DE4318550A1 - Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number
DE4318550A1
DE4318550A1 DE19934318550 DE4318550A DE4318550A1 DE 4318550 A1 DE4318550 A1 DE 4318550A1 DE 19934318550 DE19934318550 DE 19934318550 DE 4318550 A DE4318550 A DE 4318550A DE 4318550 A1 DE4318550 A1 DE 4318550A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
hydrogen
thioxo
oxo
radical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19934318550
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolph Reiter
Edgar Dipl Chem Dr Voss
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
Boehringer Mannheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim GmbH filed Critical Boehringer Mannheim GmbH
Priority to DE19934318550 priority Critical patent/DE4318550A1/de
Priority to AU69983/94A priority patent/AU6998394A/en
Priority to PCT/EP1994/001749 priority patent/WO1994029287A1/de
Publication of DE4318550A1 publication Critical patent/DE4318550A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Aryliden-4-oxo-2- thioxo-3-thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu deren Herstel­ lung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten sowie die Verwendung dieser Verbindungen bei der Herstellung von Arzneimitteln
Die Erfindung betrifft Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidin­ carbonsäuren der allgemeinen Formel I
in der
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ unabhängig voneinander gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₆- Alkylrest, eine Hydroxygruppe, eine C₁-C₆-Acyloxy­ gruppe, eine C₁-C₆-Alkoxygruppe, einen Oxyalkylsäure­ rest mit 1-4 C-Atomen oder
eine Benzyloxygruppe darstellen, wobei die Benzyloxy­ gruppe entweder durch eine Gruppe X substituiert sein kann, wobei X Wasserstoff, eine Hydroxy-, C₁-C₄- Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy- oder Benzyloxygruppe darstellt, oder die Phenylgruppe der Benzyloxygruppe mit einer Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe kondensiert ist,
oder
R₂ und R₃ zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylen­ dioxygruppe bedeuten,
R₆ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₄-Alkylrest bedeu­ tet,
A entweder eine lineare oder verzweigte C₁-C₈-Alkylket­ te oder eine Gruppe <CH(R₇) darstellt, wobei R₇ einen linearen oder verzweigten C₁-C₆-Alkylrest, einen Arylrest, einen Arylalkylrest, einen Heteroalkylrest oder einen Carboxyalkylrest bedeutet,
mit der Maßgabe, daß
  • a) R₂ und R₃ nicht gleichzeitig eine Alkoxygruppe sein kön­ nen, wenn R₁, R₄, R₅ Wasserstoff und R₆ Wasserstoff oder Methyl bedeuten und A die oben genannte Bedeutung be­ sitzt,
  • b) R₂ und R₃ zusammen keine Methylendioxygruppe sein können, wenn R₁, R₄, R₅ und R₆ Wasserstoff bedeuten und A die Ethylengruppe ist,
  • c) einer der Reste R₁ oder R₃ keine Hydroxy- oder Alkoxygrup­ pe sein kann, wenn die verbleibenden Reste R₁ bis R₅ gleichzeitig Wasserstoff sind und R₆ sowie A die oben genannte Bedeutung besitzen,
  • d) R₂ und R₄ nicht die Methoxygruppe bedeuten können, wenn R₃ die Hydroxygruppe, R₁, R₅ sowie R₆ Wasserstoff und A die Methylengruppe sind,
  • e) R₂ nicht die Methoxy- und R₃ nicht die Hydroxygruppe sein können, wenn R₁, R₄, R₅ sowie R₆ Wasserstoff und A die Methylen- oder Ethylengruppe bedeutet oder A <CH(R₇) ist, wobei R₇ die Methylthioethyl- oder die Carboxymethylgruppe darstellt,
  • f) R₁, R₂ oder R₃ kein Oxyalkylsäurerest sein kann, wenn R₆ Wasserstoff ist und A eine C₁-C₆-Alkylenkette bedeutet,
  • g) R₁ bis R₅ nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, wenn A die Methylengruppe bedeutet,
  • h) R₃ nicht die Methylgruppe sein kann, wenn die verbleiben­ den Reste R₁, R₂, R₄ und R₅ Wasserstoff sind und A die Methylengruppe ist,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze oder Ester. Gegen­ stand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Racemate und die Diastereomerengemische dieser Verbindungen.
Es wurde überraschend gefunden, daß die Verbindungen der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Sie hemmen insbesondere die Bildung von AGE (Advanced Glycosy­ lation Endproducts), deren Bedeutung für die Entstehung von diabetischen Spätkomplikationen gezeigt wurde (A. Cerami, Trends Biochem. Sci. 11, 311 (1986)).
So kann die nichtenzymatische Glykosylierung von Plasmaprotei­ nen durch deren Inkubation mit Glucose in vitro simuliert werden, die Reinjektion dieser Proteine führt in vivo zu typi­ schen diabetischen Spätschäden (H. Vlassara et al., Diabetes 41, Suppl. 1, 9A (1992)). AGE sind an der Verdickung der glome­ rulären Basismembran beteiligt, ein Prozeß verantwortlich für Niereninsuffizienz und Nierenversagen. Die nichtenzymatische Glykosylierung von Crystallin, einem Protein der Augenlinse, führt zu Änderungen der Tertiärstruktur und Polymerisation durch Oxidation von SH-Gruppen zu Disulfiden mit dem Resultat der diabetischen Kataraktbildung (V. Monnier, Clin. Endocrinol. Metab. 11, 431 (1982)). Die durch Endprodukte der nichtenzymati­ schen Glykosylierung hervorgerufene Quervernetzung von Protei­ nen vermindert die Löslichkeit von Kollagen und ist an der Sklerose von Blutgefäßen beteiligt (H. Rosenburg et al., Bio­ chem. Biophys. Res. Commun. 91, 498 (1979)). Eine weitere Konse­ quenz ist das Einfangen von low density lipoproteins (M. Brown­ lee et al., Science 232, 1629 (1986)). Die Lokalisation dieser LDL-Proteine an das Endothelium stellt eine starke Stimulation atherosklerotischer Prozesse dar (D. Steinberg et al., J. Clin. Invest. 88, 1785 (1991); D. Leake, Current Opinion in Lipidolo­ gy, 2, 301 (1991)).
Verbindungen der Formel I sind geeignet zur Prophylaxe und Be­ handlung diabetischer Spätschäden (z. B. Retinopathie, Nephro­ pathie und Neuropathie) sowie zur Prophylaxe und Therapie von Atherosklerose und Arteriosklerose.
Es wurde gefunden, daß auch die folgenden, bereits ohne Angabe einer pharmakologischen Wirkung in der Literatur beschriebenen Verbindungen als Arzneimittel im Sinne der Erfindung einsetzbar sind:
Ester der 5-[(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)methylene]-4-oxo- 2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure und der 5-[(4-Hydroxy-3-metho­ xyphenyl)methylene]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure, die für analytische Zwecke als Substrate für Lipase und Esterase geprüft wurden, A. C. Richardson et al. (FEMS Microbiol. Lett. 90, 283 (1992); Chem Ind. (London), 1989, 106; PCT Appl., WO 8902473).
β-Carboxy-5-[(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)methylene]-4-oxo-2- thioxo-3-thiazolidinpropionsäure (B. Turkevich, Khim. Gete­ rotsikl. Soedin., 1967, 657), 5-[(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)­ methylene]-4-oxo-α-methylthioethyl-2-thioxo-3-thiazolidin­ essigsäure (V. Yakubich et al., Farm. Zh. (Kiev), 1984, 40) und 5-[(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)methylene]-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidinpropionsäure (B. Turkevich et al., Fiziol. Aktiv. Veshchestva, 1969, 108)).
In der allgemeinen Formel I können die C₁-C₄-, C₁-C₆- und C₁-C₈-Alkylreste in den genannten Alkyl-, Alkoxy-, Acyloxy-, Arylalkyl-, Heteroalkyl-, Oxyalkylsäure- oder Carboxyalkyl­ resten geradkettig oder verzweigt sein. Vorzugsweise sind darunter die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.Butyl-, Pentyl- und Hexylreste zu verstehen.
Der Arylrest für den Substituenten R₇ in <CH(R₇) für A bedeutet Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein oder zwei Resten, wobei diese Reste unabhängig voneinander gleich oder verschieden sein können und eine Hydroxy-, Methyl- oder Meth­ oxygruppe darstellen. Arylalkyl für den gleichen Substituenten bezeichnet einen Arylrest wie oben definiert verknüpft durch eine C₁-C₄-Alkylgruppe wie oben definiert.
Heteroalkyl für den Substituenten R₇ in <CH(R₇) für A bedeutet einen C₁-C₆-Alkylrest mit Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel als Heteroatome. Vorzugsweise bedeutet Heteroalkyl Aminobutyl, Aminopropyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Mercaptoethyl und Methylthioethyl. Heteroalkyl im Sinne der Erfindung bedeutet auch eine C₁-C₆-Alkylgruppe substituiert durch eine Guanidino- oder Carboxylgruppe.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Verbin­ dungen, in denen R₁ bis R₅ unabhängig voneinander gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, einen C₁-C₄-Alkyl­ rest, eine Hydroxygruppe, eine C₁-C₄-Alkoxygruppe, eine C₁-C₄- Acyloxygruppe oder eine Benzyloxygruppe bedeuten und A entweder eine lineare oder verzweigte C₁-C₆-Alkylkette oder eine Gruppe <CH(R₇) ist, wobei die betreffenden Verbindungen in der (R)- oder (S)-Konfiguration oder als Racemate vorliegen können, wenn R₇ einen linearen oder verzweigten C₁-C₆-Alkylrest, einen Arylrest, einen Arylalkylrest, einen Heteroalkylrest oder einen Carboxyalkylrest bedeutet.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind weiterhin Verbindungen, in denen einer der Reste R₁ bis R₅ eine Benzyl­ oxygruppe bedeutet, die durch eine Gruppe X substituiert sein kann, wobei X Wasserstoff, eine Hydroxy-, C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄- Alkoxy- oder Benzyloxygruppe darstellt oder einer der Reste R₁ bis R₅ eine Benzyloxygruppe bedeutet, deren Phenylgruppe mit einer Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe kondensiert ist.
Bevorzugt sind auch Verbindungen, in denen zwei der Reste R₁ bis R₅, insbesondere die Reste R₁ und R₃, R₁ und R₄ oder R₂ und R₃, eine Benzyloxygruppe sind und die verbleibenden Reste der Substituenten R₁ bis R₅ Wasserstoff bedeuten. Ausgewählte Verbindungen sind auch solche, in denen einer der Reste R₁ bis R₅ eine Benzyloxygruppe, einer oder zwei der Reste R₁ bis R₅ eine Hydroxygruppe und die verbleibenden Reste R₁ bis R₅ Was­ serstoff bedeuten.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, in denen drei der Reste R₁ bis R₅ gleichzeitig eine Hydroxygruppe bedeuten, insbesondere die Reste R₂, R₃ und R₄, und die verbleibenden Reste R₁ bis R₅ Wasserstoff sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁-R₅, R₆ und A die oben genannten Bedeutungen besitzen, werden hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise einen aromatischen Aldehyd oder ein Keton der Formel II
in der R₁ bis R₆ die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit einem Rhodanincarbonsäurederivat der Formel III
in der A die oben genannte Bedeutung besitzt, kondensiert.
Die Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart einer katalyti­ schen Menge Base wie Natriumacetat oder Pyridin durchgeführt. Erfindungsgemäß wird als Katalysator Piperidiniumacetat unter wasserentziehenden Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart wasserbindender Reagenzien wie Molekularsieb oder Natriumsulfat oder durch azeotrope Entwässerung, verwendet.
Beispiele von physiologisch verwendbaren Salzen der Verbindun­ gen der Formel I sind Salze mit physiologisch verträglichen Basen. Beispiele solcher Salze sind Alkalimetall-, Erdalkali­ metall-, Ammonium- und Alkylammoniumsalze, wie das Na-, K-, Ca- oder Tetramethylammoniumsalz.
Die Trennung der Racemate in die Enantiomeren kann analytisch, semipräparativ und präparativ chromatographisch auf geeigneten optisch aktiven Phasen mit gängigen Elutionsmitteln durchge­ führt werden.
Als optisch aktive Phasen eignen sich beispielsweise optisch aktive Polyacrylamide oder Polymethacrylamide, z. T. auch an Kieselgel (z. B. ChiraSpher®von Merck, Chiralpak®OT/OP von Baker), Celluloseester/-carbamate (z. B. Chiracel®OB/OY von Baker/Daicel), Phasen auf Cyclodextrin- oder Kronenetherbasis (z. B. Crownpak® von Daicel) oder mikrokristallines Cellulose­ triacetat (Merck).
Zu Enantiomeren der Verbindungen der Formel I kommt man auch, indem man in der Synthese der Verbindungen jeweils optisch aktive Ausgangsstoffe einsetzt.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, wie z. B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst.
Die Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidincarbonsäuren der allgemeinen Formel I können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektions­ lösungen üblichen Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und /oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- oder Borat-Puffer, Ethanol, Dimethylsulfoxid, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregelung oder Polyethylen-Derivate von Sorbitanhydriden.
Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methyl­ cellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole). Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Die verabreichte Dosis hängt vom Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers, dem Ausmaß der Krankheit, der Art gleichzeitiger gegebenenfalls durchgeführter weiterer Behand­ lungen und der Art der gewünschten Wirkung ab. Üblicherweise beträgt die tägliche Dosis der aktiven Verbindung 0.1 bis 50 mg/kg Körpergewicht. Normalerweise sind 0.5 bis 40 und vor­ zugsweise 1.0 bis 20 mg/kg/Tag in einer oder mehreren Anwendun­ gen pro Tag wirksam, um die gewünschten Resultate zu erhalten. Der Wirkstoff kann in Form von Tabletten, Kapseln oder Injek­ tionen gegeben werden.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung kommen außer den in den Beispielen genannten Verbindungen und der durch Kombination aller in den Ansprüchen genannten Bedeutungen der Substituenten die folgenden Verbindungen der Formel I in Frage, die gegebe­ nenfalls als racemische Gemische oder in optischer aktiver Form bzw. als reine R- und S-Enantiomere vorliegen können:
  • 1. 5-[(3,4,5-Trihydroxyphenyl)methylen]-α-(4-aminobutyl)-4- oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
  • 2. 5-[(3,4, 5-Trihydroxyphenyl)methylen]-α-(4-guanidinopro­ pyl)-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
  • 3. 5-[(3,4,5-Trihydroxyphenyl)methylen]-4-oxo-2-thioxo- 3-thiazolidinhexansäure
  • 4. 5-[1-(3,4,5-Trihydroxyphenyl)ethyliden]-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidinessigsäure
Beispiel 1 5-[(3,4-Dihydroxyphenyl)methylen]-4-oxo-2-thioxo- 3-thiazolidin-essigsäure (1)
Unter Stickstoffatmosphäre wurden 1.91 g (10 mmol) Rhodanin­ essigsäure in einer Mischung aus 35 ml Toluol und 0.5 ml Di­ methylformamid suspendiert. Nach Erwärmen auf 50°C gab man unter Rühren zu der Lösung 1.38 g (10 mmol) 3,4-Dihydroxy­ benzaldehyd und 100 mg Piperidiniumacetat. Die Mischung wurde für 5 Stunden am Wasserabscheider erhitzt (DC-Verlaufskontrol­ le, Toluol/Ethylformiat/Ameisensäure 5 : 4 : 1, Detektion durch DNPH). Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde der Niederschlag abgesaugt und aus Essigester/Isohexan umkristallisiert: 2.89 g (93%) 1, Schmp. 243°C (Zers.).
Beispiel 2 5-[(2,4-Dihydroxyphenyl)methylen]-4-oxo-2-thioxo- 3-thiazolidin-essigsäure (2)
Analog zu Beispiel 1 aus Rhodaninessigsäure und 2,4-Dihydroxy­ benzaldehyd. Ausbeute 61%, Schmp. 230°C (Zers.).
Beispiel 3 5-[(4-Hydroxy-3,5-dimethylphenyl)methylen]-4-oxo- 2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure (3)
Analog zu Beispiel 1 aus Rhodaninessigsäure und 4-Hydroxy-3,5- dimethylbenzaldehyd Ausbeute 84%, Schmp. 277-279°C.
Beispiel 4 5-[(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)methylen]-4-oxo- 2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure (4)
Analog zu Beispiel 1 aus Rhodaninessigsäure und Vanillin. Ausbeute 78%, Schmp. 263-265°C (Zers.) aus Methanol.
Beispiel 5 5-[[4-Hydroxy-3,5-(bis-1,1-dimethylethyl)phenyl]- methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure (5)
Analog zu Beispiel 1 aus Rhodaninessigsäure und 3,5-Di-t-butyl- 4-hydroxybenzaldehyd Ausbeute 68%, Schmp. 120-121°C
Beispiel 6 5-[(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)methylen]- 4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure (6)
Analog zu Beispiel 1 aus Rhodaninessigsäure und Syringaalde­ hyd. Ausbeute 68%, Schmp. 245-247°C (Essigester).
Beispiel 7 5-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl)ethyliden]- 4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidin-essigsäure (7)
Analog zu Beispiel 1 aus 3,4-Methylendioxyacetophenon und Rhodaninessigsäure Ausbeute 94%, Schmp. 260°C (Zers.).
Beispiel 8 5-[1-(3,5-Dihydroxyphenyl)ethyliden]-4-oxo- 2-thioxo-3-thiazolidin-essigsäure (8)
Analog zu Beispiel 1 aus Rhodaninessigsäure und 3,5-Dihydroxyacetophenon Ausbeute 83%, Schmp. 184-188°C.
Beispiel 9 5-[1-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)ethyliden]- 4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure (9)
Analog zu Beispiel 1 aus Rhodaninessigsäure und 4-Hydroxy-3,5- dimethoxyacetophenon Ausbeute 57%, Schmp. 205-207°C (Metha­ nol)
Beispiel 10 5-[1-(4-Carboxymethoxyphenyl)ethyliden]- 4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure (10)
Analog zu Beispiel 1 aus 4-Acetylphenoxyessigsäure (L. Berhenke et al., J. Am. Chem. Soc. 73, 4458 (1951)) und Rhodaninessigsäure. Ausbeute 60%, Schmp. 112-115°C.
Beispiel 11 5-[1-[4-(3-Carboxypropoxy)phenyl]ethyliden]- 4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure (11)
Analog zu Beispiel 1 aus 4-(4-Acetylphenoxy)buttersäure (darge­ stellt nach der Methode von L. Berhenke, J. Am. Chem. Soc. 73, 4458 (1951)) und Rhodaninessigsäure Ausbeute 20%, Schmp. 185- 187°C.
Beispiel 12 5-[1-(3,4-Dimethoxyphenyl)butyliden]-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidin-essigsäure (12)
Analog zu Beispiel 34 aus 3,4-Dimethoxybutyrophenon und Rhoda­ ninessigsäure, Laufmittel Toluol/Dioxan 6 : 1 (1% Essigsäure), Ausbeute 31%, Schmp. 145-147°C.
Beispiel 13 5-[(4-Phenylmethoxyphenyl)methylen]-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidin-essigsäure (13)
Analog zu Beispiel 1 aus 4-Benzyloxybenzaldehyd und Rhodanin­ essigsäure. Ausbeute 75%, Schmp. 205-206°C (Essigester).
Beispiel 14 5-[(3-Phenylmethoxyphenyl)methylen]-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidin-essigsäure (14)
Analog zu Beispiel 1 aus 3-Benzyloxybenzaldehyd und Rhodanin­ essigsäure. Ausbeute 83%, Schmp. 178-181°C.
Beispiel 15 5-[[4-(3-Methoxyphenylmethoxy)phenyl]methylen]- 4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure (15)
Analog zu Beispiel 1 aus 4-(3-Methoxybenzyloxy)benzaldehyd und Rhodaninessigsäure. Ausbeute 84%, Schmp. 191-193°C.
Beispiel 16 5-[[4-(4-Methoxyphenylmethoxy)phenyl]methylen]- 4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure (16)
Analog zu Beispiel 1 aus 4-(4-Methoxybenzyloxy)benzaldehyd (W. DeWolf, Biochemistry 28, 3833 (1989)) und Rhodaninessig­ säure. Ausbeute 96%, Schmp. 172-173°C.
Beispiel 17 5-[[4-(3,4-Methylendioxyphenylmethoxy)phenyl]methylen]- 4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure (17)
Analog zu Beispiel 1 aus 4-(3,4-Methylendioxyphenylmethoxy)­ benzaldehyd (dargestellt aus 3,4-Methylendioxybenzylchlorid und 4-Hydroxybenzaldehyd nach der Methode von W. DeWolf, Bio­ chemistry 28, 3833 (1989)) und Rhodaninessigsäure Ausbeute 84%, Schmp. 206-207°C.
Beispiel 18 5-[[4-(4-Phenylmethoxyphenylmethoxy)phenyl]-methylen]- 4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure (18)
Analog zu Beispiel 1 aus 4-(4-Benzyloxybenzyloxy)benzaldehyd (dargestellt nach der Methode von W. DeWolf, Biochemistry 28, 3833 (1989)) und Rhodaninessigsäure. Ausbeute 87%, Schmp. 186°C.
Beispiel 19 5-[(3-Methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)methylen]- 4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure (19)
Analog zu Beispiel 1 aus Vanillinbenzylether (J. Chem. Soc. (London) 1930, 817) und Rhodaninessigsäure. Ausbeute 86%, Schmp. 187-192°C.
Beispiel 20 5-[(4-Methoxy-3-phenylmethoxyphenyl)methylen]- 4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure (20)
Analog zu Beispiel 1 aus Isovanillinbenzylether (J. Chem. Soc. (London) 1930, 817) und Rhodaninessigsäure. Ausbeute 97%, 248-249°C.
Beispiel 21 5-[(3,5-Dimethoxy-4-phenylmethoxyphenyl)methylen]- 4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure (21)
Analog zu Beispiel 1 aus Syringaaldehydbenzylether (N. Fumiaki et al., Mokuzai Gakkaishi 25, 735 (1979)) und Rhodaninessigsäure Ausbeute 76%, Schmp. 194-196°C.
Beispiel 22 5-[(2-Hydroxy-4-phenylmethoxyphenyl)methylen]- 4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure (22)
Analog zu Beispiel 1 aus 4-Benzyloxy-2-hydroxybenzaldehyd (Reichstein et al., Helv. Chim. Acta 18, 816(1935)) und Rhodaninessigsäure. Ausbeute 40%, Schmp. 256-258°C (Zers.).
Beispiel 23 5-[(3,5-Dimethyl-4-phenylmethoxypheny-)methylen]- 4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure (23)
Analog zu Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-3,5-dimethylbenzaldehyd und Rhodaninessigsäure. Ausbeute 93%, Schmp. 214-215°C (Essig­ ester).
Beispiel 24 5-[(3,5-Dihydroxy-4-phenylmethoxyphenyl)methylen]- 4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure (24)
Analog zu Beispiel 1 aus 4-Benzyloxy-3,5-dihydroxybenzaldehyd und Rhodaninessigsäure. Ausbeute 70%, Schmp. 178-180°C (Essig­ ester).
4-Benzyloxy-3,5-dihydroxybenzaldehyd
Unter Stickstoffatmosphäre wurden 3.08 g (0.02 mol) Gallalde­ hyd in 100 ml absolutem Dimethylformamid gelöst, mit 6.0 g (0.06 mol) Kaliumhydrogencarbonat versetzt und unter Rühren 3.42 g (0.02 mol) Benzylbromid zugetropft. Nach 4.5 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum einge­ dampft, in wenig Wasser suspendiert und zweimal mit 50 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten und filtrierten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einge­ dampft. Der Rückstand ergab nach Säulenchromatographie an Kie­ selgel (Elutionsmittel Essigester/Isohexan 1 : 3): a) 0.22 g (4.5%) 3,4-Dibenzyloxy-4-hydroxybenzaldehyd (Rf = 0.58, Essig­ ester/Isohexan 1 : 2) und b) 2.76 g (45%) 4-Benzyloxy-3,5-dihy­ droxybenzaldehyd (Rf = 0.40, Essigester/Isohexan 1 : 2).
Beispiel 25 5-[(2-Hydroxy-5-phenylmethoxyphenyl(methylen]- 4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure (25)
Analog zu Beispiel 1 aus 5-Benzyloxy-2-hydroxybenzaldehyd (dargestellt aus 2,5-Dihydroxybenzaldehyd nach der Methode von Reichstein, Helv. Chim. Acta 18, 816 (1935)) und Rhodaninessig­ säure. Ausbeute 92%, Schmp. 182°C (Zers.).
Beispiel 26 5-[-(5-Hydroxy-2-phenylmethoxyphenyl)methylen]- 4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure (26)
Analog zu Beispiel 1 aus 2-Benzyloxy-5-hydroxybenzaldehyd (dargestellt aus 2,5-Dihydroxybenzaldehyd nach der Methode von Reichstein, Helv. Chim. Acta 18, 816 (1935)) und Rhodaninessig­ säure. Ausbeute 76%, Schmp. 193-194°C (Methanol).
Beispiel 27 5-[(2,4-bis-phenylmethoxyphenyl)methylen]-4-oxo- 2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure (27)
Analog zu Beispiel 1 aus 2,4-Dibenzyloxybenzaldehyd (Reichstein et al., Helv. Chim. Acta 18, 816 (1935)) und Rhodaninessigsäure Ausbeute 80%, Schmp. 228-230°C.
Beispiel 28 5-[(2,5-bis-phenylmethoxyphenyl)methylen]-4-oxo- 2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure (28)
Analog zu Beispiel 1 aus 2,5-Dibenzyloxybenzaldehyd (darge­ stellt nach der Methode von Reichstein et al., Helv. Chim. Acta 18, 816 (1935)) und Rhodaninessigsäure Ausbeute 88%, Schmp. 196-198°C (Methanol).
Beispiel 29 5-[(3,4-bis-Phenylmethoxyphenyl)methylen]-4-oxo- 2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure (29)
Analog zu Beispiel 1 aus 3,4-Dibenzyloxybenzaldehyd und Rhodaninessigsäure Ausbeute 85%, Schmp. 187-188°C (Methanol).
Beispiel 30 5-[(3,4,5-Triacetoxyphenyl)methylen]-4-oxo-2-thioxo- 3-thiazolidinessigsäure (30)
Analog zu Beispiel 1 aus Triacetylgallaldehyd (Chem. Ber. 85, 1118 (1952)) und Rhodaninessigsäure, Ausbeute 71%, Schmp. 201°C (Zers.) aus Toluol.
Beispiel 31 5-[(2,4,6-Trihydroxyphenyl)methylen]-4-oxo-2-thioxo- 3-thiazolidinessigsäure (31)
Analog zu Beispiel 1 aus Rhodaninessigsäure und Phloroglucinaldehyd Ausbeute 52%, Schmp. 179-181°C Zers.).
Beispiel 32 5-[ (2,3,4-Trihydroxyphenyl)methylen]-4-oxo-2-thioxo- 3-thiazolidinessigsäure (32)
Analog zu Beispiel 1 aus Pyrogallolaldehyd und Rhodaninessig­ säure. Ausbeute 81%, Schmp. 263°C (Zers.).
Beispiel 33 5-[(2,4,5-Trihydroxyphenyl)methylen]-4-oxo-2-thioxo- 3-thiazolidinessigsäure (33)
Unter Stickstoffatmosphäre wurden 0.95 g (5 mmol) Rhodanin­ essigsäure in einer Mischung aus 20 ml Toluol und 0.2 ml Dime­ thylformamid suspendiert. Nach Erwärmen auf 50°C gab man unter Rühren zu der Lösung 0.77 g (5 mmol) 2,4,5-Trihydroxybenzalde­ hyd (Chem. Ber. 96, 309 (1963)) und 20 mg Piperidiniumacetat. Die Mischung wurde für 7 Stunden am Wasserabscheider erhitzt (DC-Verlaufskontrolle, Toluol/Ethylformiat/Ameisensäure 5 : 4 : 1, Detektion durch DNPH) bis keine weitere Umsetzung mehr fest­ stellbar war. Die erhaltene dunkelrote Reaktionslösung wurde im Vakuum eingedampft und durch flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Ethylformiat 5 : 4, 1% Ameisensäure) gerei­ nigt. 0.37 g (23%) gelbe Kristalle, Schmp. 228-229°C (Zers.).
Beispiel 34 5-[(3,4,5-Trihydroxyphenyl)methylen]-4-oxo-2-thioxo- 3-thiazolidinessigsäure (34)
Unter Stickstoffatmosphäre wurden 0.57 g (3.0 mmol) Rhodanin­ essigsäure, 0.47 g (3.0 mmol) Gallaldehyd und 0.44 g (3.0 mmol) Piperidiniumacetat in 40 ml Toluol gelöst. Unter Rühren wurde für 4 Stunden am Wasserabscheider erhitzt (DC-Verlaufskontrol­ le, Toluol/Ethylformiat/Ameisensäure 5 : 4 : 1, Detektion durch DNPH). Nach Abkühlung der Reaktionsmischung wurde das abge­ schiedene Piperidiniumsalz abgesaugt, in 20 ml Ether suspen­ diert und mit 3.3 ml (3.4 mmol) 1 N Salzsäure ausgeschüttelt. Die Etherphase ergab nach Waschen mit ges. Natriumchloridlsg., Trocknung über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum 0.83 g (85%) 34, Schmp. 250°C (Zers.).
Beispiel 35 5-[(3,4,5-Trihydroxyphenyl)methylen]-4-oxo-2-thioxo- 3-thiazolidinpropionsäure (35)
Analog zu Beispiel 33 aus Gallaldehyd und Rhodaninpropionsäure (Holmberg, C. r. Trav. Carlsberg Ser. chim. 22, 211 (1938)), Laufmittel Toluol/Ethylformiat 5 : 4 (1% Ameisensäure). Ausbeute 85%, Schmp. 220°C (Zers.).
Beispiel 36 5-[(3,4,5-Trihydroxyphenyl)methylen]-4-oxo-2-thioxo- 3-thiazolidinbutansäure (36)
Analog zu Beispiel 34 aus Gallaldehyd und Rhodaninbuttersäure (I. Kashkaval, Farm. Zh. (Kiev) 23, 20 (1968)). Ausbeute 85%, Schmp. 254°C (Zers.).
Beispiel 37 5-[(3,4,5-Trihydroxyphenyl)methylen]-4-oxo-2-thioxo- 3-thiazolidinpentansäure (37)
Analog zu Beispiel 34 aus Gallaldehyd und Rhodaninvalerian­ säure. Ausbeute 81%, Schmp. 212-214°C (Zers.).
Beispiel 38 (R)-5-[(3,4,5-Trihydroxyphenyl)methylen]-4-oxo-a-phenyl-2- thioxo-3-thiazolidinessigsäure (38)
Analog zu Beispiel 34 aus Gallaldehyd und (R)-a-Phenylrhodanin­ essigsäure. Ausbeute 74%, Schmp. 188°C (Zers.).
Beispiel 39 (S)-5-[(3,4,5-Trihydroxyphenyl)methylen]-4-oxo-a-methyl- 2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure (39)
Analog zu Beispiel 34 aus Gallaldehyd und (S)-a-Methylrhodanin­ essigsäure (Holmberg, C. r. Trav. Carlsberg Ser. chim. 22, 211 (1938), Ausbeute 67%, Schmp. 190°C (Zers.).
Beispiel 40 (S)-5-[(3,4,5-Trihydroxyphenyl)methylen]-4-oxo-a- phenylmethyl-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure (40)
Analog zu Beispiel 34 aus Gallaldehyd und (S)-a-Benzylrhodanin­ essigsäure (Zuber, Sorkin, Helv. Chim. Acta 35, 1744 (1952)). Ausbeute 96%, Schmp. 84-87°C (Zers.).
Beispiel 41 (R,S)-5-[(3,4,5-Trihydroxyphenyl)methylen]-a-(1-methylethyl)- 4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure (41)
Analog zu Beispiel 34 aus Gallaldehyd und (R,S)-a-Isopropyl­ rhodaninessigsäure (Zuber, Sorkin, Helv. Chim. Acta 35, 1744 1952)). Ausbeute 52%, Schmp. 240°C (Zers.).
Beispiel 42 (R,S)-5-[(3,4,5-Trihydroxyphenyl)methylen]-a-[2-(methylthio)­ ethyl]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure (42)
Analog zu Beispiel 33 aus Gallaldehyd und (R,S)-a-Methylthio­ ethylrhodaninessigsäure (V. Yakubich et al., Farm. Zh. (Kiev) 1984, 40), Laufmittel Toluol/Ethylformiat 5 : 4 (1% Ameisensäu­ re). Ausbeute 67%, Schmp. 209-213°C (Zers.).
Beispiel 43 (S)-5-[(3,4,5-Trihydroxyphenyl)methylen]-a-carboxy- 2-thioxo-4-oxo-3-thiazolidinbutansäure (43)
Analog zu Beispiel 33 aus Gallaldehyd und (S)-a-Carboxyrhoda­ ninbutansäure (I. Frankov et al., Khim. Geterotsikl. Soedin. 19, 943 (1985)), Laufmittel Toluol/Ethylformiat 1 : 2 (2% Ameisen­ säure). Ausbeute 65%, Schmp. 217-219°C (Zers.).
Beispiel 44 5-[(2,5-Dihydroxyphenyl)methylen]-4-oxo-2-thioxo- 3-thiazolidin-essigsäure (44)
Analog zu Beispiel 1 aus 2,5-Dihydroxybenzaldehyd und Rhodanin­ essigsäure. Ausbeute 85%, Schmp. 205°C (Zers.) aus Was­ ser/Ethanol
Beispiel 45 (S)-5-[(4-Phenylmethoxyphenyl)methvlen]-a-methyl- 2-thioxo-4-oxo-3-thiazolidinessigsäure (45)
Analog zu Beispiel 1 aus 4-Benzyloxybenzaldehyd und (S)-a- Methylrhodaninessigsäure Ausbeute 83%, Schmp. 125-128°C.
Beispiel 46 5-[(4-Phenylmethoxyphenyl)methylen]-2-thioxo-4-oxo- 3-thiazolidin-propionsäure (46)
Analog zu Beispiel 1 aus 4-Benzyloxybenzaldehyd und Rhodanin­ propionsäure. Ausbeute 94%, Schmp. 188-191°C.
Beispiel 47 5-[(4-Phenylmethoxyphenyl)methylen]-2-thioxo-4-oxo- 3-thiazolidinbutansäure (47)
Analog zu Beispiel 1 aus 4-Benzyloxybenzaldehyd und Rhodanin­ buttersäure. Ausbeute 93%, Schmp. 171-172°C.
Beispiel 48 5-[(2-Hydroxy-4,6-dimethoxyphenyl)methylen]-2-thioxo- 4-oxo-3-thiazolidinessigsäure (48)
Analog zu Beispiel 1 aus 2-Hydroxy-4,6-dimethoxybenzaldehyd und Rhodaninessigsäure Ausbeute 63%, Schmp. 228°C (Zers.) aus Methanol.

Claims (12)

1. Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidincarbonsäuren der allgemeinen Formel I in der
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ unabhängig voneinander gleich oder ver­ schieden sein können und jeweils ein Was­ serstoffatom, einen C₁-C₆-Alkylrest, eine Hydroxygruppe, eine C₁-C₆-Acyloxygruppe, eine C₁-C₆-Alkoxygruppe, einen Oxy­ alkylsäurerest mit 1-4 C-Atomen oder eine Benzyloxygruppe darstellen, wobei die Benzyloxygruppe entweder durch eine Gruppe X substituiert sein kann, wobei X Wasserstoff, eine Hydroxy-, C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy oder Benzyloxygruppe dar­ stellt, oder die Phenylgruppe der Benzyl­ oxygruppe mit einer Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe kondensiert ist,
oder
R₂ und R₃ zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe bedeuten,
R₆ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₄-Alkyl­ rest bedeutet,
A entweder eine lineare oder verzweigte C₁-C₈-Alkylkette oder eine Gruppe <CH(R₇) darstellt, wobei R₇ einen linearen oder verzweigten C₁-C₆-Alkylrest, einen Aryl­ rest, einen Arylalkylrest, einen Hetero­ alkylrest oder einen Carboxyalkylrest bedeutet,
mit der Maßgabe, daß
  • a) R₂ und R₃ nicht gleichzeitig eine Alkoxygruppe sein können, wenn R₁, R₄, R₅ Wasserstoff und R₆ Wasser­ stoff oder Methyl bedeuten und A die oben genannte Bedeutung besitzt,
  • b) R₂ und R₃ zusammen keine Methylendioxygruppe sein können, wenn R₁, R₄, R₅ und R₆ Wasserstoff bedeuten und A die Ethylengruppe ist,
  • c) einer der Reste R₁ oder R₃ keine Hydroxy- oder Alk­ oxygruppe sein kann, wenn die verbleibenden Reste R₁ bis R₅ gleichzeitig Wasserstoff sind und R₆ sowie A die oben genannte Bedeutung besitzen,
  • d) R₂ und R₄ nicht die Methoxygruppe bedeuten können, wenn R₃ die Hydroxygruppe, R₁, R₅ sowie R₆ Wasser­ stoff und A die Methylengruppe sind,
  • e) R₂ nicht die Methoxy- und R₃ nicht die Hydroxygruppe sein können, wenn R₁, R₄, R₅ sowie R₆ Wasserstoff und A die Methylen- oder Ethylengruppe bedeutet oder A <CH(R₇) ist, wobei R₇ die Methylthioethyl- oder die Carboxymethylgruppe darstellt,
  • f) R₁, R₂ oder R₃ kein Oxyalkylsäurerest sein kann, wenn R₆ Wasserstoff ist und A eine C₁-C₆-Alkylenkette bedeutet,
  • g) R₁ bis R₅ nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, wenn A die Methylengruppe bedeutet,
  • h) R₃ nicht die Methylgruppe sein kann, wenn die ver­ bleibenden Reste R₁, R₂, R₄ und R₅ Wasserstoff sind und A die Methylengruppe ist,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze, Ester und optische Isomere.
2. Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidincarbonsäuren gemäß Anspruch 1, wobei in der allgemeinen Formel I R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ unabhängig voneinander gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, einen C₁-C₄-Alkyl­ rest, eine Hydroxygruppe, eine C₁-C₄-Alkoxygruppe, eine C₁-C₄-Acyloxygruppe oder eine Benzyloxygruppe bedeuten.
3. Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidincarbonsäuren gemäß Ansprüche 1 oder 2, wobei in der allgemeinen Formel I einer der Reste R₁ bis R₅ eine Benzyloxygruppe bedeutet, die durch eine Gruppe X substituiert sein kann, wobei X Wasserstoff, eine Hydroxy-, C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy oder Benzyloxygruppe darstellt oder einer der Reste R₁ bis R₅ eine Benzyloxygruppe bedeutet, deren Phenylgruppe mit einer Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe kondensiert ist.
4. Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidincarbonsäuren gemäß der Ansprüche 1 oder 2, wobei in der allgemeinen Formel I zwei der Reste R₁ bis R₅ eine Benzyloxygruppe und die ver­ bleibenden Reste der Substituenten R₁ bis R₅ Wasserstoff bedeuten.
5. Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidincarbonsäuren gemäß der Ansprüche 1 bis 3, wobei in der allgemeinen Formel I einer der Reste R₁ bis R₅ eine Benzyloxygruppe, einer oder zwei der Reste R₁ bis R₅ eine Hydroxygruppe und die ver­ bleibenden Reste R₁ bis R₅ Wasserstoff bedeuten.
6. Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidincarbonsäuren gemäß Ansprüche 1 oder 2, wobei in der allgemeinen Formel I drei der Reste R₁ bis R₅ gleichzeitig eine Hydroxygruppe bedeu­ ten und die verbleibenden Reste R₁ bis R₅ Wasserstoff sind.
7. Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidincarbonsäuren gemäß Anspruch 6, wobei R₂, R₃ und R₄ eine Hydroxygruppe bedeu­ ten sowie R₁ und R₅ Wasserstoff sind.
8. Verfahren zur Herstellung von Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidincarbonsäuren der allgemeinen Formel I in der
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ unabhängig voneinander gleich oder ver­ schieden sein können und jeweils ein Was­ serstoffatom, einen C₁-C₆-Alkylrest, eine Hydroxygruppe, eine C₁-C₆-Acyloxygruppe, eine C₁-C₆-Alkoxygruppe, einen Oxyalkylsäu­ rerest mit 1-4 C-Atomen oder eine Benzyl­ oxygruppe darstellen, wobei die Benzyloxy­ gruppe entweder durch eine Gruppe X substi­ tuiert sein kann, wobei X Wasserstoff, eine Hydroxy-, C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy- oder Benzyloxygruppe darstellt, oder die Phenyl­ gruppe der Benzyloxygruppe mit einer Methy­ lendioxy- oder Ethylendioxygruppe konden­ siert ist,
oder
R₂ und R₃ zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe bedeuten,
R₆ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₄-Alkyl­ rest bedeutet,
A entweder eine lineare oder verzweigte C₁-C₈-Alkylkette oder eine Gruppe <CH(R₇) darstellt, wobei R₇ einen linearen oder verzweigten C₁-C₆-Alkylrest, einen Aryl­ rest, einen Arylalkylrest, einen Heteroal­ kylrest oder einen Carboxyalkylrest bedeutet,
mit der Maßgabe, daß
  • a) R₂ und R₃ nicht gleichzeitig eine Alkoxygruppe sein können, wenn R₁, R₄, R₅ Wasserstoff und R₆ Wasser­ stoff oder Methyl bedeuten und A die oben genannte Bedeutung besitzt,
  • b) R₂ und R₃ zusammen keine Methylendioxygruppe sein können, wenn R₁, R₄, R₅ und R₆ Wasserstoff bedeuten und A die Ethylengruppe ist,
  • c) einer der Reste R₁ oder R₃ keine Hydroxy- oder Alk­ oxygruppe sein kann, wenn die verbleibenden Reste R₁ bis R₅ gleichzeitig Wasserstoff sind und R₆ sowie A die oben genannte Bedeutung besitzen,
  • d) R₂ und R₄ nicht die Methoxygruppe bedeuten können, wenn R₃ die Hydroxygruppe, R₁, R₅ sowie R₆ Wasser­ stoff und A die Methylengruppe sind,
  • e) R₂ nicht die Methoxy- und R₃ nicht die Hydroxygruppe sein können, wenn R₁, R₄, R₅ sowie R₆ Wasserstoff und A die Methylen- oder Ethylengruppe bedeutet oder A <CH(R₇) ist, wobei R₇ die Methylthioethyl- oder die Carboxymethylgruppe darstellt,
  • f) R₁, R₂ oder R₃ kein Oxyalkylsäurerest sein kann, wenn R₆ Wasserstoff ist und A eine C₁-C₆-Alkylenkette bedeutet,
  • g) R₁ bis R₅ nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, wenn A die Methylengruppe bedeutet,
  • h) R₃ nicht die Methylgruppe sein kann, wenn die ver­ bleibenden Reste R₁, R₂, R₄ und R₅ Wasserstoff sind und A die Methylengruppe ist,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze oder Ester und optische Isomeren,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen aromatischen Aldehyd oder ein Keton der Formel II in der R₁ bis R₆ die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit einem Rhodanincarbonsäurederivat der Formel III in der A die oben genannte Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer katalytischen Menge Base zur Reaktion bringt und an­ schließend die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in physiologisch verträgliche Salze oder Ester überführt und Racemate in Enantiomere spaltet.
9. Arzneimittel enthaltend neben üblichen pharmazeutischen Hilfs- oder Trägerstoffen Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3-thia­ zolidincarbonsäuren der allgemeinen Formel I
in der
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ unabhängig voneinander gleich oder ver­ schieden sein können und jeweils ein Was­ serstoffatom, einen C₁-C₆-Alkylrest, eine Hydroxygruppe, eine C₁-C₆-Acyloxygruppe, eine C₁-C₆-Alkoxygruppe, einen Oxyalkylsäu­ rerest mit 1-4 C-Atomen oder eine Benzyl­ oxygruppe darstellen, wobei die Benzyloxy­ gruppe entweder durch eine Gruppe X substi­ tuiert sein kann, wobei X Wasserstoff, eine Hydroxy-, C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy- oder Benzyloxygruppe darstellt, oder die Phenyl­ gruppe der Benzyloxygruppe mit einer Methy­ lendioxy- oder Ethylendioxygruppe konden­ siert ist,
oder
R₂ und R₃ zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe bedeuten,
R₆ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₄-Alkyl­ rest bedeutet,
A entweder eine lineare oder verzweigte C₁-C₈-Alkylkette oder eine Gruppe <CH(R₇) darstellt, wobei R₇ einen linearen oder verzweigten C₁-C₆-Alkylrest, einen Aryl­ rest, einen Arylalkylrest, einen Hetero­ alkylrest oder einen Carboxyalkylrest bedeutet,
deren physiologisch verträgliche Salze oder Ester oder deren optische Isomere.
10. Verwendung von Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidincar­ bonsäuren der allgemeinen Formel I, deren physiologisch verträglicher Salze oder Ester oder deren optischer Isome­ re zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe oder Therapie diabetischer Spätschäden, Atherosklerose und Arteriosklerose, wobei in Formel I in der
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ unabhängig voneinander gleich oder ver­ schieden sein können und jeweils ein Was­ serstoffatom, einen C₁-C₆-Alkylrest, eine Hydroxygruppe, eine C₁-C₆-Acyloxygruppe, eine C₁-C₆-Alkoxygruppe, einen Oxyalkylsäu­ rerest mit 1-4 C-Atomen oder eine Benzyl­ oxygruppe darstellen, wobei die Benzyloxy­ gruppe entweder durch eine Gruppe X sub­ stituiert sein kann, wobei X Wasserstoff, eine Hydroxy-, C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₄-Alkoxy- oder Benzyloxygruppe darstellt, oder die Phenylgruppe der Benzyloxygruppe mit einer Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe kondensiert ist,
oder
R₂ und R₃ zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe bedeuten,
R₆ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₄-Alkyl­ rest bedeutet,
A entweder eine lineare oder verzweigte C₁-C₈-Alkylkette oder eine Gruppe <CH(R₇) darstellt, wobei R₇ einen linearen oder verzweigten C₁-C₆-Alkylrest, einen Aryl­ rest, einen Arylalkylrest, einen Heteroal­ kylrest oder einen Carboxyalkylrest bedeutet.
DE19934318550 1993-06-04 1993-06-04 Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Withdrawn DE4318550A1 (de)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19934318550 DE4318550A1 (de) 1993-06-04 1993-06-04 Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AU69983/94A AU6998394A (en) 1993-06-04 1994-05-28 Arylidene-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidine carboxylic aids, method of preparing them and drugs containing such compounds
PCT/EP1994/001749 WO1994029287A1 (de) 1993-06-04 1994-05-28 Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidincarbonsäuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19934318550 DE4318550A1 (de) 1993-06-04 1993-06-04 Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE4318550A1 true DE4318550A1 (de) 1994-12-08

Family

ID=6489611

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19934318550 Withdrawn DE4318550A1 (de) 1993-06-04 1993-06-04 Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU6998394A (de)
DE (1) DE4318550A1 (de)
WO (1) WO1994029287A1 (de)

Cited By (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000018747A1 (en) * 1998-09-30 2000-04-06 Roche Diagnostics Gmbh Rhodanine carboxylic acid derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders
WO2000076987A1 (en) * 1999-06-10 2000-12-21 Warner-Lambert Company Rhodanine derivatives for use in a method of inhibiting amyloid protein aggregation and imaging amyloid deposits
WO2001057006A1 (de) * 2000-02-03 2001-08-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazolidine carboxylic acids
WO2003070238A1 (en) * 2002-02-23 2003-08-28 Oxford Glycosciences (Uk) Ltd Thiazolidine antifungal agents
WO2006019741A1 (en) * 2004-07-14 2006-02-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Arylidenes for the treatment of estrogen related receptor-alpha mediated diseases
WO2009067697A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic compounds
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9012450B2 (en) 2011-12-28 2015-04-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9018210B2 (en) 2011-12-28 2015-04-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9447071B2 (en) 2014-02-07 2016-09-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9957250B2 (en) 2013-03-15 2018-05-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9981939B2 (en) 2013-03-15 2018-05-29 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10004725B2 (en) 2015-03-30 2018-06-26 Global Blood Therapeutics, Inc. Methods of treatment
US10077249B2 (en) 2016-05-12 2018-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Process for synthesizing 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10450269B1 (en) 2013-11-18 2019-10-22 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10493035B2 (en) 2016-10-12 2019-12-03 Global Blood Therapeutics, Inc. Tablets comprising 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US11014884B2 (en) 2018-10-01 2021-05-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin
US11020382B2 (en) 2015-12-04 2021-06-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US11053195B2 (en) 2013-03-15 2021-07-06 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US11236109B2 (en) 2013-03-15 2022-02-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
JP2000507926A (ja) * 1996-03-07 2000-06-27 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション ２―チオキソテトラヒドロピリミジン―４―オン誘導体
GB0021419D0 (en) * 2000-08-31 2000-10-18 Oxford Glycosciences Uk Ltd Compounds
GB0021421D0 (en) 2000-08-31 2000-10-18 Oxford Glycosciences Uk Ltd Compounds
JP2007045946A (ja) * 2005-08-10 2007-02-22 Shipro Kasei Kaisha Ltd チアゾリジン誘導体を用いた有機色素
ATE536347T1 (de) 2008-05-20 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Effiziente herstellung heterologer proteine unter verwendung von mannosyltransferaseinhibitoren
WO2013010218A1 (en) * 2011-07-15 2013-01-24 Freie Universität Berlin Inhibition of clathrin
EP3221299A1 (de) * 2014-11-21 2017-09-27 BSIM2 Biomolecular Simulations Lda. 2-thioxothiazolidin-4-on-derivate als transthyretinliganden und verwendungen davon
WO2020046020A1 (ko) * 2018-08-30 2020-03-05 서울대학교산학협력단 인체 유래의 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 인산 의존 스테로이드 탈수소효소 저해물질 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암제 또는 고지혈증 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT312602B (de) * 1971-04-13 1974-01-10 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung neuer 3-Carboxyalkyl-azolidinonmethylhydrazide und deren Salze
JPS5740478A (en) * 1980-08-22 1982-03-06 Ono Pharmaceut Co Ltd Rhodanine derivative, its preparation and aldose reductase inhibitor containing rhodanine derivative
KR870006897A (ko) * 1986-01-07 1987-08-13 모리오까 시게오 헤테로시클릭 화합물, 그의 제조 방법 및 이를 함유하는 제약 조성물
GB8721302D0 (en) * 1987-09-10 1987-10-14 London King S College Substrates for assay of enzymes
JPH01172836A (ja) * 1987-12-26 1989-07-07 Mita Ind Co Ltd 電荷発生材料およびその製法

Cited By (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000018747A1 (en) * 1998-09-30 2000-04-06 Roche Diagnostics Gmbh Rhodanine carboxylic acid derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders
US6673816B1 (en) 1998-09-30 2004-01-06 Angelika Esswein Rhodanine carboxylic acid derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders
WO2000076987A1 (en) * 1999-06-10 2000-12-21 Warner-Lambert Company Rhodanine derivatives for use in a method of inhibiting amyloid protein aggregation and imaging amyloid deposits
WO2001057006A1 (de) * 2000-02-03 2001-08-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazolidine carboxylic acids
WO2003070238A1 (en) * 2002-02-23 2003-08-28 Oxford Glycosciences (Uk) Ltd Thiazolidine antifungal agents
WO2006019741A1 (en) * 2004-07-14 2006-02-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Arylidenes for the treatment of estrogen related receptor-alpha mediated diseases
WO2009067697A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic compounds
US10822326B2 (en) 2011-12-28 2020-11-03 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9012450B2 (en) 2011-12-28 2015-04-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9018210B2 (en) 2011-12-28 2015-04-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US10377741B2 (en) 2011-12-28 2019-08-13 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US10806733B2 (en) 2011-12-28 2020-10-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US10034879B2 (en) 2011-12-28 2018-07-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9957250B2 (en) 2013-03-15 2018-05-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100040B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9981939B2 (en) 2013-03-15 2018-05-29 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US11530191B2 (en) 2013-03-15 2022-12-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10017491B2 (en) 2013-03-15 2018-07-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US11236109B2 (en) 2013-03-15 2022-02-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9776960B2 (en) 2013-03-15 2017-10-03 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US11053195B2 (en) 2013-03-15 2021-07-06 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10315991B2 (en) 2013-03-15 2019-06-11 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10435393B2 (en) 2013-03-15 2019-10-08 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10858317B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10829470B2 (en) 2013-03-15 2020-11-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10450269B1 (en) 2013-11-18 2019-10-22 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9447071B2 (en) 2014-02-07 2016-09-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US10722502B2 (en) 2014-02-07 2020-07-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US10137118B2 (en) 2014-02-07 2018-11-27 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US11452720B2 (en) 2014-02-07 2022-09-27 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US10695330B2 (en) 2015-03-30 2020-06-30 Global Blood Therapeutics, Inc. Methods of treatment
US10004725B2 (en) 2015-03-30 2018-06-26 Global Blood Therapeutics, Inc. Methods of treatment
US11020382B2 (en) 2015-12-04 2021-06-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US11944612B2 (en) 2015-12-04 2024-04-02 Global Blood Therapeutics, Inc. Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US10577345B2 (en) 2016-05-12 2020-03-03 Global Blood Therapeutics, Inc. Process for synthesizing 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US10077249B2 (en) 2016-05-12 2018-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Process for synthesizing 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US10493035B2 (en) 2016-10-12 2019-12-03 Global Blood Therapeutics, Inc. Tablets comprising 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
US11014884B2 (en) 2018-10-01 2021-05-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin

Also Published As

Publication number Publication date
WO1994029287A1 (de) 1994-12-22
AU6998394A (en) 1995-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE4318550A1 (de) Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2935451A1 (de) Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel
DE3207982A1 (de) Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln
DE2117571A1 (de) Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridincarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel I. Arfm: Farbenfabriken Bayer AG, 5090 Leverkusen
EP0012180A1 (de) Neue 1,4-Dihydropyridinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, die genannten Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
CH649293A5 (de) Derivate der 4-thiazolidin-carbonsaeure und deren salze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen praeparate.
EP0010130B1 (de) Sila-substituierte 1,4-Dihydropyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
DE2210667A1 (de) Kondensiert aromatisch substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
EP0093084B1 (de) 1-Carboxyalkanoylindolin-2-carbonsäure-ester, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung
DE3042769A1 (de) C-3 verknuepfte 1,4-dihydropyridine, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung
EP0095640A1 (de) Alkylenverbrückte Guanidinothiazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE3035086A1 (de) Cyclohexancarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel
DE602005002138T2 (de) Pentensäurederivate, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten, und deren therapeutische anwendung
DE2658804A1 (de) Kreislaufbeeinflussende mittel
EP0127826A2 (de) 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE10115408A1 (de) Benzofuran-Derivate
DE2549568C3 (de) 2,6-Dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (2&#39;-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5- carbonsäureisobutylester, mehrere Verfahren zu seiner Herstellung sowie ihn enthaltende Arzneimittel
EP0330057A2 (de) Substituierte Pyrimidine
DE3326164A1 (de) Neue p-oxibenzoesaeure-derivate, sowie verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3014813A1 (de) 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesaeure-derivate
EP0315018A2 (de) Fluormethoxyphenyl-dihydropyridine, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE2914793A1 (de) Pyrrolidincarboxaldehyd- und piperidincarboxaldehyd-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als blutdrucksenkende wirkstoffe
DE3125059A1 (de) Dioxybenzoletherderivate, diese enthaltende arzneimittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0308785B1 (de) Dihydropyridinether, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP0017705A1 (de) Phenylalanyltryptophan-Derivate, sie enthaltende Arzneimittel, ihre Herstellung und Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee