JP2004507501A - ベンジリデンチアゾリジンジオンおよび抗真菌剤としてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
AがOまたはSであり、XおよびYが、独立して、O、CH2を表し、同一または異なってもよく、Qが(CH2)m−CH(R1)−(CH2)nであり、RがOR6、NHR8であり、R1が水素または所望により置換されていてもよいアルキルであり、R2およびR3が、独立して、水素、または特定の置換基であり、但し、R2およびR3は共にはHではなく、R4およびR5が水素または特定の置換基であり、mが0ないし3であり;nが0ないし2である式Iの化合物またはその塩は、真菌感染の治療に有用である。
Description
【0001】
本発明は、抗真菌剤として用いられる医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。また、本発明は、抗真菌感染に感受性であるかまたはそれに罹った個体を治療する方法に関する。加えて、本発明は、新規な化合物、それらの合成、新規な化合物を含む医薬組成物、および新規な化合物の第一医薬用途に関する。
【0002】
真菌感染はヒトを含めた動物に影響し得る。これらは関節および皮膚の感染を含み得る。いくつかの真菌感染は、衰弱したまたは免疫が抑制された個体の日和見感染の結果として起こる。生命を脅かす真菌感染の発生率は、(癌、臓器移植およびAIDS患者を含めた)免疫不全の個体の集団が増加するにつれて劇的に増加した。これらの感染の治療のための現在の治療オプションは2つのクラスの化合物:ポリエンおよびアゾールに制限される。ポリエンの利用性は腎臓毒性によって制限され、アゾールに対しては耐性が出現しつつある。従って、そのような真菌感染を治療または予防するのに用いられる新規な作用メカニズムを持つ新しい抗真菌化合物に対する要望が存在する。
【0003】
WO94/29287は、式:
【0004】
【化4】
【0005】
のアリーリデン−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジンカルボン酸およびアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および糖尿病の後期効果の治療におけるそれらの使用を開示している。
【0006】
WO00/18747は、代謝性骨障害の治療および予防のための式:
【0007】
【化5】
【0008】
のローダニンカルボン酸誘導体を開示する。
本発明者らは、今回、ある種のチアゾリジン誘導体が抗真菌活性を呈することを見出した。
【0009】
本発明の最初の態様は、抗真菌剤として用いられる医薬の製造における式I:
【0010】
【化6】
【0011】
[式中、AはOまたはSであり、
XおよびYは、独立して、O、CH2を表し、同一または異なってもよく、
Qは(CH2)m−CH(R1)−(CH2)nであり、
RはOR6、NHR8であり、
R1は水素、1以上のヒドロキシルで所望により置換されていてもよいC1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、COR、C1−C3アルキルフェニルまたはフェニルであり、
R2およびR3は、独立して、水素、所望によりC3−C6シクロアルキルによって置換されていてもよいC1−C10の分岐鎖または直鎖のアルキル、、C1−C6シクロアルキル、C1−C10の分岐鎖または直鎖のアルケニル、C1−C10の分岐鎖または直鎖のアルキニル、(CH2)m−(CF2)nCF3または(CH2)n−CH(R11)−(CH2)q−アリール(ここに、アリールはフェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルであり、ここに、フェニルは所望によりF、Cl、Br、CF3、OCF3、OR7、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、COR、CN、SO2R9、SONR8R9によって置換されていてもよく、およびピリジル、チエニルまたはフリルは所望によりF、Cl、Br、CF3、OR6、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルによって置換されていてもよい)であり、ただし、R2およびR3は共にはHではなく、ただし、XがCH2である場合、R3はOR6となることができ、YがCH2である場合、R2はOR6となることができる;
【0012】
R2およびR3は一緒になって基(CH2)qCHR10を形成することができ、
R4は水素、F、Cl、Br、CF3、OR6、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、またはO(CH2)n−CH(R11)−(CH2)q−アリール(ここに、アリールはフェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルであり、ここに、フェニルは所望によりF、Cl、Br、CF3、OCF3、OR6、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、COR、CN、SO2R9、SONR8R9から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよく、およびピリジル、チエニルまたはフリルは所望によりF、Cl、Br、CF3、OR6、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルによって置換されていてもよい)であり、
R5は水素、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、所望によりF、Cl、Br、CF3、OCF3、OR6、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、COR、CN、SO2R9から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、
【0013】
R6およびR7は、独立して、水素、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルまたはシクロアルキル、またはアリールであり、ここに、アリールは所望によりF、Cl、Br、CF3、OCF3、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、COR、CN、SOR8から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、
R8は水素、C1−C3アルキルであり、
R9はC1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルまたはシクロアルキル、フェニル、C1−C3アルキルフェニルであり、
R10は水素、C1−C10の分岐鎖または直鎖のアルキル、(CH2)p−アリールであり、ここに、アリールは、所望により、F、Cl、Br、CF3、OCF3、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、COR、CN、SO2R8から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、
【0014】
R11は水素、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、CF3、CO2H、CO2R6、CONR6R9、(ヒドロキシル、CO2H、CO2R6またはCONR6R9によって置換された)C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルであり、
R6およびR9は一緒になって、環、例えば、所望により1以上のさらなるヘテロ原子を取り込んでもよいピペリジン環(例えば、ピペラジン環)を形成していてもよく;ここに、該環は、所望により、1以上の分岐鎖または非分岐鎖のC1−C6アルキル、アリール、アルキルアリール(ここに、アリールは好ましくはフェニルである)によって置換されていてもよく、
mは0ないし3であり;nは0ないし2であり;pは0ないし4であり;qは0ないし1である]
の化合物またはその塩の使用に関する。
【0015】
好ましい具体例において、式I(式中、AはOまたはSであり;
XおよびYは独立してOまたはCH2であり;
QはCH(R1)であり;
RはOR6またはNH2であり;
R1は水素、所望により1以上のフェニル基で置換されていてもよいC1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルであり;
R2およびR3は、独立して、ピリジル、C1−C10の分岐鎖または直鎖のアルキルであり、所望によりシクロヘキシル、(CH2)n(CF2)mCF3、CH(R11)−フェニルまたはCH2CH(R11)−フェニルで置換されていてもよく、ここに、フェニルは所望によりF、Cl、CF3、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、OR7またはSO2R9から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよく;
【0016】
R4は水素またはO−CH2−フェニルであり;
R5は水素またはC1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルであり;
R6は水素またはC1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルであり;
R7はC1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルであり;
R9はC1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルまたはシクロアルキル、フェニルまたはC1−C3アルキルフェニルであり;
R11はCO2R6、CONR6R9、所望によりヒドロキシによって置換されていてもよいC1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルであるか、あるいはR6およびR9は一緒になって環、例えば、ピペリジン環を形成することができ、所望により1以上のさらなるヘテロ原子を取り込んでもよく(例えば、ピペラジン環)、ここに、該環は所望により1以上のC1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルまたはフェニルによって置換されていてもよい)
の化合物の使用が提供される。
【0017】
前記化合物の医薬上許容される塩の例は、無機および有機塩基から誘導されるものを含む。本発明についての化合物の塩の形成用の適当な無機塩基の例は、アンモニア、リチウム、ナトリウム、カルシウム、カリウム、アルミニウム、鉄、マグネシウム、亜鉛等の水酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩を含む。また、塩は適当な有機塩基とで形成することもできる。本発明の化合物での医薬上許容される酸付加塩の形成に適したそのような塩基は、非毒性であって、塩を形成するのに十分に強い有機塩基を含む。そのような有機塩基は既に当該分野においてよく知られており、アルギニンおよびリシンのごときアミノ酸、モノ−、ジ−、およびトリエタノールアミンのごときモノ−、ジ−、またはトリヒドロキシアルキルアミン、コリン、メチルアミン、ジメチルアミン、およびトリメチルアミンのごときモノ−、ジ−、およびトリアルキルアミン;N−メチルグルコサミン;N−メチルピペラジン;モルホリン;エチレンジアミン;N−ベンジルフェネチルアミン;トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン等を含む。適当であれば、塩はメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびp−トルエンスルホン酸のごとき有機酸、塩酸および硫酸のごとき鉱酸とで形成することもでき、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、塩酸塩および硫酸塩等を各々与える。
【0018】
塩は、当該分野でよく知られた方法を用いて慣用的手段で調製することができる。
【0019】
また、本発明は前記した化合物のプロドラッグまで拡大される。プロドラッグは、有効成分の不活性または保護された誘導体、あるいは体内で有効成分または薬物に変換される薬物として通常は記載される。加えて、本発明は前記化合物の活性誘導体まで拡張される。
【0020】
本発明の化合物は1以上のキラル中心を含む場合、該化合物は単一の異性体(RまたはS)または異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物として供することができる。化合物がアルケン部位を含む場合、該アルケンはシスまたはトランス異性体あるいはその混合物として供することができる。
【0021】
本発明の第1の態様の医薬は抗真菌剤として提供される。本発明の目的では、医薬は、ヒトおよび動物における真菌感染の治癒的または予防的処置に用いることができる。
【0022】
本発明の目的では、抗真菌剤は、真菌感染の兆候を軽減または低下させる化合物または組成物、あるいは当該剤、第2の剤または宿主天然防御(例えば、免疫系)のいずれかによって有害な真菌を破壊させる剤である。
この態様は、ヒトまたは動物、特にイヌ、ネコ、ウマ等のごとき家畜動物に投与することができる医薬を提供する。
【0023】
式Iの1以上の化合物を含む医薬は、通常、医薬上許容される担体を通常は含む滅菌された医薬組成物の一部をして供されるであろう。この医薬組成物は、それを患者に投与する所望の方法に応じていずれかの適当な形態にすることができる。
【0024】
それは単位投与形態にて供され、一般に、密封容器中で供され、またキットの一部として供することができる。そのようなキットは通常は(必ずしもそうではないが)使用指示書を含む。それは複数の該単位投与形態を含むことができる。
【0025】
本発明の第1の態様の医薬は、Candida、Trichophyton、MicrosporumおよびEpidermophytonを含めた真菌の種によって引き起こされた局所感染、またはCandida albicansを含めた真菌の種によって引き起こされた粘膜感染(例えば、鵝口瘡および膣カンジダ症)を治療するのに特に有用である。それらは、例えば、Candidaの種(例えば、Candida albicans)、Cryptococcus neoformans、Aspergillus flavus、Aspergillus fumigatus、Coccidioides、Paracoccidioides、HistoplasmaまたはBlastomycesによって引き起こされた感染の治療で用いることもできる。
【0026】
Candidaおよび他の病原性真菌種の細胞壁は生物の生存に必須である。壁構造の欠陥の結果、細胞は膨潤し、結局は破壊を通じて死滅する。壁のユニークな性質はその合成および再形成を、新規な抗真菌剤の開発のための焦点とした。壁は3つの主要な成分:複合体β1−3およびβ1−6結合グルカン鎖、キチンおよび細胞壁マンノ蛋白質よりなる。β−グルカンは細胞壁質量の50ないし60%を表し、形状および物理的強度を担う剛直な骨格構造を形成する。キチンは少量成分に過ぎない(>3%)が、それにβ−グルカンが結合する構造を形成し、細胞分裂の間に芽痕跡形成(bud scar formation)に必須である。β−グルカン(リポペプチド、例えば、エキノカンジンおよびニューモカンジン(Kurtz, M. B. & Douglas, C. M. (1997) J. Med. Vet. Myc.35, 79−86.))およびキチン(例えば、ニッコマイシンZ(Obi, K. Uda, J. Iwase, K. Sugimoto, O. Ebisu, H. & Matsuda, A. (2000) Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 1451−4))合成を標的とした抗真菌治療として開発されつつある多数の薬剤がある。
【0027】
マンノ蛋白質は壁の残りの量を表す。それらは細胞壁の外側において放射状に伸びるフィブリルを形成し、接着および宿主相互作用に関与する細胞表面特性を付与すると考えられる。多数のクラスのマンノ蛋白質が同定されており(例えば、Sed1、Flo11、Aga1、Pir2、Als1、Ax12)、これらは、他の細胞壁成分へのその付着の性質に応じて群に分けられている(Kapteyn, J.C. Hoyer, L.L. Hecht, J.E. Muller, W.H. Andel, A. Verkleij, A.J. Makarow, M. Van Den Ende, H. & Klis, F.M. (2000) Mol. Microbiol. 35, 601−11)。細胞からのその分泌の間に、あるものはGPIアンカーを受け取り、全てマンノシル化するようになる。これらの蛋白質のマンノシル化は2つのカテゴリー;O−およびN−結合に分けられる。該N−結合はアスパラギン残基を介して結合し、それにα1,2−、α1,3−およびβ1,2−側鎖に結合するα1,6骨格よりなる広く分岐した構造を形成する。該O−結合はセリンまたはスレオニン残基を介して結合し、および短い直鎖よりなる。双方の鎖のタイプの延長は、マンノシルトランスフェラーゼのファミリーによって触媒される。初期マンノース残基は、マンノースのドナーとしてドリコールホスホ−マンノースを用いる蛋白質:マンノシルトランスフェラーゼ(PMT)によってセリンまたはスレオニンに付加される。7つのPMTがホモロジーによってS. cerevisiae(Strahl−Bolsinger, S. Gentzsch, M. & Tanner, W. (1999) Biochim. Biophys. Acta. 1426, 297−307)において報告されており、5つが今日Candidaにおいて同定されている(また、ホモログがAspergillusおよび他の真菌種において発見されている)。該ファミリーのメンバーはある程度の基質特異性を示すようであるが(Sanders, S.L. Gentzsch, M. Tanner, W. & Herskowitz, I. (1999) J. Cell. Biol. 145, 1177−88)、これは明らかとはされていない。
【0028】
ヒトホモログは発見され、いくつかの組織においてはO−マンノシル化の証拠があるが、哺乳動物組織においては活性は記録されていない。
【0029】
Candida albicansからのPMT1の遺伝子の双方のコピーの欠失の結果、動物モデルにおいてもはや毒性でない株が得られる(Timpel, C. Strahl−Bolsinger, S. Ziegelbauer, K. & Ernst, J.F. (1998) J. Biol. Chem. 273, 20837−46)。また、該株は、窒素飢餓および細胞壁欠陥に関連する薬剤に対する増大した感受性の条件下で偽性菌糸を形成できないことを示す。
【0030】
科学理論に拘束されることなく、本発明の化合物は蛋白質マンノシルトランスフェラーゼ酵素を阻害し、O−結合マンノ蛋白質の形成を妨げ、真菌細胞壁の一体性を破壊すると提案する。壁構造における欠陥は、細胞膨潤をもたらし、最終的には破壊を通じて死滅をもたらすことが示されている。
【0031】
本発明の第2の態様は、本発明の第1の態様で定義された化合物を個体に投与することを特徴とする真菌感染に罹った個体を治療するための処置方法を提供する。該処置は予防であってもよく、または現存する疾患に関するものであってよい。
【0032】
第1の態様で定義された化合物は、医薬上許容される賦形剤と組み合わせて医薬組成物として投与することができる。医薬組成物は第1の態様の化合物の1以上を含むことができる。該化合物または医薬組成物はもう1つの抗真菌処置と同時に、別々にまたは順次に投与することができる。
【0033】
処置の方法は、0.1ないし750ミリグラム/kg/日、好ましくは0.1ないし10ミリグラム/kg/日の有効投与量の第1の態様で定義した化合物を供するであろう。該化合物は1日1回以上、1週間に2回、毎週、2週間ごとに、または1ヶ月ごとに投与することができる。
【0034】
第2の態様の特別の特徴は、治療(例えば、科学療法または放射線療法)、臓器移植または感染(例えば、HIV)の結果として免疫抑制されている個体の処置である。
【0035】
該方法を用いて、Candida、Trichophyton、MicrosporumおよびEpidermophytonを含めた真菌の種によって引き起こされた局所的感染、またはCandida albicansを含めた真菌の種によって引き起こされた粘膜感染(例えば、鵝口瘡および膣カンジダ症)を治療するのに用いることができる。また、該方法は、例えば、Candidaの種(例えば、Candida albicans)、Cryptococcus neoformans、Aspergillus flavus、Aspergillus fumigatus、Coccidioides、Paracoccidioides、HistoplasmaまたはBlastomycesによって引き起こされた感染の治療で用いることもできる。本発明の化合物は1以上の他の抗真菌剤と組み合わせて用いることができる。
第1の態様の好ましい特徴は第2の態様にも適用される。
【0036】
本発明の第3の態様は、式Ia:
【0037】
【化7】
【0038】
[式中、AはOまたはSであり、
XおよびYは、独立して、O、CH2を表し、同一または異なってもよく、
Qは(CH2)m−CH(R1)−(CH2)nであり、
RはOR6、NHR8であり、
R1は水素、1以上のヒドロキシルで所望により置換されていてもよいC1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、COR、C1−C3アルキルフェニルまたはフェニルであり、
R2およびR3は、独立して、水素、所望によりC3−C6シクロアルキルによって置換されていてもよいC1−C10の分岐鎖または直鎖のアルキル、、C1−C6シクロアルキル、C1−C10の分岐鎖または直鎖のアルケニル、C1−C10の分岐鎖または直鎖のアルキニル、(CH2)m−(CF2)nCF3または(CH2)n−CH(R11)−(CH2)q−アリール(ここに、アリールはフェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルであり、ここに、フェニルは所望によりF、Cl、Br、CF3、OCF3、OR7、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、COR、CN、SO2R9、SONR8R9によって置換されていてもよく、およびピリジル、チエニルまたはフリルは所望によりF、Cl、Br、CF3、OR6、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルによって置換されていてもよい)であり、ただし、R2およびR3は共にはHではなく、ただし、XがCH2である場合、R3はOR6となることができ、YがCH2である場合、R2はOR6となることができる;
R2およびR3は一緒になって基(CH2)qCHR10を形成することができ、
【0039】
R4は水素、F、Cl、Br、CF3、OR6、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、またはO(CH2)n−CH(R11)−(CH2)q−アリール(ここに、アリールはフェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルであり、ここに、フェニルは所望によりF、Cl、Br、CF3、OCF3、OR6、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、COR、CN、SO2R9、SONR8R9から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよく、およびピリジル、チエニルまたはフリルは所望によりF、Cl、Br、CF3、OR6、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルによって置換されていてもよい)であり、
R5は水素、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、所望によりF、Cl、Br、CF3、OCF3、OR6、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、COR、CN、SO2R9から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、
【0040】
R6およびR7は、独立して、水素、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルまたはシクロアルキル、またはアリールであり、ここに、アリールは所望によりF、Cl、Br、CF3、OCF3、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、COR、CN、SOR8から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、
R8は水素、C1−C3アルキルであり、
R9はC1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルまたはシクロアルキル、フェニル、C1−C3アルキルフェニルであり、
【0041】
R10は水素、C1−C10の分岐鎖または直鎖のアルキル、(CH2)p−アリールであり、ここに、アリールは、所望により、F、Cl、Br、CF3、OCF3、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、COR、CN、SO2R8から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、
R11は水素、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、CF3、CO2H、CO2R6、CONR6R9、(ヒドロキシル、CO2H、CO2R6またはCONR6R9によって置換された)C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルであり、
R6およびR9は一緒になって、環、例えば、所望により1以上のさらなるヘテロ原子を取り込んでもよいピペリジン環(例えば、ピペラジン環)を形成していてもよく;ここに、該環は、所望により、1以上の分岐鎖または非分岐鎖のC1−C6アルキル、アリール、アルキルアリール(ここに、アリールは好ましくはフェニルである)によって置換されていてもよく、
【0042】
mは0ないし3であり;nは0ないし2であり;pは0ないし4であり;qは0ないし1であり;
ただし、XおよびYが共にOであり、RがOHであって、R4が水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、O−CH2−フェニルまたはC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシもしくはヒドロキシで置換されたO−CH2−フェニルである場合、R2およびR3は水素、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、CH2−フェニルまたはC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシもしくはヒドロキシによって置換されたCH2−フェニルではない]
の新規な化合物、またはその塩を提供する。
【0043】
本発明の第3の態様の好ましい化合物は;
5−[[3,4−ビス[(4−フルオロフェニル)メトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3,4−ビス[(2,4−ジフルオロフェニル)メトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−[(2−フェニル)エトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−[(3,4−ジフルオロフェニル)メトキシ]−3−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−[(4−トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]−3−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
【0044】
5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−[(3−トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−[(2,4−ジフルオロフェニル)メトキシ]−3−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−[(4−トリフルオロメトキシフェニル)メトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−[(4−クロロフェニル)メトキシ]−3−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]−3−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
【0045】
5−[[3−[(3,4−ジフルオロフェニル)メトキシ]−4−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(アルファ−ジ−n−プロピルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(アルファ−2−(フェニルエチル)アミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−フェニルメトキシ−3−[(フェノキシ)メチル]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(α−(N−ベンジルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
【0046】
5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(α−N−フェニルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(α−2−エチルピペリジニル−N−カルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(α−N−プロピルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(α−シス−2,6−ジメチルモルホリニル−N−カルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(α−N,N−ジ−n−ブチルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
【0047】
5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(α−N−n−プロピル−N−sec−ブチルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[α−ジ−n−プロピルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−2,4−ジオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(2−フェニルエトキシ)−3−[α−ジ−n−プロピルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(2−フェニルエトキシ)−3−[(α−2−エチル−ピペリジニル−N−カルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(2−フェニルエトキシ)−3−[α−N−エチル−N−シクロヘキシルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
【0048】
5−[[4−(2−フェニルエトキシ)−3−[(α−(4−フェニルピペラジニル)−N−カルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(2−フェニルエトキシ)−3−[(α−N−エチル−N−イソプロピルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(2−フェニルエトキシ)−3−[(α−N−エチル−N−シクロヘキシルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−2,4−ジオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−[2−(4−クロロフェニル)エトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
【0049】
5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−[(S)−2−フェニルプロピルオキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−[2−シクロヘキシルエトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−(2−ピリジルメトキシ)−4−[(2−フェニルエトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸塩、
5−[[3−(1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ)−4−[2−フェニルエトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−[(R)−1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ]−4−[2−フェニルエトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
【0050】
5−[[3−[(S)−1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ]−4−[2−フェニルエトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−[(S)−1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ]−4−[(R)−2−フェニルプロポキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−[(S)−1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ]−4−[(S)−2−フェニルプロポキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−(1−フェニルエトキシ)−4−(2−フェニルエトキシ)]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−(1−フェニル−2−ヒドロキシ)エトキシ)−4−(2−フェニルエトキシ)]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
【0051】
5−[[4−(2−フェニルエトキシ−3−(フェニルオキシメチル)]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−(2−フェニルエトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−(2−フェニルエトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸エチル;
を含む。
【0052】
また、本発明の第3の態様は式Iの化合物の形成における新規な中間体化合物を提供する。
本発明の第1および第2の態様の全ての好ましい特徴は第3の態様にも適用される。
【0053】
本発明の第4の態様は、新規であると考えられる以下の特別の化合物に関する;
5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−[(4−メチルフェニル)メトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3,4,5−トリス(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3,4−ビス[(4−メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−ペンチルオキシ−3−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3,4−ビス(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸アルファ−メチル、
【0054】
5−[[3,4−ビス(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸アルファ−フェニルメチル、
5−[1−[3−メトキシ−4−(フェニルメトキシ)フェニル]エチリデン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸。
【0055】
また、本発明の第1、第2および第3の態様の全ての好ましい特徴は第4の態様にも適用される。
本発明の第5の態様は、本発明の第3の態様または第4の態様の新規な化合物を調製する方法を提供する。
【0056】
本発明の化合物は、通常は好ましくは溶媒の環流温度において熱を適用し、トルエンのごとき適当な溶媒中で、製法用の典型的な試薬、例えば、酢酸または酢酸アンモニウム中の酢酸ナトリウムを用いる一般的な酸−塩基触媒条件下にて、ローダニン−3−酢酸、または2,4−ジオキソ−3−チアゾリジン酢酸またはそのアナログもしくは誘導体を適当な置換されたベンズアルデヒド誘導体(またはベンズフェノン誘導体)で縮合することによって調製することができる(スキーム1および2)。
【0057】
【化8】
【0058】
ローダニン−3−酢酸、オキソ−ローダニン−3−酢酸およびベンズアルデヒド誘導体は商業的に入手可能であり、実施例に概説した方法によって容易に調製することができるか、または合成される。
【0059】
一般式(I)の化合物は、当業者によく知られた方法を用い、一般式(I)のもう1つの化合物に変換することができる。特定の官能基の保護が必要であれば、これは、当該分野で知られた保護基および条件を用いて達成することができる。保護基は、式Iの化合物の合成におけるいずれの段階においても除去することもできるか、あるいは式Iの最終化合物に存在させることができる。
【0060】
また、本発明の第1、第2、第3および第4の態様の全ての好ましい特徴は第5の態様にも適用される。
【0061】
本発明の第6の態様は、本発明の第3の態様または第4の態様の化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、本発明の第3または第4の態様の化合物および医薬上許容される担体を供するであろう。
【0062】
医薬組成物は適当ないずれかの経路によって、例えば、経口(口腔内または舌下を含む)、直腸、鼻腔内、局所(口腔、舌下または経皮を含む)、膣または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または皮内)経路によって投与に適合させることができる。そのような組成物は、例えば、滅菌条件下で有効成分を担体または賦形剤と混合することによって製薬分野で知られたいずれかの方法によって調製することができる。
【0063】
経口投与に適合した医薬組成物は、カプセル剤または錠剤;散剤または顆粒剤;液剤、シロップ剤または懸濁剤(水性または非水性液体中;または食用フォームまたはホイップ;乳剤として)のごとき離散的単位として供することができる。
【0064】
錠剤またはハードゼラチンカプセル剤のための適当な賦形剤はラクトース、とうもろこし澱粉またはその誘導体、ステアリン酸またはその塩を含む。
【0065】
ソフトゼラチンカプセル剤で用いる適当な賦形剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体、または液体ポリオール等を含む。
【0066】
液剤およびシロップ剤の調製では、用いることができる賦形剤は、例えば、水、ポリオールおよび糖を含む。懸濁剤の調製では、油(例えば、植物油)を用いて、水中油型または油中水型懸濁液を供することができる。
【0067】
経皮投与に適合した医薬組成物は、長時間受容者の真皮と緊密に接触させることを意図した離散的パッチとして供することができる。例えば、有効成分は、一般的には、Pharmaceutical Research,3(6):318(1986)に記載されているごとくイオントフォレシスによってパッチから送達することができる。
【0068】
局所投与に適合した医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレイ、エアロゾルまたは油として処方することができる。眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の感染では、組成物は好ましくは局所軟膏またはクリームとして適用される。軟膏に処方する場合、有効成分がパラフィンまたは水混和性軟膏基剤いずれかと共に使用することができる。別法として、有効成分が水中油型クリーム基剤または油中水型基剤にてクリームに処方することができる。眼への局所投与に適合した医薬組成物は、点眼剤を含み、ここに、有効成分が適当な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁させる。口腔内では局所投与に適合した医薬組成物は、ロゼンジ、芳香製剤(pastilles)およびうがい薬を含む。
【0069】
直腸投与に適合した医薬組成物は、坐剤または浣腸剤として供することができる。
【0070】
担体が、固体である鼻腔投与に適応した医薬組成物は、例えば、20ないし500ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗い粉末を含み、これは、鼻から吸うように、すなわち、鼻に密接に保持された粉末の容器から鼻腔経路を通る迅速な注入によって投与される。鼻腔スプレーまたは点鼻剤として投与され、担体が液体である適当な組成物は、有効成分の水性または油溶液を含む。
【0071】
吸入による投与に適合した医薬組成物は、種々のタイプの定量加圧エアロゾル、ネブライザーまたは吸入器によって生じさせることができる微細な粒子ダストまたはミストを含む。
【0072】
非経口投与に適合した医薬組成物は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および当該処方を意図した受容者の血液と実質的に等張性とする溶質を含むことができる水性および非水性滅菌注射溶液;および懸濁化剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁液を含む。注射溶液で用いることができる賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリンおよび植物油を含む。組成物は単位用量または多用量容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアル中にて供することができ、滅菌液体担体、例えば、注射用水の添加のみを使用直前に要する凍結乾燥条件で保存することができる。即時注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【0073】
医薬組成物は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、臭気剤、塩(本発明の物質が、それ自体、医薬上許容される塩の形態で供することができる)、緩衝液、コーティング剤または抗酸化剤を含有することができる。また、それらは、本発明の物質に加えて、治療上活性な剤を含有することができる。
【0074】
本発明の物質の投与量は、治療すべき病気または障害、治療すべき個体の年齢および状態等に応じて広い限界の間を変化させることができ、医師が最終的には用いるべき適当な投与量を決定する。この投与は適切な限りしばしば反復することができる。もし副作用が発生すれば、通常の臨床的プラクティスに従って、投与の量および/または頻度を減少させることができる。物質のありそうな投与は、0.1ないし750ミリグラム/kg/日、好ましくは0.1ないし10ミリグラム/kg/日の有効投与量におけるものである。
【0075】
特に言及した成分に加え、該処方は、問題とする処方のタイプに関して有する当該分野で慣用的な他の剤を含むことができ、たとえば、経口投与に適したものは矯味剤を含有することができる。
【0076】
また、本発明の第1、第2、第3、第4および第5の態様の全ての好ましい特徴は、第6の態様にも適用される。
【0077】
本発明の第7の態様は、第3および第4の化合物、または医学で用いる本発明の第6の態様の医薬組成物を提供する。
【0078】
本発明の化合物は1以上の他の抗真菌剤と組み合わせて用いることができる。
【0079】
特に、式(I)の化合物およびその塩は、抗真菌剤として用いるのに供される。これらの化合物は、ヒトを含めた動物において真菌感染の治癒的または予防的処置で有用である。たとえば、それらは、生物の中でもCandidaの種、Tricahophyton.MicrosporumまたはEpidermophytonによって引き起こされたヒトにおける局所真菌感染、またはCandida albicansによって引き起こされた粘膜感染(例えば、鵝口瘡および膣カンジダ症)を治療するのに有用である。また、それらは、例えば、Candidaの種(例えば、Candida albicans)、Cryptococcus neoformans、Aspergillus flavus、Aspergillus fumigatus、Coccidioides、Paracoccidioides、HistoplasmaまたはBlastomycesによって引き起こされた全身真菌感染の治療で用いることもできる。
【0080】
本発明の第1,第2、第3、第4、第5および第6の態様の全ての好ましい特徴は、第7の態様にも適用される。
【0081】
さて、以下の非限定的実施例を参照することによって本発明を説明する。
【0082】
実施例
合成方法
実施例1:3−ヒドロキシ−4−ペンチルオキシベンズアルデヒド
【0083】
【化9】
【0084】
n−プロモペンタン(0.90ml,7.25mmol,1当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド中の3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(1g,7.25mmol,1当量)および炭酸セシウム(7.07g,21.7mmol,3当量)の攪拌溶液に滴下した。反応混合物を一晩攪拌し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(50ml)に溶解させ、有機溶液を水(2×50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し,蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン;石油エーテル(4;1)を用いるシリカ上のクロマトグラフィーにより、生成物を茶色油(367mg,24%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.79 (s, 1H, O=C−H), 6.21 (s, 1H, OH), 4.08 (t, 2H, OCH 2), 1.81 (m, 2H, OCH 2CH 2), 1.40 (m, 4H, CH2CH2CH3), 0.89 (t, 3H, CH3)。
【0085】
実施例2;3−ヒドロキシ−4−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]ベンズアルデヒド
【0086】
【化10】
【0087】
塩化4−ベンジル(20.6ml,0.14mol,1.05当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド(200ml)中の3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(20g,0.15mol,1当量)、ヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(44.6g,0.12mol,0.8当量)および炭酸セシウム(35.4g,0.11mol,0.75当量)の攪拌溶液に添加した。反応混合物を2日間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残存する溶液を酢酸エチル(200ml)で希釈し、0.5M HCl(400ml)、水(4×200ml)および飽和塩化ナトリウム溶液(200ml)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。これにより、ガム状個体が得られ、これを酢酸エチルおよび石油エーテルで再結晶して、生成物を淡茶色粉末(21.29g,57%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.84 (s, 1H, O=C−H), 5.80 (s, 1H, OH), 5.13 (s, 2H, CH2Ar), 3.85 (s, 3H, OCH3)。
【0088】
実施例3:4−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]−3−ベンズアルデヒド
【0089】
【化11】
【0090】
臭化ベンジル(13.56ml,0.11mol,1.1当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド(150ml)中の3−ヒドロキシ−4−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]ベンズアルデヒド(26.91g,0.1ml,1当量)および炭酸セシウム(20.37g,0.06mol,0.6当量)の溶液に添加した。反応混合物を一晩攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残存する溶液を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(200mL)、飽和塩化ナトリウム溶液(3×200mL)および0.5M水性水酸化ナトリウム(3×200mL)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。これによりガム状の固体が得られ、これを酢酸エチルおよび石油エーテルから再結晶して生成物を淡茶色粉末(25.93g,71%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.81 (s, 1H, O=C−H), 5.21 (s, 2H, CH2Ar), 5.20 (s, 2H, CH2Ar), 3.84 (s, 3H, OCH3)。
【0091】
実施例4:4−ヒドロキシ−3−(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド
【0092】
【化12】
【0093】
酢酸(200mL)中の4−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]−3−(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド(25.93g,0.074mol)の溶液を加熱環流し(150℃)、2日間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解させた。有機溶液を水(200mL)および0.5M水性水酸化ナトリウム(5×200mL)で洗浄した。塩基性抽出物を合わせ、濃HClでpH1まで酸性化し、酢酸エチル(2×300mL)で逆抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中でガム状固体まで蒸発させ、これを酢酸エチルおよび石油エーテルから再結晶して生成物を淡茶色粉末(14g,82%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.84 (s, 1H, O=C−H), 6.26 (1H, s, OH), 5.20 (s, 2H, CH2Ph)。
【0094】
実施例5:3−(ヒドロキシメチル)−4−(2−フェニルエトキシ)ベンズアルデヒド
【0095】
【化13】
【0096】
(2−ブロモエチル)ベンゼン(4.38g,23.7mmol,3当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の3−(ヒドロキシメチル)−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.2g,7.9mmol,1当量)およびヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(2.91g,7.9mmol,1当量)の攪拌溶液に添加した。溶液に炭酸セシウム(5.14g,15.8mmol,2当量)を添加し、反応混合物を1晩攪拌した。それを酢酸エチル(100mL)および水(100mL)間に分配し、2層を分離した。有機層を水(2×100mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)、次いで再度水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー;ジクロロメタン:ジエチルエーテル(5:1)での溶出によって残渣を精製して、生成物を無色油(1.07g,53%)として得た。RF(石油エーテル:ジエチルエーテル,3:1)0.50。1H NMR (CDCl3) δ 9.84 (s, 1H, O=C−H), 7.88 (s, 1H, ArH), 7.79 (dd, 1H, J 8.4および1.3Hz, ArH), 6.95 (d, 1H, J 8.7Hz, ArH), 4.70 (s, 2H, CH2OH), 4.31 (t, 2H, J 6.2Hz, OCH2CH 2Ph), 3.17 (t, 2H, J 6.2Hz, OCH2CH 2Ph), 3.06 (s, 1H, OH)。
【0097】
実施例6:3−(フェニルメトキシ)−4−[(4−トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]ベンズアルデヒド
【0098】
【化14】
【0099】
臭化4−トリフルオロメチル(0.17mL,1.09mmol,1当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の3−ベンジルオキシ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(250mg,1.09mmol,1当量)および炭酸セシウム(357mg,1.09mmol,1当量)の攪拌溶液に滴下した。反応混合物を一晩攪拌し、次いで、酢酸エチル(30mL)で希釈し、順次水(4×30mL)、0.5M水酸化ナトリウム水溶液(30mL)、10%HClおよびブラインで洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して生成物を白色粉末(422mg,99%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.82 (s, 1H, O=C−H), 5.28 (2H, s, CH2Ar), 5.21 (s, 2H, CH2Ph)。
【0100】
以下のアルデヒドもこの方法によって作成した:
4−(2−フェニルエトキシ)−3−(フェネチルメトキシ)ベンズアルデヒド:
4−[(3,4−ジフルオロフェニル)メトキシ]−3−(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド、
3−(フェニルメトキシ)−4−[(3−トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]ベンズアルデヒド、
4−[(2,4−ジフルオロフェニル)メトキシ]−3−(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド、
4−[(4−メチルスルホニルフェニル)メトキシ]−3−(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド、
3−(フェニルメトキシ)−4−[(4−トリフルオロメトキシフェニル)メトキシ]ベンズアルデヒド、
【0101】
4−[(4−メチルフェニル)メトキシ]−3−(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド、
4−[(4−クロロフェニル)メトキシ]−3−(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド、
4−[(2−ピリジル)メトキシ]−3−フェニルメトキシベンズアルデヒド、
3−フェニルメトキシ−4−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]ベンズアルデヒド、
3−(フェニルメトキシ)−4−(2−シクロヘキシルエトキシ)ベンズアルデヒド
【0102】
実施例7:3−ヒドロキシ−4−(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド
【0103】
【化15】
【0104】
臭化ベンジル(9mL,0.073mol,1.05当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド(200mL)中の3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(10g,0.07mol,1当量)、ヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(29.4g,0.077mol,1.1当量)および炭酸セシウム(24.8g,0.073mol,1.05当量)の攪拌溶液に添加した。反応混合物を一晩攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残存する溶液を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(2×200mL)で洗浄した。次いで、有機溶液を0.5M水酸化ナトリウム水溶液(5×200mL)で抽出し、塩基性抽出物を合わせ、酢酸エチル(400mL)で洗浄し、次いで、濃HClでpH1まで酸性化し、酢酸エチル(2×300mL)で逆抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。これによりガム状固体が得られ、これを酢酸エチルおよび石油エーテルから再結晶して生成物を茶色粉末(8.4g,51%)としてとして得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.84 (s, 1H, O=C−H), 5.84 (s, 1H, OH), 5.21 (s, 2H, CH2Ph)。
【0105】
実施例8:3−ヒドロキシ−4−(2−フェニルエトキシ)−ベンズアルデヒド
【0106】
【化16】
【0107】
(2−ブロモエチル)ベンゼン(20mL,0.14mol,2当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中の3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(10g,0.072mol,1当量)、ヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(27g,0.072mol,1当量)および炭酸セシウム(14.2g,0.043mol,0.6当量)の攪拌溶液に添加した。溶液を一晩攪拌し、次いで、真空中で濃縮し、酢酸エチル(200mL)で希釈した。有機溶液を1M HCl(2×200mL)、およびブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。トルエン:酢酸エチル(19:1)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって残渣を精製した。これにより生成物が無色油として得られ、放置するとこれは結晶化した(2.71g,15%)。RF(トルエン:酢酸エチル、9:1)0.31。1H NMR (CDCl3) δ 9.84 (s, 1H, O=C−H), 6.96 (d, 1H, J 8.3Hz, ArH), 5.64 (s, 1H, OH), 4.36 (t, 2H, J 7.2Hz, OCH 2CH2Ph), 3.17 (t, 2H, J 7.2Hz, OCH2CH 2Ph)。
【0108】
実施例9:3−[(2−ピリジル)メトキシ]−4−(2−フェニルエトキシ)ベンズアルデヒド
【0109】
【化17】
【0110】
炭酸セシウム(800mg,2.5mmol,2当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の3−ヒドロキシ−4−(2−フェニルエトキシ)−ベンズアルデヒド(300mg,1.24mmol,1当量)、塩化2−ピコリル(210mg,1.3mmol,1.05当量)およびヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(460mg,1.2mmol,1当量)の攪拌溶液に添加した。溶液を一晩攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を水(2×10mL)、トルエン(2×10mL)で残渣を共沸し、次いで、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。石油エーテル:酢酸エチル(1:1)での溶出により、生成物を白色粉末(367mg,89%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.75 (s, 1H, O=C−H), 8.55 (d, 1H, J 4.9Hz, pyH), 7.66 (ddd, 1H, J 7.5, 7.5および1.9Hz, PyH), 7.47 (d, 1H, J 7.5Hz, ArH), 5.22 (s, 2H, OCH2Py), 4.27 (t, 2H, J 7.2Hz, OCH 2CH2Ph), 3.15 (t, 2H, J 7.2Hz, OCH2CH 2Ph)。
【0111】
実施例10:3−(1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ)−4−(2−フェニルエトキシ)ベンズアルデヒド
【0112】
【化18】
【0113】
炭酸セシウム(242mg,0.74mmol,0.6当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の3−ヒドロキシ−4−(2−フェニルエトキシ)−ベンズアルデヒド(300mg,1.24mmol,1当量)および2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチルトリフルオロメタンスルホネート(420mg,1.36mmol,1.1当量)の攪拌溶液に添加した。反応混合物を2日間攪拌し、次いで、ジエチルエーテル(50mL)および水(50mL)の間に分配し、2層を分離した。有機層を水(3×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって残渣を精製した。石油エーテル:ジエチルエーテル(3:1)での溶出により生成物がガム状固体として得られ、これをジエチルエーテルから再結晶して白色顆粒状結晶を得た(183mg,37%)。RF(石油エーテル:ジエチルエーテル,3:1)0.20。1H NMR (CDCl3) δ 9.63 (s, 1H, O=C−H), 6.84 (d, 1H, J 8.4Hz, ArH), 5.42 (q, 1H, J 6.2Hz, CHCF3), 4.19 (t, 2H, J 6.5Hz, OCH 2CH2Ph), 3.05 (t, 2H, J 6.5Hz, OCH2CH 2Ph)。
【0114】
以下のアルデヒドを同様の手法を介して調製した:
(R)−3−(1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ)−4−[2−フェニルエトキシ]ベンズアルデヒド、
(S)−3−(1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ)−4−[2−フェニルエトキシ]ベンズアルデヒド。
【0115】
実施例11:3−[(S)−1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ]−4−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]ベンズアルデヒド
【0116】
【化19】
【0117】
(R)−(−)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチルトリフルオロメタンスルホネート(3.08g,0.01mol,1当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の3−ヒドロキシ−4−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]ベンズアルデヒド(2.58g,0.01mol,1当量)および炭酸セシウム(3.26g,0.01mol,1当量)の攪拌溶液に添加した。溶液を48時間攪拌し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、1M HCl(3×200mL)、ブライン(200mL)、1m水酸化ナトリウム(4×200mL)、およびブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。溶離剤として石油エーテル:酢酸エチル(5:1)を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって残渣を精製して、生成物が黄色油として得られ、これは放置すると結晶化してクリーム色に着色した粉末(2.08g,50%)を与えた。RF(ジクロロメタン)0.77。1H NMR (CDCl3) 9.77 (s, 1H, O=C−H), 7.06 (d, 1H, J 8.3Hz, ArH), 5.52 (q, 1H, J 6.0Hz, CHCF3), 5.13 (s, 2H, OCH2Ph), 3.84 (s, 3H, OCH3)。
【0118】
実施例12:3−(フェニルメトキシ)−4−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ベンズアルデヒド
【0119】
【化20】
【0120】
無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.67mL,4.0mmol,1.2当量)を、−60℃にて、ジクロロメタン(5mL)中の2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−1−プロパノール(500mg,3.33mmol,3当量)およびジ−イソプロピルエチルアミン(1.45mL,8.33mmol,2.5当量)の溶液に滴下した。溶液を−30℃まで加温し、15分間攪拌した。次いで、それを分液漏斗に注ぎ、1M HCl(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。ジクロロメタン溶液を、N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中の3−(フェニルメトキシ)−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.14g,5.0mmol,1.5当量)および炭酸セシウム(1.09g,3.33mmol,1当量)の攪拌溶液に直接添加した。反応混合物を一晩攪拌し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、1M HCl(2×200mL)、ブライン(200mL)、1M水酸化ナトリウム(4×200mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィーおよびジクロロメタンでの溶出によって残渣を精製して、生成物を無色油(850mg,74%)として得た。RF(ジクロロメタン)0.72。1H NMR (CDCl3) δ 9.89 (s, 1H, O=C−H), 7.55 (d, 1H, J 1.9Hz, ArH), 7.10 (d, 1H, J 8.3Hz, ArH), 5.20 (s, 2H, OCH2Ph), 4.56 (td, 2H, J 12.4および1.1Hz, OCH2CF2)。
【0121】
実施例13:3−[(S)−1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ]−4−ヒドロキシベンズアルデヒド
【0122】
【化21】
【0123】
酢酸(25mL)中の3−[(S)−1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ]−4−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]ベンズアルデヒド(2.08g,0.005mol)の溶液を150℃まで加熱し、72時間攪拌した。次いで、それを室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(100mL)で希釈し、有機溶液を水(100mL)で洗浄し、1M水酸化ナトリウム(5×100mL)で抽出した。塩基性抽出物を合わせ、濃HClでpH1まで酸性化し、次いで、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィーおよび石油エーテル:酢酸エチル(6:1)での溶出によって残渣を精製し、生成物が無色油として得られ、後者は、結晶化されて白色粉末となった。(1.14g,80%)。RF(ジクロロメタン)0.53。1H NMR (CDCl3) 9.71 (s, 1H, O=C−H), 7.09 (d, 1H, J 8.3Hz, ArH), 6.39 (s, 1H, OH), 5.50 (q, 1H, J 6.0Hz, CHCF3)。
【0124】
実施例14:3−[(S)−1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ]−4−[(R)−2−フェニルプロポキシ]ベンズアルデヒド
【0125】
【化22】
【0126】
この化合物は、反応に2日間要した以外は、実施例28に概説したのと同一手法を用い、メタン(R)−2−フェニルプロピルスルホネート(130mg,0.9当量)および3−[(S)−1−フェニル−2,2,2−トリフルオロメトキシ]−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(200mg,1当量)から調製した。溶離剤として石油エーテル:酢酸エチル(9:1)を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製し、無色油(120mg,43%)として得た。RF(石油エーテル:酢酸エチル,4:1)0.57。1H NMR (CDCl3) 9.74 (s, 1H, O=C−H), 6.95 (d, 1H, J 8.3Hz, ArH), 5.48 (q, 1H, J 6.4Hz, CHCF3), 4.18 (dd, 1H, J 9.0および6.4Hz, CH 2CHCH3Ph), 4.11 (dd, 1H, J 9.0および7.2Hz, CH 2CHCH3Ph), 3.32 (m, 1H, CH2CHCH3Ph), 1.44 (d, J 6.8Hz, CH2CHCH 3Ph): 19F NMR (CDCl3) 76.73。
【0127】
実施例15:3−[(S)−1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ]−4−[(S)−2−フェニルプロポキシ]ベンズアルデヒド
【0128】
【化23】
【0129】
この化合物は、反応に20時間要した以外は、実施例14に概説したのと同一手法を用い、メタン(S)−2−フェニルプロピルスルホネート(1.56g,1当量)から調製した。溶離剤としてトルエン:酢酸エチル(97:3)を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーによって生成物を精製し、無色油(1.0g,46%)として得た。RF(石油エーテル:酢酸エチル,4:1)0.57。1H NMR (CDCl3) δ 9.73 (s, 1H, O=C−H), 6.95 (d, 1H, J 8.3Hz, ArH), 5.43 (q, 1H, J 6.4Hz, CHCF3), 4.20 (dd, 1H, J 9.0および7.2Hz, CH 2CHCH3Ph), 4.14 (dd, 1H, J 9.0および6.4Hz, CH 2CHCH3Ph), 3.35 (m, 1H, CH2CHCH3Ph), 1.47 (d, J 7.2Hz, CH2CHCH 3Ph): 19F NMR (CDCl3) −76.67。
【0130】
実施例16:3−(1−フェニルエトキシ)−4−(2−フェニルエトキシ)−ベンズアルデヒド
【0131】
【化24】
【0132】
(1−ブロモエチル)ベンゼン(0.56mL,4.13mmol,2当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中の3−ヒドロキシ−4−(2−フェニルエトキシ)−ベンズアルデヒド(500mg,2.06mmol,1当量)および炭酸セシウム(672mg,2.06mmol,1当量)の攪拌溶液に添加した。溶液を一晩攪拌し、次いで、酢酸エチル(50mL)で希釈した。有機溶液を1M HCl(2×100mL)、およびブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって残渣を精製し、石油エーテル:酢酸エチル(6:1)での溶出により生成物を無色油(680mg,95%)として得た。RF(石油エーテル:酢酸エチル,4:1)1H NMR (CDCl3) δ 9.72 (s, 1H, O=C−H), 6.93 (d, 1H, J 7.9Hz, ArH), 5.38 (q, 1H, J 6.4Hz, CHCH3Ph), 4.33 (m, 2H, CH 2CH2Ph), 3.21 (t, 2H, J 6.8Hz, CH2CH 2Ph), 1.67 (d, 3H, J 6.4Hz, CHCH 3Ph)。
【0133】
実施例17:3−[(1−フェニル−2−ヒドロキシ)エトキシ]−4−(2−フェニルエトキシ)−ベンズアルデヒド
【0134】
【化25】
【0135】
(2−アセトキシ−1−ブロモエチル)ベンゼン(3.32g,13.67mmol,1.2当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中の3−ヒドロキシ−4−(2−フェニルエトキシ)−ベンズアルデヒド(2.76g,11.39mmol,1当量)および炭酸セシウム(2.97g,9.11mmol,0.8当量)の攪拌溶液に添加した。溶液を室温にて19時間、次いで、80℃にて21時間攪拌した。酢酸エチルおよび水の間に分配することによって、反応を仕上げ処理した(ブラインを添加して形成されたエマルジョンを破壊するのを助けた)。有機層をさらに水、ブラインで2回洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて暗色油を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって残渣を精製し、ジエチルエーテルでの溶出によりオレンジ色油を得た。該油をメタノール(100ml)に溶解させ、該溶液に水酸化ナトリウムの水溶液(7ml,1M)を添加した。30分後、混合物を蒸発させて(メタノールを除去し)、残渣をジクロロメタンおよび水の間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって残渣を精製し、石油エーテル:ジエチルエーテル(1:2)での溶出により生成物をクリーム色粉末(2.1g、50%)として得た。RF(石油エーテル:酢酸エチル,1:1)0.45。1H NMR (CDCl3) δ 9.67 (s, 1H, O=C−H), 6.93 (d, 1H, J 8.3Hz, ArH), 5.29 (m, 1H, CHCH2OH), 4.31 (t, 2H, J 6.8Hz, CH 2CH2Ph), 4.01 (m, 1H, CH 2OH), 3.85 (m, 1H, CH 2OH), 3.22 (t, 2H, J 6.8Hz, CH2CH 2Ph)。
【0136】
実施例18:2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニル酢酸メチル
【0137】
【化26】
【0138】
アルファ−ブロモフェニル酢酸メチル(5.3g,0.023mol,1.05当量)をN,N−ジメチルホルムアミド(100ml)中の3−ヒドロキシ−4−(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド(5g,0.022mol,1当量)および炭酸セシウム(7.9g,0.024mol,1.1当量)の溶液に添加し、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、水(200ml)、0.5M水酸化ナトリウム水溶液(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させて、生成物を茶色油(7.5g,91%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.80 (s, 1H, O=C−H), 5.74 (s, 1H, CHPh), 5.25 (s, 2H, CH2Ph), 3.70 (s, 3H, CH3). HPLC−MS: 実測値 375 (APCI−), 377および399 (APCI+); C23H20O5 (M+) として計算値 376。
以下のアルデヒドを同様の手法によって調製した;
4−フェニルメトキシ−3−[(2−ピリジル)メトキシ]ベンズアルデヒド
3−[(4−メチルスルホニルフェニル)メトキシ]−4−フェニルメトキシベンズアルデヒド、
3−[(3,4−ジフルオロフェニル)メトキシ]−4−フェニルメトキシベンズアルデヒド。
【0139】
実施例19:2−(2−[(2−フェニルエトキシ)]−5−ホルミル)フェニルオキシ−2−フェニル酢酸メチル
【0140】
【化27】
【0141】
α−ブロモフェニル酢酸メチル(1.3mL,8.69mmol,1.05当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中の3−ヒドロキシ−4−(2−フェニルエトキシ)ベンズアルデヒド(2g,8.26mmol,1当量)および炭酸セシウム(2.95g,9.08mmol,1.1当量)の攪拌溶液に添加した。溶液を3日間に渡って攪拌し、次いで、酢酸エチル(100mL)および水(200mL)の間に分解した。分離した有機層をブライン(3×200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。これをさらに精製せず、直ちに次の工程で用いた。RF(石油エーテル:酢酸エチル,3:1)5.0。
【0142】
実施例20:2−[2−(2−フェニルエトキシ)2−5−ホルミル]フェノキシ−2−フェニル酢酸
【0143】
【化28】
【0144】
水(10mL)中の水酸化リチウム(460mg,19.2mol,3当量)をテトラヒドロフラン(30mL)中の2−(2−[2−フェニルエトキシ]−5−ホルミル)フェニルオキシ−2−フェニル酢酸メチル(2.5g,6.4mmol,1当量)の溶液に添加した。これにより二相混合物が形成され、そこでメタノール(10mL)を添加し、得られた1相溶液を一晩攪拌し、しかる後に真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(100mL)および1M HCl(200mL)の間に分配し、二層を分離した。有機層を水(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて生成物を得、これを酢酸エチルおよび石油エーテルから再結晶してクリーム色の粉末(2.4g,99%(2工程))を得た。1H NMR (CDCl3) δ 11.04 (broad s, 1H, CO2H), 9.68 (s, 1H, O=C−H), 6.91 (d, 1H, J 8.7Hz, ArH), 5.76 (s, 1H, OCHPh), 4.26 (m, 2H, OCH 2CH2Ph), 3.14 (t, 2H, J 6.9Hz, OCH2CH 2Ph)。
【0145】
実施例21:2−(2−フエニルメトキシ−5―ホルミル)フエノキシ)−2−フェニル酢酸
【0146】
【化29】
【0147】
水(10mL)中の水酸化リチウム(1.4g,0.06mol,3当量)を、テトラヒドロフラン(50mL)中の2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェニルオキシ−2−フェニル酢酸メチル(7.5g,0.02mol,1当量)の溶液に添加した。反応混合物を3日間攪拌し、次いで、真空中で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。水性溶液を酢酸エチル(20mL)で洗浄し、濃HClでpH1まで酸性化し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、水(2×20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。これにより、ガム状固体が得られ、これを酢酸エチルおよび石油エーテルから再結晶して生成物をクリーム色針状物(5.36g,74%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.70 (s, 1H, O=C−H), 5.61 (s, 1H, CHPh), 5.17 (s, 2H, CH2Ph)。
【0148】
実施例22:N,N−ジ−n−プロピル−2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド
【0149】
【化30】
【0150】
ジ−n−プロピルアミン(0.28g,0.76mmol,2当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フエニルオキシ−2−フェニル酢酸(0.50g,1.38mmol,1当量)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.38g,2.76mmol,2当量)およびN−メチルモルホリン(0.42mL,3.77mmol,2.73当量)の溶液に添加した。これに1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.75g,3.9mmol,2当量)を添加し、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、10%HClブライン(3×20mL)、ブライン(20mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×20moL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し,真空中で蒸発させて生成物を淡茶色油(0.60g,97%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.80 (s, 1H, O=C−H), 6.00 (s, 1H, CHPh), 5.28 (2 x d, 2H, CH2Ph), 3.23 (m, 4H, N[CH2]2), 1.50 (m, 2H, CH 2CH3), 1.29 (m, 2H, CH 2CH3), 0.81 (t, 3H, CH2CH 3), 0.67 (t, 3H, CH2CH 3)。
【0151】
N−(2−フェニル)エチル−2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシアセトアミド;
N−ベンジル−2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−アセトアミト゛、
N−フェニル−2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド
2−エチルピペリジニル−2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド
N−プロピル−2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド
シス−2,6−ジメチルモルホニル−2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド
N,N−ジ−n−ブチル−2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド
N−n−プロピル−N−sec−ブチル−2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセチルアミドもこの方法によって調製した。
【0152】
実施例23:N,N−ジ−n−プロピル−2−(2−(2−フェニルエトキシ)−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド
【0153】
【化31】
【0154】
この化合物は、反応物を3日間攪拌した以外は、実施例9に記載した手法を用い、2−[2−(2−フェニルエトキシ)−5−ホルミル]フェノキシ−2−フェニル酢酸(550mg,1当量)から調製した。この生成物を、溶離剤として石油エーテル:酢酸エチル(1:1)を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、無色油(600mg,89%)として得た。1H NMR (CDCl3) 9.81 (s, 1H, O=C−H), 6.99 (d, 1H, J 8.1Hz, ArH), 5.98 (s, 1H, OCHPh), 4.31 (m, 2H, m, OCH 2CH2Ph), 3.29 (4H, m, 2 x NCH2), 3.16 (2H, t, J 6.9Hz, OCH2CH 2Ph), 1.55 (2H, CH 2CH3), 1.30 (m, 2H, CH 2CH3), 0.85 (t, 3H, J 7.5Hz, CH2CH 3), 0.72 (t, 3H, J 7.5Hz, CH2CH 3)。
【0155】
以下のアルデヒドも同様の手法を用いて調製した:
2−エチルピペリジニル−2−(2−[2−フェニルエトキシ]−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド、
N−エチル−N−シクロヘキシル−2−(2−[2−フェニルエトキシ]−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド、
4−フェニルピペラジニル−2−(2−[2−フェニルエトキシ]−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド、
N−エチル−N−イソプロピル−2−(2−[2−フェニルエトキシ]−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド。
【0156】
実施例24:3−[[(メチルスルホニル)オキシ]メチル]−4−(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド
【0157】
【化32】
【0158】
塩化メタンスルホニル(2.50g)を、0℃にて、ジクロロメタン(50ml)中の3−(ヒドロキシメチル)−4−フェニルメトキシベンズアルデヒド(4.00g)の攪拌溶液に添加した。次いで、この溶液にほぼ2分間にわたってジイソプロピルエチルアミン(8.1ml)を添加した。さらに5分間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタンおよび水の間に分配した。有機層を薄塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して淡黄色油を得た。ジエチルエーテルの添加により生成物を結晶化させた。この物質を収集し、より多い量のジエチルエーテルで洗浄して、3−[[(メチルスルホニル)オキシ]メチル]−4−フェニルメトキシベンズアルデヒド(4.51g)を灰色がかった白色結晶として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.78 (s, 1H, CHO); 5.22 (s, 2H); 5.10 (s, 2H); 2.83 (s, 3H). TLC (シリカゲル): RF=0.4(ジクロロメタン:ジエチルエーテル,24:1)。
【0159】
実施例25:3−[[(メチルスルホニル)オキシ]メチル]−4−(2−フェニルエトキシ)ベンズアルデヒド
【0160】
【化33】
【0161】
この化合物は、生成物が結晶性でないことを除き、実施例10に記載したのと同一の手法を用いて3−(ヒドロキシメチル)−4−(2−フェニルエトキシ)−ベンズアルデヒド(1.05g,1当量)から調製した。その代わり、それを、シリカゲル上のクロマトグラフィーおよびジクロロメタン:ジエチルエーテル(5:1)での溶出によって精製して、生成物を無色ガム(1.40g,99%)として得た。RF(石油エーテル:ジエチルエーテル,1:1)0.10。1H NMR (CDCl3) δ 9.88 (s, 1H, O=C−H), 7.90 (m, 2H, ArH), 7.03 (d, 1H, J 8.1Hz, ArH), 5.27 (s, 2H, CH 2OSO2CH3), 4.35 (t, 2H, J 6.9Hz, OCH 2CH2Ph), 3.18 (t, 2H, J 6.9Hz, OCH2CH 2Ph), 2.95 (s, 3H, CH2OSO2CH 3)。
【0162】
実施例26:3−[(フェノキシ)メチル]−4−フェニルメトキシベンズアルデヒド
【0163】
【化34】
【0164】
ほぼ80℃にて、フェノール(100mg)、炭酸セシウム(100mg)および3−[[(メチルスルホニル)オキシ]メチル]−4−フェニルメトキシベンズアルデヒド(120mg)をジメチルホルムアミド(1ml)中で約30分間加熱した。TLCは、反応がほぼ完了したことを示し、そこで、反応混合物をジエチルエーテルおよび水の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して油が得られた。溶離剤としてジクロロメタン:ジエチルエーテル(10:1)を用い、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、3−[(フェノキシ)メチル]−4−フェニルメトキシベンズアルデヒド(90mg)を灰色がかった白色結晶として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.95 (s, 1H, CHO); 5.27 (s, 2H); 5.24 (s, 2H). TLC (シリカゲル): RF=0.7 (石油エーテル:ジエチルエーテル,1:1)。
【0165】
実施例27:3−(フェノキシメチル)−4−(2−フェニルエトキシ)ベンズアルデヒド
【0166】
【化35】
【0167】
炭酸セシウム(226mg,0.69mmol,1.5当量)を、3−[[(メチルスルホニル)オキシ]メチル]−4−(2−フェニルエトキシ)ベンズアルデヒド(155mg,0.46mmol,1当量)およびフェノール(175mg,1.86mmol,4当量)の攪拌溶液に添加した。反応混合物を48時間攪拌し、次いで、ジエチルエーテル(50mL)および水(50mL)の間に分配した。2層を分離し、有機層を水(2×100mL)、1M水酸化ナトリウム(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。ジクロロメタンでの溶出によりガム状固体が得られ、これはエーテルでトリチュレートすると結晶化して白色粉末(105mg,68%)となった。RF(石油エーテル:ジエチルエーテル,1:1)0.40。1H NMR (CDCl3) δ 9.90 (s, 1H, O=C−H), 8.04 (s, 1H, ArH), 7.84 (d, 1H, J 8.4Hz, ArH), 5.08 (s, 2H, CH2OPh), 4.34 (t, 2H, J 6.5Hz, OCH 2CH2Ph), 3.16 (t, 2H, J 6.5Hz, OCH2CH 2Ph)。
【0168】
実施例28:3−(フェニルメトキシ)−4−(2−[4−クロロフェニル)エトキシ)ベンズアルデヒド
【0169】
【化36】
【0170】
2−(4−クロロフェニル)エチルスルホン酸メタン(467mg,1.97mmol,1.5当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の4−ヒドロキシ−3−(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド(300mg,1.31mmol,1当量)および炭酸セシウム(450mg,1.38mmol,1当量)の攪拌溶液に添加し、反応混合物を70℃まで加熱し、4時間攪拌した。次いで、それを真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル(100mL)で希釈した。有機溶液を1M HCl(2×100mL)、2M水酸化ナトリウム(100mL)、1M HCl(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。これにより茶色ガムが得られ、これを酢酸エチルおよび石油エーテルから再結晶して淡茶色粉末(260mg,534%)を得た。RF(ジクロロメタン)0.69。1H NMR (CDCl3) δ 9.83 (s, 1H, O=C−H), 6.96 (d, 1H, J 8.1Hz, ArH), 5.14 (s, 2H, OCH2Ph), 4.28 (t, 2H, J 6.6Hz, OCH 2CH2Ph), 3.14 (t, 2H, J 6.6Hz, OCH2CH 2Ph)。
【0171】
以下の化合物を同様の手法を用いて調製した:
3−(フェニルメトキシ)−4−(2−[4−フルオロフェニル]エトキシ)ベンズアルデヒド、
3−(フェニルメトキシ)−4−[(S)−2−フェニルプロポキシ]ベンズアルデヒド
【0172】
実施例29:5−[[3,4−ビス(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0173】
【化37】
【0174】
酢酸(30ml)中のローダニン−3−酢酸(1g,5.20mmol,1当量)、3,4−ジベンジルオキシベンズアルデヒド(2.04g,6.25mmol,1.2当量)、および酢酸ナトリウム(1.3g,15.6mmol,3当量)の溶液を加熱環流し、一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却するに連れ、生成物が沈殿し、それを濾過し、酢酸で洗浄し、次いで、石油エーテルで洗浄した。ガム状固体を酢酸エチル(20mL)に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×30mL)に抽出した。塩基性抽出物を合わせ、酢酸エチルで洗浄し、濃塩酸でpH1まで酸性化した。水溶液を酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。酢酸エチルおよび石油エーテルからの再結晶により生成物が得られ、これを水に懸濁させ、真空中で一晩凍結乾燥して、生成物をふわふわした黄色粉末(2.1g,81%)として得た。mp 235−238oC: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.79 (s, 1H, C=C−H), 5.25 (s, 2H, CH2Ph), 5.23 (s, 2H, CH2Ph), 4.73 (s, 2H, CH 2CO2H). 元素分析 実測値: C, 63.53; H, 4.31; N, 2.85; S, 13.05. C26H21NO5S2として計算値: C, 63.39; H, 4.21; N, 2.84; S, 12.92。
【0175】
実施例30:5−[[4−メトキシ−3−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0176】
【化38】
【0177】
この化合物は、実施例29と同一の手法を用い、3−ベンジルオキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(355mg,1.2当量)から調製した。生成物は反応混合物から沈殿し、そこで、酢酸および石油エーテルで洗浄し、次いで、水に懸濁し、真空中で一晩凍結乾燥して、生成物を黄色粉末(405mg,97%)として得た。mp 234−239oC: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.81 (s, 1H, C=C−H), 5.18 (s, 2H, CH2Ph), 4.73 (s, 2H, CH 2CO2H), 3.86 (s, 3H, CH3)。
【0178】
実施例31:5−[[3,4,5−トリス(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0179】
【化39】
【0180】
この化合物は、実施例30と同一の手法を用いて、3,4,5−トリベンジルオキシベンズアルデヒド(278mg,1.2当量)から調製し、黄色粉末(256g,80%)として得た。mp 213−216oC: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.72 (s, 1H, C=C−H), 5.22 (s, 4H, 2 x CH2Ph), 5.05 (s, 2H, CH2Ph), 4.50 (s, 2H, CH 2CO2H)。
【0181】
実施例32:5−[[3,4−ビス[(4−フルオロフェニル)メトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0182】
【化40】
【0183】
この化合物は、実施例30と同一の手法を用いて、3,4−ビス[(4−フルオロフェニル)メトキシ]ベンズアルデヒド(445mg,1.2当量)から調製し、黄色粉末(367mg,67%)として得た。mp 229oC (分解): 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.75 (s, 1H, C=C−H), 5.20 (s, 2H, CH2Ar), 5.19 (s, 2H, CH2Ar), 4.54 (s, 2H, CH 2CO2H)。
【0184】
実施例33:5−[[3,4−ビス[(4−メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0185】
【化41】
【0186】
この化合物は、実施例30と同一の手法を用い、3,4−ビス[(メトキシフェニル)メトキシ]ベンズアルデヒド(475mg,1.2当量)から調製し、黄色粉末(312mg,54%)として得た。mp 151−155oC: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.79 (s, 1H, C=C−H), 5.22 (s, 2H, CH2Ar), 5.21 (s, 2H, CH2Ar), 4.72 (s, 2H, CH 2CO2H), 3.73 (s, 6H, 2 x CH3)。
【0187】
実施例34:5−[[3,4−ビス[(2,4−ジフルオロフェニル)メトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0188】
【化42】
【0189】
この化合物は、実施例29と同一の手法を用い、3,4−ビス[(2,4−ジフルオロフェニル)メトキシ[ベンズアルデヒド(408mg,1当量)から調製した。生成物は反応混合物から沈殿し、酢酸、水およびジエチルエーテルで洗浄した。これにより、ガム状固体が得られ、これをメタノール、アセトンおよび石油エーテルから再結晶し、次いで、水に懸濁し、真空中で一晩凍結乾燥して生成物を黄色粉末(220mg,37%)として得た。mp 251−254oC: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.71 (s, 1H, C=C−H), 5.44 (s, 2H, CH2Ar), 5.23 (s, 2H, CH2Ar), 4.26 (s, 2H, CH 2CO2H)。
【0190】
実施例35:5−[[4−ペンチルオキシ−3−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0191】
【化43】
【0192】
この化合物は、実施例30と同一の手法を用い、3−ベンジルオキシ−4−n−ペンチルオキシベンズアルデヒド(171mg,1.15当量)から調製し、黄色粉末(42mg,17%)として得た。mp 229−234oC: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.73 (s, 1H, C=C−H), 5.20 (s, 2H, CH2Ph), 4.48 (s, 2H, CH 2CO2H), 4.08 (t, 2H, OCH2), 1.75 (m, 2H, OCH2CH 2), 1.33 (m, 4H, CH 2CH 2CH3), 0.88 (t, 3H, CH3)。
【0193】
実施例36:5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−[(2−フェニル)エトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0194】
【化44】
【0195】
この化合物は、実施例29と同一の手法を用い、3−ベンジルオキシ−4−(2−フェニルエトキシ)ベンズアルデヒド(261mg,1当量)から調製した。反応混合物からガム状固体が沈殿し、これを酢酸エチル(20ml)に溶解させて、10%HCl(水性)(2×20mL)次いで、水(2×20mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。アセトンおよび石油エーテルからの再結晶により、生成物が得られ、これを水に懸濁し、真空中で一晩凍結乾燥して生成物を黄色粉末(188mg,47%)として得た。mp 198−201oC: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.80 (s, 1H, C=C−H), 5.17 (s, 2H, CH2Ph), 4.71 (s, 2H, CH 2CO2H), 4.31 (t, 2H, CH 2CH2Ph), 3.07 (t, 2H, CH2CH 2Ph)。
【0196】
実施例37:5−[[4−[(3,4−ジフルオロフェニル)メトキシ)−3−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0197】
【化45】
【0198】
この化合物は実施例29と同一の手法を用いて、3−ベンジルオキシ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)メトキシベンズアルデヒド(185mg,1当量)から調製した。生成物は反応混合物から沈殿し、順次酢酸、水、ジエチルエーテルおよび石油エーテルで洗浄した。次いで、それを水に懸濁させ、真空中で一晩凍結乾燥して生成物を黄色粉末(291mg,80%)として得た。mp 236oC (分解): 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.71 (s, 1H, C=C−H), 5.22 (s, 2H, CH2Ar), 5.21 (s, 2H, CH2Ar), 4.42 (s, 2H, CH 2CO2H)。
【0199】
実施例38:5−[[4−[(4−トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]−3−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0200】
【化46】
【0201】
この化合物は実施例29と同一の手法を用い、3−(フェニルメトキシ)−4−[(4−トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]ベンズアルデヒド(300mg,1当量)から調製した。反応混合物からガム状固体が沈殿し、これをメタノール;酢酸エチル(1:2)および石油エーテルで再結晶し、真空中で一晩凍結乾燥して、生成物を黄色粉末(177mg,40%)として得た。mp 257−263oC: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.74 (s, 1H, C=C−H), 5.37 (s, 2H, CH2Ar), 5.25 (s, 2H, CH2Ph), 4.47 (s, 2H, CH 2CO2H)。
【0202】
実施例39:5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0203】
【化47】
【0204】
この化合物は実施例29と同一の手法を用い、3−フェニルメトキシ−4−[(3−トリフルオロメチルフェニル)]メトキシ]ベンズアルデヒド(300mg,1当量)から調製した。反応混合物からガム状固体が沈殿し、これを酢酸エチル(20mL)に溶解させ、10%HCl(水性)(2×20mL)、次いで水(2×20mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。酢酸エチルおよび石油エーテルからの再結晶により生成物が得られ、これを水に懸濁し、真空中で一晩凍結乾燥して黄色粉末(211mg,48%)を得た。mp 187−194oC: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.82 (s, 1H, C=C−H), 5.36 (s, 2H, CH2Ar), 5.24 (s, 2H, CH2Ph), 4.73 (s, 2H, CH 2CO2H)。
【0205】
実施例40:5−[[4−[(2,4−ジフルオロフェニル)メトキシ]−3−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0206】
【化48】
【0207】
この化合物は実施例37と同一の手法を用い、4−(2,4−ジフルオロフェニル)メトキシ−3−(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド(278mg,1当量)から調製し、黄色粉末(112mg,27%)として得た。mp 236−239oC: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.75 (s, 1H, C=C−H), 5.24 (s, 2H, CH2Ar), 5.21 (s, 2H, CH2Ph), 4.51 (s, 2H, CH 2CO2H)。
【0208】
実施例41:5−[[4−[(4−メチルスルホニルフェニル)メトキシ]−3−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0209】
【化49】
【0210】
この化合物は、実施例37と同一の手法を用いて、4−(4−メチルスルホニルフェニル)メトキシ−3−(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド(311mg,1当量)から調製し、黄色粉末(164mg,37%)から得た。1H NMR (d6 DMSO)δ 7.72 (s, 1H, C=C−H), 5.38 (s, 2H, CH2Ar), 5.24 (s, 2H, CH2Ph), 4.49 (s, 2H, CH 2CO2H), 3.22 (s, 3H, CH3)。
【0211】
実施例42:5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−[(4−トリフルオロメトキシフェニル)メトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0212】
【化50】
【0213】
この化合物は、実施例37と同一の手法を用い、3−(フェニルメトキシ)−4−[(4−トリフルオロメトキシフェニル)メトキシ]ベンズアルデヒド(210mg,1当量)から調製し、黄色/オレンジ色粉末(121mg,40%)として得た。mp 195−199oC: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.79 (s, 1H, C=C−H), 5.29 (s, 2H, CH2Ar), 5.24 (s, 2H, CH2Ph), 4.69 (s, 2H, CH 2CO2H)。
【0214】
実施例43:5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−[(4−メチルフェニル)メトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0215】
【化51】
【0216】
この化合物は、実施例37と同一の手法を用い、4−(4−メチルフェニルメトキシ)−3−(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド(330mg,1当量)から調製し、黄色粉末(269mg,54%)として得た。mp 229oC (分解): 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.70 (s, 1H, C=C−H), 5.20 (s, 2H, CH2Ar), 5.18 (s, 2H, CH2Ar), 4.43 (s, 2H, CH 2CO2H), 2.31 (s, 3H, CH3)。
【0217】
実施例44:5−[[4−[(4−フルオロフェニル)メトキシ]−3−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0218】
【化52】
【0219】
この化合物は実施例37と同一の手法を用い、4−(4−クロロフェニルメトキシ)−3−(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド(150mg,1当量)から調製し、黄色粉末(93mg,42%)として得た。mp 244oC (分解): 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.73 (s, 1H, C=C−H), 5.24 (s, 2H, CH2Ar), 5.23 (s, 2H, CH2Ar), 4.49 (s, 2H, CH2CO2H)。
【0220】
実施例45:5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0221】
【化53】
【0222】
この化合物は、実施例37と同一の手法を用い、3−(フェニルメトキシ)−4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド(140mg,1当量)から調製し、黄色粉末(87mg,40%)として得た。mp 238oC (分解): 1H NMR (d6 DMSO) δ 8.59 (m, 1H, pyH), 7.83 (m, 1H, pyH), 7.81 (s, 1H, C=C−H), 5.33 (s, 2H, CH2Ar), 5.26 (s, 2H, CH2Ph), 4.72 (s, 2H, CH 2CO2H)。
【0223】
実施例46:5−[[4−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]−3−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0224】
【化54】
【0225】
この化合物は、実施例37と同一の手法を用い、4−[(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ−3−(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド(238mg,1当量)から調製し、黄色粉末(124mg,43%)として得た。mp 221oC (分解): 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.72 (s, 1H, C=C−H), 5.43 (s, 2H, CH2Ar), 5.23 (s, 2H, CH2Ph), 4.48 (s, 2H, CH 2CO2H)。
【0226】
実施例47:5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0227】
【化55】
【0228】
この化合物は、実施例37と同一の手法を用い、4−(フェニルメトキシ)−3−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド(408mg,1.2当量)から調製し、黄色粉末(411mg,80%)として得た。mp 204−207oC: 1H NMR (d6 DMSO) δ 8.59 (m, 1H, pyH), 7.82 (m, 1H, pyH), 7.77 (s, 1H, C=C−H), 5.31 (s, 2H, CH2Ar), 5.26 (s, 2H, CH2Ph), 4.67 (s, 2H, CH 2CO2H)。
【0229】
実施例48:5−[[3−[(アルファ−メトキシカルボニル)フェニルメトキシ]−4−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0230】
【化56】
【0231】
この化合物は、実施例29と同一の手法を用い、2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニル酢酸メチル(471mg,1.2当量)から調製した。生成物は反応混合物から容易には沈殿せず、そこで、それを真空中で濃縮し、酢酸エチル(20mL)で希釈した。有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3×20mL)で抽出し、塩基性抽出物を合わせ、次いで、酢酸エチル(20mL)で洗浄した。水性溶液を10%HClでpH1まで酸性化し、酢酸エチル(2×20mL)で逆抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチル:石油エーテル:酢酸(79:19:2)を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付した。生成物をアセトンおよび石油エーテルから再結晶し、水に懸濁させ、一晩凍結乾燥して、黄色粉末(112mg,20%)を得た。mp 140−142oC: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.80 (s, 1H, C=C−H), 6.07 (s, 1H, CHPh), 5.28 (s, 2H, CH2Ph), 4.73 (s, 2H, CH 2CO2H), 3.70 (s, 3H, CH3)。
【0232】
実施例49:5−[[3−[(3,4−ジフルオロフェニル)メトキシ]−4−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0233】
【化57】
【0234】
この化合物は、実施例37と同一の手法を用い、3−(3,4−ジフルオロフェニル)メトキシ−4−フェニルメトキシベンズアルデヒド(213mg,1.2当量)から調製し、黄色固体(107mg,39%)として得た。mp 231−236oC: 1H NMR (CDCl3) δ 7.72 (s, 1H, C=C−H), 5.23 (s, 2H, CH2Ar), 5.20 (s, 2H, CH2Ar), 4.43 (s, 2H, CH 2CO2H)。
【0235】
実施例50:5−[[3−[(4−メチルスルホニルフェニル)メトキシ]−4−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0236】
【化58】
【0237】
この化合物は、実施例37と同一の手法を用い、3−[(4−メチルスルホニルフェニル)メトキシ]−4−(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド(250mg,1当量)から調製し、黄色固体(134mg,37%)として得た。mp 207−211oC: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.76 (s, 1H, C=C−H), 5.37 (s, 2H, CH2Ar), 5.26 (s, 2H, CH2Ph), 4.60 (s, 2H, CH 2CO2H), 3.22 (s, 3H, CH3)。
【0238】
実施例51:5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−[2−(4−クロロフェニル)エトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0239】
【化59】
【0240】
この化合物は、生成物を酢酸エチルから再結晶した(190mg,50%)以外は、実施例36に記載されたのと同一の手法を用い、3−(フェニルメトキシ)−4−(2−[4−クロロフェニル]エトキシ)ベンズアルデヒド(260mg,1当量)から調製した。mp 202℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.80 (s, 1H, C=C−H) 5.15 (s, 2H, OCH2Ph), 4.72 (s, 2H, CH2CO2H), 4.29 (t, 2H, J 6.4Hz, OCH 2CH2Ph), 3.06 (t, 2H, J 6.4Hz, OCH2CH 2Ph)。
【0241】
実施例52:5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0242】
【化60】
【0243】
この化合物は、実施例51に記載されたのと同一の手法を用い、3−(フェニルメトキシ)−4−(2−[4−フルオロフェニル]エトキシ]ベンズアルデヒド(366mg,1当量)から調製し、黄色粉末(266mg,49%)として得た。mp 221℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.79 (s, 1H, C=C−H) 5.15 (s, 2H, OCH2Ph), 4.71 (s, 2H, CH2CO2H), 4.28 (m, 2H, OCH 2CH2Ph), 3.06 (m, 2H, OCH2CH 2Ph)。
【0244】
実施例53:5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−[(S)−2−フェニルプロピルオキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0245】
【化61】
【0246】
この化合物は、反応に5時間要した以外は実施例76と同一の手法を用い、3−(フェニルメトキシ)−4−[(S)−2−フェニルプロポキシ]ベンズアルデヒド(280mg,1当量)から調製し、黄色粉末(75mg,18%)として得た。mp 148℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.80 (s, 1H, C=C−H) 5.14 (s, 2H, OCH2Ph), 4.72 (s, 2H, CH2CO2H), 4.19 (m, 2H, OCH 2CHCH3Ph), 3.27 (m, 1H, OCH2CHCH3Ph), 1.34 (d, 3H, J 6.8Hz, OCH2CHCH 3Ph)。
【0247】
実施例54:5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−[2−シクロヘキシルエトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0248】
【化62】
【0249】
この化合物は、生成物を酢酸エチルおよびジエチルエーテルから再結晶した以外は、実施例78に概説したのと同一手法を用い、3−(フェニルメトキシ)−4−(2−シクロヘキシルエトキシ)ベンズアルデヒド(283mg,1当量)から調製した(247mg,58%)。mp 218℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.80 (s, 1H, C=C−H) 5.20 (s, 2H, OCH2Ph), 4.73 (s, 2H, CH2CO2H), 4.13 (t, 2H, J 6.4Hz, OCH 2CH2)。
【0250】
実施例55:5−[[3−(2−ピリジルメトキシ)−4−(2−フェニルエトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸塩酸塩
【0251】
【化63】
【0252】
トルエン(10mL)中の3−[(2−ピリジル)メトキシ]−4−(2−フェニルエトキシ)ベンズアルデヒド(367mg,1.101mmol,1当量)、ローダニン−3−酢酸(210mg,1.101mmol,1当量)および酢酸アンモニウム(424mg,5.5mmol,5当量)の溶液を110℃まで加熱し、6.5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル、1M HClおよび酢酸の混合液(1相)に溶解させた。これを濾過し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸および水から再結晶して黄色粉末が得られ、これを水およびジエチルエーテルで洗浄し、次いで、水に懸濁し、一晩凍結乾燥した(236mg,42%)。mp 190℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 8.75 (d, 1H, J 4.5Hz, pyH), 8.19 (dd, 1H, J 7.2および7.2Hz, pyH), 7.83 (s, 1H, C=C−H), 5.37 (s, 2H, OCH2py), 4.73 (s, 2H, CH2CO2H), 4.34 (t, 2H, J 6.0Hz, OCH 2CH2Ph), 3.08 (t, 2H, J 6.4Hz, OCH2CH 2Ph)。
【0253】
実施例56:5−[[3−(1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ)−4−[2−フェニルエトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0254】
【化64】
【0255】
酢酸(2mL)中のローダニン−3−酢酸(87mg,0.46mmol,1当量)、3−(1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ)−4−(2−フェニルエトキシ)ベンズアルデヒド(183mg,0.46mmol,1当量)および酢酸ナトリウム(112mg,1.37mmol,3当量)の溶液を150℃まで加熱し、3.5日間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(50mL)および水(50mL)の間に分配し、2層を分離した。有機層を1M HCl(2×50mL)で洗浄し、シリカに負荷した。酢酸エチル:メタノール(4:1)での溶出により黄色ガムが得られた。これを熱酢酸エチルに溶解させ、濾過(していくらかの不溶性物質を除去した)。濾液を室温まで冷却し、ジエチルエーテルを添加した。これにより懸濁液が得られ、これを再度濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルに再溶解させた。石油エーテルを溶液に添加することにより、沈殿が得られ、これを濾去した。母液を蒸発させ、得られたガムをジエチルエーテルおよび石油エーテルから結晶化して生成物を黄色粉末(107mg,41%)として得た。mp 170℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.67 (s, 1H, C=C−H), 6.17 (q, 1H, J 6.5Hz, CHCF3), 4.70 (s, 2H, CH2CO2H), 4.33 (t, 2H, J 5.9Hz, OCH 2CH2Ph), 3.09 (t, 2H, J 6.2Hz, OCH2CH 2Ph)。
【0256】
実施例57:5−[[3−[(R)−1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ]−4−[2−フェニルエトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0257】
【化65】
【0258】
この化合物は、実施例78に記載した手法を用い、3−[(R)−1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ]−4−(2−フェニルエトキシ)ベンズアルデヒド(120mg,1当量)から調製した(105mg,61%)。mp 167℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.67 (s, 1H, C=C−H), 6.17 (q, 1H, J 6.4Hz, CHCF3), 4.70 (s, 2H, CH2CO2H), 4.33 (t, 2H, J 6.0Hz, OCH 2CH2Ph), 3.09 (t, 2H, J 6.0Hz, OCH2CH 2Ph)。
【0259】
実施例58:5−[[3−[(S)−1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ]−4−[2−フェニルエトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0260】
【化66】
【0261】
この化合物は、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した以外は、実施例78に記載した手法を用い、3−[(S)−1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ]−4−(2−フェニルエトキシ)ベンズアルデヒド(90mg,1当量)から調製した。酢酸エチル:メタノール(9:1)での溶出によりガム状固体が得られ、これを酢酸エチルに溶解させ、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルおよび石油エーテルから再結晶して生成物を黄色粉末(25mg,20%)として得た。mp 168℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.67 (s, 1H, C=C−H), 6.17 (q, 1H, J 6.4Hz, CHCF3), 4.70 (s, 2H, CH2CO2H), 4.33 (t, 2H, J 6.0Hz, OCH 2CH2Ph), 3.09 (t, 2H, J 6.0Hz, OCH2CH 2Ph)。
【0262】
実施例59:5−[[3−[(S)−1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ]−4−[(R)−2−フェニルプロポキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0263】
【化67】
【0264】
この化合物は、反応に1.5時間要した以外は、実施例78に記載された手法を用い、3−[(S)−1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ]−4−[(R)−2−フェニルプロポキシ]ベンズアルデヒド(120mg,1当量)から調製した。生成物をジエチルエーテルから再結晶した(63mg,37%)。mp 184℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.67 (s, 1H, C=C−H), 6.16 (q, 1H, J 6.4Hz, CHCF3), 4.70 (s, 2H, CH2CO2H), 4.20 (d, 2H, J 6.4Hz, OCH 2CHCH3Ph), 3.23 (m, 1H, OCH2CHCH3Ph), 1.34 (d, 3H, J 6.8Hz, OCH2CHCH 3Ph) 19F NMR (d6 DMSO) −75.83。
【0265】
実施例60:5−[[3−[(S)−1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ]−4−[(S)−2−フェニルプロポキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0266】
【化68】
【0267】
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中のローダニン−3−酢酸(461mg,2.41mmol,1当量)、3−[(S)−1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ]−4−[(S)−2−フェニルプロポキシ]ベンズアルデヒド(1.0g,2.41mmol,1当量)および酢酸アンモニウム(558mg,7.24mmol,3当量)の溶液を90℃まで加熱し、15分間攪拌した。次いで、それを室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈した。有機溶液を1M HCl(2×200mL)、およびブライン(200mL)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって残渣を精製し;酢酸エチルでの、続いて、酢酸エチル:メタノール(9:1)での溶出により黄色ガムが得られ、これをメタノール(5mL)に溶解させ、攪拌された氷冷水(100mL)に滴下した。細かな懸濁液が得られ、これを3日間にわたって凍結乾燥して生成物を黄色粉末(1.04g,73%)として得た。mp 73−80oC: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.64 (s, 1H, C=C−H), 6.04 (q, 1H, J 6.4Hz, CHCF3), 4.61 (s, 2H, CH2CO2H), 4.22 (m, 2H, OCH 2CHCH3Ph), 3.26 (m, 1H, OCH2CHCH3Ph), 1.38 (d, 3H, J 7.2Hz, OCH2CHCH 3Ph) 19F NMR (d6 DMSO) −75.80. 元素分析 実測値: C, 59.31; H, 4.42; N 2.36; C29H24F3NO5S2として計算値: C, 59.27; H, 4.12; N, 2.38。
【0268】
実施例61:5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0269】
【化69】
【0270】
この化合物は、実施例78に記載された手法を用い、3−(フェニルメトキシ)−4−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ベンズアルデヒド(300mg,1当量)から調製した(280mg,63%)。mp 171℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.83 (s, 1H, C=C−H), 5.24 (s, 2H, OCH2Ph), 4.96 (t, 2H, J 12.8Hz, OCH2CF2), 4.74 (s, 2H, CH2CO2H), 19F NMR (d6 DMSO) −82.87, −122.74。
【0271】
実施例62:5−[[3−(1−フェニルエトキシ)−4−(2−フェニルエトキシ)]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0272】
【化70】
【0273】
この化合物は、反応を70℃まで加熱し、10分以内に完了した以外は、実施例60に記載した手法を用い、3−(1−フェニルエトキシ)−4−(2−フェニルエトキシ)ベンズアルデヒド(680mg,1当量)から調製した。生成物を酢酸エチル/ジエチルエーテル/石油エーテルから再結晶し、黄色粉末(763mg,75%)として得た。mp 166℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.69 (s, 1H, C=C−H), 7.02 (d, 1H, J 1.9Hz, ArH), 5.44 (q, 1H, J 6.4Hz, OCHCH3Ph), 4.70 (s, 2H, CH2CO2H), 4.32 (t, 2H, J 6.4Hz, OCH 2CH2Ph), 3.11 (t, 2H, J 6.4Hz, OCH2CH 2Ph), 1.55 (d, 3H, J 6.4Hz, OCHCH 3Ph)。
【0274】
実施例63:5−[[3−(1−フェニル−2−ヒドロキシ)エトキシ)−4−(2−フェニルエトキシ)]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0275】
【化71】
【0276】
この化合物は実施例78に記載した手法を用い、3−[(1−フェニル−2−ヒドロキシ)エトキシ]−4−(2−フェニルエトキシ)ベンズアルデヒド(300mg,0.828mmol,1当量)から調製した。仕上げ処理の後、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。酢酸エチルでの溶出により黄色ガムが得られ、これをジエチルエーテルおよび石油エーテルから再結晶して生成物を黄色粉末(147mg,33%)として得た。mp133 ℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.70 (s, 1H, C=C−H), 5.35 (m, 1H, OCHPh), 5.08 (s, 1H, OH), 4.70 (s, 2H, CH2CO2H), 4.32 (m, 2H, OCH 2CH2Ph), 3.80 (m, 1H, CH 2OH), 3.64 (m, 1H, CH 2OH), 3.10 (t, 2H, J 6.0Hz, OCH2CH 2Ph)。
【0277】
実施例64:5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(アルファ−ジ−n−プロピルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0278】
【化72】
【0279】
この化合物は、実施例29と同一の手法を用い、N,N−ジ−n−プロピル−2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド(349mg,1当量)から調製した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル(20mL)に溶解させ、10%HCl(水性)(2×20mL)、次いで水(2×20mL)、次いでブライン(20mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。これによりガム状固体が得られ、これをジクロロメタンおよび石油エーテルから結晶化させた。生成物を水に懸濁させ、真空中で一晩凍結乾燥して生成物を黄色粉末(250mg,52%)として得た。mp 194−197oC: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.74 (s, 1H, C=C−H), 6.24 (s, 1H, CHPh), 5.26 (s, 2H, CH2Ph), 4.73 (s, 2H, CH 2CO2H)。
【0280】
実施例65:5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(アルファ−2−(フェニルエチル)アミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0281】
【化73】
【0282】
この化合物は、実施例37と同一の手法を用い、N−(2−フェニル)エチル−2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド(365mg,1当量)から調製し、黄色粉末(220mg,40%)として得た。mp 219−225oC: 1H NMR (d6 DMSO) δ 8.46 (t, 1H, NH), 7.70 (s, 1H, C=C−H), 5.67 (s, 1H, CHPh), 5.26 (s, 2H, CH2Ph), 4.60 (s, 2H, CH 2CO2H)。
【0283】
実施例66:5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(α−(N−ベンジルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0284】
【化74】
【0285】
この化合物は、実施例64と同一の手法を用い、N−ベンジル−2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド(354mg,1当量)から調製した。生成物を酢酸エチルおよび石油エーテルから結晶化させて生成物を黄色粉末(221g,45%)として得た。mp 179−186℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 8.97 (t, 1H, J 5.9Hz, NH), 7.71 (s, 1H, C=C−H), 5.78 (s, 1H, OCHPh), 5.28 (s, 2H, OCH2Ph), 4.74 (s, 2H, CH2CO2H), 4.31 (d, 2H, J 5.9Hz, NCH2Ph)。
【0286】
実施例67:5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(α−N−フェニルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0287】
【化75】
【0288】
この化合物は、実施例37と同一の手法を用い、N−フェニル−2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド(343mg,1当量)から調製し、からし黄色粉末(120mg,25%)として得た。mp 205−213℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 10.59 (s, 1H, NH), 7.68 (s, 1H, C=C−H), 5.94 (s, 1H, OCHPh), 5.30 (s, 2H, OCH2Ph), 4.53 (s, 2H, CH2CO2H)。
【0289】
実施例68:5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(α−2−エチルピペラジニル−N−カルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0290】
【化76】
【0291】
この化合物は、生成物がクロマトグラフィー精製を必要とせず、その代わり、酢酸エチルおよび石油エーテルから結晶化させて生成物を黄色粉末(85mg,13%)を得た以外は実施例82に記載されたのと同一の手法を用い、2−エチルピペリジニル−2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド(470mg,1当量)から調製した。mp 180℃: 1H NMR (d6 DMSO, ジアステレオマー/ロタマー) δ 7.75, 7.74および7.71(3 x s, 1H, C=C−H), 6.39, 6.31および6.24 (3 x s, 1H, OCHPh), 5.26 (s, 2H, OCH2Ph), 4.72 (s, 2H, CH2CO2H), 4.49 (m, 1H, NCH2), 4.30 (m, 1H, NCH), 3.89 (m, 1H, NCH2)。
【0292】
実施例69:5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(α−N−プロピルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0293】
【化77】
【0294】
この化合物は、生成物を黄色粉末(100mg,54%)として酢酸エチルから結晶化させた以外は、実施例80と同一の手法を用い、N−プロピル−2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド(140mg,1当量)から調製した。mp 210−213℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 8.38 (s, 1H, NH), 7.74 (s, 1H, C=C−H), 5.68 (s, 1H, OCHPh), 5.28 (s, 2H, OCH2Ph), 4.72 (s, 2H, CH2CO2H), 3.05 (m, 2H, NCH2), 1.38 (m, 2H, CH 2CH3), 0.75 (m, 3H, CH2CH 3)。
【0295】
実施例70:5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(α−シス−2,6−ジメチルモルホニル−N−カルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0296】
【化78】
【0297】
この化合物は実施例69に記載したのと同一手法を用い、シス−2,6−ジメチルモルホリニル−2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド(360mg,1当量)から調製し、黄色粉末(286mg,58%)として得た。mp 189℃: 1H NMR (d6 DMSO, ロタマー) δ 7.79および7.77 (2 x s, 1H, C=C−H), 6.44および6.36 (2 x s, 1H, OCHPh), 5.27 (s, 2H, OCH2Ph), 4.74 (s, 2H, CH2CO2H), 4.27 (m, 1H, NCH2), 4.03 (m, 1H, NCH2)。
【0298】
実施例71:5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(α−N,N−シ゛−n−ブチルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0299】
【化79】
【0300】
この化合物は、実施例69に記載したものと同一の手法を用い、N,N−ジ−ブチル−2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド(256mg,1当量)から調製し、黄色粉末(189mg,59%)として得た。mp 226℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.75 (s, 1H, C=C−H), 6.25 (s, 1H, OCHPh), 5.26 (s, 2H, OCH2Ph), 4.72 (s, 2H, CH2CO2H), 3.24 (m, 4H, 2 x NCH2), 1.38 (m, 4H, 2 x NCH2CH 2), 1.09 (m, 4H, CH 2CH3), 0.78 (t, 3H, J 7.2Hz, CH2CH 3), 0.69 (t, 3H, J 6.9Hz, CH2CH 3)。
【0301】
実施例72:5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(α−N−n−プロピル−N−sec−ブチルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0302】
【化80】
【0303】
この化合物は、生成物を酢酸エチルおよび石油エーテルから結晶化させた以外は、実施例69に記載した手法を用い、N−n−プロピル−N−sec−ブチル−2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド(415mg,1当量)から調製した(377mg,66%)。mp 194℃: 1H NMR (d6 DMSO, ロタマー) δ 7.78および7.74 (2 x s, 1H, C=C−H), 6.27, 6.23および6.12 (3 x s, 1H, OCHPh), 5.27 (s, 2H, OCH2Ph), 4.73 (s, 2H, CH2CO2H), 3.88 (m, 1H, NCH2), 3.05 (m, 2H, NCHおよびNCH2)。
【0304】
実施例73:5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[α−ジ−n−プロビルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−2,4−ジオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0305】
【化81】
【0306】
この化合物は、反応が150℃において7日間必要とし、生成物が反応混合物から結晶化しなかった以外は実施例36に記載されたのと同一の手法を用い、2,4−ジオキソ−3−チアゾリジン酢酸(100mg,1当量)およびN,N−ジ−n−プロピル−2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド(260mg,1当量)から調製した。仕上げ処理の後、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。酢酸エチル:メタノール(9:1)の溶出により、茶色ガムとして生成物が得られ、これを、淡茶色粉末(20mg.5%)としてジクロロメタンおよびエーテルから再結晶させた。mp 145℃ (分解): 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.75 (s, 1H, C=C−H), 6.19 (s, 1H, OCHPh), 5.25 (2 x d, 2H, J 14.6および14.6Hz, OCH2Ph), 3.98 (s, 2H, CH2CO2H), 3.20 (m, 4H, NCH2), 1.40 (m, 4H, CH 2CH3), 0.73 (t, 3H, J 7.2Hz, CH2CH 3), 0.62 (t, 3H, J 7.2Hz, CH2CH 3)。
【0307】
実施例74:5−[[4−(2−フェニルエトキシ)−3−[アルファ−ジ−n−プロピルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0308】
【化82】
【0309】
この化合物は、生成物を石油エーテル:酢酸エチル(2:1)で溶出し、酢酸エチルおよび石油エーテルから結晶化させた以外は実施例82に記載したのと同一手法を用い、N,N−ジ−n−プロピル−2−(2−(2−フェニルエトキシ)−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド(400mg.1.1当量)から調製した(70mg,13%)。mp 79℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.75 (s, 1H, C=C−H), 6.20 (s, 1H, OCHPh), 4.73 (s, 2H, CH2CO2H), 4.26 (m, 2H, OCH 2CH2Ph), 3.21 (m, 4H, 2 x NCH2), 3.03 (t, 2H, J 6.9Hz, OCH2CH 2Ph), 1.40 (m, 4H, 2 x CH 2CH3), 0.73 (t, 3H, J 7.2Hz, CH2CH 3), 0.63 (t, 3H, J 6.9Hz, CH2CH 3)。
【0310】
実施例75:5−[[4−(2−フェニルエトキシ)−3−[(α−2−エチルl−ピペラジニル−N−カルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]−メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0311】
【化83】
【0312】
この化合物は、それをシリカゲル上のクロマトグラフィーおよび石油エーテル酢酸エチル:酢酸(33:16:1)での溶出によって精製した以外は実施例36と同一の手法を用い、2−エチルピペリジニル−2−(2−[2−フェニルエトキシ])−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド(500mg,1当量)から調製した。ガムが得られ、これを酢酸エチルおよび石油エーテルから再結晶して、生成物を黄色粉末(83mg,12%)として得た。mp 202℃: 1H NMR (d6 DMSO, 80℃にて記録して、ロタマーを除去) δ 7.70 (s, 1H, C=C−H) 6.13 (s, 1H, OCHPh), 4.74 (s, 2H, CH2CO2H), 4.57 (m, 1H, NCH), 4.36 (m, 4H, OCH 2CH2PhおよびNCH2), 3.07 (m, 2H, OCH2CH 2Ph)。
【0313】
実施例76:5−[[4−(2−フェニルエトキシ)−3−[α−N−エチル−N−シクロヘキシルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0314】
【化84】
【0315】
トルエン(10mL)中のローダニン−3−酢酸(144mg,0.75mmol,1当量)、N−エチル−N−シクロヘキシル−2−(2−[2−フェニルエトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド(144mg,0.75mmol,1当量)および酢酸アンモニウム(291mg,3.77mmol,5当量)の溶液を3.5時間加熱環流した。溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル(50ml)で希釈し、有機溶液を1M HCl(2×100mL)、続いてブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。これにより、ガム状固体が得られ、これを酢酸エチルおよび石油エーテルを用いて結晶化して黄色粉末(340mg,64%)として生成物を得た。mp 200℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.75 (s, 1H, C=C−H) 6.29 (s, 1H, OCHPh), 4.76 (s, 2H, CH2CO2H), 4.25 (m, 2H, OCH2CH 2Ph), 3.79 (m, 1H, NCH), 3.19 (m, 2H, NCH2), 3.03 (m, 2H, OCH2CH 2Ph)。
【0316】
実施例77:5−[[4−(フェニルエトキシ)−3−[(α−(4−フェニルビペラジニル)−N−カルボニル)フェニルエトキシ]−フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0317】
【化85】
【0318】
この化合物は、実施例76に概説した手法を用い、4−フェニルピペラジニル−2−(2−[2−フェニルエトキシ]−5−ホルミル−2−フェニルアセトアミド(470mg,1当量)から調製した。仕上げ処理の後、残渣を最少量の酢酸エチルに再溶解させて、石油エーテルを滴下した。これにより、ガム状の茶色沈殿が生じ、これを濾過によって収集した。石油エーテルの濾液へのさらなる添加により、生成物が明るい黄色粉末として得られ、これを濾過し、冷酢酸エチルおよび石油エーテルで洗浄した。(330mg,53%)mp 124℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.79 (s, 1H, C=C−H) 6.39 (s, 1H, OCHPh), 4.72 (s, 2H, CH2CO2H), 4.29 (m, 2H, OCH 2CH2Ph), 3.62 (m, 4H, 2 x NCH2), 3.20 (m, 2H, NCH2), 3.03 (m, 2H, OCH2CH 2Ph), 2.88 (m, 2H, NCH2)。
【0319】
実施例78:5−[[4−(2−フェニルエトキシ)−3−[(α−N−エチル−N−イソプロピルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0320】
【化86】
【0321】
この化合物は、実施例76に概説した手法を用い、N−エチル−N−イソプロピル−2−(2−[2−フェニルエトキシ]−5−ホルミル]−2−フェニルアセトアミド(298mg,1当量)および酢酸アンモニウム(155mg,3当量)から調製して生成物を黄色粉末(119mg,29%)として得た。mp 172℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.75 (s, 1H, C=C−H) 6.26 (s, 1H, OCHPh), 4.73 (s, 2H, CH2CO2H), 4.29 (t, 2H, J 6.8Hz, OCH 2CH2Ph), 4.20 (m, 1H, NCH), 3.15 (m, 2H, NCH2), 3.03 (t, 2H, J 6.4Hz, OCH2CH 2Ph)。
【0322】
実施例79:5−[[4−(2−フェニルエトキシ)−3−[(α−N−エチル−N−シクロヘキシルカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−2,4−ジオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0323】
【化87】
【0324】
この化合物は、生成物を石油エーテル:酢酸エチル:酢酸(49:49:2)で凝縮し,次いで酢酸エチルおよび石油エーテルから再結晶して、クリーム色の粉末(12mg,3%)を得た以外は、実施例73と同一の手法を用い、2,4−ジオキソ−3−チアゾリジン酢酸(108mg,1当量)および2−エチルピペラジニル−2−(2−[2−フェニルエトキシ])−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド(300mg,1当量)から調製した。mp 75−80℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.83 (s, 1H, C=C−H) 6.21 (s, 1H, OCHPh), 4.34 (s, 2H, CH2CO2H), 4.30 (m, 3H, OCH 2CH2PhおよびNCH2), 3.05 (t, 2H, J 6.4Hz, OCH2CH 2Ph)。
【0325】
実施例80:5−[[3,4−ビス(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−2,4−ジオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0326】
【化88】
【0327】
この化合物は、実施例12と同一の手法を用いて、2,4−ジオキソ−3−チアゾリジン酢酸(182mg,1当量)から調製した。溶媒を真空中で除去し、溶離剤として石油エーテル:酢酸エチル:酢酸(49:49:1)を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに残渣を付した。生成物を水に懸濁し、真空中で一晩凍結乾燥して黄色粉末(27mg,5%)を得た。mp 167−170oC: 1H NMR (CD3OD) δ 7.79 (s, 1H, C=C−H), 5.20 (s, 2H, CH2Ph), 5.18 (s, 2H, CH2Ph), 4.41 (s, 2H, CH 2CO2H)。
【0328】
実施例81:α−メチル 5−[[3,4−ビス(フェニルメチルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0329】
【化89】
【0330】
この化合物は、実施例29と同一の手法を用い、ローダニン−3−(アルファ−メチル)酢酸(213mg,1当量)から調製した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル(20mL)に溶解させ、10%HCl(2×20mL)で洗浄した。仕上げ処理の間に生成物は沈殿し、そこで、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。次いで、それを水に懸濁させ、真空中で一晩凍結乾燥して、生成物を黄色粉末(321mg,61%)として得た。mp 178−180oC: 1H NMR (CD3OD) δ 7.53 (s, 1H, C=C−H), 5.51 (q, 1H, CHCH3), 5.19 (s, 2H, CH2Ph), 5.18 (s, 2H, CH2Ph), 1.60 (d, 3H, CHCH 3)。
【0331】
実施例82:アルファ−フェニルメチル 5−[[3,4−ビス(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0332】
【化90】
【0333】
この化合物は、実施例29と同一の手法を用い、ローダニン−3−アルファ−ベンジル)酢酸(200mg,1当量)から調製した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル(20mL)で溶解させ、水(2×20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させ、溶離剤として石油エーテル:酢酸エチル:酢酸(49:49:1)を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに残渣を付した。生成物を水で懸濁し、真空中で一晩凍結乾燥して、黄色粉末(189mg,46%)を得た。mp 76−78℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.70 (s, 1H, C=C−H), 5.88 (q, 1H, CHCH2), 5.25 (s, 2H, CH2Ph), 5.21 (s, 2H, CH2Ph), 3.49 (d, 2H, CHCH 2)。
【0334】
実施例83:5−[1−[3−メトキシ−4−(フェニルメトキシ)フェニル]エチリデン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0335】
【化91】
【0336】
トルエン(5ml)中のローダニン−3−酢酸(291mg,1.52mmol,1当量)、3−メトキシ−4−ベンジルオキシアセトフェノン(390mg,1.52mmol,1当量)および酢酸アンモニウム(587mg,5.60mmol,5当量)の混合物を3日間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチル(20ml)で希釈し、炭酸水素ナトリウム(20ml)、10% HCl(2×20ml)、水(20ml)およびブライン(20ml)で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させ、残渣を溶離剤としてジクロロメタン:酢酸(49:1)を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物をジクロロメタンおよび石油エーテルで再結晶させ、水に懸濁させ、真空中で一晩凍結乾燥して、黄色/オレンジ色粉末(30mg,5%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 5.21 (s, 2H, CH2Ph), 4.90 (s, 2H, CH 2CO2H), 3.92 (s, 3H, OCH3), 2.75 (s, 3H, CH3).
【0337】
実施例84:5−[[4−フェニルメトキシ)−3−[(フェノキシ)メチル]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0338】
【化92】
【0339】
この化合物は、実施例29と同一の手法を用い、4−フェニルメトキシ−3−[(フェノキシ)メチル]ベンズアルデヒド(90mg,1当量)から調製した。固体が反応混合物から沈殿し、それを濾過し、酢酸に続いて、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで、真空中で乾燥させて、黄色固体、5−[[4−フェニルメエトキシ)−3−[(フェノキシ)メチル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、(75mg)を得た。1H NMR (d6 DMSO) δ 7.77 (s, 1H, C=C−H); 5.30 (s, 2H, CH2Ph); 5.18 (s, 2H, CH2Ph); 4.52 (s, 2H, CH 2CO2H).
【0340】
実施例85:5−[[4−(2−フェニルエトキシ)−3−(フェニルオキシメチル)]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0341】
【化93】
【0342】
この化合物は、実施例36に記載された手法を用い、3−(フェノキシメチル)−4−(2−フェニルエトキシ)−ベンズアルデヒド(105mg,1当量)から調製した。生成物をジエチルエーテルおよび石油エーテルから再結晶させた(118mg,74%)。mp 192℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.84 (s, 1H, C=C−H) 7.64 (m, 1H, ArH), 7.65 (s, 1H, ArH), 6.13 (s, 1H, OCHPh), 5.03 (s, 2H, CH2OPh), 4.72 (s, 2H, CH2CO2H), 4.35 (t, 2H, J 6.4Hz, OCH 2CH2Ph), 3.06 (t, 2H, J 6.4Hz, OCH2CH 2Ph).
【0343】
実施例86:5−[[3−フェニルメトキシ)−4−(2−フェニルエトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジンアセトアミド
【0344】
【化94】
【0345】
N−メチルモルホリン(0.17ml,1.58mmol,4当量)をN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中の5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−(2−フェニルエトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸(200mg,0.40mmol,1当量)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(108mg,0.79mmol,2当量)および塩化アンモニウム(42mg,0.79mmol,2当量)の溶液に添加した。この混合物に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(152mg,0.79mmol,2当量)を添加し、反応混合物を48時間撹拌した。それを酢酸エチル(50ml)で希釈し、有機溶液を1M HCl(3×100ml)、次いで水(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。黄色粉末が濃縮液から沈殿し、それを濾過により収集し、酢酸エチルおよび石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、生成物(185mg,93%)を得る。mp 212−214℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.76 (s, 1H, C=C−H) 7.72 (broad s, 2H, D2Oで交換, NH2), 5.16 (s, 2H, OCH2Ph), 4.60 (s, 2H, CH2CO2H), 4.30 (t, 2H, J 6.4Hz, OCH 2CH2), 3.07 (t, 2H, J 6.4Hz, OCH 2CH2).
【0346】
実施例87:5−[[3−フェニルメトキシ)−4−(2−フェンエトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸エチル
【0347】
【化95】
【0348】
p−トルエンスルホン酸(8mg,0.049mmol,0.1当量)を無水エタノール(20ml)およびトリエチルオルトホルメート(10ml)の混合液中の5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−(2−フェニルエトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸(250mg,0.49mmol,1当量)の溶液に添加した。反応混合物を1週間加熱還流した。この期間中に3回p−トルエンスルホン酸(0.1当量)を反応混合物にさらに添加した。反応物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し,残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。石油エーテル:酢酸エチル(9:1)での溶出により、ガム状固体として生成物を得、それをまず酢酸エチル/石油エーテル、次いで、エタノールから再結晶させた。得られた黄色粉末を石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、生成物(144mg,55%)を得た。mp 130℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.83 (s, 1H, C=C−H) 5.17 (s, 2H, OCH2Ph), 4.82 (s, 2H, CH2CO2H), 4.30 (t, 2H, J 6.8Hz, OCH 2CH2Ph), 4.16 (q, 2H, J 7.2Hz, CH 2CH3), 3.07 (t, 2H, J 6.8Hz, OCH 2CH2Ph), 1.20 (t, 3H, J 7.2Hz, CH2CH 3).
【0349】
生物学的アッセイ
実施例1 PMT−1アッセイ
アッセイ方法は、Candida albicans PMT−1酵素によって触媒されるドリコールホスホマンノースから短いペプチド中のスレオニンヒドロキシ残基への放射性標識マンノース部位の移動に基いている。ドリコールホスホー[3H]−マンノースをGDP−[3H]−マンノースから酵素により合成し、クロロホルム:メタノール抽出により精製する。
【0350】
100000dpmの生じた基質を100mMトリス/1mM MgCl2緩衝液、pH8.0の最終容積の50μl中の400μgのホスファチジルコリン、25μgのペプチド(DYATAV)および25μgのCandida albicans膜蛋白質と共にインキュベートする。25℃にて60分間後、反応を50μlのメタノールで停止させる。未反応放射性標識をメタノール中の150μlの0.4g/mlのオクタデシル−官能化シリカ(C18)の添加により除去する。遠心によってC18物質を除去し、ペプチドに移した活性を上澄み中でカウントする。
【0351】
実施例2 G418感受性アッセイ
このアッセイは、ゲネチシン(Geneticin、G418)に対するpmtl−/−Candida株の観察された増大感受性に基づく。変化させた濃度のテスト化合物の存在下または不存在下にて100μlの0.1OD600nm培養のCandida aldicans(株SC5314)を96ウェルプレートに入れる。化合物を最初にDMSOに溶解させ、1%の最終DMSO濃度にて培養物に添加する。G418を100μg/mlの最終濃度まで添加する。PMT1阻害の不存在下では、この濃度のG418は生物の増殖に対して影響を有しない。培養物を37℃にて一晩増殖させ、次いで、OD600nm測定によって細胞密度を見積る。テスト化合物の効果は、単独のG418を含む培養に対し、細胞増殖の50%低下を与える濃度として計算する。
【0352】
【表1】
本発明は、抗真菌剤として用いられる医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。また、本発明は、抗真菌感染に感受性であるかまたはそれに罹った個体を治療する方法に関する。加えて、本発明は、新規な化合物、それらの合成、新規な化合物を含む医薬組成物、および新規な化合物の第一医薬用途に関する。
【0002】
真菌感染はヒトを含めた動物に影響し得る。これらは関節および皮膚の感染を含み得る。いくつかの真菌感染は、衰弱したまたは免疫が抑制された個体の日和見感染の結果として起こる。生命を脅かす真菌感染の発生率は、(癌、臓器移植およびAIDS患者を含めた)免疫不全の個体の集団が増加するにつれて劇的に増加した。これらの感染の治療のための現在の治療オプションは2つのクラスの化合物:ポリエンおよびアゾールに制限される。ポリエンの利用性は腎臓毒性によって制限され、アゾールに対しては耐性が出現しつつある。従って、そのような真菌感染を治療または予防するのに用いられる新規な作用メカニズムを持つ新しい抗真菌化合物に対する要望が存在する。
【0003】
WO94/29287は、式:
【0004】
【化4】
【0005】
のアリーリデン−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジンカルボン酸およびアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および糖尿病の後期効果の治療におけるそれらの使用を開示している。
【0006】
WO00/18747は、代謝性骨障害の治療および予防のための式:
【0007】
【化5】
【0008】
のローダニンカルボン酸誘導体を開示する。
本発明者らは、今回、ある種のチアゾリジン誘導体が抗真菌活性を呈することを見出した。
【0009】
本発明の最初の態様は、抗真菌剤として用いられる医薬の製造における式I:
【0010】
【化6】
【0011】
[式中、AはOまたはSであり、
XおよびYは、独立して、O、CH2を表し、同一または異なってもよく、
Qは(CH2)m−CH(R1)−(CH2)nであり、
RはOR6、NHR8であり、
R1は水素、1以上のヒドロキシルで所望により置換されていてもよいC1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、COR、C1−C3アルキルフェニルまたはフェニルであり、
R2およびR3は、独立して、水素、所望によりC3−C6シクロアルキルによって置換されていてもよいC1−C10の分岐鎖または直鎖のアルキル、、C1−C6シクロアルキル、C1−C10の分岐鎖または直鎖のアルケニル、C1−C10の分岐鎖または直鎖のアルキニル、(CH2)m−(CF2)nCF3または(CH2)n−CH(R11)−(CH2)q−アリール(ここに、アリールはフェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルであり、ここに、フェニルは所望によりF、Cl、Br、CF3、OCF3、OR7、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、COR、CN、SO2R9、SONR8R9によって置換されていてもよく、およびピリジル、チエニルまたはフリルは所望によりF、Cl、Br、CF3、OR6、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルによって置換されていてもよい)であり、ただし、R2およびR3は共にはHではなく、ただし、XがCH2である場合、R3はOR6となることができ、YがCH2である場合、R2はOR6となることができる;
【0012】
R2およびR3は一緒になって基(CH2)qCHR10を形成することができ、
R4は水素、F、Cl、Br、CF3、OR6、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、またはO(CH2)n−CH(R11)−(CH2)q−アリール(ここに、アリールはフェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルであり、ここに、フェニルは所望によりF、Cl、Br、CF3、OCF3、OR6、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、COR、CN、SO2R9、SONR8R9から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよく、およびピリジル、チエニルまたはフリルは所望によりF、Cl、Br、CF3、OR6、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルによって置換されていてもよい)であり、
R5は水素、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、所望によりF、Cl、Br、CF3、OCF3、OR6、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、COR、CN、SO2R9から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、
【0013】
R6およびR7は、独立して、水素、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルまたはシクロアルキル、またはアリールであり、ここに、アリールは所望によりF、Cl、Br、CF3、OCF3、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、COR、CN、SOR8から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、
R8は水素、C1−C3アルキルであり、
R9はC1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルまたはシクロアルキル、フェニル、C1−C3アルキルフェニルであり、
R10は水素、C1−C10の分岐鎖または直鎖のアルキル、(CH2)p−アリールであり、ここに、アリールは、所望により、F、Cl、Br、CF3、OCF3、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、COR、CN、SO2R8から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、
【0014】
R11は水素、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、CF3、CO2H、CO2R6、CONR6R9、(ヒドロキシル、CO2H、CO2R6またはCONR6R9によって置換された)C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルであり、
R6およびR9は一緒になって、環、例えば、所望により1以上のさらなるヘテロ原子を取り込んでもよいピペリジン環(例えば、ピペラジン環)を形成していてもよく;ここに、該環は、所望により、1以上の分岐鎖または非分岐鎖のC1−C6アルキル、アリール、アルキルアリール(ここに、アリールは好ましくはフェニルである)によって置換されていてもよく、
mは0ないし3であり;nは0ないし2であり;pは0ないし4であり;qは0ないし1である]
の化合物またはその塩の使用に関する。
【0015】
好ましい具体例において、式I(式中、AはOまたはSであり;
XおよびYは独立してOまたはCH2であり;
QはCH(R1)であり;
RはOR6またはNH2であり;
R1は水素、所望により1以上のフェニル基で置換されていてもよいC1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルであり;
R2およびR3は、独立して、ピリジル、C1−C10の分岐鎖または直鎖のアルキルであり、所望によりシクロヘキシル、(CH2)n(CF2)mCF3、CH(R11)−フェニルまたはCH2CH(R11)−フェニルで置換されていてもよく、ここに、フェニルは所望によりF、Cl、CF3、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、OR7またはSO2R9から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよく;
【0016】
R4は水素またはO−CH2−フェニルであり;
R5は水素またはC1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルであり;
R6は水素またはC1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルであり;
R7はC1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルであり;
R9はC1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルまたはシクロアルキル、フェニルまたはC1−C3アルキルフェニルであり;
R11はCO2R6、CONR6R9、所望によりヒドロキシによって置換されていてもよいC1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルであるか、あるいはR6およびR9は一緒になって環、例えば、ピペリジン環を形成することができ、所望により1以上のさらなるヘテロ原子を取り込んでもよく(例えば、ピペラジン環)、ここに、該環は所望により1以上のC1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルまたはフェニルによって置換されていてもよい)
の化合物の使用が提供される。
【0017】
前記化合物の医薬上許容される塩の例は、無機および有機塩基から誘導されるものを含む。本発明についての化合物の塩の形成用の適当な無機塩基の例は、アンモニア、リチウム、ナトリウム、カルシウム、カリウム、アルミニウム、鉄、マグネシウム、亜鉛等の水酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩を含む。また、塩は適当な有機塩基とで形成することもできる。本発明の化合物での医薬上許容される酸付加塩の形成に適したそのような塩基は、非毒性であって、塩を形成するのに十分に強い有機塩基を含む。そのような有機塩基は既に当該分野においてよく知られており、アルギニンおよびリシンのごときアミノ酸、モノ−、ジ−、およびトリエタノールアミンのごときモノ−、ジ−、またはトリヒドロキシアルキルアミン、コリン、メチルアミン、ジメチルアミン、およびトリメチルアミンのごときモノ−、ジ−、およびトリアルキルアミン;N−メチルグルコサミン;N−メチルピペラジン;モルホリン;エチレンジアミン;N−ベンジルフェネチルアミン;トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン等を含む。適当であれば、塩はメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびp−トルエンスルホン酸のごとき有機酸、塩酸および硫酸のごとき鉱酸とで形成することもでき、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、塩酸塩および硫酸塩等を各々与える。
【0018】
塩は、当該分野でよく知られた方法を用いて慣用的手段で調製することができる。
【0019】
また、本発明は前記した化合物のプロドラッグまで拡大される。プロドラッグは、有効成分の不活性または保護された誘導体、あるいは体内で有効成分または薬物に変換される薬物として通常は記載される。加えて、本発明は前記化合物の活性誘導体まで拡張される。
【0020】
本発明の化合物は1以上のキラル中心を含む場合、該化合物は単一の異性体(RまたはS)または異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物として供することができる。化合物がアルケン部位を含む場合、該アルケンはシスまたはトランス異性体あるいはその混合物として供することができる。
【0021】
本発明の第1の態様の医薬は抗真菌剤として提供される。本発明の目的では、医薬は、ヒトおよび動物における真菌感染の治癒的または予防的処置に用いることができる。
【0022】
本発明の目的では、抗真菌剤は、真菌感染の兆候を軽減または低下させる化合物または組成物、あるいは当該剤、第2の剤または宿主天然防御(例えば、免疫系)のいずれかによって有害な真菌を破壊させる剤である。
この態様は、ヒトまたは動物、特にイヌ、ネコ、ウマ等のごとき家畜動物に投与することができる医薬を提供する。
【0023】
式Iの1以上の化合物を含む医薬は、通常、医薬上許容される担体を通常は含む滅菌された医薬組成物の一部をして供されるであろう。この医薬組成物は、それを患者に投与する所望の方法に応じていずれかの適当な形態にすることができる。
【0024】
それは単位投与形態にて供され、一般に、密封容器中で供され、またキットの一部として供することができる。そのようなキットは通常は(必ずしもそうではないが)使用指示書を含む。それは複数の該単位投与形態を含むことができる。
【0025】
本発明の第1の態様の医薬は、Candida、Trichophyton、MicrosporumおよびEpidermophytonを含めた真菌の種によって引き起こされた局所感染、またはCandida albicansを含めた真菌の種によって引き起こされた粘膜感染(例えば、鵝口瘡および膣カンジダ症)を治療するのに特に有用である。それらは、例えば、Candidaの種(例えば、Candida albicans)、Cryptococcus neoformans、Aspergillus flavus、Aspergillus fumigatus、Coccidioides、Paracoccidioides、HistoplasmaまたはBlastomycesによって引き起こされた感染の治療で用いることもできる。
【0026】
Candidaおよび他の病原性真菌種の細胞壁は生物の生存に必須である。壁構造の欠陥の結果、細胞は膨潤し、結局は破壊を通じて死滅する。壁のユニークな性質はその合成および再形成を、新規な抗真菌剤の開発のための焦点とした。壁は3つの主要な成分:複合体β1−3およびβ1−6結合グルカン鎖、キチンおよび細胞壁マンノ蛋白質よりなる。β−グルカンは細胞壁質量の50ないし60%を表し、形状および物理的強度を担う剛直な骨格構造を形成する。キチンは少量成分に過ぎない(>3%)が、それにβ−グルカンが結合する構造を形成し、細胞分裂の間に芽痕跡形成(bud scar formation)に必須である。β−グルカン(リポペプチド、例えば、エキノカンジンおよびニューモカンジン(Kurtz, M. B. & Douglas, C. M. (1997) J. Med. Vet. Myc.35, 79−86.))およびキチン(例えば、ニッコマイシンZ(Obi, K. Uda, J. Iwase, K. Sugimoto, O. Ebisu, H. & Matsuda, A. (2000) Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 1451−4))合成を標的とした抗真菌治療として開発されつつある多数の薬剤がある。
【0027】
マンノ蛋白質は壁の残りの量を表す。それらは細胞壁の外側において放射状に伸びるフィブリルを形成し、接着および宿主相互作用に関与する細胞表面特性を付与すると考えられる。多数のクラスのマンノ蛋白質が同定されており(例えば、Sed1、Flo11、Aga1、Pir2、Als1、Ax12)、これらは、他の細胞壁成分へのその付着の性質に応じて群に分けられている(Kapteyn, J.C. Hoyer, L.L. Hecht, J.E. Muller, W.H. Andel, A. Verkleij, A.J. Makarow, M. Van Den Ende, H. & Klis, F.M. (2000) Mol. Microbiol. 35, 601−11)。細胞からのその分泌の間に、あるものはGPIアンカーを受け取り、全てマンノシル化するようになる。これらの蛋白質のマンノシル化は2つのカテゴリー;O−およびN−結合に分けられる。該N−結合はアスパラギン残基を介して結合し、それにα1,2−、α1,3−およびβ1,2−側鎖に結合するα1,6骨格よりなる広く分岐した構造を形成する。該O−結合はセリンまたはスレオニン残基を介して結合し、および短い直鎖よりなる。双方の鎖のタイプの延長は、マンノシルトランスフェラーゼのファミリーによって触媒される。初期マンノース残基は、マンノースのドナーとしてドリコールホスホ−マンノースを用いる蛋白質:マンノシルトランスフェラーゼ(PMT)によってセリンまたはスレオニンに付加される。7つのPMTがホモロジーによってS. cerevisiae(Strahl−Bolsinger, S. Gentzsch, M. & Tanner, W. (1999) Biochim. Biophys. Acta. 1426, 297−307)において報告されており、5つが今日Candidaにおいて同定されている(また、ホモログがAspergillusおよび他の真菌種において発見されている)。該ファミリーのメンバーはある程度の基質特異性を示すようであるが(Sanders, S.L. Gentzsch, M. Tanner, W. & Herskowitz, I. (1999) J. Cell. Biol. 145, 1177−88)、これは明らかとはされていない。
【0028】
ヒトホモログは発見され、いくつかの組織においてはO−マンノシル化の証拠があるが、哺乳動物組織においては活性は記録されていない。
【0029】
Candida albicansからのPMT1の遺伝子の双方のコピーの欠失の結果、動物モデルにおいてもはや毒性でない株が得られる(Timpel, C. Strahl−Bolsinger, S. Ziegelbauer, K. & Ernst, J.F. (1998) J. Biol. Chem. 273, 20837−46)。また、該株は、窒素飢餓および細胞壁欠陥に関連する薬剤に対する増大した感受性の条件下で偽性菌糸を形成できないことを示す。
【0030】
科学理論に拘束されることなく、本発明の化合物は蛋白質マンノシルトランスフェラーゼ酵素を阻害し、O−結合マンノ蛋白質の形成を妨げ、真菌細胞壁の一体性を破壊すると提案する。壁構造における欠陥は、細胞膨潤をもたらし、最終的には破壊を通じて死滅をもたらすことが示されている。
【0031】
本発明の第2の態様は、本発明の第1の態様で定義された化合物を個体に投与することを特徴とする真菌感染に罹った個体を治療するための処置方法を提供する。該処置は予防であってもよく、または現存する疾患に関するものであってよい。
【0032】
第1の態様で定義された化合物は、医薬上許容される賦形剤と組み合わせて医薬組成物として投与することができる。医薬組成物は第1の態様の化合物の1以上を含むことができる。該化合物または医薬組成物はもう1つの抗真菌処置と同時に、別々にまたは順次に投与することができる。
【0033】
処置の方法は、0.1ないし750ミリグラム/kg/日、好ましくは0.1ないし10ミリグラム/kg/日の有効投与量の第1の態様で定義した化合物を供するであろう。該化合物は1日1回以上、1週間に2回、毎週、2週間ごとに、または1ヶ月ごとに投与することができる。
【0034】
第2の態様の特別の特徴は、治療(例えば、科学療法または放射線療法)、臓器移植または感染(例えば、HIV)の結果として免疫抑制されている個体の処置である。
【0035】
該方法を用いて、Candida、Trichophyton、MicrosporumおよびEpidermophytonを含めた真菌の種によって引き起こされた局所的感染、またはCandida albicansを含めた真菌の種によって引き起こされた粘膜感染(例えば、鵝口瘡および膣カンジダ症)を治療するのに用いることができる。また、該方法は、例えば、Candidaの種(例えば、Candida albicans)、Cryptococcus neoformans、Aspergillus flavus、Aspergillus fumigatus、Coccidioides、Paracoccidioides、HistoplasmaまたはBlastomycesによって引き起こされた感染の治療で用いることもできる。本発明の化合物は1以上の他の抗真菌剤と組み合わせて用いることができる。
第1の態様の好ましい特徴は第2の態様にも適用される。
【0036】
本発明の第3の態様は、式Ia:
【0037】
【化7】
【0038】
[式中、AはOまたはSであり、
XおよびYは、独立して、O、CH2を表し、同一または異なってもよく、
Qは(CH2)m−CH(R1)−(CH2)nであり、
RはOR6、NHR8であり、
R1は水素、1以上のヒドロキシルで所望により置換されていてもよいC1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、COR、C1−C3アルキルフェニルまたはフェニルであり、
R2およびR3は、独立して、水素、所望によりC3−C6シクロアルキルによって置換されていてもよいC1−C10の分岐鎖または直鎖のアルキル、、C1−C6シクロアルキル、C1−C10の分岐鎖または直鎖のアルケニル、C1−C10の分岐鎖または直鎖のアルキニル、(CH2)m−(CF2)nCF3または(CH2)n−CH(R11)−(CH2)q−アリール(ここに、アリールはフェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルであり、ここに、フェニルは所望によりF、Cl、Br、CF3、OCF3、OR7、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、COR、CN、SO2R9、SONR8R9によって置換されていてもよく、およびピリジル、チエニルまたはフリルは所望によりF、Cl、Br、CF3、OR6、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルによって置換されていてもよい)であり、ただし、R2およびR3は共にはHではなく、ただし、XがCH2である場合、R3はOR6となることができ、YがCH2である場合、R2はOR6となることができる;
R2およびR3は一緒になって基(CH2)qCHR10を形成することができ、
【0039】
R4は水素、F、Cl、Br、CF3、OR6、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、またはO(CH2)n−CH(R11)−(CH2)q−アリール(ここに、アリールはフェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルであり、ここに、フェニルは所望によりF、Cl、Br、CF3、OCF3、OR6、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、COR、CN、SO2R9、SONR8R9から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよく、およびピリジル、チエニルまたはフリルは所望によりF、Cl、Br、CF3、OR6、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルによって置換されていてもよい)であり、
R5は水素、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、所望によりF、Cl、Br、CF3、OCF3、OR6、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、COR、CN、SO2R9から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、
【0040】
R6およびR7は、独立して、水素、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルまたはシクロアルキル、またはアリールであり、ここに、アリールは所望によりF、Cl、Br、CF3、OCF3、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、COR、CN、SOR8から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、
R8は水素、C1−C3アルキルであり、
R9はC1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルまたはシクロアルキル、フェニル、C1−C3アルキルフェニルであり、
【0041】
R10は水素、C1−C10の分岐鎖または直鎖のアルキル、(CH2)p−アリールであり、ここに、アリールは、所望により、F、Cl、Br、CF3、OCF3、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、COR、CN、SO2R8から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、
R11は水素、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、CF3、CO2H、CO2R6、CONR6R9、(ヒドロキシル、CO2H、CO2R6またはCONR6R9によって置換された)C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルであり、
R6およびR9は一緒になって、環、例えば、所望により1以上のさらなるヘテロ原子を取り込んでもよいピペリジン環(例えば、ピペラジン環)を形成していてもよく;ここに、該環は、所望により、1以上の分岐鎖または非分岐鎖のC1−C6アルキル、アリール、アルキルアリール(ここに、アリールは好ましくはフェニルである)によって置換されていてもよく、
【0042】
mは0ないし3であり;nは0ないし2であり;pは0ないし4であり;qは0ないし1であり;
ただし、XおよびYが共にOであり、RがOHであって、R4が水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、O−CH2−フェニルまたはC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシもしくはヒドロキシで置換されたO−CH2−フェニルである場合、R2およびR3は水素、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、CH2−フェニルまたはC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシもしくはヒドロキシによって置換されたCH2−フェニルではない]
の新規な化合物、またはその塩を提供する。
【0043】
本発明の第3の態様の好ましい化合物は;
5−[[3,4−ビス[(4−フルオロフェニル)メトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3,4−ビス[(2,4−ジフルオロフェニル)メトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−[(2−フェニル)エトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−[(3,4−ジフルオロフェニル)メトキシ]−3−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−[(4−トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]−3−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
【0044】
5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−[(3−トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−[(2,4−ジフルオロフェニル)メトキシ]−3−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−[(4−トリフルオロメトキシフェニル)メトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−[(4−クロロフェニル)メトキシ]−3−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]−3−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
【0045】
5−[[3−[(3,4−ジフルオロフェニル)メトキシ]−4−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(アルファ−ジ−n−プロピルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(アルファ−2−(フェニルエチル)アミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−フェニルメトキシ−3−[(フェノキシ)メチル]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(α−(N−ベンジルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
【0046】
5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(α−N−フェニルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(α−2−エチルピペリジニル−N−カルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(α−N−プロピルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(α−シス−2,6−ジメチルモルホリニル−N−カルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(α−N,N−ジ−n−ブチルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
【0047】
5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(α−N−n−プロピル−N−sec−ブチルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[α−ジ−n−プロピルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−2,4−ジオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(2−フェニルエトキシ)−3−[α−ジ−n−プロピルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(2−フェニルエトキシ)−3−[(α−2−エチル−ピペリジニル−N−カルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(2−フェニルエトキシ)−3−[α−N−エチル−N−シクロヘキシルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
【0048】
5−[[4−(2−フェニルエトキシ)−3−[(α−(4−フェニルピペラジニル)−N−カルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(2−フェニルエトキシ)−3−[(α−N−エチル−N−イソプロピルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(2−フェニルエトキシ)−3−[(α−N−エチル−N−シクロヘキシルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−2,4−ジオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−[2−(4−クロロフェニル)エトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
【0049】
5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−[(S)−2−フェニルプロピルオキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−[2−シクロヘキシルエトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−(2−ピリジルメトキシ)−4−[(2−フェニルエトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸塩、
5−[[3−(1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ)−4−[2−フェニルエトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−[(R)−1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ]−4−[2−フェニルエトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
【0050】
5−[[3−[(S)−1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ]−4−[2−フェニルエトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−[(S)−1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ]−4−[(R)−2−フェニルプロポキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−[(S)−1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ]−4−[(S)−2−フェニルプロポキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−(1−フェニルエトキシ)−4−(2−フェニルエトキシ)]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−(1−フェニル−2−ヒドロキシ)エトキシ)−4−(2−フェニルエトキシ)]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
【0051】
5−[[4−(2−フェニルエトキシ−3−(フェニルオキシメチル)]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−(2−フェニルエトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−(2−フェニルエトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸エチル;
を含む。
【0052】
また、本発明の第3の態様は式Iの化合物の形成における新規な中間体化合物を提供する。
本発明の第1および第2の態様の全ての好ましい特徴は第3の態様にも適用される。
【0053】
本発明の第4の態様は、新規であると考えられる以下の特別の化合物に関する;
5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−[(4−メチルフェニル)メトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3,4,5−トリス(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3,4−ビス[(4−メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−ペンチルオキシ−3−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3,4−ビス(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸アルファ−メチル、
【0054】
5−[[3,4−ビス(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸アルファ−フェニルメチル、
5−[1−[3−メトキシ−4−(フェニルメトキシ)フェニル]エチリデン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸。
【0055】
また、本発明の第1、第2および第3の態様の全ての好ましい特徴は第4の態様にも適用される。
本発明の第5の態様は、本発明の第3の態様または第4の態様の新規な化合物を調製する方法を提供する。
【0056】
本発明の化合物は、通常は好ましくは溶媒の環流温度において熱を適用し、トルエンのごとき適当な溶媒中で、製法用の典型的な試薬、例えば、酢酸または酢酸アンモニウム中の酢酸ナトリウムを用いる一般的な酸−塩基触媒条件下にて、ローダニン−3−酢酸、または2,4−ジオキソ−3−チアゾリジン酢酸またはそのアナログもしくは誘導体を適当な置換されたベンズアルデヒド誘導体(またはベンズフェノン誘導体)で縮合することによって調製することができる(スキーム1および2)。
【0057】
【化8】
【0058】
ローダニン−3−酢酸、オキソ−ローダニン−3−酢酸およびベンズアルデヒド誘導体は商業的に入手可能であり、実施例に概説した方法によって容易に調製することができるか、または合成される。
【0059】
一般式(I)の化合物は、当業者によく知られた方法を用い、一般式(I)のもう1つの化合物に変換することができる。特定の官能基の保護が必要であれば、これは、当該分野で知られた保護基および条件を用いて達成することができる。保護基は、式Iの化合物の合成におけるいずれの段階においても除去することもできるか、あるいは式Iの最終化合物に存在させることができる。
【0060】
また、本発明の第1、第2、第3および第4の態様の全ての好ましい特徴は第5の態様にも適用される。
【0061】
本発明の第6の態様は、本発明の第3の態様または第4の態様の化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、本発明の第3または第4の態様の化合物および医薬上許容される担体を供するであろう。
【0062】
医薬組成物は適当ないずれかの経路によって、例えば、経口(口腔内または舌下を含む)、直腸、鼻腔内、局所(口腔、舌下または経皮を含む)、膣または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または皮内)経路によって投与に適合させることができる。そのような組成物は、例えば、滅菌条件下で有効成分を担体または賦形剤と混合することによって製薬分野で知られたいずれかの方法によって調製することができる。
【0063】
経口投与に適合した医薬組成物は、カプセル剤または錠剤;散剤または顆粒剤;液剤、シロップ剤または懸濁剤(水性または非水性液体中;または食用フォームまたはホイップ;乳剤として)のごとき離散的単位として供することができる。
【0064】
錠剤またはハードゼラチンカプセル剤のための適当な賦形剤はラクトース、とうもろこし澱粉またはその誘導体、ステアリン酸またはその塩を含む。
【0065】
ソフトゼラチンカプセル剤で用いる適当な賦形剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体、または液体ポリオール等を含む。
【0066】
液剤およびシロップ剤の調製では、用いることができる賦形剤は、例えば、水、ポリオールおよび糖を含む。懸濁剤の調製では、油(例えば、植物油)を用いて、水中油型または油中水型懸濁液を供することができる。
【0067】
経皮投与に適合した医薬組成物は、長時間受容者の真皮と緊密に接触させることを意図した離散的パッチとして供することができる。例えば、有効成分は、一般的には、Pharmaceutical Research,3(6):318(1986)に記載されているごとくイオントフォレシスによってパッチから送達することができる。
【0068】
局所投与に適合した医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレイ、エアロゾルまたは油として処方することができる。眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の感染では、組成物は好ましくは局所軟膏またはクリームとして適用される。軟膏に処方する場合、有効成分がパラフィンまたは水混和性軟膏基剤いずれかと共に使用することができる。別法として、有効成分が水中油型クリーム基剤または油中水型基剤にてクリームに処方することができる。眼への局所投与に適合した医薬組成物は、点眼剤を含み、ここに、有効成分が適当な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁させる。口腔内では局所投与に適合した医薬組成物は、ロゼンジ、芳香製剤(pastilles)およびうがい薬を含む。
【0069】
直腸投与に適合した医薬組成物は、坐剤または浣腸剤として供することができる。
【0070】
担体が、固体である鼻腔投与に適応した医薬組成物は、例えば、20ないし500ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗い粉末を含み、これは、鼻から吸うように、すなわち、鼻に密接に保持された粉末の容器から鼻腔経路を通る迅速な注入によって投与される。鼻腔スプレーまたは点鼻剤として投与され、担体が液体である適当な組成物は、有効成分の水性または油溶液を含む。
【0071】
吸入による投与に適合した医薬組成物は、種々のタイプの定量加圧エアロゾル、ネブライザーまたは吸入器によって生じさせることができる微細な粒子ダストまたはミストを含む。
【0072】
非経口投与に適合した医薬組成物は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および当該処方を意図した受容者の血液と実質的に等張性とする溶質を含むことができる水性および非水性滅菌注射溶液;および懸濁化剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁液を含む。注射溶液で用いることができる賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリンおよび植物油を含む。組成物は単位用量または多用量容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアル中にて供することができ、滅菌液体担体、例えば、注射用水の添加のみを使用直前に要する凍結乾燥条件で保存することができる。即時注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【0073】
医薬組成物は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、臭気剤、塩(本発明の物質が、それ自体、医薬上許容される塩の形態で供することができる)、緩衝液、コーティング剤または抗酸化剤を含有することができる。また、それらは、本発明の物質に加えて、治療上活性な剤を含有することができる。
【0074】
本発明の物質の投与量は、治療すべき病気または障害、治療すべき個体の年齢および状態等に応じて広い限界の間を変化させることができ、医師が最終的には用いるべき適当な投与量を決定する。この投与は適切な限りしばしば反復することができる。もし副作用が発生すれば、通常の臨床的プラクティスに従って、投与の量および/または頻度を減少させることができる。物質のありそうな投与は、0.1ないし750ミリグラム/kg/日、好ましくは0.1ないし10ミリグラム/kg/日の有効投与量におけるものである。
【0075】
特に言及した成分に加え、該処方は、問題とする処方のタイプに関して有する当該分野で慣用的な他の剤を含むことができ、たとえば、経口投与に適したものは矯味剤を含有することができる。
【0076】
また、本発明の第1、第2、第3、第4および第5の態様の全ての好ましい特徴は、第6の態様にも適用される。
【0077】
本発明の第7の態様は、第3および第4の化合物、または医学で用いる本発明の第6の態様の医薬組成物を提供する。
【0078】
本発明の化合物は1以上の他の抗真菌剤と組み合わせて用いることができる。
【0079】
特に、式(I)の化合物およびその塩は、抗真菌剤として用いるのに供される。これらの化合物は、ヒトを含めた動物において真菌感染の治癒的または予防的処置で有用である。たとえば、それらは、生物の中でもCandidaの種、Tricahophyton.MicrosporumまたはEpidermophytonによって引き起こされたヒトにおける局所真菌感染、またはCandida albicansによって引き起こされた粘膜感染(例えば、鵝口瘡および膣カンジダ症)を治療するのに有用である。また、それらは、例えば、Candidaの種(例えば、Candida albicans)、Cryptococcus neoformans、Aspergillus flavus、Aspergillus fumigatus、Coccidioides、Paracoccidioides、HistoplasmaまたはBlastomycesによって引き起こされた全身真菌感染の治療で用いることもできる。
【0080】
本発明の第1,第2、第3、第4、第5および第6の態様の全ての好ましい特徴は、第7の態様にも適用される。
【0081】
さて、以下の非限定的実施例を参照することによって本発明を説明する。
【0082】
実施例
合成方法
実施例1:3−ヒドロキシ−4−ペンチルオキシベンズアルデヒド
【0083】
【化9】
【0084】
n−プロモペンタン(0.90ml,7.25mmol,1当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド中の3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(1g,7.25mmol,1当量)および炭酸セシウム(7.07g,21.7mmol,3当量)の攪拌溶液に滴下した。反応混合物を一晩攪拌し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(50ml)に溶解させ、有機溶液を水(2×50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し,蒸発させた。溶離剤としてジクロロメタン;石油エーテル(4;1)を用いるシリカ上のクロマトグラフィーにより、生成物を茶色油(367mg,24%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.79 (s, 1H, O=C−H), 6.21 (s, 1H, OH), 4.08 (t, 2H, OCH 2), 1.81 (m, 2H, OCH 2CH 2), 1.40 (m, 4H, CH2CH2CH3), 0.89 (t, 3H, CH3)。
【0085】
実施例2;3−ヒドロキシ−4−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]ベンズアルデヒド
【0086】
【化10】
【0087】
塩化4−ベンジル(20.6ml,0.14mol,1.05当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド(200ml)中の3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(20g,0.15mol,1当量)、ヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(44.6g,0.12mol,0.8当量)および炭酸セシウム(35.4g,0.11mol,0.75当量)の攪拌溶液に添加した。反応混合物を2日間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残存する溶液を酢酸エチル(200ml)で希釈し、0.5M HCl(400ml)、水(4×200ml)および飽和塩化ナトリウム溶液(200ml)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。これにより、ガム状個体が得られ、これを酢酸エチルおよび石油エーテルで再結晶して、生成物を淡茶色粉末(21.29g,57%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.84 (s, 1H, O=C−H), 5.80 (s, 1H, OH), 5.13 (s, 2H, CH2Ar), 3.85 (s, 3H, OCH3)。
【0088】
実施例3:4−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]−3−ベンズアルデヒド
【0089】
【化11】
【0090】
臭化ベンジル(13.56ml,0.11mol,1.1当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド(150ml)中の3−ヒドロキシ−4−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]ベンズアルデヒド(26.91g,0.1ml,1当量)および炭酸セシウム(20.37g,0.06mol,0.6当量)の溶液に添加した。反応混合物を一晩攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残存する溶液を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(200mL)、飽和塩化ナトリウム溶液(3×200mL)および0.5M水性水酸化ナトリウム(3×200mL)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。これによりガム状の固体が得られ、これを酢酸エチルおよび石油エーテルから再結晶して生成物を淡茶色粉末(25.93g,71%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.81 (s, 1H, O=C−H), 5.21 (s, 2H, CH2Ar), 5.20 (s, 2H, CH2Ar), 3.84 (s, 3H, OCH3)。
【0091】
実施例4:4−ヒドロキシ−3−(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド
【0092】
【化12】
【0093】
酢酸(200mL)中の4−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]−3−(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド(25.93g,0.074mol)の溶液を加熱環流し(150℃)、2日間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解させた。有機溶液を水(200mL)および0.5M水性水酸化ナトリウム(5×200mL)で洗浄した。塩基性抽出物を合わせ、濃HClでpH1まで酸性化し、酢酸エチル(2×300mL)で逆抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中でガム状固体まで蒸発させ、これを酢酸エチルおよび石油エーテルから再結晶して生成物を淡茶色粉末(14g,82%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.84 (s, 1H, O=C−H), 6.26 (1H, s, OH), 5.20 (s, 2H, CH2Ph)。
【0094】
実施例5:3−(ヒドロキシメチル)−4−(2−フェニルエトキシ)ベンズアルデヒド
【0095】
【化13】
【0096】
(2−ブロモエチル)ベンゼン(4.38g,23.7mmol,3当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の3−(ヒドロキシメチル)−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.2g,7.9mmol,1当量)およびヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(2.91g,7.9mmol,1当量)の攪拌溶液に添加した。溶液に炭酸セシウム(5.14g,15.8mmol,2当量)を添加し、反応混合物を1晩攪拌した。それを酢酸エチル(100mL)および水(100mL)間に分配し、2層を分離した。有機層を水(2×100mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)、次いで再度水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィー;ジクロロメタン:ジエチルエーテル(5:1)での溶出によって残渣を精製して、生成物を無色油(1.07g,53%)として得た。RF(石油エーテル:ジエチルエーテル,3:1)0.50。1H NMR (CDCl3) δ 9.84 (s, 1H, O=C−H), 7.88 (s, 1H, ArH), 7.79 (dd, 1H, J 8.4および1.3Hz, ArH), 6.95 (d, 1H, J 8.7Hz, ArH), 4.70 (s, 2H, CH2OH), 4.31 (t, 2H, J 6.2Hz, OCH2CH 2Ph), 3.17 (t, 2H, J 6.2Hz, OCH2CH 2Ph), 3.06 (s, 1H, OH)。
【0097】
実施例6:3−(フェニルメトキシ)−4−[(4−トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]ベンズアルデヒド
【0098】
【化14】
【0099】
臭化4−トリフルオロメチル(0.17mL,1.09mmol,1当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の3−ベンジルオキシ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(250mg,1.09mmol,1当量)および炭酸セシウム(357mg,1.09mmol,1当量)の攪拌溶液に滴下した。反応混合物を一晩攪拌し、次いで、酢酸エチル(30mL)で希釈し、順次水(4×30mL)、0.5M水酸化ナトリウム水溶液(30mL)、10%HClおよびブラインで洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して生成物を白色粉末(422mg,99%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.82 (s, 1H, O=C−H), 5.28 (2H, s, CH2Ar), 5.21 (s, 2H, CH2Ph)。
【0100】
以下のアルデヒドもこの方法によって作成した:
4−(2−フェニルエトキシ)−3−(フェネチルメトキシ)ベンズアルデヒド:
4−[(3,4−ジフルオロフェニル)メトキシ]−3−(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド、
3−(フェニルメトキシ)−4−[(3−トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]ベンズアルデヒド、
4−[(2,4−ジフルオロフェニル)メトキシ]−3−(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド、
4−[(4−メチルスルホニルフェニル)メトキシ]−3−(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド、
3−(フェニルメトキシ)−4−[(4−トリフルオロメトキシフェニル)メトキシ]ベンズアルデヒド、
【0101】
4−[(4−メチルフェニル)メトキシ]−3−(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド、
4−[(4−クロロフェニル)メトキシ]−3−(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド、
4−[(2−ピリジル)メトキシ]−3−フェニルメトキシベンズアルデヒド、
3−フェニルメトキシ−4−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]ベンズアルデヒド、
3−(フェニルメトキシ)−4−(2−シクロヘキシルエトキシ)ベンズアルデヒド
【0102】
実施例7:3−ヒドロキシ−4−(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド
【0103】
【化15】
【0104】
臭化ベンジル(9mL,0.073mol,1.05当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド(200mL)中の3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(10g,0.07mol,1当量)、ヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(29.4g,0.077mol,1.1当量)および炭酸セシウム(24.8g,0.073mol,1.05当量)の攪拌溶液に添加した。反応混合物を一晩攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残存する溶液を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(2×200mL)で洗浄した。次いで、有機溶液を0.5M水酸化ナトリウム水溶液(5×200mL)で抽出し、塩基性抽出物を合わせ、酢酸エチル(400mL)で洗浄し、次いで、濃HClでpH1まで酸性化し、酢酸エチル(2×300mL)で逆抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。これによりガム状固体が得られ、これを酢酸エチルおよび石油エーテルから再結晶して生成物を茶色粉末(8.4g,51%)としてとして得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.84 (s, 1H, O=C−H), 5.84 (s, 1H, OH), 5.21 (s, 2H, CH2Ph)。
【0105】
実施例8:3−ヒドロキシ−4−(2−フェニルエトキシ)−ベンズアルデヒド
【0106】
【化16】
【0107】
(2−ブロモエチル)ベンゼン(20mL,0.14mol,2当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中の3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(10g,0.072mol,1当量)、ヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(27g,0.072mol,1当量)および炭酸セシウム(14.2g,0.043mol,0.6当量)の攪拌溶液に添加した。溶液を一晩攪拌し、次いで、真空中で濃縮し、酢酸エチル(200mL)で希釈した。有機溶液を1M HCl(2×200mL)、およびブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。トルエン:酢酸エチル(19:1)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって残渣を精製した。これにより生成物が無色油として得られ、放置するとこれは結晶化した(2.71g,15%)。RF(トルエン:酢酸エチル、9:1)0.31。1H NMR (CDCl3) δ 9.84 (s, 1H, O=C−H), 6.96 (d, 1H, J 8.3Hz, ArH), 5.64 (s, 1H, OH), 4.36 (t, 2H, J 7.2Hz, OCH 2CH2Ph), 3.17 (t, 2H, J 7.2Hz, OCH2CH 2Ph)。
【0108】
実施例9:3−[(2−ピリジル)メトキシ]−4−(2−フェニルエトキシ)ベンズアルデヒド
【0109】
【化17】
【0110】
炭酸セシウム(800mg,2.5mmol,2当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の3−ヒドロキシ−4−(2−フェニルエトキシ)−ベンズアルデヒド(300mg,1.24mmol,1当量)、塩化2−ピコリル(210mg,1.3mmol,1.05当量)およびヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(460mg,1.2mmol,1当量)の攪拌溶液に添加した。溶液を一晩攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を水(2×10mL)、トルエン(2×10mL)で残渣を共沸し、次いで、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。石油エーテル:酢酸エチル(1:1)での溶出により、生成物を白色粉末(367mg,89%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.75 (s, 1H, O=C−H), 8.55 (d, 1H, J 4.9Hz, pyH), 7.66 (ddd, 1H, J 7.5, 7.5および1.9Hz, PyH), 7.47 (d, 1H, J 7.5Hz, ArH), 5.22 (s, 2H, OCH2Py), 4.27 (t, 2H, J 7.2Hz, OCH 2CH2Ph), 3.15 (t, 2H, J 7.2Hz, OCH2CH 2Ph)。
【0111】
実施例10:3−(1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ)−4−(2−フェニルエトキシ)ベンズアルデヒド
【0112】
【化18】
【0113】
炭酸セシウム(242mg,0.74mmol,0.6当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の3−ヒドロキシ−4−(2−フェニルエトキシ)−ベンズアルデヒド(300mg,1.24mmol,1当量)および2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチルトリフルオロメタンスルホネート(420mg,1.36mmol,1.1当量)の攪拌溶液に添加した。反応混合物を2日間攪拌し、次いで、ジエチルエーテル(50mL)および水(50mL)の間に分配し、2層を分離した。有機層を水(3×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって残渣を精製した。石油エーテル:ジエチルエーテル(3:1)での溶出により生成物がガム状固体として得られ、これをジエチルエーテルから再結晶して白色顆粒状結晶を得た(183mg,37%)。RF(石油エーテル:ジエチルエーテル,3:1)0.20。1H NMR (CDCl3) δ 9.63 (s, 1H, O=C−H), 6.84 (d, 1H, J 8.4Hz, ArH), 5.42 (q, 1H, J 6.2Hz, CHCF3), 4.19 (t, 2H, J 6.5Hz, OCH 2CH2Ph), 3.05 (t, 2H, J 6.5Hz, OCH2CH 2Ph)。
【0114】
以下のアルデヒドを同様の手法を介して調製した:
(R)−3−(1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ)−4−[2−フェニルエトキシ]ベンズアルデヒド、
(S)−3−(1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ)−4−[2−フェニルエトキシ]ベンズアルデヒド。
【0115】
実施例11:3−[(S)−1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ]−4−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]ベンズアルデヒド
【0116】
【化19】
【0117】
(R)−(−)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチルトリフルオロメタンスルホネート(3.08g,0.01mol,1当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の3−ヒドロキシ−4−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]ベンズアルデヒド(2.58g,0.01mol,1当量)および炭酸セシウム(3.26g,0.01mol,1当量)の攪拌溶液に添加した。溶液を48時間攪拌し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、1M HCl(3×200mL)、ブライン(200mL)、1m水酸化ナトリウム(4×200mL)、およびブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。溶離剤として石油エーテル:酢酸エチル(5:1)を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって残渣を精製して、生成物が黄色油として得られ、これは放置すると結晶化してクリーム色に着色した粉末(2.08g,50%)を与えた。RF(ジクロロメタン)0.77。1H NMR (CDCl3) 9.77 (s, 1H, O=C−H), 7.06 (d, 1H, J 8.3Hz, ArH), 5.52 (q, 1H, J 6.0Hz, CHCF3), 5.13 (s, 2H, OCH2Ph), 3.84 (s, 3H, OCH3)。
【0118】
実施例12:3−(フェニルメトキシ)−4−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ベンズアルデヒド
【0119】
【化20】
【0120】
無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.67mL,4.0mmol,1.2当量)を、−60℃にて、ジクロロメタン(5mL)中の2,2,3,3,3−ペンタフルオロ−1−プロパノール(500mg,3.33mmol,3当量)およびジ−イソプロピルエチルアミン(1.45mL,8.33mmol,2.5当量)の溶液に滴下した。溶液を−30℃まで加温し、15分間攪拌した。次いで、それを分液漏斗に注ぎ、1M HCl(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。ジクロロメタン溶液を、N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中の3−(フェニルメトキシ)−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.14g,5.0mmol,1.5当量)および炭酸セシウム(1.09g,3.33mmol,1当量)の攪拌溶液に直接添加した。反応混合物を一晩攪拌し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、1M HCl(2×200mL)、ブライン(200mL)、1M水酸化ナトリウム(4×200mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィーおよびジクロロメタンでの溶出によって残渣を精製して、生成物を無色油(850mg,74%)として得た。RF(ジクロロメタン)0.72。1H NMR (CDCl3) δ 9.89 (s, 1H, O=C−H), 7.55 (d, 1H, J 1.9Hz, ArH), 7.10 (d, 1H, J 8.3Hz, ArH), 5.20 (s, 2H, OCH2Ph), 4.56 (td, 2H, J 12.4および1.1Hz, OCH2CF2)。
【0121】
実施例13:3−[(S)−1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ]−4−ヒドロキシベンズアルデヒド
【0122】
【化21】
【0123】
酢酸(25mL)中の3−[(S)−1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ]−4−[(4−メトキシフェニル)メトキシ]ベンズアルデヒド(2.08g,0.005mol)の溶液を150℃まで加熱し、72時間攪拌した。次いで、それを室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(100mL)で希釈し、有機溶液を水(100mL)で洗浄し、1M水酸化ナトリウム(5×100mL)で抽出した。塩基性抽出物を合わせ、濃HClでpH1まで酸性化し、次いで、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィーおよび石油エーテル:酢酸エチル(6:1)での溶出によって残渣を精製し、生成物が無色油として得られ、後者は、結晶化されて白色粉末となった。(1.14g,80%)。RF(ジクロロメタン)0.53。1H NMR (CDCl3) 9.71 (s, 1H, O=C−H), 7.09 (d, 1H, J 8.3Hz, ArH), 6.39 (s, 1H, OH), 5.50 (q, 1H, J 6.0Hz, CHCF3)。
【0124】
実施例14:3−[(S)−1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ]−4−[(R)−2−フェニルプロポキシ]ベンズアルデヒド
【0125】
【化22】
【0126】
この化合物は、反応に2日間要した以外は、実施例28に概説したのと同一手法を用い、メタン(R)−2−フェニルプロピルスルホネート(130mg,0.9当量)および3−[(S)−1−フェニル−2,2,2−トリフルオロメトキシ]−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(200mg,1当量)から調製した。溶離剤として石油エーテル:酢酸エチル(9:1)を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製し、無色油(120mg,43%)として得た。RF(石油エーテル:酢酸エチル,4:1)0.57。1H NMR (CDCl3) 9.74 (s, 1H, O=C−H), 6.95 (d, 1H, J 8.3Hz, ArH), 5.48 (q, 1H, J 6.4Hz, CHCF3), 4.18 (dd, 1H, J 9.0および6.4Hz, CH 2CHCH3Ph), 4.11 (dd, 1H, J 9.0および7.2Hz, CH 2CHCH3Ph), 3.32 (m, 1H, CH2CHCH3Ph), 1.44 (d, J 6.8Hz, CH2CHCH 3Ph): 19F NMR (CDCl3) 76.73。
【0127】
実施例15:3−[(S)−1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ]−4−[(S)−2−フェニルプロポキシ]ベンズアルデヒド
【0128】
【化23】
【0129】
この化合物は、反応に20時間要した以外は、実施例14に概説したのと同一手法を用い、メタン(S)−2−フェニルプロピルスルホネート(1.56g,1当量)から調製した。溶離剤としてトルエン:酢酸エチル(97:3)を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーによって生成物を精製し、無色油(1.0g,46%)として得た。RF(石油エーテル:酢酸エチル,4:1)0.57。1H NMR (CDCl3) δ 9.73 (s, 1H, O=C−H), 6.95 (d, 1H, J 8.3Hz, ArH), 5.43 (q, 1H, J 6.4Hz, CHCF3), 4.20 (dd, 1H, J 9.0および7.2Hz, CH 2CHCH3Ph), 4.14 (dd, 1H, J 9.0および6.4Hz, CH 2CHCH3Ph), 3.35 (m, 1H, CH2CHCH3Ph), 1.47 (d, J 7.2Hz, CH2CHCH 3Ph): 19F NMR (CDCl3) −76.67。
【0130】
実施例16:3−(1−フェニルエトキシ)−4−(2−フェニルエトキシ)−ベンズアルデヒド
【0131】
【化24】
【0132】
(1−ブロモエチル)ベンゼン(0.56mL,4.13mmol,2当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中の3−ヒドロキシ−4−(2−フェニルエトキシ)−ベンズアルデヒド(500mg,2.06mmol,1当量)および炭酸セシウム(672mg,2.06mmol,1当量)の攪拌溶液に添加した。溶液を一晩攪拌し、次いで、酢酸エチル(50mL)で希釈した。有機溶液を1M HCl(2×100mL)、およびブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって残渣を精製し、石油エーテル:酢酸エチル(6:1)での溶出により生成物を無色油(680mg,95%)として得た。RF(石油エーテル:酢酸エチル,4:1)1H NMR (CDCl3) δ 9.72 (s, 1H, O=C−H), 6.93 (d, 1H, J 7.9Hz, ArH), 5.38 (q, 1H, J 6.4Hz, CHCH3Ph), 4.33 (m, 2H, CH 2CH2Ph), 3.21 (t, 2H, J 6.8Hz, CH2CH 2Ph), 1.67 (d, 3H, J 6.4Hz, CHCH 3Ph)。
【0133】
実施例17:3−[(1−フェニル−2−ヒドロキシ)エトキシ]−4−(2−フェニルエトキシ)−ベンズアルデヒド
【0134】
【化25】
【0135】
(2−アセトキシ−1−ブロモエチル)ベンゼン(3.32g,13.67mmol,1.2当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中の3−ヒドロキシ−4−(2−フェニルエトキシ)−ベンズアルデヒド(2.76g,11.39mmol,1当量)および炭酸セシウム(2.97g,9.11mmol,0.8当量)の攪拌溶液に添加した。溶液を室温にて19時間、次いで、80℃にて21時間攪拌した。酢酸エチルおよび水の間に分配することによって、反応を仕上げ処理した(ブラインを添加して形成されたエマルジョンを破壊するのを助けた)。有機層をさらに水、ブラインで2回洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて暗色油を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって残渣を精製し、ジエチルエーテルでの溶出によりオレンジ色油を得た。該油をメタノール(100ml)に溶解させ、該溶液に水酸化ナトリウムの水溶液(7ml,1M)を添加した。30分後、混合物を蒸発させて(メタノールを除去し)、残渣をジクロロメタンおよび水の間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって残渣を精製し、石油エーテル:ジエチルエーテル(1:2)での溶出により生成物をクリーム色粉末(2.1g、50%)として得た。RF(石油エーテル:酢酸エチル,1:1)0.45。1H NMR (CDCl3) δ 9.67 (s, 1H, O=C−H), 6.93 (d, 1H, J 8.3Hz, ArH), 5.29 (m, 1H, CHCH2OH), 4.31 (t, 2H, J 6.8Hz, CH 2CH2Ph), 4.01 (m, 1H, CH 2OH), 3.85 (m, 1H, CH 2OH), 3.22 (t, 2H, J 6.8Hz, CH2CH 2Ph)。
【0136】
実施例18:2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニル酢酸メチル
【0137】
【化26】
【0138】
アルファ−ブロモフェニル酢酸メチル(5.3g,0.023mol,1.05当量)をN,N−ジメチルホルムアミド(100ml)中の3−ヒドロキシ−4−(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド(5g,0.022mol,1当量)および炭酸セシウム(7.9g,0.024mol,1.1当量)の溶液に添加し、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、水(200ml)、0.5M水酸化ナトリウム水溶液(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させて、生成物を茶色油(7.5g,91%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.80 (s, 1H, O=C−H), 5.74 (s, 1H, CHPh), 5.25 (s, 2H, CH2Ph), 3.70 (s, 3H, CH3). HPLC−MS: 実測値 375 (APCI−), 377および399 (APCI+); C23H20O5 (M+) として計算値 376。
以下のアルデヒドを同様の手法によって調製した;
4−フェニルメトキシ−3−[(2−ピリジル)メトキシ]ベンズアルデヒド
3−[(4−メチルスルホニルフェニル)メトキシ]−4−フェニルメトキシベンズアルデヒド、
3−[(3,4−ジフルオロフェニル)メトキシ]−4−フェニルメトキシベンズアルデヒド。
【0139】
実施例19:2−(2−[(2−フェニルエトキシ)]−5−ホルミル)フェニルオキシ−2−フェニル酢酸メチル
【0140】
【化27】
【0141】
α−ブロモフェニル酢酸メチル(1.3mL,8.69mmol,1.05当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中の3−ヒドロキシ−4−(2−フェニルエトキシ)ベンズアルデヒド(2g,8.26mmol,1当量)および炭酸セシウム(2.95g,9.08mmol,1.1当量)の攪拌溶液に添加した。溶液を3日間に渡って攪拌し、次いで、酢酸エチル(100mL)および水(200mL)の間に分解した。分離した有機層をブライン(3×200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。これをさらに精製せず、直ちに次の工程で用いた。RF(石油エーテル:酢酸エチル,3:1)5.0。
【0142】
実施例20:2−[2−(2−フェニルエトキシ)2−5−ホルミル]フェノキシ−2−フェニル酢酸
【0143】
【化28】
【0144】
水(10mL)中の水酸化リチウム(460mg,19.2mol,3当量)をテトラヒドロフラン(30mL)中の2−(2−[2−フェニルエトキシ]−5−ホルミル)フェニルオキシ−2−フェニル酢酸メチル(2.5g,6.4mmol,1当量)の溶液に添加した。これにより二相混合物が形成され、そこでメタノール(10mL)を添加し、得られた1相溶液を一晩攪拌し、しかる後に真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(100mL)および1M HCl(200mL)の間に分配し、二層を分離した。有機層を水(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて生成物を得、これを酢酸エチルおよび石油エーテルから再結晶してクリーム色の粉末(2.4g,99%(2工程))を得た。1H NMR (CDCl3) δ 11.04 (broad s, 1H, CO2H), 9.68 (s, 1H, O=C−H), 6.91 (d, 1H, J 8.7Hz, ArH), 5.76 (s, 1H, OCHPh), 4.26 (m, 2H, OCH 2CH2Ph), 3.14 (t, 2H, J 6.9Hz, OCH2CH 2Ph)。
【0145】
実施例21:2−(2−フエニルメトキシ−5―ホルミル)フエノキシ)−2−フェニル酢酸
【0146】
【化29】
【0147】
水(10mL)中の水酸化リチウム(1.4g,0.06mol,3当量)を、テトラヒドロフラン(50mL)中の2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェニルオキシ−2−フェニル酢酸メチル(7.5g,0.02mol,1当量)の溶液に添加した。反応混合物を3日間攪拌し、次いで、真空中で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。水性溶液を酢酸エチル(20mL)で洗浄し、濃HClでpH1まで酸性化し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、水(2×20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。これにより、ガム状固体が得られ、これを酢酸エチルおよび石油エーテルから再結晶して生成物をクリーム色針状物(5.36g,74%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.70 (s, 1H, O=C−H), 5.61 (s, 1H, CHPh), 5.17 (s, 2H, CH2Ph)。
【0148】
実施例22:N,N−ジ−n−プロピル−2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド
【0149】
【化30】
【0150】
ジ−n−プロピルアミン(0.28g,0.76mmol,2当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フエニルオキシ−2−フェニル酢酸(0.50g,1.38mmol,1当量)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.38g,2.76mmol,2当量)およびN−メチルモルホリン(0.42mL,3.77mmol,2.73当量)の溶液に添加した。これに1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.75g,3.9mmol,2当量)を添加し、反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、10%HClブライン(3×20mL)、ブライン(20mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×20moL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し,真空中で蒸発させて生成物を淡茶色油(0.60g,97%)として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.80 (s, 1H, O=C−H), 6.00 (s, 1H, CHPh), 5.28 (2 x d, 2H, CH2Ph), 3.23 (m, 4H, N[CH2]2), 1.50 (m, 2H, CH 2CH3), 1.29 (m, 2H, CH 2CH3), 0.81 (t, 3H, CH2CH 3), 0.67 (t, 3H, CH2CH 3)。
【0151】
N−(2−フェニル)エチル−2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシアセトアミド;
N−ベンジル−2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−アセトアミト゛、
N−フェニル−2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド
2−エチルピペリジニル−2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド
N−プロピル−2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド
シス−2,6−ジメチルモルホニル−2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド
N,N−ジ−n−ブチル−2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド
N−n−プロピル−N−sec−ブチル−2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセチルアミドもこの方法によって調製した。
【0152】
実施例23:N,N−ジ−n−プロピル−2−(2−(2−フェニルエトキシ)−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド
【0153】
【化31】
【0154】
この化合物は、反応物を3日間攪拌した以外は、実施例9に記載した手法を用い、2−[2−(2−フェニルエトキシ)−5−ホルミル]フェノキシ−2−フェニル酢酸(550mg,1当量)から調製した。この生成物を、溶離剤として石油エーテル:酢酸エチル(1:1)を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、無色油(600mg,89%)として得た。1H NMR (CDCl3) 9.81 (s, 1H, O=C−H), 6.99 (d, 1H, J 8.1Hz, ArH), 5.98 (s, 1H, OCHPh), 4.31 (m, 2H, m, OCH 2CH2Ph), 3.29 (4H, m, 2 x NCH2), 3.16 (2H, t, J 6.9Hz, OCH2CH 2Ph), 1.55 (2H, CH 2CH3), 1.30 (m, 2H, CH 2CH3), 0.85 (t, 3H, J 7.5Hz, CH2CH 3), 0.72 (t, 3H, J 7.5Hz, CH2CH 3)。
【0155】
以下のアルデヒドも同様の手法を用いて調製した:
2−エチルピペリジニル−2−(2−[2−フェニルエトキシ]−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド、
N−エチル−N−シクロヘキシル−2−(2−[2−フェニルエトキシ]−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド、
4−フェニルピペラジニル−2−(2−[2−フェニルエトキシ]−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド、
N−エチル−N−イソプロピル−2−(2−[2−フェニルエトキシ]−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド。
【0156】
実施例24:3−[[(メチルスルホニル)オキシ]メチル]−4−(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド
【0157】
【化32】
【0158】
塩化メタンスルホニル(2.50g)を、0℃にて、ジクロロメタン(50ml)中の3−(ヒドロキシメチル)−4−フェニルメトキシベンズアルデヒド(4.00g)の攪拌溶液に添加した。次いで、この溶液にほぼ2分間にわたってジイソプロピルエチルアミン(8.1ml)を添加した。さらに5分間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタンおよび水の間に分配した。有機層を薄塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して淡黄色油を得た。ジエチルエーテルの添加により生成物を結晶化させた。この物質を収集し、より多い量のジエチルエーテルで洗浄して、3−[[(メチルスルホニル)オキシ]メチル]−4−フェニルメトキシベンズアルデヒド(4.51g)を灰色がかった白色結晶として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.78 (s, 1H, CHO); 5.22 (s, 2H); 5.10 (s, 2H); 2.83 (s, 3H). TLC (シリカゲル): RF=0.4(ジクロロメタン:ジエチルエーテル,24:1)。
【0159】
実施例25:3−[[(メチルスルホニル)オキシ]メチル]−4−(2−フェニルエトキシ)ベンズアルデヒド
【0160】
【化33】
【0161】
この化合物は、生成物が結晶性でないことを除き、実施例10に記載したのと同一の手法を用いて3−(ヒドロキシメチル)−4−(2−フェニルエトキシ)−ベンズアルデヒド(1.05g,1当量)から調製した。その代わり、それを、シリカゲル上のクロマトグラフィーおよびジクロロメタン:ジエチルエーテル(5:1)での溶出によって精製して、生成物を無色ガム(1.40g,99%)として得た。RF(石油エーテル:ジエチルエーテル,1:1)0.10。1H NMR (CDCl3) δ 9.88 (s, 1H, O=C−H), 7.90 (m, 2H, ArH), 7.03 (d, 1H, J 8.1Hz, ArH), 5.27 (s, 2H, CH 2OSO2CH3), 4.35 (t, 2H, J 6.9Hz, OCH 2CH2Ph), 3.18 (t, 2H, J 6.9Hz, OCH2CH 2Ph), 2.95 (s, 3H, CH2OSO2CH 3)。
【0162】
実施例26:3−[(フェノキシ)メチル]−4−フェニルメトキシベンズアルデヒド
【0163】
【化34】
【0164】
ほぼ80℃にて、フェノール(100mg)、炭酸セシウム(100mg)および3−[[(メチルスルホニル)オキシ]メチル]−4−フェニルメトキシベンズアルデヒド(120mg)をジメチルホルムアミド(1ml)中で約30分間加熱した。TLCは、反応がほぼ完了したことを示し、そこで、反応混合物をジエチルエーテルおよび水の間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して油が得られた。溶離剤としてジクロロメタン:ジエチルエーテル(10:1)を用い、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、3−[(フェノキシ)メチル]−4−フェニルメトキシベンズアルデヒド(90mg)を灰色がかった白色結晶として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.95 (s, 1H, CHO); 5.27 (s, 2H); 5.24 (s, 2H). TLC (シリカゲル): RF=0.7 (石油エーテル:ジエチルエーテル,1:1)。
【0165】
実施例27:3−(フェノキシメチル)−4−(2−フェニルエトキシ)ベンズアルデヒド
【0166】
【化35】
【0167】
炭酸セシウム(226mg,0.69mmol,1.5当量)を、3−[[(メチルスルホニル)オキシ]メチル]−4−(2−フェニルエトキシ)ベンズアルデヒド(155mg,0.46mmol,1当量)およびフェノール(175mg,1.86mmol,4当量)の攪拌溶液に添加した。反応混合物を48時間攪拌し、次いで、ジエチルエーテル(50mL)および水(50mL)の間に分配した。2層を分離し、有機層を水(2×100mL)、1M水酸化ナトリウム(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。ジクロロメタンでの溶出によりガム状固体が得られ、これはエーテルでトリチュレートすると結晶化して白色粉末(105mg,68%)となった。RF(石油エーテル:ジエチルエーテル,1:1)0.40。1H NMR (CDCl3) δ 9.90 (s, 1H, O=C−H), 8.04 (s, 1H, ArH), 7.84 (d, 1H, J 8.4Hz, ArH), 5.08 (s, 2H, CH2OPh), 4.34 (t, 2H, J 6.5Hz, OCH 2CH2Ph), 3.16 (t, 2H, J 6.5Hz, OCH2CH 2Ph)。
【0168】
実施例28:3−(フェニルメトキシ)−4−(2−[4−クロロフェニル)エトキシ)ベンズアルデヒド
【0169】
【化36】
【0170】
2−(4−クロロフェニル)エチルスルホン酸メタン(467mg,1.97mmol,1.5当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の4−ヒドロキシ−3−(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド(300mg,1.31mmol,1当量)および炭酸セシウム(450mg,1.38mmol,1当量)の攪拌溶液に添加し、反応混合物を70℃まで加熱し、4時間攪拌した。次いで、それを真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル(100mL)で希釈した。有機溶液を1M HCl(2×100mL)、2M水酸化ナトリウム(100mL)、1M HCl(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。これにより茶色ガムが得られ、これを酢酸エチルおよび石油エーテルから再結晶して淡茶色粉末(260mg,534%)を得た。RF(ジクロロメタン)0.69。1H NMR (CDCl3) δ 9.83 (s, 1H, O=C−H), 6.96 (d, 1H, J 8.1Hz, ArH), 5.14 (s, 2H, OCH2Ph), 4.28 (t, 2H, J 6.6Hz, OCH 2CH2Ph), 3.14 (t, 2H, J 6.6Hz, OCH2CH 2Ph)。
【0171】
以下の化合物を同様の手法を用いて調製した:
3−(フェニルメトキシ)−4−(2−[4−フルオロフェニル]エトキシ)ベンズアルデヒド、
3−(フェニルメトキシ)−4−[(S)−2−フェニルプロポキシ]ベンズアルデヒド
【0172】
実施例29:5−[[3,4−ビス(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0173】
【化37】
【0174】
酢酸(30ml)中のローダニン−3−酢酸(1g,5.20mmol,1当量)、3,4−ジベンジルオキシベンズアルデヒド(2.04g,6.25mmol,1.2当量)、および酢酸ナトリウム(1.3g,15.6mmol,3当量)の溶液を加熱環流し、一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却するに連れ、生成物が沈殿し、それを濾過し、酢酸で洗浄し、次いで、石油エーテルで洗浄した。ガム状固体を酢酸エチル(20mL)に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×30mL)に抽出した。塩基性抽出物を合わせ、酢酸エチルで洗浄し、濃塩酸でpH1まで酸性化した。水溶液を酢酸エチル(2×10mL)で抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。酢酸エチルおよび石油エーテルからの再結晶により生成物が得られ、これを水に懸濁させ、真空中で一晩凍結乾燥して、生成物をふわふわした黄色粉末(2.1g,81%)として得た。mp 235−238oC: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.79 (s, 1H, C=C−H), 5.25 (s, 2H, CH2Ph), 5.23 (s, 2H, CH2Ph), 4.73 (s, 2H, CH 2CO2H). 元素分析 実測値: C, 63.53; H, 4.31; N, 2.85; S, 13.05. C26H21NO5S2として計算値: C, 63.39; H, 4.21; N, 2.84; S, 12.92。
【0175】
実施例30:5−[[4−メトキシ−3−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0176】
【化38】
【0177】
この化合物は、実施例29と同一の手法を用い、3−ベンジルオキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(355mg,1.2当量)から調製した。生成物は反応混合物から沈殿し、そこで、酢酸および石油エーテルで洗浄し、次いで、水に懸濁し、真空中で一晩凍結乾燥して、生成物を黄色粉末(405mg,97%)として得た。mp 234−239oC: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.81 (s, 1H, C=C−H), 5.18 (s, 2H, CH2Ph), 4.73 (s, 2H, CH 2CO2H), 3.86 (s, 3H, CH3)。
【0178】
実施例31:5−[[3,4,5−トリス(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0179】
【化39】
【0180】
この化合物は、実施例30と同一の手法を用いて、3,4,5−トリベンジルオキシベンズアルデヒド(278mg,1.2当量)から調製し、黄色粉末(256g,80%)として得た。mp 213−216oC: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.72 (s, 1H, C=C−H), 5.22 (s, 4H, 2 x CH2Ph), 5.05 (s, 2H, CH2Ph), 4.50 (s, 2H, CH 2CO2H)。
【0181】
実施例32:5−[[3,4−ビス[(4−フルオロフェニル)メトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0182】
【化40】
【0183】
この化合物は、実施例30と同一の手法を用いて、3,4−ビス[(4−フルオロフェニル)メトキシ]ベンズアルデヒド(445mg,1.2当量)から調製し、黄色粉末(367mg,67%)として得た。mp 229oC (分解): 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.75 (s, 1H, C=C−H), 5.20 (s, 2H, CH2Ar), 5.19 (s, 2H, CH2Ar), 4.54 (s, 2H, CH 2CO2H)。
【0184】
実施例33:5−[[3,4−ビス[(4−メトキシフェニル)メトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0185】
【化41】
【0186】
この化合物は、実施例30と同一の手法を用い、3,4−ビス[(メトキシフェニル)メトキシ]ベンズアルデヒド(475mg,1.2当量)から調製し、黄色粉末(312mg,54%)として得た。mp 151−155oC: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.79 (s, 1H, C=C−H), 5.22 (s, 2H, CH2Ar), 5.21 (s, 2H, CH2Ar), 4.72 (s, 2H, CH 2CO2H), 3.73 (s, 6H, 2 x CH3)。
【0187】
実施例34:5−[[3,4−ビス[(2,4−ジフルオロフェニル)メトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0188】
【化42】
【0189】
この化合物は、実施例29と同一の手法を用い、3,4−ビス[(2,4−ジフルオロフェニル)メトキシ[ベンズアルデヒド(408mg,1当量)から調製した。生成物は反応混合物から沈殿し、酢酸、水およびジエチルエーテルで洗浄した。これにより、ガム状固体が得られ、これをメタノール、アセトンおよび石油エーテルから再結晶し、次いで、水に懸濁し、真空中で一晩凍結乾燥して生成物を黄色粉末(220mg,37%)として得た。mp 251−254oC: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.71 (s, 1H, C=C−H), 5.44 (s, 2H, CH2Ar), 5.23 (s, 2H, CH2Ar), 4.26 (s, 2H, CH 2CO2H)。
【0190】
実施例35:5−[[4−ペンチルオキシ−3−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0191】
【化43】
【0192】
この化合物は、実施例30と同一の手法を用い、3−ベンジルオキシ−4−n−ペンチルオキシベンズアルデヒド(171mg,1.15当量)から調製し、黄色粉末(42mg,17%)として得た。mp 229−234oC: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.73 (s, 1H, C=C−H), 5.20 (s, 2H, CH2Ph), 4.48 (s, 2H, CH 2CO2H), 4.08 (t, 2H, OCH2), 1.75 (m, 2H, OCH2CH 2), 1.33 (m, 4H, CH 2CH 2CH3), 0.88 (t, 3H, CH3)。
【0193】
実施例36:5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−[(2−フェニル)エトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0194】
【化44】
【0195】
この化合物は、実施例29と同一の手法を用い、3−ベンジルオキシ−4−(2−フェニルエトキシ)ベンズアルデヒド(261mg,1当量)から調製した。反応混合物からガム状固体が沈殿し、これを酢酸エチル(20ml)に溶解させて、10%HCl(水性)(2×20mL)次いで、水(2×20mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。アセトンおよび石油エーテルからの再結晶により、生成物が得られ、これを水に懸濁し、真空中で一晩凍結乾燥して生成物を黄色粉末(188mg,47%)として得た。mp 198−201oC: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.80 (s, 1H, C=C−H), 5.17 (s, 2H, CH2Ph), 4.71 (s, 2H, CH 2CO2H), 4.31 (t, 2H, CH 2CH2Ph), 3.07 (t, 2H, CH2CH 2Ph)。
【0196】
実施例37:5−[[4−[(3,4−ジフルオロフェニル)メトキシ)−3−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0197】
【化45】
【0198】
この化合物は実施例29と同一の手法を用いて、3−ベンジルオキシ−4−(3,4−ジフルオロフェニル)メトキシベンズアルデヒド(185mg,1当量)から調製した。生成物は反応混合物から沈殿し、順次酢酸、水、ジエチルエーテルおよび石油エーテルで洗浄した。次いで、それを水に懸濁させ、真空中で一晩凍結乾燥して生成物を黄色粉末(291mg,80%)として得た。mp 236oC (分解): 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.71 (s, 1H, C=C−H), 5.22 (s, 2H, CH2Ar), 5.21 (s, 2H, CH2Ar), 4.42 (s, 2H, CH 2CO2H)。
【0199】
実施例38:5−[[4−[(4−トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]−3−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0200】
【化46】
【0201】
この化合物は実施例29と同一の手法を用い、3−(フェニルメトキシ)−4−[(4−トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]ベンズアルデヒド(300mg,1当量)から調製した。反応混合物からガム状固体が沈殿し、これをメタノール;酢酸エチル(1:2)および石油エーテルで再結晶し、真空中で一晩凍結乾燥して、生成物を黄色粉末(177mg,40%)として得た。mp 257−263oC: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.74 (s, 1H, C=C−H), 5.37 (s, 2H, CH2Ar), 5.25 (s, 2H, CH2Ph), 4.47 (s, 2H, CH 2CO2H)。
【0202】
実施例39:5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0203】
【化47】
【0204】
この化合物は実施例29と同一の手法を用い、3−フェニルメトキシ−4−[(3−トリフルオロメチルフェニル)]メトキシ]ベンズアルデヒド(300mg,1当量)から調製した。反応混合物からガム状固体が沈殿し、これを酢酸エチル(20mL)に溶解させ、10%HCl(水性)(2×20mL)、次いで水(2×20mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。酢酸エチルおよび石油エーテルからの再結晶により生成物が得られ、これを水に懸濁し、真空中で一晩凍結乾燥して黄色粉末(211mg,48%)を得た。mp 187−194oC: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.82 (s, 1H, C=C−H), 5.36 (s, 2H, CH2Ar), 5.24 (s, 2H, CH2Ph), 4.73 (s, 2H, CH 2CO2H)。
【0205】
実施例40:5−[[4−[(2,4−ジフルオロフェニル)メトキシ]−3−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0206】
【化48】
【0207】
この化合物は実施例37と同一の手法を用い、4−(2,4−ジフルオロフェニル)メトキシ−3−(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド(278mg,1当量)から調製し、黄色粉末(112mg,27%)として得た。mp 236−239oC: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.75 (s, 1H, C=C−H), 5.24 (s, 2H, CH2Ar), 5.21 (s, 2H, CH2Ph), 4.51 (s, 2H, CH 2CO2H)。
【0208】
実施例41:5−[[4−[(4−メチルスルホニルフェニル)メトキシ]−3−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0209】
【化49】
【0210】
この化合物は、実施例37と同一の手法を用いて、4−(4−メチルスルホニルフェニル)メトキシ−3−(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド(311mg,1当量)から調製し、黄色粉末(164mg,37%)から得た。1H NMR (d6 DMSO)δ 7.72 (s, 1H, C=C−H), 5.38 (s, 2H, CH2Ar), 5.24 (s, 2H, CH2Ph), 4.49 (s, 2H, CH 2CO2H), 3.22 (s, 3H, CH3)。
【0211】
実施例42:5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−[(4−トリフルオロメトキシフェニル)メトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0212】
【化50】
【0213】
この化合物は、実施例37と同一の手法を用い、3−(フェニルメトキシ)−4−[(4−トリフルオロメトキシフェニル)メトキシ]ベンズアルデヒド(210mg,1当量)から調製し、黄色/オレンジ色粉末(121mg,40%)として得た。mp 195−199oC: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.79 (s, 1H, C=C−H), 5.29 (s, 2H, CH2Ar), 5.24 (s, 2H, CH2Ph), 4.69 (s, 2H, CH 2CO2H)。
【0214】
実施例43:5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−[(4−メチルフェニル)メトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0215】
【化51】
【0216】
この化合物は、実施例37と同一の手法を用い、4−(4−メチルフェニルメトキシ)−3−(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド(330mg,1当量)から調製し、黄色粉末(269mg,54%)として得た。mp 229oC (分解): 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.70 (s, 1H, C=C−H), 5.20 (s, 2H, CH2Ar), 5.18 (s, 2H, CH2Ar), 4.43 (s, 2H, CH 2CO2H), 2.31 (s, 3H, CH3)。
【0217】
実施例44:5−[[4−[(4−フルオロフェニル)メトキシ]−3−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0218】
【化52】
【0219】
この化合物は実施例37と同一の手法を用い、4−(4−クロロフェニルメトキシ)−3−(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド(150mg,1当量)から調製し、黄色粉末(93mg,42%)として得た。mp 244oC (分解): 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.73 (s, 1H, C=C−H), 5.24 (s, 2H, CH2Ar), 5.23 (s, 2H, CH2Ar), 4.49 (s, 2H, CH2CO2H)。
【0220】
実施例45:5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0221】
【化53】
【0222】
この化合物は、実施例37と同一の手法を用い、3−(フェニルメトキシ)−4−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド(140mg,1当量)から調製し、黄色粉末(87mg,40%)として得た。mp 238oC (分解): 1H NMR (d6 DMSO) δ 8.59 (m, 1H, pyH), 7.83 (m, 1H, pyH), 7.81 (s, 1H, C=C−H), 5.33 (s, 2H, CH2Ar), 5.26 (s, 2H, CH2Ph), 4.72 (s, 2H, CH 2CO2H)。
【0223】
実施例46:5−[[4−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]−3−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0224】
【化54】
【0225】
この化合物は、実施例37と同一の手法を用い、4−[(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ−3−(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド(238mg,1当量)から調製し、黄色粉末(124mg,43%)として得た。mp 221oC (分解): 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.72 (s, 1H, C=C−H), 5.43 (s, 2H, CH2Ar), 5.23 (s, 2H, CH2Ph), 4.48 (s, 2H, CH 2CO2H)。
【0226】
実施例47:5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0227】
【化55】
【0228】
この化合物は、実施例37と同一の手法を用い、4−(フェニルメトキシ)−3−(2−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド(408mg,1.2当量)から調製し、黄色粉末(411mg,80%)として得た。mp 204−207oC: 1H NMR (d6 DMSO) δ 8.59 (m, 1H, pyH), 7.82 (m, 1H, pyH), 7.77 (s, 1H, C=C−H), 5.31 (s, 2H, CH2Ar), 5.26 (s, 2H, CH2Ph), 4.67 (s, 2H, CH 2CO2H)。
【0229】
実施例48:5−[[3−[(アルファ−メトキシカルボニル)フェニルメトキシ]−4−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0230】
【化56】
【0231】
この化合物は、実施例29と同一の手法を用い、2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニル酢酸メチル(471mg,1.2当量)から調製した。生成物は反応混合物から容易には沈殿せず、そこで、それを真空中で濃縮し、酢酸エチル(20mL)で希釈した。有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3×20mL)で抽出し、塩基性抽出物を合わせ、次いで、酢酸エチル(20mL)で洗浄した。水性溶液を10%HClでpH1まで酸性化し、酢酸エチル(2×20mL)で逆抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチル:石油エーテル:酢酸(79:19:2)を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付した。生成物をアセトンおよび石油エーテルから再結晶し、水に懸濁させ、一晩凍結乾燥して、黄色粉末(112mg,20%)を得た。mp 140−142oC: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.80 (s, 1H, C=C−H), 6.07 (s, 1H, CHPh), 5.28 (s, 2H, CH2Ph), 4.73 (s, 2H, CH 2CO2H), 3.70 (s, 3H, CH3)。
【0232】
実施例49:5−[[3−[(3,4−ジフルオロフェニル)メトキシ]−4−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0233】
【化57】
【0234】
この化合物は、実施例37と同一の手法を用い、3−(3,4−ジフルオロフェニル)メトキシ−4−フェニルメトキシベンズアルデヒド(213mg,1.2当量)から調製し、黄色固体(107mg,39%)として得た。mp 231−236oC: 1H NMR (CDCl3) δ 7.72 (s, 1H, C=C−H), 5.23 (s, 2H, CH2Ar), 5.20 (s, 2H, CH2Ar), 4.43 (s, 2H, CH 2CO2H)。
【0235】
実施例50:5−[[3−[(4−メチルスルホニルフェニル)メトキシ]−4−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0236】
【化58】
【0237】
この化合物は、実施例37と同一の手法を用い、3−[(4−メチルスルホニルフェニル)メトキシ]−4−(フェニルメトキシ)ベンズアルデヒド(250mg,1当量)から調製し、黄色固体(134mg,37%)として得た。mp 207−211oC: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.76 (s, 1H, C=C−H), 5.37 (s, 2H, CH2Ar), 5.26 (s, 2H, CH2Ph), 4.60 (s, 2H, CH 2CO2H), 3.22 (s, 3H, CH3)。
【0238】
実施例51:5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−[2−(4−クロロフェニル)エトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0239】
【化59】
【0240】
この化合物は、生成物を酢酸エチルから再結晶した(190mg,50%)以外は、実施例36に記載されたのと同一の手法を用い、3−(フェニルメトキシ)−4−(2−[4−クロロフェニル]エトキシ)ベンズアルデヒド(260mg,1当量)から調製した。mp 202℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.80 (s, 1H, C=C−H) 5.15 (s, 2H, OCH2Ph), 4.72 (s, 2H, CH2CO2H), 4.29 (t, 2H, J 6.4Hz, OCH 2CH2Ph), 3.06 (t, 2H, J 6.4Hz, OCH2CH 2Ph)。
【0241】
実施例52:5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0242】
【化60】
【0243】
この化合物は、実施例51に記載されたのと同一の手法を用い、3−(フェニルメトキシ)−4−(2−[4−フルオロフェニル]エトキシ]ベンズアルデヒド(366mg,1当量)から調製し、黄色粉末(266mg,49%)として得た。mp 221℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.79 (s, 1H, C=C−H) 5.15 (s, 2H, OCH2Ph), 4.71 (s, 2H, CH2CO2H), 4.28 (m, 2H, OCH 2CH2Ph), 3.06 (m, 2H, OCH2CH 2Ph)。
【0244】
実施例53:5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−[(S)−2−フェニルプロピルオキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0245】
【化61】
【0246】
この化合物は、反応に5時間要した以外は実施例76と同一の手法を用い、3−(フェニルメトキシ)−4−[(S)−2−フェニルプロポキシ]ベンズアルデヒド(280mg,1当量)から調製し、黄色粉末(75mg,18%)として得た。mp 148℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.80 (s, 1H, C=C−H) 5.14 (s, 2H, OCH2Ph), 4.72 (s, 2H, CH2CO2H), 4.19 (m, 2H, OCH 2CHCH3Ph), 3.27 (m, 1H, OCH2CHCH3Ph), 1.34 (d, 3H, J 6.8Hz, OCH2CHCH 3Ph)。
【0247】
実施例54:5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−[2−シクロヘキシルエトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0248】
【化62】
【0249】
この化合物は、生成物を酢酸エチルおよびジエチルエーテルから再結晶した以外は、実施例78に概説したのと同一手法を用い、3−(フェニルメトキシ)−4−(2−シクロヘキシルエトキシ)ベンズアルデヒド(283mg,1当量)から調製した(247mg,58%)。mp 218℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.80 (s, 1H, C=C−H) 5.20 (s, 2H, OCH2Ph), 4.73 (s, 2H, CH2CO2H), 4.13 (t, 2H, J 6.4Hz, OCH 2CH2)。
【0250】
実施例55:5−[[3−(2−ピリジルメトキシ)−4−(2−フェニルエトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸塩酸塩
【0251】
【化63】
【0252】
トルエン(10mL)中の3−[(2−ピリジル)メトキシ]−4−(2−フェニルエトキシ)ベンズアルデヒド(367mg,1.101mmol,1当量)、ローダニン−3−酢酸(210mg,1.101mmol,1当量)および酢酸アンモニウム(424mg,5.5mmol,5当量)の溶液を110℃まで加熱し、6.5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル、1M HClおよび酢酸の混合液(1相)に溶解させた。これを濾過し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸および水から再結晶して黄色粉末が得られ、これを水およびジエチルエーテルで洗浄し、次いで、水に懸濁し、一晩凍結乾燥した(236mg,42%)。mp 190℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 8.75 (d, 1H, J 4.5Hz, pyH), 8.19 (dd, 1H, J 7.2および7.2Hz, pyH), 7.83 (s, 1H, C=C−H), 5.37 (s, 2H, OCH2py), 4.73 (s, 2H, CH2CO2H), 4.34 (t, 2H, J 6.0Hz, OCH 2CH2Ph), 3.08 (t, 2H, J 6.4Hz, OCH2CH 2Ph)。
【0253】
実施例56:5−[[3−(1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ)−4−[2−フェニルエトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0254】
【化64】
【0255】
酢酸(2mL)中のローダニン−3−酢酸(87mg,0.46mmol,1当量)、3−(1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ)−4−(2−フェニルエトキシ)ベンズアルデヒド(183mg,0.46mmol,1当量)および酢酸ナトリウム(112mg,1.37mmol,3当量)の溶液を150℃まで加熱し、3.5日間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(50mL)および水(50mL)の間に分配し、2層を分離した。有機層を1M HCl(2×50mL)で洗浄し、シリカに負荷した。酢酸エチル:メタノール(4:1)での溶出により黄色ガムが得られた。これを熱酢酸エチルに溶解させ、濾過(していくらかの不溶性物質を除去した)。濾液を室温まで冷却し、ジエチルエーテルを添加した。これにより懸濁液が得られ、これを再度濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルに再溶解させた。石油エーテルを溶液に添加することにより、沈殿が得られ、これを濾去した。母液を蒸発させ、得られたガムをジエチルエーテルおよび石油エーテルから結晶化して生成物を黄色粉末(107mg,41%)として得た。mp 170℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.67 (s, 1H, C=C−H), 6.17 (q, 1H, J 6.5Hz, CHCF3), 4.70 (s, 2H, CH2CO2H), 4.33 (t, 2H, J 5.9Hz, OCH 2CH2Ph), 3.09 (t, 2H, J 6.2Hz, OCH2CH 2Ph)。
【0256】
実施例57:5−[[3−[(R)−1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ]−4−[2−フェニルエトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0257】
【化65】
【0258】
この化合物は、実施例78に記載した手法を用い、3−[(R)−1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ]−4−(2−フェニルエトキシ)ベンズアルデヒド(120mg,1当量)から調製した(105mg,61%)。mp 167℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.67 (s, 1H, C=C−H), 6.17 (q, 1H, J 6.4Hz, CHCF3), 4.70 (s, 2H, CH2CO2H), 4.33 (t, 2H, J 6.0Hz, OCH 2CH2Ph), 3.09 (t, 2H, J 6.0Hz, OCH2CH 2Ph)。
【0259】
実施例58:5−[[3−[(S)−1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ]−4−[2−フェニルエトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0260】
【化66】
【0261】
この化合物は、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した以外は、実施例78に記載した手法を用い、3−[(S)−1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ]−4−(2−フェニルエトキシ)ベンズアルデヒド(90mg,1当量)から調製した。酢酸エチル:メタノール(9:1)での溶出によりガム状固体が得られ、これを酢酸エチルに溶解させ、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルおよび石油エーテルから再結晶して生成物を黄色粉末(25mg,20%)として得た。mp 168℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.67 (s, 1H, C=C−H), 6.17 (q, 1H, J 6.4Hz, CHCF3), 4.70 (s, 2H, CH2CO2H), 4.33 (t, 2H, J 6.0Hz, OCH 2CH2Ph), 3.09 (t, 2H, J 6.0Hz, OCH2CH 2Ph)。
【0262】
実施例59:5−[[3−[(S)−1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ]−4−[(R)−2−フェニルプロポキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0263】
【化67】
【0264】
この化合物は、反応に1.5時間要した以外は、実施例78に記載された手法を用い、3−[(S)−1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ]−4−[(R)−2−フェニルプロポキシ]ベンズアルデヒド(120mg,1当量)から調製した。生成物をジエチルエーテルから再結晶した(63mg,37%)。mp 184℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.67 (s, 1H, C=C−H), 6.16 (q, 1H, J 6.4Hz, CHCF3), 4.70 (s, 2H, CH2CO2H), 4.20 (d, 2H, J 6.4Hz, OCH 2CHCH3Ph), 3.23 (m, 1H, OCH2CHCH3Ph), 1.34 (d, 3H, J 6.8Hz, OCH2CHCH 3Ph) 19F NMR (d6 DMSO) −75.83。
【0265】
実施例60:5−[[3−[(S)−1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ]−4−[(S)−2−フェニルプロポキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0266】
【化68】
【0267】
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中のローダニン−3−酢酸(461mg,2.41mmol,1当量)、3−[(S)−1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ]−4−[(S)−2−フェニルプロポキシ]ベンズアルデヒド(1.0g,2.41mmol,1当量)および酢酸アンモニウム(558mg,7.24mmol,3当量)の溶液を90℃まで加熱し、15分間攪拌した。次いで、それを室温まで冷却し、酢酸エチル(100mL)で希釈した。有機溶液を1M HCl(2×200mL)、およびブライン(200mL)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって残渣を精製し;酢酸エチルでの、続いて、酢酸エチル:メタノール(9:1)での溶出により黄色ガムが得られ、これをメタノール(5mL)に溶解させ、攪拌された氷冷水(100mL)に滴下した。細かな懸濁液が得られ、これを3日間にわたって凍結乾燥して生成物を黄色粉末(1.04g,73%)として得た。mp 73−80oC: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.64 (s, 1H, C=C−H), 6.04 (q, 1H, J 6.4Hz, CHCF3), 4.61 (s, 2H, CH2CO2H), 4.22 (m, 2H, OCH 2CHCH3Ph), 3.26 (m, 1H, OCH2CHCH3Ph), 1.38 (d, 3H, J 7.2Hz, OCH2CHCH 3Ph) 19F NMR (d6 DMSO) −75.80. 元素分析 実測値: C, 59.31; H, 4.42; N 2.36; C29H24F3NO5S2として計算値: C, 59.27; H, 4.12; N, 2.38。
【0268】
実施例61:5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0269】
【化69】
【0270】
この化合物は、実施例78に記載された手法を用い、3−(フェニルメトキシ)−4−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)ベンズアルデヒド(300mg,1当量)から調製した(280mg,63%)。mp 171℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.83 (s, 1H, C=C−H), 5.24 (s, 2H, OCH2Ph), 4.96 (t, 2H, J 12.8Hz, OCH2CF2), 4.74 (s, 2H, CH2CO2H), 19F NMR (d6 DMSO) −82.87, −122.74。
【0271】
実施例62:5−[[3−(1−フェニルエトキシ)−4−(2−フェニルエトキシ)]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0272】
【化70】
【0273】
この化合物は、反応を70℃まで加熱し、10分以内に完了した以外は、実施例60に記載した手法を用い、3−(1−フェニルエトキシ)−4−(2−フェニルエトキシ)ベンズアルデヒド(680mg,1当量)から調製した。生成物を酢酸エチル/ジエチルエーテル/石油エーテルから再結晶し、黄色粉末(763mg,75%)として得た。mp 166℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.69 (s, 1H, C=C−H), 7.02 (d, 1H, J 1.9Hz, ArH), 5.44 (q, 1H, J 6.4Hz, OCHCH3Ph), 4.70 (s, 2H, CH2CO2H), 4.32 (t, 2H, J 6.4Hz, OCH 2CH2Ph), 3.11 (t, 2H, J 6.4Hz, OCH2CH 2Ph), 1.55 (d, 3H, J 6.4Hz, OCHCH 3Ph)。
【0274】
実施例63:5−[[3−(1−フェニル−2−ヒドロキシ)エトキシ)−4−(2−フェニルエトキシ)]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0275】
【化71】
【0276】
この化合物は実施例78に記載した手法を用い、3−[(1−フェニル−2−ヒドロキシ)エトキシ]−4−(2−フェニルエトキシ)ベンズアルデヒド(300mg,0.828mmol,1当量)から調製した。仕上げ処理の後、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。酢酸エチルでの溶出により黄色ガムが得られ、これをジエチルエーテルおよび石油エーテルから再結晶して生成物を黄色粉末(147mg,33%)として得た。mp133 ℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.70 (s, 1H, C=C−H), 5.35 (m, 1H, OCHPh), 5.08 (s, 1H, OH), 4.70 (s, 2H, CH2CO2H), 4.32 (m, 2H, OCH 2CH2Ph), 3.80 (m, 1H, CH 2OH), 3.64 (m, 1H, CH 2OH), 3.10 (t, 2H, J 6.0Hz, OCH2CH 2Ph)。
【0277】
実施例64:5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(アルファ−ジ−n−プロピルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0278】
【化72】
【0279】
この化合物は、実施例29と同一の手法を用い、N,N−ジ−n−プロピル−2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド(349mg,1当量)から調製した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル(20mL)に溶解させ、10%HCl(水性)(2×20mL)、次いで水(2×20mL)、次いでブライン(20mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。これによりガム状固体が得られ、これをジクロロメタンおよび石油エーテルから結晶化させた。生成物を水に懸濁させ、真空中で一晩凍結乾燥して生成物を黄色粉末(250mg,52%)として得た。mp 194−197oC: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.74 (s, 1H, C=C−H), 6.24 (s, 1H, CHPh), 5.26 (s, 2H, CH2Ph), 4.73 (s, 2H, CH 2CO2H)。
【0280】
実施例65:5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(アルファ−2−(フェニルエチル)アミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0281】
【化73】
【0282】
この化合物は、実施例37と同一の手法を用い、N−(2−フェニル)エチル−2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド(365mg,1当量)から調製し、黄色粉末(220mg,40%)として得た。mp 219−225oC: 1H NMR (d6 DMSO) δ 8.46 (t, 1H, NH), 7.70 (s, 1H, C=C−H), 5.67 (s, 1H, CHPh), 5.26 (s, 2H, CH2Ph), 4.60 (s, 2H, CH 2CO2H)。
【0283】
実施例66:5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(α−(N−ベンジルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0284】
【化74】
【0285】
この化合物は、実施例64と同一の手法を用い、N−ベンジル−2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド(354mg,1当量)から調製した。生成物を酢酸エチルおよび石油エーテルから結晶化させて生成物を黄色粉末(221g,45%)として得た。mp 179−186℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 8.97 (t, 1H, J 5.9Hz, NH), 7.71 (s, 1H, C=C−H), 5.78 (s, 1H, OCHPh), 5.28 (s, 2H, OCH2Ph), 4.74 (s, 2H, CH2CO2H), 4.31 (d, 2H, J 5.9Hz, NCH2Ph)。
【0286】
実施例67:5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(α−N−フェニルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0287】
【化75】
【0288】
この化合物は、実施例37と同一の手法を用い、N−フェニル−2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド(343mg,1当量)から調製し、からし黄色粉末(120mg,25%)として得た。mp 205−213℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 10.59 (s, 1H, NH), 7.68 (s, 1H, C=C−H), 5.94 (s, 1H, OCHPh), 5.30 (s, 2H, OCH2Ph), 4.53 (s, 2H, CH2CO2H)。
【0289】
実施例68:5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(α−2−エチルピペラジニル−N−カルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0290】
【化76】
【0291】
この化合物は、生成物がクロマトグラフィー精製を必要とせず、その代わり、酢酸エチルおよび石油エーテルから結晶化させて生成物を黄色粉末(85mg,13%)を得た以外は実施例82に記載されたのと同一の手法を用い、2−エチルピペリジニル−2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド(470mg,1当量)から調製した。mp 180℃: 1H NMR (d6 DMSO, ジアステレオマー/ロタマー) δ 7.75, 7.74および7.71(3 x s, 1H, C=C−H), 6.39, 6.31および6.24 (3 x s, 1H, OCHPh), 5.26 (s, 2H, OCH2Ph), 4.72 (s, 2H, CH2CO2H), 4.49 (m, 1H, NCH2), 4.30 (m, 1H, NCH), 3.89 (m, 1H, NCH2)。
【0292】
実施例69:5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(α−N−プロピルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0293】
【化77】
【0294】
この化合物は、生成物を黄色粉末(100mg,54%)として酢酸エチルから結晶化させた以外は、実施例80と同一の手法を用い、N−プロピル−2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド(140mg,1当量)から調製した。mp 210−213℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 8.38 (s, 1H, NH), 7.74 (s, 1H, C=C−H), 5.68 (s, 1H, OCHPh), 5.28 (s, 2H, OCH2Ph), 4.72 (s, 2H, CH2CO2H), 3.05 (m, 2H, NCH2), 1.38 (m, 2H, CH 2CH3), 0.75 (m, 3H, CH2CH 3)。
【0295】
実施例70:5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(α−シス−2,6−ジメチルモルホニル−N−カルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0296】
【化78】
【0297】
この化合物は実施例69に記載したのと同一手法を用い、シス−2,6−ジメチルモルホリニル−2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド(360mg,1当量)から調製し、黄色粉末(286mg,58%)として得た。mp 189℃: 1H NMR (d6 DMSO, ロタマー) δ 7.79および7.77 (2 x s, 1H, C=C−H), 6.44および6.36 (2 x s, 1H, OCHPh), 5.27 (s, 2H, OCH2Ph), 4.74 (s, 2H, CH2CO2H), 4.27 (m, 1H, NCH2), 4.03 (m, 1H, NCH2)。
【0298】
実施例71:5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(α−N,N−シ゛−n−ブチルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0299】
【化79】
【0300】
この化合物は、実施例69に記載したものと同一の手法を用い、N,N−ジ−ブチル−2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド(256mg,1当量)から調製し、黄色粉末(189mg,59%)として得た。mp 226℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.75 (s, 1H, C=C−H), 6.25 (s, 1H, OCHPh), 5.26 (s, 2H, OCH2Ph), 4.72 (s, 2H, CH2CO2H), 3.24 (m, 4H, 2 x NCH2), 1.38 (m, 4H, 2 x NCH2CH 2), 1.09 (m, 4H, CH 2CH3), 0.78 (t, 3H, J 7.2Hz, CH2CH 3), 0.69 (t, 3H, J 6.9Hz, CH2CH 3)。
【0301】
実施例72:5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(α−N−n−プロピル−N−sec−ブチルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0302】
【化80】
【0303】
この化合物は、生成物を酢酸エチルおよび石油エーテルから結晶化させた以外は、実施例69に記載した手法を用い、N−n−プロピル−N−sec−ブチル−2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド(415mg,1当量)から調製した(377mg,66%)。mp 194℃: 1H NMR (d6 DMSO, ロタマー) δ 7.78および7.74 (2 x s, 1H, C=C−H), 6.27, 6.23および6.12 (3 x s, 1H, OCHPh), 5.27 (s, 2H, OCH2Ph), 4.73 (s, 2H, CH2CO2H), 3.88 (m, 1H, NCH2), 3.05 (m, 2H, NCHおよびNCH2)。
【0304】
実施例73:5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[α−ジ−n−プロビルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−2,4−ジオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0305】
【化81】
【0306】
この化合物は、反応が150℃において7日間必要とし、生成物が反応混合物から結晶化しなかった以外は実施例36に記載されたのと同一の手法を用い、2,4−ジオキソ−3−チアゾリジン酢酸(100mg,1当量)およびN,N−ジ−n−プロピル−2−(2−フェニルメトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド(260mg,1当量)から調製した。仕上げ処理の後、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。酢酸エチル:メタノール(9:1)の溶出により、茶色ガムとして生成物が得られ、これを、淡茶色粉末(20mg.5%)としてジクロロメタンおよびエーテルから再結晶させた。mp 145℃ (分解): 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.75 (s, 1H, C=C−H), 6.19 (s, 1H, OCHPh), 5.25 (2 x d, 2H, J 14.6および14.6Hz, OCH2Ph), 3.98 (s, 2H, CH2CO2H), 3.20 (m, 4H, NCH2), 1.40 (m, 4H, CH 2CH3), 0.73 (t, 3H, J 7.2Hz, CH2CH 3), 0.62 (t, 3H, J 7.2Hz, CH2CH 3)。
【0307】
実施例74:5−[[4−(2−フェニルエトキシ)−3−[アルファ−ジ−n−プロピルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0308】
【化82】
【0309】
この化合物は、生成物を石油エーテル:酢酸エチル(2:1)で溶出し、酢酸エチルおよび石油エーテルから結晶化させた以外は実施例82に記載したのと同一手法を用い、N,N−ジ−n−プロピル−2−(2−(2−フェニルエトキシ)−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド(400mg.1.1当量)から調製した(70mg,13%)。mp 79℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.75 (s, 1H, C=C−H), 6.20 (s, 1H, OCHPh), 4.73 (s, 2H, CH2CO2H), 4.26 (m, 2H, OCH 2CH2Ph), 3.21 (m, 4H, 2 x NCH2), 3.03 (t, 2H, J 6.9Hz, OCH2CH 2Ph), 1.40 (m, 4H, 2 x CH 2CH3), 0.73 (t, 3H, J 7.2Hz, CH2CH 3), 0.63 (t, 3H, J 6.9Hz, CH2CH 3)。
【0310】
実施例75:5−[[4−(2−フェニルエトキシ)−3−[(α−2−エチルl−ピペラジニル−N−カルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]−メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0311】
【化83】
【0312】
この化合物は、それをシリカゲル上のクロマトグラフィーおよび石油エーテル酢酸エチル:酢酸(33:16:1)での溶出によって精製した以外は実施例36と同一の手法を用い、2−エチルピペリジニル−2−(2−[2−フェニルエトキシ])−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド(500mg,1当量)から調製した。ガムが得られ、これを酢酸エチルおよび石油エーテルから再結晶して、生成物を黄色粉末(83mg,12%)として得た。mp 202℃: 1H NMR (d6 DMSO, 80℃にて記録して、ロタマーを除去) δ 7.70 (s, 1H, C=C−H) 6.13 (s, 1H, OCHPh), 4.74 (s, 2H, CH2CO2H), 4.57 (m, 1H, NCH), 4.36 (m, 4H, OCH 2CH2PhおよびNCH2), 3.07 (m, 2H, OCH2CH 2Ph)。
【0313】
実施例76:5−[[4−(2−フェニルエトキシ)−3−[α−N−エチル−N−シクロヘキシルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0314】
【化84】
【0315】
トルエン(10mL)中のローダニン−3−酢酸(144mg,0.75mmol,1当量)、N−エチル−N−シクロヘキシル−2−(2−[2−フェニルエトキシ−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド(144mg,0.75mmol,1当量)および酢酸アンモニウム(291mg,3.77mmol,5当量)の溶液を3.5時間加熱環流した。溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル(50ml)で希釈し、有機溶液を1M HCl(2×100mL)、続いてブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。これにより、ガム状固体が得られ、これを酢酸エチルおよび石油エーテルを用いて結晶化して黄色粉末(340mg,64%)として生成物を得た。mp 200℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.75 (s, 1H, C=C−H) 6.29 (s, 1H, OCHPh), 4.76 (s, 2H, CH2CO2H), 4.25 (m, 2H, OCH2CH 2Ph), 3.79 (m, 1H, NCH), 3.19 (m, 2H, NCH2), 3.03 (m, 2H, OCH2CH 2Ph)。
【0316】
実施例77:5−[[4−(フェニルエトキシ)−3−[(α−(4−フェニルビペラジニル)−N−カルボニル)フェニルエトキシ]−フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0317】
【化85】
【0318】
この化合物は、実施例76に概説した手法を用い、4−フェニルピペラジニル−2−(2−[2−フェニルエトキシ]−5−ホルミル−2−フェニルアセトアミド(470mg,1当量)から調製した。仕上げ処理の後、残渣を最少量の酢酸エチルに再溶解させて、石油エーテルを滴下した。これにより、ガム状の茶色沈殿が生じ、これを濾過によって収集した。石油エーテルの濾液へのさらなる添加により、生成物が明るい黄色粉末として得られ、これを濾過し、冷酢酸エチルおよび石油エーテルで洗浄した。(330mg,53%)mp 124℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.79 (s, 1H, C=C−H) 6.39 (s, 1H, OCHPh), 4.72 (s, 2H, CH2CO2H), 4.29 (m, 2H, OCH 2CH2Ph), 3.62 (m, 4H, 2 x NCH2), 3.20 (m, 2H, NCH2), 3.03 (m, 2H, OCH2CH 2Ph), 2.88 (m, 2H, NCH2)。
【0319】
実施例78:5−[[4−(2−フェニルエトキシ)−3−[(α−N−エチル−N−イソプロピルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0320】
【化86】
【0321】
この化合物は、実施例76に概説した手法を用い、N−エチル−N−イソプロピル−2−(2−[2−フェニルエトキシ]−5−ホルミル]−2−フェニルアセトアミド(298mg,1当量)および酢酸アンモニウム(155mg,3当量)から調製して生成物を黄色粉末(119mg,29%)として得た。mp 172℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.75 (s, 1H, C=C−H) 6.26 (s, 1H, OCHPh), 4.73 (s, 2H, CH2CO2H), 4.29 (t, 2H, J 6.8Hz, OCH 2CH2Ph), 4.20 (m, 1H, NCH), 3.15 (m, 2H, NCH2), 3.03 (t, 2H, J 6.4Hz, OCH2CH 2Ph)。
【0322】
実施例79:5−[[4−(2−フェニルエトキシ)−3−[(α−N−エチル−N−シクロヘキシルカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−2,4−ジオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0323】
【化87】
【0324】
この化合物は、生成物を石油エーテル:酢酸エチル:酢酸(49:49:2)で凝縮し,次いで酢酸エチルおよび石油エーテルから再結晶して、クリーム色の粉末(12mg,3%)を得た以外は、実施例73と同一の手法を用い、2,4−ジオキソ−3−チアゾリジン酢酸(108mg,1当量)および2−エチルピペラジニル−2−(2−[2−フェニルエトキシ])−5−ホルミル)フェノキシ−2−フェニルアセトアミド(300mg,1当量)から調製した。mp 75−80℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.83 (s, 1H, C=C−H) 6.21 (s, 1H, OCHPh), 4.34 (s, 2H, CH2CO2H), 4.30 (m, 3H, OCH 2CH2PhおよびNCH2), 3.05 (t, 2H, J 6.4Hz, OCH2CH 2Ph)。
【0325】
実施例80:5−[[3,4−ビス(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−2,4−ジオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0326】
【化88】
【0327】
この化合物は、実施例12と同一の手法を用いて、2,4−ジオキソ−3−チアゾリジン酢酸(182mg,1当量)から調製した。溶媒を真空中で除去し、溶離剤として石油エーテル:酢酸エチル:酢酸(49:49:1)を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに残渣を付した。生成物を水に懸濁し、真空中で一晩凍結乾燥して黄色粉末(27mg,5%)を得た。mp 167−170oC: 1H NMR (CD3OD) δ 7.79 (s, 1H, C=C−H), 5.20 (s, 2H, CH2Ph), 5.18 (s, 2H, CH2Ph), 4.41 (s, 2H, CH 2CO2H)。
【0328】
実施例81:α−メチル 5−[[3,4−ビス(フェニルメチルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0329】
【化89】
【0330】
この化合物は、実施例29と同一の手法を用い、ローダニン−3−(アルファ−メチル)酢酸(213mg,1当量)から調製した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル(20mL)に溶解させ、10%HCl(2×20mL)で洗浄した。仕上げ処理の間に生成物は沈殿し、そこで、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。次いで、それを水に懸濁させ、真空中で一晩凍結乾燥して、生成物を黄色粉末(321mg,61%)として得た。mp 178−180oC: 1H NMR (CD3OD) δ 7.53 (s, 1H, C=C−H), 5.51 (q, 1H, CHCH3), 5.19 (s, 2H, CH2Ph), 5.18 (s, 2H, CH2Ph), 1.60 (d, 3H, CHCH 3)。
【0331】
実施例82:アルファ−フェニルメチル 5−[[3,4−ビス(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0332】
【化90】
【0333】
この化合物は、実施例29と同一の手法を用い、ローダニン−3−アルファ−ベンジル)酢酸(200mg,1当量)から調製した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル(20mL)で溶解させ、水(2×20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させ、溶離剤として石油エーテル:酢酸エチル:酢酸(49:49:1)を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに残渣を付した。生成物を水で懸濁し、真空中で一晩凍結乾燥して、黄色粉末(189mg,46%)を得た。mp 76−78℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.70 (s, 1H, C=C−H), 5.88 (q, 1H, CHCH2), 5.25 (s, 2H, CH2Ph), 5.21 (s, 2H, CH2Ph), 3.49 (d, 2H, CHCH 2)。
【0334】
実施例83:5−[1−[3−メトキシ−4−(フェニルメトキシ)フェニル]エチリデン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0335】
【化91】
【0336】
トルエン(5ml)中のローダニン−3−酢酸(291mg,1.52mmol,1当量)、3−メトキシ−4−ベンジルオキシアセトフェノン(390mg,1.52mmol,1当量)および酢酸アンモニウム(587mg,5.60mmol,5当量)の混合物を3日間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチル(20ml)で希釈し、炭酸水素ナトリウム(20ml)、10% HCl(2×20ml)、水(20ml)およびブライン(20ml)で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させ、残渣を溶離剤としてジクロロメタン:酢酸(49:1)を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物をジクロロメタンおよび石油エーテルで再結晶させ、水に懸濁させ、真空中で一晩凍結乾燥して、黄色/オレンジ色粉末(30mg,5%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 5.21 (s, 2H, CH2Ph), 4.90 (s, 2H, CH 2CO2H), 3.92 (s, 3H, OCH3), 2.75 (s, 3H, CH3).
【0337】
実施例84:5−[[4−フェニルメトキシ)−3−[(フェノキシ)メチル]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0338】
【化92】
【0339】
この化合物は、実施例29と同一の手法を用い、4−フェニルメトキシ−3−[(フェノキシ)メチル]ベンズアルデヒド(90mg,1当量)から調製した。固体が反応混合物から沈殿し、それを濾過し、酢酸に続いて、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで、真空中で乾燥させて、黄色固体、5−[[4−フェニルメエトキシ)−3−[(フェノキシ)メチル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、(75mg)を得た。1H NMR (d6 DMSO) δ 7.77 (s, 1H, C=C−H); 5.30 (s, 2H, CH2Ph); 5.18 (s, 2H, CH2Ph); 4.52 (s, 2H, CH 2CO2H).
【0340】
実施例85:5−[[4−(2−フェニルエトキシ)−3−(フェニルオキシメチル)]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸
【0341】
【化93】
【0342】
この化合物は、実施例36に記載された手法を用い、3−(フェノキシメチル)−4−(2−フェニルエトキシ)−ベンズアルデヒド(105mg,1当量)から調製した。生成物をジエチルエーテルおよび石油エーテルから再結晶させた(118mg,74%)。mp 192℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.84 (s, 1H, C=C−H) 7.64 (m, 1H, ArH), 7.65 (s, 1H, ArH), 6.13 (s, 1H, OCHPh), 5.03 (s, 2H, CH2OPh), 4.72 (s, 2H, CH2CO2H), 4.35 (t, 2H, J 6.4Hz, OCH 2CH2Ph), 3.06 (t, 2H, J 6.4Hz, OCH2CH 2Ph).
【0343】
実施例86:5−[[3−フェニルメトキシ)−4−(2−フェニルエトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジンアセトアミド
【0344】
【化94】
【0345】
N−メチルモルホリン(0.17ml,1.58mmol,4当量)をN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中の5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−(2−フェニルエトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸(200mg,0.40mmol,1当量)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(108mg,0.79mmol,2当量)および塩化アンモニウム(42mg,0.79mmol,2当量)の溶液に添加した。この混合物に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(152mg,0.79mmol,2当量)を添加し、反応混合物を48時間撹拌した。それを酢酸エチル(50ml)で希釈し、有機溶液を1M HCl(3×100ml)、次いで水(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。黄色粉末が濃縮液から沈殿し、それを濾過により収集し、酢酸エチルおよび石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、生成物(185mg,93%)を得る。mp 212−214℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.76 (s, 1H, C=C−H) 7.72 (broad s, 2H, D2Oで交換, NH2), 5.16 (s, 2H, OCH2Ph), 4.60 (s, 2H, CH2CO2H), 4.30 (t, 2H, J 6.4Hz, OCH 2CH2), 3.07 (t, 2H, J 6.4Hz, OCH 2CH2).
【0346】
実施例87:5−[[3−フェニルメトキシ)−4−(2−フェンエトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸エチル
【0347】
【化95】
【0348】
p−トルエンスルホン酸(8mg,0.049mmol,0.1当量)を無水エタノール(20ml)およびトリエチルオルトホルメート(10ml)の混合液中の5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−(2−フェニルエトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸(250mg,0.49mmol,1当量)の溶液に添加した。反応混合物を1週間加熱還流した。この期間中に3回p−トルエンスルホン酸(0.1当量)を反応混合物にさらに添加した。反応物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し,残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。石油エーテル:酢酸エチル(9:1)での溶出により、ガム状固体として生成物を得、それをまず酢酸エチル/石油エーテル、次いで、エタノールから再結晶させた。得られた黄色粉末を石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、生成物(144mg,55%)を得た。mp 130℃: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7.83 (s, 1H, C=C−H) 5.17 (s, 2H, OCH2Ph), 4.82 (s, 2H, CH2CO2H), 4.30 (t, 2H, J 6.8Hz, OCH 2CH2Ph), 4.16 (q, 2H, J 7.2Hz, CH 2CH3), 3.07 (t, 2H, J 6.8Hz, OCH 2CH2Ph), 1.20 (t, 3H, J 7.2Hz, CH2CH 3).
【0349】
生物学的アッセイ
実施例1 PMT−1アッセイ
アッセイ方法は、Candida albicans PMT−1酵素によって触媒されるドリコールホスホマンノースから短いペプチド中のスレオニンヒドロキシ残基への放射性標識マンノース部位の移動に基いている。ドリコールホスホー[3H]−マンノースをGDP−[3H]−マンノースから酵素により合成し、クロロホルム:メタノール抽出により精製する。
【0350】
100000dpmの生じた基質を100mMトリス/1mM MgCl2緩衝液、pH8.0の最終容積の50μl中の400μgのホスファチジルコリン、25μgのペプチド(DYATAV)および25μgのCandida albicans膜蛋白質と共にインキュベートする。25℃にて60分間後、反応を50μlのメタノールで停止させる。未反応放射性標識をメタノール中の150μlの0.4g/mlのオクタデシル−官能化シリカ(C18)の添加により除去する。遠心によってC18物質を除去し、ペプチドに移した活性を上澄み中でカウントする。
【0351】
実施例2 G418感受性アッセイ
このアッセイは、ゲネチシン(Geneticin、G418)に対するpmtl−/−Candida株の観察された増大感受性に基づく。変化させた濃度のテスト化合物の存在下または不存在下にて100μlの0.1OD600nm培養のCandida aldicans(株SC5314)を96ウェルプレートに入れる。化合物を最初にDMSOに溶解させ、1%の最終DMSO濃度にて培養物に添加する。G418を100μg/mlの最終濃度まで添加する。PMT1阻害の不存在下では、この濃度のG418は生物の増殖に対して影響を有しない。培養物を37℃にて一晩増殖させ、次いで、OD600nm測定によって細胞密度を見積る。テスト化合物の効果は、単独のG418を含む培養に対し、細胞増殖の50%低下を与える濃度として計算する。
【0352】
【表1】
Claims (9)
- 式I:
XおよびYは、独立して、O、CH2を表し、同一または異なってもよく、
Qは(CH2)m−CH(R1)−(CH2)nであり、
RはOR6、NHR8であり、
R1は水素、1以上のヒドロキシルで所望により置換されていてもよいC1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、COR、C1−C3アルキルフェニルまたはフェニルであり、
R2およびR3は、独立して、水素、所望によりC3−C6シクロアルキルによって置換されていてもよいC1−C10の分岐鎖または直鎖のアルキル、C1−C6シクロアルキル、C1−C10の分岐鎖または直鎖のアルケニル、C1−C10の分岐鎖または直鎖のアルキニル、(CH2)m−(CF2)nCF3または(CH2)n−CH(R11)−(CH2)q−アリール(ここに、アリールはフェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルであり、ここに、フェニルは所望によりF、Cl、Br、CF3、OCF3、OR7、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、COR、CN、SO2R9、SONR8R9によって置換されていてもよく、およびピリジル、チエニルまたはフリルは所望によりF、Cl、Br、CF3、OR6、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルによって置換されていてもよい)であり、ただし、R2およびR3は共にはHではなく、ただし、XがCH2である場合、R3はOR6となることができ、YがCH2である場合、R2はOR6となることができる;
R2およびR3は一緒になって基(CH2)qCHR10を形成することができ、
R4は水素、F、Cl、Br、CF3、OR6、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、またはO(CH2)n−CH(R11)−(CH2)q−アリール(ここに、アリールはフェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルであり、ここに、フェニルは所望によりF、Cl、Br、CF3、OCF3、OR6、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、COR、CN、SO2R9、SONR8R9から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよく、およびピリジル、チエニルまたはフリルは所望によりF、Cl、Br、CF3、OR6、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルによって置換されていてもよい)であり、
R5は水素、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、所望によりF、Cl、Br、CF3、OCF3、OR6、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、COR、CN、SO2R9から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、
R6およびR7は、独立して、水素、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルまたはシクロアルキル、またはアリールであり、ここに、アリールは所望によりF、Cl、Br、CF3、OCF3、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、COR、CN、SOR8から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、
R8は水素、C1−C3アルキルであり、
R9はC1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルまたはシクロアルキル、フェニル、C1−C3アルキルフェニルであり、
R10は水素、C1−C10の分岐鎖または直鎖のアルキル、(CH2)p−アリールであり、ここに、アリールは、所望により、F、Cl、Br、CF3、OCF3、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、COR、CN、SO2R8から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、
R11は水素、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、CF3、CO2H、CO2R6、CONR6R9、(ヒドロキシル、CO2H、CO2R6またはCONR6R9によって置換された)C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルであり、
R6およびR9は一緒になって、環、例えば、所望により1以上のさらなるヘテロ原子を取り込んでもよいピペリジン環(例えば、ピペラジン環)を形成していてもよく;ここに、該環は、所望により、1以上の分岐鎖または非分岐鎖のC1−C6アルキル、アリール、アルキルアリール(ここに、アリールは好ましくはフェニルである)によって置換されていてもよく、
mは0ないし3であり;nは0ないし2であり;pは0ないし4であり;qは0ないし1である]
の化合物またはその塩の、抗真菌剤として用いられる医薬の製造における使用。 - AがOまたはSであり;
XおよびYは、独立して、OまたはCH2であり;
QはCH(R1)であり;
RはOR6またはNH2であり;
R1は水素、所望により1以上のフェニル基で置換されていてもよいC1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルであり、
R2およびR3が独立して、ピリジル、所望によりシクロヘキシルで置換されていてもよいC1−C10の分岐鎖または直鎖のアルキル、(CH2)n(CF2)mCF3、CH(R11)−フェニルまたはCH2CH(R11)−フェニルであり、ここに、フェニルは所望によりF、Cl、CF3、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、OR7またはSO2R9から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよく;
R4が水素またはO−CH2−フェニルであり;
R5が水素またはC1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルであり;
R6が水素またはC1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルであり;
R7がC1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルであり;
R9がC1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルまたはシクロアルキル、フェニルまたはC1−C3アルキルフェニルであり;
R11はCO2R6、CONR6R9、所望によりヒドロキシによって置換されていてもよいC1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルであるか、あるいはR6およびR9は、一緒になって、所望により1以上のさらなるヘテロ原子を取り込んでもよい環、例えば、ピペリジン環(例えば、ピペラジン環)を形成してもよく、ここに、該環は所望により1以上のC1−C6分岐鎖または直鎖のアルキルまたはフェニルによって置換されていてもよい請求項1記載の使用。 - 請求項1または2記載の1以上の化合物を個体に投与することを特徴とする真菌感染の予防または治療方法。
- 真菌感染がCandida,Trichophyton,Microsporum,Cryptococcus neoformans,Aspergillus flavus,Aspergillus fumigatus,Coccidioides,Paracoccidioides,Histoplasma,BlastomycesまたはEpidermophyton感染である請求項1または2記載の使用あるいは請求項3記載の方法。
- 式Ia:
XおよびYは、独立して、O、CH2を表し、同一または異なってもよく、
Qは(CH2)m−CH(R1)−(CH2)nであり、
RはOR6、NHR8であり、
R1は水素、1以上のヒドロキシルで所望により置換されていてもよいC1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、COR、C1−C3アルキルフェニルまたはフェニルであり、
R2およびR3は、独立して、水素、所望によりC3−C6シクロアルキルによって置換されていてもよいC1−C10の分岐鎖または直鎖のアルキル、、C1−C6シクロアルキル、C1−C10の分岐鎖または直鎖のアルケニル、C1−C10の分岐鎖または直鎖のアルキニル、(CH2)m−(CF2)nCF3または(CH2)n−CH(R11)−(CH2)q−アリール(ここに、アリールはフェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルであり、ここに、フェニルは所望によりF、Cl、Br、CF3、OCF3、OR7、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、COR、CN、SO2R9、SONR8R9によって置換されていてもよく、およびピリジル、チエニルまたはフリルは所望によりF、Cl、Br、CF3、OR6、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルによって置換されていてもよい)であり、ただし、R2およびR3は共にはHではなく、ただし、XがCH2である場合、R3はOR6となることができ、YがCH2である場合、R2はOR6となることができる;
R2およびR3は一緒になって基(CH2)qCHR10を形成することができ、
R4は水素、F、Cl、Br、CF3、OR6、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、またはO(CH2)n−CH(R11)−(CH2)q−アリール(ここに、アリールはフェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルであり、ここに、フェニルは所望によりF、Cl、Br、CF3、OCF3、OR6、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、COR、CN、SO2R9、SONR8R9から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよく、およびピリジル、チエニルまたはフリルは所望によりF、Cl、Br、CF3、OR6、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルによって置換されていてもよい)であり、
R5は水素、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、所望によりF、Cl、Br、CF3、OCF3、OR6、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、COR、CN、SO2R9から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、
R6およびR7は、独立して、水素、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルまたはシクロアルキル、またはアリールであり、ここに、アリールは所望によりF、Cl、Br、CF3、OCF3、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、COR、CN、SOR8から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、
R8は水素、C1−C3アルキルであり、
R9はC1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルまたはシクロアルキル、フェニル、C1−C3アルキルフェニルであり、
R10は水素、C1−C10の分岐鎖または直鎖のアルキル、(CH2)p−アリールであり、ここに、アリールは、所望により、F、Cl、Br、CF3、OCF3、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、COR、CN、SO2R8から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、
R11は水素、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、CF3、CO2H、CO2R6、CONR6R9、(ヒドロキシル、CO2H、CO2R6またはCONR6R9によって置換された)C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルであり、
R6およびR9は一緒になって、環、例えば、所望により1以上のさらなるヘテロ原子を取り込んでもよいピペリジン環(例えば、ピペラジン環)を形成していてもよく;ここに、該環は、所望により、1以上の分岐鎖または非分岐鎖のC1−C6アルキル、アリール、アルキルアリール(ここに、アリールは好ましくはフェニルである)によって置換されていてもよく、
mは0ないし3であり;nは0ないし2であり;pは0ないし4であり;qは0ないし1であり;
ただし、XおよびYが共にOであり、RがOHであって、R4が水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、O−CH2−フェニルまたはC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシもしくはヒドロキシで置換されたO−CH2−フェニルである場合、R2およびR3は水素、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、CH2−フェニルまたはC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシもしくはヒドロキシによって置換されたCH2−フェニルではない]
の化合物またはその塩。 - 5−[[3,4−ビス[(4−フルオロフェニル)メトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3,4−ビス[(2,4−ジフルオロフェニル)メトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−[(2−フェニル)エトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−[(3,4−ジフルオロフェニル)メトキシ]−3−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−[(4−トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]−3−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−[(3−トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−[(2,4−ジフルオロ)メトキシ]−3−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−[(4−トリフルオロメトキシフェニル)メトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−[(4−クロロフェニル)メトキシ]−3−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]−3−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−[(3,4−ジフルオロフェニル)メトキシ]−4−(フェニルメトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(アルファ−ジ−n−プロピルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(アルファ−2−(フェニルエチル)アミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−フェニルメトキシ−3−[(フェノキシ)メチル]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(α−(N−ベンジルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(α−N−フェニルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(α−2−エチルピペリジニル−N−カルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(α−N−プロピルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(α−シス−2,6−ジメチルモルホリニル−N−カルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(α−N,N−ジ−n−ブチルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[(α−N−n−プロピル−N−sec−ブチルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(フェニルメトキシ)−3−[α−ジ−n−プロピルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−2,4−ジオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(2−フェニルエトキシ)−3−[α−ジ−n−プロピルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(2−フェニルエトキシ)−3−[(α−2−エチル−ピペリジニル−N−カルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(2−フェニルエトキシ)−3−[α−N−エチル−N−シクロヘキシルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(2−フェニルエトキシ)−3−[(α−(4−フェニルピペラジニル)−N−カルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(2−フェニルエトキシ)−3−[(α−N−エチル−N−イソプロピルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(2−フェニルエトキシ)−3−[(α−N−エチル−N−シクロヘキシルアミノカルボニル)フェニルメトキシ]フェニル]メチレン]−2,4−ジオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−[2−(4−クロロフェニル)エトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−[(S)−2−フェニルプロピルオキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−[2−シクロヘキシルエトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−(2−ピリジルメトキシ)−4−[(2−フェニルエトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸塩酸塩、
5−[[3−(1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ)−4−[2−フェニルエトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−[(R)−1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ]−4−[2−フェニルエトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−[(S)−1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ]−4−[2−フェニルエトキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−[(S)−1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ]−4−[(R)−2−フェニルプロポキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−[(S)−1−フェニル−2,2,2−トリフルオロエトキシ]−4−[(S)−2−フェニルプロポキシ]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−(1−フェニルエトキシ)−4−(2−フェニルエトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−(1−フェニル−2−ヒドロキシ)エトキシ)−4−(2−フェニルエトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[4−(2−フェニルエトキシ)−3−(フェニルオキシメチル)]フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−(2−フェニルエトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸、
5−[[3−(フェニルメトキシ)−4−(2−フェニルエトキシ)フェニル]メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸エチル;
である請求項5記載の化合物。 - 医薬における請求項5または請求項6記載の化合物の使用。
- 抗真菌剤である請求項7記載の使用。
- 通常は好ましくは、溶媒の環流温度において加熱を適用し、トルエンのごとき適当な溶媒中、例えば、酢酸または酢酸アンモニウム中の酢酸ナトリウムを用いて、一般的な酸−塩基触媒下でローダニン−3−酢酸またはそのアナログもしくは誘導体を適当に置換されたベンズアルデヒド誘導体で縮合することを含む(スキーム1):
ただし、XがCH2である場合、R3はOR6であってよく、YがCH2である場合、R2はOR6であってよく;
R2およびR3は一緒になって基(CH2)qCHR10を形成することができ、
R4は水素、F、Cl、Br、CF3、OR6、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルまたはO(CH2)n−CH(R11)−(CH2)q−アリールであり、ここに、アリールはフェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルであり、ここに、フェニルは所望によりF、Cl、Br、CF3、OCF3、OR6、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、COR、CN、SO2R9、SONR8R9から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよく、およびピリジル、チエニルまたはフリルは所望によりF、Cl、Br、CF3、OR6、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルで置換されていてもよく、
R5は水素、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、所望によりF、Cl、Br、CF3、OCF3、OR6、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、COR、CN、SO2R9から選択された1以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、
R6およびR7は、独立して、水素、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルまたはシクロアルキル、あるいはアリールであり、ここに、アリールは所望によりF、Cl、Br、CF3、OCF3、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、COR、CN、SOR8から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、
R8は水素、C1−C3アルキルであり、
R9はC1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルまたはシクロアルキル、フェニル、C1−C3アルキルフェニルであり、
R10は水素、C1−C10の分岐鎖または直鎖のアルキル、(CH2)p−アリールであり、ここに、アリールが所望によりF、Cl、Br、CF3、OCF3、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、COR、CN、SO2R8から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり、
R11は水素、C1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキル、CF3、CO2H、CO2R6、CONR6R9、またはヒドロキシル、CO2H、CO2R6もしくはCONR6R9によって置換されたC1−C6の分岐鎖または直鎖のアルキルであり;
R6およびR9は一緒になって環、例えば、ピペリジン環を形成することができ、所望により1以上のさらなるヘテロ原子を取り込んでもよく(例えば、ピペラジン環);ここに、該環は所望により分岐したまたは分岐していないC1−C6アルキル、アリール、アリールが好ましくはフェニルであるアルキルアリールの1以上で置換されていてもよく、
mは0ないし3であり;nは0ないし2であり;pは0ないし4であり;qは0ないし1である]
請求項5または請求項6記載の化合物の製法。
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