DE1917432C2 - 4-Hydroxythiazoline, deren Herstellung und Verwendung - Google Patents

4-Hydroxythiazoline, deren Herstellung und Verwendung

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DE1917432C2 DE1917432A DE1917432A DE1917432C2 DE 1917432 C2 DE1917432 C2 DE 1917432C2 DE 1917432 A DE1917432 A DE 1917432A DE 1917432 A DE1917432 A DE 1917432A DE 1917432 C2 DE1917432 C2 DE 1917432C2
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Description

R1
worin die Reste R1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen, in welchem man das entsprechende 4-Hydroxythiazolin durch Erhitzen über die Dehydratisierungstemperatur, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, dehydratisiert.
H OH
55
60 R3—P>
S N
R1
und Säureadditionssalze desselben, worin der Rest R1 ein Phenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Niederalkylphenyl- oder Niederalkoxyphenylrest ist, R2 eine Carboxyalkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, R3 einen Phenyl-, Fluorphenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl- oder Niederalkoxyphenylrest darstellt, und der Rest R2 entweder in 4- oder 5-Stellung steht.
Die Bezeichnungen »Niederalkyl« und »Niederalkoxy« beinhalten verzweigte und geradkettige Reste, die bis zu 6 Kohlenstoffatome haben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Form eines Hydrohalogenids können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
R3 — CH- C — R2
(Ha)
Hal O
oder
R2—CH-C —R3
(Hb)
Hal O
Ϊ9 17 432
mit einem Thioamid der allgemeinen Formel
R1 — C-NH,
(worin die Reste R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hai ein Halogenatom ist) unter milden Bedingungen umsetzt Die für die Reaktion verwendeten Temperaturen müssen unter der Dehydratisierungstemperatur des Thiazolinhydrohalogenids liegen. Die optimale Temperatur wird daher von den jeweilig verwendeten Reaktionspartnern abhängen und es können Temperaturen bis zu 80°C, vorzugsweise in den meisten Fällen unter 500C verwendet werden. Es ist weiterhin vorzuziehen, die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel durchzuführen, in welchem das gebildete Thiazolinhydrohalogenid unlöslich ist. Wenn die Reaktion in Isopropanol in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats durchgeführt wird, kann freie Thiazolin-aliphatische Säure erhalten werden. Zweckmäßigerweise werden äquimolare Mengen der Reaktionspartner verwendet und das Reaktionsgemisch wird zu, bzw. bei der gewünschten Temperatur, wie 60 bis 70° C, bis zu mehreren Stunden erhitzt und in manchen Fällen wird es einfach über Nacht bei Zimmertemperatur gehalten. Die nach der Erfindung gebildeten 4-Hydroxythiazoline können in bekannter Weise, z. B. durch Filtrieren, abgetrennt und das Filtrat kann zur Ausfällung von zusätzlichem Produkt angesäuert werden.
Die freien Basen der 4-Hydroxythiazoline können aus den Hydrohalogeniden durch Behandlung mit einer Base, z. B. mit einem Alkalimetallcarbonat, hergestellt werden.
Der Rest R1 ist ein Phenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Niederalkylphenyl- (z. B. Mcthylphenyl-) oder Niederalkoxyphenylrest (z. B. Methoxyphenyl). Der Rest R2 ist eine Carboxyalkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen. Der Rest R3 ist eine Phenyl-, Fluorphenyl-, Chlorphenyl- oder Bromphenylgruppe oder ein Niederalkoxyphenylrest.
Wenn die 4-Hydroxythiazoline der Erfindung als Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Thiazole verwendet werden, können sie durch Erhitzen auf Temperaturen oberhalb der Dehydratisierungstemperatur, besonders in Gegenwart einer Säure, dehydratisiert werden. Die 4-Hydroxythiazoline der Erfindung werden leicht durch Erhitzen dehydratisiert, wenn sie in der Form eines Hydrosäure-Salzes sind; die freien Basen sind stabiler. Die Dehydratisierung kann dadurch bewirkt werden, daß man die Verbindung in Gegenwart oder Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels in Gegenwart einer Solfonsäure, ζ. B. Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, unter Verwendung eines Wasserabtrenners unter Rückfluß erhitzt, bis kein weiteres Wasser gebildet wird oder einfacher dadurch, daß man in einer Alkansäure, wie Eisessig oder wäßriger Essigsäure, erhitzt. Wenn die Reaktion abgelaufen ist, kann das Thiazol in herkömmlicher Weise gewonnen werden, beispielsweise kann das Reaktionsgemisch auf ein verringertes Volumen eingeengt und das Produkt aus einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol auskristallisiert werden. Die Thiazole sind im allgemeinen entzündungshemmende Mittel, wenn sie bei Warmblütern, wie nach dem obenerwähnten Versuch von Winter u. a, geprüft werden, sie sind Gegenstand des älteren Patents 17 95 822.
Wenn die Verbindungen nach dieser Erfindung als Mittel gegen Entzündungen verwendet werden, können sie bei Warmblütern, z. B. Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden, Katzen, Affen, allein oder als pharmazeutische Zubereitung zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger bzw. Trägern verwendet werden. Als Träger kann ein fester, flüssiger oder cremeähnlicher
ίο oder irgendein anderer, dem Fachmann bekannter Träger, verwendet werden. Die Zubereitung kann in der Form einer Dosierungseinheit, beispielsweise in der Form von Tabletten, Kapseln oder in der Form einer Lösung sein. Die Zubereitungen können oral oder durch Injektion parenteral verabfolgt werden und die Zubereitung kann, zur parenteralen Verabfolgung, die Form einer sterilen Lösung oder Suspension haben, die andere lösliche Stoffe, beispielsweise genug Kochsalzlösung oder Glukose enthalten, um die Lösung isotonisch zu machen. Der geeignete Träger und der Anteil des Trägers zum Wirkstoff wird nach der Art der Verbindung, dem gewählten Verabreichungsweg und im übrigen nach der pharmazeutischen Praxis bestimmt.
Die Dosierung des 4-Hydroxythiazolins wird ebenfalls von der Form der Verabfolgung und der besonderen ausgewählten Verbindung abhängen. Darüber hinaus wird sie sich nach dem jeweilig Behandelten ändern. Im allgemeinen wird die Behandlung mit geringen Dosen, die wesentlich geringer sind als die optimale Dosis der Verbindung, eingeleitet. Danach wird die Dosierung durch kleine Zuschläge erhöht, bis die unter den Umständen optimale Wirkung erreicht ist. Im allgemeinen werden die Verbindungen dieser Erfindung am zweckmäßigsten in einer Konzentrationshöhe verabfolgt, die im allgemeinen wirksame Ergebnisse liefert, ohne irgendwelche nachteilige oder schädliche Nebenwirkungen zu verursachen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
4-(p-Bromphenyl)-4-hydroxy-2-phenyI-2-thiazolin-5-essigsäure
Thiobenzamid (3,43 g), 3-(p-BrombenzoyI)-3-brompropionsäure (8,4 g) und Natriumcarbonat (1,33 g) in Isopropanol (50 ml) werden bei 60 bis 70° C 1 '/2 Stunden
so gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und festes Natriumcarbonat sorgfältig zugegeben, bis der pH-Wert 8 erreicht ist. Die wäßrige basische Lösung wird mit Äther extrahiert, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das feste Filtrat wird gesammelt (6,12 g). Das Umkristallisieren liefert die Titelverbindung als farblose Mikronadeln mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 137°C in einer Ausbeute von 3,14 g (32%).
Analyse WrC17Hi4BrNO3S
ber.:
C 52,1 H 3,6 Br 20,4 N 3,6 S 8,2%
gef.:
C 51,8 H 3,7 Br 20,3 N 3,8 S 8,3%
4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-phenyl-2-thiazolin-5-essigsäure und 4-(p-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-phenyl-2-thiazoIin-5-essigsäure können in ähnlicher Weise hergestellt werden.
Beispiel 2
4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-phenyl-2-thiazolin-5-essigsäure
Ein Gemisch von 3-Brom-3-(p-ch!orbenzoyl)-propionsäure (94,5 g), wasserfreie; r Natriumcarbonat (34,3 g) und Isopropanol (200 ml) wird gerührt und auf 60 bis 65° C erhitzt. Die Temperatur wird in diesem Bereich gehalten, während Thiobenzamid (44,3 g) portionsweise zugegeben wird. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch gerührt und eine weitere halbe Stunde auf 60 bis 70° C erhitzt, dann bei Zimmertemperatur 18 Stunden stehengelassen. Der sich ergebende Feststoff wird abgetrennt und in Wasser suspendiert. Das Gemisch wird zur Entfernung von 4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-phenyl-2-thiazolin-5-essigsäure (10 g), Schmelzpunkt 148 bis 150° C, filtriert. Das wäßrige Filtrat wird mit Salzsäure zur Ausfällung zusätzlicher 48 g 4-(p-Chlorpheny!)-4-hydroxy-2-phenyl-2-thiazolin-5-essigsäure, Schmelzpunkt 148 bis 150° C, angesäuert.
Analyse für Ci7H14ClNSO3
ber.:
C 58,70 H 4,06 N 4,03 Cl 10,20 S 9,22
gef,
C 58,88 H 4,02 N 3,97 Cl 9,84 S 9,56% 2d
Die oben hergestellte 4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-phenyl-2-thiazolin-5-essigsäure (55 g) wird in Toluol in Gegenwart von Toluolsulfonsäure (0,36 g) in einem mit einer Wasserfalle ausgestatteten Kolben unter Rückfluß genommen, bis die Wasserentwicklung aufhört. Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert liefert 4-(p-Chlorphenyl)-2-phenyl-5-thiazolessigsäure. Schmelzpunkt 161 bis 162° C.
Analyse für Ci7Hi2ClNO2S
ber.: C 61,9 H 3,7 N 4,2 S 9,7% gef.: C 62,0 H 3,7 N 4,2 S 9,8%
Beispiel 3
4-(p-BromphenyI)-4-hydroxy-2-phenyl-2-thiazolin-5-essigsäure
Ein Gemisch von 3-Brom-3-(p-brombenzoyl)-propionsäure (95 g), wasserfreiem Natriumcarbonat (35 g), Thiobenzamid (45 g) und Äthanol (200 ml) wird bei Zimmertemperatur eine halbe Stunde gerührt, dann bei Zimmertemperatur 20 Stunden stehengelassen. Der erhaltene Feststoff wird abgetrennt und in Wasser suspendiert Das Gemisch wird zur Entfernung von 4-(p-Bromphenyl)-4-hydroxy-2-phenyl-2-thiazolin-5-essigsäure filtriert und das wäßrige Filtrat mit Salzsäure angesäuert, um zusätzliche Anteile der Verbindung auszufällen.
Die so erhaltene Verbindung wird in 50%iger wäßriger Essigsäure 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Am Kühler treten Kristalle von 4-(p-Bromphenyl)-2-phenyl-5-thiazol-essigsäure auf, die abgetrennt werden; Schmelzpunkt 178° bis 180° C.
Beispiel 4
Wenn man das Verfahren von Beispiel 3 wiederholt und geeignete 3-Acyl-3-halogenalkansäuren mit Thioamiden umsetzt, werden die nachfolgenden 4-Hydroxy-2-thiazolin-5-alkansäuren erhalten, die dann unter Bildung ihrer entsprechenden 5-Thiazolalkansäure dehydratisiert werden.
4-Hydroxy-2-thiazolin-5-alkansäuren
5-Thiazolalkansäuren
2-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-4-(p-methoxyphenyl)-2-thiazolin-5-essigsäure
2-(p-ChlorphenylH-hydroxy^i-phenyl-2-thiazolin-5-essigsäure
4-Hydroxy-2,4-bis(p-methoxyphenyl)-2-thiazolin-5-essigsäure
4-Hydroxy-4-(p-methoxyphenyl)-2-(o-tolyl)-2-thiazolin-5-essigsäure
4-Hydroxy-4-phenyl-2-(o-tolyl)-2-thiazolin-5-essigsäure
4-Hydroxy-4-phenyl-2-(m-tolyl)-2-thiazolin-5-essigsäure
4-Hydroxy-2-(p-methoxyphenyl)-4-phenyl-'Mhiazolin-5-essigsäure
2-(o-ChIorphenyl)-4-hydroxy-4-phenyl-2-thiazo!in-5-essigsäure
4-Hydroxy-4-phenyl-2-(p-tolyl)-2-thiazc;in-5-essigsäure
2-(p-Chlorpheny!)-4-hydroxy-4-phenyl-2-thiazolin-5-propionsäure
4-Hydroxy-2,4-diphenyl-2-thiazolin-5-essigsäure
4-Hydroxy-4-(p-methoxyphenyl)-2-phenyl-2-thiazolin-5-essigsäure
4-Hydroxy-α-methyl-2,4-diphenyl-2-thiazolin-5-essigsäure
2-(p-Chlorphenyl)-4-(p-methoxyphenyl)-5-thiazolessigsäure, Schmelzpunkt 199 bis 2010C
2-(p-Chlorphenyl)-4-phenyl-5-thiazolessigsäure, Schmelzpunkt 153 bis 155°C
2,4-Bis(p-methoxyphenyl)-5-thiazolessigsäure, Schmelzpunkt 176 bis 178°C
4-(p-Methoxyphenyl)-2-(o-tolyl)-5-thiazolessigsäure, Schmelzpunkt 140 bis 141°C
4-Phenyl-2-(o-tolyl)-5-thiazolessigsäure, Schmelzpunkt 165 bis 167°C
4-Phenyl-2-(m-tolyl)-5-thiazolessigsäure, Schmelzpunkt 123 bis 125°C
2-(p-Methoxyphenyl)-4-phenyl-5-thiazolessigsäure, Schmelzpunkt 149,5 bis 152°C
2-(o-Chlorphenyl)-4-phenyl-5-thiazolessigsäure, Schmelzpunkt 168 bis 171°C
4-Phenyl-2-(p-tolyl)-5-thiazolessigsäure, Schmelzpunkt 170 bis 171°C
2-(p-Chlorphenyl)-4-phenyl-5-thiazolpropionsäure, Schmelzpunkt 177 bis 178°C
2,4-Diphenyl-5-thiazolessigsäure, Schmelzpunkt 152 bis 153°C
4-(p-Methoxyphenyl)-2-phenyl-5-thiazolessigsäure, Schmelzpunkt 178,5 bis 179,5°C
a-MethyI-2,4-diphenyl-5-thiazolessigsäure, Schmelzpunkt 142 bis 144°C
Fortsetzung
4-H>droxy-2-thi;izolin-5-alkansäuren
5-ThiazolaIkansäuren
4-Hydroxy-2-(p-methoxyphenyI)4-phenyl-3-thiazolin-5-propionsäure
4-Hydroxy-4-phenyl-2-(o-tolyl)-2-thiazolin-5-propionsäure
4-Hydroxy-2,4-diphenyl-2-thiazolin-5-propionsäure
4-Hydroxy-2-(o-methoxyphenyl)-4-phenyl-2-thiazolin-5-essigsäure
2-(p-Methoxyphenyl)-4-phenyl-5-thiazolpropionsäure, Schmelzpunkt 174 bis 175 0C
4-Phenyl-2-(o-tolyl)-5-thiazolpropionsäure,
Schmelzpunkt 107 bis 1090C
2,4-Diphenyl-5-thiazolpropionsäure,
Schmelzpunkt 1500C
2-(o-Methoxyphenyl)-4-phenyI-5-thiazolessigsäure,
Schmelzpunkt 179 bis 180,50C
Beispiel 5
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 3, indem man geeignete ß-Acyl-S-halogenalkansäuren mit Thioamiden umsetzt, erhält man die folgenden 4-Hydroxy-2-lhiazolin-5-alkansäuren, die dann unter Bildung ihrer entsprechenden 5-Thiazolalkansäuren dehydratisiert werden.
4-Hydroxy-2-thiazolin-5-aIkansäuren
5-Thiazolalkansäuren
4-Hydroxy-2-(p-bromphenyl)-4-(p-fluorphenyl)-2-thiazolin-5-essigsäure
4-Hydroxy-2-(p-cumenyl)-4-phenyl-2-thiazolin-5-essigsäure
4-Hydroxy-2,4-bis(p-chlorphenyl)-2-thiazolin-5-propionsäure
4-Hydroxy-4-(o-chlorphenyl)-2-phenyl-2-thiazolin-5-essigsäure
2-(p-Bromphenyl)-4-(p-fluorphenyl)-5-thiazolessigsäure, Schmelzpunkt 192 bis 193°C
2-(p-Cumenyl)-4-phenyl-5-thiazolessigsäure,
Schmelzpunkt 146 bis 147°C
2,4-Bis(p-chlorphenyl)-5-thiazolpropionsäure,
Schmelzpunkt 179 bis 181°C
4-(o-Chlorphenyl)-2-phenyl-5-thiazoIessigsäure.
Schmelzpunkt 178 bis 1800C
Beispiel 6
4-p-Chlorphenyl-4-hydroxy-2-phenyl-2-thiazolin-5-essigsäure
40
Ein gerührtes Gemisch von S-Brom^-p-chlorphenyl-4-oxobuttersäure (400 g), Thiobenzamid (188 g) und Natriumcarbonat (73,0 g) in Isopropylalkohol (11) wurde bei 60° C 1 Stunde lang erhitzt und dann in Wasser gegossen. Der ausgefällte gelbe Feststoff wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet Man erhielt 325 g der Titelverbindung; Schmelzpunkt 141 bis 142° C. Die Analysenprobe wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert
Analyse für C17HmCINO3S her.: C 58.7 H 4.1 N 4.0%
gef.: C 58,7 H 4,1 N 3,9%
Beispiel 7
2-(p-Bromphenyl)-4-hydroxy-4-(p-chlorphenyl)- " 2-thiazolin-5-essigsäure
3-Brom-3-(4-chlorbenzoyl)-propionsäure (8,75 g; 0,03 MoI), eine äquimolare Menge 4-Bromthiobenzamid (6,48 g) und Natriumcarbonat (6,4 g; 0,06 Mol) wurden über Nacht bei Raumtemperatur in 75 ml Isopropylalkohol gerührt Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt in Wasser gelöst und langsam mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert Man erhielt auf diese Weise einen Feststoff, der gesammelt und aus Methanol umkristallisiert die Titelverbindung (4,5 g) mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 194°C ergab.
Analyse für Ci7Hi3BrClNO3S
ber.: C 47,85 H 3,07 N 3,28%
gef: C 48,25 H 3,05 N 3,17%
Beispiel 8
4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-(p-rnethoxyphenyl)-2-thiazoIin-5-essigsäure
Eine Mischung von 3-(p-Chlorbenzoyl)-3-brompropionsäure (8,75 g; 0,03 Mol), Natriumcarbonat (6,4 g; 0,06 Mol) und p-Methoxythiobenzamid (5,01 g; 0,03 Mol) wurde bei Raumtemperatur über Nacht in 75 ml Isopropylalkohol gerührt Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und langsam mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert Man erhielt einen Niederschlag, der gesammelt und aus Äthanol umkristaüisiert die Titelverbindung (6,78 g) mit einem Schmelzpunkt von 159 bis 161 ° C ergab.
Analyse für C18H16ClNO4S
ber.: C 57,2 H 4,27 N 3,7%
gef.: C 573 H 4,41 N 3,73%
Die bisher unbekannten Verbindungen der Erfindung zeigen bei pharmakologischen Standard-Untersuchungen im allgemeinen die Fähigkeit Entzündungen zu lindern und sie sind daher als Mittel zur Behandlung von Entzündungen brauchbar.
Bei der pharmakologischen Bewertung der Eigenschaften der Verbindungen dieser Erfindung werden die in vivo-Wirkungen der Verbindungen nach dem Verfahren von Winter u. a. und Buttle u. a^ wie oben im einzelnen angegeben wurde, geprüft
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen bei oraler Verabreichung in dem oben angegebenen Versuchsverfahren und einer Dosis von 10 bis 250 mg/kg je nach der untersuchten Verbindung gewöhnlich eine allgemeine, antiinflammatorische, d. h. entzündungshemmende Wirkung. Eine gute Wirksamkeit wurde mit 4-(p-Chlorphenyl)-4-hydroxy-2-phenyl-
2-thiazolin-5-essigsäure und 4-(p-Bromphenyl)-4-hydroxy-2-phenyl-2-thiazolin-5-essigsäure erhalten, wie dies im einzelnen in der nachfolgenden Tabelle aufgezeigt wird, die ihrerseits die prozentuale Inhibierung, die Versuchsdosierung und weiterhin die LDso-Werte angibt, wobei der Versuch oral'bei Mäusen durchgeführt wurde.
Verbindung
4-(p-Chlorphenyl)^-hydroxy-2-phenyl-2-thiazolin-5-essigsäure
4-(p-Bromphenyl)-4-hydroxy-2-phenyl-2-thiazolin-5-essigsäure
Anwendungsbeispiele
a) 2-Phenyl-4-p-chlorphenyl-4-hy-
droxythiazolin-5-essigsäure 125 mg
Milchzucker 120 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Kapseln aus den oben angegebenen Bestandteilen wurden in der Weise hergestellt, daß die Ansätze der Bestandteile innig gemischt und harte Gelatinekapseln (250 mg) mit dem Gemisch gefüllt wurden.
Dosis
(mg/kg)		 b)
20 		Inhibierung
(%)		 LD50 bei der Maus
(mg/kg)
30 61 >2000
25 51 >400
2- Phenyl-4-p-bromphenyl-4-hy-
droxythiazolin-5-essigsäure
Milchzucker
Avicel
getrocknete Maisstärke
Magnesiumstearat		 125 mg
100 mg
30 mg
40 mg
5 mg
Tabletten aus den obigen Bestandteilen wurden in der Weise hergestellt, daß man den Wirkstoff auf ca. 0,385 mm Korngröße mahlte, durch ein DIN-Prüfsieb Nr. 16 siebte, das zerkleinerte Material mit den anderen Bestandteilen mischte und zu Tabletten verpreßte.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 4-Hydroxythiazoline der allgemeinen Formel H OH
R3-
-R2
R1
und Säureadditionssalze desselben, worin der Rest R1 ein Phenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Niederalkylphenyl- oder Niederalkoxyphenylrest ist, R2 eine Carboxyalkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen R3 einen Phenyl-, Fluorphenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl- oder Niederalkoxyphenylrest darstellt, und der Rest R2 entweder in 4- oder 5-Stellung steht.
2. Verfahren zur Herstellung eines 4-Hydroxythiazolins gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
R3 —CH-C —R2
Hal O
35
R2—CH — C — R3
Hal O
mit einem Thioamid der allgemeinen Formel
S SH
R1 —C —NH, r—X R1 —C = NH
(worin die Reste R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom ist) bei einer Temperatur bis zu 8O0C, jedoch unterhalb der Dehydratisierungstemperatur des Thiazolin-Hydrohalogenids, umsetzt und gegebenenfalls zur Bildung der freien Thiazolinbase mit einer Base behandelt.
3. Verwendung eines Thiazolins gemäß Anspruch so 1 in einem Verfahren zur Herstellung eines Thiazole der allgemeinen Formel
Die Erfindung betrifft 4-Hydroxythiazoline, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Umwandlung zu neuen, überlegen wirksamen Thiazolen.
Nach der britischen Patentschrift 10 99 389 ist bekannt, daß p-Bromthiobenzamid bei Erhitzen mit Äthyl-y-bromacetoacetat Äthyl-2-(p-bromphenyl)-thiazoI-4-ylacetat ergibt. Die gleiche Patentschrift beschreibt ebenso eine Anzahl ähnlicher Thiazole, die in der gleichen Weise unter Verwendung anderer substituierter Halogenketoester und anderer substituierter Thiobenzamide erhalten werden können. Andere Thiazole, die in dieser Weise hergestellt werden können, sind in den britischen Patentschriften 1145 884, 11 47 626 und in den britischen Patentanmeldungen 48 640/67 und 48 641/67 vorgeschlagen. Zu den in diesen Patentschriften bzw. -anmeldungen vorgeschlagenen Produkten gehören sowohl Thiazole mit zwei Aryl- oder Heteroarylgruppen als Substituenten, als auch Thiazole mit einem Cycloalkylrest in der 2-Stellung.
Es wurde nunmehr gefunden, daß, wenn die oben angegebene Reaktion sorgfältig durchgeführt wird, es möglich ist, ein Zwischenprodukt, das eine Thiazolinstruktur enthält, zu isolieren und daß dieses Zwischenprodukt im allgemeinen pharmazeutische Wirksamkeit, besonders gegen Entzündungen bei Warmblütern, aufweist. Ein typischer Versuch dieser Art ist die Inhibierung von experimentell induzierten Ödemen bei Ratten, wie sie bei Winter u. a. in Proc. Soc. Biol. Med. Ill, 544 (1962) und bei Buttle u.a. in Nature, 179, 629 (1957) beschrieben ist.
Die Erfindung liefert daher 4-Hydroxythiazoline der allgemeinen Formel
DE1917432A 1968-04-09 1969-04-03 4-Hydroxythiazoline, deren Herstellung und Verwendung Expired DE1917432C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

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GB06909/68A GB1262292A (en) 1968-04-09 1968-04-09 Novel thiazoline derivatives, the preparation thereof and compositions containing the same

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