DE2155558A1 - - Google Patents
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- DE2155558A1 DE2155558A1 DE19712155558 DE2155558A DE2155558A1 DE 2155558 A1 DE2155558 A1 DE 2155558A1 DE 19712155558 DE19712155558 DE 19712155558 DE 2155558 A DE2155558 A DE 2155558A DE 2155558 A1 DE2155558 A1 DE 2155558A1
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
RECHTSANWÄLTE
DR. JUR. DIfL-CKEM. WALTER BF t
AIFRE'O HOcPPENER
DR. JUR. HANS CHR. SEIL "
«3 FRANKFURT AM MAIN-HÖCHSf
Unsere Nr. 17 450
Pfizer Inc.
New York, N.Y., V.St.A.
Imidazole und diese als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft chemotherapeutisch wirksame Polyarylimidazole, insbesondere eine Reihe von 2,4-diaryl-5-substituierten,
4,5-diaryl-2-substituierten
Imidazolen und deren Alkylierungsprodukte und Säureanlagerungssalze sowie diese als Wirkstoffe enthaltende
entzündungshemmende Arzneimittel.
Arylsubstituierte Imidazole sind seit einiger Zeit aus der chemischen Literatur bekannt und werden als
Träger verschiedener Eigenschaften beschrieben. Als Antifertilxtätsmittel beanspruchte 2,4,5-Triarylimidazole
wurden von Bhaduri u.a., Indian J. Chem.,Bd. 4^,
S. 419,(1966) synthetisiert; über sedative Eigenschaften wurde in Chem. Therap., Bd. 1., S. 292, (1966) und über
antituberkulöse Wirksamkeit in Proc. Ind. Sei., Bd. 21, S. 107, (1950) im Hinblick auf eine Gruppe von 2,4,5-Triarylimidazolen
berichtet, über ihre Brauchbarkeit als entzündungshemmende Mittel wurde nichts geoffenbart.
209827/1071
Die Verwendung von Polyarylimidazolen als phototrope Mittel
mit chemilumineszierenden Eigenschaften ist in der Literatur
ausführlich beschrieben. Cook u.a. berichten in J. Chem. Soc, 278, (1941) über die Synthese von einer Anzahl 2-substituierter
4,5-Diphenylimidazolen, deren 2-Substituent
eine Alkyl- oder Arylgruppe ist und die Chemilumineszenz aufweisen,
während 2,4,5-Triarylimidazole in der französischen
Patentschrift 1 351 818, in der belgischen Patentschrift 585 555 und in der deutschen Patentschrift 1 IO6 599 als
phototrope, elektrophotographische bzw. xerographische Mittel
beansprucht werden.
White u.a. besehreiben in J. Org. Chem., Bd. 2£, S. 1926,
(1961I) die Synthese einer Reihe 2-substituierter Phenyl-4,5-diphenylimidazole
nach dem Verfahren nach Davidson u.a. J. Org. Chem., Bd. 2, S. 319, (1937) wobei die Infraroteigenschaften
dieser Verbindungsklasse untersucht wurden. In jüngster Zeit konnten Ogata u.a., J. Org. Chem., Bd. 3%»
S. 3981, (1969) während einer kinetischen Untersuchung eine
Reihe von kernsubstituierten 2,4,5-Triphenylimidazolen synthetisieren.
Bei keiner dieser beiden Untersuchungen wurde " eine Verwendbarkeit dargelegt.
Die entzündungshemmenden Wirkstoffe dieser Erfindung sind
Verbindungen der allgemeinen Formeln
Ar Ar»
U N-R1
Y ■
R2
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und
II III
oder deren Säureanlagerungssalze, in denen Ar und Ar' jeweils
eine Furyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Phenyl- oder eine substituierte Pheny!gruppe, deren Substituent ein Fluor-, Chlor- oder
Bromatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit je 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder eine 3,4-Dimethoxygruppe ist,
R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen
oder eine Alkenylgruppe mit 3 ~ 4 Kohlenstoffatomen und
R2 eine Trifluormethyl-, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
eine Furyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Phenyl- oder eine substituierte Phenylgruppe, deren Subetituent ein Fluor-,
Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit je 1 - 4 Kohlenstoffatomen, eine 3,4-Dimethoxy-
oder 2,4-Dichlorgruppe ist, bedeuten.
Von besonderem Interesse im Hinblick auf ihre entzündungshemmenden
Eigenschaften sind stammverwandte Verbindungen der Formel I, worin Ar und Ar' jeweils eine Phenyl- oder eine
substituierte Phenylgruppe, deren Substituent ein Fluor-,
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Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe
mit je 1 - 4 Kohlenstoffatomen ist; R. ein Wasserstoff·
atom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und Rp eine Trifluormethylgruppe bedeuten.
Von Interesse sind des weiteren jene entzündungshemmenden Mittel der Formeln II und III, worin Ar, Ar1 und R2 jeweils
eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, deren Substitu-P
ent ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Alkoxy-
oder Alkylthiogruppe mit je 1 - U Kohlenstoffatomen ist, und
R. ein Wasserstoffatom bedeuten. Überraschenderweise konnte
ferner festgestellt werden, daß erfindungsgemäße Verbindungen
stark hemmend auf die Blutplättchenaggregatxon wirken.
Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Polyarylimidazole
der allgemeinen Formeln I, II und III
Ar1
I II
und
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worin Ar, Arf und R2 die vorgenannten Bedeutungen haben und
R1 ein Wasserstoffatom ist,
gilt folgendes Reaktionsschema:
gilt folgendes Reaktionsschema:
Ar-C-C-Ar1 + R0CHO + CH,C0oNH..
INI 2 3 2 4
0 0
und Ar-C-C-R2 + Ar1CHO + CH3CO2NH^ £>
II und III
0 0
Boide Reaktionen erfolgen unter ähnlichen Reaktionsbedingungen,
wie sie im wesentlichen von Davidson u.a. in J. Org. Chem.,. Bd. 2, S. 319, (1937) dargestellt wurden: Ein Gemisch aus J^-
Dikf-ton, einem Aldehyd oder Derivat desselben und Ammoniumacetat
in Eisessig als Lösungsmittel wird erhitzt, wobei das Ammoniumneetat in 5- bis 10-fachem Überschuß eingesetzt werden
kmn. Die im Verhältnis zum Diketon verwendete Aldehydmenge kann zwischen der äquimolaren Menge und einem 100 SSigen Überschuß
liegen.
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Allgemein sind Rückflußtemperaturen angezeigt, doch kann —■-auch
bei niedrigeren Temperaturen mit entsprechend längeren Reaktionszeiten gearbeitet werden. Bei Anwendung von Rückflußtemperaturen
sind Reaktionszeiten von 1-5 Stunden für die Bildung des gewünschten Produktes ausreichend.
Das Produkt läßt sich zweckmäßigerweise dadurch isolieren, daß man das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und anschließend
mit Ammoniumhydroxid auf einen pH-Wert von annähernd 7 neutralisiert. Der entstandene Niederschlag wird
dann abfiltriert, getrocknet und aus einem geeigneten Lösungsmittel
umkristallisiert. 0 0
Die erforderlichen oC-Diketone der Art Ar-C-C-Ar' sind
im Handel erhältlich oder leicht durch Oxidation des entsprechenden (P -Hydroxyketons nach dem Verfahren nach Clarke
u.a., "Organic Syntheses", Sammelband I, John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., 19*12, Seite 87 j oder aber auch durch
Selendioxid-Oxidation des Monoketons gemäß Hatt u.a. J. Chem. Soc, 93, (1936),zu synthetisieren. Die 46-Hydroxyketone ihrerseits
sind handelsübliche Reagentien, sie können aber auch nach den Verfahren von Ide u.a., "Organic Reactions", Band IVy
John Wilex and Sons, Inc., New York, N.Y., 1948, Seite 269
hergestellt werden. Bei den Monoketonen handelt es sich ebenfalls
um im Handel erhältliche Reagentien, die sich aber auch nach den Verfahren von Gore, "Friedel-Crafts and Related Reactions",
Band III, Interscience Publishers, New York, N.Y.,
1964, Kapitel 31, synthetisieren lassen.
0 0
Il It
cC-Diketone der Art Ar-C-C-Rp, wobei Rp eine niedere Alkylgruppe
oder eine Trifluormethylgruppe ist, werden in ähnlicher Weise durch Oxidation der entsprechenden Acyloine der Formel
200827/1071
O . " . ti
Ar-CH(OH)C-R2 , .
Ar-CH(OH)C-R2 , .
oder aber gemäß dem vorgenannten Selendioxid-Verfahren synthetisiert.
Acyloin-Zwischenprodukte, die zu den erfindungsgeinäßen
Produkten führen, erhält man nach den Verfahren von McElvain, "Organic Reactions", Band IV1 John Wiley and Sons,
Inc.. New York, N.Y., 1948, Seite 256, während die Monoketon-Vorstufe
gemäß Nes u.a., J. Am. Chem. Soc, Bd. £2, S. 5^09,
(1950) herstellbar ist.
Bei den erforderlichen Aldehyden handelt es sich um industrielle Chemikalien, die auch nach den Verfahren von Carnduff,
Quart. Rev., Bd. 20, S. 169 (1966) gewonnen werden können.
Ein zweites, ebenso brauchbares Alternativverfahren zur Herstellung
der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, da£
man ein Amidin in nachfolgender Weise mit einem oG-Halogenketon
kondensiert:
Ar-C-CH-Ar1 + R2-
OX
Ar-C-CH-R2 + Ar1 OT ^* II und III
Ar-C-CH-R2 + Ar1 OT ^* II und III
Il I
0 X
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wobei Ar, Ar' und. R„ vorgenannte Bedeutungen haben, X ein
Chlor- oder Bromatom und R. ein Wasserstoffatom ist.
Diese Alternativsynthese entspricht im wesentlichen dem Verfahren
gemäß Krieg u.a., Chem. Ber. ,100, S. ifO42, (I967). Man
geht -hierbei so vor, daß eine wäßrige Lösung eines geeigneten Arr.idin-hydrohalogenids, vorzugsweise Hydrochloride, mit einer
äquimolaren Menge des erforderlichen oC-Halogenketons, das in
einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff gelöst ist,
behandelt und anschließend mit zwei Mol Alkalimetallhydroxid versetzt wird. Im allgemeinen werden Rückflußtemperaturen bevorzugt angewendet, doch kann auch bei niedrigeren Temperaturen
mit entsprechend längeren Reaktionszeiten gearbeitet -werde Die'Reaktionsdauer richtet sich nach der Konzentration, der
Temperatur und der Reaktionsfähigkeit der entsprechenden Re~k
tionsrartner; sie beträgt in der Regel 15 Minuten bis M Stun
ion.
Die Isolierung des Produktes erfolgt zweckmäßigerweise durch ψ Abtrennung der nichtwäßrigen Phase und Eindampfung zur Trockr...
Je nach dem Reinheitsgrad dos Rohproduktes kann der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie oder durch einfache Umkristallisation
gereinigt werden. .
Die für die vorgenannte Alternativsynthese erforderlichen :" Halogenketone
stehen als handelsübliche Produkte zur Verfügung oder können aus dem entsprechenden Keton durch Bromicrung
gemäß dem Verfahren nach Wagner u.a., "Synthetic Organic Chemistry ",John VJi ley and Sons, Inc.,'New York, N.Y., 1958,
Seite 100, hergestellt werden. Geeignete Ketone erhält man nac:
dem Verfahren von Gore, "Friedel-Crafts and Related Reactions"'
209827/1071
Band III, Interscience Publishers, New York, N.Y.,
Kapitel'31.
Die im Alternativverfahren für die Herstellung der erfindungsgemäßen
Produkte verwendeten Amidine werden gemäß dem Verfahren nach Wagner u.a., "Synthetic Organic Chemistry",
John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., 1958, Seite 634
"synthetisiert.
Eine hervorzuhebende Eigenschaft der vorliegenden Verbindungen
der Formeln I, II und III, wobei R1 Wasserstoff ist, besteht
darin, daß dieser Wasserstoff saurer Natur ist und mit basischen
Reagenzien wie Alkalimetallhydroxiden, -alkoxiden oder -hydriden oder Erdalkalimetallhydroxiden Salze zu bilden vermag.
Diese basischen Salze lassen sich zu.mit jenen der Formeln
I, II und III verwandten Verbindungen alkylieren, in denen R^
eine Alkyl- oder Alkcnylgruppe darstellt. Diese Salze können in situ gebildet oder zuvor hergestellt und vor ihrer Alkylierung
isoliert v/erden.
Ir: der Praxis wird eine Lösung des nichtalkylierten· Imidazols
in einem hochpolaron, aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid
,- Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid mit
mindestens der äquivalenten Menge eines Alkalimetallalkoxids odor -hydrids wie Natriummethoxid oder Natriumhydrid behandelt.,
wodurch das entsprechende -Natriumsalz in situ entsteht. Das Alkyl-- oder Alkonylhalogenid,. also -chlorid, -bromid oder
-jodidj wird der Lösung oder Suspension des erforderlichen
2 0 9 8 2 7/1071 BAD ORIGINAL
- ίο -
Salzes des Imidazole - normalerweise in einem aprotischen Lösungsmittel - zugesetzt. Zugefügt wird mindestens die äquimolare
Menge an Alkylierungsmxttel zuzüglich ein sogar 10 - 50^iger
Überschuß.
Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend, doch wird der
Einfachheit wegen das Reaktionsgemisch 1-5 Stunden auf Wasserdampfbadtemperatur erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird das
P Produkt durch Verdünnung des Reaktionsgemiches mit Wasser und
durch Filtrieren isoliert. Man kann aber auch das Produkt unter Verwendung von mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln wie
Benzol oder Chloroform aus der verdünnten Reaktion extrahieren.
Die isolierten Produkte lassen sich durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel weiter reinigen.
Wie nachstehende Darstellung zeigt, sind die Imidazole der
Formeln II und, III, in denen R1 Wasserstoff ist, aufgrund, der
tautomeren Natur des sauren Wasserstoffs gleichwertig:
Ar1
II III
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Ist aber einmal die Alkylierung am Imidazo! vollzogen, so ist
eine Tautomerisierung durch Wanderung der Alkylgruppe nicht mehr möglich. Schipper"u.a. erläutern in "Heterocyclic Compounds",
Band V, R.C. Elderfield, Herausg;, John Wiley and
Sons, Inc., New York, N.Y, (1957) Seite 198, Kapitel 4 diesen
Sachverhalt ausführlicher.
Infolge der unterschiedlichen Beschaffenheit der Substituenten Ar und R2 bilden sich also während der Alkylierung der Imidazole
häufig zwei Stellungsisomere.
Bei solchem experimentellen Befund wird das Isomerengemisch
nach dem Fachmann bekannten Verfahren gewonnen. Im Falle vieler beschriebener Herstellungsweisen, bei denen sich festes und oft
kristallines Material vom Reaktionsgemisch absondert, scheint
der Feststoff hauptsächlich aus einem der Isomeren zu bestehen. Dieses Isomer läßt sich durch wiederholtes Umkristallisieren
aus einem geeigneten Lösungsmittel bis zur Erreichung eines konstanten Schmelzpunktes reinigen. Das andere Isomer,
nämlich jene ß, das in kleineren Mengen in dem ursprünglich
isolierten, festen Material vorhanden ist, stellt das Hauptprodukt
in der Mutterlauge dar. Es läßt sich daraus nach bekannten Verfahren, z.B. durch Eindampfen der Mutterlauge und wiederholte
Kristallisation des Rückstandes bis zum Erhalt eines Produktes mit konstantem Schmelzpunkt gewinnen. Man kann aber auch
das Reaktionsgemisch vor oder nach dem Eindampfen zur Trockne
extrahieren.
Diese Gemische können zwar nach bekannten Verfahren getrennt werden, doch erweist es sich aus praktischen Gründen als vor-
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teilhaft, sie so zu verwenden wie sie aus der Reaktion isoliert werden. Des weiteren ist es häufig angebracht, diese
Isomerengemische durch mindestens eine Umkristalllsierung
aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Verreiben In. einem geeigneten Lösungsmittel zu reinigen. Dieses Umkristallisieren
oder Verreiben ermöglicht die Abtrennung des Stellungsisomerengemlsch von Fremdbestandteilen wie Ausgangsstoffen
und unerwünschten Nebenprodukten.
Die Identifizierung der Isomeren Ist noch nicht abgeschlossen.
Doch zeigen beide Isomere einer gegebenen Verbindung z.B. als entzündungshemmende Mittel die gleiche Art der
Wirksamkeit.
Wie bereits ausgeführt, können die vorliegenden Verbindungen, in denen R1 Wasserstoff ist, mit basischen Reagenzien Salze
"bilden. Darüber hinaus können- Imidazole, in denen R^ Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkenylgruppe darstellt, in erwähnter
Weise auch Säureanlagerungssalze bilden. Diese basischen Verbindungen werden durch Wechselwirkung von Base
und Säure in entweder wäßrigem oder nicht-wäßrigem Medium
In die Säureanlagerungssalze übergeführt. Ähnlich führt eine Behandlung der Säureanlagerungssälze mit der äquivalenten Menge einer wäßrigen Basenlösung, z.B. Alkalimetall-hydroxiden,
Alkalimetallcarbonaten oder -bicarbonaten oder mit der äquivalenten Menge Metallkationen, die mit den Säure&nionen
einen unlöslichen Niederschlag bilden, zu einer Regenerierung der freien Bäsenform. Solche Umwandlungen
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führt man am besten so rasch wie möglich durch, wobei die anzuwendende Temperatur und Methode von der Stabilität dieser
basischen Produkte abhängig sind. Die in dieser Weise regenerierten
Basen können erneut in dasselbe oder in ein anderes Säuroanlagerungssalz übergeführt werden.
Die Verwertung der chemotherapeutischen Wirksamkeit jener
Verbindungen, die Salze bilden, erfolgt natürlich vorzugsweise unter Heranziehung pharmazeutisch zulässiger Salze. Infolge
Wasserunlöslichkeit, hoher Toxizität oder Fehlens der kristallinen Beschaffenheit können bestimmte Salzarten für
die Verwendung als solche zu einem bestimmten pharmazeutischen Zweck ungeeignet oder weniger wünschenswert sein, doch
lassen sich die wasserunlöslichen oder toxischen Salze durch vorstehend beschriebene Zersetzung des Salzes in entsprechende,
pharmazeutisch zulässige Basen überführen. Man kann sie aber auch zu jedem gewünschten, pharmazeutisch zulässigen
Säureanlagerungssalz umwandeln.
Beispiels von Säuren, die pharmazeutisch zulässige Anionen bilden, sind Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, JodwasBerstoff,
Salpetersäure, Schwefeisäure oder schweflige Säure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure,
Bernsteinsäure, Maleinsäure und Gluconsäure.
Wie zuvor ausgeführt, können alle erfindungsgemäß als Wirkstoffe
benutzten Polyarylimidazole für den therapeutischen Einsatz als.entzündungshemmende Mittel für Säugetiere leicht
angepasst werden. Wirkungsmäßig ragen in genannter Hinsicht folgende Verbindungen hervor:
209827/1071
BAÖ ORIGINAi,
2-Trifluormethyl-4,5-Ms-(p-methoxyphenyl)-imidazol, 2-Trifluormethyl-4,5-bis~(p-methylthiophenyl)-imidazol,
2-Trifluormethyl-4,5-bis-(p-n-butoxyphenyl)-imidazol,
2-Trifluormethyl-4,5-bis-(3,4-dimethoxyphenyl)-imidazol,
2-Trifluormethyl-4,5-bis-(p-äthoxyphenyl)-imidazol,
2-Trifluormethyl-4,5-bis-(pbromphenyl)-imidazol,
2-Trifluormethyl-4,5-bis-(o-methoxyphenyl)-imidazol,
2-Trif luormethyl->4,5-bis-(m-methoxyphenyl)-·
imidaaol, 2-Trifluormethyl-4,5-bis- (p-fluorpheny 1)-imidazol,
2-Trifluormethyl-4,5-bis-(p-feolyl)-imidazol, 2-Tririuormethyl-P
i|-phenyl-5-(p-bromphenyl)-imidazolJ 2-Trifluorm@thyl-4-phenyl-5-(p^methoxyphen3?l)-imidazol,
l-Methyl-2-trifluormethyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol
und 2-(p-Brorophenyl)-4,5-diphenylimidazol.
Ein Standardverfahren für die Bestimmung und Gegenüberstellung
der· entzündungshemmenden Wirksamkeit von Verbindungen dieser Reihe„ das überdies in ausgezeichneter Korrelation zur Wirksamkeit
beim Menschen steht, liegt im Carrageenintest eines Ödems an der Rattenpfote gemäß Winter u.a., Proc. Soc, Exp.
Biol., Bd, 111, S. 544, (1962) vor, wobei ausgewachsene
männliche, nicht anästhetisierte Albinoratten mit einem Körper-I^
gewicht von 150 - 190 g numeriert, gewogen und mit Tinte am
rechten seitlichen Knöchel gezeichnet werden. Eine Stunde nach Verabreichung des Medikaments durch eine Magensonde (gavage),
wird das Öden durch Injektion von 0,05 ml einer ljfigen Carrageeninlösung
in das Plantargewebe der gezeichneten Pfoten induziert. Unmittelbar danach wird der Umfang der Pfote, in die
injiziert wurde, gemessen. Die Zunahme dieses Umfangs drei Stunden nach erfolgter Carrageenan-Injektion gilt als individuelles Ansprechen. Verbindungen gelten dann als wirksam>
wenn
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der Unterschied im Ansprechen zwischen Kontrolle und dem untersuchten Arzneimittel signifikant ist. Standardverbindungen
sind Phenylbutazon in einer Menge von 33 mg/kg und Acetylsalizylsäure in einer solchen von 100
mg/kg*beide bei oraler Verabreichung.
Die entzündungshemmenden Polyaryliaidazole und deren
pharmazeutisch zulässigen Salze Können entweder als Einzeltherapeutika oder als Gemische therapeutischer Mittel
verabreicht werden. Sie können allein verabreicht werden,
doch verabreicht man sie im allgemeinen zusammen mit einem
pharmazeutischen Träger, der je nach Verabreichungsweg
und pharmazeutischer Standardpraxie ausgewählt wird. Sie
können z.B. oral in Form von Tabletten oder Kapseln mit Trägerstoffen wie Stärke, Milch, Zucker oder verschiedenen
Tonarten usw. eingenommen werden. Sie können oral auch in For* von Elixieren oder oralen Suspensionen
verabreicht werden, wobei die Wirkstoffe mit Emulgatoren und/oder Suspensioneiiitteln kombiniert sind. Sie können
parenteral injiziert werden, wofür sie oder geeignete Derivate davon als sterile wäftrige Lösungen hergestellt
werden können. Solche wäÄrigen Lösungen sollen nötigenfalls in entsprechender Weise gepuffert werden und sollen noch
andere gelöste Substanzen wie physiologische Kochsalzlösung oder Glucose enthalten, die sie isotonisch machen.
Die Anwendung der neuen Mittel ist ?,war auf Säugetiere in
allgemeinen abgestellt, doch liegt der bevorzugte Anwendungsbereich beim Menschen. Zur Bestimmung einer wirksame:.
therapeutischen Dosis für den Menschen werden häufig Erge'* ·
niese aus Tierversuchen extrapoliert, und es wird eine Kor-
208027/1071
relation zwischen dem Verhalten im Tierversuch und einer für
den Menschen vorgeschlagenen Dosierung angenommen. Verfügt man über einen kommerziell angewendeten Standard, dann wird
die Dosis der klinischen Testverbindung beim Menschen oft durch
Vergleich ihrer Wirkungsweise mit dem Standard in einem Tierversuch
ermittelt. So wird z.B. Phenylbutazon als entzündungshemmendes Standardmittel verwendet und an Menschen in einer
Menge von 100 - 400 mg/Tag verabreicht. Es wird dann also angenommen,
daß, sofern erfindungsgemäße Verbindungen bei der Testauswertung
eine dem Phenylbutazon vergleichbare Wirksamkeit entfalten, ähnliche Dosen beim Menschen zu vergleichbarem Ansrrechen
führen. ■ :
Es liegt auf der Hand,daß letztlich der Artz, die Dosierung festlegt.,
die für den jeweiligen Patienten die geelgaietfiste ist, und
diese ändert sich je nach Alter, Gewicht und Ans$>riechen des
jeweiligen Patienten, sowie je nach Art und Ausmaß der Symtome
und je nach den pharmakodynamischen Eigenschaften des im Einzelfall zu verabreichenden Mittels. Man gibt im allgemeinen
zu Anfang kleine Dosen und steigert die Dosierung allmählich, bis der optimale Spiegel ermittelt ist. Oft wird man herausfinden,
daß bei oraler Verabreichung der Zusammensetzung größere
Wirkstoffmengen erforderlich sind, um den gleichen Spiegel zu erzeugen, wie ihn eine kleine, parenteral verabreichte Menge
hervorbringt.
Unter völliger Beachtung vorgenannter Paktoren wird erachtet,
daß die erfindungsgemäßen Verbindungen beim Menschen in einer wirksamen täglichen Dosierung von etwa 10 - 500 mg/Tag, verzug?
weise von etwa 10 - 200 mg/Tag in Einzelgaben oder in unterteilten
Dosen - oder boi etwa 0,1 - 3,0 mg/kg Körpergewicht - den
Patienten hinsichtlich der Entzündung eine wirksame Erleichte-
209827/1071
rung bringen» Diese Werte sind als erläuternde Beispiele
gegeben» und ts können natürlich Einzelfälle auftreten,
in dgntn höhere eder niedrigere öeiisbereiehe angebracht
sind,
Die naehfölgendtn Beispiele dienen ssur weiteren Erläuterung
det» Erfindung*
y^
gu SOO ml auf i00°C trhitztem Eiseisigi der 20 g (0,07 Mol)
^^'-Dimethoxybenzil und i)0 g Ai»mtjniu»acefcat enthielt, wur*
den im Verlauf von 50 Minuten 11 g (0,07 Mol) Trifluoracetald0hyd«Äthylh»lbaeetal
zugetropft. Das so erhaltene Reaktionsgemiseh
wurde zwei !Stunden unter RüokfluB gehalten,
anschließend mit weiteren 11 g des Halbaoetal» vereetet und
über Nacht weiter erhitzt. Man kühlte die Lösung und setzte
sie unter Rühren 1 1 Wasser zu» Der pH-Wert wurde mit Am-*
■«©niumhydröxid auf 6,8 eingestellt, das Rohprodukt wurde
filtriert und über β50 g Silikagel unter Verwendung eines
Ben29l«Xthyl*aetat*Easigsäure-Systea8 chromatographiert.
Die Fraktionen wurden vereinigt und unter Vakuum unter Gewinnung von HjO g Froduitt mit einem Sehwelipunkt von 192 ·
oc sur iroekne einfedampft.
berechnet für
C 6a,1} H ft,3i N 8»Oj
(I) ίθ 62, Jj H i»#J|$ N 8,1,
21S55S8
Beispiel ...2
Unter Verwendung des entsprechenden Diaryldiketons und von
TriflüoracefcaMehyd-äthylhalbacetal führt das Verfahren des
Beispiels 1 su folgenden 2-Trifluormethyl-imidazolen:
6 5 | OCg | Hj, | 4 |
6H4 | |||
OGg | H4 | ||
2-Pyridyl | CgH | 4 | |
C6H5 | SCg | H4 | |
3-CH3 | 4H9 | OC | |
4-BrC | n0G D |
6H | |
2-CH3 | H4 | ||
2-GH3 | |||
4-CH3 | |||
4-n-G | |||
4-GoH d |
|||
4-PC6 | |||
CP3
Ar Ar1
CgH5 225-22?
2-Pyridyl 226-229
4-BrC6H4 235-238
3-CH3OCgH4 145-14?
4-CH3OCgH4 201-205
4-BrCgH4 271-273
2-CH3OCgH4 211 (Zers,)
2-CH3CgH4 212-214
4-CH3SCgH4 158 (Zers.)
4-CH3CgH4 242-243
4-H-C4H9OCgH4 168-173
4-CgH5OCgH4 154-157
4-FCgH4 137-141
3,4-(CH3O)2C6H3 190-192
Unter Verwendung entsprechender Reagenzien führt das Verfahren des Beispiels 1 zu folgenden Irnidazolen:
Ar
Ar1
v—Y
Ar1
Ar1
2-pc6H4
2-PCgH4
2-PC6H4 4-FCgH4
4-PC6H4 4-FC6H4
4-PC6H4 4-PCgH4
4-PCgH4 4-ClCgH4 4-ClCgH4
4-ClC6H4 4-ClC6H4
C6H5 2-ClC6H4
4-ClC6H4
3-BrC6H4
4-PC6H4
3-PC6H4
2-Thienyl
2-CH3C6H4
4-CH3OCgH4
4-X-C3H7C6H4
2-CH3CgH4
4-CH3SC6H4
3-CH3C6H4
4-BrC6H4 4-BrC6H4
2-Fury1 4-BrC6H4
2-BrC6H4 . 4-BrC6H4
2-CH3OC6H4
2-CH3OC6H4
2-CH3OC6H4
2-CH3OCgH4 2-CH3OCgH4
2-Thienyl 2-Thienyl 2-Thienyl 3-Thienyl
4-CH3CgH4 2-Fury1
2-Puryl
2-CH3CgH4 4-BrCgH4
H-ClCgH4 3-CH3OC6H4
C6H5
4-CH3SC6H4
4-n-C4H9SCgH4
2-Thienyl
4-CH3OC6H4
4-BrC6H4
209827/1071
20 -
Ar-'
Ar
Ar1
4-ClCgH4 | 4-H-C3H5OC6H4 | 3-Thienyl | 3 | 2-FuryI | 6H3 |
4-ClCgH4 | C6H5 | 3-Thienyl | 3 | 2-Pyridyl | 6H3 |
4-ClCgH4 | 2-ClC6H4 | 2-Pyridyl | 3 | 4-Pyridyl | 6H3 |
4-ClCgH4 | 4-ClC6H4 | 2-Pyridyl | 3 | 4-CH3CgH4 | <5H3 |
3-ClCgH4 | 3-ClCgH4 | 2-Pyridyl | 3 | 4-BrC6H4 | 6H3 |
3-ClCgH4 | 4-C2H5CgH4 | 2-Pyridyl | 3 | 2-CH3SCgH4 | CH3 |
3-ClC6H4 | 4-H-C4H9CgH4 . | 2-Pyridyl | 3 | 2-ClCgH4 | |
3-ClCgH4 | 4-tert.-C4H9CgH4 | 3-Puryl | 3-CH3OCgH4 | ||
3-ClCgH4 | 4-1-C3H7OC6H4 | 3-Puryl | 4-ClCgH4 | ||
3-ClCgH4 | 4-C2H5SC6H4 | 3-FuryI | 4-Pyridyl | ||
2-CH3C6H4 | C6H5 | 4-ClC6H4 . | ,4-(CH3O)2C | ||
2-CH3C6H4 | 4-CH3OC6H4 | 4-CH3OC6H4 | ,4-(CH3O)2C | ||
2-CH3C6H4 | 3-C2H5OC6H4 | 4-C2H5SC6H4 | ,4-(CH3O)2C | ||
3-CH3C6H4 | 4-CH3C6H4 | 4-BrCgH4 | ,4-(CH3O)2C | ||
3-CH3C6H4 | 3-Pyridyl | 2-Thienyl | ,4-(CH3O)2C | ||
3-CH3C6H4 | 4-Pyridyl | 3-Puryl | ,4-(CH3O)2C | ||
4-H-C3H7C6H4 | 4-Pyridyl | 4-Pyridyl | ,4-(CH3O)pC | ||
4-H-C3H7CgH4 | 2-Thienyl | ||||
4-H-C3H7C6H4 | 3-Puryl | ||||
4-H-C3H7C6K4 | 4-S-C4H9OCgH4 | ||||
Beispiel 4 | |||||
2-(p-Bromphenyl)-4,5-diphenylimidasol | |||||
Ein 0-emiseh aus 4,2 g (0,02 MoI) Benzil, 4,35 E (0,023
p-Brombenzaldehyd und 1,2 ρ/ (0,15C Hol) Ammoniumacetat in 7!^
ml Essigsäure wurde 2 - 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die
erhaltene Lösung wurde gekühlt, mit Aimnoniumhydroxid neutralisiert
und mit 200 ml V/asser verdünnt. Dor weiße Peststoff wurde
abf iltriert, getrocknet und ergab 6,99 li eines Produktes vun;
Schmelzpunkt 261,5 - 2G3»5°C
209827/1071
Analyse:
berechnet für
C 67,1; H 4,0; N 7,4;
gefunden (%):C 67,2; H 4,1; N 7,2.
Unter Verwendung entsprechender Diketone und Aldehyde wurden
nach dem Verfahren des Beispiels 4 folgende analogen Verbindungen synthetisiert:
Ar'
4-CH3OC6H1,
C6H5 | 4 | C6H5 | 2C6H4 | 192-195 |
C6% | 4 | 4-CH3OC6H14 | 230-232 | |
4-CH3OC6H | 4 | 2-CH3OC6H1, | 215-218 | |
4-CH3OC6H | 4 | 4-CH3OC6H11 | I83-I85 | |
4-CH3OC6H | 4 | 3,4-(CH3O) | 122 (Zers.) | |
3-CH3OC6H | 4-CH3OC6H4 | 164-166 | ||
4 -CH, OCV H 3 0 |
4-CH3OC6H1J | 112 (Zers.) | ||
209827/1071
Ar | Ar' | R2 | Pp. (0C) |
2—CH-r O C/-Hh | 2-CH3OC6H4 | 4-CH3OC6H4 | 254 (Zers.) |
4-H-C4H9OCgHi, | 4-H-C4H9OCgH4 | 4-CH3OC6H4 | 130 (Zers.) |
3-CH3OCgH1, | 3-CH3OCgH4 | C6H5 | I89-I91 |
4-BrCgH4. | C6H5 | 4-CH3OCgH4 | 261-262 |
4-BrCgH4 | 4-BrC6H4 | 4-CH3OC6H4 | 279-280 |
2-CH3OCgH4 | 2-CH3OCgH4 | 4-BrCgH4 | 203-208 |
4-CH3OCgH4 | C6H5 | 4-BrC6H4 | 236-242 |
C6H5 | C6H5 | 3,4-(CH3O)2C6H | 215-219 |
C6H5 | C6H5 | 2-CH3OC6H4 | 205-207 |
4-CH3OCgH4 | 4-CH3OCgH4 | 4-BrC6H4 | 162 (Zers.) |
3-CH3CgH4 | 3-CH3OCgH4 | 4-BrC6H4 | 207-209 |
C6H5 | 4-CH3OC6H4 | C6H5 | 224-226 |
2-CH3OCgH4 | 2-CH3OC6H4 | C6H5 | 174-177 |
4-H-C4H9OCgH4 | 4-H-C4H9OC6H4 | C6H5 | 143 (Zers.) |
4-CH3OCgH4 | 4-CH3OC6H4 | C6H5 | 201,5-203 |
C6H5 | C6H5 | 4-BrC6H4 | 261,5-263,5 |
C6H5 | C6H5 | 3-BrC6H4 | 303-304 |
C6H5 | C6H5 | 2-BrC6H4 | 203-205 |
4-CH3OCgH4 | 4-CH3OC6H4 | 3-BrC6H4 | 248-251 |
C6H5 | 4-BrC6H4 | 4-BrC6H4 | 289-291 |
C6H5 | 4-BrCgH4 | C6H5 | 254-255 |
4-BrC6H4 | 4-BrC6H4 | 4-BrC6H4 | 284-285 |
4-BrC6H4 | 4-BrC6H4 | C6H5 | 305-307 |
4-H-C4H9OCgH4 | 4-H-C4H9OC6H4 | 4-BrC6H4 | 80 (Zers.) |
C6H5 | C6H5 | 3-ClC6H4 | 285-287 |
C6H5 | C6H5 | 4-ClC6H4 | 262-264 |
C6H5 | C6H5 | 2,4-Cl2C6H3 | 174-176 |
4-CH3OCgH4 | 4-CH3OC6H4 | 2,4-Cl2C6H3 | 162-164 |
4-CH3QCgH4 | 4-CH3OC6H4 | 4-ClC6H4 | I65 (Zers.) |
C6H. | 4-BrC6H4 | 4-ClC6H4 | 273-274 |
3-Ch ^H2, | 3-CH OCgH4 | 4-ClC6H4 | •215-217 |
20 9 8 277107T
Ar
Ar*
Pp. (0C)
4-BrCgH11 | H-BrC6H4 | 4-ClC6H4 | 279-280 |
2-CH3OCgH11, | 2-CH OC1^H4 | 4-ClC6H4 | 192-195 |
2-CH3C6H1, | 2-CH-CgH4 | 4-BrCgH4 | 28O-28I |
2-OSC6H4 | 2-CH3CgH4 | 4-CH3OCgH4 | 275-276 |
4-CH3CgH4 | 4-CH3CgH4 | C6H5 | 267-, 5-268 |
4-CH3C6H4 | 4-CH5C6H4 | 4-BrCgH4 | 272-273 |
4-CH CgH4 | 4-CH3C6H4 | 4-CH3OC6H4 | 246-247 |
C6H5 | CgH | 4-CH3C6H4 | 232-235 |
4-CH3OCgH4 | 4-CH OC6H4 | 4-CH3C6H4 | 186-188 |
4-CH3CgH4 | 4-CH3CgH4 | 4-CH3SC^H4 | 248-249 |
0 5 | C6H5 | 4-CH3SCgH4 | 234-238 |
4-CH3OCgH4 | 4-CH,OC6H4 | 4-CH3SCgH4 | 178 (Zers.) |
4-CH3OCgH4 | C6H5 | 4-CH3SCgH4 | 194-200 |
4--CH3SCgH4 | 4-CH3SC6H4 | C6H5 | 290 (Zers.) |
4-CH3SCgH4 | 4-CH3SC6H4 | 4-CH3OC6H4 | 99 (Zers.) |
4-CH3SC6H4 | 4-CH3SC6H4 | 4-BrCgH4 | 269 (Zers.) |
4-CH3SCgH4 | 4-CH SC6H4 | 4-CH3SC6H4 | 203 (Zers.) |
C6H5 | C6H5 | 2-Pyridyl | 265-267 |
ceK5 | C6H5 | 3-Pyridyl | 230-234 |
C6H5 | C6H5 | 4-Pyridyl | 306 (Zers.) |
4-CH3OC6H4 | 4-CH3OC6H4 | 3-Pyridyl | 189-191 |
2-Pyridyl | 2-Pyridyl | C6H5 | I87-I9O |
2-Pyridyl | 2-Pyridyl | 4-BrC6H4 | 345 (Zers.) |
2-Pyridyl | 2-Pyridyl | 4-CH3OCgH4 | 171-173 |
2-Pyridyl | 2-Pyridyl | 2,4-Cl2CgH3 | 129-132 |
2-Pyridyl | 2-Pyridyl | 4-ClC6H4 | 172-175 |
2-Pyridyl | 2-?yridyl | 2-Pyridyl | 189-193 |
2-Fyridyl | 2-Pyridyl | 4-CH3SCgH4 | 300 (Zers.) |
C6H 5, | 4-BrCgH4 | 3-Pyridyl | 235-236 |
C1-H5 | 4-CH3OC6H4 | 3-Pyridyl | 230 (Zers.) |
4-BrC6H4 | 4-BrCgH4 | 3-Pyridyl | 305-306 |
C6H5 | C6H5 | 2-Thienyl | 262-266 |
209827/1071
Ar | H4 | Ar1 | 2 | Pp. CC) |
4-CH3OC6 | H4 | 4-CH3OCgH4 | 2-Thienyl | 192-195 |
4-CH3OC6 | 4-CH3OCgH4 | 2-Puryl | 160 (Zers.) | |
2-Puryl | 2-Puryl | C6H5 | 193-195,5 | |
2-Puryl | 2-Puryl | 4-CH3OCgH4 | 194-198 | |
C6H5 | 6 | C6H5 | 4-PCgH4 | 251-253 |
Beispiel | ||||
Unter Verwendung entsprechender Reagenzien führt das Verfahren des Beispiels 5 zu folgenden Verbindungen:
Ar
Ar
C6H5
C6H5
C6H5
C6H5
C6H5
C6H5
2-PCgH4
2-PCgH4
4-PCgH4
4-PC6H4
4-PC6H4
4-FC6H4
4-PCgH4
4-PC6H4
4-PC6H4
4-FC6H4
4-PCgH4
C6H5 C6H5
C6H5 C6H5
C6H5 C6H5
e6H5 C6H5
C6H5 C6H5
C6H5 C6H5
C6H5
2-PC6H4 2-ClC6H4
4-tert.-C4H9C6H4
4-S-C4H9OCgH4
4-C2H5SC6H4
4-ClCgH4 2-CH3OCgH4
4-n-C4H9CgH4
C6H5
4-CH3SCgH4 4-ClCgH4 3-Furyl
4-CH3SCgH4 4-ClCgH4 3-Furyl
209827/1071
Ar
4-ClCgH4 4-ClC6H4
4-ClC6H4 4-ClC6H4
4-ClC6H4 4-ClC6H4
g4 4-ClCgH4
4-ClCgH4 3-PCgH4
>PC6H4
2-BrCgH4 2-BrC6H4
2-BrC6H4 2-BrC6H4
.4-BrCgH4 4-BrCgH4
4-BrCgH4
54 4-CiI3C6H4
4-CH3C6H4
56 4-C2H5C6H4
4-CH3C6H4
3
4-CH3C6H4
4-CH3C6H4
Ar» | R2 | C6H5 |
C6H5 ■ | 2-Thienyl | |
C6H5 | 4-5-C4H9OC6H4 | |
C6H5 | 4-PC6H4 | |
C6H5 | 4-CH3C6H4 | |
2-ClCgH4 | 4-Pyridyl | |
2-ClCgH4 | 2-PC6H4 | |
2-ClCgH4 | 2-CH3OC6H4 | |
4-PCgH4 | 4-C2H5C6H4 | |
4-FCgH4 | 4-1-C3H7OC6H4 | |
4-PCgH4 | 4-CH3CgH4 | |
4-PCgH4 | 3-CH3OCgH4 | |
C6H5 | 3-1-C3H7CgH4 2.4-C1 C-H-, |
|
C6H5 | ^- · ■ **>
mL·* s^ \t/ £ X1 ~y 3-1-C3H7SCgH4 |
|
6 5 6 5 |
4-1-C3H7OCgH4 | |
4-ClCgH4 | 2,4-Cl2CgH3 | |
4-ClC6H4 | 4-PC6H4 | |
4-ClC6H4 | 2-Puryl | |
4-CH3C6H4 | 2-Pyridyl | |
4-t-C4H9C6H4 | C6H5 | |
C6H5 | 4-CH3OCgH4 | |
C6H5 | 4-FCgH4 | |
C6H5 | 3-Puryl | |
C6H5 | 3-Thienyl | |
C6H5 | 4-BrCgH4 | |
2-FCgH, | 4-C2H5SCgH4 | |
2-FCgH4 | 2-Puryl | |
2-FC6H4 | 4-Pyridyl | |
2-PC6n4 | 4-CH3OC6H4 | |
3-C2H5OC6H4 |
3-C2H5OC6H4 3-ClC6H4
209827/1071
Ar
Ar»
4-CH3CgH4
4-CH3C6H4
4-CH3C6H4
2-CH3CgH4 4-C2H5SCgH4
2-Puryl 2-Puryl 2-Puryl 2-Puryl 2-Puryl 2-Puryl 2-Puryl
3-Thienyl 3-Thienyl 3-Thienyl 2-Pyridyl 2-Pyridyl
und
•Ν
3-C2H5OC6H4
4-CH3SC6H4
4-CH3SC6H4
4-CH3C6H4
4-CH3SCgH4
4-CH3SC6H4
C6H5
C6H5 2-Thienyl
2-Thienyl 2-Thienyl 4-Pyridyl 3,4-(CH3O)2C6H3
C6H5 C6H5
C6H5 4-Pyridyl
3,4-(CH3O)2CgH3
2-PCgH4 4-CH3OC6H4
2-PCgH4 2-ClC6H4
2-Thienyl
2-1-C3H7C6H4
C6H5
3-Thienyl
3-Thienyl
C6H5
4-C2H5OC6H4 C6H5
4-C2H5OC6H4 C6H5
C6H5
C6H5
2-Furyl
2-Furyl
4-Pyridyl
3-Thienyl
Ar·
Ar
Ar1
C6H5
C6H5
C6H5
C6H5
C6H5
C6H5 C6H5
C6H5
2—CHC /-Hi.
4-C2H5OC6H4
4-H-C3H7SC6H4
209827/1071
Ar
Ar
2-PCgH4
4-FCgH4 4-FCgH4
4-ClC6H4 4-ClCgH4
4-ClCgH4 4-ClCgH4 3-ClCgH4
4-ClC6H4
2-BrCgH4 4-BrCgH4
4-BrC6H4 4-FC6H4
4-CH3C6H4
4-C2H5C6H4
4-C2H5C6H4
■ li-C2H5C6H4
4-CH3C6H4
4-CH3C6H4
4-CH3C6H4
4-CH3C6H4
4-C2H5SC6H4
4--C2H5SC6H4
4-C2H5SC6H4
■ 2-Furyl 2-Furyl 2-Furyl
C6H5 | 4-FC6H4 |
C6H5 | 2-BrC6H4 |
C6H5 | 6 5 |
C6H5 | 3-CH3C6H4 |
C6H5 | 2-Thienyl |
C6H5 | 4-C2H5OCgH4 |
CgH5 | 4-BrC6H4 |
2-ClCgH4 | 4-BrC6H4 |
2-ClCgH4 | 4-FCgH4 |
4-FCgH4 | 2—CH-^SCgHj, |
4-FCgH4 | 4-H-C3H7CgH4 |
4-FC6H4 | 4-R-C3H7OCgH4 |
4-FCgH4 | 2-BrC6H4 |
C6H5 | 4-C2H5OCgH4 |
4-ClCgH4 | 4-CH3C6H4 |
4-ClCgH4 | 4-BrC6H4 |
3-C2H5CgH4 | ,^rCH3OC6H4 |
C6H5 | 4-C2H5SC6H4 |
C6H5 | 3-Pyridyl |
C6H5 | 2-Thienyl |
C6H5 | 4-BrCgH4 |
2-FCgH4 | 3-CH3OCgH4 |
2-FCgH4 | 4-tert.-C4H9SCgH4 |
3-C2H5OCgH4. | 4-FC6H4 |
4-CH3SCgH4 | 4-1-C3H7OC6H4 |
4-CH3SCgH4 | 4-BrCgH4 |
4-CH3CSgH4 | 2-CH3C6H4 |
4-CH SCgH4 | 4-H-C4H9OC6H4 |
J V-* ~ C6H5 |
2-Thienyl |
2-Thienyl | 4-BrCgH4 |
2-Thienyl | 2-FC6H4 |
209827/1071
2-Furyl 3-Pyridyl C6H5
2-Furyl 4-BrC6H1, CgH5
3-Thienyl C6H5 4-CH3OC6H4
2-Pyridyl 4-Pyridyl C6H5
2-Pyridyl 3,4-(CH3O)2C6H3 4-CH3OC6H4
H1J 3-CH3OC6H14 2,4-Cl2CgH
2-Isobutyl-4f5-diphenylimidazol
Eine gelbe Suspension von 4,2 g (0,02 Mol) Benzil, 2,0 g
(0,023 MoI) Isovaleraldehyd und 12 g (0,156 Mol) Ammoniumacetat
in 75 ml Essigsäure wurde zwei Stunden unter Rückf-litß- gehalten.
Man setzte weitere 20 % Isovaleraldehyd zu und erhitzte 3,5
Stunden weiter. Das Reaktionsgemisch wurde mit 400 ml Wasser
verdünnt und die klare Lösung mit Ammoniumhydroxid neutralisiert. Das abgeschiedene öl wurde von der wäßrigen Schicht abgetrennt,
unter Vakuum getrocknet und anschließend aus Benzol unter Gewinnung von 0,5 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von
211 - 214°C umkristallisiert.
Analyse:
berechnet für C19H20N3 (%)':
C 82,5; H 7,3; N 10,i; gefunden (X):C 81,9; H 7,1; K 9,9·'
209827/1071
Unter Verwendung der entsprechenden Reagenzien führte das
Verfahren des Beispiels 7 zu folgenden 2-Alkyl-4 ,,5-diarylimidazoleni
Ar Ar'
Ar** | R2 | 3 7 |
C6H5 | CH3 | S-C4H9 |
CgH5 | CH3 | |
C6H5 | 1-C3H7 | |
-C2H5 | ||
4-BrCgH4 | H-C3H7 | |
2-PCgH4 | H-C4H9 | |
2-PCgH4 | CH . | |
2-FCgH4 | j | |
4-PC^Hi1 | CH3 | |
C2H5 | ||
4-ClCgH4 | H-C3H7 | |
4-CiCgH4 | ||
4-ClCgH4 |
209027/1071
Ar
30
Ar1
4-ClC6H4 | 4-FC6H4 | n-C4H9 |
4-CH3C6H4 | 4-FC6H4 | CH3 |
4-CH3C6H4 | 4-FC6H4 | C2H5 |
4-CH3C6H4 | 4-FC6H4 | U-C4H9 |
4-BrC6H4 | 4-ClC6H4 | H-C3H7 |
4-BrC6H4 | 4-ClCgH4 | S-C4H9 |
4-CH3C6H4 | C6H5 | CH3 |
4-CH3C6H4 | C6% | C2H5 |
4-CH3C6H4 | C6H5 | |
4-C2H5C6H4 | C6H5 | CH3 |
4-C2H5C6H4. | C6H5 | C2H5 |
4-tert.-C4H9C6H4 | C6H5 | CH3 |
4-tertt-C4H9C6H4 | C6% | H-C3H7 |
4-CH3C6H4 4-CH,CÄHh |
2-FC6H4 2-FC^Hi1 |
CH3 i-C,H7 |
3 6 4 4-CH3G6H4 |
D 4 2—FC ZfH4 |
3 ? H-C4Ii9 |
4-CH3C6H4 | 3-C2K5OC6H11 | C2H5 |
4-CH3C6H4 | 3-C2H5OC6H4 | H-C3H7 |
4-CH3C6H4 | 3-C2H5OC6H4 | S-C4H9 |
4-CH3C6H4 | H """CH-^OCz-HiJ | CH3 |
4-CH3C6H4 | 4—CH -*SC {fin | H-C3H7 |
4-CH3C6H4 | η—CH-iSC/'Htj | H-C4H9 |
4-CH3C6H4 | 2—CH-* C μ H4 | C2H5 |
4-CH3C6H4 | 2-CH3C6H4 | S-C4H9 |
4-C2H5SC6H4 | 4-CH3SCgH4 | CH3 |
2-Furyl | C6H5 | CH3 |
2--Furyl | 2-Thienyi | CH3 |
2-Furyl | 4-Pyridyl | CH3 |
2-Furyl | 3,4-(CH3O)2C6H3 | CH3 |
2-Furyl | 3,4-(CH3O)2CgH3 | C2H5 |
2-Furyl | 3,4-(0Η,Ο)?0.Η, | H-C-,H7 |
3-TMenyl | CH4 |
200027/1071
if
Ar | Ar' | R2 |
?!--Pyridyl | 4-Pyridyl | CH, |
Z-Pyridyl | 3,4-(CH3O)2C6H | 3 CH3 |
Beispiel 9 | ||
2,4-Diphenyl-5-methylimidazol |
Ein Gemisch aus 1,04 g (7 Millimol) l-Phenyl-l^-propandion,
860 mg (8,1 Millimol) Benzaldehyd und 6,47 g (84 Millimol)
Ammoniumacetat in 50 ml Essigsäure wurde unter dauerndem Bühren
svrei Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde gekühlt,
200 ml Wasser wurden zugetropft, und dann wurde mit Ammoniumhydroxid
neutralisiert. Das Rohprodukt wurde abfiltriert, getrocknet und aus Äther umkristallxsxert und ergab 1,4 g Produkt
mit einem Schmelzpunkt von 211,5 - 213°C. Nach weiterer Reinigung
durch Umkristallisieren aus Methanol-Wasser erhielt man
9ΓC ir.f Frodukt mit einem Schmelzpunkt von 214 - 215°C.
Unter Verwendung entsprechender Diketone und Aldehyde führte das Verfahren des Beispiels 9 zu folgenden analogen Verbindungen:
Ar'
209827/1071
Ar | Ar· | R2 |
G6H<S | C6H5 | C2H5 |
C6H5 | C6H5 | n-C4H9 |
C6H5 | 4-FC6H4 | CH3 |
C6H5 | 4-PC6H4 | C2H5 |
4~PC6H4 | X-C3H7 | |
C6H5 | 2-ClC6H4 | CH |
C6H5 | 2-ClC6H4 | C2H5 |
C6H5 | 2-ClC6H4 | S-C4H9 |
C6H5 | 2-ClC6H4 | H-C4H9 |
4-ClCgH4 | C2H5 | |
C6H5 | 4-ClC6H4 | tert.-C4H9 |
C6H5 | 3-BrCgH4 | CH3 |
C6H5 | 3-BrC6H4. | C2H5 |
C6H5 | 3-BrCgH4 | H-C3H7 |
C6H5 | 4-BrC6H4 | H-C H7 |
C6H5 | 4-BrC6H4 .■■ | 11--C11H9 |
C6H5 | 2-CH3C6H4 . | CH |
C6H5 | 2-CH3C6R4 | C2H5 |
C6H5 | 2-H-C3H7C6H4 | CH3 |
C6H5 | 4-CH3C6H4 | CH3 |
C6H5 | 4-CH3C6H4 | C2H5 |
C6H5 | 4-CH3CgH4 | 11-C3H7 |
C6H5 | 4-C2H5C6H4 | C2H5 |
C6H5 | 4-C2H5C6H4 | n~ 3 7 |
C6H5 | 4-C2H5C6H4 | H-C4H9 |
C6H5 | 4-C2H5C6H4 | S-C4H9 |
C6H5 | 3-CH3OC6H4 | CH3 |
C6H5 | 4-CH3OC6H4 | CH3 |
C6H5 | 4-CH3OCgH4 | C2H5 ,, |
C6H5 | U-CH3OCgH4 | j-C3H7 |
6xi5 | 3!4-(CH3O)2CgF | n~ 3 7 |
l3 |
2098 27/1071
Ar | Ar1 | R2 | 7 |
HH | 2,4-Cl2CgH3 | CH3 | |
HH | a,4-Ci2C6H3 | n-CjH | |
HH | 3-C2H5SCgH4 | CH3 | |
HH | 4-H-C4H9SC6H4 | CH3 | |
HH | 4-H-C4H9SC6H4 | ^H | 7 9 |
2-PCgH4 Swpc *H. |
C^Hi- D 5 C^H*. |
CH3 i-C3H |
-C4H9 |
» Γυ^π4 | C6H5 \j y* ίί -aim |
n-CjjH CK-. |
|
^6n4 4-PC6H4 |
HH | tert. | |
4-PC6H4 " | 4-PC6H4 | CH3 | 7 |
^PCgH4 | 4-PC6H4 | C2H5 | |
4-PC6H4 | 4-PC6H4 | H-C3H | |
4-PCgH4 | 4-ClC6H4. | CH3 | |
4-PCgH4 | 3-ClCgH4 | CH3 | |
4-PCgH4 | 4-BrC6H4 | CH3 | |
4-PCgH4 | 3—CH-»CgK4 | CH3 | |
4-PC6H4 | 4-CH3OCgH4 | CH, | |
4-PCgH4 | 4-CH3SC6H4 | CH3 | y |
4-ClCgH4 | HH | C2H5 | 9 |
4-ClCgH^ | C6H5 | n~C4H | |
4-ClCgH4 | C6H5 | " S-C4H | |
2-P^CgH4 | C6H5 | CH3 | |
4« ^CgH4 | 4-PC6H4 | CH3 | |
4-BiC6H4 | 3-ClC6H4 | CH-. ■j |
|
4-BrCgH4 | 3-ClCgH4 | ||
4-BrC6H4 | . 3-CH3C6H4 | ||
4-BrCgH4 | . 4-H-C4H9OC6H4 . | CH, | |
4-BrC6H4 | 4-H-C4H9OC6H4 | ||
209027/1071
SH | Ar · | R2 | |
- vt - | 4-H-C4H9OC6H4 | H-C3H7 | |
Ar | C6H5 | C2H5 | |
U-BrC6H4 | C6«5 | CH3 | |
4-C2H5CgH4 | 4-PC6H4 | CH3 | |
•t-tert.-C4H9CgH4 | 4-ClC6H4 | CH3 | |
4-CH3CgH4 | 4-ClCgH11 | C2H5 | |
4-CH3CgH4 | 3-BrC6H4 | CH3 | |
4-CH3C6H4 | M-CH3C6H4 | CH3 | |
4-CH3CgH4 | 4-H-C4H9C6H4 | CH3 | |
4-CH3CgH4 | 4-CH3OCgH4 | CH3 | |
4-CH3C6H4 | 2-CH3SC6H4 | CH3 | |
4-11-C3H7CgH4 | 2-PC6H4 | C2H5 | |
4-H-C3H7CgH4 | 4-BrC6H4 | CBj | |
4-CH3OCgH4 | 4-BrC6H4 | C2H5 | |
4-CH3OCgH4 | 2-CH3OC6H4 | CH3 | |
4-CH3OCgH4 | 4-CH3SC6H4 | CH3 | |
3-CH3SC6H4 | 3,4-(CH3O)2CgH3 | CH3 | |
3-CH3SCgH4 | 3,4-(CH3O)2C6H3 | C2H5 | |
3-CH3SCgH4 ; | 3,4-(CH3O)2C6H3 | n-CjjH^ | |
3,4-(CH3O)2CgHi
3,4-(CH3O)2C6HJj |
4-PC6H4 | CH3 | |
2-Furyl ! | 4-ClC6H4 | CH3 | |
2-Puryl | 4-ClC6H4 | C2H5 | |
2-Puryl | C6H5 | C2H5 | |
3-Puryl | 4-C2H5OCgH4 | CH3 | |
3-Puryl | 4-BrC6H4 | CH3 '- | |
2-Thitnyl | 3,4-(CH3O)2C6H3 | CH3 | |
2-ThUttfl | 3-11-C3H7SCgH4 | C2»5 | |
a-Pyridyi | 2-Puryl | CH3 | |
2-Pyridyl | 2-Thienyl | U-C3H7 | |
4-Pyridyl | 4-CH3C6Hj1 | CH3 | |
4-Pyridyl | 4-CIC6Hj1 | CH3 | |
4-Pyridyl | 4-pyridyl | CH, | |
4 -Pyridyl | |||
aO8827/107T
- VS-
Beispiel 11 ■ -
2,4-Diphenyl-5-trifluormethylimidazol
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 1,n er
'(ή,5 Milliraol) l-Phenyl-3,3,3-trilfuor-l,2-pi-oyaiidiou in
ml trockenem Eisessig mit 2,0 g Ammoniumacetat und an*·
schließend mit 573 mg (5,4 Millimol) Bensaldehyd in 10 ml
Eisessig versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5,5 Stunden'
unter Rückfluß gehalten, auf Raumtemperatur abgekühlt und zu 400 ml Eis und Wasser zugesetzt. Der pH-Wert wurde mit"
Ammoniumhydroxidlösung auf 7 eingestellt, und der entstandene Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Man erhielt 858 mg Produkt mit einem Schmelzpunkt
von 222 - 2240C. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol-Wasser
lag das gereinigte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 234 - 234,5°C vor.
Analyse:
berechnet für ci6Hj_iP3N2 ^:
C 66,7; H 3,9; N 9,7; gefunden (?):C 66,5; H 4,0; ΙΪ 9,5·
In ähnlicher Weise erhielt man
2-(p-Methoxyphenyl)-4-phenyl-5-trxf luortiicthyl xmxdazol, Fp.
253-255oC; 2-(p-Bromphenyl)-4-phenyl-5-trifluormethylimidp.i?;ol
Pp. 260-2780C;-2-(3-Pyridyl)-4-phenyl-5-trifluormethylimidazol,
Fp. 237-23BOC; 2-(p-Chlophenyl)-4-phenyl-5-trifluormethylimidazol, Fp. 232-245°C und 2-(p-Methylthiphenyl)-4-phenyl-5-trifluormethy
!imidazole Ft?, 222-2350C ...
209827/1071
Mit entsprechend substituierten l-Aryl-3*3,3-trifltior-li,2~
propandionen und dem entsprechenden Aldehyd erhielt man gemäß
Beispiel 11 folgende 2>4-Diaryl-5~trafluorniefchyliinidazole-:
Ar
Ar
CP-
Ar1
Ar1
Ar
Ar
C6H5 | 4-FC6H4 | 4-CH3OC6H4 | 3,4-(CH3O)2C6H3 |
2-PCgH4 | 4-FCgH4 | 4-CH3OCgH4 | 4-ClC6H4 |
2-PCgH4 | 3-BrC6H4 | 4-CH3OC6H4 | 4-CH3SCgH4 |
4-FCgH4 | 4-ClC6H4 | 3-n-C4H9SCgH4 | C6H5 |
4-ClC6H4 | 2-ClC6H4 | 3-C2H5OCgH4 | C6H5 |
. 4-ClC6H4 | 2-BrC6H4 | C6H5 | 2-Pyridyl |
_ 3-BrC6H4 | 4-FC6H4 | C6H5 ■ | 4-Pyridyl |
I 3-BrC6H4 | 4-CH3C6H4 | 2-Furyl | ÖGH5 |
C6H5 | 4-CH3C6H4 | 4-Pyridyl | 3-Thienyl |
C6H5 | 2-CH3SC6H4 | 2-Thienyl | 2-Thienyl |
■ C6H5 | 4-H-C4H9SC6H4 | 4-CH3SC6H4 | 4-CH3SC6H4 |
4-ClC6H4 | 4-C2H5OC6H4 | 2-Puryl | 3,4-CH3O)2C6H3 |
4-ClC6H4 | 2-Furyl | 3-Puryl | 3,4-(CH3O)2C6H3 |
4-1-C3H7C^ | ;H4 4-CH3C6H4 | 3-FuryI | 4-C2H5C6H4 |
4-i-C3H7Ce | ;H4 2-Thienyl | 4-FC6H4 | G6H5 |
4-Pyridyl | 4-CH3C6H4 | 4-ClC6H4 | C6H5 |
2-BrC6H4 | C6H5 |
1 -Methyl-2-trifluormethyl-4, 5-bis- (p-methoxyphenyl) -imidazol
Eine Suspension von 14G mg (2,9 Millimol) 50 tigern Natriumhydrid
in 5 ml Dimethylformamid wurde mi 1/1". g (2,9 Millimol) 2-Trifluor- methyl-^S-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol
in 20 ml des gleichen Lösungsmittels versetzt. Nach zwei Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Suspension des Natriumsalzes mit l40 mg (2,9
Millimol) Methyljodid in 10 ml Dimethylformamid behandelt, und
das Reaktionsgemisch wurde zwei Stunden auf dem Wasserdampfbad
erhitzt. Die entstandene gelbe Lösung wurde in Wasser geschüttet, der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und
unter Gewinnung von 673 mg Produkt mit einem Schmelzpunkt von
127 - 129,5°C aus Hexan umkristallisiert.
Analyse:
berechnet für c 1qH17 P3°2N2
. ' C 63,0;. H 4,7; N 7,7;
gefunden (Ji): C 63,2; H 4,8; N. 7,8.
In ähnlicher Weise erhielt man unter Verwendung entsprechender
Alkyl- oder Alkenylhalogenide folgende stammverwandte Verbindungen:
209827/1071
si
CH,0
OCH-
Fp. (0C)
C2H | 5 | 2 | 14 |
n-C | 3H7 | ||
CH2 | CH=CH | ||
Beispiel | |||
119 (ZersO 102-105
Unter Verwendung entsprechender 2-Trifluor-4)5-diarylimidasole
und Alkyl- oder Alkenylhalogenide erhielt man gemäß Beispiel 13
folgende analogen Verbindungen:
Ar
Ar1
CF.
209827/TQ71
SS
Ar1
C6H5 | H4 |
C6H5 | H4 |
C6H5 | |
C6H5 | |
C6H5 | |
4-BrC6H4 | H4 |
4-BrC6H4 | |
4-CH3OC6 | |
4-CH3OC6 | |
4-BrC6H4 | |
4-BrC6H4 | |
4-BrC6H4 | |
2-CH3OCg | |
3,4-(CH3O)2C6H3
3,4-(CH3O)3C6H3
3,4-(CH3O)2C6H3
44OH3OC6H4
2*fhienyl 2*-thienyl
2*fhienyl
3-Furyl
H^i-C4H9Ci
4«; »yridyl 4*hfridyl
C6H5 | CH, |
4-BrC6H4 | CH, |
4-BrC6H4 | C2H5 |
4-BrC6H4 | CH2=CHCH2 |
4-CH3OCgH4 | C2H5 |
4-CH3OC6H4 | CH(CH3)"CHCH2 |
C6H5 | CH3 |
C6H5 | C2H5 |
C6H5 | CH2=CHCH2 |
C6H5 | C2H5 |
C6«5 | CH(CH3)=CHCH2 |
4-BrCgH4 | CH3 |
4-BrC6H4 | C2H5 |
4-BrC6H4 | ■n-C4H9 |
2-CH3OCgH4 | CH3 |
2-CH3OC6H4 | B-C4H9 |
3,4-(CH3O)2C6H3 | CH3 |
3,4-(CH3O)2C6H3 | C2H5 |
3,4-(CH3O)2CgH3 | i-CjH7 |
4-CH3OC6H4 | OH3 |
4-PC6H4 | CH3 |
* ^C2H5C6H4 | C2H5 |
3-ClC6H4 | ■ C2H5 |
2-Thienyl | CH3 |
2-Thienyl | C2H5 |
2-Thienyl | CH2=(CH3)CH2 |
2-Thienyl | D-Cj1H9 |
4-ClC6H4 | CH, 5 |
3-Puryl | CH, |
i»?yri4vl
CH
HO | Ar1 | 2155558 | Rl | |
-m - | 4-CH3SCgH4 | CH3 | ||
Ar | 4-CH3SCgH4 | C2H5 | ||
4-CH3SCgH4 | 4-CH,SC<:Hll | n-C3H? | ||
4-'CK3SC6H4 | 4-CH3SC6H4 | CH2=CHCH(CH^) | ||
4-CH SCcH4 | 4-H-C4H9SC6H4 | CH3 | ||
2-CH3OCgH4 | CH7 | |||
2-CK3OCgH4 | ||||
4-H-C4H9SCgH4 | l-Msthyl-2-(p-bromphenyl)-4,S-diphenylimidazol | |||
Beispiel 15 |
Eine Suspension von 82 mg (1,7 Millimol) 50 /tigern Natriumiivdric!
in 5 ml Dimethylformamid wurde mit 500 mg (1,3 Millimol) 2-(p-BromphenyD-iljS-diphenylimidazol
in 25 ml des gleichen
Lösungsmittels versetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man tropfte anschließend 190 mg (1,33 Millimol) Methyljodicl in 10 ml Äthyläther zu, erhitzte das Gonisch vier Stunden im Dampfbad, schüttete es in Wasser und filtrierte das erhaltene Produkt ab, das nach Trocknung in einer Menge von 403 mg vorlag und einen Schmelzpunkt von 199 ~ 202 C
Lösungsmittels versetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man tropfte anschließend 190 mg (1,33 Millimol) Methyljodicl in 10 ml Äthyläther zu, erhitzte das Gonisch vier Stunden im Dampfbad, schüttete es in Wasser und filtrierte das erhaltene Produkt ab, das nach Trocknung in einer Menge von 403 mg vorlag und einen Schmelzpunkt von 199 ~ 202 C
P aufwies.
Analyse:
Analyse:
berechnet für C22H12BrN3 (?):
C 67,8; H 4,4; N 7,2;
gefunden (*): C 67,8; H 4,7; N 7,4.
gefunden (*): C 67,8; H 4,7; N 7,4.
Unter Verwendung entsprechender Alkyl- oder Alkenylhalogenide
führts obiges Verfahren zu folgenden analogen Verbindungen:
209827/1071
- ltf-
ψι
Jtf-R.
CH2=CH-CH2
CH ο—^ ~" CH ρ
CH ο—^ ~" CH ρ
CH,
146-149 107-110 107-110 111-114 134-137
Unter Verwendung entsprechender Reagenzien tUhvtc das Vorfahren
des Beispiels 15 zu folgenden Verbindungen:
209827/1071
• | Ar | Ar1 | C6H5 | « | Rl | CH3 | R2 |
C6H5 | C6H5 | - ilA - | CH3 | 2-ClC6H4 | |||
C6H5 | C6H5 | C2H5 | 2-C2H5C6H4 | ||||
C6H5 | C6H5 | CH2«CHCH2 | 2-C2H5CgH4 | ||||
C6H5 | C6HS | CH3 | 2-C2H5CgH4 | ||||
C6H5 | C6H5 | C2H5 | 4-S-C4H9OC6H4 | ||||
C6H5 | C6H5 | n-C4Hg | 4-C2H5SCgH4 | ||||
C6H5 - | C6H5 | CH3 | 4-C2H5SC6H4 | ||||
4-PCgH4 | 4-PC6H4 | H-C4H9 | 2-CH3QCgH4 | ||||
C6H5 | C6H5 | n-C4Hg | 2-CH3OCgH4 | ||||
^-PC6H4 | 4-PC6H4 | CH3 | 2-CH3QCgH4 | ||||
C6H5 | C6H5 | CH3 | 2-CH3OC6H4 | ||||
4-ClCgH4 | 4-ClC6H4 | CH3 | C6H5 | ||||
C6H5 | CcHc 6 5 |
C2H5 · | C6H5 | ||||
4-ClC6H4 | 4-ClC6H4 | C2H5 | 2-Thienyl | ||||
C6H5 | 2-ClC6H4 | n-C4Hg | 2-Thienyl | ||||
4-ClCgH4 | 4-FC6H4 | CH3 | 4-Pyridyl | ||||
3"FC^H4 | 4-PC6H4 | C2H5 | 4-CH3C6H4 | ||||
^FCgH4 | 3-FC6H4 | CH3 | ^CH3CgH4 | ||||
4-PCgH4 | 3-FCgH4 | C2H5 | ^-CH3C6H4 | ||||
4-PC6H4 | C6H5 | n-C3H7 | 4-CH3C6H4 | ||||
2-BrC6H4 | C6«5 | 1-C3H7 | 3-CH3OCgB4 | ||||
2-BrCgH4 | 2-BrC6H4 | 1-C3H7 | 3-CH3OC6H4 | ||||
C6H5 | 2-BrCgH4 | n-C3H7 | 3-CH3OC6H4 | ||||
C6H5 | C6H5 | CH, | 3-CH3OC6H4 | ||||
2-BrCgH4 | 2-BrC6H4 | CH3 | 3-1-C3H7SC6H4 | ||||
C6H5 | C6H5 ' | C2H5 | 3-1-C3H7SC6H4 | ||||
2-BrCgH4 | C6H5 | n-C4H9 | • 2^-Cl2C6H3 | ||||
P-BpC6H4 | 2-BrCgH4 | n-C4H9 | 2,4-Ci2C6H3 | ||||
C6H5 | 2-BrCgH4 | C2H5 . | 2,4-Cl2C6H3 | ||||
C6H5 | 4-ClC6H4 | CH3 | 2,4-Cl2C6H3 | ||||
4-BrCgH4 | 4-FC6H4 | ||||||
208027/1071
</3
Ar
4-BrCgH4 | 4-ClC6H4 | X-C3H7 | 4-PC6H4 - |
4-ClCgH11 | 4-BrC6H4.^ | X-C3H7 | 4-PC6H4 |
4-ClCgH4 | 4-BrC6H4 | CH, | 4-PC6H4 - |
4-CH,CrHll | C6H5 | CH3 | 4-CH^OCgH4 |
C6H5 | 4-CH3CgH4 | CH3 | 4-CH5OCgH4 |
i|~C2H5C6Ii4 | CgH | CH3 | 3-Puryl |
4-C H CgH4 | C6H5 | S-C4H9 | 3-Puryl . |
·— ^j \J * C6H5 |
4-C2H5CgH4 | S-C4H9 | 3-Puryl |
Kr ^r* | 4-C2H5C6H4 | CH, | 3-Puryl |
4-CH3CgH4 | 2-PCgH4 | CH, | 3-C2H5SC6H4 |
4-CH3C6H4 | 2-PCgH4 | CH5=CHCHp | 4-C2H5SC6H4 |
2-PCgH4 | 4-CH3C6H4 | CH2=CHCH0 | 4-C2H5SC5H4 |
2-PC6H4 | 4-CH3C6H4 | CH3 | 4-C2H5SC6H4 |
4-CH3C6H4 | 3-C2H5OCgH4 | CH2=CHCH2 | 2-PCgH4 |
4-CH3C6H4 | 3-C2H5OC6H4 | CH(CH3)=CHCH2 | 2-PC6H4 |
3-C2H5OCgH4 | 4-CH3C6H4 | CH(CH3)=CHCH2 | 2-PCgH4 |
3-C2H5OCgH4 | 4-CH3C6H4 | CH2=CHCH2 | 2-PC6H4 |
4-C2H5SC6H4 | 4-CH3SC6H4 | CH3 | 2~ i —C-jrHiyC/-Hl| |
4-C2H5SC6H4 | 4-CH3SC6H4 | CH2=C(CH3)CH2 | 2-X-C5H7C6H4 |
4-CH3SC6H4 | 4-C2H5SC6H4 | CHp=C(CH,)CHp | 2-X-C3H7C6H4 |
4-CH3SC6H4 | 4-C2H5SC6H4 | CH3 | 2-X-C5H7CgH4 |
2-Furyl | 2-Thienyl | CH3 | C6% |
2-Thienyl | 2'-Puryl | CH3 | C6H5 |
2-Puryl. | 3,4-(CH3O)2C | 6H3 C2H5 | C6H5 |
3,4-(CH3O)2C6H3 | 2-Puryl | C2H5 | C6H5 |
3-Thienyl | C6H5 | CH2=CHCH2 | 4-Pyridyl |
C6H5 | 3-Thienyl | CH2=CHCH2 | 4-Pyridyl |
2-Pyridyl | 3,4-(CH3O)2C | 6H3 CH3 | 3-Thienyl |
3,4-(CH3O)2C6H3 | 2-Pyridyl | CH3 | 3-Thienyl |
209827/1071
Ar
C6H5 | C6H5 | CH-j ' |
2-CH3C6H4 | C6H5 | |
2-CH3C6H14 | C2H5 | |
C6H5 | C6H5 | C2H5 |
C6H5 | C6H5 | CH3 |
4-11-0,H7SC^H1. | C6H5 | CH3 |
2-FC6H4 | C6H5 | CH2=CHCH2 |
K-FC6H4 | C6H5 | CH2=CHCH2 |
HC5H«i | C6H5 | CH(CH3J=CHCH2 |
3-CH^CH4 | C6H5 | CH(CH,)=CHCH2 |
j - H • P ν (T" h |
C6H5 | H-C4H9 |
2-Thienyl | cfiH5 | n-C4H9 |
Ii-ClC6H4 | .0* | 1-C3H7 |
K-BrC6H4 | 1 J | 1-C3H7 |
K-ClC6H4 | 2-ClC6H4 | CH3 |
3-FC6H4 | 2-ClC6H14 | CH3 |
3-ClC6H4 | K-FC6H4 | C2H5 |
2-CH3SC6K4 | 4-FC6H4 | C2H5 |
3-FCfH4 | 4-PC6H4 | 11-C3H7 |
K-r-:,H7OC6H4 | 4-FC6H4 | H-C3H7 |
K-BrC^H4 | 4-ClC6H4 | CH2=C(CH3)CH2 |
2-CH3CgR4 | ||
C6H5 | ||
2-CH3C6H4 | ||
4-H-C3E7SC6H4 | ||
C6H5 . | ||
4-FC6H4 | ||
2-FC6H4 | ||
3-CH3C6H4 | ||
K-FC6H4 | ||
2-Thxenyl | ||
K-FC6H4 | ||
K-BrC6H4 | ||
K-ClC6H4 | ||
3"FC6H4 | ||
4-ClC6H4 | ||
2-CH3SC6H4 | ||
3-ClC6H4 | ||
4-H-C3H7OC6H4 | ||
3-FC6H4 | ||
, K-CH3C6H4 |
209827/1071
Ar
4-CH5C6H4
"«Γ
Ar'
4-BrCgH4
•4- C2Ii5SCgH4 | C6H5 | C5H5 | 4-CHjC6H4 |
U-C2YgH4 | Ag% | GH2=CHCH(CH3") | 3-Pyridyl |
Ii _^ f^T^I 'if·* Tj | 3^H5QC6H4 | CIHj ■ . . ■ | 4-FC6H4 |
"Ij ^- TTl ΓΛ TJT | 3-C2H5OC6KE4 | EH3 | 4-CH3C6H4 |
it—jp W ^r* τ? | 4-CH1SCgH4 | 4-H-C4H9OC6 | |
-4-H-G4H9CgH4 | 4-Cu31SCgH4 | n-C,H7 | 4-C2H5SC6H4 |
2-Furyl | 4-CH3SC6H4 | S-G4H9 | 4-n-C4H9OC1g |
?1—Ti"-O TT T* ΐί
Il Q fn .fj |
4-CH3SC6H4 | 2-Fury1 | |
2-Furyl | 2-TMenyl | CH3 | 2-FC6H4 |
2-Thienyl | 2-Fmeyl | ||
2-Furyl | 3-Pyridyl | C2H5 | 6 "5 |
C^H5 | 3 "--Pyridyl | 2—-Furs'l | |
3-Thienyl | C6H5 | C2H5 | 4-CH3OC6H4 |
4-CHjOC6H4 | CgH5 | C2H5 | 3-Thienyl |
2-Pyridyl | 3,4-(CHjO)2CgHj | 4-CH3OC6B4 | |
4-CH3OCgH4 | 3,4-(CHjQ)2CgHj | fcert,-C4H9 | 2-Pyridyl |
4^CiCgH4 | 3-CHjOCgH4 | CHj | 2:, 4-Cl2C6Hj |
2,4-Cl2CgHj | 3-CHjOCgH4 | CH, | 4-ClC6H4 |
Beispiel 1? | |||
TABLETTEN |
Eine TablettengrruncUage wurde durek
im angegebenen
BAD ORIGINAL
«I | |
-J* - | |
Sucrose» 0.3.P. | 80,3 |
Tapiokastärke | 13,2 |
Magneslunstearat | 6,5 |
Dieser Tablettengrundlage wurde 2-Trifluormethyl-il>5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol-hydrochlorid ir solcher Menge
beigemischt, daß daraus hergestellte Tabletten Jeweils 20, 100 und 250 mg Wirkstoff enthielten. Die jeweiligen Zusammensetzungen wurden auf herkömmliche Weise zu Tabletten
mit einem Gewicht von je 360 mg verpresst.
KAPSELN
|iagnetium-tri»ilicat, H,S,P. 5,2
Lacto»·, U.S.P. 5,2
i«rfeoff*litiriEe 5 #2
Magneiiurnetearat h
0,8
Diesem Gemisch wurde 2-Trifluormethyl-4,5-bis-(p_-methylthiophenyl)-imidazol-hyaroehlorid
in solcher Menge beigemischt, daß daraus hergestellte Kapseln jeweils 20,
100 und 250 mg Wirkstoff enthielten. Die Zusammensetzungen wurden in herkömmliche Hartgelatinekapseln in einer Menge
von 350 mg/Kapsel gefüllt.
Beispiel 19
INJEKTIONSPRÄPARAT
INJEKTIONSPRÄPARAT
1.000 π 2-Trifluometliyl-4,5-bis-(p_-äthoxyphenyl)-imidazol-hydrochlorid
wurden mit 2.500 g Natriumascorbat
gründlich vermischt und vermählen. Das vermahlene, trockene
Gemisch wurde in Ampullen eingetragen und mit•Äthylenoxid sterilisiert, wonach man die Ampullen steril verschloss.
Zur intravenösen Verabreichung wurde dem Ampulleninhalt viel Wasser zugesetzt, daß die Injektionslösung
10 mg Wirkstoff /ml enthielt.
Beispiel 20
SUSPENSION
SUSPENSION
Eine Suspension von 2-Trifluormethyl-4, 5-bis-(p_-tolyl)-imidazol
wurde wie folgt zusammengesetzt:
Wirkstoff 25,00 g
70#iges wäesriges Sorbit 741»29 g
Glycerin, U.S.P. 185,35 g
Akaziengummi (lO^ige Lösung) 100,00 ml
Polyvinylpyrrolidon ■ 0,50 g
Destilliertes Wasser, ad 11
Dieser Suspension wurden zur Geschmackeverbesserung verschiedene
Süß- und Geschmacksstoffe zugesetzt. Sie enthielt etwa 25 mg Wirkstoff/ml.
209827/1071
Beispiel 2:1
FESTE DISPERSION
FESTE DISPERSION
Zur Herstellung einer festen Dispersion mit einem Gehalt
an 2-Trifluormethyl-4,5-bis-(£-methoxyphenyl)-imidazol
von 20 $ und einem Gehalt an Polyäthylenglycol 6000
(PSG 6000) von 80 <?o wurden unter ständigem Rühren 100 g
Imidazol in kleinun Portionen einer Menge von. 500 g auf
700C erwärmten PEG 6000 zugesetzt. Nach beendetem Zusatz
wurde die Schmelze durch Kühlen im Eisbäd "flash—gekühlt" ,
und das erstarrte Produkt wurde fein pulverisiert und durch ein. Sieb geleitet mit einer lichten Masehenweite
von 0,147 nun.
Das nicht hindurchtretende Material wurde in das Schmelzverfahren
rückgeführt«
Alle nachstehenden Polyarylimidazsole wurden auf ihre entzündungshemmende Wirksamkeit hin mit Hilfe des bereite
genanncen Carrageenintests am Fussödem geprüft. Sie erzielten
die angegebene Wirksamkeit bei der genannten Dosis:
-4t-
2155SS8
J3o,sis
ei.
if
Gl
Cf
1ίί | 31 |
3| | 33 |
31 | 33 |
41 | 33 |
m | 33 |
33 | |
35 | 33 |
45 | 33 |
32 | 33 |
3-3 | |
ti | 33 |
BAD ORIßlNAt
Ar
Ar?
Wirksamkeit Hemmung Dosib
(#) (mg/fcg)
42
σ5Π5
H H
H H H
4-Pyridyl
2-Ihienyl
(eH3)20HCH2
2-fury^
?2 31
21 3i 3?
43 22
33 33
|3
36 | 33 |
7 | 33 |
9 | W |
22 | 1§ |
42 | Il |
11 | Il |
3£ | Ii |
|3
33
Ar
Ar5
4-CH^OCgH4 4-CH3OCgH4
C6H5
6H5
C6H5
4-CH3OC6H4
2-Pyridyl 2-Pyridyl
C6H5 C6H5
C6H5
C6H5 C6H5
4-CH3OC6H4
C6H5
C6H5
H | R2 | Wirksamkeit | Dosis | |
CH3 | (CH3)2CHCH2 | Hemmung | (mg/kg) | |
R1 | 5.-C3I | 4-BrC6H4 | (*) | 33 |
SrC4I | I1 4-BrC6H4 | 41 | 10 | |
CH3 | I9 4-BrC6H4 | 39 | 33 | |
CH3 | 2,4-Cl2C6H3 | 13 | 33 | |
CH3 | CH3 | 29 | 33 | |
CH-, | C6H5 | 12 | 33 | |
E | 2,4-Cl2C6H3 | 7 | 33 | |
CgH5' | 27 | 33 | ||
4-BrCgH | 13 | 33 | ||
13 | 33 | |||
17 |
und'
N-R.
■Ar*
2-Pyridyl | 4-BrCgH4 | II | 2-Pyridyl | 17 | 33 |
2-Pyridyl | 4-CH3OC6H4 | H | 2-Pyridyl | 38 | 33 |
2-Pyridyl | 2,4-Cl2C6H3 | H | 2-Pyridyl | . .18 | 33 |
2-Pyridyl | 2-Pyridyl | H | 2-Pyridyl | 45 | 33 |
2-Pyridyl | 4-CH3SCgH4 | H | 2-Pyridyl | 20 | 33 |
C6H5 | C6H5 | H | 4-BrC6H4 | 36 | 33 |
098277Ίΰ7ϊ
BAD
Sl
Ar
G6H5
Ar7
4-BrCgH4 4-CH3OCgH4
3-Pyridyl 4-ClC6H,
3-CH3QCgH4 4-ClC6H4
0A
C6H5
C6H5
C6H5
4-BrC6H4-
-CH^OCrH
J. O '
ntf
'6tt4 υί5η5
4-BrC6H4 4-BrC6II4
4-BrC6K4 4-ClC6E4
4-BrCgH4 3-Pyridyl
2-CH3OC6H4
2-CH3OC6H4-
2-CH3OC6H4-
C6H5
'-BrC6H4
2-CH.CrH, 4-CH7OC ^1
2-CH3C6H4 4-BrCgH4
4-CII0SC^H. 4-CIUOCrH.
3 O 4 ' J
O i'r
HA -"RrH TT ο 4 ' ΰΓν6 4
H II
II
W i rk β amlte 11
H 4-BrCJgK4
H 4-SrG6H4
H 4-SrG6H4
II
H
H
H
H .
II-
J L! H-
H 4-CIi7OCVH,
·' ·;-
·' ·;-
Ii7
3
1
4
H 4-BrC6H^
H 4-BrC6H£/i
H 4-BrC6H£/i
4--BrCrK,
L τ
4-BrC6H4.
II 2-CH7OC6H/
H 2-CH,OGgHj
H 2-CH3C6K4
H 2-CII3C6H4
ΙΓ - 4-CH3SC6H4
II 4-CH3SCgH4
H 2-CH,OGgHj
H 2-CH3C6K4
H 2-CII3C6H4
ΙΓ - 4-CH3SC6H4
II 4-CH3SCgH4
4-CH3SC
12
50:
50:
10
20·
26
46
58
33
31
25
51
18
41
36
34
48
34
21
26
(mg/kg)
33 33 33
33
33 33 33 33
33
33
33
33 33
33 33 33
33 33 33
II 4-CH.SCrH, .13
33
209827/1071
H | 2 | 155558 | R2 | CF3 | TO | Dosis | |
H | Wirksamkeit | 4-C2H5OCgH4 | CF3 | 36 | (mg/kg) | ||
H | Heranrang | 4-IPGgH4 | 4-CH3CgH4 | 57 | 33 | ||
Ar Ar5 | H. | . 4-FCgH4 | 4-21-C4H9OCgH | 20 | 10 | ||
'r~ 2 '5 6 "4 6iX5 | H | 4-Fu6H4 | 2-Furyl | 13 | 33 | ||
/-,-1'UgM4 4-±srbgii4 | E | '3&4 | 2-Furyl | 40 | 33 | ||
4-^CgH4 4-CH3OCgH4 | H | C6H5 | 25 | 33 | |||
4HFC6H4 3-PyricLyl | H | 43 | 33 | ||||
.4-CH3CgH4 CgH5 | H | 40 | 33 | ||||
CgI5 4-CHfCgH4 | H | 4"">3 | 33 | ||||
C6B5 4-ClCgH4 | Ά | δ | 33 | ||||
4-CH3C6H4 4-BrC;gH4 | H | 6 | - 33 | ||||
4-^-C4E9OC5H4 4-BrCgH4 | 16 | 33 | |||||
2~Fuj^X C6H5 | 55 | 33 | |||||
2—Fm^yl 4—CH -j 0 C p-H» | 33 | ||||||
pl XJ iTTJ ~6H5 ^Η3 |
|||||||
Piaenylbiit a zon | |||||||
-40* 100
bedeutet Oderavorgrop.nernng,
209-827/1071
Wirksamkeit in vivo gegen akute experimentelle
Synovitis bei Hunden ^
Gemäß dom Verfahren von McCarty u.a., J. Exp. Med.,
Bd. 124, S. 99 (1966) mit geringfügiger Modifizierung,
vgl. Chang u.a., Arthritis Rheum., Sd. 11» S. 145S
(1968) injizierte man fünf anästhesierten Hunden Natriumuratkristalle
(10 mg, suspendiert in 1 ml physiologischer Normalkochsalzlösung) in das Kniegelenk. Der im
Gelenk durch die darauf folgende Entzündung entstehende Druck wurde mit einem Heath-Servorecorder gemessen und
aufgezGxchnet, Diese Messwerte werden als Kontroll-Kniedruck
bezeichnet.
Nach einer Erholungszeit von zwei Tagen wurde das
Experiment am anderen Knie wiederholt. Fünfzehn Minuten vor Injektion der Uratkristalle erhielten die Hunde
intravenös 10 mg/kg 2-Trifluormethyl-4>5-bis-(p-mc-thoxyphenyl)-imidazol
in 95 c/> Polyäthylenglycol 300 und 5^
Tweon 80. WMor wurde der Druck gemessen und als Tost-Kniedruck
aufgezeichnet.
1 | 2 | Hund | 3 | Nr. | * ·* |
5 | |
22 | 26 | . 22 | 23 | 32 | |||
Kontroll-Kniedruck* | 1 | 3 | 11 | 5 | 2 | ||
Test-Knicdrtick | |||||||
* Der Druck wird in mm/Hg angegeben.
P'.e Abnahme äoe Kniedrucks infolge Ent^iündungsrückganj:
gilt ale ""irkrui..!: itennehvycis.
209827/107i
Inwieweit die erfindungsgemässen Verbindungen eine Blutplättchen-Aggregation in vitro zu hemmen vermögen» wurde
nach dem Verfahren von Born u.a., J. Physiol», Bd. 168,
S. 178, (1963) modifiziert durch Constantino, Nature,
Bd. 205, S. 1075, (1965) wie folgt gemessen:
Von anästhesierten männlichen Kaninchen liess man Blut
aus einer Karotioarterie in Zentrifugierröhrchen, aus Kunststoff, in denen 0,1 Volumen 3^igca Natriumeitrat
enthalten war, einfliessen. Plasma mit hohem Blutplättchengehalt wurde durch 10-minütiges Zentrifugieren bei
100 G und 200C abgetrennt. Plasma von drei Tieren wurde
vereinigt, und Proben zu 5 ml wurden in durchsichtige
Kunststoff-Küvetten eingetragen, mit 1000 Umdrehungen/
Minute gerührt und dann mit erfindungegoaässen Wirkstoffen in einer Hang« von 6 χ 10""*, 10 und 10~"
Mol/I«iter verbotet. Nach 10-minütiger Inkubation mit
dem an Blutplättchen reichen Plasma bei Raumtemperatur wurde Kollagen, ein Protein, das bekanntlich die Aggregation Ton Blutplättchen auelöst, in einer Menge vom»
0,27 ml pro/4 ml Plasma zugesetzt. Die Veränderung α·τ
optischen Dichte wurde mit Hilfe eines Kolorimeter», der an «in Aufzeichnungsgerät (Spectronic 20, Houston
Instrument TY) angeschlossen war, verfolgt. Eine Blutplättchen-Aggregation wird durch Abnahme der optischen
Dichte angezeigt. Die relative Wirksamkeit der Verbindungen wird damit aufgrund ihrer Fähigkeit, eine durch
Kollagen erzeugte Blutplättchen-Zusammenballung zu hemnen (in ^C) bemessen.
20M27/1I71
2-Trifluormethyl-4f5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol
mirdo nach obigem Verfahren untersucht. Folgende Ergebnisse
wurden hierbei mit Plasma vom Kaninchen, Hund und Mensch erzielt:
Art Anzahl unter- Endkonzentration Mittlere suchter Proben (molar) Hemmung
Kaninchen 3 1 χ 10 40
Hund 5 1 χ 10"6 65
3 Λ χ 10""7 60
Mensch 6 1 χ 1θ"6 70
5 1 x 10~7 48
Inwieweit die erfindungsgemässen Verbindungen hemmend auf
eine Aggregation von Blutplättchen einzuwirken vermögen, wurde in einem modifizierten in-vivo-Test nach Constantine,
Nature, Bd. 214, S. IO84, (1967), wie folgt genessen:
Nichtanäethesierte, nüchterne, ausgewachsene Bastardhunde beiderlei Geschlechts, erhielten oral (p.o.)
™ 25 mg/kg einer festen Dispersion von 2-Trifluormethyl-4,5-bi8-(p_-methoxyphenyl)-imidazol
in Polyäthylenglycol. Blutproben wurden stündlich entnommen und in Zentrifugen-Kunststoff
röhrchen, die 0,1 ihres Volumens 3#Lges Natriumcitrat
enthielten, eingetragen. Mit Blutplättchen angereichertes Plasma wurde durch 10-minütiges Zentrifugieren
mit 100 G und bei 200C abgetrennt und mit einer
Suspension von Kollagen in physiol. Kochsalzlösung
209827/1071
behandelt. Veränderungen der optischen Dichte wurden mit einem Kolorimeter (Spectronic 20), der an ein Aufzeichnungsgerät
(Houston Instrument TY) abgeschlossen war, verfolgt. Eine Blutplättchen-Aggregation wird durch Abnahme
der optischen Dichte angezeigt. Die Hemmung einer durch Kollagen erzeugten Zusammenballung wird als positiv
oder negativ bewertet. Es erfolgten Messungen an den stündlich entnommenen Proben, so dass auch ermittelt werden
konnte, wie lange die anfängliche Wirkung anhielt.
Hund Nr. 1 2
Ansprechen (Dauer) positiv ("30 min - 48 h)
positiv (2h --72 h)
Heratellungsweise A Diaryldiketone
Die folgenden, nicht vorbeschriebenen Diary1-ffr-diketone
werden durch Selendioxid-Oxidation dos entsprechenden Monoketons im wesentlichen nach dem Verfahren von Hatt
u.a., J. Cheai. Soc, 93, (1936), wobei Desoxybenzoin zu Benzil oxidiert wird, synthetisiert·.
Ar
Ar1
0 0
III!
Ar-C-C-Ar1
Ar
4-ClC6H4 2-ClC6H4
2-BrC6H4 C6H5
4-FC6H4 4-CH3C6H4
2-FC6H4 2-FC6H4
Ar5
2-CH3C6H4
4-C2H5C6H4
4-CH3OC6H4
4-1-C3H7C6H4
209827/1071
Ar
Ar1
Ar
Arf
4-PC1-H. | 4-tert. C4II9CgH4 | 4-ClC6H4 | 2-CH3C6H4 |
4-FCgH4 | 3-C2H5C6H4 | 4-ClC.H, | 4-CH3SC6H4 |
4-C2H5C6H4 | C6H5 | 4-ClC6H4 | 4-CH3C6H4 |
4-CH3C5H4 | 2-PC6H4 | 4-ClC6H4 | 4-H-C^H9C6H4 |
4-CH3C6H4 | 3-C2H5OC6H4 | 4-ClC6H4 | 4-C2H5OC6H4 |
4-CH,CcH. 304 |
4-CH3SC6H7, | 3-ClC6H4 | 3-ClC6H4 |
2-CH3C6H4 | 4-CH3C6H4 | 3-ClCgH4 | 4-C2H5C6H4 |
4-C2H5SCgH4 | 4-CH3SC6H4 | 3-ClC6H4 | 4-H-C4K9C6H4 |
2-FC^-H, | 2-ClCgHn | 3-ClC6H4 | 4-tert.-C4H9C6H4 |
4-BrCgH4 | 4-CH3C6H4 | 3-ClC6H4 | 4-C2H5SC6H4 |
4-BrCgH4 | 3-CH3C6H4 | 3-CH3C6H4 | 4-CH3C6K4 |
2-BrC6H4 | 4-BrC6H4 | 4-H-C3H7C6H4 | 4-S-C4H9OCgH4 |
2-CH3OC6H4 | 3-CH3OC6H4 | 4-ClC6H4 | 3,4-(CH3O)2C6H3 |
2-CH3OC6H4 | 2-CH3SC6H1, | 4-CH3OC6H4 | 3,4-(CH3O)2C6H3 |
2-CH3OC6H4 | 4-H-C4H9SC6H4 | 4-C2H5SC6H4 | 3,4-(CH3O)2C6H3 |
2-CH3C6H4 | 4-CH OC6H4 | 4-BrC6H4 | 3,4-(CH3O)2C5H3 |
2-CH3C6H4 | 3-C2H5OC6H4 | 2-Furyl | 2-Thienyl |
. 3-Thienyl | C6H5 | 2-Puryl | 2-Pyridyl |
2-Pyridyl | 4-Pyridyl | 2-Puryl | 3-Pyridyl |
2-Pyridyl | 3,4-(CH3O)2C6H3 | 2-Puryl | 4-Pyridyl |
2-Puryl | 3,4-(CH3O)2C6H3 | ||
2-Puryl | 4-BrC6H4 |
209027/1071
ss
^kylaryldilcetone
a) 1-Phenyl-3f 3»3~"trifluor-1,2-propandion-monohydrat.
13i7 S (0,072 MoI) Trifluormethylbenzylketon /"hergestellt
nach dem Verfahren von Nes u,a., J. Am, Chem. Soc, Bd. 72,
S, 5409» (195O)_7 wurde einer Suspension von 6,8 g (0,079
KoI) Selondioxid in 300 ml Eieeseig zugesetzt und droi
Stunden auf 8O0C gehalten· Dann wurde das Gemisch gekühlt,
das Selen abfiltriert, und das Filtrat wurde in 1500 ml Waster geschüttet. Die trübe Lösung wurde mit Äther extrahiert, und die Xthorextralcto wurden durch wiederholten
Waschen mit 1Obigem wässrigem Natriumbicarbonat von Essigsäure befreit. Die Extrakte wurden über Calciumsulfat gctrooknot und su einem halbfesten Material eingeengt. Der
RttOketand ergab nach Umkristallisierung aus Petroläther
4»1 g Produkt eit einem Schmelzpunkt von 83 - 850C. Weitere
Froduktmengen erhält man durch Einengen der aus Mutterlaugen
stammenden Umkristalliaation.
Analyse:
berechnet für
C 49,2; H 3,2; gefundtn (#): C ^f8,6; H 3,2.
209127/1071
iO
Nach dem Verfahren Von Nes u*a* und mit Hilfe vorstehend
genannter Oxidation lassen siöh die nachstehenden, nicht
Vorbeoohr'tobenon Alkylaryldiketono eythetisierens
R2 | 0 0 | R2 | C2H5 | |
J-C4H9 | It U | CH3 | ||
CH3 | Ar-C-C-R2 | CH3 | ||
Ar | 1-C3H7 | Ar | H-C4H9 | |
C6H5 | a-c4H9 | 4-C2H5CgH4 | CH3 | |
2-FCf.H, D τ |
t-C,Hq — TJ |
4-5.-C3H7C6H4 | C2H5 | |
2-PCgH4 | C2Ii5 | 4-CH3SCgH4 | C2H5 | |
2-FCgH4 | -~C3H7 | 3,4-(CH3O)2CgH3 | CH3 | |
4-FCgH4 | a-°4H9 | 3-Furyl | n-.C3H7 | |
'■-pc6H4 | S-C4H9 | 3-Furyl | ||
4-FCgH4 | CH3 | 2-Pyridyl | ||
O2H5 | 2-Pyridyl | |||
4-ClC6H4 | n-C,H,7 — Jl |
4-Pyridyl | ||
2-BrC6H4 | He rs t e!lungswe i s e | |||
4-BrCgH4 | ||||
4-BrCgH, | ||||
C | ||||
Aryl-arylmethylketone.
Die zur Herstellungsweise A verwendeten Monokctonc lassen
sich zweckmässig nach dem Verfahren von Curtin vt.st., J. Am'
Chemf Soc, Bd. 76, Ef. 3719 (1954) synthetisieren.;
209827/1071
Gj
haft anhand der Sythese von £-Anisyl-£-methylphenylketon
gezeigt. SiG beruht auf der Friedel-Crafts-Rea.l.rtion von
p-Tolylaeetylchlorid und Anisol in Gegenwart von Aluminium-Chlorid
in Schwefelkohlenstoff als Lösungsmittel.
Unter Verwendung der entsprechenden Arylacetylchloride, dio
entweder im Handel erhältlich oder in der Fachliteratur "beschrieben sind, und dem bekannten Arylsubstrat erhält man
nach dom Verfahren von Curtin u.a. folgende, nicht vorbeschriebene
Aryl-arylmethy!ketone;
0 ArCH2CAr=
Ar'
Ar
Ar1
3-PCgH4
2-1'1C ,-Η.,
2-PCgH4
2-BrC6H,
2-1'1C ,-Η.,
2-PCgH4
2-BrC6H,
'- Γυ6η4
2-CH3C6H4
2-CH3C6H4
4-CH3CgH4
2-CH3OC5H4
2-CH3OC5H4
4-OH3CgH4
2-CII3OCgH4
2-GH,CrII,
4-ClCgH4 4-PCgH4
4-BrCgH4 2-ClCgH4 4-ClCgH4
4-BrCgH4 4-BrCgH4 4-PCgH4
4-C2H5CgH4
4-CH3SCgH4 3-CH3OCgH.
C3OCgH4
4-PCgH4 2-PCgH4
2-CH3CgH4
4-ClCgH4
3-C2H5CgH4
4-PCgH4
4-ClCgH4
3-ClC6H4
2-CH3OC6H4
3-C2H5OC6H4
3-C2H5OC6H4
4-CK3SC6H4
4-CH3C6H4
4-CH3CgH4 3-BrC-H,,
-> ο 4 4-FCgH4
4-CH3SCgH4 4-PC6H4
4-C2H5C6H4
4-C2H5OC6H4
4-C2H5SC6H4
2-CH3SC6H4
2-CH3C6H4
4-CH3C6H4
4-C2H5SC6H4
209827/1071
Ar Ar* Ar Ar1
^H1 3,4-(CHtO)0C^H. 4-FC,-H
4-BrC6H4 3,4-(CH3O)2C6H3 4-FCgH,
4-CH3C6H4 3^4-(CH3O)2C6H3 3-ClC6H
3-ClC6H4 4-^n-C4H9C6H4 2-CH3OC6H4 4-2-C4H
4-C2H5SC6H4 3,4-(CH3O)2C6H3 3,4-(CH3O)2C6H3 2-Furyl
2-Thienyl 2-Furyl 3-Th.ienyl C6H5
4-BrC6H4 2-Furyl 2-Pyridyl
2-Pyridyl 2-Furyl
3-Pyridyl 2-Furyl
4-Pyridyl 2-Furyl
Das 4-Picolyl-2-pyridyl-keton erhält man aus 4-Picolin und
Methyl-2-picolinat unter Anwendung des Verfahrens von Osuch
u.a., J. Or^.em>^d. 22, S. 939, (1957), für^die Sythese von
4-Picolylphenylketon.
209827/1071
Claims (7)
- PATENTANSPRÜCHEImidazole der allgemeinen FormelnN N-R1 N N-R1 R1-N N^x- 1 ^ ^ 1 1CP3 Ar1 Ar·IA HA HIAsowie deren Säureanlagerungssalzo, worinAr und Ar1 gleich oder verschieden sind und eine Puryl-, Thionyl-, Pyridyl-, Phenyl- oder eine substituierte Phenylgruppe, deren Substituent Fluor, Chlor, Brom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 3»4-Dimethoxygruppe ist, und R1 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkonylgruppe mit 3 bis 4 Kohl prm toffatomen bedeuten.
- 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ar und Ar1 jeweils eine substituierte Phenylgruppe und R1 Wasserstoff bedeuten«
- 3· 2-Trifluormethyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-, 2-Trifluormethyl-4ι5-bis-(p-raethylthiophenyl)-, 2-Trifluormethyl-4»5-bis-(p,n-butoxyphenyl)-, 2-Trifluormethyl-4,5-bis-(3 *4-dimethoxyphenyl)-, 2-Trifluormethy1-4»5-bis-(p-äthoxyrhenyl)-,209827/10712-Trifluormethyl-4,5-bis-(p-bromphenyl)-, . 2-Trifluormcthyl-4,5-bis-(o-methoxyphenyl)-, 2-Trifluormethyl-4,5-bis-(m-methoxyphGnyl)-, 2-Trifluormethyl-4;5-bis-(p-fluorphenyl)-, und 2-Trifluormethyl-4, 5-Ms-(p-tolyl)-imidazol.
- 4. Verbindung nach Anspruch 1, Formel I, in der Ar eine Phenylgruppe, Ar1 eine substituierte Phenylgruppe und R., Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten.
- 5. 2-Trifluoraethyl-4-phenyl-5-(p-bromphenyl) odor -(£-methoxyphenyl)-imidazole.
- 6. 1-Methyl-2-trifluormethyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol.
- 7. Entzündungshemmende Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch als Wirkstoff.Wr: PfiserRecht209t27/1071
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