(4-Dipent¡lamino-benc¡lideno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-butlrico; Acido (Z 2-[5-(4-Dibutilamino-bencilidenoH-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-propi6nico; Ácido (z; 2-[5-(4-Dibutilamino-bencilidenoH-oxc-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-3-fenil-propió Ácido (z; 2- [5-(4-Dibutilamino-bendlidenoH^x^2-^ propiónico; Ácido (Z {5-[4-(Hexil-metil-amino)-naftalen-1-ilmetileno^ acético; Ácido (Z [4-Oxo-5-(4-pirrolidin-1-il-bencilideno)-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-acético; Acido (Z {5-[4-(4-Butil-piperazin-1-il)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-acético; Acido (Z (4-Oxo-5-{4-[4-(3-fenilpropii)-piperídin-1-il]-bencilideno}-2-tioxo-tiazolidin-3-il^ acético; Ácido (z; {5-[4-(Octahidrc-isoquinolin-2-il)-bencilidenoH-oxo-2-tioxc-tiazolidin-3-il}-acéti Ácido (Z 3- {5-[4-(3-Aza-espiro[5.5]undec-3-il)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-propiónico; Ácido (Z) 3-[4-Oxo-5^(4-perhidro-azepin-1-il-bencilideno)-2-tioxo-tíazolidin-3-il]-propió Ácido (Z) 4-{5-[4-(3-Aza-espiro[5.5]undec-3^ butírico; Acido (Z) {4-Oxo-5-[4-(4-propil-p¡perid¡n-1-il)-bencffl^ Acido (Z) 3-{4-Oxo-5-[4-(4-propil-piperidin-1 -il)-bencilideno]-2-tioxo-tiazolidin-3-il}- 5 propiónico; Acido (Z) 4-{4-Oxo-5-[4-(4-propil-piperidin-1 -il)-bencilidenoJ-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-but¡iico; Acido (Z) [5-(1-Butil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-ilmetileno)-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il]- acético; Acido (Z) 3-{5-[(4aS, 8aRH-(Octahidro-isoquinolin-2Hl)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo- 10 tiazolidin-3-il}-propiónico; Acido (Z) 3-{5-[(4aS, 8aRH-(0ctahidro-isoquinolin-2-il)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo- tiazolid¡n-3-il}-butfrico; ^ Acido (Z) [4-Oxo-5-(4-piperídin-1-il-bencilideno)-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-a(^ti8 Acido (Z) 3-{5-[(4aS, 8aSH-0(^hidro-isoquinolin-2-il)-bencilidenoH-oxo-2-tioxo-tiazolidi^ 15 3-H}-propíóníco; Acido (Z) 4-[4-Oxo-5-(4-perhidro-azepin-1 -il-bencilideno)-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-butírico; Acido (Z) 4-{5[(4aS, 8aSH-(Octahidro-isoquinolin-2-il)-bencilidenoH-oxo-2-tioxo-tiazolidin- 3-il}-butírico; Ácido (Z) 3-[4-Oxo-5-(4-piperidina-1 -¡l-bencilideno)-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-propiónico; 20 Acido (Z) 4-[4-Oxo-5-(4-piperidina-1-il-bencilideno)-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-butirico; Ácido (Z) [4-Oxo — (4-azocan-1 -il-bencilideno)-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-acético; Ácido (Z) {5-[4-(4-Etil-4-metil-piperidin-1 -il)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-acético; Ácido (Z) 3-{5-[4-(4-Etil-4-metil-piperidin-1 -il)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}- propiónico; 25 Ácido (Z) {5-[4-(4-Ciclo exilmetil-piperidin-1-il)-benc¡l¡deno]-4-oxo-2-tioxo-t¡azolid¡n-3-il}- acético; Ácido (Z) [5-(1 -Butil-2,3,-1 H-indol-5-ilmetileno)-4-oxc~2-tioxo-tiazolidin-3-il]-acético; Ácido (z; 4-{5-[4-(4-Etil-4-metil-piper¡din-1-il)-bencro butírico; Ácido (Z 3-{5-[4-(4-Ciclohex¡lmetil^¡peridin-1-il)-benc¡lideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-propiónico; Ácido (Z 3- {5-[4-(4-Bencil-piperidin-1-il)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-propiónico; Acido (Z {5-[4-(4-Bencil-piperidin-1-il)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-acético; Ácido (z; 4- [4-Oxo-5-(4-azocan-1-il-bencilideno)-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-butírico; Ácido (Z, 4-{5-[4-(4-Bencil-piperídin-l l)-bencilideno]^-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-butlrí8 Ácido (z 4-{5-[4-(4-Cidohexilmetil-piperidin-1-il^ butírico; Ácido (Z 3-[4-Oxo-5-(4-perhidro-azacin-1-il-bencilideno)-2-tioxo-tiazolidin-3-il]-prop¡ón¡(X); Ácido (Z' 3- [5-(1-Butil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il-metilenoH-oxo-2-tioxo-tiazolidi propiónico; Acido (z; 4- [5-(1-BMI-1,2A4-tetrahidi^uinolin^i^ butírico; Ácido (Z {5-[4-(4-Hex¡l-piperidin-1-il)-bencilideno]-4-oxc-2^^ Acido (Z {5-[4-(4-Hexil-piperidin-1-il)-bendlideno]-4-oxc>-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-propióni^ Acido (Z {5-[4-(4-Hexil^¡peridin-1-il)-bendlideno]-4-oxo-2-tioxcHtiazolidin-3-il}-butiri8 Acido (Z {5-[4-(4-Butil-piperidin-1-il)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxc-tiazolidin-3-il}-acético; Acido (Z {5 4-(4-Butil-piperídin-1-il)-bencilideno]-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-3-il}-propi^ Acido (Z {5-[4-(4-Butil-piperidin-1-il)-bencilideno]-4-oxc>-2-tioxchtiazolidin-3-il}-butiri Ácido (Z {5-[4-(4-Pentil-pin-olidin-1-il)-bendlidenoH^xo-2-tioxo-tiazol¡d¡n-3-il}-ató^ Acido (Z {5-[4-(4-Pentil-pirrolidin-1-il)-bencilidenoH-oxo-2-tioxc>tiazolidin-3-il}-propiónico; Ácido (Z {5-[4-(4-Pentil-piírolidin-1-il)-bendlidenoH^
4. Un método para tratar la enfermedad de Aizheimer, el método comprende la administración a un paciente que tiene la enfermedad de Aizheimer una cantidad terapéuticamente de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
5. Un método para tratar la enfermedad de Aizheimer, el método comprende la administración a un paciente que tiene la enfermedad de Aizheimer una cantidad terapéuticamente de un compuesto de conformidad con la reivindicación 3.
6. Un método para tratar la enfermedad de Aizheimer, el método comprende la administración a un paciente que tiene la enfermedad de Aizheimer una cantidad terapéuticamente de un compuesto de conformidad con la reivindicación 4.
7. Un método para inhibir la agregación de proteínas amiloides para formar los depósitos amiloides, el método comprende la administración a un paciente en necesidad de la inhibición de la agregación de proteínas amiloides de una cantidad inhibidora de la agregación de proteínas amiloides del compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
8. Un método para inhibir la agregación de proteínas amiloides para formar los depósitos amiloides, el método comprende la administración a un paciente en necesidad de la inhibición de la agregación de proteínas amiloides de una cantidad inhibidora de la agregación de proteínas amiloides del compuesto de conformidad con la reivindicación 3.
9. Un método para inhibir la agregación de proteínas amiloides para formar los depósitos amiloides, el método comprende la administración a un paciente en necesidad de la inhibición de la agregación de proteínas amiloides de una cantidad inhibidora de la agregación de proteínas amiloides del compuesto de conformidad con la reivindicación 4.
10. Un método para la formación de imágenes de los depósitos amiloides, el método comprende las etapas de: a. introducir dentro de un paciente una cantidad detectable de un compuesto marcado de conformidad con la reivindicación ; b. dejar suficiente tiempo para que el compuesto marcado llegue a asociarse con los depósitos amiloides y c. detectar el compuesto marcado asociado con los depósitos amiloides.
11. Un método para la formación de imágenes de los depósitos amiloides, el método 10 comprende las etapas de: d. introducir dentro de un paciente una cantidad detectable de un compuesto marcado de conformidad con la reivindicación 3; e. dejar suficiente tiempo para que el compuesto marcado llegue a asociarse con los depósitos amiloides y 15 detectar el compuesto marcado asociado con los depósitos amiloides.
12. Un método para la formación de imágenes de los depósitos amiloides, el método comprende las etapas de: f. introducir dentro de un paciente una cantidad detectable de un compuesto marcado de conformidad con la reivindicación 4; C g. dejar suficiente tiempo para que el compuesto marcado llegue a asociarse con los depósitos amiloides y detectar el compuesto marcado asociado con los depósitos amiloides. 25
13. El método de conformidad con la reivindicación 11, en donde el paciente tiene o se sospecha que tiene la enfermedad de Alzheimer.
14. El método de conformidad con la reivindicación 12, en donde el paciente tiene o se sospecha que tiene la enfermedad de Alzheimer.
15. El método de conformidad con la reivindicación 13, en donde ei paciente tiene o se sospecha que tiene la enfermedad de Alzheimer.
16. El método de conformidad con la reivindicación 11, en donde el compuesto marcado es un compuesto radio marcado.
17. El método de conformidad con la reivindicación 12, en donde el compuesto marcado es un compuesto radio marcado.
18. El método de conformidad con la reivindicación 13, en donde el compuesto marcado es un compuesto radio marcado.
9. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto marcado se detecta usando MRI.
20. El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde el compuesto marcado se detecta usando MRI.
21. El método de conformidad con la reivindicación 13, en donde el compuesto marcado se detecta usando MRI.
22. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , junto con un excipiente, diluyente o portador del mismo.
23. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, junto con un excipiente, diluyente o portador del mismo.
24. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, junto con un excipiente, diluyente o portador dei mismo.
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