DE60127845T2 - Benzylidenthiazolidindione und ihre verwendung als antimykotische mittel - Google Patents

Benzylidenthiazolidindione und ihre verwendung als antimykotische mittel Download PDF

Info

Publication number
DE60127845T2
DE60127845T2 DE60127845T DE60127845T DE60127845T2 DE 60127845 T2 DE60127845 T2 DE 60127845T2 DE 60127845 T DE60127845 T DE 60127845T DE 60127845 T DE60127845 T DE 60127845T DE 60127845 T2 DE60127845 T2 DE 60127845T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenyl
phenylmethoxy
methylene
oxo
thioxo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60127845T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60127845D1 (de
Inventor
Michael Glen Oxford Glyco Abingdon ORCHARD
Judi Charlotte Oxford Glyco Abingdon NEUSS
Carl Maurice Swedler New Milton GALLEY
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UCB SA
Original Assignee
UCB SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by UCB SA filed Critical UCB SA
Publication of DE60127845D1 publication Critical patent/DE60127845D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60127845T2 publication Critical patent/DE60127845T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung der Erfindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als ein Antimykotikum. Außerdem bezieht sich die Erfindung auf spezielle neue Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die neuen Verbindungen umfassen, und die ersten medizinischen Verwendungen der neuen Verbindungen.
  • Pilzinfektionen können Lebewesen, einschließlich Menschen, befallen. Diese können Infektionen der Gelenke und der Haut umfassen. Einige Pilzinfektionen treten als Ergebnis von opportunistischer Infektion eines geschwächten oder immunosupprimierten Individuums auf. Die Häufigkeit von lebensbedrohlichen Pilzinfektionen hat sich dramatisch erhöht, als sich die Population an immungeschwächten Individuen erhöht hat (einschließlich Krebs-, Organtransplantat- und AIDS-Patienten). Derzeitige therapeutische Optionen für die Behandlung vn dieser Infektionen sind auf zwei Klassen von Verbindungen eingeschränkt: Polyene und Azole. Der Nutzen von Polyenen ist durch Nephrotoxizität eingeschränkt, und bei Azolen tritt Resistenz auf. Es besteht daher ein Bedarf an neuen antimykotischen Verbindungen mit neuen Wirkmechanismen für die Verwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung dieser Pilzinfektionen.
  • WO 94/29287 offenbart Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidincarbonsäuren der Formel
    Figure 00010001
    und ihre Verwendung bei der Behandlung von Atherosklerose, Arteriosklerose und den späten Wirkungen von Diabetes.
  • WO 00/18747 offenbart Rhodanincarbonsäurederivate der Formel
    Figure 00020001
    für die Behandlung und Vorbeugung von metabolischen Knochenerkrankungen.
  • SU 1 417 436 (Database WPI, Derwent Publications, Zugangsnummer 1997-010295) offenbart 3-Alkoxycarbonyl-5-substituierte Benzylinden-thiazolidin-2,4-dione, die als antibakterielle Mittel und Antimykotika nützlich sind.
  • Wir fanden nun heraus, daß bestimmte Thiazolidinderivate antimykotische Wirksamkeit zeigen.
  • Der erste Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon
    Figure 00020002
    zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung einer Pilzinfektion, wobei
    A für O oder S steht,
    X und Y unabhängig voneinander für O oder CH2 stehen und gleich oder verschieden sein können,
    Q für (CH2)m-CH(R1)-(CH2)n steht,
    R für OR6 oder NHR8 steht,
    R1 für Wasserstoff, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Hydroxyl-, COR-, C1-C3-Alkylphenyl- oder Phenylgruppen substituiertes verzweigtes oder geradkettiges C1-C6-Alkyl steht,
    R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls durch C3-C6-Cycloalkyl substituiertes verzweigtes oder geradkettiges C1-C10-Alkyl; C3-C6-Cycloalkyl, verzweigtes oder geradkettiges C2-C10-Alkenyl, verzweigtes oder geradkettiges C2-C10-Alkinyl, (CH2)m-(CF2)nCF3 oder (CH2)n-CH(R11)-(CH2)q-Aryl stehen, wobei Aryl für Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl steht, wobei Phenyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus F, Cl, Br, CF3, OCF3, OR7, verzweigtem oder geradkettigem C1-C6-Alkyl, COR, CN, SO2R9 und SONR8R9 substituiert ist, und Pyridyl, Thienyl oder Furyl gegebenenfalls durch F, Cl, Br, CF3, OR6 oder verzweigtes oder geradkettiges C1-C6-Alkyl substituiert sind, mit der Maßgabe, daß R2 und R3 nicht beide für H stehen, wobei gegebenenfalls, wenn X für CH2 steht, R3 für OR6 stehen kann und, wenn Y für CH2 steht, R2 für OR6 stehen kann;
    R2 und R3 zusammen die Gruppe (CH2)qCHR10 bilden können,
    R4 für Wasserstoff, F, Cl, Br, CF3, OR6, verzweigtes oder geradkettiges C1-C6-Alkyl oder O(CH2)n-CH(R11)-(CH2)q-Aryl steht, wobei Aryl für Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl steht, wobei Phenyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus F, Cl, Br, CF3, OCF3, OR6, verzweigtem oder geradkettigem C1-C6-Alkyl, COR, CN, SO2R9 und SONR8R9 substituiert ist, und Pyridyl, Thienyl oder Furyl gegebenenfalls durch F, Cl, Br, CF3, OR6 oder verzweigtes oder geradkettiges C1-C6-Alkyl substituiert sind,
    R5 für Wasserstoff, verzweigtes oder geradkettiges C1-C6-Alkyl oder gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus F, Cl, Br, CF3, OCF3, OR6, verzweigtem oder geradkettigem C1-C6-Alkyl, COR, CN und SO2R9 substituiertes Phenyl steht,
    R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkyl oder Cycloalkyl oder Aryl stehen, wobei Aryl für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus F, Cl, Br, CF3, OCF3, verzweigtem oder geradkettigem C1-C6-Alkyl, COR, CN und SOR8 substituiert ist,
    R8 für Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl steht,
    R9 für verzweigtes oder geradkettiges C1-C6-Alkyl oder Cycloalkyl, Phenyl oder C1-C6-Alkylphenyl steht,
    R10 für Wasserstoff, verzweigtes oder geradkettiges C1-C10-Alkyl oder (CH2)p-Aryl steht, wobei Aryl für gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus F, Cl, Br, CF3, OCF3, verzweigtem oder geradkettigem C1-C6-Alkyl, COR, CN und SO2R8 substituiertes Phenyl steht,
    R11 für Wasserstoff, verzweigtes oder geradkettiges C1-C6-Alkyl, CF3, CO2H, CO2R6, CONR6R9 oder durch Hydroxyl, CO2H, CO2R6 oder CONR6R9 substituiertes verzweigtes oder geradkettiges C1-C6-Alkyl steht;
    R6 und R9 zusammen einen Ring bilden können, z. B. einen Piperidinring, der gegebenenfalls ein oder mehrere zusätzliche Heteroatome umfaßt (z. B. einen Piperazinring); wobei der Ring gegebenenfalls durch einen oder mehrere verzweigte oder nichtverzweigte C1-C6-Alkylsubstituenten, Arylsubstituenten und Alkylarylsubstituenten substituiert sein kann, wobei Aryl bevorzugt für Phenyl steht,
    m für 0–3 steht; n für 0–2 steht; p für 0–4 steht und q für 0–1 steht.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verwendung von Verbindungen der Formel I bereitgestellt, wobei:
    A für O oder S steht;
    X und Y unabhängig voneinander für O oder CH2 stehen;
    Q für CH(R1) steht;
    R für OR6 oder NH2 steht;
    R1 für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere Phenylgruppen substituiertes verzweigtes oder geradkettiges C1-C6-Alkyl steht;
    R2 und R3 unabhängig voneinander für gegebenenfalls durch Cyclohexyl substituiertes verzweigtes oder geradkettiges C1-C10-Alkyl; (CH2)m(CF2)nCF3, CH(R11)-Phenyl oder CH2CH(R11)-Phenyl stehen, wobei Phenyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substi tuenten ausgewählt aus F, Cl, CF3, verzweigtem oder geradkettigem C1-C6-Alkyl, OR7 und SO2R9 substituiert
    R4 für Wasserstoff oder O-CH2-Phenyl steht;
    R5 für Wasserstoff oder verzweigtes oder geradkettiges C1-C6-Alkyl steht;
    R6 für Wasserstoff oder verzweigtes oder geradkettiges C1-C6-Alkyl steht;
    R7 für verzweigtes oder geradkettiges C1-C6-Alkyl steht
    R9 für verzweigtes oder geradkettiges C1-C6-Alkyl oder Cycloalkyl, Phenyl oder C1-C3-Alkylphenyl steht;
    R11 für CO2R6, CONR6R9 oder gegebenenfalls durch Hydroxyl substituiertes verzweigtes oder geradkettiges C1-C6-Alkyl steht; R6 und R9 zusammen einen Ring bilden können, z. B. einen Piperidinring, der gegebenenfalls ein oder mehrere zusätzliche Heteroatome umfaßt (z. B. einen Piperazinring), wobei der Ring gegebenenfalls durch ein oder mehrere verzweigte oder geradkettige C1-C6-Alkyl- oder Phenylreste substituiert sein kann.
  • Beispiele von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen der obigen Verbindungen umfassen die, abgeleitet von anorganischen und organischen Basen. Beispiele von geeigneten anorganischen Basen für die Bildung von Salzen von Verbindungen für diese Erfindung umfassen die Hydroxide, Carbonate und Bicarbonate von Ammoniak, Lithium, Natrium, Calcium, Kalium, Aluminium, Eisen, Magnesium, Zink und dergleichen. Salze können ebenso mit geeigneten organischen Basen gebildet werden. Diese Basen, die für die Bildung von pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalzen mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen organische Basen, die nicht toxisch und stark genug sind, um Salze zu bilden. Diese organischen Basen sind in der Technik bereits allgemein bekannt und können Aminosäuren, wie Arginin und Lysin, Mono-, Di- oder Trihydroxyalkylamine, wie Mono-, Di- und Triethanolamin, Cholin, Mono-, Di- und Trialkylamine, wie Methylamin, Dimethylamin und Trimethylamin, Guanidin; N-Methylglucosamin; N-Methylpiperazin; Morpholin; Ethylendiamin; N-Benzylphenethylamin; Tris(hydroxymethyl)aminomethan und dergleichen umfassen. Wo geeignete Salze ebenso mit organischen Säuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure, oder Mineralsäuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure, und dergleichen gebildet werden können, ergeben sich Methansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat-, Hydrochlorid- beziehungsweise Sulfatsalze und dergleichen.
  • Salze können in einer konventionellen Weise unter Verwendung von Verfahren, die in der Technik allgemein bekannt sind, hergestellt werden.
  • Wo eine Verbindung der Erfindung ein oder mehrere Chiralitätszentren enthält, kann die Verbindung als ein einzelnes Isomer (R oder S) oder ein Gemisch aus Isomeren, beispielsweise ein racemisches Gemisch bereitgestellt werden. Wo eine Verbindung eine Alkenkomponente enthält, kann das Alken als ein cis- oder trans-Isomer oder ein Gemisch davon dargestellt werden.
  • Das Medikament des ersten Aspekts der Erfindung wird als ein Antimykotikum bereitgestellt. Für die Zwecke dieser Erfindung kann das Medikament bei der heilenden oder prophylaktischen Behandlung von Pilzinfektionen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
  • Für die Zwecke dieser Erfindung ist ein Antimykotikum eine Verbindung oder Zusammensetzung, die die Symptome einer Pilzinfektion lindert oder verringert, oder ein Mittel, das Schäden an dem Pilz hervorruft, wodurch die Zerstörung eine Pilzes entweder durch das Mittel, ein zweites Mittel oder die natürliche Abwehr des Wirts (z. B. das Immunsystem) ermöglicht wird.
  • Dieser Aspekt stellt ein Medikament bereit, das an Menschen oder Tiere verabreicht werden kann, speziell Haustiere, wie Hunde, Katzen, Pferde usw.
  • Das Medikament, das eine oder mehrere Verbindungen der Formel I umfaßt, wird normalerweise als Teil einer sterilen, pharmazeutischen Zusammensetzung geliefert, die normalerweise einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger umfassen wird. Diese pharmazeutische Zusammensetzung kann in jeder geeigneten Form in Abhängigkeit des gewünschten Verfahrens der Verabreichung an einen Patienten geeignet sein.
  • Sie kann in Einheitsdosierungsform bereitgestellt werden, wird im allgemeinen in einem verschlossenen Behälter bereitgestellt und kann als Teil eines Kits bereitgestellt werden. Ein solches Kit würde normalerweise (obwohl nicht notwendigerweise) Instruktionen zur Verwendung umfassen. Es kann eine Vielzahl von Einheitsdosierungsformen umfassen.
  • Das Medikament des ersten Aspekts der Erfindung ist beim Behandeln topischer Infektionen, hervorgerufen durch Pilzspezies, einschließlich Candida, Trichophyton, Microsporum und Epidermophyton, oder bei Schleimhautinfektionen, hervorgerufen durch Pilzspezies, einschließlich Candida albicans (z. B. orale und vaginale Candidiasis), besonders nützlich. Sie können ebenso bei der Behandlung von Infektionen verwendet werden, hervorgerufen durch beispielsweise Spezies von Candida (z. B. Candida albicans), Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma oder Blastomyces.
  • Die Zellwand von Candida und anderer pathogener Pilzspezies ist für das Überleben des Organismus wichtig. Fehler in der Wandstruktur werden zur Zellschwellung und schließlich Tod durch Zerreißen führen. Die einmalige Natur der Wand hat sie in bezug auf ihre Synthese und Remodellierung zu einem Fokus für die Entwicklung von neuen Antimykotika gemacht. Die Wand besteht aus drei Hauptkomponenten: Komplex-β1-3 und β1-6 verknüpfte Glucanketten, Chitin und Zellwandmannoproteinen. Die β-Glucane stellen 50 bis 60% der Zellwandmasse dar, was eine feste Skelettstruktur bildet, die für die Form und physikalische Festigkeit verantwortlich ist. Das Chitin ist nur eine unbedeutende Komponente (> 3%), aber bildet eine Struktur, an die das β-Glucan gebunden ist, und ist für die Knospennarbenbildung während der Zellteilung wichtig. Es gibt eine Vielzahl von Mitteln, die als antimykotische Behandlungen entwickelt wurden, die sich gegen β-Glucan-(Lipopeptide, z. B. Echinocandins und Pneumocandins (Kurtz, M. B. & Douglas, C. M. (1997) J. Med. Vet. Myc. 35, 79–86.)) und Chitin-(z. B. Nikkomycin Z (Obi, K. Uda, J. Iwase, K. Sugimoto, O. Ebisu, H. & Matsuda, A. (2000) Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 1451–4))-Synthese richten.
  • Die Mannoproteine stellen den restlichen Gehalt der Wand dar. Sie bilden sich radial ausdehnende Fibrillen an der Außenseite der Zellwand, und es wird angenommen, daß sie Zelloberflächeneigenschaften verleihen, die in Adhäsion und Wirtsinteraktionen involviert sind. Eine Vielzahl von Klassen von Mannoproteinen ist identifiziert worden (z. B. Sedl, Floll, Agal, Pir2, Als1, Axl2) und diese sind in Gruppen in Abhängigkeit der Art ihrer Anlagerung an die anderen Zellwandkomponenten unterteilt worden (Kapteyn, J. C. Hoyer, L. L. Hecht, J. E. Muller, W. H. Andel, A. Verkleij, A. J. Makarow, M. Van Den Ende, H. & Klis, F. M. (2000) Mol. Microbiol. 35, 601–11). Während ihrer Sekretion aus der Zelle erhalten einige eine GPI-Verankerung und alle werden mannosyliert. Die Mannosylierung dieser Proteine wird in zwei Kategorien geteilt: O- und N-verknüpft. Die N-verknüpften sind über Asparaginreste angelagert und bilden außerordentlich verzweigte Strukturen, bestehend aus einer α1,6-Hauptkette, an die α1,2-, α1,3- und β1,2-Seitenketten angelagert sind. Die O-verknüpften sind über Serin- oder Threoninreste angelagert, und bestehen aus kurzen linearen Ketten. Die Ausdehnung von beiden Kettentypen wird durch die Familie der Mannosyltransferasen katalysiert. Der anfängliche Mannoserest wird an Serin oder Threonin durch eine Protein:Mannosyl-Transferase (PMT), die Dolicholphospho-mannose als ein Donator der Mannose nutzt, addiert. Sieben PMTs sind in S. cerevisiae berichtet worden (Strahl-Bolsinger, S. Gentzsch, M. & Tanner, W. (1999) Biochim. Biophys. Acta. 1426, 297–307) und durch Homologie sind fünf bisher in Candida identifiziert worden (Homologa sind ebenso in Aspergillus und anderen Pilzspezies gefunden worden). Es scheint, daß Mitglieder der Familie eine gewisse Substratspezifität zeigen (Sanders, S. L. Gentzsch, M. Tanner, W. & Herskowitz, I. (1999) J. Cell. Biol. 145, 1177–88), aber dies ist nicht eindeutig definiert.
  • Obwohl ein humanes Homologon und der Nachweis von O-Mannosylierung in einigen Geweben festgestellt worden ist, ist von keiner Aktivität in Säugergewebe berichtet worden.
  • Die Deletion von beiden Kopien des PMT1-Gens aus Candida albicans führt zu einem Stamm, der nicht länger in Tiermodellen virulent ist (Timpel, C. Strahl-Bolsinger, S. Ziegelbauer, K. & Ernst, J. F. (1998) J. Biol. Chem. 273, 20837–46). Der Stamm kann auch keine Pseudohyphen unter Bedingungen von Stickstoffmangel und erhöhter Empfindlichkeit gegen Mittel, die mit Zellwanddefekten in Verbindung stehen, bilden.
  • Ohne durch eine wissenschaftliche Theorie gebunden zu sein, wird vorgeschlagen, daß die Verbindungen der Erfindung das Proteinmannosyltransferaseenzym inhibieren, was die Bildung der O-verknüpften Mannoproteine verhindert und der Integrität der fungalen Zellwand schadet. Es ist gezeigt worden, daß Defekte in der Wandstruktur zur Zellschwellung und schließlich Tod durch Zerreißen führen.
  • Die Verbindungen, die in dem ersten Aspekt definiert sind, können als eine pharmazeutische Zusammensetzung in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff verabreicht werden. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann eine oder mehrere der Verbindungen des ersten Aspekts umfassen. Die Verbindung oder pharmazeutische Zusammen setzung kann gleichzeitig, separat oder nacheinander mit einer anderen antimykotischen Behandlung verabreicht werden.
  • Die Verbindung, wie in dem ersten Aspekt definiert, kann bei einer wirksamen Dosierung von 0,1 bis 750 Milligramm/kg/Tag, bevorzugt 0,1 bis 10 Milligramm/kg/Tag, verabreicht werden. Die Verbindungen können einmal oder mehrmals am Tag, zweimal pro Woche, wöchentlich, aller zwei Wochen oder monatlich verabreicht werden.
  • Ein besonderes Merkmal der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen für die Behandlung von Individuen, die infolge einer Therapie (z. B. Chemotherapie oder Strahlentherapie), Organtransplantation oder einer Infektion (z. B. HIV) immunosupprimiert sind.
  • Die Verbindungen können verwendet werden, um topische Infektionen, hervorgerufen durch Pilzspezies, einschließlich Candida, Trichophyton, Microsporum und Epidermophyton, oder Schleimhautinfektionen, hervorgerufen durch Pilzspezies, einschließlich Candida albicans (z. B. orale und vaginale Candidiasis), zu behandeln. Die Verbindungen können ebenso bei der Behandlung von Infektionen verwendet werden, hervorgerufen durch beispielsweise Spezies von Candida (z. B. Candida albicans), Cryptococcusneoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigates, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma oder Blastomyces. Die Verbindungen dieser Erfindung können in Kombination mit einem oder mehreren anderen Antimykotika verwendet werden.
  • Neue Verbindungen der Erfindung sind:
    5-[[3,4-Bis[(4-fluorphenyl)methoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[3,4-Bis[(2,4-difluorphenyl)methoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[3-(Phenylmethoxy)-4-[(2-phenyl)ethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[4-[(3,4-Difluorphenyl)methoxy]-3-(phenylmethoxy)phenyl]-methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[4-[(4-Trifluormethylphenyl)methoxy]-3-(phenylmethoxy)-phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[3-(Phenylmethoxy)-4-[(3-trifluormethylphenyl)methoxy]phenyl]-methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[4-[(2,4-Difluorphenyl)methoxy]-3-(phenylmethoxy)phenyl]-methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[3-(Phenylmethoxy)-4-[(4-trifluormethoxyphenyl)methoxy]-phenyl]-methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[4-[(4-Chlorphenyl)methoxy]-3-(phenylmethoxy)phenyl]-methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[4-[[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]methoxy]-3-(phenylmethoxy)-phenyl]-methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[3-[(3,4-Difluorphenyl)methoxy]-4-(phenylmethoxy)phenyl]-methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[4-(Phenylmethoxy)-3-[(alpha-di-n-propylaminocarbonyl)phenyl-methoxy]phenyl]-methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[4-(Phenylmethoxy)-3-[(alpha-2-(phenylethyl)aminocarbonyl)phenylmethoxy]phenyl]-methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[4-Phenylmethoxy-3-[(phenoxy)methyl]phenyl]-methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[4-(Phenylmethoxy)-3-[(α-(N-benzylaminocarbonyl)phenylmethoxy)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[4-(Phenylmethoxy)-3-[(α-N-phenylaminobcarbonyl)phenylmethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[4-(Phenylmethoxy)-3-[(α-2-ethylpiperidinyl-N-carbonyl)phenylmethoxy]phenyl]-methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[4-(Phenylmethoxy)-3-[(α-N-propylaminocarbonyl)phenylmethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[4-(Phenylmethoxy)-3-[(α-cis-2,6-dimethylmorpholinyl-N-carbonyl)phenylmethoxy]-phenyl)methylen)-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[4-(Phenylmethoxy)-3-[(α-N,N-di-n-butylaminocarbonyl)phenylmethoxy)phenyl]-methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[4-(Phenylmethoxy)-3-[(α-N-n-propyl-N-sec-butylaminocarbonyl)phenylmethoxy]-phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[4-(Phenylmethoxy)-3-[α-di-n-propylaminocarbonyl)phenylmethoxy]phenyl]methylen]-2,4-dioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[4-(2-Phenylethoxy)-3-[α-di-n-propylaminocarbonyl)phenylmethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[4-(2-Phenylethoxy)-3-[(α-2-ethyl-piperidinyl-N-carbonyl)phenylmethoxy]phenyl]-methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[4-(2-Phenylethoxy)-3-[α-N-ethyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)phenylmethoxy]phenyl]-methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[4-(2-Phenylethoxy)-3-[(α-(4-phenylpiperazinyl)-N-carbonyl)phenylmethoxy]phenyl]-methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[4-(2-Phenylethoxy)-3-[(α-N-ethyl-N-iso-propylaminocarbonyl)-phenylmethoxy]phenyl]-methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[4-(2-Phenylethoxy)-3-[(α-N-ethyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)phenylmethoxy]phenyl]-methylen]-2,4-dioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[3-(Phenylmethoxy)-4-[2-(4-chlorphenyl)ethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[3-(Phenylmethoxy)-4-[2-(4-fluorphenyl)ethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[3-(Phenylmethoxy)-4-[(S)-2-phenylpropyloxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[3-(Phenylmethoxy)-4-[2-cyclohexylethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[3-(2-Pyridylmethoxy)-4-(2-phenylethoxy)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure-Hydrochloridsalz
    5-[[3-(1-Phenyl-2,2,2-trifluorethoxy)-4-[2-phenylethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[3-[(R)-1-Phenyl-2,2,2-trifluorethoxy]-4-[2-phenylethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[3-[(S)-1-Phenyl-2,2,2-trifluorethoxy]-4-[2-phenylethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[3-[(S)-1-Phenyl-2,2,2-trifluorethoxy]-4-[(R)-2-phenylpropoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[3-[(S)-1-Phenyl-2,2,2-trifluorethoxy]-4-[(S)-2-phenylpropoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[3-(Phenylmethoxy)-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[3-(1-Phenylethoxy)-4-(2-phenylethoxy)]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[3-(1-Phenyl-2-hydroxy)ethoxy)-4-(2-phenylethoxy)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[4-(2-Phenylethoxy)-3-(phenyloxymethyl)]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[3-(Phenylmethoxy)-4-(2-phenylethoxy)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinaceiamid
    5-[[3-(Phenylmethoxy)-4-(2-phenethoxy)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäureethylester
  • Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf die folgenden speziellen Verbindungen, von denen angenommen wird, daß sie neu sind:
    5-[[3-(Phenylmethoxy)-4-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[3,4,5-Tris(phenylmethoxy)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[3,4-Bis[(4-methoxyphenyl)methoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[[4-Pentyloxy-3-(phenylmethoxy)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure alpha-Methyl-5-[[3,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    alpha-Phenylmethyl-5-[[3,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    5-[1-[3-Methoxy-4-(phenylmethoxy)phenyl]ethyliden]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure.
  • Die Erfindung stellt ebenso ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Erfindung bereit.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können durch Kondensation von Rhodanin-3-essigsäure oder 2,4-Dioxo-3-thiazolidinessigsäure oder einem Analogon oder Derivat davon mit dem entsprechend substituierten Benzaldehydderivat (oder Benzophenonderivat) unter allgemeinen Säure-Base-Katalyse-Bedingungen unter Verwendung typischer Reagenzien für ein solches Verfahren, z. B. Natriumacetat in Essigsäure oder Ammoniumacetat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, normalerweise mit Wärmeanwendung und bevorzugt bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels (Schemen 1 und 2) hergestellt werden. Schema 1
    Figure 00130001
    Schema 2
    Figure 00130002
  • Rhodanin-3-essigsäure, Oxo-rhodanin-3-essigsäure und die Benzaldehydderivate sind entweder kommerziell erhältlich, können ohne weiteres hergestellt werden oder werden durch die Verfahren, die in den Beispielen dargestellt sind, synthetisiert.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) unter Verwendung der Verfahren, die dem Fachmann allgemein bekannt sind, umgewandelt werden. Wenn der Schutz einer speziellen funktionellen Gruppe erforderlich ist, kann dies unter Verwendung von Schutzgruppen und Bedingungen, die in der Technik bekannt sind, erreicht werden. Die Schutzgruppen können in jeder Phase in der Synthese der Verbindungen der Formel I entfernt werden oder können an der Endverbindung der Formel I vorliegen.
  • Die Erfindung stellt ebenso eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend eine neue Verbindung der Erfindung. Die pharmazeutische Formulierung wird eine Verbindung der Erfindung und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger bereitstellen.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung kann für die Verabreichung durch jede entsprechende Weise angepaßt werden, beispielsweise durch die orale (einschließlich bukkale oder sublinguale), rektale, nasale, topische (einschließlich bukkale, sublinguale oder transdermale), vaginale oder parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre, intravenöse oder intradermale) Weise. Diese Zusammensetzungen können durch jedes Verfahren hergestellt werden, das in der Pharmazie bekannt ist, beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffes mit dem/den Träger(n) oder Hilfsstoff(en) unter sterilen Bedingungen.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die orale Verabreichung angepaßt werden, können als diskrete Einheiten, wie Kapseln oder Tabletten; als Pulver oder Körnchen; als Lösungen, Sirups oder Suspensionen (in wässerigen oder nicht-wässerigen Flüssigkeiten; oder als eßbare Schäume oder Creme; oder als Emulsionen) vorliegen.
  • Geeignete Hilfsstoffe für Tabletten oder harte Gelatinekapseln umfassen Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Stearinsäure oder Salze davon.
  • Geeignete Hilfsstoffe zur Verwendung mit weichen Gelatinekapseln umfassen beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Polyole usw.
  • Für die Herstellung von Lösungen und Sirups umfassen Hilfsstoffe, die verwendet werden können beispielsweise Wasser, Polyole und Zucker. Für die Herstellung von Suspensionen können Öle (z. B. Pflanzenöle) verwendet werden, um Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Suspensionen bereitzustellen.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die transdermale Verabreichung angepaßt werden, können als diskrete Pflaster vorliegen, die dafür gedacht sind, im engen Kontakt mit der Epidermis des Trägers für einen längeren Zeitraum zu bleiben. Beispielsweise kann der Wirkstoff aus dem Pflaster durch Iontophorese abgegeben werden, wie allgemein in Pharmaceutical Research, 3 (6): 318 (1986) beschrieben.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die topische Verabreichung angepaßt werden, können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert werden. Für Infektionen am Auge oder anderen externen Geweben, beispielsweise Mund und Haut, werden die Zusammensetzungen bevorzugt als eine topische Salbe oder Creme aufgetragen. Wenn in einer Salbe formuliert, kann der Wirkstoff mit entweder einer paraffinischen oder einer wassermischbaren Salbengrundlage eingesetzt wer den. Alternativ kann der Wirkstoff in einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremegrundlage oder einer Wasser-in-Öl-Grundlage formuliert werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die topische Verabreichung an das Auge angepaßt werden, umfassen Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger gelöst oder suspendiert ist, speziell ein wässeriges Lösungsmittel. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die topische Verabreichung im Mund angepaßt werden, umfassen Tabletten, Pastillen und Mundwässer.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die rektale Verabreichung angepaßt werden, können als Zäpfchen oder Einlaufmittel vorliegen.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die nasale Verabreichung angepaßt werden, wobei der Träger ein Feststoff ist, umfassen ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise in dem Bereich von 20 bis 500 Mikrometer, das in einer Weise verabreicht wird, in der Schnupftabak verwendet wird, d. h. durch schnelle Inhalation durch die Nasenwege aus einem Behälter für das Pulver, der nah an die Nase gehalten wird. Geeignete Zusammensetzungen, wobei der Träger eine Flüssigkeit ist, zur Verabreichung als ein Nasenspray oder Nasentropfen, umfassen wässerige oder ölige Lösungen des Wirkstoffes.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die Verabreichung durch Inhalation angepaßt werden, umfassen Feinteilchenstäubemittel oder feine Nebel, die mittels verschiedener Typen von unter Druck gesetzten Dosieraerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die vaginale Verabreichung angepaßt werden, können als Pessar, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen vorliegen.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die parenterale Verabreichung angepaßt werden, umfassen wässerige und nicht wässerige sterile Injektionslösungen, die Antioxidationsmittel, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe enthalten können, die die Formulierung mit dem Blut des betreffenden Empfängers weitestgehend isotonisch machen; und wässerige und nicht wässerige sterile Suspensionen, die Suspendiermittel und Verdickungsmittel umfassen können. Hilfsstoffe, die für injizierbare Lösungen verwendet werden können, umfassen bei spielsweise Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin und Pflanzenöle. Die Zusammensetzungen können in Einheitsdosierungs- oder Mehrfachdosierungsbehältern vorliegen, beispielsweise verschlossenen Ampullen und Phiolen, und können in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gelagert werden, was nur die Zugabe des sterilen Flüssigkeitsträgers, beispielsweise Wasser für Injektionen, unmittelbar vor der Verwendung erforderlich macht. Unvorbereitete Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Körnchen und Tabletten hergestellt werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können Konservierungsmittel, Löslichmacher, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Farbmittel, Geruchsmittel, Salze (Substanzen der vorliegenden Erfindung können selbst in Form eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes bereitgestellt werden), Puffer, Beschichtungsmittel oder Antioxidationsmittel enthalten. Sie können ebenso therapeutisch wirksame Mittel zusätzlich zu der Substanz der vorliegenden Erfindung enthalten.
  • Dosierungen der Substanz der vorliegenden Erfindung können zwischen breiten Grenzen in Abhängigkeit der Krankheit oder Störung, die behandelt werden soll, dem Alter und dem Zustand des Individuums, das behandelt werden soll, usw. variieren, und ein Arzt wird schließlich die entsprechenden Dosierungen, die verwendet werden sollen, bestimmen. Diese Dosierung kann so oft wie möglich wiederholt werden. Wenn Nebenwirkungen auftreten, kann die Menge und/oder die Häufigkeit der Dosierung verringert werden, gemäß der normalen klinischen Praxis. Die voraussichtliche Dosis der Substanz liegt bei einer wirksamen Dosierung von 0,1 bis 750 Milligramm/kg/Tag, bevorzugt 0,1 bis 10 Milligramm/kg/Tag.
  • Es sollte selbstverständlich sein, daß zusätzlich zu den Wirkstoffen, die oben speziell genannt werden, die Formulierungen ebenso andere Mittel umfassen können, die in der Technik üblich sind, unter Berücksichtigung des Typs der in Frage kommenden Formulierung, beispielsweise kann die, die zur oralen Verabreichung geeignet ist, Aromastoffe enthalten.
  • Die Erfindung stellt ebenso die neuen Verbindungen oder die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung zur Verwendung in der Medizin bereit.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in Kombination mit einem oder mehreren Antimykotika verwendet werden.
  • Insbesondere werden die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze für die Verwendung als Antimykotika bereitgestellt. Diese Verbindungen sind bei der heilenden oder prophylaktischen Behandlung von Pilzinfektionen bei Lebewesen, einschließlich Menschen, nützlich. Beispielsweise sind sie beim Behandeln von topischen Pilzinfektionen beim Menschen, hervorgerufen neben anderen Organismen durch Spezies von Candida, Trichophyton, Microsporum oder Epidermophyton, oder Schleimhautinfektionen, hervorgerufen durch Candida albicans (z. B. orale und vaginale Candidiasis), nützlich. Sie können ebenso bei der Behandlung von systemischen Pilzinfektionen verwendet werden, hervorgerufen beispielsweise durch Spezies von Candida (z. B. Candida albicans), Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma oder Blastomyces.
  • Die Erfindung wird nun in bezug auf die folgenden nicht einschränkenden Beispiele dargestellt.
  • Beispiele Syntheseverfahren
  • Beispiel 1: 3-Hydroxy-4-pentyloxybenzaldehyd
    Figure 00170001
  • n-Brompentan (0,90 ml, 7,25 mmol, 1 Äqu.) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus 3,4-Dihydroxybenzaldehyd (1 g, 7,25 mmol, 1 Äqu.) und Caesiumcarbonat (7,07 g, 21,7 mmol, 3 Äqu.) in N,N-Dimethylformamid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst und die organische Lösung mit Wasser (2 × 50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Chromatographie auf Siliciumdioxid mit Dichlormethan : Petroleumether (4 : 1) als Elutionsmittel ergab das Produkt als ein brau nes Öl(367 mg, 24%). 1H NMR (CDCl3) δ 9,79 (s, 1H, O=C-H), 6,21 (s, 1H, OH), 4,08 (t, 2H, OCH2), 1,81 (m, 2H, OCH2CH 2), 1,40 (m, 4H, CH 2CH 2CH3), 0,89 (t, 3M, CH3). Beispiel 2: 3-Hydroxy-4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]benzaldehyd
    Figure 00180001
  • 4-Methoxybenzylchlorid (20,6 ml, 0,14 mol, 1,05 Äqu.) wurde zu einer gerührten Lösung aus 3,4-Dihydroxybenzaldehyd (20 g, 0,15 mol, 1 Äqu.), Tetra-n-butylammoniumiodid (44,6 g, 0,12 mol, 0,8 Äqu.) und Caesiumcarbonat (35,4 g, 0,11 mol, 0,75 Äqu.) in N,N-Dimethylformamid (200 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Tage gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Die restliche Lösung wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt und mit 0,5M HCl (400 ml), Wasser (4 × 200 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (200 ml) gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dies ergab einen gummiartigen Feststoff, der aus Ethylacetat und Petroleumether umkristallisiert wurde, wodurch das Produkt als ein hellbraunes Pulver (21,29 g, 57%) erhalten wurde. 1H NMR (CDCl3) δ 9,84 (s, 1H, O=C-H), 5,80 (s, 1H, OH), 5,13 (s, 2H, CH2Ar), 3,85 (s, 3H, OCH3). Beispiel 3: 4-[(4-Methoxyphenyl)methoxy]-3-(phenylmethoxy)benzaldehyd
    Figure 00180002
  • Benzylbromid (13,56 ml, 0,11 mol, 1,1 Äqu.) wurde zu einer Lösung aus 3-Hydroxy-4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]benzaldehyd (26,91 g, 0,10 ml, 1 Äqu.) und Caesiumcarbonat (20,37 g, 0,06 mol, 0,6 Äqu.) in N,N-Dimethylformamid (150 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und darin im Vakuum konzentriert. Die restliche Lösung wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt und mit Wasser (200 ml), gesättigter Natriumchloridlösung (3 × 200 ml) und 0,5M wässerigern Natriumhydroxid (3 × 200 ml) gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dies ergab einen gummiartigen Feststoff, der aus Ethylacetat und Petroleumether umkristallisiert wurde, wodurch das Produkt als ein hellbraunes Pulver (25,93 g, 71%) erhalten wurde. 1H NMR (CDCl3) δ 9,81 (s, 1H, O=C-H), 5,21 (s, 2H, CH2Ar), 5,20 (s, 2H, CH2Ar), 3,84 (s, 3H, OCH3). Beispiel 4: 4-Hydroxy-3-(phenylmethoxy)benzaldehyd
    Figure 00190001
  • Eine Lösung aus 4-[(4-Methoxyphenyl)methoxy]-3-(phenylmethoxy)benzaldehyd (25,93 g, 0,074 mol) in Essigsäure (200 ml) wurde unter Rückfluß (150°C) erhitzt und für 2 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und der Rest in Ethylacetat (200 ml) gelöst. Die organische Lösung wurde mit Wasser (200 ml) und 0,5M wässerigem Natriumhydroxid (5 × 200 ml) gewaschen. Die basischen Extrakte wurden vereinigt, auf pH 1 mit konzentrierter HCl angesäuert und mit Ethylacetat (2 × 300 ml) rückextrahiert. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch ein gummiartiger Feststoff erhalten wurde, der aus Ethylacetat und Petroleumether umkristallisiert wurde, wodurch das Produkt als ein hellbraunes Pulver (14 g, 82%) erhalten wurde. 1H NMR (CDCl3) δ 9,84 (s, 1H, O=C-H), 6,26 (1H, s, OH), 5,20 (s, 2H, CH2Ph). Beispiel 5: 3-(Hydroxymethyl)-4-(2-phenylethoxy)benzaldehyd
    Figure 00190002
  • (2-Bromethyl)benzol (4,38 g, 23,7 mmol, 3 Äqu.) wurde zu einer gerührten Lösung aus 3-(Hydroxymethyl)-4-hydroxybenzaldehyd (1,2 g, 7,9 mmol, 1 Äqu.) und Tetra-n-butylammoniumiodid (2,91 g, 7,9 mmol, 1 Äqu.) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) zugegeben. Zu der Lösung wurde Caesiumcarbonat (5,14 g, 15,8 mmol, 2 Äqu.) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt. Es wurde zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) geteilt und die zwei Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 × 100 ml), gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat (100 ml), dann erneut Wasser (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt; die Elution mit Dichlormethan : Diethylether (5 : 1) ergab das Produkt als ein farbloses Öl (1,07 g, 53%). RF (Petroleumether : Diethylether, 3 : 1) 0,50. 1H NMR (CDCl3) δ 9,84 (s, 1H, O=C-H), 7,88 (s, 1H, ArH), 7,79 (dd, 1H, J 8,4 und 1,3 Hz, ArH), 6,95 (d, 1H, J 8,7 Hz, ArH), 4,70 (s, 2H, CH2OH), 4,31 (t, 2H, J 6,2 Hz, OCH 2CH2Ph), 3,17 (t, 2H, J 6,2 Hz, OCH2CH 2Ph), 3,06 (s, 1H, OH). Beispiel 6: 3-(Phenylmethoxy)-4-[(4-trifluormethylphenyl)methoxy]benzaldehyd
    Figure 00200001
  • 4-Trifluormethylbenzylbromid (0,17 ml, 1,09 mmol, 1 Äqu.) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus 3-Benzyloxy-4-hydroxybenzaldehyd (250 mg, 1,09 mmol, 1 Äqu.) und Caesiumcarbonat (357 mg, 1,09 mmol, 1 Äqu.) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt, dann mit Ethylacetat (30 ml) verdünnt und nacheinander mit Wasser (4 × 30 ml), 0,5M wässerigem Natriumhydroxid (30 ml), 10%iger HCl und Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch das Produkt als ein weißes Pulver (422 mg, 99%) erhalten wurde. 1H NMR (CDCl3) δ 9,82 (s, 1H, O=C-H), 5,28 (2H, s, CH2Ar), 5,21 (s, 2H, CH2Ph).
  • Die folgenden Aldehyde wurden ebenso durch dieses Verfahren hergestellt:
    4-(2-Phenylethoxy)-3-(phenylmethoxy)benzaldehyd
    4-[(3,4-Difluorphenyl)methoxy]-3-(phenylmethoxy)benzaldehyd
    3-(Phenylmethoxy)-4-[(3-trifluormethylphenyl)methoxy]benzaldehyd
    4-[(2,4-Difluorphenyl)methoxy]-3-(phenylmethoxy)benzaldehyd
    4-[(4-Methylsulfonylphenyl)methoxy]-3-(phenylmethoxy)benzaldehyd
    3-(Phenylmethoxy)-4-[(4-trifluormethoxyphenyl)methoxy]benzaldehyd
    4-[(4-Methylphenyl)methoxy]-3-(phenylmethoxy)benzaldehyd
    4-[(4-Chlorphenyl)methoxy)-3-(phenylmethoxy)benzaldehyd
    4-[(2-Pyridyl)methoxy]-3-phenylmethoxybenzaldehyd
    3-Phenylmethoxy-4-[[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]methoxy]benzaldehyd
    3-(Phenylmethoxy)-4-(2-cyclohexylethoxy)benzaldehyd Beispiel 7: 3-Hydroxy-4-(phenylmethoxy)benzaldehyd
    Figure 00210001
  • Benzylbromid (9 ml, 0,073 mol, 1,05 Äqu.) wurde zu einer gerührten Lösung aus 3,4-Dihydroxybenzaldehyd (10 g, 0,07 mol, 1 Äqu.), Tetra-n-butylammoniumiodid (29,4 g, 0,077 mol, 1,1 Äqu.) und Caesiumcarbonat (24,8 g, 0,073 mol, 1,05 Äqu.) in N,N-Dimethylformamid (200 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Die restliche Lösung wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt und mit Wasser (2 × 200 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde dann mit 0,5M wässerigem Natriumhydroxid (5 × 200 ml) extrahiert und die basischen Extrakte vereinigt und mit Ethylacetat (400 ml) gewaschen, dann auf pH 1 mit konzentrierter HCl angesäuert und mit Ethylacetat (2 × 300 ml) rückextrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Salzlösung (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dies ergab einen gummiartigen Feststoff, der aus Ethylacetat und Petroleumether umkristallisiert wurde, wodurch das Produkt als braunes Pulver (8,4 g, 51%) erhalten wurde. 1H NMR (CDCl3) δ 9,84 (s, 1H, O=C-H), 5,84 (s, 1H, OH), 5,21 (s, 2H, CH2Ph). Beispiel 8: 3-Hydroxy-4-(2-phenylethoxy)-benzaldehyd
    Figure 00210002
  • (2-Bromethyl)benzol (20 ml, 0,14 mol, 2 Äqu.) wurde zu einer gerührten Lösung aus 3,4-Dihydroxybenzaldehyd (10 g, 0,072 mol, 1 Äqu.), Tetra-n-butylammoniumiodid (27 g, 0,072 mol, 1 Äqu.) und Caesiumcarbonat (14,2 g, 0,043 mol, 0,6 Äqu.) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht gerührt, dann im Vakuum konzentriert und mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt. Die organische Lösung wurde mit 1M HCl (2 × 200 ml) und Salzlösung (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel unter Elution mit Toluol : Ethylacetat (19 : 1) gereinigt. Dies ergab das Produkt als ein farbloses Öl, das beim Stehenlassen kristallisierte (2,71 g, 15%). RF (Toluol : Ethylacetat, 9 : 1) 0,31. 1H NMR (CDCl3) δ 9,84 (s, 1H, O=C-H), 6,96 (d, 1H, J 8,3 Hz, ArH), 5,64 (s, 1H, OH), 4,36 (t, 2H, J 7,2 Hz, OCH 2CH2Ph), 3,17 (t, 2H, J 7,2 Hz, OCH2CH 2Ph). Beispiel 9: 3-[(2-Pyridyl)methoxy]-4-(2-phenylethoxy)benzaldehyd
    Figure 00220001
  • Caesiumcarbonat (800 mg, 2,5 mmol, 2 Äqu.) wurde zu einer gerührten Lösung aus 3-Hydroxy-4-(2-phenylethoxy)-benzaldehyd (300 mg, 1,24 mmol, 1 Äqu.), 2-Picolylchlorid (210 mg, 1,3 mmol, 1,05 Äqu.) und Tetra-n-butylammoniumiodid (460 mg, 1,24 mmol, 1 Äqu.) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht gerührt, dann im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde mit Wasser (2 × 10 ml), Toluol (2 × 10 ml) azeotrop gemacht und dann durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt. Die Elution mit Petroleumether : Ethylacetat (1 : 1) ergab das Produkt als ein weißes Pulver (367 mg, 89%). 1H NMR (CDCl3) δ 9,75 (s, 1H, O=C-H), 8,55 (d. 1H, J 4,9 Hz, PyH), 7,66 (ddd, 1H, J 7,5, 7,5 und 1,9 Hz, PyH), 7,47 (d, 1H, J 7,5 Hz, ArH), 5,22 (s, 2H, OCH2Py), 4,27 (t, 2H, J 7,2 Hz, OCH 2CH2Ph), 3,15 (t, 2H, J 7,2 Hz, OCH2CH 2Ph). Beispiel 10: 3-(1-Phenyl-2,2,2-trifluorethoxy)-4-(2-phenylethoxy)benzaldehyd
    Figure 00220002
  • Caesiumcarbonat (242 mg, 0,74 mmol, 0,6 Äqu.) wurde zu einer gerührten Lösung aus 3-Hydroxy-4-(2-phenylethoxy)-benzaldehyd (300 mg, 1,24 mmol, 1 Äqu.) und 2,2,2-Trifluor-1-phenylethyltrifluormethansulfonat (420 mg, 1,36 mmol, 1,1 Äqu.) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Tage gerührt und dann zwischen Diethylether (50 ml) und Wasser (50 ml) geteilt und die zwei Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (3 × 50 ml), Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rest was durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt. Die Elution mit Petroleumether : Diethylether (3 : 1) ergab das Produkt als einen gummiartigen Feststoff, der aus Diethylether umkristallisiert wurde, wodurch weiße granuläre Kristalle (183 mg, 37%) erhalten wurden. RF (Petroleumether : Diethylether, 3 : 1) 0,20. 1H NMR (CDCl3) δ 9,63 (s, 1H, O=C-H), 6,84 (d, 1H, J 8,4 Hz, ArH), 5,42 (q, 1H, J 6,2 Hz, CHCF3), 4,19 (t, 2H, J 6,5 Hz, OCH 2CH2Ph), 3,05 (t, 2H, J 6,5 Hz, OCH2CH 2Ph).
  • Die folgenden Aldehyde wurden mittels eines ähnlichen Verfahrens hergestellt:
    (R)-3-(1-Phenyl-2,2,2-trifluorethoxy)-4-[2-phenylethoxy]benzaldehyd
    (S)-3-(1-Phenyl-2,2,2-trifluorethoxy)-4-[2-phenylethoxy]benzaldehyd Beispiel 11: 3-[(S)-1-Phenyl-2,2,2-trifluorethoxy]-4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]benzaldehyd
    Figure 00230001
  • (R)-(–)-2,2,2-Trifluor-1-phenylethyltrifluormethansulfonat (3,08 g, 0,01 mol, 1 Äqu.) wurde zu einer gerührten Lösung aus 3-Hydroxy-4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]benzaldehyd (2,58 g, 0,01 mol, 1 Äqu.) und Caesiumcarbonat (3,26 g, 0,01 mol, 1 Äqu.) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) zugegeben. Die Lösung wurde für 48 h gerührt, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und mit 1M HCl (3 × 200 ml), Salzlösung (200 ml), 1M Natriumhydroxid (4 × 200 ml) und Salzlösung (200 ml) gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Petroleumether : Ethylacetat (5 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch das Produkt als gelbes Öl erhalten wurde, das beim Stehenlassen kristallisierte, wodurch ein cremefarbenes Pulver (2,08 g, 50%) erhalten wurde. RF (Dichlormethan) 0,77. 1H NMR (CDCl3) 9,77 (s, 1H, O=C-H), 7,06 (d, 1H, J 8,3 Hz, ArH), 5,52 (q, 1H, J 6,0 Hz, CHCF3), 5,13 (s, 2H, OCH2Ph), 3,84 (s, 3H, OCH3). Beispiel 12: 3-(Phenylmethoxy)-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy)benzaldehyd
    Figure 00240001
  • Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,67 ml, 4,0 mmol, 1,2 Äqu.) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 2,2,3,3,3-Pentafluor-1-propanol (500 mg, 3,33 mmol, 1 Äqu.) und Di-isopropylethylamin (1,45 ml, 8,33 mmol, 2,5 Äqu.) in Dichlormethan (5 ml) bei –60°C zugegeben. Die Lösung konnte sich auf –30°C erwärmen und wurde für 15 min gerührt. Sie wurde dann in einen Trenntrichter gegossen und mit 1M HCl (2 × 50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen. Die Dichlormethanlösung wurde direkt zu einer gerührten Lösung aus 3-(Phenylmethoxy)-4-hydroxybenzaldehyd (1,14 g, 5,0 mmol, 1,5 Äqu.) und Caesiumcarbonat (1,09 g, 3,33 mmol, 1 Äqu.) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und mit 1M HCl (2 × 200 ml), Salzlösung (200 ml), 1M Natriumhydroxid (4 × 200 ml) und Salzlösung (200 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt, und die Elution mit Dichlormethan ergab das Produkt als farbloses Öl (850 mg, 74%). RF (Dichlormethan) 0,72. 1H NMR (CDCl3) 9,89 (s, 1H, O=C-H), 7,55 (d, 1H, J 1,9 Hz, ArH), 7,10 (d, 1H, J 8,3 Hz, ArH), 5,20 (s, 2H, OCH2Ph), 4,56 (td, 2H, J 12,4 und 1,1 Hz, OCH2CF2). Beispiel 13: 3-[(S)-1-Phenyl-2,2,2-trifluorethoxy]-4-hydroxybenzaldehyd
    Figure 00240002
  • Eine Lösung aus 3-[(S)-1-Phenyl-2,2,2-trifluorethoxy)-4-[(4-methoxyphenyl)methoxy)benzaldehyd (2,08 g, 0,005 mol) in Essigsäure (25 ml) wurde auf 150°C erhitzt und für 72 h gerührt. Sie wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und die organische Lösung mit Wasser (100 ml) gewaschen und mit 1M Natriumhydroxid (5 × 100 ml) extrahiert. Die basischen Extrakte wurden vereinigt und auf pH 1 mit konzentrierter HCl angesäuert, dann mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt, und die Elution mit Petroleumether : Ethylacetat (6 : 1) ergab das Produkt als ein farbloses Öl, das später zu einem weißen Pulver (1,14 g, 80%) kristallisierte. RF (Dichlormethan) 0,53. 1H NMR (CDCl3) 9,71 (s, 1H, O=C-H), 7,09 (d, 1H, J 8,3 Hz, ArH), 6,39 (s, 1H, OH), 5,50 (q, 1H, J 6,0 Hz, CHCF3). Beispiel 14: 3-[(S)-1-Phenyl-2,2,2-trifluorethoxyl-4-[(R)-2-phenylpropoxy]benzaldehyd
    Figure 00250001
  • Diese Verbindung wurde aus Methan-(R)-2-phenylpropylsulfonat (130 mg, 0,9 Äqu.) und 3-[(S)-1-Phenyl-2,2,2-trifluorethoxy]-4-hydroxybenzaldehyd (200 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie in Beispiel 28 dargelegt, hergestellt, außer daß die Reaktion 2 Tage brauchte. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Petroleumether : Ethylacetat (9 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, und wurde als ein farbloses Öl (120 mg, 43%) erhalten. RF (Petroleumether : Ethylacetat, 4 : 1) 0,57. 1H NMR (CDCl3) 9,74 (s, 1H, O=C-H), 6,95 (d, 1H, J 8,3 Hz, ArH), 5,48 (q, 1H, J 6,4 Hz, CHCF3), 4,18 (dd, 1H, J 9,0 und 6,4 Hz, CH 2CHCH3Ph), 4,11 (dd, 1H, J 9,0 und 7,2 Hz, CH 2CHCH3Ph), 3,32 (m, 1H, CH2CHCH3Ph), 1,44 (d, J 6,8 Hz, CH2CHCH 3Ph): 19F NMR (CDCl3) –76,73. Beispiel 15: 3-[(S)-1-Phenyl-2,2,2-trifluorethoxyl-4-[(S)-2-phenylpropoxy]benzaldehyd
    Figure 00250002
  • Diese Verbindung wurde aus Methan-(S)-2-phenylpropylsulfonat (1,56 g, 1 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie in Beispiel 14 dargelegt, hergestellt, außer daß die Reaktion 20 h brauchte. Das Produkt wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit Toluol : Ethylacetat (97 : 3) als Elutionsmittel gereinigt und wurde als ein farbloses Öl (1,0 g, 46%) erhalten. RF (Petroleumether : Ethylacetat, 4 : 1) 0,57. 1H NMR (CDCl3) δ 9,73 (s, 1H, O=C-H), 6,95 (d, 1H, J 8,3 Hz, ArH), 5,43 (q, 1H, J 6,4 Hz, CHCF3), 4,20 (dd, 1H, J 9,0 und 7,2 Hz, CH 2CHCH3Ph), 4,14 (dd, 1H, J 9,0 und 6,4 Hz, CH 2CHCH3Ph), 3,35 (m, 1H, CH2CHCH3Ph), 1,47 (d, J 7,2 Hz, CH2CHCH 3Ph): 19F NMR (CDCl3) –76,67. Beispiel 16: 3-(1-Phenylethoxy)-4-(2-phenylethoxy)-benzaldehyd
    Figure 00260001
  • (1-Bromethyl)benzol (0,56 ml, 4,13 mmol, 2 Äqu.) wurde zu einer gerührten Lösung aus 3-Hydroxy-4-(2-phenylethoxy)-benzaldehyd (500 mg. 2,06 mmol, 1 Äqu.) und Caesiumcarbonat (672 mg, 2,06 mmol, 1 Äqu.) in N,N-Dimethylformamid (8 ml) zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht gerührt und dann mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt. Die organische Lösung wurde mit 1M HCl (2 × 100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt, und die Elution mit Petroleumether : Ethylacetat (6 : 1) ergab das Produkt als ein farbloses Öl (680 mg, 95%). RF (Petroleumether : Ethylactetat, 4 : 1) 0,51. 1H NMR (CDCl3) δ 9,72 (s, 1H, O=C-H), 6,93 (d, 1H, J 7,9 Hz, ArH), 5,38 (q, 1H, J 6,4 Hz, CHCH3Ph), 4,33 (m, 2H, CH 2CHCH2Ph), 3,21 (t, 2H, J 6,8 Hz, CH2CH 2Ph), 1,67 (d, 3H, J 6,4 Hz, CHCH 3Ph). Beispiel 17: 3-[(1-Phenyl-2-hydroxy)ethoxy]-4-(2-phenylethoxy)-benzaldehyd
    Figure 00260002
  • (2-Acetoxy-1-bromethyl)benzol (3,32 g, 13,67 mmol, 1,2 Äqu.) wurde zu einer gerührten Lösung aus 3-Hydroxy-4-(2-phenylethoxy)-benzaldehyd (2,76 g, 11,39 mmol, 1 Äqu.) und Caesiumcarbonat (2,97 g, 9,11 mmol, 0,8 Äqu.) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) zugegeben. Die Lösung wurde für 19 Stunden bei Raumtemperatur, dann 21 Stunden bei 80°C gerührt. Die Reaktion wurde durch Teilen zwischen Ethylacetat und Wasser aufgearbeitet (Salzlösung wurde zugegeben, um das Entmischen der gebildeten Emulsion zu unterstützen). Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser, Salzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch ein dunkles Öl erhalten wurde. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt, und die Elution mit Diethylether ergab ein orangefarbenes Öl. Dieses Öl wurde in Methanol (100 ml) gelöst, und zu der Lösung wurde eine wässerige Lösung aus Natriumhydroxid (7 ml, 1M) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch eingedampft (um das Methanol zu entfernen) und der Rest zwischen Dichlormethan und Wasser geteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt und die Elution mit Petroleumether : Diethylether (1 : 2) ergab das Produkt als ein cremefarbenes Pulver (2,1 g, 50%). RF (Petroleumether : Ethylactetat, 1 : 1) 0,45. 1H NMR (CDCl3) δ 9,67 (s, 1H, O=C-H), 6,93 (d, 1H, J 8,3 Hz, ArH), 5,29 (m, 1H, CHCH2OH), 4,31 (t, 2H, J 6,8 Hz, CH 2CH2Ph), 4,01 (m, 1H, CH 2OH), 3,85 (m, 1H, CH 2OH), 3,22 (t, 2H, J 6,8 Hz, CH2CH 2Ph). Beispiel 18: Methyl-2-(2-phenylmethoxy-5-formyl)phenoxy-2-phenylacetat
    Figure 00270001
  • Methyl-alpha-bromphenylacetat (5,3 g, 0,023 mol, 1,05 Äqu.) wurde zu einer Lösung aus 3-Hydroxy-4-(phenylmethoxy)benzaldehyd (5 g, 0,022 mol, 1 Äqu.) und Caesiumcarbonat (7,9 g, 0,024 mol, 1,1 Äqu.) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und mit Wasser (200 ml), 0,5M wässerigem Natriumhydroxid (200 ml) und Salzlösung (200 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch das Produkt als ein braunes Öl (7,5 g, 91%) erhalten wurde. 1H NMR (CDCl3) δ 9,80 (s, 1H, O=C-H), 5,74 (s, 1H, CHPh), 5,25 (s, 2H, CH2Ph), 3,70 (s, 3H, CH3). HPLC-MS: gefunden 375 (APCI–), 377 und 399 (APCI+); ber. für C23H20O5 (M+) 376.
  • Die folgenden Aldehyde wurden durch eine ähnliche Verfahrensweise erhalten:
    4-Phenylmethoxy-3-[(2-pyridyl)methoxy]benzaldehyd
    3-[(4-Methylsulfonylphenyl)methoxy]-4-phenylmethoxybenzaldehyd
    3-[(3,4-Difluorphenyl)methoxy]-4-phenylmethoxybenzaldehyd Beispiel 19: Methyl-2-(2-[(2-phenylethyoxy)]-5-formyl)phenyloxy-2-phenylacetat
    Figure 00280001
  • Methyl-α-bromphenylacetat (1,3 ml, 8,69 mmol, 1,05 Äqu.) wurde zu einer gerührten Lösung aus 3-Hydroxy-4-(2-phenylethoxy)benzaldehyd (2 g, 8,26 mmol, 1 Äqu.) und Caesiumcarbonat (2,95 g, 9,08 mmol, 1,1 Äqu.) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) zugegeben. Die Lösung wurde über 3 Tage gerührt und dann zwischen Ethylacetat (100 ml) und Wasser (200 ml) geteilt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit Salzlösung (3 × 200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch das Rohprodukt erhalten wurde. Dieses wurde nicht weiter gereinigt und direkt in den nächsten Schritt übernommen. RF (Petroleumether : Ethylacetat, 3 : 1) 0,50. Beispiel 20: 2-[2-(2-Phenylethoxy)-5-formyl]phenoxy-2-phenylessigsäure
    Figure 00280002
  • Lithiumhydroxid (460 mg, 19,2 mmol, 3 Äqu.) in Wasser (10 ml) wurde zu einer Lösung aus Methyl-2-(2-[2-phenylethoxy]-5-formyl)phenyloxy-2-phenylacetat (2,5 g, 6,4 mmol, 1 Äqu.) in Tetrahydrofuran (30 ml) zugegeben. Dadurch bildete sich ein Zweiphasen-Gemisch, Methanol (10 ml) wurde zugegeben, und die resultierende Einphasen-Lösung wurde über Nacht gerührt, bevor sie im Vakuum konzentriert wurde. Der Rest wurde zwischen Ethylacetat (100 ml) und 1M HCl (200 ml) geteilt und die zwei Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch das Produkt erhalten wurde, das aus Ethylacetat und Petroleumether umkristallisiert wurde, wodurch ein cremefarbenes Pulver (2,4 g, 99% (2 Schritte)) erhalten wurde. 1H NMR (CDCl3) δ 11,04 (breites s, 1H CO2H), 9,68 (s, 1H, O=C-H), 6,91 (d, 1H, J 8,7 Hz, ArH), 5,76 (s, 1H, OCHPh), 4,26 (m, 2H, OCH 2CH2Ph), 3,14 (t, 2H, J 6,9 Hz, OCH2CH 2Ph). Beispiel 21: 2-(2-Phenylmethoxy-5-formyl)phenoxy-2-phenylessiasäure
    Figure 00290001
  • Lithiumhydroxid (1,4 g, 0,06 mol, 3 Äqu.) in Wasser (10 ml) wurde zu einer Lösung aus Methyl-2-(2-phenylmethoxy-5-formyl)phenyloxy-2-phenylacetat (7,5 g, 0,02 mol, 1 Äqu.) in Tetrahydrofuran (50 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Tage gerührt und dann im Vakuum konzentriert, wodurch das Tetrahydrofuran entfernt wurde. Die wässerige Lösung wurde mit Ethylacetat (20 ml) gewaschen, dann auf pH 1 mit konzentrierter HCl angesäuert und mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser (2 × 20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dies ergab einen gummiartigen Feststoff der aus Ethylacetat und Petroleumether umkristallisiert wurde, wodurch das Produkt als cremefarbene Nadeln (5,36 g, 74%) erhalten wurde. 1H NMR (CDCl3) δ 9,70 (s, 1H, O=C-H), 5,61 (s, 1H, CHPh), 5,17 (s, 2H, CH2Ph). Beispiel 22: N,N-Di-n-propyl-2-(2-phenylmethoxy-5-formyl)phenoxy-2-phenylacetamid
    Figure 00290002
  • Di-n-propylamin (0,28 g, 2,76 mmol, 2 Äqu.) wurde zu einer Lösung aus 2-(2-Phenylmethoxy-5-formyl)phenyloxy-2-phenylessigsäure (0,50 g, 1,38 mmol, 1 Äqu.), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (0,38 g, 2,76 mmol, 2 Äqu.) und N-Methylmorpholin (0,42 ml, 3,77 mmol, 2,73 Äqu.) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) zugegeben. Dazu wurde 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (0,75 g, 3,9 mmol, 2 Äqu.) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt und nacheinander mit 10%iger HCl (3 × 20 ml), Salzlösung (20 ml), gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat (2 × 20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wo durch das Produkt als ein hellbraunes Öl (0,60 g, 97%) erhalten wurde. 1H NMR (CDCl3) δ 9,80 (s, 1H, O=C-H), 6,00 (s, 1H, CHPh), 5,28 (2 × d, 2H, CH2Ph), 3,23 (m, 4H, N[CH2]2), 1,50 (m, 2H, CH 2CH3), 1,29 (m, 2H, CH 2CH3), 0,81 (t, 3H, CH 2CH3), 0,67 (t, 3H, CH2CH 3).
  • N-(2-Phenyl)ethyl-2-(2-phenylmethoxy-5-formyl)phenoxy-2-phenylacetamid; N-Benzyl-2-(2-phenylmethoxy-5-formyl)phenoxy-2-phenylacetamid; N-Phenyl-2-(2-phenylmethoxy-5-formyl)phenoxy-2-phenylacetamid; 2-Ethylpiperidinyl-2-(2-phenylmethoxy-5-formyl)phenoxy-2-phenylacetamid; N-Propyl-2-(2-phenylmethoxy-5-formyl)phenoxy-2-phenylacetamid; cis-2,6-Dimethylmorpholinyl-2-(2-phenylmethoxy-5-formyl)phenoxy-2-phenylacetamid; N,N-Di-n-butyl-2-(2-phenylmethoxy-5-formyl)phenoxy-2-phenylacetamid; N-n-Propyl-N-sec-butyl-2-(2-phenylmethoxy-5-formyl)phenoxy-2-phenylacetamid wurden ebenso durch dieses Verfahren hergestellt. Beispiel 23: N,N-Di-n-propyl-2-(2-(2-phenylethoxy-5-formyl)phenoxy-2-phenylacetamid
    Figure 00300001
  • Diese Verbindung wurde aus 2-[2-(2-Phenylethoxy)-5-formyl)phenoxy-2-phenylessigsäure (550 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung der Verfahrensweise, die in Beispiel 9 beschrieben ist, hergestellt, außer daß die Reaktion für 3 Tage gerührt wurde. Das Produkt wurde durch Chromatographie auf Kieselgel mit Petroleumether : Ethylacetat (1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, und wurde als ein farbloses Öl (600 mg, 89%) erhalten. 1H NMR (CDCl3) 9,81 (s, 1H, O=C-H), 6,99 (d, 1H, J 8,1 Hz, ArH), 5,98 (s, 1H, OCHPh), 4,31 (m, 2H, m, OCH 2CH2Ph), 3,29 (4H, m, 2 × NCH2), 3,16 (2H, t, J 6,9 Hz 6,9 Hz, OCH2CH 2Ph), 1,55 (2H, CH 2CH3), 1,30 (m, 2H, CH 2CH3), 0,85 (t, 3H, J 7,5 Hz, CH2CH 3), 0,72 (t, 3H, J 7,5 Hz, CH2CH 3).
  • Die folgenden Aldehyde wurden ebenso unter Verwendung einer ähnlichen Verfahrensweise hergestellt:
    2-Ethylpiperidinyl-2-(2-[2-phenylethoxy]-5-formyl)phenoxy-2-phenylacetamid N-Ethyl-N-cyclohexyl-2-(2-[2-phenylethoxy]-5-formyl)phenoxy-2-phenylacetamid 4-Phenylpiperazinyl-2-(2-[2-phenylethoxy]-5-formyl)phenoxy-2-phenylacetamid N-Ethyl-N-iso-propyl-2-(2-[2-phenylethoxy]-5-formyl)phenoxy-2-phenylacetamid Beispiel 24: 3-[[(Methylsulfonyl)oxy]methyl]-4-(phenylmethoxy)benzaldehyd
    Figure 00310001
  • Methansulfonylchlorid (2,50 g) wurde zu einer gerührten Lösung aus 3-(Hydroxymethyl)-4-phenylmethoxybenzaldehyd (4,00 g) in Dichlormethan (50 ml) bei 0°C zugegeben. Zu dieser Lösung wurde dann Diisopropylethylamin (8,1 ml) über ungef. 2 Minuten zugegeben. Nach dem Rühren für weitere 5 Minuten wurde das Reaktionsgemisch zwischen Dichlormethan und Wasser geteilt. Die organische Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch ein helles strohfarbenes Öl erhalten wurde. Die Zugabe von Diethylether sorgte dafür, daß das Produkt kristallisierte. Dieses Material wurde gesammelt und mit mehr Diethylether gewaschen, wodurch 3-[[(Methylsulfonyl)oxy]methyl]-4-phenylmethoxybenzaldehyd (4,51 g) als gebrochen weiße Kristalle erhalten wurde. 1H NMR (CDCl3) δ 9,78 (s, 1H, CHO); 5,22 (s, 2H); 5,10 (s, 2H); 2,83 (s, 3H). DC (Kieselgel): Rf = 0,4 (Dichlormethan : Diethylether, 24 : 1). Beispiel 25: 3-[[(Methylsulfonyl)oxy]methyl]-4-(2-phenylethoxy)benzaldehyd
    Figure 00310002
  • Diese Verbindung wurde aus 3-(Hydroxymethyl)-4-(2-phenylethoxy)benzaldehyd (1,05 g, 1 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie der in Beispiel 10 beschriebenen, hergestellt, außer daß das Produkt nicht kristallin war. Statt dessen wurde es durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt, und die Elution mit Dichlormethan : Diethylether (5 : 1) ergab das Produkt als farblosen Gummi (1,40 g, 99%). RF (Petroleumether : Diethylether, 1 : 1) 0,10. 1H NMR (CDCl3) δ 9,88 (s, 1H, O=C-H), 7,90 (m, 2H, ArH), 7,03 (d, 1H, J 8,1 Hz, ArH), 5,27 (s, 2H, CH 2OSO2CH3), 4,35 (t, 2H, J 6,9 Hz, OCH 2CH2Ph), 3,18 (t, 2H, J 6,9 Hz, OCH2CH 2Ph), 2,95 (s, 3H, CH2OSO2CH 3). Beispiel 26: 3-[(Phenoxy)methyl]-4-phenylmethoxybenzaldehyd
    Figure 00320001
  • Phenol (100 mg), Caesiumcarbonat (100 mg) und 3-[[(Methylsulfonyl)oxy]methyl]-4-phenylmethoxybenzaldehyd (120 mg) wurden in Dimethylformamid (1 ml) bei ungef. 80°C für etwa 30 Minuten erhitzt. DC zeigte, daß die Reaktion beinah beendet war, woraufhin das Reaktionsgemisch zwischen Diethylether und Wasser geteilt wurde. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch ein Öl erhalten wurde. Der Rest wurde mittels Flashsäulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Diethylether (10 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch 3-[(Phenoxy)methyl]-4-phenylmethoxybenzaldehyd (90 mg) als gebrochen weiße Kristalle erhalten wurde. 1H NMR (CDCl3) δ 9,95 (s, 1H, CHO); 5,27 (s, 2H); 5,24 (s, 2H). DC (Kieselgel): Rf = 0,7 (Petroleumether : Diethylether, 1 : 1). Beispiel 27: 3-(Phenoxymethyl)-4-(2-phenylethoxy)benzaldehyd
    Figure 00320002
  • Caesiumcarbonat (226 mg, 0,69 mmol, 1 Äqu.) wurde zu einer gerührten Lösung aus 3-[[(Methylsulfonyl)oxy]methyl]-4-(2-phenylethoxy)benzaldehyd (155 mg, 0,46 mmol, 1 Äqu.) und Phenol (175 mg, 1,86 mmol, 4 Äqu.) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 48 h gerührt, dann zwischen Diethylether (50 ml) und Wasser (50 ml) geteilt. Die zwei Schichten wurden abgetrennt und die organische Schicht mit Wasser (2 × 100 ml), 1M Natriumhydroxid (100 ml), Salzlösung (100 ml) gewaschen und dann über Natriumsulfat getrock net und eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt. Die Elution mit Dichlormethan ergab einen gummiartigen Feststoff, der beim Verreiben mit Ether zu einem weißen Pulver kristallisierte (105 mg, 68%). RF (Petroleumether : Diethylether, l : 1) 0,40. 1H NMR (CDCl3) δ 9,90 (s, 1H, O=C-H), 8,04 (s, 1H, ArH), 7,84 (d, 1H, J 8,4 Hz, ArH), 5,08 (s, 2H, CH2OPh), 4,34 (t, 2H, J 6,5 Hz, OCH 2CH2Ph), 3,16 (t, 2H, J 6,5 Hz, OCH2CH 2Ph). Beispiel 28: 3-(Phenylmethoxy)-4-(2-[4-chlorphenyl]ethoxy)benzaldehyd
    Figure 00330001
  • Methan-2-(4-chlorphenyl)ethylsulfonat (467 mg, 1,97 mmol, 1,5 Äqu.) wurde zu einer gerührten Lösung aus 4-Hydroxy-3-(phenylmethoxy)benzaldehyd (300 mg, 1,31 mmol, 1 Äqu.) und Caesiumcarbonat (450 mg, 1,38 mmol, 1 Äqu.) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 70°C erhitzt und für 4 h gerührt. Es wurde dann im Vakuum konzentriert und der Rest mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt. Die organische Lösung wurde mit 1M HCl (2 × 100 ml), 2M Natriumhydroxid (100 ml), 1M HCl (100 ml), Salzlösung (100 ml) gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Dies ergab einen braunen Gummi, der aus Ethylacetat und Petroleumether umkristallisiert wurde, wodurch ein hellbraunes Pulver (260 mg, 54%) erhalten wurde. RF (Dichlormethan) 0,69. 1H NMR (CDCl3) δ 9,83 (s, 1H, O=C-H), 6,96 (d, 1H, J 8,1 Hz, ArH), 5,14 (s, 2H, OCH2Ph), 4,28 (t, 2H, J 6,6 Hz, OCH 2CH2Ph), 3,14 (t, 2H, J 6,6 Hz, OCH2CH 2Ph).
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung einer ähnlichen Verfahrensweise hergestellt:
    3-(Phenylmethoxy)-4-(2-[4-fluorphenyl]ethoxy)benzaldehyd
    3-(Phenylmethoxy)-4-[(S)-2-phenylpropoxy]benzaldehyd Beispiel 29: 5-[[3,4-Bis(phenylmethoxy)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00340001
  • Eine Lösung aus Rhodanin-3-essigsäure (1 g, 5,2 mmol, 1 Äqu.), 3,4-Dibenzyloxybenzaldehyd (2,04 g, 6,25 mmol, 1,2 Äqu.) und Natriumacetat (1,3 g, 15,6 mmol, 3 Äqu.) in Essigsäure (30 ml) wurde unter Rückfluß erhitzt und über Nacht gerührt. Beim Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur fiel das Produkt aus und wurde filtriert und mit Essigsäure, dann Petroleumether gewaschen. Der gummiartige Feststoff wurde in Ethylacetat (20 ml) gelöst und in gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat (2 × 30 ml) extrahiert. Die basischen Extrakte wurden vereinigt, mit Ethylacetat gewaschen und auf pH 1 mit konzentrierter HCl angesäuert. Die wässerige Lösung wurde mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert und die organischen Extrakte vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Umkristallisierung aus Ethylacetat und Petroleumether ergab das Produkt, das in Wasser suspendiert und über Nacht im Vakuum gefriergetrocknet wurde, wodurch das Produkt als ein flockiges gelbes Pulver erhalten wurde (2,1 g, 81%). Smp. 235–238°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,79 (s, 1H, C=C-H), 5,25 (s, 2H, CH2Ph), 5,23 (s, 2H, CH2Ph), 4,73 (s, 2H, CH2CO2H). Anal. Gefunden: C, 63,53; H, 4,31; N, 2,85; S, 13,05. Ber. für C26H21NO5S2: C, 63,39; H, 4,21; N, 2,84; S, 12,92. Beispiel 30: 5-[[4-Methoxy-3-(phenylmethoxy)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00340002
  • Diese Verbindung wurde aus 3-Benzyloxy-4-methoxybenzaldehyd (355 mg, 1,2 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie für Beispiel 29, hergestellt. Das Produkt fiel aus dem Reaktionsgemisch aus, wurde mit Essigsäure und Petroleumether gewaschen, dann in Wasser suspendiert und über Nacht im Vakuum gefriergetrocknet, wodurch das Produkt als ein gelbes Pulver (405 mg, 97%) erhalten wurde. Smp. 234–239°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,81 (s, 1H, C=C-H), 5,18 (s, 2H, CH2Ph), 4,73 (s, 2H, CH 2CO2H), 3,86 (s, 3H, CH3). Beispiel 31: 5-[[3,4,5-Tris(phenylmethoxy)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00350001
  • Diese Verbindung wurde aus 3,4,5-Tribenzyloxybenzaldehyd (278 mg, 1,2 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie für Beispiel 30, hergestellt, und wurde als ein gelbes Pulver (256 mg, 80%) erhalten. Smp. 213–216°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,72 (s, 1H, C=C-H), 5,22 (s, 4H, 2 × CH2Ph), 5,05 (s, 2H, CH2Ph), 4,50 (s, 2H, CH 2CO2H). Beispiel 32: 5-[[3,4-Bis[(4-fluorphenyl)methoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00350002
  • Diese Verbindung wurde aus 3,4-Bis[(4-fluorphenyl)methoxy]benzaldehyd (445 mg, 1,2 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie für Beispiel 30, hergestellt, und wurde als ein gelbes Pulver (367 mg, 67%) erhalten. Smp. 229°C (Zers.): 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,75 (s, 1H, C=C-H), 5,20 (s, 2H, CH2Ar), 5,19 (s, 2H, CH2Ar), 4,54 (s, 2H, CH 2CO2H). Beispiel 33: 5-[[3,4-Bis[(4-methoxyphenyl)methoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00360001
  • Diese Verbindung wurde aus 3,4-Bis[(3-methoxyphenyl)methoxy]benzaldehyd (475 mg, 1,2 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie für Beispiel 30, hergestellt, und wurde als ein gelbes Pulver (312 mg, 54%) erhalten. Smp. 151–155°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,79 (s, 1H, C=C-H), 5,22 (s, 2H, CH2Ar), 5,21 (s, 2H, CH2Ar), 4,72 (s, 2H, CH 2CO2H), 3,73 (s, 6H, 2 × CH3). Beispiel 34: 5-[[3,4-Bis[(2,4-difluorphenyl)methoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00360002
  • Diese Verbindung wurde aus 3,4-Bis[(2,4-difluorphenyl)methoxy]benzaldehyd (408 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie für Beispiel 29, hergestellt. Das Produkt fiel aus dem Reaktionsgemisch aus und wurde mit Essigsäure, Wasser und Diethylether gewaschen. Dies ergab einen gummiartigen Feststoff, der aus Methanol, Aceton und Petroleumether umkristallisiert wurde, dann in Wasser suspendiert und über Nacht im Vakuum gefriergetrocknet wurde, wodurch das Produkt als ein gelbes Pulver (220 mg, 37%) erhalten wurde. Smp. 251–254°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,71 (s, 1H, C=C-H), 5,44 (s, 2H, CH2Ar), 5,23 (s, 2H, CH2Ar), 4,26 (s, 2H, CH 2CO2H). Beispiel 35: 5-[[4-Pentyloxy-3-(phenylmethoxy)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00370001
  • Diese Verbindung wurde aus 3-Benzyloxy-4-n-pentyloxybenzaldehyd (171 mg, 1,15 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie für Beispiel 30, hergestellt, und wurde als ein gelbes Pulver (42 mg, 17%) erhalten. Smp. 229–234°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,73 (s, 1H, C=C-H), 5,20 (s, 2H, CH2Ph), 4,48 (s, 2H, CH 2CO2H), 4,08 (t, 2H, OCH2), 1,75 (m, 2H, OCH2CH 2), 1,33 (m, 4H, CH 2CH 2CH3), 0,88 (t, 3H, CH3). Beispiel 36: 5-[[3-(Phenylmethoxy)-4-[(2-phenyl)ethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00370002
  • Diese Verbindung wurde aus 3-Benzyloxy-4-(2-phenylethoxy)benzaldehyd (261 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie für Beispiel 29, hergestellt. Ein gummiartigere Feststoff fiel aus dem Reaktionsgemisch aus, der in Ethylacetat (20 ml) gelöst und mit 10%iger HCl (wäss.) (2 × 20 ml), dann Wasser (2 × 20 ml) gewaschen wurde. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Umkristallisierung aus Aceton und Petroleumether ergab das Produkt, das in Wasser suspendiert und über Nacht im Vakuum gefriergetrocknet wurde, wodurch das Produkt als ein gelbes Pulver (188 mg, 47%) erhalten wurde. Smp. 198–201°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,80 (s, 1H, C=C-H), 5,17 (s, 2H, CH2Ph), 4,71 (s, 2H, CH 2CO2H), 4,31 (t, 2H, CH 2CH2Ph), 3,07 (t, 2H, CH2CH 2Ph). Beispiel 37: 5-[[4-[(3,4-Difluorphenyl)methoxy]-3-(phenylmethoxy)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00380001
  • Diese Verbindung wurde aus 3-Benzyloxy-4-(3,4-difluorphenyl)methoxybenzaldehyd (185 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie für Beispiel 29, hergestellt. Das Produkt fiel aus dem Reaktionsgemisch aus und wurde nacheinander mit Essigsäure, Wasser, Diethylether und Petroleumether gewaschen. Es wurde dann in Wasser suspendiert und über Nacht im Vakuum gefriergetrocknet, wodurch das Produkt als ein gelbes Pulver (221 mg, 80%) erhalten wurde. Smp. 236°C (Zers.): 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,71 (s, 1H, C=C-H), 5,22 (s, 2H, CH2Ar), 5,21 (s, 2H, CH2Ar), 4,42 (s, 2H, CH 2CO2H). Beispiel 38: 5-[[4-[(4-Trifluormethylphenyl)methoxy]-3-phenylmethoxy)pnhenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00380002
  • Diese Verbindung wurde aus 3-(Phenylmethoxy)-4-[(4-trifluormethylphenyl)methoxy]benzaldehyd (300 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie für Beispiel 29, hergestellt. Ein gummiartiger Feststoff fiel aus dem Reaktionsgemisch aus, der aus Methanol : Ethylacetat (1 : 2) und Petroleumether umkristallisiert und über Nacht im Vakuum gefriergetrocknet wurde, wodurch das Produkt als gelbes Pulver (177 mg, 40%) erhalten wurde Smp. 257–263°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,74 (s, 1H, C=C-H), 5,37 (s, 2H, CH2Ar), 5,25 (s, 2H, CH2Ph), 4,47 (s, 2H, CH 2CO2H). Beispiel 39: 5-[[3-(Phenylmethoxy)-4-[(3-trifluormethylphenyl)methoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00390001
  • Diese Verbindung wurde aus 3-Phenylmethoxy-4-[(3-trifluormethylphenyl)methoxy]benzaldehyd (300 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie für Beispiel 29, hergestellt. Ein gummiartiger Feststoff fiel aus dem Reaktionsgemisch aus, der in Ethylacetat (20 ml) gelöst und mit 10%iger HCl (wäss.) (2 × 20 ml), dann Wasser (2 × 20 ml) gewaschen wurde. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Umkristallisierung aus Ethylacetat und Petroleumether ergab das Produkt, das in Wasser suspendiert und über Nacht im Vakuum gefriergetrocknet wurde, wodurch ein gelbes Pulver (211 mg, 48%) erhalten wurde. Smp. 187–194°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,82 (s, 1H, C=C-H), 5,36 (s, 2H, CH2Ar), 5,24 (s, 2H, CH2Ph), 4,73 (s, 2H, CH 2CO2H). Beispiel 40: 5-[[4-[(2,4-Difluorphenyl)methoxy]-3-(phenylmethoxy)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00390002
  • Diese Verbindung wurde aus 4-(2,4-Difluorphenyl)methoxy-3-(phenylmethoxy)benzaldehyd (278 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie für Beispiel 37, hergestellt, und wurde als ein gelbes Pulver (112 mg, 27%) erhalten. Smp. 236–239°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,75 (s, 1H, C=C-H), 5,24 (s, 2H, CH2Ar), 5,21 (s, 2H, CH2Ph), 4,51 (s, 2H, CH 2CO2H). Beispiel 41: 5-[[4-[(4-Methylsulfonylphenyl)methoxy]-3-(phenylmethoxy)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00400001
  • Diese Verbindung wurde aus 4-(4-Methylsulfonylphenyl)methoxy-3-(phenylmethoxy)benzaldehyd (311 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie für Beispiel 37, hergestellt, und wurde als ein gelbes Pulver (164 mg, 37%) erhalten. 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,72 (s, 1H, C=C-H), 5,38 (s, 2H, CH2Ar), 5,24 (s, 2H, CH2Ph), 4,49 (s, 2H, CH 2CO2H), 3,22 (s, 3H, CH3). Beispiel 42: 5-[[3-(Phenylmethoxyl-4-[(4-trifluormethoxyphenyl)methoxy]-phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00400002
  • Diese Verbindung wurde aus 3-(Phenylmethoxy)-4-[(4-trifluormethoxyphenyl)methoxy]benzaldehyd (210 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie für Bei spiel 37, hergestellt, und wurde als ein gelbes/orangefarbenes Pulver (121 mg, 40%) erhalten. Smp. 195–199°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,79 (s, 1H, C=C-H), 5,29 (s, 2H, CH2Ar), 5,24 (s, 2H, CH2Ph), 4,69 (s, 2H, CH 2CO2H). Beispiel 43: 5-[[3-(Phenylmethoxy)-4-((4-methylphenyl)methoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00410001
  • Diese Verbindung wurde aus 4-(4-Methylphenylmethoxy)-3-(phenylmethoxy)benzaldehyd (330 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie für Beispiel 37, hergestellt, und wurde als ein gelbes Pulver (269 mg, 54%) erhalten. Smp. 229°C (Zers.): 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,70 (s, 1H, C=C-H), 5,20 (s, 2H, CH2Ar), 5,18 (s, 2H, CH2Ar), 4,43 (s, 2H, CH 2CO2H), 2,31 (s, 3H, CH3). Beispiel 44: 5-[[4-[(4-Chlorphenyl)methoxy]-3-(phenylmethoxy)phenyl]-methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00410002
  • Diese Verbindung wurde aus 4-(4-Chlorphenylmethoxy)-3-(phenylmethoxy)benzaldehyd (150 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie für Beispiel 37, hergestellt, und wurde als ein gelbes Pulver (93 mg, 42%) erhalten. Smp. 244°C (Zers.): 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,73 (s, 1H, C=C-H), 5,24 (s, 2H, CH2Ar), 5,23 (s, 2H, CH2Ar), 4,49 (s, 2H, CH 2CO2H). Beispiel 45: 5-[[3-(Phenylmethoxy)-4-(2-pyridylmethoxy)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00420001
  • Diese Verbindung wurde aus 3-(Phenylmethoxy)-4-(2-pyridylmethoxy)benzaldehyd (140 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie für Beispiel 37, hergestellt, und wurde als ein gelbes Pulver (87 mg, 40%) erhalten. Smp. 238°C (Zers.): 1H NMR (d6 DMSO) δ 8,59 (m, 1H, PyH), 7,83 (m, 1H, PyH), 7,81 (s, 1H, C=C-H), 5,33 (s, 2H, CH2Ar), 5,26 (s, 2H, CH2Ph), 4,72 (s, 2H, CH 2CO2H). Beispiel 46: 5-[[4-[[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]methoxy]-3-(phenylmethoxy)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00420002
  • Diese Verbindung wurde aus 4-[(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]methoxy-3-(phenylmethoxy)benzaldehyd (238 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie für Beispiel 37, hergestellt, und wurde als ein gelbes Pulver (124 mg, 43%) erhalten. Smp. 221°C (Zers.): 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,72 (s, 1H, C=C-H), 5,43 (s, 2H, CH2Ar), 5,23 (s, 2H, CH2Ph), 4,48 (s, 2H, CH 2CO2H). Beispiel 47: 5-[[4-(Phenylmethoxy)-3-(2-pyridylmethoxy)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00430001
  • Diese Verbindung wurde aus 4-(Phenylmethoxy)-3-(2-pyridylmethoxy)-benzaldehyd (408 mg, 1,2 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie für Beispiel 37, hergestellt, und wurde als ein gelbes Pulver (411 mg, 80%) erhalten. Smp. 204–207°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 8,59 (m, 1H, PyH), 7,82 (m, 1H, PyH), 7,77 (s, 1H, C=C-H), 5,31 (s, 2H, CH2Ar), 5,26 (s, 2H, CH2Ph), 4,67 (s, 2H, CH 2CO2H). Beispiel 48: 5-[[3-[(alpha-Methoxycarbonyl)phenylmethoxy]-4-(phenylmethoxy)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00430002
  • Diese Verbindung wurde aus Methyl-2-(2-phenylmethoxy-5-formyl)phenoxy-2-phenylacetat (471 mg, 1,2 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie für Beispiel 29, hergestellt. Das Produkt fiel nicht ohne weiteres aus dem Reaktionsgemisch aus, folglich wurde es im Vakuum konzentriert und mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt. Die organische Lösung wurde mit gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat (3 × 20 ml) extrahiert und die basischen Extrakte vereinigt, dann mit Ethylacetat (20 ml) gewaschen. Die wässerige Lösung wurde auf pH 1 mit 10%iger HCl angesäuert und mit Ethylacetat (2 × 20 ml) rückextrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und der Rest auf Siliziumdioxid mit Ethylacetat : Petroleumether : Essigsäure (79 : 19 : 2) chromatographiert. Das Produkt wurde aus Aceton und Petroleumether umkri stallisiert, in Wasser suspendiert und über Nacht gefriergetrocknet, wodurch ein gelbes Pulver (112 mg, 20%) erhalten wurde. Smp. 140–142°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,80 (s, 1H, C=C-H), 6,07 (s, 1H, CHPh), 5,28 (s, 2H, CH2Ph), 4,73 (s, 2H, CH 2CO2H), 3,70 (s, 3H, CH3). Beispiel 49: 5-[[3-[(3,4-Difluorphenyl)methoxy]-4-(phenylmethoxy)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00440001
  • Diese Verbindung wurde aus 3-(3,4-Difluorphenyl)methoxy-4-phenylmethoxybenzaldehyd (213 mg, 1,2 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie für Beispiel 37, hergestellt, und wurde als ein gelber Feststoff (107 mg, 39%) erhalten. Smp. 231–236°C; 1H NMR (CDCl3) δ 7,72 (s, 1H, C=C-H), 5,23 (s, 2H, CH2Ar), 5,20 (s, 2H, CH2Ar), 4,43 (s, 2H, CH 2CO2H). Beispiel 50: 5-[[3-[(4-Methylsulfonylphenyl)methoxy]-4-(phenylmethoxy)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00440002
  • Diese Verbindung wurde aus 3-[(4-Methylsulfonylphenyl)methoxy]-4-(phenylmethoxy)benzaldehyd (250 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie für Beispiel 37, hergestellt, und wurde als ein gelber Feststoff (134 mg, 37%) erhalten. Smp. 207–211°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,76 (s, 1H, C=C-H), 5,37 (s, 2H, CH2Ar), 5,26 (s, 2H, CH2Ph), 4,60 (s, 2H, CH 2CO2H), 3,22 (s, 3H, CH3). Beispiel 51: 5-[[3-(Phenylmethoxy)-4-[2-(4-chlorphenyl)ethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00450001
  • Diese Verbindung wurde aus 3-(Phenylmethoxy)-4-(2-[4-chlorphenyl]ethoxy)benzaldehyd (260 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie der in Beispiel 36 beschriebenen, hergestellt, außer daß das Produkt aus Ethylacetat umkristallisiert wurde (190 mg, 50%). Smp. 202°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,80 (s, 1H, C=C-H) 5,15 (s, 2H, OCH2Ph), 4,72 (s, 2H, CH2CO2H), 4,29 (t, 2H, J 6,4 Hz, OCH 2CH2Ph), 3,06 (t, 2H, J 6,4 Hz, OCH2CH 2Ph). Beispiel 52: 5-[[3-(Phenylmethoxy)-4-[2-(4-fluorphenyl)ethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00450002
  • Diese Verbindung wurde aus 3-(Phenylmethoxy)-4-(2-[4-fluorphenyl]ethoxy)-benzaldehyd (366 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie der in Beispiel 51 beschriebenen, hergestellt, und wurde als ein gelbes Pulver (266 mg, 49%) erhalten. Smp. 221°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,79 (s, 1H, C=C-H) 5,15 (s, 2H, OCH2Ph), 4,71 (s, 2H, CH2CO2H), 4,28 (m, 2H, OCH 2CH2Ph), 3,06 (m, 2H, OCH2CH 2Ph). Beispiel 53: 5-[[3-(Phenylmethoxy)-4-[(S)-2-phenylpropyloxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidineessigsäure
    Figure 00460001
  • Diese Verbindung wurde aus 3-(Phenylmethoxy)-4-[(S)-2-phenylpropoxy]-benzaldehyd (280 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie in Beispiel 76, hergestellt, außer daß die Reaktion 5 h brauchte, und wurde als ein gelbes Pulver (75 mg, 18%) erhalten. Smp. 148°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,80 (s, 1H, C=C-H) 5,14 (s, 2H, OCH2Ph), 4,72 (s, 2H, CH2CO2H), 4,19 (m, 2H, OCH 2CHCH3Ph), 3,27 (m, 1H, OCH2CHCH3Ph), 1,34 (d, 3H, J 6,8 Hz, OCH2CHCH 3Ph). Beispiel 54: 5-[[3-(Phenylmethoxy)-4-[2-cyclohexylethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00460002
  • Diese Verbindung wurde aus 3-(Phenylmethoxy)-4-(2-cyclohexylethoxy)-benzaldehyd (283 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie in Beispiel 78 dargelegt, hergestellt, außer daß das Produkt aus Ethylacetat und Diethylether umkristallisiert wurde (247 mg, 58%). Smp. 218°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,80 (s, 1H, C=C-H) 5,20 (s, 2H, OCH2Ph), 4,73 (s, 2H, CH2CO2H), 4,13 (t, 2H, J 6,4 Hz, OCH 2CH2). Beispiel 55: 5-[[3-(2-Pyridylmethoxy)-4-(2-phenylethoy)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure-Hydrochloridsalz
    Figure 00470001
  • Eine Lösung aus 3-[(2-Pyridyl)methoxy]-4-(2-phenylethoxy)benzaldehyd (367 mg, 1,101 mmol, 1 Äqu.), Rhodanin-3-essigsäure (210 mg, 1,101 mmol, 1 Äqu.) und Ammoniumacetat (424 mg, 5,5 mmol, 5 Äqu.) in Toluol (10 ml) wurde auf 110°C erhitzt und für 6,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in einem Gemisch aus Ethylacetat, 1M HCl und Essigsäure (einphasig) gelöst. Dieses wurde filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde aus Essigsäure und Wasser umkristallisiert, wodurch ein gelbes Pulver erhalten wurde, das mit Wasser und Diethylether gewaschen, dann in Wasser suspendiert und über Nacht gefriergetrocknet wurde (236 mg, 42%). Smp. 190°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 8,75 (d, 1H, J 4,5 Hz, PyH), 8,19 (dd, 1H, J 7,2 und 7,2 Hz, PyH), 7,83 (s, 1H, C=C-H), 5,37 (s, 2H, OCH2py), 4,73 (s, 2H, CH2CO2H), 4,34 (t, 2H, J 6,0 Hz, OCH 2CH2Ph), 3,08 (t, 2H, J 6,4 Hz, OCH2CH 2Ph). Beispiel 56: 5-[[3-(1-Phenyl-2,2,2-trifluorethoxy)-4-[2-phenylethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00470002
  • Eine Lösung aus Rhodanin-3-essigsäure (87 mg, 0,46 mmol, 1 Äqu.), 3-(1-Phenyl-2,2,2-trifluorethoxy)-4-(2-phenylethoxy)benzaldehyd (183 mg, 0,46 mmol, 1 Äqu.) und Natriumacetat (112 mg, 1,37 mmol, 3 Äqu.) in Essigsäure (2 ml) wurde auf 150°C erhitzt und für 3,5 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) geteilt und die zwei Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit 1M HCl (2 × 50 ml) gewaschen und auf Siliziumdioxid geladen. Die Elution mit Ethylacetat : Methanol (4 : 1) ergab einen gelben Gummi. Dieser wurde in heißem Ethylacetat gelöst und filtriert (um etwas unlösliches Material zu entfernen). Das Filtrat konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen und Diethylether wurde zugegeben. Dies ergab eine Suspension, die erneut filtriert wurde. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rest wieder in Diethylether gelöst. Die Zugabe von Petroleumether zu der Lösung ergab einen Niederschlag, der abfiltriert wurde. Die Stammlauge wurde eingedampft, und der resultierende Gummi wurde aus Diethylether und Petroleumether kristallisiert, wodurch das Produkt als ein gelbes Pulver (107 mg, 41%) erhalten wurde. Smp. 170°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,67 (s, 1H, C=C-H), 6,17 (q, 1H, J 6,5 Hz, CHCF3), 4,70 (s, 2H, CH2CO2H), 4,33 (t, 2H, J 5,9 Hz, OCH 2CH2Ph), 3,09 (t, 2H, J 6,2 Hz, OCH2CH 2Ph). Beispiel 57: 5-[[3-[(R)-1-Phenyl-2,2,2-trifluorethoxy]-4-[2-phenylethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00480001
  • Diese Verbindung wurde aus 3-[(R)-1-Phenyl-2,2,2-trifluorethoxy]-4-(2-phenylethoxy)benzaldehyd (120 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung der Verfahrensweise, die in Beispiel 78 beschrieben ist, hergestellt (105 mg, 61%) Smp. 167°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,67 (s, 1H, C=C-H), 6,17 (q, 1H, J 6,4 Hz, CHCF3), 4,70 (s, 2H, CH2CO2H), 4,33 (t, 2H, J 6,0 Hz, OCH 2CH2Ph), 3,09 (t, 2H, J 6,0 Hz, OCH2CH 2Ph). Beispiel 58: 5-[[3-[(S)-1-Phenyl-2,2,2-trifluorethoxy]-4-[2-phenylethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00490001
  • Diese Verbindung wurde aus 3-[(S)-1-Phenyl-2,2,2-trifluorethoxy]-4-(2-phenylethoxy)benzaldehyd (90 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung der Verfahrensweise, die in Beispiel 78 beschrieben ist, hergestellt, außer daß das Produkt durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt wurde. Die Elution mit Ethylacetat : Methanol (9 : 1) ergab einen gummiartigen Feststoff, der in Ethylacetat gelöst und filtriert wurde. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rest aus Diethylether und Petroleumether umkristallisiert, wodurch das Produkt als ein gelbes Pulver (25 mg, 20%) erhalten wurde Smp. 168°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,67 (s, 1H, C=C-H), 6,17 (q, 1H, J 6,4 Hz, CHCF3), 4,70 (s, 2H, CH2CO2H), 4,33 (t, 2H, J 6,0 Hz, OCH 2CH2Ph), 3,09 (t, 2H, J 6,0 Hz, OCH2CH 2Ph). Beispiel 59: 5-[[3-[(S)-1-Phenyl-2,2,2-trifluorethoxy]-4-[(R)-2-phenylpropoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00490002
  • Diese Verbindung wurde aus 3-[(S)-1-Phenyl-2,2,2-trifluorethoxy]-4-[(R)-2-phenylpropuxy]benzaldehyd (120 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung der Verfahrensweise, wie in Beispiel 78 beschrieben, hergestellt, außer daß die Reaktion 1,5 h brauchte. Das Produkt wurde aus Diethylether (63 mg, 37%) umkristallisiert, Smp. 184°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,67 (s, 1H, C=C-H), 6,16 (q, 1H, J 6,4 Hz, CHCF3), 4,70 (s, 2H, CH2CO2H), 4,20 (d, 2H, J 6,4 Hz, OCH 2CHCH3Ph), 3,23 (m, 1H, OCH2CHCH3Ph), 1,34 (d, 3H, J 6,8 Hz, OCH2CHCH 3Ph) 19F NMR (d6 DMSO) –75,83. Beispiel 60: 5-[[3-(S)-1-Phenyl-2,2,2-trifluorethoxy]-4-[(S)-2-phenylpropoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00500001
  • Eine Lösung aus Rhodanin-3-essigsäure (461 mg, 2,41 mmol, 1 Äqu.), 3-[(S)-1-Phenyl-2,2,2-trifluorethoxy]-4-[(S)-2-phenylpropoxy]benzaldehyd (1,0 g, 2,41 mmol, 1 Äqu.) und Ammoniumacetat (558 mg, 7,24 mmol, 3 Äqu.) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde auf 90°C erhitzt und für 15 min gerührt. Sie wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt. Die organische Lösung wurde mit 1M HCl (2 × 200 ml) und Salzlösung (200 ml) gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt; die Elution mit Ethylacetat, gefolgt von Ethylacetat : Methanol (9 : 1) ergab einen gelben Gummi, der in Methanol (5 ml) gelöst und tropfenweise zu gerührtem eiskaltem Wasser (100 ml) zugegeben wurde. Eine feine Suspension wurde erhalten, die über 3 Tage gefriergetrocknet wurde, wodurch das Produkt als ein gelbes Pulver (1,04 g, 73%) erhalten wurde Smp. 73–80°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,64 (s, 1H, C=C-H), 6,04 (q, 1H, J 6,4 Hz, CHCF3), 4,61 (s, 2H, CH2CO2H), 4,22 (m, 2H, OCH 2CHCH3Ph), 3,26 (m, 1H, OCH2CHCH3Ph), 1,38 (d, 3H, J 7,2 Hz, OCH2CHCH 3Ph) 19F NMR (d6 DMSO) –75,80. Anal. Gefunden: C, 59,31; H, 4,42; N 2,36; Ber. für C29H24F3NO5S2: C, 59,27; H, 4,12; N, 2,38. Beispiel 61: 5-[[3-(Phenylmethoxy)-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00510001
  • Diese Verbindung wurde aus 3-(Phenylmethoxy)-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy)benzaldehyd (300 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung der Verfahrensweise, die in Beispiel 78 beschrieben ist, hergestellt (280 mg, 63%) Smp. 171°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,83 (s, 1H, C=C-H), 5,24 (s, 2H, OCH2Ph), 4,96 (t, 2H, J 12,8 Hz, OCH2CF2), 4,74 (s, 2H, CH2CO2H), 19F NMR (d6 DMSO) –82,87, –122,74. Beispiel 62: 5-[[3-(1-Phenylethoxy)-4-(2-phenylethoxy)]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00510002
  • Diese Verbindung wurde aus 3-(1-Phenylethoxy)-4-(2-phenylethoxy)benzaldehyd (680 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung der Verfahrensweise, die in Beispiel 60 beschrieben ist, hergestellt, außer daß die Reaktion auf 70°C erhitzt wurde und in 10 min beendet war. Das Produkt wurde aus Ethylacetat/Diethylether/Petroleumether umkristallisiert und wurde als ein gelbes Pulver (763 mg, 75%) erhalten. Smp. 166°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,69 (s, 1H, C=C-H), 7,02 (d, 1H, J 1,9 Hz, ArH), 5,44 (q, 1H, J 6,4 Hz, OCHCH3Ph), 4,70 (s, 2H, CH2CO2H), 4,32 (t, 2H, J 6,4 Hz, OCH 2CH2Ph), 3,11 (t, 2H, J 6,4 Hz, OCH2CH 2Ph), 1,55 (d, 3H, J 6,4 Hz, OCHCH 3Ph). Beispiel 63: 5-[[3-(1-Phenyl-2-hydroxy)ethoxy)-4-(2-phenylethoxy)]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00520001
  • Diese Verbindung wurde aus 3-[(1-Phenyl-2-hydroxy)ethoxy]-4-(2-phenylethoxy)-benzaldehyd (300 mg, 0,828 mmol, 1 Äqu.) unter Verwendung der Verfahrensweise, die in Beispiel 78 beschrieben ist, hergestellt. Nach der Aufarbeitung wurde der Rest durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt. Die Elution mit Ethylacetat ergab einen gelben Gummi, der aus Diethylether und Petroleumether umkristallisiert wurde, wodurch das Produkt als ein gelbes Pulver (147 mg, 33%) erhalten wurde. Smp. 133°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,70 (s, 1H, C=C-H), 5,35 (m, 1H, OCHPH), 5,08 (s, 1H, OH), 4,70 (s, 2H, CH2CO2H), 4,32 (m, 2H, OCH 2CH2Ph), 3,80 (m, 1H, CH 2OH), 3,64 (m, 1H, CH 2OH), 3,10 (t, 2H, J 6,0 Hz, OCH2CH 2Ph). Beispiel 64: 5-[[4-(Phenylmethoxy)-3-[(alpha-di-n-propylaminocarbonyl)phenylmethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigs
    Figure 00520002
  • Diese Verbindung wurde aus N,N-Di-n-propyl-2-(2-phenylmethoxy-5-formyl)phenoxy-2-phenylacetamid (349 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie für Beispiel 29, hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und der Rest in Ethylacetat (20 ml) gelöst und mit 10%iger HCl (wäss.) (2 × 20 ml), dann Wasser (2 × 20 ml), dann Salzlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dies ergab einen gummiartigen Feststoff, der aus Dichlormethan und Petroleumether umkristallisiert wurde. Das Produkt wurde in Wasser suspendiert und über Nacht im Vakuum gefriergetrocknet, wodurch das Produkt als ein gelbes Pulver (250 mg, 52%) erhalten wurde. Smp. 194–197°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,74 (s, 1H, C=C-H), 6,24 (s, 1H, CHPh), 5,26 (s, 2H, CH2Ph), 4,73 (s, 2H, CH 2CO2H). Beispiel 65: 5-[[4-(Phenylmethoxy)-3-[(alpha-2-(phenylethyl)aminocarbonyl)phenylmethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00530001
  • Diese Verbindung wurde aus N-(2-Phenyl)ethyl-2-(2-phenylmethoxy-5-formyl)phenoxy-2-phenylacetamid (365 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie für Beispiel 37, hergestellt, und wurde als gelbes Pulver (220 mg, 40%) erhalten. Smp. 219–225°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 8,46 (t, 1H, NH), 7,70 (s, 1H, C=C-H), 5,67 (s, 1H, CHPh), 5,26 (s, 2H, CH2Ph), 4,60 (s, 2H, CH 2CO2H), Beispiel 66: 5-[[4-(Phenylmethoxy)-3-[(α-(N-benzylaminocarbonyl)phenylmethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00530002
  • Diese Verbindung wurde aus N-Benzyl-2-(2-phenylmethoxy-5-formyl)phenoxy-2-phenylacetamid (354 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie für Beispiel 64, hergestellt. Das Produkt wurde aus Ethylacetat und Petroleumether umkristallisiert, wodurch das Produkt als ein gelbes Pulver (221 mg, 45%) erhalten wurde. Smp. 179–186°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 8,97 (t, 1H, J 5,9 Hz, NH), 7,71 (s, 1H, C=C-H), 5,78 (s, 1H, OCHPh), 5,28 (s, 2H, OCH2Ph), 4,74 (s, 2H, CH2CO2H), 4,31 (d, 2H, J 5,9 Hz, NCH2Ph). Beispiel 67: 5-[[4-(Phenylmethoxy)-3-[(α-N-phenylaminocarbonyl)phenylmethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00540001
  • Diese Verbindung wurde aus N-Phenyl-2-(2-phenylmethoxy-5-formyl)phenoxy-2-phenylacetamid (343 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie für Beispiel 37, hergestellt, und wurde als senfgelbes Pulver (120 mg, 25%) erhalten. Smp. 205–213°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 10,59 (s, 1H, NH), 7,68 (s, 1H, C=C-H), 5,94 (s, 1H, OCHPh), 5,30 (s, 2H, OCH2Ph), 4,53 (s, 2H, CH2CO2H). Beispiel 68: 5-[[4-(Phenylmethoxy)-3-[(α-2-ethylpiperidinyl-N-carbonyl)phenylmethoxy]phenyl]-methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00540002
  • Diese Verbindung wurde aus 2-Ethylpiperidinyl-2-(2-phenylmethoxy-5-formyl)phenoxy-2-phenylacetamid (470 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie der in Beispiel 82 beschriebenen, hergestellt, aber das Produkt erforderte keine chromatographische Reinigung und wurde statt dessen aus Ethylacetat und Petroleumether kristallisiert, wodurch das Produkt als ein gelbes Pulver (85 mg, 13%) erhalten wurde. Smp. 180°C: 1H NMR (d6 DMSO, Diastereoisomere/Rotamere) δ 7,75, 7,74 und 7,71 (3 × s, 1H, C=C-H), 6,39, 6,31 und 6,24 (3 × s, 1H, OCHPh), 5,26 (s, 2H, OCH2Ph), 4,72 (s, 2H, CH2CO2H), 4,49 (m, 1H, NCH2), 4,30 (m, 1H, NCH), 3,89 (m, 1H, NCH2). Beispiel 69: 5-[[4-(Phenylmethoxy)-3-[(α-N-propylaminocarbonyl)phenylmethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00550001
  • Diese Verbindung wurde aus N-Propyl-2-(2-phenylmethoxy-5-formyl)phenoxy-2-phenylacetamid (140 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie in Beispiel 80, hergestellt, außer daß das Produkt aus Ethylacetat als ein gelbes Pulver umkristallisiert wurde (100 mg, 54%). Smp. 210–213°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 8,38 (s, 1H, NH), 7,74 (s, 1H, C=C-H), 5,68 (s, 1H, OCHPh), 5,28 (s, 2H, OCH2Ph), 4,72 (s, 2H, CH2CO2H), 3,05 (m, 2H, NCH2), 1,38 (m, 2H, CH 2CH3), 0,75 (m, 3H, CH2CH 3). Beispiel 70: 5-[[4-(Phenylmethoxy)-3-[(α-cis-2,6-dimethylmorpholinyl-N-carbonyl)phenylmethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00550002
  • Diese Verbindung wurde aus cis-2,6-Dimethylmorpholinyl-2-(2-phenylmethoxy-5-formyl)phenoxy-2-phenylacetamid (360 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie der in Beispiel 69 beschriebenen, hergestellt, und wurde als ein gelbes Pulver (286 mg, 58%) erhalten. Smp. 189°C: 1H NMR (d6 DMSO Rotamere) δ 7,79 und 7,77 (2 × s, 1H, C=C-H), 6,44 und 6,36 (2 × s, 1H, OCHPh), 5,27 (s, 2H, OCH2Ph), 4,74 (s, 2H, CH2CO2H), 4,27 (m, 1H, NCH2), 4,03 (m, 1H, NCH2). Beispiel 71: 5-[[4-Phenylmethoxy)-3-[(α-N,N-di-n-butylaminocarbonyl)phenylmethoxy]phenyl]-methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00560001
  • Diese Verbindung wurde aus N,N-Di-butyl-2-(2-phenylmethoxy-5-formyl)phenoxy-2-phenylacetamid (256 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie der in Beispiel 69 beschriebenen, hergestellt, und wurde als ein gelbes Pulver (189 mg, 59%) erhalten. Smp. 226°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,75 (s, 1H, C=C-H), 6,25 (s, 1H, OCHPh), 5,26 (s, 2H, OCH2Ph), 4,72 (s, 2H, CH2CO2H), 3,24 (m, 4H, 2 × NCH2), 1,38 (m, 4H, 2 × NCH2CH 2), 1,09 (m, 4H, CH 2CH3), 0,78 (t, 3H, J 7,2 Hz, CH2CH 3), 0,69 (t, 3H, J 6,9 Hz, CH2CH 2). Beispiel 72: 5-[[4-(Phenylmethoxy)-3-[(α-N-n-propyl-N-sec-butylaminocarbonyl)phenylmethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00560002
  • Diese Verbindung wurde aus N-n-Propyl-N-sec-butyl-2-(2-phenylmethoxy-5-formyl)phenoxy-2-phenylacetamid (415 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung der Verfahrensweise, wie in Beispiel 69 beschrieben, hergestellt, außer daß das Produkt aus Ethylacetat und Petroleumether kristallisiert wurde (377 mg, 66%) Smp. 194°C: 1H NMR (d6 DMSO, Rotamere) δ 7,78 und 7,74 (2 × s, 1H, C=C-H), 6,27, 6,23 und 6,12 (3 × s, 1H, OCHPh), 5,27 (s, 2H, OCH2Ph), 4,73 (s, 2H, CH2CO2H), 3,88 (m, 1H, NCH2), 3,05 (m, 2H, NCH und NCH2). Beispiel 73: 5-[[4-(Phenylmethoxy)-3-[α-di-n-propylaminocarbonyl)phenylmethoxy]phenyl]methylen]-2,4-dioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00570001
  • Diese Verbindung wurde aus 2,4-Dioxo-3-thiazolidinessigsäure (100 mg, 1 Äqu.) und N,N-Di-n-propyl-2-(2-phenylmethoxy-5-formyl)phenoxy-2-phenylacetamid (260 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie der in Beispiel 36 beschriebenen, hergestellt, außer daß die Reaktion 7 Tage bei 150°C brauchte und das Produkt nicht aus dem Reaktionsgemisch kristallisierte. Nach der Aufarbeitung wurde das Rohprodukt durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt. Elution mit Ethylacetat : Methanol (9 : 1) ergab das Produkt als braunen Gummi, der aus Dichlormethan und Ether als hellbraunes Pulver umkristallisiert wurde (20 mg, 5%) Smp. 145°C (Zers.): 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,75 (s, 1H, C=C-H), 6,19 (s, 1H, OCHPh), 5,25 (2 × d, 2H, J 14,6 und 14,6 Hz, OCH2Ph), 3,98 (s, 2H, CH2CO2H), 3,20 (m, 4H, NCH2), 1,40 (m, 4H, CH 2CH3), 0,73 (t, 3H, J 7,2 Hz, CH2CH 3), 0,62 (t, 3H, J 7,2 Hz, CH2CH 3). Beispiel 74: 5-[[4-(2-Phenylethoxy)-3-[α-di-n-propylaminocarbonyl)phenylmethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00570002
  • Diese Verbindung wurde aus N,N-Di-n-propyl-2-(2-(2-phenylethoxy)-5-formyl)phenoxy-2-phenylacetamid (400 mg, 1,1 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie der in Beispiel 82 beschriebenen, hergestellt, außer daß das Produkt mit Petroleumether : Ethylacetat (2 : 1) eluiert und aus Ethylacetat und Petroleumether umkristallisiert wurde (70 mg, 13%) Smp. 79°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,75 (s, 1H, C=C-H), 6,20 (s, 1H, OCHPh), 4,73 (s, 2H, CH2CO2H), 4,26 (m, 2H, OCH 2CH2Ph), 3,21 (m, 4H, 2 × NCH2), 3,03 (t, 2H, J 6,9 Hz, OCH2CH 2Ph), 1,40 (m, 4H, 2 × CH 2CH3), 0,73 (t, 3H, J 7,2 Hz, CH2CH 3), 0,63 (t, 3H, J 6,9 Hz, CH2CH 3). Beispiel 75: 5-[[4-(2-Phenylethoxy)-3-[(α-2-ethyl-piperidinyl-N-carbonyl)phenylmethoxy]-phenyl]-methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00580001
  • Diese Verbindung wurde aus 2-Ethylpiperidinyl-2-(2-[2-phenylethoxy])-5-formyl)phenoxy-2-phenylacetamid (500 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung der Verfahrensweise, wie der in Beispiel 36 beschriebenen, hergestellt, außer daß sie durch Chromatographie auf Kieselgel und Elution mit Petroleumether : Ethylacetat : Essigsäure (33 : 16 : 1) gereinigt wurde. Ein Gummi wurde erhalten, der aus Ethylacetat und Petroleumether umkristallisiert wurde, wodurch das Produkt als ein gelbes Pulver (83 mg, 12%) erhalten wurde. Smp. 202°C: 1H NMR (d6 DMSO, aufgezeichnet bei 80°C zur Entfernung von Rotameren) δ 7,70 (s, 1H, C=C-H) 6,13 (s, 1H, OCHPh), 4,74 (s, 2H, CH2CO2H), 4,57 (m, 1H, NCH), 4,36 (m, 4H, OCH 2CH2Ph und NCH2), 3,07 (m, 2H, OCH2CH 2Ph). Beispiel 76: 5-[[4-(2-Phenylethoxy)-3-[α-N-ethyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)phenylmethoxy]phenyl]methylen-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00580002
  • Eine Lösung aus Rhodanin-3-essigsäure (144 mg, 0,75 mmol, 1 Äqu.), N-Ethyl-N-cyclohexyl-2-(2-[2-phenylethoxy]-5-formyl)phenoxy-2-phenylacetamid (144 mg, 0,75 mmol, 1 Äqu.) und Ammoniumacetat (291 mg, 3,77 mmol, 5 Äqu.) in Toluol (10 ml) wurde unter Rückfluß für 3,5 h erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und die organische Lösung mit 1M HCl (2 × 100 ml), gefolgt von Salzlösung (100 ml), gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Dies ergab einen gummiartigen Feststoff, der unter Verwendung von Ethylacetat und Petroleumether kristallisiert wurde, wodurch das Produkt als ein gelbes Pulver (340 mg, 64%) erhalten wurde. Smp. 200°C; 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,75 (s, 1H, C=C-H) 6,29 (s, 1H, OCHPh), 4,76 (s, 2H, CH2CO2H), 4,25 (m, 2H, OCH 2CH2Ph), 3,79 (m, 1H, NCH), 3,19 (m, 2H, NCH2), 3,03 (m, 2H, OCH2CH 2Ph). Beispiel 77: 5-[[4-(2-Phenylethoxy)-3-[(α-(4-phenylpiperazinyl)-N-carbonyl)phenylmethoxy]-phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00590001
  • Diese Verbindung wurde aus 4-Phenylpiperazinyl-2-(2-[2-phenylethoxy]-5-formyl)phenoxy-2-phenylacetamid (470 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung der Verfahrensweise, die in Beispiel 76 dargelegt ist, hergestellt. Nach der Aufarbeitung wurde der Rest wieder in minimalem Ethylacetat gelöst und Petroleumether tropfenweise zugegeben. Dies ergab einen gummiartigen braunen Niederschlag, der durch Filtration gesammelt wurde. Weitere Zugabe von Petroleumether zu dem Filtrat ergab das Produkt als ein hellgelbes Pulver, das filtriert und mit kaltem Ethylacetat und Petroleumether gewaschen wurde (330 mg, 53%) Smp. 124°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,79 (s, 1H, C=C-H) 6,39 (s, 1H, OCHPh), 4,72 (s, 2H, CH2CO2H), 4,29 (m, 2H, OCH 2CH2Ph), 3,62 (m, 4H, 2 × NCH2), 3,20 (m, 2H, NCH2), 3,03 (m, 2H, OCH2CH 2Ph), 2,88 (m, 2H, NCH2). Beispiel 78: 5-[[4-(2-Phenylethoxy)-3-[(α-N-ethyl-N-iso-propylaminocarbonyl)phenylmethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00600001
  • Diese Verbindung wurde aus N-Ethyl-N-iso-propyl-2-(2-[2-phenylethoxy]-5-formyl)phenoxy-2-phenylacetamid (298 mg, 1 Äqu.) und Ammoniumacetat (155 mg, 3 Äqu.) unter Verwendung der Verfahrensweise, die in Beispiel 76 dargelegt ist, hergestellt, wodurch das Produkt als ein gelbes Pulver (119 mg, 29%) erhalten wurde. Smp. 172°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,75 (s, 1H, C=C-H) 6,26 (s, 1H, OCHPh), 4,73 (s, 2H, CH2CO2H), 4,29 (t, 2H, J 6,8 Hz, OCH 2CH2Ph), 4,20 (m, 1H, NCH), 3,15 (m, 2H, NCH2), 3,03 (t, 2H, J 6,4 Hz, OCH2CH 2Ph). Beispiel 79: 5-[[4-(2-Phenylethoxy)-3-[(α-N-ethyl-N-cyclohexylcarbonyl)phenylmethoxy]phenyl]-methylen]2,4-dioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00600002
  • Diese Verbindung wurde aus 2,4-Dioxo-3-thiazolidinessigsäure (108 mg, 1 Äqu.) und 2-Ethylpiperidinyl-2-(2-[2-phenylethoxy])-5-formyl)phenoxy-2-phenylacetamid (300 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie die, die für Beispiel 73 verwendet wurde, hergestellt, außer daß das Produkt mit Petroleumether : Ethylacetat : Essigsäure (49 : 49 : 2) eluiert, dann aus Ethylacetat und Petroleumether umkristallisiert wurde, wodurch ein cremefarbenes Pulver (12 mg, 3%) erhalten wurde. Smp. 75–80°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,83 (s, 1H, C=C-H) 6,21 (s, 1H, OCHPh), 4,34 (s, 2H, CH2CO2H), 4,30 (m, 3H, OCH 2CH2Ph und NCH2), 3,05 (t, 2H, J 6,4 Hz, OCH2CH 2Ph). Beispiel 80: 5-[[3,4-Bis(phenylmethoxy)phenyl]methylen]-2,4-dioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00610001
  • Diese Verbindung wurde aus 2,4-Dioxo-3-thiazolidinessigsäure (182 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie für Beispiel 12, hergestellt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rest auf Siliziumdioxid mit Petroleumether : Ethylacetat : Essigsäure (49 : 49 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert. Das Produkt wurde in Wasser suspendiert und über Nacht im Vakuum gefriergetrocknet, wodurch ein gelbes Pulver (27 mg, 5%) erhalten wurde. Smp. 167–170°C: 1H NMR (CD3OD) δ 7,79 (s, 1H, C=C-H), 5,20 (s, 2H, CH2Ph), 5,18 (s, 2H, CH2Ph), 4,41 (s, 2H, CH 2CO2H). Beispiel 81: alpha-Methyl-5-[[3,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00610002
  • Diese Verbindung wurde aus Rhodanin-3-(alpha-methyl)essigsäure (213 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie für Beispiel 29, hergestellt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rest in Ethylacetat (20 ml) gelöst und mit 10%iger HCl (2 × 20 ml) gewaschen. Das Produkt fiel während der Aufarbeitung aus, wurde filtriert und mit Ethylacetat gewaschen. Es wurde dann in Wasser suspendiert und über Nacht im Vakuum gefriergetrocknet, wodurch das Produkt als ein gelbes Pulver (321 mg, 61%) erhalten wurde. Smp. 178–180°C: 1H NMR (CD3OD) δ 7,53 (s, 1H, C=C-R), 5,51 (q, 1H, CHCH3), 5,19 (s, 2H, CH2Ph), 5,18 (s, 2H, CH2Ph), 1,60 (d, 3H, CHCH 3). Beispiel 82: alpha-Phenylmethyl-5-[[3,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00620001
  • Diese Verbindung wurde aus Rhodanin-3-(alpha-benzyl)essigsäure (200 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie für Beispiel 29, hergestellt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rest in Ethylacetat (20 ml) gelöst und mit Wasser (2 × 20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und der Rest auf Siliziumdioxid mit Petroleumether : Ethylacetat : Essigsäure (49 : 49 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert. Das Produkt wurde in Wasser suspendiert und über Nacht im Vakuum gefriergetrocknet, wodurch ein gelbes Pulver (189 mg, 46%) erhalten wurde. Smp. 76–78°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,70 (s, 1H, C=C-H), 5,88 (q, 1H, CHCH2), 5,25 (s, 2H, CH2Ph), 5,21 (s, 2H, CH2Ph), 3,49 (d, 2H, CHCH 2). Beispiel 83: 5-[1-[3-Methoxy-4-(phenylmethoxy)phenyl]ethyliden]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00620002
  • Ein Gemisch aus Rhodanin-3-essigsäure (291 mg, 1,52 mmol, 1 Äqu.), 3-Methoxy-4-benzyloxyacetophenon (390 mg, 1,52 mmol, 1 Äqu.) und Ammoniumacetat (587 mg, 7,60 mmol, 5 Äqu.) in Toluol(5 ml) wurde unter Rückfluß erhitzt und für 3 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt und nacheinander mit gesättigtem Natriumbicarbonat (20 ml), 10%iger HCl (2 × 20 ml), Wasser (20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft und der Rest auf Siliziumdioxid mit Dichlormethan : Essigsäure (49 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert. Das Produkt wurde aus Dichlormethan und Petroleumether umkristallisiert, in Wasser suspendiert und über Nacht im Vakuum gefriergetrocknet, wodurch ein gelbes/orangefarbenes Pulver (30 mg, 5%) erhalten wurde. 1H NMR (CDCl3) δ 5,21 (s, 2H, CH2Ph), 4,90 (s, 2H, CH 2CO2H), 3,92 (s, 3H, OCH3), 2,75 (s, 3H, CH3). Beispiel 84: 5-[[4-Phenylmethoxy-3-[(phenoxy)methyl]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00630001
  • Diese Verbindung wurde aus 4-Phenylmethoxy-3-[(phenoxy)methyl]benzaldehyd (90 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung derselben Verfahrensweise, wie für Beispiel 29, hergestellt. Ein Feststoff fiel aus dem Reaktionsgemisch aus, der filtriert und mit Essigsäure, gefolgt von Diethylether, gewaschen, dann im Vakuum getrocknet wurde, wodurch ein gelbes Pulver, 5-[[4-Phenylmethoxy-3-[(phenoxy)-methyl]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure, (75 mg) erhalten wurde. 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,77 (s, 1H, C=C-H); 5,30 (s, 2H, CH2Ph); 5,18 (s, 2H, CH2Ph); 4,52 (s, 2H, CH 2CO2H). Beispiel 85: 5-[[4-(2-Phenylethoxy)-3-(phenyloxymethyl)]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure
    Figure 00640001
  • Diese Verbindung wurde aus 3-(Phenoxymethyl)-4-(2-phenylethoxy)benzaldehyd (105 mg, 1 Äqu.) unter Verwendung der Verfahrensweise, die in Beispiel 36 beschrieben ist, hergestellt, außer daß die Reaktion 72 h brauchte. Das Produkt wurde aus Diethylether und Petroleumether umkristallisiert (118 mg, 74%). Smp. 192°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,84 (s, 1H, C=C-H) 7,64 (m, 1H, ArH), 7,65 (s, 1H, ArH), 6,13 (s, 1H, OCHPh), 5,03 (s, 2H, CH2OPh), 4,72 (s, 2H, CH 2CO2H), 4,35 (t, 2H, J 6,4 Hz, OCH 2CH2Ph), 3,06 (t, 2H, J 6,4 Hz, OCH2CH 2Ph). Beispiel 86: 5-[[3-(Phenylmethoxy)-4-(2-phenylethoxy)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinacetamid
    Figure 00640002
  • N-Methylmorpholin (0,17 ml, 1,58 mmol, 4 Äqu.) wurde zu einer Lösung aus 5-[[3-(Phenylmethoxy)-4-(2-phenylethoxy)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure (200 mg, 0,40 mmol, 1 Äqu.), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (108 mg, 0,79 mmol, 2 Äqu.) und Ammoniumchlorid (42 mg, 0,79 mmol, 2 Äqu.) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) zugegeben. Zu diesem Gemisch wurde 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (152 mg, 0,79 mmol, 2 Äqu.) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 48 h gerührt. Es wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und die organische Lösung mit 1M HCl (3 × 100 ml), dann Wasser (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Ein gelbes Pulver fiel aus dem Konzentrat aus, das durch Filtration gesam melt, mit Ethylacetat und Petroleumether gewaschen und getrocknet wurde, wodurch das Produkt (185 mg, 93%) erhalten wurde. Smp. 212–214°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,76 (s, 1H, C=C-H) 7,72 (breites s, 2H, Austausch durch D2O, NH2), 5,16 (s, 2H, OCH2Ph), 4,60 (s, 2H, CH2CO2H), 4,30 (t, 2H, J 6,4 Hz, OCH 2CH2), 3,07 (t, 2H, J 6,4 Hz, OCH 2CH2). Beispiel 87: 5-[[3-(Phenylmethoxy)-4-(2-phenethoxy)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäureethylester
    Figure 00650001
  • p-Toluolsulfonsäure (8 mg, 0,049 mmol, 0,1 Äqu.) wurde zu einer Lösung aus 5-[[3-(Phenylmethoxy)-4-(2-phenylethoxy)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure (250 mg, 0,49 mmol, 1 Äqu.) in einem Gemisch aus wasserfreiem Ethanol (20 ml) und Triethylorthoformiat (10 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 1 Woche erhitzt. Während dieser Zeit erfolgten drei weitere Zugaben von p-Toluolsulfonsäure (0,1 Äqu.) zu dem Reaktionsgemisch. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, im Vakuum konzentriert und der Rest durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt. Die Elution mit Petroleumether : Ethylacetat (9 : 1) ergab das Produkt als einen gummiartigen Feststoff, der zunächst aus Ethylacetat/Petroleumether und dann aus Ethanol umkristallisiert wurde. Das resultierende gelbe Pulver wurde mit Petroleumether gewaschen und getrocknet, wodurch das Produkt (144 mg, 55%) erhalten wurde. Smp. 130°C: 1H NMR (d6 DMSO) δ 7,83 (s, 1H, C=C-H) 5,17 (s, 2H, OCH2Ph), 4,82 (s, 2H, CH2CO2H), 4,30 (t, 2H, J 6,8 Hz, OCH 2CH2Ph), 4,16 (q, 2H, J 7,2 Hz, CH 2CH3), 3,07 (t, 2H, J 6,8 Hz, OCH 2CH2Ph), 1,20 (t, 3H, J 7,2 Hz, CH2CH 3).
  • Biologische Assays
  • Beispiel 1 PMT-1-Assay
  • Das Assayverfahren basiert auf dem Transfer einer radioaktiv markierten Mannosekomponente aus Dolicholphosphomannose auf einen Threoninhydroxylrest in einem kurzen Peptid, wie durch das Candida albicans-PMT-1-Enzym katalysiert. Dolicholphospho-[3H]-mannose wird enzymatisch aus GDP-[3H]-Mannose synthetisiert und durch Chloroform : Methanol-Extraktion gereinigt.
  • 100.000 Dpm des erzeugten Substrats wurden mit 400 μg Phosphatidylcholin, 25 μg Peptid (DYATAV) und 25 g Candida albicans-Membranprotein in einem Endvolumen von 50 μl in 100 mM Tris/1 mM MgCl2-Puffer, pH 8,0, inkubiert. Nach 60 Minuten bei 25°C wurde die Reaktion mit 50 μl Methanol gestoppt. Die nicht umgesetzte radioaktive Markierung wurde durch die Zugabe von 150 μl von 0,4 g/ml Octadecyl-funktionalisiertem Siliziumdioxid (C18) in Methanol entfernt. Das C18-Material wurde durch Zentrifugation entfernt und die Aktivität, die auf das Peptid übertragen wurde, in dem Überstand gezählt.
  • Beispiel 2 G418 Empfindlichkeitsassay
  • Dieser Assay basiert auf der beobachteten erhöhten Empfindlichkeit des pmt1-/-Candida-Stamms für Geneticin (G418) (6). 100 μl einer 0,10D600nm-Kultur von Candida albicans (Stamm SC5314) wird in eine 96-Loch-Platte in Gegenwart oder Abwesenheit von variierenden Konzentrationen der Testverbindung gegeben. Die Verbindungen wurden anfangs in DMSO gelöst und zu den Kulturen bei einer End-DMSO-Konzentration von 1% zugegeben. G418 wurde auf eine Endkonzentration von 100 μl/ml zugegeben. Ohne PMT1-Inhibierung wies diese Konzentration von G418 keine Wirkung auf die Proliferation des Organismus auf. Die Kulturen wuchsen über Nacht bei 37°C und die Zelldichte wurde dann durch eine OD600nm Messung geschätzt. Die Wirkung der Testverbindung wurde als die Konzentration berechnet, die eine 50%ige Reduktion des Zellwachstums in bezug auf die Kultur mit G418 allein ergibt.
  • Figure 00660001

Claims (9)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon
    Figure 00670001
    zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung von Pilzinfektionen, wobei A für O oder S steht, X und Y unabhängig voneinander für O oder CH2 stehen und gleich oder verschieden sein können, Q für (CH2)m-CH(R1)-(CH2)n steht, R für OR6 oder NHR8 steht, R1 für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Hydroxyl-, COR-, C1-C3-Alkylphenyl- oder Phenylgruppen substituiertes verzweigtes oder geradkettiges C1-C6-Alkyl steht, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, gegebenenfalls durch C3-C6-Cycloalkyl substituiertes verzweigtes oder geradkettiges C1-C10-Alkyl; C3-C6-Cycloalkyl, verzweigtes oder geradkettiges C2-C10-Alkenyl, verzweigtes oder geradkettiges C2-C10-Alkinyl, (CH2)m-(CF2)nCF3 Oder (CH2)n-CH(R11)-(CH2)q-Aryl stehen, wobei Aryl für Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl steht, wobei Phenyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus F, Cl, Br, CF3, OCF3, OR7, verzweigtem oder geradkettigem C1-C6-Alkyl, COR, CN, SO2R9 und SONR8R9 substituiert ist und Pyridyl, Thienyl und Furyl gegebenenfalls durch F, Cl, Br, CF3, OR6 oder verzweigtes oder geradkettiges C1-C6-Alkyl substituiert sind, mit der Maßgabe, daß R2 und R3 nicht beide für H stehen, wobei gegebenenfalls, wenn X für CH2 steht, R3 für OR6 stehen kann und, wenn Y für CH2 steht, R2 für OR6 stehen kann; R2 und R3 zusammen die Gruppe (CH2)qCHR10 bilden können, R4 für Wasserstoff, F, Cl, Br, CF3, OR6, verzweigtes oder geradkettiges C1-C6-Alkyl oder O(CH2)n-CH(R11)-(CH2)q-Aryl steht, wobei Aryl für Phenyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl steht, wobei Phenyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus F, Cl, Br, CF3, OCF3, OR6, verzweigtem oder geradkettigem C1-C6-Alkyl, COR, CN, SO2R9 und SONR8R9 substituiert ist und Pyridyl, Thienyl und Furyl gegebenenfalls durch F, Cl, Br, CF3, OR6 oder verzweigtes oder geradkettiges C1-C6-Alkyl substituiert sind, R5 für Wasserstoff, verzweigtes oder geradkettiges C1-C6-Alkyl oder gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus F, Cl, Br, CF3, OCF3, OR6, verzweigtem oder geradkettigem C1-C6-Alkyl, COR, CN und SO2R9 substituiertes Phenyl steht, R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkyl oder Cycloalkyl oder Aryl stehen, wobei Aryl für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus F, Cl, Br, CF3, OCF3, verzweigtem oder geradkettigem C1-C6-Alkyl, COR, CN und SOR8 substituiert ist, R8 für Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl steht, R9 für verzweigtes oder geradkettiges C1-C6-Alkyl oder Cycloalkyl, Phenyl oder C1-C3-Alkylphenyl steht, R10 für Wasserstoff, verzweigtes oder geradkettiges C1-C10-Alkyl oder (CH2)p-Aryl steht, wobei Aryl für gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus F, Cl, Br, CF3, OCF3, verzweigtem oder geradkettigem C1-C6-Alkyl, COR, CN und SO2R8 substituiertes Phenyl steht, R11 für Wasserstoff, verzweigtes oder geradkettiges C1-C6-Alkyl, CF3, CO2H, CO2R6, CONR6R9, oder durch Hydroxyl, CO2H, CO2R6 oder CONR6R9 substituiertes verzweigtes oder geradkettiges C1-C6-Alkyl steht, R6 und R9 zusammen einen Ring bilden können, der gegebenenfalls ein oder mehrere zusätzliche Heteroatome umfaßt, wobei der Ring gegebenenfalls durch ein oder mehrere verzweigte oder nichtverzweigte C1-C6-Alkylsubstituenten, Arylsubstituenten, und C1-C3-Alkylarylsubstituenten substituiert sein kann, m für 0–3 steht; n für 0–2 steht; p für 0–4 steht; und q für 0–1 steht.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei: A für O oder S steht; X und Y unabhängig voneinander für O oder CH2 stehen; Q für CH(R1) steht; R für OR6 oder NH2 steht; R1 für Wasserstoff oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere Phenylgruppen substituiertes verzweigtes oder geradkettiges C1-C6-Alkyl steht; R2 und R3 unabhängig voneinander für gegebenenfalls durch Cyclohexyl substituiertes verzweigtes oder geradkettiges C1-C10-Alkyl; (CH2)m-(CF2)nCF3, CH(R11)-Phenyl oder CH2CH(R11)-Phenyl stehen, wobei Phenyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus F, Cl, CF3, verzweigtem oder geradkettigem C1-C6-Alkyl, OR7 und SO2R9 substituiert ist; R4 für Wasserstoff oder O-CH2-Phenyl steht; R5 für Wasserstoff oder verzweigtes oder geradkettiges C1-C6-Alkyl steht; R6 für Wasserstoff oder verzweigtes oder geradkettiges C1-C6-Alkyl steht; R7 für verzweigtes oder geradkettiges C1-C6-Alkyl steht; R9 für verzweigtes oder geradkettiges C1-C6-Alkyl oder Cycloalkyl, Phenyl oder C1-C3-Alkylphenyl steht; R11 für CO2R6, CONR6R9 oder durch Hydroxyl substituiertes verzweigtes oder geradkettiges C1-C6-Alkyl steht; und R6 und R9 zusammen einen Ring bilden können, der gegebenenfalls ein oder mehrere zusätzliche Heteroatome umfaßt, wobei der Ring gegebenenfalls durch ein oder mehrere verzweigtes oder geradkettige C1-C6-Alkyl- oder Phenylreste substituiert sein kann.
  3. Verbindungen, ausgewählt aus den folgenden: 5-[[3,4-Bis[(4-fluorphenyl)methoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure 5-[[3,4-Bis[(2,4-difluorphenyl)methoxy]phenyl]methylen]4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure 5-[[3-Phenylmethoxy)-4-[(2-phenylmethoxy]phenyl]-methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure 5-[[4-[(3,4-Difluorphenyl)methoxy]-3-(phenylmethoxy)phenyl]methylen]4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure 5-[[4-[(4-Trifluormethylphenyl)methoxy]-3-(phenylmethoxy)phenyl]methylen]4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure 5-[[3-(Phenylmethoxy)-4-[(3-trifluormethylphenyl)methoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure 5-[[4-[(2,4-Difluorphenyl)methoxy]-3-(phenylmethoxy)phenyl]methylen]4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure 5-[[3-(Phenylmethoxy)-4-[(4-trifluormethoxyphenyl)methoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure 5-[[4-[(4-Chlorphenyl)methoxy]-3-(phenylmethoxy)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure 5[[4-[[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]methoxy]-3-(phenylmethoxy)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure 5-[[3-[(3,4-Difluorphenyl)methoxy]-4-(phenylmethoxy)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure 5-[[4-(Phenylmethoxy)-3-[(alpha-di-n-propylaminocarbonyl)phenylmethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure 5-[[4-(Phenylmethoxy)-3-[(alpha-2-(phenylethyl)aminocarbonyl)phenylmethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure 5-[[4-Phenylmethoxy-3-[(phenoxy)methyl]phenyl]methylen]4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure 5-[[4-(Phenylmethoxy)-3-[(α-N-benzylaminocarbonyl)phenylmethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure 5-[[4-(Phenylmethoxy)-3-[(α-N-phenylaminocarbonyl)phenylmethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure 5-[[4-(Phenylmethoxy)-3-[(α-2-ethylpiperidinyl-N-carbonyl)phenylmethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure 5-[[4-(Phenylmethoxy)-3-[(α-N-propylaminocarbonyl)phenylmethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure 5-[[4-(Phenylmethoxy)-3-[(α-cis-2,6-dimethylmorpholinyl-N-carbonyl)phenylmethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure 5-[[4-(Phenylmethoxy)-3-[(α-N,N-di-n-butylaminocarbonyl)phenylmethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure 5-[[4-(Phenylmethoxy)-3-[(α-N-n-propyl-N-sek.-butylaminocarbonyl)phenylmethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure 5-[[4-(Phenylmethoxy)-3-[(α-di-n-propylaminocarbonyl)phenylmethoxy]phenyl]methylen]-2,4-dioxo-3-thiazolidinessigsäure 5-[[4-(2-Phenylethoxy)-3-[(α-di-n-propylaminocarbonyl)phenylmethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure 5-[[4-(2-Phenylethoxy)-3-[(α-2-ethyl-piperidinyl-N-carbonyl)phenylmethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure 5-[[4-(2-Phenylethoxy)-3-[(α-N-ethyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)phenylmethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure 5-[[4-(2-Phenylethoxy)-3-((α-(4-phenylpiperazinyl)-N-carbonyl)phenylmethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure 5-[[4-(2-Phenylethoxy)-3-[(α-N-ethyl-N-isopropylaminocarbonyl)phenylmethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure 5-[[4-(2-Phenylethoxy)-3-((α-N-ethyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)phenylmethoxy]phenyl]methylen]-2,4-dioxo-3-thiazolidinessigsäure 5[[3-(Phenylmethoxy)-4-[2-(4-chlorphenyl)ethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure 5[[3-(Phenylmethoxy)-4-[2-(4-fluorphenyl)ethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure 5-[[3-(Phenylmethoxy)-4[(S)-2-phenylpropyloxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure 5-[[3-(Phenylmethoxy)-4-[2-cyclohexylethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure 5-[[3-(2-Pyridylmethoxy)-4-(2-phenylethoxy)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure-Hydrochloridsalz 5-[[3-(1-Phenyl-2,2,2-trifluorethoxy)-4-[2-phenylethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure 5-[[3-[(R)-1-Phenyl-2,2,2-trifluorethoxy]-4-[2-phenylethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure 5-[[3-[(S)-1-Phenyl-2,2,2-trifluorethoxy]-4-[2-phenylethoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure 5-[[3-[(S)-1-Phenyl-2,2,2-trifluorethoxy]-4-[(R)2-phenylpropoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure 5-[[3-[(S)-1-Phenyl-2,2,2-trifluorethoxy]-4-[(S)-2-phenylpropoxy]phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure 5-[[3-(Phenylmethoxy)-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure 5-[[3-(1-Phenylethoxy)-4-(2-phenylethoxy)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure 5-[[3-(1-Phenyl-2-hydroxyethoxy)-4-(2-phenylethoxy)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure 5-[[4-(2-Phenylethoxy)-3-(phenyloxymethyl)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure 5-[[3-(Phenylmethoxy)-4-(2-phenylethoxy)phenyl]methylen]4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinacetamid 5[[3-(Phenylmethoxy)-4-(2-phenethoxy)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäureethylester.
  4. 5-[[3-(1-Phenylethoxy)-4-(2-phenylethoxy)phenyl]methylen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidinessigsäure.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 3 oder 4 und gegebenenfalls ein oder mehrere pharmazeutisch unbedenkliche Träger, Hilfsstoffe und/oder Verdünnungsmittel.
  6. Verbindungen nach Anspruch 3 oder 4 zur Verwendung in der Medizin.
  7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 3 oder 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung einer Pilzinfektion.
  8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 2 und 7, wobei es sich bei der Pilzinfektion um eine Candida-, Trichophyton-, Microsporum-, Cryptococcusneoformans-, Aspergillus-flavus-, Aspergillus-fumigatus-, Coccidioides-, Paracoccidioides-, Histoplasma-, Blastomyces- oder Epidermophyton-Infektion handelt.
  9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 3 oder 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Pilzinfektionen in einem immunosuppremierten Patienten.
DE60127845T 2000-08-31 2001-08-30 Benzylidenthiazolidindione und ihre verwendung als antimykotische mittel Expired - Lifetime DE60127845T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0021421 2000-08-31
GBGB0021421.3A GB0021421D0 (en) 2000-08-31 2000-08-31 Compounds
PCT/GB2001/003862 WO2002017915A1 (en) 2000-08-31 2001-08-30 Benzylidene thiazolidinediones and their use as antimycotic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60127845D1 DE60127845D1 (de) 2007-05-24
DE60127845T2 true DE60127845T2 (de) 2007-12-20

Family

ID=9898616

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60127845T Expired - Lifetime DE60127845T2 (de) 2000-08-31 2001-08-30 Benzylidenthiazolidindione und ihre verwendung als antimykotische mittel

Country Status (9)

Country Link
US (1) US7105554B2 (de)
EP (1) EP1313471B1 (de)
JP (1) JP2004507501A (de)
AT (1) ATE359073T1 (de)
AU (1) AU2001284190A1 (de)
DE (1) DE60127845T2 (de)
ES (1) ES2282283T3 (de)
GB (1) GB0021421D0 (de)
WO (1) WO2002017915A1 (de)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003205907A1 (en) * 2002-02-23 2003-09-09 Oxford Glycosciences (Uk) Ltd Thiazolidine antifungal agents
GB0204252D0 (en) * 2002-02-23 2002-04-10 Oxford Glycosciences Uk Ltd Novel compounds
EP1730103B1 (de) 2004-03-23 2010-05-26 Pfizer Limited Als adrenozeptor geeignete formamidderivate
CA2628725A1 (en) 2005-11-15 2007-05-31 Glycofi, Inc. Production of glycoproteins with reduced o-glycosylation
US7731106B2 (en) * 2006-01-04 2010-06-08 Nano Mist International, Llc Air driven delivery system for sprayable media
US8637435B2 (en) * 2007-11-16 2014-01-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Eukaryotic cell display systems
JP5731827B2 (ja) 2008-03-03 2015-06-10 グライコフィ， インコーポレイテッド 下等真核生物中での組換えタンパク質の表面ディスプレイ
CN102036974B (zh) * 2008-05-20 2014-07-23 默沙东公司 利用甘露糖基转移酶抑制剂有效生产异源蛋白质
US8067339B2 (en) 2008-07-09 2011-11-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Surface display of whole antibodies in eukaryotes
MX2011001706A (es) 2008-08-12 2011-03-24 Glycofi Inc Vectores mejorados y cepas de levadura para produccion de proteina: sobreexpresion de ca2+ atpasa.
AU2012220890A1 (en) 2011-02-25 2013-08-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Yeast strain for the production of proteins with modified O-glycosylation
KR20140045511A (ko) * 2011-07-29 2014-04-16 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 아미딘 화합물 또는 그의 염
WO2014024897A1 (ja) * 2012-08-06 2014-02-13 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 チアゾリジンジオンおよびピロリジンジオン誘導体、並びにそれらを有効成分としてなる殺菌剤
US9261497B2 (en) 2012-10-16 2016-02-16 New York University Method of treating cancer with modulators of SCFSkp2
PL3016970T3 (pl) 2013-07-04 2019-09-30 Glykos Finland Oy Komórki grzybów nitkowatych z niedoborem O-mannozylotransferazy i sposoby ich zastosowania
SG11201700446XA (en) 2014-07-21 2017-02-27 Glykos Finland Oy Production of glycoproteins with mammalian-like n-glycans in filamentous fungi
SG11201811093RA (en) 2016-06-14 2019-01-30 Versitech Ltd Antimicrobial compounds and methods for use thereof
CA3025884C (en) 2016-06-24 2023-03-07 Ohio University Glucose transport inhibitors and methods of using same
RU2662153C1 (ru) * 2017-04-20 2018-07-24 Общество С Ограниченной Ответственностью "Дермавитал Групп" Гибридные эфиры на основе производных тиазолидин-2,4-диона и азолов (1н-1,3-имидазола и 1н-1,3,4-триазола) и их применение
RU2690161C1 (ru) * 2018-06-28 2019-05-31 Общество С Ограниченной Ответственностью "Дермавитал Групп" 3,5-Замещенные производные тиазолидин-2,4-диона, обладающие противомикробной активностью
RU2703997C1 (ru) * 2018-12-13 2019-10-23 Общество с ограниченной ответственностью "Л-Био" Гибридные амиды на основе триазола и тиазолидина, обладающие антимикробной активностью
CN112521382A (zh) * 2020-12-14 2021-03-19 西南大学 芦荟大黄素噻唑烷二酮类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6156175A (ja) * 1984-08-24 1986-03-20 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ロダニン誘導体およびその製造法
EP0587377A3 (en) * 1992-09-10 1994-09-21 Lilly Co Eli Thiazolidinone derivatives as hypoglycemic agents and for treating alzheimer's disease
DE4318550A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Boehringer Mannheim Gmbh Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JPH08109174A (ja) * 1994-10-07 1996-04-30 Torii Yakuhin Kk チアゾリジン−２−オン誘導体
JPH08109175A (ja) * 1994-10-07 1996-04-30 Torii Yakuhin Kk チアゾリジン−２−オンエステル誘導体
WO2000018747A1 (en) * 1998-09-30 2000-04-06 Roche Diagnostics Gmbh Rhodanine carboxylic acid derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders
WO2000018746A1 (en) * 1998-09-30 2000-04-06 Roche Diagnostics Gmbh Thiazolidine derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders
US6506755B2 (en) * 2000-02-03 2003-01-14 Hoffmann-La Roche Inc. Thiazolidinecarboxyl acids

Also Published As

Publication number Publication date
AU2001284190A1 (en) 2002-03-13
DE60127845D1 (de) 2007-05-24
ATE359073T1 (de) 2007-05-15
ES2282283T3 (es) 2007-10-16
GB0021421D0 (en) 2000-10-18
EP1313471B1 (de) 2007-04-11
EP1313471A1 (de) 2003-05-28
WO2002017915A1 (en) 2002-03-07
US7105554B2 (en) 2006-09-12
JP2004507501A (ja) 2004-03-11
US20040006112A1 (en) 2004-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60127845T2 (de) Benzylidenthiazolidindione und ihre verwendung als antimykotische mittel
DE69835241T2 (de) 4-Aminothiazol Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Inhibitoren Cyclin-abhängiger Kinasen
EP0229623A2 (de) Diarylalkyl-substituierte Alkylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie sie enthaltende Arzneimittel
DE19728996A1 (de) Triazolverbindungen und deren Verwendung
DE2928485A1 (de) Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
DE102005028845A1 (de) Substituierte Heterocyclen, ihre Verwendung als Medikament sowie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DD233374A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-(n-subst.-guanidino)-4-heteroarylthiazole
DE2914491A1 (de) 4-(chinolinylaminophenyl)sulfonylpiperazine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
JP2004509121A (ja) チアゾリジン誘導体および抗真菌剤としてのその使用
EP0185909B1 (de) 5-Alkyl-1-phenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JPS6330308B2 (de)
DE3216843C2 (de) 3-Thiomethyl-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2921660A1 (de) 5-nitroimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende antiprotozoen-mittel
DE3923675A1 (de) Amonoalkylsubstituierte 2-aminothiazole und diese enthaltende therapeutische mittel
DE1900974B2 (de) 2,6-Diphenyl-3-methyl-23-dihydroimidazo [2,1-b] thiazol, dessen Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE60004165T2 (de) Fungizide azol derivate mit einer fluorinierten vinyl gruppe und ein verfahren zu deren herstellung
DE3629929A1 (de) Neue sulfonamido-aethylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE2926771A1 (de) Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3014813A1 (de) 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesaeure-derivate
DE1917432C2 (de) 4-Hydroxythiazoline, deren Herstellung und Verwendung
EP0301428A2 (de) Benzyldiaminopyrimidin-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE3715763A1 (de) Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel
DE2914793A1 (de) Pyrrolidincarboxaldehyd- und piperidincarboxaldehyd-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als blutdrucksenkende wirkstoffe
DE1918070A1 (de) Neue,an der Aminogruppe substituierte 2-Amino-5-nitro-thiazole und Verfahren zur Herstellung
EP0100527B1 (de) 4H-1,4-Benzothiazine zur Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition