WO1994029287A1 - Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidincarbonsäuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidincarbonsäuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel Download PDF

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WO1994029287A1
WO1994029287A1 PCT/EP1994/001749 EP9401749W WO9429287A1 WO 1994029287 A1 WO1994029287 A1 WO 1994029287A1 EP 9401749 W EP9401749 W EP 9401749W WO 9429287 A1 WO9429287 A1 WO 9429287A1
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hydrogen
benzyloxy
thioxo
oxo
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PCT/EP1994/001749
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Inventor
Edgar Voss
Rudolf Reiter
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Boehringer Mannheim Gmbh
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • Arylidene-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinecarboxylic acids process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
  • the present invention relates to arylidene-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinecarboxylic acids, processes for their preparation and medicaments which contain these compounds, and the use of these compounds in the preparation of medicaments.
  • the invention relates to arylidene-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidine carboxylic acids of the general formula I.
  • Rj- independently of one another, can be the same or different and each have a hydrogen atom, a C j -Cg alkyl radical, a hydroxy group, a C j -Cg acyloxy group, a C j -Cg- Alkoxy group, an oxyalkyl acid residue with 1-4 C atoms or represent a benzyloxy, said benzyloxy entwe ⁇ which may be substituted by a group X, wherein X is hydrogen, a hydroxy C-C represents 4 alkyl, C_.C 4 alkoxy or benzyloxy, the phenyl group or the Benzyloxy group is condensed with a methylenedioxy or ethylenedioxy group,
  • R2 and R 3 together represent a methylenedioxy or ethylenedioxy group
  • Rg represents a hydrogen atom or a C_ j -C 4 alkyl radical
  • A is either a linear or branched C. Co-alkyl chain or one
  • R radical is a linear or branched C j -CG-alkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, a heteroalkyl or means a carboxyalkyl group,
  • R2 and R 3 cannot simultaneously be an alkoxy group if R_. , R 4 , Rc are hydrogen and Rg are hydrogen or methyl and A has the meaning given above,
  • R ⁇ and R 3 together cannot be a methylenedioxy group if R .., R4.
  • R5 and Rg are hydrogen and A is the ethylene group,
  • one of the radicals R 1 or R ' cannot be a hydroxyl or alkoxy group if the remaining radicals R 1 to Rg are simultaneously hydrogen' and Rg and A have the abovementioned meaning
  • R 2 and R 4 cannot mean the methoxy group if R 3 is the hydroxy group, R_
  • R 2 cannot be the methoxy and R 3 cannot be the hydroxy group if R_.
  • R 4 , Rg and Rg are hydrogen and A is the methylene or ethylene group means or A> CH (R), where R 7 represents the methylthioethyl or carboxymethyl group,
  • R 1 , R 2 or R 3 can not be an oxyalkyl acid residue if Rg is hydrogen and A is a C.-Cg alkyl chain,
  • R 1 to Rg cannot simultaneously be hydrogen if A denotes the methylene group
  • R 3 cannot be the methyl group if the remaining radicals R .., R 2 , R 4 and Rg are hydrogen and A is the methylene group,
  • the invention also relates to the optically active forms, the racemates and the diastereomer mixtures of these compounds.
  • the compounds of the formula I have valuable pharmacological properties.
  • they inhibit the formation of AGE (Advanced Glycosylation End Products), the importance of which has been shown for the development of late diabetic complications (A. Cerami, Trends Biochem. Sci. 11, 311 (1986)).
  • AGE Advanced Glycosylation End Products
  • the non-enzymatic glycosylation of plasma proteins can be simulated by incubating them with glucose in vitro; reinjection of these proteins leads to typical late diabetic damage in vivo (H. Vlassara et al., Diabetes 41, Suppl. 1, 9A (1992)).
  • AGEs are involved in the thickening of the glomerular base membrane, a process responsible for kidney failure and kidney failure.
  • the non-enzymatic glycosylation of crystalline, a protein of the eye lens leads to changes in the tertiary structure and polymerization by oxidation of SH groups to disulfides with the result of diabetic cataract formation (V. Monnier, Clin. Endocrinol. Metab. 11, 431 (1982)) .
  • Compounds of the formula I are suitable for the prophylaxis and treatment of late diabetic damage (e.g. retinopathy, nephropathy and neuropathy) and for the prophylaxis and therapy of atherosclerosis and arteriosclerosis.
  • late diabetic damage e.g. retinopathy, nephropathy and neuropathy
  • the C j -C 4 can -, C_ j and C j -Cg- Cg straight-chain alkyl radicals in the mentioned alkyl, alkoxy, acyloxy, arylalkyl, heteroalkyl, or carboxyalkyl or Oxyaikylklare- be branched.
  • the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl and tert are preferred among them.
  • butyl, pentyl and hexyl residues are preferred among them.
  • the aryl radical for the substituent R 7 in> CH (R 7 ) for A is phenyl, unsubstituted or substituted with one or two radicals, where these radicals can be the same or different independently of one another and a hydroxy, methyl or Represent meth ⁇ • oxy group.
  • Arylalkyl referred to the same substituent an aryl group as defined above linked by a Cj-C 4 alkyl group as defined above.
  • Heteroalkyl for the substituent R in> CH (R 7 ) for A means a C 1 -C 6 -alkyl radical with nitrogen, oxygen or sulfur as hetero atoms.
  • Heteroalkyl preferably denotes aminobutyl, aminopropyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, mercaptoethyl and methylthioethyl.
  • Heteroalkyl in the sense of the invention also means a C 1 -C 6 -alkyl group substituted by a guanidino or carboxyl group.
  • Preferred compounds of the general formula I are compounds in which R 1 to Rg are, independently of one another, identical or different and in each case hydrogen, a C 1 -C 4 -alkyl radical, a hydroxyl group, a C 1 -C 4 -alkoxy group, a CjC 4 - An acyloxy group or a benzyloxy group and A is either a linear or branched C 1 -C 6 -alkyl chain or a group> CH (R), the compounds in question being in the (R) or (S) configuration or as racemates, if R ⁇ is a linear or branched C.-Cg-alkyl radical, an aryl radical, an arylalkyl radical, a heteroalkyl radical or a carboxyalkyl radical.
  • Preferred compounds of the general formula I are furthermore compounds in which one of the radicals R .. to Rg denotes a benzyloxy group which can be substituted by a group X, where X is hydrogen, a hydroxy, C_j-C 4 -alkyl-, C_. -C 4 represents alkoxy or benzyloxy group or one of the radicals R_. to Rg represents a benzyloxy group whose phenyl group is condensed with a methylenedioxy or ethylenedioxy group.
  • radicals R_j to Rg are a benzyloxy group and the remaining radicals of the substituents R_, to Rg Mean hydrogen.
  • Selected compounds are also those in which one of the radicals R_j to Rg is a benzyloxy group, one or two of the radicals R ⁇ to Rg is a hydroxyl group and the remaining radicals R 1 to Rg are hydrogen.
  • Particularly preferred compounds of the general formula I are those in which three of the radicals R 1 to Rg simultaneously denote a hydroxyl group, in particular especially the residues 2 , R 3 and R 4> and the remaining residues R_. until Rg are hydrogen.
  • the reaction is usually carried out in the presence of a catalytic amount of base such as sodium acetate or pyridine.
  • a catalytic amount of base such as sodium acetate or pyridine.
  • piperidinium acetate is used as the catalyst under dehydrating conditions, for example in the presence of water-binding reagents such as molecular sieve or sodium sulfate or by azeotropic dewatering.
  • physiologically usable salts of the compounds of the formula I are salts with physiologically compatible bases.
  • examples of such salts are alkali metal, alkaline earth metal, ammonium and alkylammonium salts, such as the Na, K, Ca or tetramethylammonium salt.
  • the separation of the racemates into the enantiomers can be carried out analytically, semipreparatively and preparatively using chromatographs on suitable optically active phases with common eluents.
  • Optically active phases are, for example, optically active polyacrylamides
  • Chiralpak® OT / OP from Baker cellulose esters / carbamates (e.g. Chiracel® OB / OY from Baker / Daicel), phases based on cyclodextrin or crown ether (e.g.
  • Enantiomers of the compounds of the formula I are also obtained by using optically active starting materials in the synthesis of the compounds.
  • the compounds of general formula I are mixed in a manner known per se with suitable pharmaceutical carriers, flavorings, flavors and colors and shaped, for example, as tablets or dragées or with the addition of appropriate auxiliaries in water or oil, such as e.g. Olive oil, suspended or dissolved.
  • the aryiiden-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinecarboxylic acids of the general formula I can be administered orally and parenterally in liquid or solid form.
  • Water is preferably used as the injection medium, which contains the stabilizers, solubilizers and / or buffers customary for injection solutions.
  • Such additives are e.g. Tartrate or borate buffers, ethanol, dimethyl sulfoxide, complexing agents (such as ethylenediaminetetraacetic acid), high molecular weight polymers (such as liquid polyethylene oxide) for viscosity control or polyethylene derivatives of sorbitan hydrides.
  • Solid carriers are e.g. Starch, lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, highly disperse silica, higher molecular weight polymers (such as polyethylene glycols).
  • Preparations suitable for oral administration can, if desired, contain flavoring and sweetening agents.
  • the dose administered depends on the age, health and weight of the recipient, the extent of the disease, the type of other treatments which may be carried out at the same time and the type of effect desired.
  • the daily dose of the active compound is usually 0.1 to 50 mg / kg body weight. Normally 0.5 to 40 and preferably 1.0 to 20 mg / kg / day are effective in one or more applications per day in order to obtain the desired results.
  • the active ingredient can be given in the form of tablets, capsules or injections.
  • Example 6 Analogously to Example 1 from rhodanine acetic acid and 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzaldehyde. Yield 68%, mp 120-121 ° C
  • Example 6 Analogously to Example 1 from rhodanine acetic acid and 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzaldehyde. Yield 68%, mp 120-121 ° C
  • Example 6
  • Example 10 Analogously to Example 1 from rhodanine acetic acid and 4-hydroxy-3,5-dimethoxyacetophenone. Yield 57%, mp. 205-207 ° C (methanol).
  • Example 10 Analogously to Example 1 from rhodanine acetic acid and 4-hydroxy-3,5-dimethoxyacetophenone. Yield 57%, mp. 205-207 ° C (methanol).
  • Example 10
  • Example 2 Analogously to Example 1 from 4- (4-acetylphenoxy) butyric acid (prepared according to the method of L. Berhenke, J. Am. Chem. Soc. 73, 4458 (1951)) and rhodanine acetic acid. Yield 20%, mp 185-187 ° C.
  • Example 14 Analogously to Example 1 from 4-benzyloxybenzaldehyde and rhodanine acetic acid. Yield 75%, mp. 205-206 ° C (ethyl acetate).
  • Example 14 Analogously to Example 1 from 4-benzyloxybenzaldehyde and rhodanine acetic acid. Yield 75%, mp. 205-206 ° C (ethyl acetate).
  • Example 18 Analogously to Example 1 from 4- (3,4-methylenedioxyphenylmethoxy) benzaldehyde (prepared from 3,4-methylenedioxybenzyl chloride and 4-hydroxybenzaldehyde according to the method of W. DeWolf, Biochemistry 28, 3833 (1989)) and rhodanine acetic acid. Yield 84%, mp. 206-207 ° C.
  • Example 18
  • Example 22 Analogously to Example 1 from syringaldehyde benzyl ether (N. Fumiaki et al., Mokuzai Gakkaishi 25, 735 (1979)) and rhodanine acetic acid. Yield 76%, mp. 194-196 ° C.
  • Example 22 Analogously to Example 1 from syringaldehyde benzyl ether (N. Fumiaki et al., Mokuzai Gakkaishi 25, 735 (1979)) and rhodanine acetic acid. Yield 76%, mp. 194-196 ° C.
  • Example 22 Example 22:
  • Example 28 Analogously to Example 1 from 2,4-dibenzyioxybenzaldehyde (Reichstein et al., Helv. Chim. Acta 18, 816 (1935)) and rhodanine acetic acid. Yield 80%, mp 228-230 ° C.
  • Example 28
  • Example 32 Analogously to Example 1 from rhodanine acetic acid and phloroglucinaldehyde. Yield * 52%, mp 179-181 ° C dec.).
  • Example 32 Analogously to Example 1 from rhodanine acetic acid and phloroglucinaldehyde. Yield * 52%, mp 179-181 ° C dec.).
  • Lysozyme is dissolved in a final concentration of 20 mg / ml in 100 mmol / L potassium phosphate buffer, pH 7.4. 5 mmol / L sodium azide is added as a preservative.
  • AGE formation is initiated by adding 200 mmol / L glucose or xylose.
  • Test substances or the reference substance aminoguanidine are used to quantify an AGE-inhibiting activity in different concentrations.
  • Solvent controls and control batches in the presence of 200 mmol / L sorbitol or xylitol are carried out for correction purposes.
  • the incubation time of the reaction batches is between 24 and 120 hours, depending on the sugar used, and is chosen so that predominantly dimers and only to a minor extent other, higher molecular weight oligomerization products are formed.
  • sample buffer 50 mmol / L Tris * acetate, pH 7.5, 1% SDS, 5 mmol / L dithiotreitol
  • sample buffer 50 mmol / L Tris * acetate, pH 7.5, 1% SDS, 5 mmol / L dithiotreitol
  • Aliquots are applied to 8-18% gradient SDS gel.
  • molecular weight markers in the range 14-340 kD are carried. The separation according to molecular weight takes place under the following running conditions: voltage: 600 V, current strength: 50 mA, power: 30 W, running time: ⁇ 60 minutes.
  • the gels are fixed using standard procedures and stained with Comassie Blue. After decolorization overnight and drying, the gels are measured densitometrically (Pharmacia UltraScan XL with GelScan XL software).

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidincarbonsäuren der allgemeinen Formel (I), in der R1, R2, R3, R4, R5 unabhängig voneinander gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, einen C1-C6-Alkylrest, eine Hydroxygruppe, eine C1-C6-Acyloxygruppe, eine C1-C6-Alkoxygruppe, einen Oxyalkylsäurerest mit 1 - 4 C-Atomen oder eine Benzyloxygruppe darstellen, wobei die Benzyloxygruppe entweder durch eine Gruppe X substituiert sein kann, wobei X Wasserstoff, eine Hydroxy-, C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy- oder Benzyloxygruppe darstellt, oder die Phenylgruppe der Benzyloxygruppe mit einer Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe kondensiert ist, oder R2 und R3 zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe bedeuten, R6 ein Wasserstoffatom oder einen C1-C4-Alkylrest bedeutet, A entweder eine lineare oder verzweigte C1-C8-Alkylkette oder eine Gruppe νCH(R7) darstellt, wobei R7 einen linearen oder verzweigten C1-C6-Alkylrest, einen Arylrest, einen Arylalkylrest, einen Heteroalkylrest oder einen Carboxyalkylrest bedeutet. Verbindungen der Formel (I) sind zur Prophylaxe und Behandlung diabetischer Spätschäden sowie zur Prophylaxe und Behandlung von Atherosklerose und Arteriosklerose einsetzbar.

Description

Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidin- carbonsäuren, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbin¬ dungen enthalten sowie die Verwendung dieser Verbindungen bei der Herstellung von Arzneimitteln.
Die Erfindung betrifft Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidin-carbonsäuren der allgemeinen Formel I
Figure imgf000003_0001
in der
1 ' 2' 3' R4, Rj- unabhängig voneinander gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, einen Cj-Cg-Alkylrest, eine Hydroxy¬ gruppe, eine Cj-Cg-Acyloxygruppe, eine Cj-Cg-Alkoxygruppe, einen Oxyalkylsäurerest mit 1 - 4 CAtomen oder eine Benzyloxygruppe darstellen, wobei die Benzyloxygruppe entwe¬ der durch eine Gruppe X substituiert sein kann, wobei X Wasserstoff, eine Hydroxy-, C.-C4-Alkyl-, C_.C4-Alkoxy- oder Benzyloxygruppe darstellt, oder die Phenylgruppe der Benzyloxygruppe mit einer Me¬ thylendioxy- oder Ethylendioxygruppe kondensiert ist,
oder
R2 und R3 zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe bedeuten,
Rg ein Wasserstoffatom oder einen C_j-C4-Alkylrest bedeutet,
A entweder eine lineare oder verzweigte C. Co-Alkylkette oder eine
Gruppe >CH(R ) darstellt, wobei R einen linearen oder verzweigten Cj-Cg-Alkylrest, einen Arylrest, einen Arylalkylrest, einen Heteroalkyl- rest oder einen Carboxyalkylrest bedeutet,
mit der Maßgabe, daß
a) R2 und R3 nicht gleichzeitig eine Alkoxygruppe sein können, wenn R_. , R4, Rc Wasserstoff und Rg Wasserstoff oder Methyl bedeuten und A die oben genannte Bedeutung besitzt,
b) R~ und R3 zusammen keine Methylendioxygruppe sein können, wenn R.., R4. R5 und Rg Wasserstoff bedeuten und A die Ethylengruppe ist,
c) einer der Reste R1 oder R» keine Hydroxy- oder Alkoxygruppe sein kann, wenn die verbleibenden Reste R1 bis Rg gleichzeitig Wasserstoff sind' und Rg sowie A die oben genannte Bedeutung besitzen,
d) R2 und R4 nicht die Methoxygruppe bedeuten können, wenn R3 die Hy¬ droxygruppe, R_| , Rg sowie Rg Wasserstoff und A die Methylengruppe sind,
e) R2 nicht die Methoxy- und R3 nicht die Hydroxygruppe sein können, wenn R_., R4, Rg sowie Rg Wasserstoff und A die Methylen- oder Ethylengruppe bedeutet oder A>CH(R ) ist, wobei R7 die Methylthioethyl- oder die Car- boxymethylgruppe darstellt,
f) R-ι , R2 oder R3 kein Oxyalkylsäurerest sein kann, wenn Rg Wasserstoff ist und A eine C.-Cg-Alkyienkette bedeutet,
g) R1 bis Rg nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, wenn A die Methylen¬ gruppe bedeutet,
h) R3 nicht die Methylgruppe sein kann, wenn die verbleibenden Reste R.. , R2, R4 und Rg Wasserstoff sind und A die Methylengruppe ist,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze oder Ester. Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Racemate und die Diastereomerenge- mische dieser Verbindungen.
Es wurde überraschend gefunden, daß die Verbindungen der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Sie hemmen insbesondere die Bildung von AGE (Advanced Glycosylation Endproducts), deren Bedeutung für die Entste¬ hung von diabetischen Spätkomplikationen gezeigt wurde (A. Cerami, Trends Biochem. Sei. 11, 311(1986)).
So kann die nichtenzymatische Glykosylierung von Plasmaproteinen durch deren Inkubation mit Glucose in vitro simuliert werden, die Reinjektion dieser Proteine führt in vivo zu typischen diabetischen Spätschäden (H. Vlassara et al., Diabetes 41, Suppl. 1, 9A(1992)). AGE sind an der Verdickung der glomerulären Basismembran beteiligt, ein Prozeß verantwortlich für Niereninsuffizienz und Nierenversagen. Die nichtenzymatische Glykosylierung von Crystallin, einem Protein der Augenlinse, führt zu Änderungen der Tertiärstruktur und Polymerisation durch Oxidation von SH-Gruppen zu Disulfiden mit dem Resultat der diabetischen Kataraktbildung (V. Monnier, Clin. Endocrinol. Metab. 11, 431(1982)). Die durch Endprodukte der nichtenzymatischen Glykosylierung hervorgerufene Quervernetzung von Proteinen vermindert die Löslichkeit von Kollagen und ist an der Sklerose von Blutgefäßen beteiligt (H. Rosenburg et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 91, 498(1979)). Eine weitere Konsequenz ist das Einfangen von low density lipoproteins (M. Brown- lee et al., Science 232, 1629(1986)). Die Lokalisation dieser LDL-Proteine an das Endotheiium stellt eine starke Stimulation atherosklerotischer Prozesse dar (D. Steinberg et al., J. Clin. Invest. 88, 1785(1991); D. Leake, Current Opinion in Lipidolo- gy, 2, 301(1991)).
Verbindungen der Formel I sind geeignet zur Prophylaxe und Be- handlung diabeti¬ scher Spätschäden (z.B. Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie) sowie zur Prophylaxe und Therapie von Atherosklerose und Arteriosklerose.
Es wurde gefunden, daß auch die folgenden, bereits ohne Angabe einer pharmako- logischen Wirkung in der Literatur beschriebenen Verbindungen als Arzneimittel im Sinne der Erfindung einsetzbar sind:
Ester der 5-[(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)methylene]-4-oxo-2-thioxo-3-thia- zolidinessigsäure und der 5-[(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)methylene]-4-oxo-2- thioxo-3-thiazolidinessigsäure, die für analytische Zwecke als Substrate für Lipase und Esterase geprüft wurden, A. C. Richardson et al. (FEMS Microbiol. Lett. 90, 283(1992); Chem Ind. (London), 1989, 106; PCT Appl., WO 8902473).
ß-Carboxy-5-[(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)methylene]-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidinpropionsäure (B. Turkevich, Khim. Gete rotsikl. Soedin., 1967, 657), 5-[(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)- methylene]-4-oxo-α-methylthioethyl-2-thioxo-3- thiazolidinessigsäure (V. Yakubich et al., Farm. Zh. (Kiev), 1984, 40)) und 5-[(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)methylene]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinpropion- säure (B. Turkevich et al., Fiziol. Aktiv. Veshchestva, 1969, 108)).
In der allgemeinen Formel I können die C-j-C4-, C_j-Cg- und CjCg-Alkylreste in den genannten Alkyl-, Alkoxy-, Acyloxy-, Arylalkyl-, Heteroalkyl-, Oxyaikylsäure- oder Carboxyalkylresten geradkettig oder verzweigt sein. Vorzugsweise sind darunter die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, Pentyl- und Hexyl- reste zu verstehen.
Der Arylrest für den Substituenten R7 in >CH(R7) für A bedeutet Phenyl, unsubstitu- iert oder substituiert mit ein oder zwei Resten, wobei diese Reste unabhängig von¬ einander gleich oder verschieden sein können und eine Hydroxy-, Methyl- oder Meth ■• oxygruppe darstellen. Arylalkyl für den gleichen Substituenten bezeichnet einen Arylrest wie oben definiert verknüpft durch eine Cj-C4-Alkylgruppe wie oben definiert.
Heteroalkyl für den Substituenten R in >CH(R7) für A bedeutet einen C-i-Cß- Alkylrest mit Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel als Heteroatome. Vorzugsweise bedeutet Heteroalkyl Aminobutyl, Aminopropyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Mercaptoethyl und Methylthioethyl. Heteroalkyl im Sinne der Erfindung bedeutet auch eine C_.-Cg-Alkylgruppe substituiert durch eine Guanidino- oder Carboxyl- gruppe.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Verbindungen, in denen R1 bis Rg unabhängig voneinander gleich oder verschieden sind und jeweils Was¬ serstoff, einen Cj C4-Alkylrest, eine Hydroxygruppe, eine C_.-C4-Alkoxygruppe, eine CjC4-Acyloxygruppe oder eine Benzyloxygruppe bedeuten und A entweder eine lineare oder verzweigte C_.-Cg-Alkylkette oder eine Gruppe >CH(R ) ist, wobei die betreffenden Verbindungen in der (R)- oder (S)Konfiguration oder als Racemate vorliegen können, wenn Rγ einen linearen oder verzweigten C.-Cg-Alkylrest, einen Arylrest, einen Arylalkylrest, einen Heteroalkylrest oder einen Carboxyalkylrest bedeutet.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind weiterhin Verbindungen, in denen einer der Reste R.. bis Rg eine Benzyloxygruppe bedeutet, die durch eine Gruppe X substituiert sein kann, wobei X Wasserstoff, eine Hydroxy, C_j-C4-Alkyl-, C_.-C4-Alkoxy- oder Benzyloxygruppe darstellt oder einer der Reste R_. bis Rg eine Benzyloxygruppe bedeutet, deren Phenylgruppe mit einer Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe kondensiert ist.
Bevorzugt sind auch Verbindungen, in denen zwei der Reste R_j bis Rg, insbeson¬ dere die Reste R^ und R3, R^ und R4 oder R2 und R3, eine Benzyloxygruppe sind und die verbleibenden Reste der Substituenten R_, bis Rg Wasserstoff bedeuten. Ausgewählte Verbindungen sind auch solche, in denen einer der Reste R_j bis Rg eine Benzyloxygruppe, einer oder zwei der Reste R^ bis Rg eine Hydroxygruppe und die verbleibenden Reste R1 bis Rg Wasserstoff bedeuten.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, in denen drei der Reste R1 bis Rg gleichzeitig eine Hydroxygruppe bedeuten, ins- besondere die Reste 2, R3 und R4> und die verbleibenden Reste R_. bis Rg Wasserstoff sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R-j-Rc, Rg und A die oben ge¬ nannten Bedeutungen besitzen, werden hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise einen aromatischen Aldehyd oder ein Keton der Formel II
Figure imgf000008_0001
in der R1 bis Rg die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit einem Rhodanin- carbonsäurederivat der Formel III
Figure imgf000008_0002
in der A die oben genannte Bedeutung besitzt, kondensiert.
Die Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart einer katalytischen Menge Base wie Natriumacetat oder Pyridin durchgeführt. Erfindungsgemäß wird als Katalysator Piperidiniumacetat unter wasserentziehenden Bedingungen, beispielsweise in Ge¬ genwart wasserbindender Reagenzien wie Molekularsieb oder Natriumsulfat oder durch azeotrope Entwässerung, verwendet.
Beispiele von physiologisch verwendbaren Salzen der Verbindungen der Formel I sind Salze mit physiologisch verträglichen Basen. Beispiele solcher Salze sind Al¬ kalimetall, Erdalkalimetall-, Ammonium- und Alkylammoniumsaize, wie das Na-, K-, Ca- oder Tetramethylammoniumsalz. Die Trennung der Racemate in die Enantiomeren kann analytisch, semipräparativ und präparativ Chromatograph isch auf geeigneten optisch aktiven Phasen mit gän¬ gigen Eiutionsmitteln durchgeführt werden.
Als optisch aktive Phasen eignen sich beispielsweise optisch aktive Polyacrylamide
( ) oder Polymethacrylamide, z. T. auch an Kieselgel (z. B. ChiraSpher von Merck,
Chiralpak® OT/OP von Baker), Celluloseester/-carbamate (z. B. Chiracel® OB/OY von Baker/Daicel), Phasen auf Cyclodextrin- oder Kronenetherbasis (z.B.
(ü) Crownpak von Daicel) oder mikrokristallines Cellulosetriacetat (Merck).
Zu Enantiomeren der Verbindungen der Formel I kommt man auch, indem man in der Synthese der Verbindungen jeweils optisch aktive Ausgangsstoffe einsetzt.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, wie z.B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst.
Die Aryiiden-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidincarbonsäuren der allgemeinen Formel I können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral appiiziert werden. Als In¬ jektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei In¬ jektionslösungen üblichen Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und / oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- oder Borat-Puffer, Ethanol, Dimethylsul- foxid, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure), hochmolekulare Polyme¬ re (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregeiung oder Polyethylen-Derivate von Sorbitanhydriden.
Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole). Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Ge¬ schmacks- und Süßstoffe enthalten.
Die verabreichte Dosis hängt vom Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers, dem Ausmaß der Krankheit, der Art gleichzeitiger gegebenenfalls durchgeführter weiterer Behandlungen und der Art der gewünschten Wirkung ab. Üblicherweise beträgt die tägliche Dosis der aktiven Verbindung 0.1 bis 50mg/kg Körpergewicht. Normalerweise sind 0.5 bis 40 und vorzugsweise 1.0 bis 20 mg/kg/Tag in einer oder mehreren Anwendungen pro Tag wirksam, um die ge¬ wünschten Resultate zu erhalten. Der Wirkstoff kann in Form von Tabletten, Kap¬ seln oder Injektionen gegeben werden.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung kommen außer den in den Beispielen genann¬ ten Verbindungen und der durch Kombination aller in den Ansprüchen genannten Bedeutungen der Substituenten die folgenden Verbindungen der Formel I in Frage, die gegebenenfalls als racemische Gemische oder in optischer aktiver Form bzw. als reine R- und S-Enantiomere vorliegen können:
1. 5-[(3,4,5-Trihydroxyphenyl)methylen]-α-(4-aminobutyl)-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidinessigsäure
2. 5-[(3,4,5-Trihydroxyphenyl)methylen]-α-(4-guanidinopropyl)-4-oxo-2- thioxo-3-thiazolidinessigsäure
3. 5-[(3,4,5-Trihydroxyphenyl)methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinhexansäure
4. 5-[1 -(3,4,5-Trihydroxyphenyl)ethyliden]-4-oxo-2-thioxo-3-
Beispiel 1 :
5-f(3.4-Dihvdroxyphenvhmethylenl-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidin-essiαsäure π^
Unter Stickstoffatmosphäre wurden 1.91 g (10 mmol) Rhodaninessigsäure in einer Mischung aus 35 ml Toluol und 0.5 ml Dimethylformamid suspendiert. Nach Erwär¬ men auf 50°C gab man unter Rühren zu der Lösung 1.38 g (10 mmol) 3,4-Dihy- droxybenzaldehyd und 100 mg Piperidiniumacetat. Die Mischung wurde für 5 Stunden am Wasserabscheider erhitzt (DC-Verlaufskontrolle, Toluol/Ethyl- formiat/Ameisensäure 5:4:1, Detektion durch DNPH). Nach Abkühlung auf Raum¬ temperatur wurde der Niederschlag abgesaugt und aus Essigester / Isohexan umkristallisiert: 2.89g (93%) 1, Schmp. 243°C (Zers.).
-RSATZBLÄI7 REGEL 26 Beispiel 2:
5-r(2.4-Dihvdroxyphenvπmethylen1-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidin-essiqsäure (2)
Analog zu Beispiel 1 aus Rhodaninessigsäure und 2,4-Dihydroxy-benzaldehyd. Ausbeute 61%, Schmp. 230°C (Zers.).
Beispiel 3:
5-f(4-Hvdroxy-3.5-dimethylphenyl)methylen1-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessiqsäure
Analog zu Beispiel 1 aus Rhodaninessigsäure und 4-Hydroxy-3,5- dimethylbenzaldehyd. Ausbeute 84%, Schmp. 277-279°C.
Beispiel 4:
5-rf4-Hvdroxy-3-methoxyphenvhmethylen1-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessiαsäure (4)
Analog zu Beispiel 1 aus Rhodaninessigsäure und Vanillin. Ausbeute 78%, Schmp. 263-265°C (Zers.) aus Methanol.
Beispiel 5:
5-rr(4-Hvdroxy-3.5-(bis-1.1 -dimethylethvQphenyll-methylenl-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidinessiqsäure (5)
Analog zu Beispiel 1 aus Rhodaninessigsäure und 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxy- benzaldehyd. Ausbeute 68%, Schmp. 120-121 °C Beispiel 6:
5-r(4-Hvdroxy-3.5-dimethoχyphenyl)methylen1-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessiq- säure (6)
Analog zu Beispiel 1 aus Rhodaninessigsäure und Syringaaldehyd. Ausbeute 68%, Schmp. 245-247°C (Essigester).
Beispiel 7:
5-f1-(3.4-Methylendioxyphenyl)ethyliden1-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidin-essigsäure (7)
Analog zu Beispiel 1 aus 3,4-Methylendioxyacetophenon und Rhodaninessigsäure. Ausbeute 94%, Schmp. 260°C (Zers.).
Beispiel 8:
5-f1-f3.5-Dihvdroχyphenyl)ethylidenl-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidin-essiqsäure (8)
Analog zu Beispiel 1 aus Rhodaninessigsäure und 3,5-Dihydroxyacetophenon. Ausbeute 83%, Schmp. 184-188°C.
Beispiel 9:
5-f1-(4-Hvdroxy-3.5-dimethoxyphenyl)ethyliden1-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidin- essigsäure (9)
Analog zu Beispiel 1 aus Rhodaninessigsäure und 4-Hydroxy-3,5- dimethoxyacetophenon. Ausbeute 57%, Schmp. 205-207°C (Methanol). Beispiel 10:
5-ri-(4-Carboxymethoχyphenvπethyliden1-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessiqsäure (10)
Analog zu Beispiel 1 aus 4-Acetyiphenoxyessigsäure (L. Berhenke et al., J. Am. Chem. Soc. 73, 4458(1951)) und Rhodaninessigsäure. Ausbeute 60%, Schmp. 112-115°C.
Beispiel 11 :
5-ri-f4-(3-Carboxypropoxy)phenvnethyliden1-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidiπessiosäure (11)
Analog zu Beispiel 1 aus 4-(4-Acetylphenoxy)buttersäure (dargestellt nach der Methode von L. Berhenke, J. Am. Chem. Soc. 73, 4458(1951)) und Rhodanin¬ essigsäure. Ausbeute 20%, Schmp. 185-187°C.
Beispiel 12:
5-f1 -(3.4-Dimethoxyphenyl)butylidenl-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidin-essiqsäure (12)
Analog zu Beispiel 34 aus 3,4-Dimethoxybutyrophenon und Rhodaninessigsäure, Laufmittel Toluol/Dioxan 6:1 (1% Essigsäure), Ausbeute 31%, Schmp. 145-147°C.
Beispiel 13:
5-r(4-Phenylmethoχyphenvπmethylen1-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidin-essiqsäure (13
Analog zu Beispiel 1 aus 4-Benzyloxybenzaldehyd und Rhodaninessigsäure. Ausbeute 75%, Schmp. 205-206°C (Essigester). Beispiel 14:
5-r(3-Phenylmethoχyphenyl)methylen1-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidin-essiqsäure (14)
Analog zu Beispiel 1 aus 3-Benzyloxybenzaldehyd und Rhodaninessigsäure. Ausbeute 83%, Schmp. 178-181 °C.
Beispiel 15:
5-rr4-(3-Methoxyphenylmethoxy)phenvnmethylen1-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessiqs äure (15)
Analog zu Beispiel 1 aus 4-(3-Methoxybenzyloxy)benzaldehyd und Rhodanin¬ essigsäure. Ausbeute 84%, Schmp. 191-193°C.
Beispiel 16:
5-rf4-(4-Methoxyphenylmethoxy)phenvπmethylen1-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidin- essiqsäure (16)
Analog zu Beispiel 1 aus 4-(4-Methoxybenzyloxy)benzaldehyd (W. DeWolf, Biochemistry 28,3833(1989)) und Rhodaninessigsäure. Ausbeute 96%, Schmp. 172-173°C.
Beispiel 17:
5-ff4-(3.4-Methylendioxyphenylmethoxy)phenvnmethylen1-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidi nessiqsäure (17)
Analog zu Beispiel 1 aus 4-(3,4-Methylendioxyphenylmethoxy)-benzaldehyd (dargestellt aus 3,4-Methylendioxybenzylchlorid und 4-Hydroxybenzaldehyd nach der Methode von W. DeWolf, Biochemistry 28,3833(1989)) und Rhodanin¬ essigsäure. Ausbeute 84%, Schmp. 206-207°C. Beispiel 18:
5-rr4-(4-Phenylmethoxyphenylmethoxy)phenvn-methylen1-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidinessiqsäure (18)
Analog zu Beispiel 1 aus 4-(4-Benzyloxybenzyloxy)benzaldehyd (dargestellt nach der Methode von W. DeWolf, Biochemistry 28,3833(1989)) und Rhodaninessig¬ säure. Ausbeute 87%, Schmp. 186°C.
Beispiel 19:
5-r(3-Methoxy-4-phenylmethoχyphenyl)methylen1-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidin- essiqsäure (19)
Analog zu Beispiel 1 aus Vanillinbenzylether (J. Chem. Soc. (London) 1930, 817) und Rhodaninessigsäure. Ausbeute 86%, Schmp. 187-192°C.
Beispiel 20:
5-r(4-Methoxy-3-phenylmethoχyphenyl)methylen1-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidin- essi säure (20)
Analog zu Beispiel 1 aus Isovanillinbenzylether (J. Chem. Soc. (London) 1930, 817) und Rhodaninessigsäure. Ausbeute 97%, 248-249°C.
Beispiel 21 :
5-r(3.5-Dimethoxy-4-phenylmethoxyphenyl)methylen1-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidin- essiqsäure (21)
Analog zu Beispiel 1 aus Syringaaldehydbenzylether (N. Fumiaki et al., Mokuzai Gakkaishi 25, 735(1979)) und Rhodaninessigsäure. Ausbeute 76%, Schmp. 194-196°C. Beispiel 22:
5-r(2-Hvdroxy-4-phenylmethoχyphenyl)methylen1-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidin- essiqsäure (22)
Analog zu Beispiel 1 aus 4-Benzyloxy-2-hydroxybenzaldehyd (Reichstein et al., Helv. Chim. Acta 18, 816(1935)) und Rhodaninessigsäure. Ausbeute 40%, Schmp. 256-258°C (Zers.).
Beispiel 23:
5-f(3,5-Dimethyl-4-phenylmethoχyphenyl)methylen1-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidin- essiαsäure (23)
Analog zu Beispiel 1 aus 4-Hydroxy-3,5-dimethylbenzaldehyd und Rhodanin¬ essigsäure. Ausbeute 93%, Schmp. 214-215°C (Essigester).
Beispiel 24:
5-f(3.5-Dihvdroxy-4-phenylmethoχyphenyl)methylen1-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidin- essiqsäure (24)
Analog zu Beispiel 1 aus 4-Benzyloxy-3,5-dihydroxybenzaldehyd und Rhodanin¬ essigsäure. Ausbeute 70%, Schmp. 178-180°C (Essigester).
4-Benzyloxy-3.5-dihvdroxybenzaldehvd:
Unter Stickstoffatmosphäre wurden 3.08 g (0.02 mol) Gallaldehyd in 100 ml absolutem Dimethylformamid gelöst, mit 6.0 g (O.Oβmol) Kaliumhydrogencarbonat versetzt und unter Rühren 3.42 g (0.02 mol) Benzylbromid zugetropft. Nach 4.5 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, in wenig Wasser suspendiert und zweimal mit 50 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten und filtrierten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand ergab nach Säulenchromatographie an Kie- selgel (Elutionsmittel Essigester / Isohexan 1:3): a) 0.22 g (4.5%) 3,4-Dibenzyloxy- 4-hydroxybenzaldehyd (Rj = 0.58, Essigester/Isohexan 1 :2) und b) 2.76 g (45%) 4-Benzyl-oxy-3,5-dihydroxybenzaldehyd (R* = 0.40, Essigester/Isohexan 1:2).
Beispiel 25:
5-f(2-Hvdroxy-5-phenylmethoχyphenyl)methylen1-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidin- essiqsäure (25)
Analog zu Beispiel 1 aus 5-Benzyloxy-2-hydroxybenzaldehyd (dargestellt aus 2,5-Dihydroxybenzaldehyd nach der Methode von Reichstein, Helv. Chim. Acta 18, 816(1935)) undRhodaninessigsäure. Ausbeute 92%, Schmp. 182°C (Zers.).
Beispiel 26:
5-r(5-Hvdroxy-2-phenylmethoxyphenyl)methylen1-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessiqsä ure (26)
Analog zu Beispiel 1 aus 2-Benzyloxy-5-hydroxybenzaldehyd (dargestellt aus 2,5-Dihydroxybenzaldehyd nach der Methode von Reichstein, Helv. Chim. Acta 18, 816(1935)) und Rhodaninessigsäure. Ausbeute 76%, Schmp. 193-194°C (Methanol).
Beispiel 27:
5-r(2.4-bis-phenylmethoχyphenyl)methylen1-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidin- essiqsäure (27)
Analog zu Beispiel 1 aus 2,4-Dibenzyioxybenzaldehyd (Reichstein et al., Helv. Chim. Acta 18, 816(1935)) und Rhodaninessigsäure. Ausbeute 80%, Schmp. 228-230°C. Beispiel 28:
5-r(2.5-bis-phenylmethoχyphenyl)methylen1-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidin- essiqsäure (28)
Analog zu Beispiel 1 aus 2,5-Dibenzyloxybenzaldehyd (dargestellt nach der Metho¬ de von Reichstein et al., Helv. Chim. Acta 18, 816(1935)) und Rhodaninessigsäure. Ausbeute 88%, Schmp. 196-198°C (Methanol).
Beispiel 29:
5-f(3.4-bis-phenylmethoxyphenyl)methylen1-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidin- essigsäure (29)
Analog zu Beispiel 1 aus 3,4-Dibenzyloxybenzaldehyd und Rhodaninessigsäure. Ausbeute 85%, Schmp. 187-188°C (Methanol).
Beispiel 30:
5-r(3.4.5-Triacetoχyphenyl)methylen1-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure (30)
Analog zu Beispiel 1 aus Triacetylgallaldehyd (Chem. Ber. 85, 1188(1952)) und
R Rhhooddaanniinneessssiiggssääuuire. Ausbeute 71%, Schmp. 201 °C
(Zers.) aus Toluol.
Beispiel 31 :
5-r(2.4.6-Trihvdroχyphenyl)methylen1-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessiqsäure (31)
Analog zu Beispiel 1 aus Rhodaninessigsäure und Phloroglucinaldehyd. Ausbeute* 52%, Schmp. 179-181 °C Zers.). Beispiel 32:
5-r(2.3.4-Trihvdroxyphenyl)methylenl-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure (32)
Analog zu Beispiel 1 aus Pyrogallolaldehyd und Rhodaninessigsäure. Ausbeute 81%, Schmp.263°C (Zers.).
Beispiel 33:
5-r(2.4.5-Trihvdroxyphenyl)methylen1-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure (33)
Unter Stickstoffatmosphäre wurden 0.95 g (5 mmol) Rhodaninessigsäure in einer Mischung aus 20 ml Toluol und 0.2ml Dimethyiformamid suspendiert. Nach Erwär¬ men auf 50oC gab man unter Rühren zu der Lösung 0.77 g (5 mmol) 2,4,5-Trihy- droxybenzaldehyd (Chem. Ber. 96, 309(1963)) und 20 mg Piperidiniumacetat. Die Mischung wurde für 7 Stunden am Wasserabscheider erhitzt (DC-Verlaufskontrolle, Toluol/Ethylformiat/Ameisensäure 5:4:1 , Detektion durch DNPH) bis keine weitere Umsetzung mehr feststellbar war. Die erhaltene dunkelrote Reaktionslösung wurde im Vakuum eingedampft und durch flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Ethylformiat 5:4, 1% Ameisensäure) gereinigt. 0.37 g (23%) gelbe Kristalle, Schmp. 228-229°C (Zers.).
Beispiel 34:
5-r(3.4.5-Trihvdroχyphenyl)methylen1-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure (34)
Unter Stickstoffatmosphäre wurden 0.57 g (3.0 mmol) Rhodaninessigsäure, 0.47 g (3.0 mmol) Gallaldehyd und 0.44 g (3.0 mmol) Piperidiniumacetat in 40 ml Toluol gelöst. Unter Rühren wurde für 4 Stunden am Wasserabscheider erhitzt (DC-Verlaufskontrolle, Toluol/Ethylformiat/Ameisensäure 5:4:1, Detektion durch DNPH). Nach Abkühlung der Reaktionsmischung wurde das abgeschiedene Piperi- diniumsalz abgesaugt, in 20 ml Ether suspendiert und mit 3.3 ml (3.4 mmol) 1 N Salzsäure ausgeschüttelt. Die Etherphase ergab nach Waschen mit ges. Natrium- chloridlsg., Trocknung über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum 0.83 g (85%) 34, Schmp. 250°C (Zers.).
Beispiel 35:
5-f(3.4.5-Trihvdroxyphenyl)methylen1-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinpropionsäure (35)
Analog zu Beispiel 33 aus Gallaldehyd und Rhodaninpropionsäure (Holmberg, C. r. Trav. Carlsberg Ser. chim. 22, 211(1938)), Laufmittel Toluol/Ethylformiat 5:4 (1% Ameisensäure). Ausbeute 85%, Schmp. 220°C (Zers.).
Beispiel 36:
5-r(3.4.5-Trihvdroχyphenyl)methylen1-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinbutansäure (36)
Analog zu Beispiel 34 aus Gallaldehyd und Rhodaninbuttersäure (I. Kashkaval, Farm. Zh. (Kiev) 23, 20(1968)). Ausbeute 85%, Schmp. 254°C (Zers.).
Beispiel 37:
5-r(3.4.5-Trihvdroχyphenyl)methylen1-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinpentansäure (37)
Analog zu Beispiel 34 aus Galialdehyd und Rhodaninvaleriansäure. Ausbeute 81%, Schmp. 212-214°C (Zers.).
Beispiel 38:
(R)-5-f(3.4.5-Trihvdroxyphenyl)methylen1-4-oxo-α-phenyl-2-thioxo-3-thiazolidin- essiqsäure (38)
Analog zu Beispiel 34 aus Gallaldehyd und (R)-α-Phenylrhodaninessigsäure. Ausbeute 74%, Schmp. 188°C (Zers.).
Beispiel 39:
(S)-5-f(3.4.5-Trihvdroxyphenyl)methylen1-4-oxo-α-methyl-2-thioxo-3-thiazolidin- essigsäure (39)
Analog zu Beispiel 34 aus Gallaldehyd und (S)-α-Methyirhodaninessigsäure (Holmberg, C. r. Trav. Carlsberg Ser. chim. 22, 211 (1938), Ausbeute 67%, Schmp. 190°C (Zers.).
Beispiel 40:
(S)-5-r(3.4.5-Trihvdroxyphenyl)methylen1-4-oxo-α-phenylmethyl-2-thioxo-3- thiazolidin-essigsäure (40)
Analog zu Beispiel 34 aus Galialdehyd und (S)-α-Benzylrhodaninessigsäure (Zuber, Sorkin, Helv. Chim. Acta 35, 1744(1952)). Ausbeute 96%, Schmp. 84-87°C (Zers.).
Beispiel 41 :
(R.S)-5-f(3.4.5-Trihvdroxyphenyl)methylenl-α-(1-methylethyl)-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidinessiosäure (41)
Analog zu Beispiel 34 aus Gallaldehyd und (R,S)-α-lsopropyi-rhodaninessigsäure
( (ZZuubbeerr,, Sorkin, Helv. Chim. Acta 35, 1744(1952)). Ausbeute 52%, Schmp. 240°C
(Zers.). Beispiel 42:
(R.S)-5-r(3.4.5-Trihvdroxyphenyl)methylen1-α-r2-(methylthio)-ethvn-4-oxo-2- thioxo-3-thiazolidinessigsäure (42)
Analog zu Beispiel 33 aus Gallaldehyd und (R,S)-α-Methylthioethylrhodanin- essigsäure (V. Yakubich et al., Farm. Zh. (Kiev) 1984, 40), Laufmittel Toluol/ Ethylformiat 5:4 (1% Ameisensäure). Ausbeute 67%, Schmp. 209-213°C (Zers.).
Beispiel 43:
(S)-5-r(3.4.5-Trihvdroxyphenyl)methylen1-α-carboxy-2-thioxo-4-oxo-3-thiazolidin- butansäure (43)
Analog zu Beispiel 33 aus Gallaldehyd und (S)-a-Carboxyrhodaninbutansäure (I. Frankov et al., Khim. Geterotsikl. Soedin. 19, 943(1985)), Laufmittel Toluol/ Ethylformiat 1:2 (2% Ameisensäure). Ausbeute 65%, Schmp. 217-219°C (Zers.).
Beispiel 44:
5-r(2.5-Dihvdroχyphenyl)methylen1-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidin-essiqsäure (44)
Analog zu Beispiel 1 aus 2,5-Dihydroxybenzaldehyd und Rhodaninessigsäure. Ausbeute 85%, Schmp. 205°C (Zers.) aus Wasser/Ethanol.
Beispiel 45:
(S)-5-f(4-Phenylmethoxyphenyl)methylen1-a-methyl-2-thioxo-4-oxo-3-thiazolidin- essigsäure (45)
Analog zu Beispiel 1 aus 4-Benzyloxybenzaldehyd und (S)-a-Methylrhodanin- essigsäure. Ausbeute 83%, Schmp. 125-128°C. Beispiel 46:
5-r(4-Phenylmethoxyphenyl)methylen1-2-thioxo-4-oxo-3-thiazolidin-propionsäure (46)
Analog zu Beispiel 1 aus 4-Benzyioxybenzaldehyd und Rhodaninpropionsaure. Ausbeute 94%, Schmp. 188-191 °C.
Beispiel 47:
5-r(4-Phenylmethoχyphenyl)methylen1-2-thioxo-4-oxo-3-thiazolidinbutaπsäure (47)
Analog zu Beispiel 1 aus 4-Benzyloxybenzaldehyd und Rhodaninbuttersäure. Ausbeute 93%, Schmp. 171-172°C.
Beispiel 48:
5-r(2-Hvdroxy-4.6-dimethoχyphenyl)methylen1-2-thioxo-4-oxo-3-thiazolidin- essigsäure (48)
Analog zu Beispiel 1 aus 2-Hydroxy-4,6-dimethoxybenzaldehyd und Rhodanin¬ essigsäure. Ausbeute 63%, Schmp. 228°C (Zers.) aus Methanol.
Versuchsbeschreibunq
Prüfung auf AGE-Bildung inhibierende Aktivität
Lysozym wird in einer Endkonzentration von 20 mg/ml in 100 mmol/L Kaliumphos¬ phatpuffer, pH 7.4 gelöst. 5 mmol/L Natriumazid wird als Konservierungsmittel zuge¬ setzt. Die AGE-Bildung wird durch den Zusatz von 200 mmol/L Glukose oder Xylose initiiert. Prüfsubstanzen oder die Referenzsubstanz Aminoguanidin werden zur Quantifizierung einer die AGE-Bildung hemmenden Aktivität in unterschiedlichen Konzentrationen eingesetzt. Lösungsmittelkontrollen sowie Kontrollansätze in der Gegenwart von 200 mmol/L Sorbit oder Xylit werden zu Korrekturzwecken mitge¬ führt. Die Inkubationsdauer der Reaktionsansätze liegt in Abhängigkeit vom einge¬ setzten Zucker zwischen 24 und 120 Stunden und ist so gewählt, daß überwiegend Dimere und nur in geringem Außmaß andere, höhermolekulare Oligomerisierungs- produkte gebildet werden.
Die Vorbereitung der Proben und die Durchführung der SDS-Gelelektrophorese erfolgt nach Literaturangaben. Kurz zusammengefaßt werden die Proben mit der 4fachen Menge an Probenpuffer (50 mmol/L Tris* Acetat, pH 7.5, 1 % SDS, 5 mmol/L Dithiotreit) verdünnt und für 3 Minuten auf 95 C erhitzt. Aliquots werden auf 8 - 18 % Gradient-SDS-Geie aufgetragen. Zur Molekulargewichtsbestimmung wer¬ den Molekulargewichtsmarker im Bereich 14-340 kD mitgeführt. Die Auftrennung nach Molekulargewicht erfolgt unter folgenden Laufbedingungen: Spannung: 600 V, Stromstärke: 50 mA, Leistung: 30 W, Laufdauer: ~ 60 Minuten.
Nach der Elektrophorese weden die Gele nach Standardverfahren fixiert und mit Comassie Blue gefärbt. Nach der Entfärbung über Nacht und Trocknung werden die Gele densitometrisch (Pharmacia UltraScan XL mit GelScan XL Software) vermes¬ sen.
Zur Ermittlung der Schwellenkonzentration und der ICso-Werte einer AGE-inhibie- renden Wirkung von Prüfsubstanzen wird die Dimerenbildung halblogarithmisch ge¬ gen die Prüfkonzentration der Substanz aufgetragen und die oben genannten Kenngrößen rechnerisch ermittelt. Tabelle
Verbindung Schwellendosis IC50
Bsp. Nr. [μmol/L] [μmol/L]
34 1 5
35 1 10
37 1 10
39 4 20
40 2 13
41 4 14
42 1 10
43 1 10
Aminoguanidin 500 4 500
EL 26

Claims

Patentansprüche
Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidincarbonsäuren der allgemeinen Formel
Figure imgf000026_0001
in der
Figure imgf000026_0002
R4, Rg unabhängig voneinander gleich oder ver-schieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, einen Cj-Cg-Alkyirest, eine Hydroxygruppe, eine Cj-Cg-Acyloxygruppe, eine C-j-Cß- Alkoxygruppe, einen Oxyalkylsäurerest mit 1 - 4 CAtomen oder eine Benzyloxygruppe darstellen, wobei die Benzyloxy¬ gruppe entweder durch eine Gruppe X substituiert sein kann, wobei X Wasserstoff, eine Hydroxy-, C_.-C4-Alkyl-, C1-C4- Alkoxy- oder Benzyloxygruppe darstellt, oder die Phenylgruppe der Benzyloxygruppe mit einer Methylendioxy- oder Ethylen¬ dioxygruppe kondensiert ist,
oder
R2 und R3 zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylen- dioxygruppe bedeuten, Rg ein Wasserstoffatom oder einen C.-C4-Alkylrest bedeutet,
A entweder eine lineare oder verzweigte C. C8-Alkylkette oder eine Gruppe >CH(R7) darstellt, wobei R-, einen linearen oder verzweigten C.-Cg-Alkylrest, einen Arylrest, einen Arylalkylrest, einen Heteroalkylrest oder einen Carboxyalkylrest bedeutet,
mit der Maßgabe, daß
a) R2 und R3 nicht gleichzeitig eine Alkoxygruppe sein können, wenn R1 , R4, Rg Wasserstoff und Rg Wasserstoff oder Methyl bedeuten und A die oben genannte Bedeutung besitzt,
b) R2 und R3 zusammen keine Methylendioxygruppe sein können, wenn R^ , R4, Rg und Rg Wasserstoff bedeuten und A die Ethylengruppe ist,
c) einer der Reste R_. oder R3 keine Hydroxy- oder Alkoxygruppe sein kann, wenn die verbleibenden Reste R.. bis Rg gleichzeitig Wasser¬ stoff sind und Rg sowie A die oben genannte Bedeutung besitzen,
d) R2 und R4 nicht die Methoxygruppe bedeuten können, wenn R die Hydroxygruppe, R_. , Rg sowie Rg Wasserstoff und A die Methylen¬ gruppe sind,
e) R2 nicht die Methoxy- und R3 nicht die Hydroxygruppe sein können, wenn R_. , R4, Rg sowie Rg Wasserstoff und A die Methylen- oder Ethylengruppe bedeutet oder A>CH(Ry) ist, wobei Rj die Methyl- thioethyl- oder die Carboxymethylgruppe darstellt,
f) R-i , R2 oder R3 kein Oxyalkylsäurerest sein kann, wenn Rg Wasser¬ stoff ist und A eine C 1 -Cg-Alkylenkette bedeutet,
g) R1 bis Rg nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, wenn A die Methylengruppe bedeutet,
h) R3 nicht die Methylgruppe sein kann, wenn die verbleibenden Reste R_. , R2, R4 und Rg Wasserstoff sind und A die Methylengruppe ist, sowie deren physiologisch verträgliche Salze, Ester und optische isomere.
Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidincarbonsäuren gemäß Anspruch 1 , wobei in der allgemeinen Formel I R,. , R2, R3, R4 und Rg unabhängig voneinander gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff, einen C1-C4- Alkylrest, eine Hydroxygruppe, eine C_.-C4-Alkoxygruppe, eine C-1-C4- Acyloxygruppe oder eine Benzyloxygruppe bedeuten.
Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidincarbonsäuren gemäß Ansprüche 1 oder 2, wobei in der allgemeinen Formel I einer der Reste R1 bis Rg eine Benzyl¬ oxygruppe bedeutet, die durch eine Gruppe X substituiert sein kann, wobei X Wasserstoff, eine Hydroxy, C^-C^Alkyl-, C1-C4-Alkoxy- oder Benzyloxy¬ gruppe darstellt oder einer der Reste R_. bis Rg eine Benzyloxygruppe be¬ deutet, deren Phenylgruppe mit einer Methylendioxy- oder Ethylendioxygrup¬ pe kondensiert ist.
Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidincarbonsäuren gemäß der Ansprüche 1 oder 2, wobei in der allgemeinen Formell zwei der Reste R1 bis Rg eine Benzyloxygruppe und die verbleibenden Reste der Substituenten R_. bis Rg Wasserstoff bedeuten.
5. Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidincarbonsäuren gemäß der Ansprüche 1 bis 3, wobei in der allgemeinen Formell einer der Reste R_. bis Rg eine Ben¬ zyloxygruppe, einer oder zwei der Reste R_. bis Rg eine Hydroxygruppe und die verbleibenden Reste R_. bis Rg Wasserstoff bedeuten.
6. Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidincarbonsäuren gemäß Ansprüche 1 oder 2, wobei in der allgemeinen Formel I drei der Reste R1 bis Rg gleichzeitig eine Hydroxygruppe bedeuten und die verbleibenden Reste R^ bis Rg Was¬ serstoff sind. 7. Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3-thiazoiidincarbonsäuren gemäß Anspruch 6, wobei R2, R3 und R4 eine Hydroxygruppe bedeuten sowie R_. und Rg Wasserstoff sind.
Verfahren zur Herstellung von Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidincarbon- säuren der allgemeinen Formel I
Figure imgf000029_0001
in der
R- 1. '. R ^2'
R4> Rg unabhängig voneinander gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, einen Cj-Cg-Alkylrest, eine Hydroxygruppe, eine C^Cg-Acyloxygruppe, eine C-|-C6- Alkoxygruppe, einen Oxyalkylsäurerest mit 1 - 4 CAtomen oder eine Benzyloxygruppe darstellen, wobei die Benzyloxy- gruppe entweder durch eine Gruppe X substituiert sein kann, wobei X Wasserstoff, eine Hydroxy-, C_.-C4-Alkyl-, C1C4-Alkoxy- oder Benzyloxygruppe darstellt, oder die Phenylgruppe der Benzyl¬ oxygruppe mit einer Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe kondensiert ist,
oder
R2 und R3 zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylen¬ dioxygruppe bedeuten, Rg ein Wasserstoffatom oder einen C.-C4-Alkylrest bedeutet,
A entweder eine lineare oder verzweigte C_j C8-Alkylkette oder eine Gruppe >C (Rj) darstellt, wobei R^ einen linearen oder verzweigten Cj-Cg-Alkylrest, einen Arylrest, einen Arylalkylrest, einen Heteroalkylrest oder einen Carboxyalkylrest bedeutet,
mit der Maßgabe, daß
a) R2 und R3 nicht gleichzeitig eine Alkoxygruppe sein können, wenn R1 , R4> Rg Wasserstoff und Rg Wasserstoff oder Methyl bedeuten und A die oben genannte Bedeutung besitzt,
b) R2 und R3 zusammen keine Methylendioxygruppe sein können, wenn R.j , R4, Rg und Rg Wasserstoff bedeuten und A die Ethylengruppe ist,
c) einer der Reste R.. oder R3 keine Hydroxy- oder Alkoxygruppe sein kann, wenn die verbleibenden Reste R_| bis Rg gleichzeitig Wasser¬ stoff sind und Rg sowie A die oben genannte Bedeutung besitzen,
d) R2 und R4 nicht die Methoxygruppe bedeuten können, wenn R3 die Hydroxygruppe, R1 , Rg sowie Rg Wasserstoff und A die Methylen¬ gruppe sind,
e) R2 nicht die Methoxy- und R3 nicht die Hydroxygruppe sein können, wenn R.. , R4> Rg sowie Rg Wasserstoff und A die Methylen- oder Ethylengruppe bedeutet oder A>CH(R-,) ist, wobei Rγ die Methyl- thioethyl- oder die Carboxymethylgruppe darstellt,
f) R1 , R2 oder R3 kein Oxyalkylsäurerest sein kann, wenn Rg Wasser¬ stoff ist und A eine Cj-Cg-Alkylenkette bedeutet,
g) R_. bis Rg nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, wenn A die Methylengruppe bedeutet, h) R3 nicht die Methyigruppe sein kann, wenn die verbleibenden Reste R.. , R2, R4 und Rg Wasserstoff sind und A die Methylengruppe ist,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze oder Ester und optische Isomeren,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen aroma¬ tischen Aldehyd oder ein Keton der Formel II
Figure imgf000031_0001
in der R_. bis Rg die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit einem Rhodanincarbonsäurederivat der Formellll
Figure imgf000031_0002
in der A die oben genannte Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer katalyti- schen Menge Base zur Reaktion bringt und an- schließend die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in physiologisch verträgliche Salze oder Ester überführt und Racemate in Enantiomere spaltet.
Arzneimittel enthaltend neben üblichen pharmazeutischen Hilfs- oder Trägerstoffen Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidincarbonsäuren der allge¬ meinen Formel I
Figure imgf000032_0001
in der
R.j, R2, R3>
R4, Rg unabhängig voneinander gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, einen C.-Cg-Alkylrest, eine Hydroxygruppe, eine Cj-Cg-Acyloxygruppe, eine C-j-Ce- Alkoxygruppe, einen Oxyalkylsäurerest mit 1 - 4 CAtomen oder eine Benzyloxygruppe darstellen, wobei die Benzyloxy- gruppe entweder durch eine Gruppe X substituiert sein kann, wobei X Wasserstoff, eine Hydroxy-, C_|-C4-Alkyl-, CjC4-Alkoxy- oder Benzyloxygruppe darstellt, oder die Phenylgruppe der Benzyl¬ oxygruppe mit einer Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe kondensiert ist,
oder
R2 und R3 zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylen¬ dioxygruppe bedeuten,
Rg ein Wasserstoffatom oder einen C_.-C4-Alkylrest bedeutet,
A entweder eine lineare oder verzweigte C. Cg-Alkylkette oder eine Gruppe >CH(R ) darstellt, wobei Rj einen linearen oder verzweigten C^Cg-Alkylrest, einen Arylrest, einen Arylalkylrest, einen Heteroalkylrest oder einen Carboxyalkylrest bedeutet, deren physiologisch verträgliche Salze oder Ester oder deren optische iso¬ mere.
10. Verwendung von Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidincarbonsäuren der all¬ gemeinen Formel I, deren physiologisch verträglicher Salze oder Ester oder deren optischer Isomere zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe oder Therapie diabetischer Spätschäden, Atherosklerose und Arteriosklero- se, wobei in Formel I
Figure imgf000033_0001
in der
R-j , R2, Rj
R4, Rg unabhängig voneinander gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, einen Cj-Cg-Alkylrest, eine Hydroxygruppe, eine C^Cg-Acyloxygruppe, eine Ci-Cß- Alkoxygruppe, einen Oxyalkylsäurerest mit 1 - 4 CAtomen oder eine Benzyloxygruppe darstellen, wobei die Benzyloxy- gruppe entweder durch eine Gruppe X sub- stituiert sein kann, wobei X Wasserstoff, eine Hydroxy-, C|-C4-Alkyl-, C_jC4-Alkoxy- oder Benzyloxygruppe darstellt, oder die Phenylgruppe der Benzyl¬ oxygruppe mit einer Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe kondensiert ist,
oder R2 und R3 zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylen¬ dioxygruppe bedeuten,
Rg ein Wasserstoffatom oder einen C_j -C4-Alkylrest bedeutet,
A entweder eine lineare oder verzweigte C_j C8-Alkylkette oder eine Gruppe >CH(R^) darstellt, wobei R einen linearen oder verzweigten Cj-Cg-Alkylrest, einen Arylrest, einen Arylalkylrest, einen Heteroalkyirest oder einen Carboxyalkylrest bedeutet.
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Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997032855A1 (en) * 1996-03-07 1997-09-12 American Home Products Corporation 2-thioxotetrahydropyrimidin-4-one derivatives
WO2002017915A1 (en) * 2000-08-31 2002-03-07 Oxford Glycosciences (Uk) Limited Benzylidene thiazolidinediones and their use as antimycotic agents
US6506755B2 (en) 2000-02-03 2003-01-14 Hoffmann-La Roche Inc. Thiazolidinecarboxyl acids
JP2004509121A (ja) * 2000-08-31 2004-03-25 オックスフォード・グリコサイエンシーズ・（ユーケイ）・リミテッド チアゾリジン誘導体および抗真菌剤としてのその使用
JP2007045946A (ja) * 2005-08-10 2007-02-22 Shipro Kasei Kaisha Ltd チアゾリジン誘導体を用いた有機色素
JP2008115189A (ja) * 1995-12-13 2008-05-22 Abbott Lab レトロウイルスプロテアーゼ阻害化合物
US8309325B2 (en) 2008-05-20 2012-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Efficient production of heterologous proteins using mannosyl transferase inhibitors
WO2013010218A1 (en) * 2011-07-15 2013-01-24 Freie Universität Berlin Inhibition of clathrin
WO2016080853A1 (en) * 2014-11-21 2016-05-26 Bsim2 – Biomolecular Simulations Lda 2-thioxothiazolidin-4-one derivatives active as transthyretin ligands and uses thereof
WO2020046020A1 (ko) * 2018-08-30 2020-03-05 서울대학교산학협력단 인체 유래의 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 인산 의존 스테로이드 탈수소효소 저해물질 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암제 또는 고지혈증 치료용 약학적 조성물

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000018747A1 (en) * 1998-09-30 2000-04-06 Roche Diagnostics Gmbh Rhodanine carboxylic acid derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders
EP1192143A1 (de) * 1999-06-10 2002-04-03 Warner-Lambert Company Rhodanin-derivate zur verwendung in einem verfahren zur verhinderung der aggregation von amyloid-protein und zur sichtbarmachung von amyloid-ablagerungen
AU2003205907A1 (en) * 2002-02-23 2003-09-09 Oxford Glycosciences (Uk) Ltd Thiazolidine antifungal agents
EP1781271A1 (de) * 2004-07-14 2007-05-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Arylidene zur behandlung von östrogenbedingten rezeptor-alpha-vermittelten erkrankungen
WO2009067697A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic compounds
SI3141542T1 (sl) 2011-12-28 2020-11-30 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituirane spojine benzaldehida in metode njihove uporabe pri povečanju oksigenacije tkiva
WO2013102145A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
CN105246477A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CN105073728A (zh) 2013-03-15 2015-11-18 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
KR101971385B1 (ko) 2013-03-15 2019-04-22 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. 헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
WO2014145040A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
EA028529B1 (ru) 2014-02-07 2017-11-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Кристаллические полиморфные формы свободного основания 2-гидрокси-6-((2-(1-изопропил-1н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)бензальдегида
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
MX2018006832A (es) 2015-12-04 2018-11-09 Global Blood Therapeutics Inc Regimenes de dosificacion de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-piraz ol-5-il)-piridin-3-il)-metoxi)-benzaldehido.
TWI663160B (zh) 2016-05-12 2019-06-21 全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
EP3860975B1 (de) 2018-10-01 2023-10-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulatoren von hämoglobin zur behandlung von sichelzellenanämie

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT312602B (de) * 1971-04-13 1974-01-10 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung neuer 3-Carboxyalkyl-azolidinonmethylhydrazide und deren Salze
EP0047109A1 (de) * 1980-08-22 1982-03-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Rhodanin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Aldose-Reductase-Inhibitoren
EP0237138A1 (de) * 1986-01-07 1987-09-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclische Verbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
WO1989002473A1 (en) * 1987-09-10 1989-03-23 King's College London Substrates for the assay of enzymes
JPH01172836A (ja) * 1987-12-26 1989-07-07 Mita Ind Co Ltd 電荷発生材料およびその製法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT312602B (de) * 1971-04-13 1974-01-10 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung neuer 3-Carboxyalkyl-azolidinonmethylhydrazide und deren Salze
EP0047109A1 (de) * 1980-08-22 1982-03-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Rhodanin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Aldose-Reductase-Inhibitoren
EP0237138A1 (de) * 1986-01-07 1987-09-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclische Verbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
WO1989002473A1 (en) * 1987-09-10 1989-03-23 King's College London Substrates for the assay of enzymes
JPH01172836A (ja) * 1987-12-26 1989-07-07 Mita Ind Co Ltd 電荷発生材料およびその製法

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 112, no. 4, 22 January 1990, Columbus, Ohio, US; abstract no. 28125z, page 499; *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 116, no. 3, 20 January 1992, Columbus, Ohio, US; abstract no. 20983q, LI DUXIN ET AL: "Synthesis of 5-benzylidene-3-carboxymethyl-rhodanine" page 572; *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 68, no. 11, 11 March 1968, Columbus, Ohio, US; abstract no. 49496j, B.M. TURKEVICH: "Synthesis of the rhodanine derivatives with possible antimetabolic activity" page 4789; *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 68, no. 17, 22 April 1968, Columbus, Ohio, US; abstract no. 78191m, I.T.KASHKAVAL: "Synthesis of 4-azolidinones from gamma-aminobutyric acid" page 7545; *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 72, no. 23, 8 June 1970, Columbus, Ohio, US; abstract no. 121421h, B.M. TURKEVICH ET AL: "Synthesis and microbiological activity of some rhodaninecarboxylic acids" page 344; *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 72, no. 6, 9 February 1970, Columbus, Ohio, US; abstract no. 27980t, YU D. KOVALIC ET AL: "Rhodanine-3-carboxylic acid derivatives as reagents for inorganic analysis" page 528; *
FARM. ZH., vol. 24, no. 5, 1969, pages 28 - 34 *
FARM.ZH., vol. 22, no. 4, 1967, KIEV, pages 59 - 61 *
FIZIOL.AKTIV. VESHCHESTVA, no. 2, 1969, pages 108 - 11 *
KHIM. GETEROTSIKL.SOEDIN, no. 4, 1967, pages 657 - 660 *
SHANXI DAXUE XUEBAO ZIRAN KEXUEBAN, vol. 13, no. 1, 1990, pages 51 - 55 *

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013047266A (ja) * 1995-12-13 2013-03-07 Abbott Lab レトロウイルスプロテアーゼ阻害化合物
JP2008115189A (ja) * 1995-12-13 2008-05-22 Abbott Lab レトロウイルスプロテアーゼ阻害化合物
WO1997032855A1 (en) * 1996-03-07 1997-09-12 American Home Products Corporation 2-thioxotetrahydropyrimidin-4-one derivatives
US6506755B2 (en) 2000-02-03 2003-01-14 Hoffmann-La Roche Inc. Thiazolidinecarboxyl acids
WO2002017915A1 (en) * 2000-08-31 2002-03-07 Oxford Glycosciences (Uk) Limited Benzylidene thiazolidinediones and their use as antimycotic agents
JP2004507501A (ja) * 2000-08-31 2004-03-11 オックスフォード・グリコサイエンシーズ・（ユーケイ）・リミテッド ベンジリデンチアゾリジンジオンおよび抗真菌剤としてのそれらの使用
JP2004509121A (ja) * 2000-08-31 2004-03-25 オックスフォード・グリコサイエンシーズ・（ユーケイ）・リミテッド チアゾリジン誘導体および抗真菌剤としてのその使用
US7105554B2 (en) 2000-08-31 2006-09-12 Oxford Glycosciences (Uk) Ltd. Benzylidene thiazolidinediones and their use as antimycotic agents
JP2007045946A (ja) * 2005-08-10 2007-02-22 Shipro Kasei Kaisha Ltd チアゾリジン誘導体を用いた有機色素
US8309325B2 (en) 2008-05-20 2012-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Efficient production of heterologous proteins using mannosyl transferase inhibitors
US8765409B2 (en) 2008-05-20 2014-07-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Efficient production of heterologous proteins using mannosyl transferase inhibitors
WO2013010218A1 (en) * 2011-07-15 2013-01-24 Freie Universität Berlin Inhibition of clathrin
WO2016080853A1 (en) * 2014-11-21 2016-05-26 Bsim2 – Biomolecular Simulations Lda 2-thioxothiazolidin-4-one derivatives active as transthyretin ligands and uses thereof
US11117877B2 (en) 2014-11-21 2021-09-14 Bsim Therapeutics, S.A. 2-thioxothiazolidin-4-one derivatives active as transthyretin ligands and uses thereof
US11584727B2 (en) 2014-11-21 2023-02-21 Bsim Therapeutics, S.A. 2-thioxothiazolidin-4-one derivatives active as transthyretin ligands and uses thereof
WO2020046020A1 (ko) * 2018-08-30 2020-03-05 서울대학교산학협력단 인체 유래의 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 인산 의존 스테로이드 탈수소효소 저해물질 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암제 또는 고지혈증 치료용 약학적 조성물

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