DE2155558A1

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Publication number: DE2155558A1
Application number: DE19712155558
Authority: DE
Priority date: 1970-11-16
Filing date: 1971-11-09
Publication date: 1972-06-29
Also published as: NL7115493A; US3707475A; SE401504B; AU465501B2; AU3474471A; BE775028A; AT324327B; NL170143C; FR2113861A1; GB1347893A; CH551416A; US3772441A; DE2155558C2; AT317201B; FR2113861B1; CA978960A; NL170143B

Description

RECHTSANWÄLTE

DR. JUR. DIfL-CKEM. WALTER BF t

AIFRE'O HOcPPENER

DR. JUR, OiPL-CHEM. H.-J. WOLFF f 8. NOV 1Q7f

DR. JUR. HANS CHR. SEIL "

«3 FRANKFURT AM MAIN-HÖCHSf

Unsere Nr. 17 450

Pfizer Inc.

New York, N.Y., V.St.A.

Imidazole und diese als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft chemotherapeutisch wirksame Polyarylimidazole, insbesondere eine Reihe von 2,4-diaryl-5-substituierten, 4,5-diaryl-2-substituierten Imidazolen und deren Alkylierungsprodukte und Säureanlagerungssalze sowie diese als Wirkstoffe enthaltende entzündungshemmende Arzneimittel.

Arylsubstituierte Imidazole sind seit einiger Zeit aus der chemischen Literatur bekannt und werden als Träger verschiedener Eigenschaften beschrieben. Als Antifertilxtätsmittel beanspruchte 2,4,5-Triarylimidazole wurden von Bhaduri u.a., Indian J. Chem.,Bd. 4^, S. 419,(1966) synthetisiert; über sedative Eigenschaften wurde in Chem. Therap., Bd. 1., S. 292, (1966) und über antituberkulöse Wirksamkeit in Proc. Ind. Sei., Bd. 21, S. 107, (1950) im Hinblick auf eine Gruppe von 2,4,5-Triarylimidazolen berichtet, über ihre Brauchbarkeit als entzündungshemmende Mittel wurde nichts geoffenbart.

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Die Verwendung von Polyarylimidazolen als phototrope Mittel mit chemilumineszierenden Eigenschaften ist in der Literatur ausführlich beschrieben. Cook u.a. berichten in J. Chem. Soc, 278, (1941) über die Synthese von einer Anzahl 2-substituierter 4,5-Diphenylimidazolen, deren 2-Substituent eine Alkyl- oder Arylgruppe ist und die Chemilumineszenz aufweisen, während 2,4,5-Triarylimidazole in der französischen Patentschrift 1 351 818, in der belgischen Patentschrift 585 555 und in der deutschen Patentschrift 1 IO6 599 als phototrope, elektrophotographische bzw. xerographische Mittel beansprucht werden.

White u.a. besehreiben in J. Org. Chem., Bd. 2£, S. 1926, (196¹I) die Synthese einer Reihe 2-substituierter Phenyl-4,5-diphenylimidazole nach dem Verfahren nach Davidson u.a. J. Org. Chem., Bd. 2, S. 319, (1937) wobei die Infraroteigenschaften dieser Verbindungsklasse untersucht wurden. In jüngster Zeit konnten Ogata u.a., J. Org. Chem., Bd. 3%» S. 3981, (1969) während einer kinetischen Untersuchung eine Reihe von kernsubstituierten 2,4,5-Triphenylimidazolen synthetisieren. Bei keiner dieser beiden Untersuchungen wurde " eine Verwendbarkeit dargelegt.

Die entzündungshemmenden Wirkstoffe dieser Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formeln

Ar Ar»

U N-R₁

Y ■

R₂

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und

II III

oder deren Säureanlagerungssalze, in denen Ar und Ar' jeweils eine Furyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Phenyl- oder eine substituierte Pheny!gruppe, deren Substituent ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit je 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder eine 3,4-Dimethoxygruppe ist, R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 3 ~ 4 Kohlenstoffatomen und

R₂ eine Trifluormethyl-, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Furyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Phenyl- oder eine substituierte Phenylgruppe, deren Subetituent ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit je 1 - 4 Kohlenstoffatomen, eine 3,4-Dimethoxy- oder 2,4-Dichlorgruppe ist, bedeuten.

Von besonderem Interesse im Hinblick auf ihre entzündungshemmenden Eigenschaften sind stammverwandte Verbindungen der Formel I, worin Ar und Ar' jeweils eine Phenyl- oder eine substituierte Phenylgruppe, deren Substituent ein Fluor-,

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Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit je 1 - 4 Kohlenstoffatomen ist; R. ein Wasserstoff· atom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und Rp eine Trifluormethylgruppe bedeuten.

Von Interesse sind des weiteren jene entzündungshemmenden Mittel der Formeln II und III, worin Ar, Ar¹ und R₂ jeweils eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, deren Substitu-P ent ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit je 1 - U Kohlenstoffatomen ist, und R. ein Wasserstoffatom bedeuten. Überraschenderweise konnte ferner festgestellt werden, daß erfindungsgemäße Verbindungen stark hemmend auf die Blutplättchenaggregatxon wirken.

Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Polyarylimidazole der allgemeinen Formeln I, II und III

Ar¹

I II

und

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worin Ar, Ar^f und R₂ die vorgenannten Bedeutungen haben und R₁ ein Wasserstoffatom ist,
gilt folgendes Reaktionsschema:

Ar-C-C-Ar¹ + R₀CHO + CH,C0_oNH..

INI ² 3 2 4 0 0

und Ar-C-C-R₂ + Ar¹CHO + CH₃CO₂NH^ £> II und III

0 0

Boide Reaktionen erfolgen unter ähnlichen Reaktionsbedingungen, wie sie im wesentlichen von Davidson u.a. in J. Org. Chem.,. Bd. 2, S. 319, (1937) dargestellt wurden: Ein Gemisch aus J^- Dikf-ton, einem Aldehyd oder Derivat desselben und Ammoniumacetat in Eisessig als Lösungsmittel wird erhitzt, wobei das Ammoniumneetat in 5- bis 10-fachem Überschuß eingesetzt werden kmn. Die im Verhältnis zum Diketon verwendete Aldehydmenge kann zwischen der äquimolaren Menge und einem 100 SSigen Überschuß liegen.

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Allgemein sind Rückflußtemperaturen angezeigt, doch kann —■-auch bei niedrigeren Temperaturen mit entsprechend längeren Reaktionszeiten gearbeitet werden. Bei Anwendung von Rückflußtemperaturen sind Reaktionszeiten von 1-5 Stunden für die Bildung des gewünschten Produktes ausreichend.

Das Produkt läßt sich zweckmäßigerweise dadurch isolieren, daß man das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und anschließend mit Ammoniumhydroxid auf einen pH-Wert von annähernd 7 neutralisiert. Der entstandene Niederschlag wird dann abfiltriert, getrocknet und aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert. _{0 0}

Die erforderlichen oC-Diketone der Art Ar-C-C-Ar' sind im Handel erhältlich oder leicht durch Oxidation des entsprechenden (P -Hydroxyketons nach dem Verfahren nach Clarke u.a., "Organic Syntheses", Sammelband I, John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., 19*12, Seite 87 j oder aber auch durch Selendioxid-Oxidation des Monoketons gemäß Hatt u.a. J. Chem. Soc, 93, (1936),zu synthetisieren. Die 46-Hydroxyketone ihrerseits sind handelsübliche Reagentien, sie können aber auch nach den Verfahren von Ide u.a., "Organic Reactions", Band IVy John Wilex and Sons, Inc., New York, N.Y., 1948, Seite 269 hergestellt werden. Bei den Monoketonen handelt es sich ebenfalls um im Handel erhältliche Reagentien, die sich aber auch nach den Verfahren von Gore, "Friedel-Crafts and Related Reactions", Band III, Interscience Publishers, New York, N.Y., 1964, Kapitel 31, synthetisieren lassen.

0 0

Il It

cC-Diketone der Art Ar-C-C-Rp, wobei Rp eine niedere Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe ist, werden in ähnlicher Weise durch Oxidation der entsprechenden Acyloine der Formel

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O . " . ti
Ar-CH(OH)C-R₂ , .

oder aber gemäß dem vorgenannten Selendioxid-Verfahren synthetisiert. Acyloin-Zwischenprodukte, die zu den erfindungsgeinäßen Produkten führen, erhält man nach den Verfahren von McElvain, "Organic Reactions", Band IV₁ John Wiley and Sons, Inc.. New York, N.Y., 1948, Seite 256, während die Monoketon-Vorstufe gemäß Nes u.a., J. Am. Chem. Soc, Bd. £2, S. 5^09, (1950) herstellbar ist.

Bei den erforderlichen Aldehyden handelt es sich um industrielle Chemikalien, die auch nach den Verfahren von Carnduff, Quart. Rev., Bd. 20, S. 169 (1966) gewonnen werden können.

Ein zweites, ebenso brauchbares Alternativverfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, da£ man ein Amidin in nachfolgender Weise mit einem oG-Halogenketon kondensiert:

Ar-C-CH-Ar¹ + R₂-

OX
Ar-C-CH-R₂ + Ar¹ OT ^* II und III

Il I

0 X

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wobei Ar, Ar' und. R„ vorgenannte Bedeutungen haben, X ein Chlor- oder Bromatom und R. ein Wasserstoffatom ist.

Diese Alternativsynthese entspricht im wesentlichen dem Verfahren gemäß Krieg u.a., Chem. Ber. ,100, S. ifO42, (I967). Man geht -hierbei so vor, daß eine wäßrige Lösung eines geeigneten Arr.idin-hydrohalogenids, vorzugsweise Hydrochloride, mit einer äquimolaren Menge des erforderlichen oC-Halogenketons, das in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff gelöst ist, behandelt und anschließend mit zwei Mol Alkalimetallhydroxid versetzt wird. Im allgemeinen werden Rückflußtemperaturen bevorzugt angewendet, doch kann auch bei niedrigeren Temperaturen mit entsprechend längeren Reaktionszeiten gearbeitet -werde Die'Reaktionsdauer richtet sich nach der Konzentration, der Temperatur und der Reaktionsfähigkeit der entsprechenden Re~k tionsrartner; sie beträgt in der Regel 15 Minuten bis M Stun ion.

Die Isolierung des Produktes erfolgt zweckmäßigerweise durch ψ Abtrennung der nichtwäßrigen Phase und Eindampfung zur Trockr... Je nach dem Reinheitsgrad dos Rohproduktes kann der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie oder durch einfache Umkristallisation gereinigt werden. .

Die für die vorgenannte Alternativsynthese erforderlichen :" Halogenketone stehen als handelsübliche Produkte zur Verfügung oder können aus dem entsprechenden Keton durch Bromicrung gemäß dem Verfahren nach Wagner u.a., "Synthetic Organic Chemistry ",John VJi ley and Sons, Inc.,'New York, N.Y., 1958, Seite 100, hergestellt werden. Geeignete Ketone erhält man nac: dem Verfahren von Gore, "Friedel-Crafts and Related Reactions"'

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Band III, Interscience Publishers, New York, N.Y., Kapitel'31.

Die im Alternativverfahren für die Herstellung der erfindungsgemäßen Produkte verwendeten Amidine werden gemäß dem Verfahren nach Wagner u.a., "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., 1958, Seite 634 "synthetisiert.

Eine hervorzuhebende Eigenschaft der vorliegenden Verbindungen der Formeln I, II und III, wobei R₁ Wasserstoff ist, besteht darin, daß dieser Wasserstoff saurer Natur ist und mit basischen Reagenzien wie Alkalimetallhydroxiden, -alkoxiden oder -hydriden oder Erdalkalimetallhydroxiden Salze zu bilden vermag.

Diese basischen Salze lassen sich zu.mit jenen der Formeln I, II und III verwandten Verbindungen alkylieren, in denen R^ eine Alkyl- oder Alkcnylgruppe darstellt. Diese Salze können in situ gebildet oder zuvor hergestellt und vor ihrer Alkylierung isoliert v/erden.

Ir: der Praxis wird eine Lösung des nichtalkylierten· Imidazols in einem hochpolaron, aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid ,- Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid mit mindestens der äquivalenten Menge eines Alkalimetallalkoxids odor -hydrids wie Natriummethoxid oder Natriumhydrid behandelt., wodurch das entsprechende -Natriumsalz in situ entsteht. Das Alkyl-- oder Alkonylhalogenid,. also -chlorid, -bromid oder -jodidj wird der Lösung oder Suspension des erforderlichen

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- ίο -

Salzes des Imidazole - normalerweise in einem aprotischen Lösungsmittel - zugesetzt. Zugefügt wird mindestens die äquimolare Menge an Alkylierungsmxttel zuzüglich ein sogar 10 - 50^iger Überschuß.

Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend, doch wird der Einfachheit wegen das Reaktionsgemisch 1-5 Stunden auf Wasserdampfbadtemperatur erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird das P Produkt durch Verdünnung des Reaktionsgemiches mit Wasser und durch Filtrieren isoliert. Man kann aber auch das Produkt unter Verwendung von mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln wie Benzol oder Chloroform aus der verdünnten Reaktion extrahieren.

Die isolierten Produkte lassen sich durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel weiter reinigen.

Wie nachstehende Darstellung zeigt, sind die Imidazole der Formeln II und, III, in denen R₁ Wasserstoff ist, aufgrund, der tautomeren Natur des sauren Wasserstoffs gleichwertig:

Ar¹

II III

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Ist aber einmal die Alkylierung am Imidazo! vollzogen, so ist eine Tautomerisierung durch Wanderung der Alkylgruppe nicht mehr möglich. Schipper"u.a. erläutern in "Heterocyclic Compounds", Band V, R.C. Elderfield, Herausg;, John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y, (1957) Seite 198, Kapitel 4 diesen Sachverhalt ausführlicher.

Infolge der unterschiedlichen Beschaffenheit der Substituenten Ar und R₂ bilden sich also während der Alkylierung der Imidazole häufig zwei Stellungsisomere.

Bei solchem experimentellen Befund wird das Isomerengemisch nach dem Fachmann bekannten Verfahren gewonnen. Im Falle vieler beschriebener Herstellungsweisen, bei denen sich festes und oft kristallines Material vom Reaktionsgemisch absondert, scheint der Feststoff hauptsächlich aus einem der Isomeren zu bestehen. Dieses Isomer läßt sich durch wiederholtes Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel bis zur Erreichung eines konstanten Schmelzpunktes reinigen. Das andere Isomer, nämlich jene ß, das in kleineren Mengen in dem ursprünglich isolierten, festen Material vorhanden ist, stellt das Hauptprodukt in der Mutterlauge dar. Es läßt sich daraus nach bekannten Verfahren, z.B. durch Eindampfen der Mutterlauge und wiederholte Kristallisation des Rückstandes bis zum Erhalt eines Produktes mit konstantem Schmelzpunkt gewinnen. Man kann aber auch das Reaktionsgemisch vor oder nach dem Eindampfen zur Trockne extrahieren.

Diese Gemische können zwar nach bekannten Verfahren getrennt werden, doch erweist es sich aus praktischen Gründen als vor-

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teilhaft, sie so zu verwenden wie sie aus der Reaktion isoliert werden. Des weiteren ist es häufig angebracht, diese Isomerengemische durch mindestens eine Umkristalllsierung aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Verreiben In. einem geeigneten Lösungsmittel zu reinigen. Dieses Umkristallisieren oder Verreiben ermöglicht die Abtrennung des Stellungsisomerengemlsch von Fremdbestandteilen wie Ausgangsstoffen und unerwünschten Nebenprodukten.

Die Identifizierung der Isomeren Ist noch nicht abgeschlossen. Doch zeigen beide Isomere einer gegebenen Verbindung z.B. als entzündungshemmende Mittel die gleiche Art der Wirksamkeit.

Wie bereits ausgeführt, können die vorliegenden Verbindungen, in denen R₁ Wasserstoff ist, mit basischen Reagenzien Salze "bilden. Darüber hinaus können- Imidazole, in denen R^ Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkenylgruppe darstellt, in erwähnter Weise auch Säureanlagerungssalze bilden. Diese basischen Verbindungen werden durch Wechselwirkung von Base und Säure in entweder wäßrigem oder nicht-wäßrigem Medium In die Säureanlagerungssalze übergeführt. Ähnlich führt eine Behandlung der Säureanlagerungssälze mit der äquivalenten Menge einer wäßrigen Basenlösung, z.B. Alkalimetall-hydroxiden, Alkalimetallcarbonaten oder -bicarbonaten oder mit der äquivalenten Menge Metallkationen, die mit den Säure&nionen einen unlöslichen Niederschlag bilden, zu einer Regenerierung der freien Bäsenform. Solche Umwandlungen

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führt man am besten so rasch wie möglich durch, wobei die anzuwendende Temperatur und Methode von der Stabilität dieser basischen Produkte abhängig sind. Die in dieser Weise regenerierten Basen können erneut in dasselbe oder in ein anderes Säuroanlagerungssalz übergeführt werden.

Die Verwertung der chemotherapeutischen Wirksamkeit jener Verbindungen, die Salze bilden, erfolgt natürlich vorzugsweise unter Heranziehung pharmazeutisch zulässiger Salze. Infolge Wasserunlöslichkeit, hoher Toxizität oder Fehlens der kristallinen Beschaffenheit können bestimmte Salzarten für die Verwendung als solche zu einem bestimmten pharmazeutischen Zweck ungeeignet oder weniger wünschenswert sein, doch lassen sich die wasserunlöslichen oder toxischen Salze durch vorstehend beschriebene Zersetzung des Salzes in entsprechende, pharmazeutisch zulässige Basen überführen. Man kann sie aber auch zu jedem gewünschten, pharmazeutisch zulässigen Säureanlagerungssalz umwandeln.

Beispiels von Säuren, die pharmazeutisch zulässige Anionen bilden, sind Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, JodwasBerstoff, Salpetersäure, Schwefeisäure oder schweflige Säure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure und Gluconsäure.

Wie zuvor ausgeführt, können alle erfindungsgemäß als Wirkstoffe benutzten Polyarylimidazole für den therapeutischen Einsatz als.entzündungshemmende Mittel für Säugetiere leicht angepasst werden. Wirkungsmäßig ragen in genannter Hinsicht folgende Verbindungen hervor:

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BAÖ ORIGINAi,

2-Trifluormethyl-4,5-Ms-(p-methoxyphenyl)-imidazol, 2-Trifluormethyl-4,5-bis~(p-methylthiophenyl)-imidazol, 2-Trifluormethyl-4,5-bis-(p-n-butoxyphenyl)-imidazol, 2-Trifluormethyl-4,5-bis-(3,4-dimethoxyphenyl)-imidazol, 2-Trifluormethyl-4,5-bis-(p-äthoxyphenyl)-imidazol, 2-Trifluormethyl-4,5-bis-(pbromphenyl)-imidazol, 2-Trifluormethyl-4,5-bis-(o-methoxyphenyl)-imidazol, 2-Trif luormethyl->4,5-bis-(m-methoxyphenyl)-· imidaaol, 2-Trifluormethyl-4,5-bis- (p-fluorpheny 1)-imidazol, 2-Trifluormethyl-4,5-bis-(p-feolyl)-imidazol, 2-Tririuormethyl-P i|-phenyl-5-(p-bromphenyl)-imidazol_J 2-Trifluorm@thyl-4-phenyl-5-(p^methoxyphen3?l)-imidazol, l-Methyl-2-trifluormethyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol und 2-(p-Brorophenyl)-4,5-diphenylimidazol.

Ein Standardverfahren für die Bestimmung und Gegenüberstellung der· entzündungshemmenden Wirksamkeit von Verbindungen dieser Reihe„ das überdies in ausgezeichneter Korrelation zur Wirksamkeit beim Menschen steht, liegt im Carrageenintest eines Ödems an der Rattenpfote gemäß Winter u.a., Proc. Soc, Exp. Biol., Bd, 111, S. 544, (1962) vor, wobei ausgewachsene männliche, nicht anästhetisierte Albinoratten mit einem Körper-I^ gewicht von 150 - 190 g numeriert, gewogen und mit Tinte am rechten seitlichen Knöchel gezeichnet werden. Eine Stunde nach Verabreichung des Medikaments durch eine Magensonde (gavage), wird das Öden durch Injektion von 0,05 ml einer ljfigen Carrageeninlösung in das Plantargewebe der gezeichneten Pfoten induziert. Unmittelbar danach wird der Umfang der Pfote, in die injiziert wurde, gemessen. Die Zunahme dieses Umfangs drei Stunden nach erfolgter Carrageenan-Injektion gilt als individuelles Ansprechen. Verbindungen gelten dann als wirksam> wenn

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der Unterschied im Ansprechen zwischen Kontrolle und dem untersuchten Arzneimittel signifikant ist. Standardverbindungen sind Phenylbutazon in einer Menge von 33 mg/kg und Acetylsalizylsäure in einer solchen von 100 mg/kg*beide bei oraler Verabreichung.

Die entzündungshemmenden Polyaryliaidazole und deren pharmazeutisch zulässigen Salze Können entweder als Einzeltherapeutika oder als Gemische therapeutischer Mittel verabreicht werden. Sie können allein verabreicht werden, doch verabreicht man sie im allgemeinen zusammen mit einem pharmazeutischen Träger, der je nach Verabreichungsweg und pharmazeutischer Standardpraxie ausgewählt wird. Sie können z.B. oral in Form von Tabletten oder Kapseln mit Trägerstoffen wie Stärke, Milch, Zucker oder verschiedenen Tonarten usw. eingenommen werden. Sie können oral auch in For* von Elixieren oder oralen Suspensionen verabreicht werden, wobei die Wirkstoffe mit Emulgatoren und/oder Suspensioneiiitteln kombiniert sind. Sie können parenteral injiziert werden, wofür sie oder geeignete Derivate davon als sterile wäftrige Lösungen hergestellt werden können. Solche wäÄrigen Lösungen sollen nötigenfalls in entsprechender Weise gepuffert werden und sollen noch andere gelöste Substanzen wie physiologische Kochsalzlösung oder Glucose enthalten, die sie isotonisch machen.

Die Anwendung der neuen Mittel ist ?,war auf Säugetiere in allgemeinen abgestellt, doch liegt der bevorzugte Anwendungsbereich beim Menschen. Zur Bestimmung einer wirksame:. therapeutischen Dosis für den Menschen werden häufig Erge'* · niese aus Tierversuchen extrapoliert, und es wird eine Kor-

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QAD ORIGINAL

relation zwischen dem Verhalten im Tierversuch und einer für den Menschen vorgeschlagenen Dosierung angenommen. Verfügt man über einen kommerziell angewendeten Standard, dann wird die Dosis der klinischen Testverbindung beim Menschen oft durch Vergleich ihrer Wirkungsweise mit dem Standard in einem Tierversuch ermittelt. So wird z.B. Phenylbutazon als entzündungshemmendes Standardmittel verwendet und an Menschen in einer Menge von 100 - 400 mg/Tag verabreicht. Es wird dann also angenommen, daß, sofern erfindungsgemäße Verbindungen bei der Testauswertung eine dem Phenylbutazon vergleichbare Wirksamkeit entfalten, ähnliche Dosen beim Menschen zu vergleichbarem Ansrrechen führen. ■ ^:

Es liegt auf der Hand,daß letztlich der Artz, die Dosierung festlegt., die für den jeweiligen Patienten die geelgaietfiste ist, und diese ändert sich je nach Alter, Gewicht und Ans$>riechen des jeweiligen Patienten, sowie je nach Art und Ausmaß der Symtome und je nach den pharmakodynamischen Eigenschaften des im Einzelfall zu verabreichenden Mittels. Man gibt im allgemeinen zu Anfang kleine Dosen und steigert die Dosierung allmählich, bis der optimale Spiegel ermittelt ist. Oft wird man herausfinden, daß bei oraler Verabreichung der Zusammensetzung größere Wirkstoffmengen erforderlich sind, um den gleichen Spiegel zu erzeugen, wie ihn eine kleine, parenteral verabreichte Menge hervorbringt.

Unter völliger Beachtung vorgenannter Paktoren wird erachtet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen beim Menschen in einer wirksamen täglichen Dosierung von etwa 10 - 500 mg/Tag, verzug? weise von etwa 10 - 200 mg/Tag in Einzelgaben oder in unterteilten Dosen - oder boi etwa 0,1 - 3,0 mg/kg Körpergewicht - den Patienten hinsichtlich der Entzündung eine wirksame Erleichte-

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rung bringen» Diese Werte sind als erläuternde Beispiele gegeben» und ts können natürlich Einzelfälle auftreten, in dgntn höhere eder niedrigere öeiisbereiehe angebracht sind,

Die naehfölgendtn Beispiele dienen ssur weiteren Erläuterung det» Erfindung*

y^

gu SOO ml auf i00°C trhitztem Eiseisigi der 20 g (0,07 Mol) ^^'-Dimethoxybenzil und i)0 g Ai»mtjniu»acefcat enthielt, wur* den im Verlauf von 50 Minuten 11 g (0,07 Mol) Trifluoracetald0hyd«Äthylh»lbaeetal zugetropft. Das so erhaltene Reaktionsgemiseh wurde zwei !Stunden unter RüokfluB gehalten, anschließend mit weiteren 11 g des Halbaoetal» vereetet und über Nacht weiter erhitzt. Man kühlte die Lösung und setzte sie unter Rühren 1 1 Wasser zu» Der pH-Wert wurde mit Am-* ■«©niumhydröxid auf 6,8 eingestellt, das Rohprodukt wurde filtriert und über β50 g Silikagel unter Verwendung eines Ben29l«Xthyl*aetat*Easigsäure-Systea8 chromatographiert. Die Fraktionen wurden vereinigt und unter Vakuum unter Gewinnung von HjO g Froduitt mit einem Sehwelipunkt von 192 · ^oc sur iroekne einfedampft.

berechnet für

C 6a,1} H ft,3i N 8»Oj (I) ίθ 62, Jj H i»_#J|$ N 8,1,

21S55S8

Beispiel ...2

Unter Verwendung des entsprechenden Diaryldiketons und von TriflüoracefcaMehyd-äthylhalbacetal führt das Verfahren des Beispiels 1 su folgenden 2-Trifluormethyl-imidazolen:

6 5	OCg	Hj,	4
	6^H4
	OGg	H₄
2-Pyridyl	CgH	4
^C6^H5	SCg	^H4
3-CH₃	4^H9	OC
4-BrC	_n0G D	6^H
2-CH₃	^H4
2-GH₃
4-CH₃
4-n-G
4-G_oH d
4-PC₆

CP₃

Ar Ar¹

CgH₅ 225-22?

2-Pyridyl 226-229

4-BrC₆H₄ 235-238

3-CH₃OCgH₄ 145-14?

4-CH₃OCgH₄ 201-205

4-BrCgH₄ 271-273

2-CH₃OCgH₄ 211 (Zers,)

2-CH₃CgH₄ 212-214

4-CH₃SCgH₄ 158 (Zers.)

4-CH₃CgH₄ 242-243

4-H-C₄H₉OCgH₄ 168-173

4-CgH₅OCgH₄ 154-157

4-FCgH₄ 137-141

3,4-(CH₃O)₂C₆H₃ 190-192

Beispiel 3

Unter Verwendung entsprechender Reagenzien führt das Verfahren des Beispiels 1 zu folgenden Irnidazolen:

Ar

Ar¹

v—Y

Ar¹

2-^pc6^H4

2-PCgH₄

2-PC₆H₄ 4-FCgH₄ 4-PC₆H₄ 4-FC₆H₄ 4-PC₆H₄ 4-PCgH₄ 4-PCgH₄ 4-ClCgH₄ 4-ClCgH₄ 4-ClC₆H₄ 4-ClC₆H₄

^C6^H5 2-ClC₆H₄

4-ClC₆H₄

3-BrC₆H₄

4-PC₆H₄

3-PC₆H₄

2-Thienyl

2-CH₃C₆H₄

4-CH₃OCgH₄

4-X-C₃H₇C₆H₄

2-CH₃CgH₄

4-CH₃SC₆H₄

3-CH₃C₆H₄

4-BrC₆H₄ 4-BrC₆H₄ 2-Fury1 4-BrC₆H₄ 2-BrC₆H₄ . 4-BrC₆H₄ 2-CH₃OC₆H₄ 2-CH₃OC₆H₄ 2-CH₃OC₆H₄ 2-CH₃OCgH₄ 2-CH₃OCgH₄ 2-Thienyl 2-Thienyl 2-Thienyl 3-Thienyl

4-CH₃CgH₄ 2-Fury1

2-Puryl

2-CH₃CgH₄ 4-BrCgH₄ H-ClCgH₄ 3-CH₃OC₆H₄ ^C6^H5

4-CH₃SC₆H₄ 4-n-C₄H₉SCgH₄ 2-Thienyl

4-CH₃OC₆H₄ 4-BrC₆H₄

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20 -

Ar-'

Ar

Ar¹

4-ClCgH₄	4-H-C₃H₅OC₆H₄	3-Thienyl	3	2-FuryI	6^H3
4-ClCgH₄	^C6^H5	3-Thienyl	3	2-Pyridyl	6^H3
4-ClCgH₄	2-ClC₆H₄	2-Pyridyl	3	4-Pyridyl	6^H3
4-ClCgH₄	4-ClC₆H₄	2-Pyridyl	3	4-CH₃CgH₄	<5^H3
3-ClCgH₄	3-ClCgH₄	2-Pyridyl	3	4-BrC₆H₄	6^H3
3-ClCgH₄	4-C₂H₅CgH₄	2-Pyridyl	3	2-CH₃SCgH₄	C^H3
3-ClC₆H₄	4-H-C₄H₉CgH₄ .	2-Pyridyl	3	2-ClCgH₄
3-ClCgH₄	4-tert.-C₄H₉CgH₄	3-Puryl		3-CH₃OCgH₄
3-ClCgH₄	4-1-C₃H₇OC₆H₄	3-Puryl		4-ClCgH₄
3-ClCgH₄	4-C₂H₅SC₆H₄	3-FuryI		4-Pyridyl
2-CH₃C₆H₄	^C6^H5	4-ClC₆H₄ .		,4-(CH₃O)₂C
2-CH₃C₆H₄	4-CH₃OC₆H₄	4-CH₃OC₆H₄		,4-(CH₃O)₂C
2-CH₃C₆H₄	3-C₂H₅OC₆H₄	4-C₂H₅SC₆H₄	,4-(CH₃O)₂C
3-CH₃C₆H₄	4-CH₃C₆H₄	4-BrCgH₄	,4-(CH₃O)₂C
3-CH₃C₆H₄	3-Pyridyl	2-Thienyl	,4-(CH₃O)₂C
3-CH₃C₆H₄	4-Pyridyl	3-Puryl	,4-(CH₃O)₂C
4-H-C₃H₇C₆H₄	4-Pyridyl	4-Pyridyl	,4-(CH₃O)pC
4-H-C₃H₇CgH₄	2-Thienyl
4-H-C₃H₇C₆H₄	3-Puryl
4-H-C₃H₇C₆K₄	4-S-C₄H₉OCgH₄
Beispiel 4
2-(p-Bromphenyl)-4,5-diphenylimidasol

Ein 0-emiseh aus 4,2 g (0,02 MoI) Benzil, 4,35 E (0,023 p-Brombenzaldehyd und 1,2 ρ/ (0,15C Hol) Ammoniumacetat in 7!^ ml Essigsäure wurde 2 - 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die erhaltene Lösung wurde gekühlt, _mit Aimnoniumhydroxid neutralisiert und mit 200 ml V/asser verdünnt. Dor weiße Peststoff wurde abf iltriert, getrocknet und ergab 6,99 li eines Produktes vun; Schmelzpunkt 261,5 - 2G3»5°C

209827/1071

Analyse:

berechnet für

C 67,1; H 4,0; N 7,4; gefunden (%):C 67,2; H 4,1; N 7,2.

Beispiel 5

Unter Verwendung entsprechender Diketone und Aldehyde wurden nach dem Verfahren des Beispiels 4 folgende analogen Verbindungen synthetisiert:

Ar'

4-CH₃OC₆H₁,

^C6^H5	4	^C6^H5	2^C6^H4	192-195
^C6%	4	4-CH₃OC₆H₁₄		230-232
4-CH₃OC₆H	4	2-CH₃OC₆H₁,		215-218
4-CH₃OC₆H	4	4-CH₃OC₆H₁₁	I83-I85
4-CH₃OC₆H	4	3,4-(CH₃O)	122 (Zers.)
3-CH₃OC₆H	4-CH₃OC₆H₄	164-166
4 -CH, OCV H 3 0	4-CH₃OC₆H₁J	112 (Zers.)

209827/1071

Ar	Ar'	R₂	Pp. (⁰C)
2—CH-r O C/-Hh	2-CH₃OC₆H₄	4-CH₃OC₆H₄	254 (Zers.)
4-H-C₄H₉OCgHi,	4-H-C₄H₉OCgH₄	4-CH₃OC₆H₄	130 (Zers.)
3-CH₃OCgH₁,	3-CH₃OCgH₄	C₆H₅	I89-I91
4-BrCgH₄.	^C6^H5	4-CH₃OCgH₄	261-262
4-BrCgH₄	4-BrC₆H₄	4-CH₃OC₆H₄	279-280
2-CH₃OCgH₄	2-CH₃OCgH₄	4-BrCgH₄	203-208
4-CH₃OCgH₄	^C6^H5	4-BrC₆H₄	236-242
^C6^H5	^C6^H5	3,4-(CH₃O)₂C₆H	215-219
^C6^H5	^C6^H5	2-CH₃OC₆H₄	205-207
4-CH₃OCgH₄	4-CH₃OCgH₄	4-BrC₆H₄	162 (Zers.)
3-CH₃CgH₄	3-CH₃OCgH₄	4-BrC₆H₄	207-209
^C6^H5	4-CH₃OC₆H₄	^C6^H5	224-226
2-CH₃OCgH₄	2-CH₃OC₆H₄	^C6^H5	174-177
4-H-C₄H₉OCgH₄	4-H-C₄H₉OC₆H₄	^C6^H5	143 (Zers.)
4-CH₃OCgH₄	4-CH₃OC₆H₄	^C6^H5	201,5-203
^C6^H5	^C6^H5	4-BrC₆H₄	261,5-263,5
^C6^H5	^C6^H5	3-BrC₆H₄	303-304
^C6^H5	^C6^H5	2-BrC₆H₄	203-205
4-CH₃OCgH₄	4-CH₃OC₆H₄	3-BrC₆H₄	248-251
^C6^H5	4-BrC₆H₄	4-BrC₆H₄	289-291
^C6^H5	4-BrCgH₄	^C6^H5	254-255
4-BrC₆H₄	4-BrC₆H₄	4-BrC₆H₄	284-285
4-BrC₆H₄	4-BrC₆H₄	^C6^H5	305-307
4-H-C₄H₉OCgH₄	4-H-C₄H₉OC₆H₄	4-BrC₆H₄	80 (Zers.)
C₆H₅	^C6^H5	3-ClC₆H₄	285-287
^C6^H5	^C6^H5	4-ClC₆H₄	262-264
^C6^H5	^C6^H5	2,4-Cl₂C₆H₃	174-176
4-CH₃OCgH₄	4-CH₃OC₆H₄	2,4-Cl₂C₆H₃	162-164
4-CH₃QCgH₄	4-CH₃OC₆H₄	4-ClC₆H₄	I65 (Zers.)
C₆H.	4-BrC₆H₄	4-ClC₆H₄	273-274
3-Ch ^H₂,	3-CH OCgH₄	4-ClC₆H₄	•215-217

20 9 8 277107T

Ar

Ar*

Pp. (⁰C)

4-BrCgH₁₁	H-BrC₆H₄	4-ClC₆H₄	279-280
2-CH₃OCgH₁₁,	2-CH OC₁^H₄	4-ClC₆H₄	192-195
2-CH₃C₆H₁,	2-CH-CgH₄	4-BrCgH₄	28O-28I
2-OSC₆H₄	2-CH₃CgH₄	4-CH₃OCgH₄	275-276
4-CH₃CgH₄	4-CH₃CgH₄	^C6^H5	267-, 5-268
4-CH₃C₆H₄	4-CH₅C₆H₄	4-BrCgH₄	272-273
4-CH CgH₄	4-CH₃C₆H₄	4-CH₃OC₆H₄	246-247
^C6^H5	CgH	4-CH₃C₆H₄	232-235
4-CH₃OCgH₄	4-CH OC₆H₄	4-CH₃C₆H₄	186-188
4-CH₃CgH₄	4-CH₃CgH₄	4-CH₃SC^H₄	248-249
0 5	^C6^H5	4-CH₃SCgH₄	234-238
4-CH₃OCgH₄	4-CH,OC₆H₄	4-CH₃SCgH₄	178 (Zers.)
4-CH₃OCgH₄	^C6^H5	4-CH₃SCgH₄	194-200
4--CH₃SCgH₄	4-CH₃SC₆H₄	^C6^H5	290 (Zers.)
4-CH₃SCgH₄	4-CH₃SC₆H₄	4-CH₃OC₆H₄	99 (Zers.)
4-CH₃SC₆H₄	4-CH₃SC₆H₄	4-BrCgH₄	269 (Zers.)
4-CH₃SCgH₄	4-CH SC₆H₄	4-CH₃SC₆H₄	203 (Zers.)
^C6^H5	^C6^H5	2-Pyridyl	265-267
^ce^K5	^C6^H5	3-Pyridyl	230-234
^C6^H5	^C6^H5	4-Pyridyl	306 (Zers.)
4-CH₃OC₆H₄	4-CH₃OC₆H₄	3-Pyridyl	189-191
2-Pyridyl	2-Pyridyl	^C6^H5	I87-I9O
2-Pyridyl	2-Pyridyl	4-BrC₆H₄	345 (Zers.)
2-Pyridyl	2-Pyridyl	4-CH₃OCgH₄	171-173
2-Pyridyl	2-Pyridyl	2,4-Cl₂CgH₃	129-132
2-Pyridyl	2-Pyridyl	4-ClC₆H₄	172-175
2-Pyridyl	2-?yridyl	2-Pyridyl	189-193
2-Fyridyl	2-Pyridyl	4-CH₃SCgH₄	300 (Zers.)
^C6^H ₅,	4-BrCgH₄	3-Pyridyl	235-236
C₁-H₅	4-CH₃OC₆H₄	3-Pyridyl	230 (Zers.)
4-BrC₆H₄	4-BrCgH₄	3-Pyridyl	305-306
^C6^H5	^C6^H5	2-Thienyl	262-266

209827/1071

Ar	H₄	Ar¹	2	Pp. CC)
4-CH₃OC₆	H₄	4-CH₃OCgH₄	2-Thienyl	192-195
4-CH₃OC₆		4-CH₃OCgH₄	2-Puryl	160 (Zers.)
2-Puryl		2-Puryl	^C6^H5	193-195,5
2-Puryl		2-Puryl	4-CH₃OCgH₄	194-198
^C6^H5	6	^C6^H5	4-PCgH₄	251-253
Beispiel

Unter Verwendung entsprechender Reagenzien führt das Verfahren des Beispiels 5 zu folgenden Verbindungen:

Ar

^C6^H5
^C6^H5
^C6^H5

^C6^H5
2-PCgH₄

4-PCgH₄
4-PC₆H₄
4-PC₆H₄
4-FC₆H₄
4-PCgH₄

^C6^H5 ^C6^H5

^C6^H5 C₆H₅

^C6^H5 ^C6^H5 ^e6^H5 ^C6^H5 ^C6^H5 ^C6^H5 ^C6^H5 ^C6^H5 ^C6^H5

2-PC₆H₄ 2-ClC₆H₄

4-tert.-C₄H₉C₆H₄ 4-S-C₄H₉OCgH₄ 4-C₂H₅SC₆H₄ 4-ClCgH₄ 2-CH₃OCgH₄ 4-n-C₄H₉CgH₄ ^C6^H5
4-CH₃SCgH₄ 4-ClCgH₄ 3-Furyl

209827/1071

Ar

4-ClCgH₄ 4-ClC₆H₄ 4-ClC₆H₄ 4-ClC₆H₄ 4-ClC₆H₄ 4-ClC₆H₄

g₄ 4-ClCgH₄ 4-ClCgH₄ 3-PCgH₄ >^PC6^H4 2-BrCgH₄ 2-BrC₆H₄ 2-BrC₆H₄ 2-BrC₆H₄ .4-BrCgH₄ 4-BrCgH₄ 4-BrCgH₄

₅₄ 4-CiI₃C₆H₄ 4-CH₃C₆H₄

₅₆ 4-C₂H₅C₆H₄ 4-CH₃C₆H₄

₃
4-CH₃C₆H₄

Ar»	^R2	^C6^H5
^C6^H5 ■	2-Thienyl
^C6^H5	4-5-C₄H₉OC₆H₄
^C6^H5	4-PC₆H₄
^C6^H5	4-CH₃C₆H₄
2-ClCgH₄	4-Pyridyl
2-ClCgH₄	2-PC₆H₄
2-ClCgH₄	2-CH₃OC₆H₄
4-PCgH₄	4-C₂H₅C₆H₄
4-FCgH₄	4-1-C₃H₇OC₆H₄
4-PCgH₄	4-CH₃CgH₄
4-PCgH₄	3-CH₃OCgH₄
C₆H₅	3-1-C₃H₇CgH₄ 2.4-C1 C-H-,
^C6^H5	^- · ■ *> mL·* s^ \t/ £ X1 ~y* 3-1-C₃H₇SCgH₄
6 5 6 5	4-1-C₃H₇OCgH₄
4-ClCgH₄	2,4-Cl₂CgH₃
4-ClC₆H₄	4-PC₆H₄
4-ClC₆H₄	2-Puryl
4-CH₃C₆H₄	2-Pyridyl
4-t-C₄H₉C₆H₄	^C6^H5
^C6^H5	4-CH₃OCgH₄
^C6^H5	4-FCgH₄
C₆H₅	3-Puryl
^C6^H5	3-Thienyl
^C6^H5	4-BrCgH₄
2-FCgH,	4-C₂H₅SCgH₄
2-FCgH₄	2-Puryl
2-FC₆H₄	4-Pyridyl
²-^PC6ⁿ4	4-CH₃OC₆H₄
3-C₂H₅OC₆H₄

3-C₂H₅OC₆H₄ 3-ClC₆H₄

209827/1071

Ar

Ar»

4-CH₃CgH₄ 4-CH₃C₆H₄ 4-CH₃C₆H₄ 2-CH₃CgH₄ 4-C₂H₅SCgH₄

2-Puryl 2-Puryl 2-Puryl 2-Puryl 2-Puryl 2-Puryl 2-Puryl 3-Thienyl 3-Thienyl 3-Thienyl 2-Pyridyl 2-Pyridyl

und

•Ν

3-C₂H₅OC₆H₄

4-CH₃SC₆H₄

4-CH₃C₆H₄

4-CH₃SCgH₄

4-CH₃SC₆H₄

^C6^H5

^C6^H5 2-Thienyl

2-Thienyl 2-Thienyl 4-Pyridyl 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃

^C6^H5 ^C6^H5

^C6^H5 4-Pyridyl

3,4-(CH₃O)₂CgH₃

2-PCgH₄ 4-CH₃OC₆H₄ 2-PCgH₄ 2-ClC₆H₄ 2-Thienyl

2-1-C₃H₇C₆H₄ ^C6^H5
3-Thienyl

^C6^H5
4-C₂H₅OC₆H₄ ^C6^H5

^C6^H5

^C6^H5
2-Furyl

4-Pyridyl

3-Thienyl

Ar·

Ar

Ar¹

^C6^H5
^C6^H5
^C6^H5

^C6^H5 ^C6^H5 ^C6^H5

2—CHC /-Hi.

4-C₂H₅OC₆H₄ 4-H-C₃H₇SC₆H₄

209827/1071

Ar

2-PCgH₄

4-FCgH₄ 4-FCgH₄ 4-ClC₆H₄ 4-ClCgH₄ 4-ClCgH₄ 4-ClCgH₄ 3-ClCgH₄ 4-ClC₆H₄

2-BrCgH₄ 4-BrCgH₄ 4-BrC₆H₄ 4-FC₆H₄ 4-CH₃C₆H₄ 4-C₂H₅C₆H₄ 4-C₂H₅C₆H₄

■ ^li-^C2^H5^C6^H4 4-CH₃C₆H₄ 4-CH₃C₆H₄ 4-CH₃C₆H₄ 4-CH₃C₆H₄ 4-C₂H₅SC₆H₄ 4--C₂H₅SC₆H₄ 4-C₂H₅SC₆H₄

■ 2-Furyl 2-Furyl 2-Furyl

^C6^H5	4-FC₆H₄
^C6^H5	2-BrC₆H₄
^C6^H5	6 5
^C6^H5	3-CH₃C₆H₄
^C6^H5	2-Thienyl
^C6^H5	4-C₂H₅OCgH₄
CgH₅	4-BrC₆H₄
2-ClCgH₄	4-BrC₆H₄
2-ClCgH₄	4-FCgH₄
4-FCgH₄	2—CH-^SCgHj,
4-FCgH₄	4-H-C₃H₇CgH₄
4-FC₆H₄	4-R-C₃H₇OCgH₄
4-FCgH₄	2-BrC₆H₄
^C6^H5	4-C₂H₅OCgH₄
4-ClCgH₄	4-CH₃C₆H₄
4-ClCgH₄	4-BrC₆H₄
3-C₂H₅CgH₄	,^rCH₃OC₆H₄
^C6^H5	4-C₂H₅SC₆H₄
^C6^H5	3-Pyridyl
C₆H₅	2-Thienyl
^C6^H5	4-BrCgH₄
2-FCgH₄	3-CH₃OCgH₄
2-FCgH₄	4-tert.-C₄H₉SCgH₄
3-C₂H₅OCgH₄.	4-FC₆H₄
4-CH₃SCgH₄	4-1-C₃H₇OC₆H₄
4-CH₃SCgH₄	4-BrCgH₄
4-CH₃CSgH₄	2-CH₃C₆H₄
4-CH SCgH₄	4-H-C₄H₉OC₆H₄
J V-* ~ ^C6^H5	2-Thienyl
2-Thienyl	4-BrCgH₄
2-Thienyl	2-FC₆H₄

209827/1071

2-Furyl 3-Pyridyl C₆H₅

2-Furyl 4-BrC₆H₁, CgH₅

3-Thienyl C₆H₅ 4-CH₃OC₆H₄

2-Pyridyl 4-Pyridyl C₆H₅

2-Pyridyl 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃ 4-CH₃OC₆H₄

H₁J 3-CH₃OC₆H₁₄ 2,4-Cl₂CgH

Beispiel 7

2-Isobutyl-4_f5-diphenylimidazol

Eine gelbe Suspension von 4,2 g (0,02 Mol) Benzil, 2,0 g (0,023 MoI) Isovaleraldehyd und 12 g (0,156 Mol) Ammoniumacetat in 75 ml Essigsäure wurde zwei Stunden unter Rückf-litß- gehalten. Man setzte weitere 20 % Isovaleraldehyd zu und erhitzte 3,5 Stunden weiter. Das Reaktionsgemisch wurde mit 400 ml Wasser verdünnt und die klare Lösung mit Ammoniumhydroxid neutralisiert. Das abgeschiedene öl wurde von der wäßrigen Schicht abgetrennt, unter Vakuum getrocknet und anschließend aus Benzol unter Gewinnung von 0,5 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 211 - 214°C umkristallisiert.

Analyse:

berechnet für C₁₉H₂₀N₃ (%)':

C 82,5; H 7,3; N 10,i; gefunden (X):C 81,9; H 7,1; K 9,9·'

209827/1071

Beispiel 8

Unter Verwendung der entsprechenden Reagenzien führte das Verfahren des Beispiels 7 zu folgenden 2-Alkyl-4 ,,5-diarylimidazoleni

Ar Ar'

Ar**	R₂	3 7
C₆H₅	CH₃	S-C₄H₉
CgH₅	CH₃
C₆H₅	1-C₃H₇
	-^C2^H5
4-BrCgH₄	H-C₃H₇
2-PCgH₄	H-C₄H₉
2-PCgH₄	CH .
2-FCgH₄	j
4-PC^Hi₁	CH₃
	C₂H₅
4-ClCgH₄	H-C₃H₇
4-CiCgH₄
4-ClCgH₄

209027/1071

Ar

30

Ar¹

4-ClC₆H₄	4-FC₆H₄	n-C₄H₉
4-CH₃C₆H₄	4-FC₆H₄	CH₃
4-CH₃C₆H₄	4-FC₆H₄	C₂H₅
4-CH₃C₆H₄	4-FC₆H₄	U-C₄H₉
4-BrC₆H₄	4-ClC₆H₄	H-C₃H₇
4-BrC₆H₄	4-ClCgH₄	S-C₄H₉
4-CH₃C₆H₄	^C6^H5	CH₃
4-CH₃C₆H₄	^C6%	C₂H₅
4-CH₃C₆H₄	^C6^H5
4-C₂H₅C₆H₄	^C6^H5	CH₃
4-C₂H₅C₆H₄.	^C6^H5	C₂H₅
4-tert.-C₄H₉C₆H₄	C₆H₅	CH₃
4-tert_t-C₄H₉C₆H₄	^C6%	H-C₃H₇
4-CH₃C₆H₄ 4-CH,C_ÄH_h	2-FC₆H₄ 2-FC^Hi₁	CH₃ i-C,H₇
3 6 4 4-CH₃G₆H₄	D 4 2—FC ZfH₄	3 ? H-C₄Ii₉
4-CH₃C₆H₄	3-C₂K₅OC₆H₁₁	C₂H₅
4-CH₃C₆H₄	3-C₂H₅OC₆H₄	H-C₃H₇
4-CH₃C₆H₄	3-C₂H₅OC₆H₄	S-C₄H₉
4-CH₃C₆H₄	H """CH-^OCz-HiJ	CH₃
4-CH₃C₆H₄	4—CH -SC {fin*	H-C₃H₇
4-CH₃C₆H₄	η—CH-iSC/'Htj	H-C₄H₉
4-CH₃C₆H₄	2—CH-* C μ H₄	C₂H₅
4-CH₃C₆H₄	2-CH₃C₆H₄	S-C₄H₉
4-C₂H₅SC₆H₄	4-CH₃SCgH₄	CH₃
2-Furyl	^C6^H5	CH₃
2--Furyl	2-Thienyi	CH₃
2-Furyl	4-Pyridyl	CH₃
2-Furyl	3,4-(CH₃O)₂C₆H₃	CH₃
2-Furyl	3,4-(CH₃O)₂CgH₃	C₂H₅
2-Furyl	3,4-(0Η,Ο)_?0.Η,	H-C-,H₇
3-TMenyl		CH₄

200027/1071

if

Ar	Ar'	R₂
?!--Pyridyl	4-Pyridyl	CH,
Z-Pyridyl	3,4-(CH₃O)₂C₆H	3 ^CH3
Beispiel 9
2,4-Diphenyl-5-methylimidazol

Ein Gemisch aus 1,04 g (7 Millimol) l-Phenyl-l^-propandion, 860 mg (8,1 Millimol) Benzaldehyd und 6,47 g (84 Millimol) Ammoniumacetat in 50 ml Essigsäure wurde unter dauerndem Bühren svrei Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde gekühlt, 200 ml Wasser wurden zugetropft, und dann wurde mit Ammoniumhydroxid neutralisiert. Das Rohprodukt wurde abfiltriert, getrocknet und aus Äther umkristallxsxert und ergab 1,4 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 211,5 - 213°C. Nach weiterer Reinigung durch Umkristallisieren aus Methanol-Wasser erhielt man 9ΓC ir.f Frodukt mit einem Schmelzpunkt von 214 - 215°C.

Beispiel 10

Unter Verwendung entsprechender Diketone und Aldehyde führte das Verfahren des Beispiels 9 zu folgenden analogen Verbindungen:

Ar'

209827/1071

BAD ORIGINAL

Ar	Ar·	^R2
^G6^H<S	^C6^H5	C₂H₅
^C6^H5	^C6^H5	n-C₄H₉
^C6^H5	4-FC₆H₄	CH₃
^C6^H5	4-PC₆H₄	C₂H₅
	⁴~^PC6^H4	X-C₃H₇
C₆H₅	2-ClC₆H₄	CH
^C6^H5	2-ClC₆H₄	C₂H₅
^C6^H5	2-ClC₆H₄	S-C₄H₉
^C6^H5	2-ClC₆H₄	H-C₄H₉
	4-ClCgH₄	C₂H₅
^C6^H5	4-ClC₆H₄	tert.-C₄H₉
^C6^H5	3-BrCgH₄	CH₃
^C6^H5	3-BrC₆H₄.	C₂H₅
^C6^H5	3-BrCgH₄	H-C₃H₇
^C6^H5	4-BrC₆H₄	H-C H₇
^C6^H5	4-BrC₆H₄ .■■	11--C₁₁H₉
^C6^H5	2-CH₃C₆H₄ .	CH
^C6^H5	2-CH₃C₆R₄	C₂H₅
^C6^H5	2-H-C₃H₇C₆H₄	CH₃
^C6^H5	4-CH₃C₆H₄	CH₃
^C6^H5	4-CH₃C₆H₄	C₂H₅
^C6^H5	4-CH₃CgH₄	11-C₃H₇
^C6^H5	4-C₂H₅C₆H₄	C₂H₅
^C6^H5	4-C₂H₅C₆H₄	ⁿ~ 3 7
^C6^H5	4-C₂H₅C₆H₄	H-C₄H₉
^C6^H5	4-C₂H₅C₆H₄	S-C₄H₉
^C6^H5	3-CH₃OC₆H₄	CH₃
^C6^H5	4-CH₃OC₆H₄	CH₃
^C6^H5	4-CH₃OCgH₄	^C2^H5 ,,
^C6^H5	U-CH₃OCgH₄	j-^C3^H7
6^xi5	3!4-(CH₃O)₂CgF	ⁿ~ 3 7































^l3

2098 27/1071

Ar	Ar¹	^R2	7
HH	2,4-Cl₂CgH₃	CH₃
HH	a,4-Ci₂C₆H₃	n-CjH
HH	3-C₂H₅SCgH₄	CH₃
HH	4-H-C₄H₉SC₆H₄	CH₃
HH	4-H-C₄H₉SC₆H₄	^H	7 9
2-PCgH₄ Swpc *H.	C^Hi- D 5 C^H*.	CH₃ i-C₃H	-C₄H₉
» Γυ^π₄	^C6^H5 \j y* ίί -aim	n-CjjH CK-.
^6ⁿ4 4-PC₆H₄	HH	tert.
4-PC₆H₄ "	4-PC₆H₄	CH₃	7
^PCgH₄	4-PC₆H₄	C₂H₅
4-PC₆H₄	4-PC₆H₄	H-C₃H
4-PCgH₄	4-ClC₆H₄.	CH₃
4-PCgH₄	3-ClCgH₄	CH₃
4-PCgH₄	4-BrC₆H₄	CH₃
4-PCgH₄	3—CH-»CgK₄	CH₃
4-PC₆H₄	4-CH₃OCgH₄	CH,
4-PCgH₄	4-CH₃SC₆H₄	CH₃	y
4-ClCgH₄	HH	^C2^H5	9
4-ClCgH^	^C6^H5	n~C₄H
4-ClCgH₄	^C6^H5	" S-C₄H
2-P^CgH₄	^C6^H5	CH₃
4« ^CgH₄	4-PC₆H₄	CH₃
4-BiC₆H₄	3-ClC₆H₄	CH-. ■j
4-BrCgH₄	3-ClCgH₄
4-BrC₆H₄	. 3-CH₃C₆H₄
4-BrCgH₄	. 4-H-C₄H₉OC₆H₄ .	CH,
4-BrC₆H₄	4-H-C₄H₉OC₆H₄

209027/1071

	SH	Ar ·	^R2
	*- vt -*	4-H-C₄H₉OC₆H₄	H-C₃H₇
Ar	^C6^H5	C₂H₅
U-BrC₆H₄	^C6«5	CH₃
4-C₂H₅CgH₄	4-PC₆H₄	CH₃
•t-tert.-C₄H₉CgH₄	4-ClC₆H₄	CH₃
4-CH₃CgH₄	4-ClCgH₁₁	C₂H₅
4-CH₃CgH₄	3-BrC₆H₄	CH₃
4-CH₃C₆H₄	M-CH₃C₆H₄	CH₃
4-CH₃CgH₄	4-H-C₄H₉C₆H₄	CH₃
4-CH₃CgH₄	4-CH₃OCgH₄	CH₃
4-CH₃C₆H₄	2-CH₃SC₆H₄	CH₃
4-11-C₃H₇CgH₄	2-PC₆H₄	C₂H₅
4-H-C₃H₇CgH₄	4-BrC₆H₄	CBj
4-CH₃OCgH₄	4-BrC₆H₄	C₂H₅
4-CH₃OCgH₄	2-CH₃OC₆H₄	CH₃
4-CH₃OCgH₄	4-CH₃SC₆H₄	CH₃
3-CH₃SC₆H₄	3,4-(CH₃O)₂CgH₃	CH₃
3-CH₃SCgH₄	3,4-(CH₃O)₂C₆H₃	C₂H₅
3-CH₃SCgH₄ ;	3,4-(CH₃O)₂C₆H₃	n-CjjH^
3,4-(CH₃O)₂CgHi 3,4-(CH₃O)₂C₆HJj	4-PC₆H₄	CH₃
2-Furyl ^!	4-ClC₆H₄	CH₃
2-Puryl	4-ClC₆H₄	C₂H₅
2-Puryl	^C6^H5	C₂H₅
3-Puryl	4-C₂H₅OCgH₄	CH₃
3-Puryl	4-BrC₆H₄	CH₃ '-
2-Thitnyl	3,4-(CH₃O)₂C₆H₃	CH₃
*2-ThUttfl*	3-11-C₃H₇SCgH₄	^C2»5
a-Pyridyi	2-Puryl	CH₃
2-Pyridyl	2-Thienyl	U-C₃H₇
4-Pyridyl	4-CH₃C₆Hj₁	CH₃
4-Pyridyl	4-CIC₆Hj₁	CH₃
4-Pyridyl	4-pyridyl	CH,
4 -Pyridyl

aO8827/107T

- VS-

Beispiel 11 ■ -

2,4-Diphenyl-5-trifluormethylimidazol

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von 1,n er '(ή,5 Milliraol) l-Phenyl-3,3,3-trilfuor-l,2-pi-oyaiidiou in ml trockenem Eisessig mit 2,0 g Ammoniumacetat und an*· schließend mit 573 mg (5,4 Millimol) Bensaldehyd in 10 ml Eisessig versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5,5 Stunden' unter Rückfluß gehalten, auf Raumtemperatur abgekühlt und zu 400 ml Eis und Wasser zugesetzt. Der pH-Wert wurde mit" Ammoniumhydroxidlösung auf 7 eingestellt, und der entstandene Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 858 mg Produkt mit einem Schmelzpunkt von 222 - 224⁰C. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol-Wasser lag das gereinigte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 234 - 234,5°C vor.

Analyse:

berechnet für ^ci6^Hj_i^P3^N2 ^^:

C 66,7; H 3,9; N 9,7; gefunden (?):C 66,5; H 4,0; ΙΪ 9,5·

In ähnlicher Weise erhielt man

2-(p-Methoxyphenyl)-4-phenyl-5-trxf luortiicthyl xmxdazol, Fp. 253-255^oC; 2-(p-Bromphenyl)-4-phenyl-5-trifluormethylimidp.i?;ol Pp. 260-278⁰C;-2-(3-Pyridyl)-4-phenyl-5-trifluormethylimidazol, Fp. 237-23B^OC; 2-(p-Chlophenyl)-4-phenyl-5-trifluormethylimidazol, Fp. 232-245°C und 2-(p-Methylthiphenyl)-4-phenyl-5-trifluormethy !imidazole Ft?, 222-235⁰C ...

209827/1071

Beispiel 12

Mit entsprechend substituierten l-Aryl-3*3,3-trifltior-l_i,2~ propandionen und dem entsprechenden Aldehyd erhielt man gemäß Beispiel 11 folgende 2_>4-Diaryl-5~trafluorniefchyliinidazole-:

Ar

CP-

Ar¹

Ar

^C6^H5	4-FC₆H₄	4-CH₃OC₆H₄	3,4-(CH₃O)₂C₆H₃
2-PCgH₄	4-FCgH₄	4-CH₃OCgH₄	4-ClC₆H₄
2-PCgH₄	3-BrC₆H₄	4-CH₃OC₆H₄	4-CH₃SCgH₄
4-FCgH₄	4-ClC₆H₄	3-n-C₄H₉SCgH₄	^C6^H5
4-ClC₆H₄	2-ClC₆H₄	3-C₂H₅OCgH₄	^C6^H5
. 4-ClC₆H₄	2-BrC₆H₄	^C6^H5	2-Pyridyl
_ 3-BrC₆H₄	4-FC₆H₄	^C6^H5 ■	4-Pyridyl
I 3-BrC₆H₄	4-CH₃C₆H₄	2-Furyl	^ÖG^H5
^C6^H5	4-CH₃C₆H₄	4-Pyridyl	3-Thienyl
^C6^H5	2-CH₃SC₆H₄	2-Thienyl	2-Thienyl
■ ^C6^H5	4-H-C₄H₉SC₆H₄	4-CH₃SC₆H₄	4-CH₃SC₆H₄
4-ClC₆H₄	4-C₂H₅OC₆H₄	2-Puryl	3,4-CH₃O)₂C₆H₃
4-ClC₆H₄	2-Furyl	3-Puryl	3,4-(CH₃O)₂C₆H₃
4-1-C₃H₇C^	;H₄ 4-CH₃C₆H₄	3-FuryI	4-C₂H₅C₆H₄
4-i-C₃H₇C_e	;H₄ 2-Thienyl	4-FC₆H₄	^G6^H5
4-Pyridyl	4-CH₃C₆H₄	4-ClC₆H₄	C₆H₅
		2-BrC₆H₄	C₆H₅

Beispiel 13

1 -Methyl-2-trifluormethyl-4, 5-bis- (p-methoxyphenyl) -imidazol

Eine Suspension von 14G mg (2,9 Millimol) 50 tigern Natriumhydrid in 5 ml Dimethylformamid wurde mi 1/1". g (2,9 Millimol) 2-Trifluor- methyl-^S-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol in 20 ml des gleichen Lösungsmittels versetzt. Nach zwei Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Suspension des Natriumsalzes mit l40 mg (2,9 Millimol) Methyljodid in 10 ml Dimethylformamid behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde zwei Stunden auf dem Wasserdampfbad erhitzt. Die entstandene gelbe Lösung wurde in Wasser geschüttet, der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und unter Gewinnung von 673 mg Produkt mit einem Schmelzpunkt von 127 - 129,5°C aus Hexan umkristallisiert.

Analyse:

berechnet für ^c ₁qH₁₇ ^P3°2^N2

. ' C 63,0;. H 4,7; N 7,7; gefunden (Ji): C 63,2; H 4,8; N. 7,8.

In ähnlicher Weise erhielt man unter Verwendung entsprechender Alkyl- oder Alkenylhalogenide folgende stammverwandte Verbindungen:

209827/1071

si

CH,0

OCH-

Fp. (⁰C)

C₂H	5	2	14
n-C	3^H7
CH₂	CH=CH
Beispiel

119 (ZersO 102-105

Unter Verwendung entsprechender 2-Trifluor-4₎5-diarylimidasole und Alkyl- oder Alkenylhalogenide erhielt man gemäß Beispiel 13 folgende analogen Verbindungen:

Ar

Ar¹

CF.

209827/TQ71

SS

Ar¹

^C6^H5	H₄
^C6^H5	H₄
C₆H₅
^C6^H5
^C6^H5
4-BrC₆H₄	H₄
4-BrC₆H₄
4-CH₃OC₆
4-CH₃OC₆
4-BrC₆H₄
4-BrC₆H₄
4-BrC₆H₄
2-CH₃OCg

3,4-(CH₃O)₂C₆H₃ 3,4-(CH₃O)₃C₆H₃ 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃

44OH₃OC₆H₄

2*fhienyl 2*-thienyl 2*fhienyl

3-Furyl

H^i-C₄H₉Ci 4«; »yridyl 4*hfridyl

^C6^H5	CH,
4-BrC₆H₄	CH,
4-BrC₆H₄	^C2^H5
4-BrC₆H₄	CH₂=CHCH₂
4-CH₃OCgH₄	C₂H₅
4-CH₃OC₆H₄	CH(CH₃)"CHCH₂
C₆H₅	CH₃
C₆H₅	C₂H₅
^C6^H5	CH₂=CHCH₂
^C6^H5	C₂H₅
^C6«5	CH(CH₃)=CHCH₂
4-BrCgH₄	CH₃
4-BrC₆H₄	C₂H₅
4-BrC₆H₄	■n-C₄H₉
2-CH₃OCgH₄	CH₃
2-CH₃OC₆H₄	B-C₄H₉
3,4-(CH₃O)₂C₆H₃	CH₃
3,4-(CH₃O)₂C₆H₃	C₂H₅
3,4-(CH₃O)₂CgH₃	i-CjH₇
4-CH₃OC₆H₄	OH₃
4-PC₆H₄	CH₃
* ^C₂H₅C₆H₄	C₂H₅
3-ClC₆H₄	■ ^C2^H5
2-Thienyl	CH₃
2-Thienyl	^C2^H5
2-Thienyl	CH₂=(CH₃)CH₂
2-Thienyl	D-Cj₁H₉
4-ClC₆H₄	CH, 5
3-Puryl	CH,

i»?yri4vl

CH

	HO	Ar¹	2155558	^Rl
	*-m -*	4-CH₃SCgH₄		CH₃
Ar	4-CH₃SCgH₄	^C2^H5
4-CH₃SCgH₄	4-CH,SC_<:H_ll	n-C₃H_?
4-'CK₃SC₆H₄	4-CH₃SC₆H₄	CH₂=CHCH(CH^)
4-CH SCcH₄	4-H-C₄H₉SC₆H₄	CH₃
	2-CH₃OCgH₄	CH₇
2-CK₃OCgH₄
4-H-C₄H₉SCgH₄	l-Msthyl-2-(p-bromphenyl)-4,S-diphenylimidazol
Beispiel 15

Eine Suspension von 82 mg (1,7 Millimol) 50 /tigern Natriumiivdric! in 5 ml Dimethylformamid wurde mit 500 mg (1,3 Millimol) 2-(p-BromphenyD-iljS-diphenylimidazol in 25 ml des gleichen
Lösungsmittels versetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man tropfte anschließend 190 mg (1,33 Millimol) Methyljodicl in 10 ml Äthyläther zu, erhitzte das Gonisch vier Stunden im Dampfbad, schüttete es in Wasser und filtrierte das erhaltene Produkt ab, das nach Trocknung in einer Menge von 403 mg vorlag und einen Schmelzpunkt von 199 ~ 202 C

P aufwies.
Analyse:

berechnet für C₂₂H₁₂BrN₃ (?):

C 67,8; H 4,4; N 7,2;
gefunden (*): C 67,8; H 4,7; N 7,4.

Unter Verwendung entsprechender Alkyl- oder Alkenylhalogenide führts obiges Verfahren zu folgenden analogen Verbindungen:

209827/1071

- ltf-

ψι

Jtf-R.

CH₂=CH-CH₂
CH ο—^ ~" CH ρ

CH,

146-149 107-110 107-110 111-114 134-137

Beispiel 16

Unter Verwendung entsprechender Reagenzien tUhvtc das Vorfahren des Beispiels 15 zu folgenden Verbindungen:

209827/1071

•	Ar	Ar¹	^C6^H5	«	^Rl	CH₃	^R2
	^C6^H5	^C6^H5	- ilA -	CH₃	2-ClC₆H₄
^C6^H5	^C6^H5	C₂H₅	2-C₂H₅C₆H₄
^C6^H5	^C6^H5	CH₂«CHCH₂	2-C₂H₅CgH₄
^C6^H5	^C6^HS	CH₃	2-C₂H₅CgH₄
^C6^H5	^C6^H5	C₂H₅	4-S-C₄H₉OC₆H₄
^C6^H5	^C6^H5	n-C₄H_g	4-C₂H₅SCgH₄
^C6^H5 -	^C6^H5	CH₃	4-C₂H₅SC₆H₄
4-PCgH₄	4-PC₆H₄	H-C₄H₉	2-CH₃QCgH₄
C₆H₅	^C6^H5	n-C₄H_g	2-CH₃OCgH₄
^-PC₆H₄	4-PC₆H₄	CH₃	2-CH₃QCgH₄
^C6^H5	^C6^H5	CH₃	2-CH₃OC₆H₄
4-ClCgH₄	4-ClC₆H₄	CH₃	^C6^H5
^C6^H5	CcH_c 6 5	C₂H₅ ·	^C6^H5
4-ClC₆H₄	4-ClC₆H₄	C₂H₅	2-Thienyl
^C6^H5	2-ClC₆H₄	n-C₄H_g	2-Thienyl
4-ClCgH₄	4-FC₆H₄	CH₃	4-Pyridyl
3"FC^H₄	4-PC₆H₄	C₂H₅	4-CH₃C₆H₄
^FCgH₄	3-FC₆H₄	CH₃	^CH₃CgH₄
4-PCgH₄	3-FCgH₄	C₂H₅	^-CH₃C₆H₄
4-PC₆H₄	^C6^H5	n-C₃H₇	4-CH₃C₆H₄
2-BrC₆H₄	^C6«5	1-C₃H₇	3-CH₃OCgB₄
2-BrCgH₄	2-BrC₆H₄	1-C₃H₇	3-CH₃OC₆H₄
^C6^H5	2-BrCgH₄	n-C₃H₇	3-CH₃OC₆H₄
^C6^H5	^C6^H5	CH,	3-CH₃OC₆H₄
2-BrCgH₄	2-BrC₆H₄	CH₃	3-1-C₃H₇SC₆H₄
^C6^H5	^C6^H5 '	C₂H₅	3-1-C₃H₇SC₆H₄
2-BrCgH₄	^C6^H5	n-C₄H₉	• ²^-Cl₂C₆H₃
P-BpC₆H₄	2-BrCgH₄	n-C₄H₉	2,4-Ci₂C₆H₃
^C6^H5	2-BrCgH₄	C₂H₅ .	2,4-Cl₂C₆H₃
C₆H₅	4-ClC₆H₄	CH₃	2,4-Cl₂C₆H₃
4-BrCgH₄		4-FC₆H₄

208027/1071

</3

Ar

4-BrCgH₄	4-ClC₆H₄	X-C₃H₇	4-PC₆H₄ -
4-ClCgH₁₁	4-BrC₆H₄.^	X-C₃H₇	4-PC₆H₄
4-ClCgH₄	4-BrC₆H₄	CH,	4-PC₆H₄ -
4-CH,C_rH_ll	^C6^H5	CH₃	4-CH^OCgH₄
^C6^H5	4-CH₃CgH₄	CH3	4-CH₅OCgH₄
^i\|~^C2^H5^C6^Ii4	CgH	CH₃	3-Puryl
4-C H CgH₄	^C6^H5	S-C₄H₉	3-Puryl .
·— ^j \J * ^C6^H5	4-C₂H₅CgH₄	S-C₄H₉	3-Puryl
Kr ^r*	4-C₂H₅C₆H₄	CH,	3-Puryl
4-CH₃CgH₄	2-PCgH₄	CH,	3-C₂H₅SC₆H₄
4-CH₃C₆H₄	2-PCgH₄	CH₅=CHCHp	4-C₂H₅SC₆H₄
2-PCgH₄	4-CH₃C₆H₄	CH₂=CHCH₀	4-C₂H₅SC₅H₄
2-PC₆H₄	4-CH₃C₆H₄	CH₃	4-C₂H₅SC₆H₄
4-CH₃C₆H₄	3-C₂H₅OCgH₄	CH₂=CHCH₂	2-PCgH₄
4-CH₃C₆H₄	3-C₂H₅OC₆H₄	CH(CH₃)=CHCH₂	2-PC₆H₄
3-C₂H₅OCgH₄	4-CH₃C₆H₄	CH(CH₃)=CHCH₂	2-PCgH₄
3-C₂H₅OCgH₄	4-CH₃C₆H₄	CH₂=CHCH₂	2-PC₆H₄
4-C₂H₅SC₆H₄	4-CH₃SC₆H₄	CH₃	2~ i —C-jrHiyC/-Hl\|
4-C₂H₅SC₆H₄	4-CH₃SC₆H₄	CH₂=C(CH₃)CH₂	2-X-C₅H₇C₆H₄
4-CH₃SC₆H₄	4-C₂H₅SC₆H₄	CH_p=C(CH,)CH_p	2-X-C₃H₇C₆H₄
4-CH₃SC₆H₄	4-C₂H₅SC₆H₄	CH₃	2-X-C₅H₇CgH₄
2-Furyl	2-Thienyl	CH3	^C6%
2-Thienyl	2'-Puryl	CH₃	^C6^H5
2-Puryl.	3,4-(CH₃O)₂C	6^H3 ^C2^H5	^C6^H5
3,4-(CH₃O)₂C₆H₃	2-Puryl	C₂H₅	^C6^H5
3-Thienyl	^C6^H5	CH₂=CHCH₂	4-Pyridyl
^C6^H5	3-Thienyl	CH₂=CHCH₂	4-Pyridyl
2-Pyridyl	3,4-(CH₃O)₂C	6^H3 ^CH3	3-Thienyl
3,4-(CH₃O)₂C₆H₃	2-Pyridyl	CH₃	3-Thienyl

209827/1071

Ar

^C6^H5	^C6^H5	CH-j '
2-CH₃C₆H₄	^C6^H5
2-CH₃C₆H₁₄		C₂H₅
^C6^H5	^C6^H5	^C2^H5
^C6^H5	^C6^H5	CH₃
4-11-0,H₇SC^H₁.	^C6^H5	CH₃
2-FC₆H₄	^C6^H5	CH₂=CHCH₂
K-FC₆H₄	^C6^H5	CH₂=CHCH₂
H^C5^H«i	^C6^H5	CH(CH₃J=CHCH₂
3-CH^CH₄	^C6^H5	CH(CH,)=CHCH₂
j - ^H • P ν (T" h	^C6^H5	H-C₄H₉
2-Thienyl	^cfi^H5	n-C₄H₉
Ii-ClC₆H₄	.0*	1-C₃H₇
K-BrC₆H₄	¹ J	1-C₃H₇
K-ClC₆H₄	2-ClC₆H₄	CH₃
3-FC₆H₄	2-ClC₆H₁₄	CH₃
3-ClC₆H₄	K-FC₆H₄	C₂H₅
2-CH₃SC₆K₄	4-FC₆H₄	^C2^H5
3-FC_fH₄	4-PC₆H₄	11-C₃H₇
K-r-:,H₇OC₆H₄	4-FC₆H₄	H-C₃H₇
K-BrC^H₄	4-ClC₆H₄	CH₂=C(CH₃)CH₂
2-CH₃CgR₄

C₆H₅
2-CH₃C₆H₄
4-H-C₃E₇SC₆H₄
^C6^H5 .
4-FC₆H₄
2-FC₆H₄
3-CH₃C₆H₄
K-FC₆H₄
2-Thxenyl
K-FC₆H₄
K-BrC₆H₄
K-ClC₆H₄
3"FC₆H₄
4-ClC₆H₄
2-CH₃SC₆H₄
3-ClC₆H₄
4-H-C₃H₇OC₆H₄
3-FC₆H₄
, K-CH₃C₆H₄

209827/1071

Ar

4-CH₅C₆H₄

"«Γ

Ar'

4-BrCgH₄

•4- C₂Ii₅SCgH₄	^C6^H5	C₅H₅	4-CHjC₆H₄
U-C₂YgH₄	Ag%	GH₂=CHCH(CH₃")	3-Pyridyl
Ii _^ f^T^I 'if·* Tj	3^H₅QC₆H₄	CIHj ■ . . ■	4-FC₆H₄
"Ij ^_- TTl ΓΛ TJT	3-C₂H₅OC₆KE₄	EH₃	4-CH₃C₆H₄
it—jp W ^r* τ?	4-CH₁SCgH₄		4-H-C₄H₉OC₆
-4-H-G₄H₉CgH₄	4-Cu₃₁SCgH₄	n-C,H₇	4-C₂H₅SC₆H₄
2-Furyl	4-CH₃SC₆H₄	S-G₄H₉	4-n-C₄H₉OC₁g
*?1—Ti"-O TT T ΐί Il Q fn .fj**	4-CH₃SC₆H₄		2-Fury1
2-Furyl	2-TMenyl	CH₃	2-FC₆H₄
	2-Thienyl		2-Fmeyl
2-Furyl	3-Pyridyl	C₂H₅	6 "5
C^H₅	3 "--Pyridyl		2—-Furs'l
3-Thienyl	C₆H₅	C₂H₅	4-CH₃OC₆H₄
4-CHjOC₆H₄	CgH₅	C₂H₅	3-Thienyl
2-Pyridyl	3,4-(CHjO)₂CgHj		4-CH₃OC₆B₄
4-CH₃OCgH₄	3,4-(CHjQ)₂CgHj	fcert,-C₄H₉	2-Pyridyl
4^CiCgH₄	3-CHjOCgH₄	CHj	2:, 4-Cl₂C₆Hj
2,4-Cl₂CgHj	3-CHjOCgH₄	CH,	4-ClC₆H₄
Beispiel 1?
TABLETTEN

Eine TablettengrruncUage wurde durek im angegebenen

BAD ORIGINAL

	«I
	-J* -
Sucrose» 0.3.P.	80,3
Tapiokastärke	13,2
Magneslunstearat	6,5

Dieser Tablettengrundlage wurde 2-Trifluormethyl-ⁱl>5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol-hydrochlorid ir solcher Menge beigemischt, daß daraus hergestellte Tabletten Jeweils 20, 100 und 250 mg Wirkstoff enthielten. Die jeweiligen Zusammensetzungen wurden auf herkömmliche Weise zu Tabletten mit einem Gewicht von je 360 mg verpresst.

Beispiel 18

KAPSELN

Folgende Bestandteile wurden miteinander vermischt: Calciumcarbonat, U.S.P. 17»6 Dicalciumphosphat 18,8

|iagnetium-tri»ilicat, H,S,P. 5,2

Lacto»·, U.S.P. 5,2

i«rfeoff*litiriEe 5 #2

Magneiiurnetearat h 0,8

HagneeiumBtearat 1 G_m3£

Diesem Gemisch wurde 2-Trifluormethyl-4,5-bis-(p_-methylthiophenyl)-imidazol-hyaroehlorid in solcher Menge beigemischt, daß daraus hergestellte Kapseln jeweils 20, 100 und 250 mg Wirkstoff enthielten. Die Zusammensetzungen wurden in herkömmliche Hartgelatinekapseln in einer Menge von 350 mg/Kapsel gefüllt.

Beispiel 19
INJEKTIONSPRÄPARAT

1.000 π 2-Trifluometliyl-4,5-bis-(p_-äthoxyphenyl)-imidazol-hydrochlorid wurden mit 2.500 g Natriumascorbat gründlich vermischt und vermählen. Das vermahlene, trockene Gemisch wurde in Ampullen eingetragen und mit•Äthylenoxid sterilisiert, wonach man die Ampullen steril verschloss. Zur intravenösen Verabreichung wurde dem Ampulleninhalt viel Wasser zugesetzt, daß die Injektionslösung 10 mg Wirkstoff /ml enthielt.

Beispiel 20
SUSPENSION

Eine Suspension von 2-Trifluormethyl-4, 5-bis-(p_-tolyl)-imidazol wurde wie folgt zusammengesetzt:

Wirkstoff 25,00 g

70#iges wäesriges Sorbit 741»29 g

Glycerin, U.S.P. 185,35 g

Akaziengummi (lO^ige Lösung) 100,00 ml

Polyvinylpyrrolidon ■ 0,50 g

Destilliertes Wasser, ad 11

Dieser Suspension wurden zur Geschmackeverbesserung verschiedene Süß- und Geschmacksstoffe zugesetzt. Sie enthielt etwa 25 mg Wirkstoff/ml.

209827/1071

Beispiel 2:1
FESTE DISPERSION

Zur Herstellung einer festen Dispersion mit einem Gehalt an 2-Trifluormethyl-4,5-bis-(£-methoxyphenyl)-imidazol von 20 $ und einem Gehalt an Polyäthylenglycol 6000 (PSG 6000) von 80 <?o wurden unter ständigem Rühren 100 g Imidazol in kleinun Portionen einer Menge von. 500 g auf 70⁰C erwärmten PEG 6000 zugesetzt. Nach beendetem Zusatz wurde die Schmelze durch Kühlen im Eisbäd "flash—gekühlt" , und das erstarrte Produkt wurde fein pulverisiert und durch ein. Sieb geleitet mit einer lichten Masehenweite von 0,147 nun.

Das nicht hindurchtretende Material wurde in das Schmelzverfahren rückgeführt«

Beispiel 22

Alle nachstehenden Polyarylimidazsole wurden auf ihre entzündungshemmende Wirksamkeit hin mit Hilfe des bereite genanncen Carrageenintests am Fussödem geprüft. Sie erzielten die angegebene Wirksamkeit bei der genannten Dosis:

-4t-

2155SS8

J3o,sis

ei.

if

Gl

Cf

1ίί	31
3\|	33
31	33
41	33
m	33
	33
35	33
45	33
32	33
	3-3
ti	33

BAD ORIßlNAt

Ar

Ar?

Wirksamkeit Hemmung Dosib

(#) (mg/fcg)

4²

^σ5^Π5

H H

H H H

4-Pyridyl

2-Ihienyl

(eH₃)₂0HCH₂

2-fury^

?2 31

21 3i 3?

43 22

33 33

|3

36	33
7	33
9	W
22	1§
42	Il
11	Il
3£	Ii

|3

33

Ar

Ar⁵

4-CH^OCgH₄ 4-CH₃OCgH₄ ^C6^H5

6^H5

^C6^H5

4-CH₃OC₆H₄ 2-Pyridyl 2-Pyridyl

^C6^H5 ^C6^H5 ^C6^H5

^C6^H5 C₆H₅

4-CH₃OC₆H₄

^C6^H5

^C6^H5

	H	R₂	Wirksamkeit	Dosis
	CH₃	(CH₃)₂CHCH₂	Hemmung	(mg/kg)
^R1	5.-C₃I	4-BrC₆H₄	(*)	33
SrC₄I	I₁ 4-BrC₆H₄	41	10
CH₃	I₉ 4-BrC₆H₄	39	33
CH₃	2,4-Cl₂C₆H₃	13	33
CH₃	CH₃	29	33
CH-,	^C6^H5	12	33
E	2,4-Cl₂C₆H₃	7	33
	CgH₅'	27	33
	4-BrCgH	13	33
	13	33
17

und'

N-R.

■Ar*

2-Pyridyl	4-BrCgH₄	II	2-Pyridyl	17	33
2-Pyridyl	4-CH₃OC₆H₄	H	2-Pyridyl	38	33
2-Pyridyl	2,4-Cl₂C₆H₃	H	2-Pyridyl	. .18	33
2-Pyridyl	2-Pyridyl	H	2-Pyridyl	45	33
2-Pyridyl	4-CH₃SCgH₄	H	2-Pyridyl	20	33
^C6^H5	C₆H₅	H	4-BrC₆H₄	36	33

098277Ίΰ7ϊ

BAD

Sl

Ar

^G6^H5

Ar⁷

4-BrCgH₄ 4-CH₃OCgH₄ 3-Pyridyl 4-ClC₆H,

3-CH₃QCgH₄ 4-ClC₆H₄

⁰A
^C6^H5

^C6^H5

4-BrC₆H₄-

-CH^OCrH

J. O '

ntf

'6^tt4 ^υί5^η5

4-BrC₆H₄ 4-BrC₆II₄

4-BrC₆K₄ 4-ClC₆E₄

4-BrCgH₄ 3-Pyridyl

2-CH₃OC₆H₄
2-CH₃OC₆H₄-

^C6^H5

'-BrC₆H₄

2-CH.CrH, 4-CH₇OC ^₁ 2-CH₃C₆H₄ 4-BrCgH₄ 4-CII₀SC^H. 4-CIUOCrH.

3 O 4 ' J O i'r

HA -"RrH TT ο 4 ' ^ΰΓν6 4

H II

II

W i rk β amlte 11

H 4-BrCJgK₄
H 4-SrG₆H₄

II

H

H .

II-

J L! H-

H 4-CIi₇OCVH,
·' ·;-

Ii₇ 3

₁ 4

H 4-BrC₆H^
H 4-BrC₆H_£/i

4--BrCrK,

L τ

4-BrC₆H₄.

II 2-CH₇OC₆H/
H 2-CH,OGgHj
H 2-CH₃C₆K₄
H 2-CII₃C₆H₄
ΙΓ - 4-CH₃SC₆H₄
II 4-CH₃SCgH₄

4-CH₃SC

12
50:

10

20· 26 46 58 33 31

25

51 18

41

36

34 48

34

21

26

(mg/kg)

33 33 33

33

33 33 33 33

33

33 33

33 33 33

II 4-CH.SCrH, .13

33

209827/1071

BAD ORIGINAL

	H	2	155558	R₂	CF₃	TO	Dosis
	H	Wirksamkeit	4-C₂H₅OCgH₄	CF₃	36	(mg/kg)
	H	Heranrang	4-IPGgH₄	4-CH₃CgH₄	57	33
Ar Ar⁵	H.	. 4-FCgH₄	4-21-C₄H₉OCgH	20	10
'^r~ 2 '5 6 "4 6^iX5	H	4-Fu₆H₄	2-Furyl	13	33
/-,-1'UgM₄ 4-±srbgii₄	E	'3&4	2-Furyl	40	33
4-^CgH₄ 4-CH₃OCgH₄	H	^C6^H5	₂₅	33
4HFC₆H₄ 3-PyricLyl	H		43	33
.4-CH₃CgH₄ CgH₅	H	40	33
CgI₅ 4-CHfCgH₄	H	₄"">3	33
C₆B₅ 4-ClCgH₄	Ά	δ	33
4-CH₃C₆H₄ 4-BrC_;gH₄	H	6	- 33
4-^-C₄E₉OC₅H₄ 4-BrCgH₄		16	33
2~Fuj^X C₆H₅		55	33
2—Fm^yl 4—CH -j 0 C p-H»	33
pl XJ iTTJ ~6^H5 ^^Η3
Piaenylbiit a zon

-40* 100

bedeutet Oderavorgrop.nernng,

209-827/1071

Beispiel 23

Wirksamkeit in vivo gegen akute experimentelle Synovitis bei Hunden ^

Gemäß dom Verfahren von McCarty u.a., J. Exp. Med., Bd. 124, S. 99 (1966) mit geringfügiger Modifizierung, vgl. Chang u.a., Arthritis Rheum., Sd. 11» S. 145_S (1968) injizierte man fünf anästhesierten Hunden Natriumuratkristalle (10 mg, suspendiert in 1 ml physiologischer Normalkochsalzlösung) in das Kniegelenk. Der im Gelenk durch die darauf folgende Entzündung entstehende Druck wurde mit einem Heath-Servorecorder gemessen und aufgezGxchnet, Diese Messwerte werden als Kontroll-Kniedruck bezeichnet.

Nach einer Erholungszeit von zwei Tagen wurde das Experiment am anderen Knie wiederholt. Fünfzehn Minuten vor Injektion der Uratkristalle erhielten die Hunde intravenös 10 mg/kg 2-Trifluormethyl-4>5-bis-(p-mc-thoxyphenyl)-imidazol in 95 ^c/> Polyäthylenglycol 300 und 5^ Tweon 80. WMor wurde der Druck gemessen und als Tost-Kniedruck aufgezeichnet.

	1	2	Hund	3	Nr.	* ·*	5
	22	26	. 22	23	32
Kontroll-Kniedruck*	1	3	11	5	2
Test-Knicdrtick

* Der Druck wird in mm/Hg angegeben.

P'.e Abnahme äoe Kniedrucks infolge Ent^iündungsrückganj: gilt ale ""irkrui..!: itennehvycis.

209827/107i

Beispiel 24 He—mag der Blutplättchen-Aggregation in vitro

Inwieweit die erfindungsgemässen Verbindungen eine Blutplättchen-Aggregation in vitro zu hemmen vermögen» wurde nach dem Verfahren von Born u.a., J. Physiol», Bd. 168, S. 178, (1963) modifiziert durch Constantino, Nature, Bd. 205, S. 1075, (1965) wie folgt gemessen:

Von anästhesierten männlichen Kaninchen liess man Blut aus einer Karotioarterie in Zentrifugierröhrchen, aus Kunststoff, in denen 0,1 Volumen 3^igca Natriumeitrat enthalten war, einfliessen. Plasma mit hohem Blutplättchengehalt wurde durch 10-minütiges Zentrifugieren bei 100 G und 20⁰C abgetrennt. Plasma von drei Tieren wurde vereinigt, und Proben zu 5 ml wurden in durchsichtige Kunststoff-Küvetten eingetragen, mit 1000 Umdrehungen/ Minute gerührt und dann mit erfindungegoaässen Wirkstoffen in einer Hang« von 6 χ 10""*, 10 und 10~" Mol/I«iter verbotet. Nach 10-minütiger Inkubation mit dem an Blutplättchen reichen Plasma bei Raumtemperatur wurde Kollagen, ein Protein, das bekanntlich die Aggregation Ton Blutplättchen auelöst, in einer Menge vom» 0,27 ml pro/4 ml Plasma zugesetzt. Die Veränderung α·τ optischen Dichte wurde mit Hilfe eines Kolorimeter», der an «in Aufzeichnungsgerät (Spectronic 20, Houston Instrument TY) angeschlossen war, verfolgt. Eine Blutplättchen-Aggregation wird durch Abnahme der optischen Dichte angezeigt. Die relative Wirksamkeit der Verbindungen wird damit aufgrund ihrer Fähigkeit, eine durch Kollagen erzeugte Blutplättchen-Zusammenballung zu hemnen (in ^C) bemessen.

20M27/1I71

2-Trifluormethyl-4f5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol mirdo nach obigem Verfahren untersucht. Folgende Ergebnisse wurden hierbei mit Plasma vom Kaninchen, Hund und Mensch erzielt:

Art Anzahl unter- Endkonzentration Mittlere suchter Proben (molar) Hemmung

Kaninchen 3 1 χ 10 40

Hund 5 1 χ 10"⁶ 65

3 ^Λ χ 10""⁷ 60

Mensch 6 1 χ 1θ"⁶ 70

5 1 x 10~⁷ 48

Beispiel 25 Hemmung von Blutplättchen-Aggregation in vivo.

Inwieweit die erfindungsgemässen Verbindungen hemmend auf eine Aggregation von Blutplättchen einzuwirken vermögen, wurde in einem modifizierten in-vivo-Test nach Constantine, Nature, Bd. 214, S. IO84, (1967), wie folgt genessen:

Nichtanäethesierte, nüchterne, ausgewachsene Bastardhunde beiderlei Geschlechts, erhielten oral (p.o.) ™ 25 mg/kg einer festen Dispersion von 2-Trifluormethyl-4,5-bi8-(p_-methoxyphenyl)-imidazol in Polyäthylenglycol. Blutproben wurden stündlich entnommen und in Zentrifugen-Kunststoff röhrchen, die 0,1 ihres Volumens 3#Lges Natriumcitrat enthielten, eingetragen. Mit Blutplättchen angereichertes Plasma wurde durch 10-minütiges Zentrifugieren mit 100 G und bei 20⁰C abgetrennt und mit einer Suspension von Kollagen in physiol. Kochsalzlösung

209827/1071

behandelt. Veränderungen der optischen Dichte wurden mit einem Kolorimeter (Spectronic 20), der an ein Aufzeichnungsgerät (Houston Instrument TY) abgeschlossen war, verfolgt. Eine Blutplättchen-Aggregation wird durch Abnahme der optischen Dichte angezeigt. Die Hemmung einer durch Kollagen erzeugten Zusammenballung wird als positiv oder negativ bewertet. Es erfolgten Messungen an den stündlich entnommenen Proben, so dass auch ermittelt werden konnte, wie lange die anfängliche Wirkung anhielt.

Hund Nr. 1 2

Ansprechen (Dauer) positiv ("30 min - 48 h) positiv (2h --72 h)

Heratellungsweise A Diaryldiketone

Die folgenden, nicht vorbeschriebenen Diary1-ffr-diketone werden durch Selendioxid-Oxidation dos entsprechenden Monoketons im wesentlichen nach dem Verfahren von Hatt u.a., J. Cheai. Soc, 93, (1936), wobei Desoxybenzoin zu Benzil oxidiert wird, synthetisiert·.

Ar

Ar¹

0 0

III!

Ar-C-C-Ar¹

Ar

4-ClC₆H₄ 2-ClC₆H₄

2-BrC₆H₄ C₆H₅ 4-FC₆H₄ 4-CH₃C₆H₄

2-FC₆H₄ 2-FC₆H₄

Ar⁵

2-CH₃C₆H₄

4-C₂H₅C₆H₄ 4-CH₃OC₆H₄ 4-1-C₃H₇C₆H₄

209827/1071

Ar

Ar¹

Ar

Ar^f

4-PC₁-H.	4-tert. C₄II₉CgH₄	4-ClC₆H₄	2-CH₃C₆H₄
4-FCgH₄	3-C₂H₅C₆H₄	4-ClC.H,	4-CH₃SC₆H₄
4-C₂H₅C₆H₄	^C6^H5	4-ClC₆H₄	4-CH₃C₆H₄
4-CH₃C₅H₄	2-PC₆H₄	4-ClC₆H₄	4-H-C^H₉C₆H₄
4-CH₃C₆H₄	3-C₂H₅OC₆H₄	4-ClC₆H₄	4-C₂H₅OC₆H₄
4-CH,C_cH. 304	4-CH₃SC₆H₇,	3-ClC₆H₄	3-ClC₆H₄
2-CH₃C₆H₄	4-CH₃C₆H₄	3-ClCgH₄	4-C₂H₅C₆H₄
4-C₂H₅SCgH₄	4-CH₃SC₆H₄	3-ClC₆H₄	4-H-C₄K₉C₆H₄
2-FC^-H,	2-ClCgH_n	3-ClC₆H₄	4-tert.-C₄H₉C₆H₄
4-BrCgH₄	4-CH₃C₆H₄	3-ClC₆H₄	4-C₂H₅SC₆H₄
4-BrCgH₄	3-CH₃C₆H₄	3-CH₃C₆H₄	4-CH₃C₆K₄
2-BrC₆H₄	4-BrC₆H₄	4-H-C₃H₇C₆H₄	4-S-C₄H₉OCgH₄
2-CH₃OC₆H₄	3-CH₃OC₆H₄	4-ClC₆H₄	3,4-(CH₃O)₂C₆H₃
2-CH₃OC₆H₄	2-CH₃SC₆H₁,	4-CH₃OC₆H₄	3,4-(CH₃O)₂C₆H₃
2-CH₃OC₆H₄	4-H-C₄H₉SC₆H₄	4-C₂H₅SC₆H₄	3,4-(CH₃O)₂C₆H₃
2-CH₃C₆H₄	4-CH OC₆H₄	4-BrC₆H₄	3,4-(CH₃O)₂C₅H₃
2-CH₃C₆H₄	3-C₂H₅OC₆H₄	2-Furyl	2-Thienyl
. 3-Thienyl	^C6^H5	2-Puryl	2-Pyridyl
2-Pyridyl	4-Pyridyl	2-Puryl	3-Pyridyl
2-Pyridyl	3,4-(CH₃O)₂C₆H₃	2-Puryl	4-Pyridyl
		2-Puryl	3,4-(CH₃O)₂C₆H₃
		2-Puryl	4-BrC₆H₄

209027/1071

ss

^kylaryldilcetone

a) 1-Phenyl-3f 3»3~"trifluor-1,2-propandion-monohydrat. 13i7 S (0,072 MoI) Trifluormethylbenzylketon /"hergestellt nach dem Verfahren von Nes u,a., J. Am, Chem. Soc, Bd. 72, S, 5409» (195O)_7 wurde einer Suspension von 6,8 g (0,079 KoI) Selondioxid in 300 ml Eieeseig zugesetzt und droi Stunden auf 8O⁰C gehalten· Dann wurde das Gemisch gekühlt, das Selen abfiltriert, und das Filtrat wurde in 1500 ml Waster geschüttet. Die trübe Lösung wurde mit Äther extrahiert, und die Xthorextralcto wurden durch wiederholten Waschen mit 1Obigem wässrigem Natriumbicarbonat von Essigsäure befreit. Die Extrakte wurden über Calciumsulfat gctrooknot und su einem halbfesten Material eingeengt. Der RttOketand ergab nach Umkristallisierung aus Petroläther 4»1 g Produkt eit einem Schmelzpunkt von 83 - 85⁰C. Weitere Froduktmengen erhält man durch Einengen der aus Mutterlaugen stammenden Umkristalliaation.

Analyse:

berechnet für

C 49,2; H 3,2; gefundtn (#): C ^_f8,6; H 3,2.

209127/1071

iO

Nach dem Verfahren Von Nes u*a* und mit Hilfe vorstehend

genannter Oxidation lassen siöh die nachstehenden, nicht Vorbeoohr'tobenon Alkylaryldiketono eythetisierens

	^R2	0 0	R₂	C₂H₅
	J-C₄H₉	It U	CH₃
	CH₃	Ar-C-C-R₂	CH₃
Ar	1-C₃H₇	Ar	H-C₄H₉
^C6^H5	a-c₄H₉	4-C₂H₅CgH₄	CH₃
2-FCf.H, D τ	t-C,H_q — TJ	4-5.-C₃H₇C₆H₄	C₂H₅
2-PCgH₄	C₂Ii₅	4-CH₃SCgH₄	C₂H₅
2-FCgH₄	-~^C3^H7	3,4-(CH₃O)₂CgH₃	CH₃
4-FCgH₄	a-°4^H9	3-Furyl	n-.C₃H₇
'■-^pc6^H4	S-C₄H₉	3-Furyl
4-FCgH₄	CH₃	2-Pyridyl
	O₂H₅	2-Pyridyl
4-ClC₆H₄	n-C,H,₇ — Jl	4-Pyridyl
2-BrC₆H₄	He rs t e!lungswe i s e
4-BrCgH₄
4-BrCgH,
	C

Aryl-arylmethylketone.

Die zur Herstellungsweise A verwendeten Monokctonc lassen sich zweckmässig nach dem Verfahren von Curtin vt.st., J. Am' Chem_f Soc, Bd. 76, Ef. 3719 (1954) synthetisieren.;

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Gj

haft anhand der Sythese von £-Anisyl-£-methylphenylketon gezeigt. SiG beruht auf der Friedel-Crafts-Rea.l.rtion von p-Tolylaeetylchlorid und Anisol in Gegenwart von Aluminium-Chlorid in Schwefelkohlenstoff als Lösungsmittel.

Unter Verwendung der entsprechenden Arylacetylchloride, dio entweder im Handel erhältlich oder in der Fachliteratur "beschrieben sind, und dem bekannten Arylsubstrat erhält man nach dom Verfahren von Curtin u.a. folgende, nicht vorbeschriebene Aryl-arylmethy!ketone;

0 ArCH₂CAr=

Ar'

Ar

Ar¹

3-PCgH₄
2-1'¹C ,-Η.,
2-PCgH₄
2-BrC₆H,

'- ^Γυ6^η4
2-CH₃C₆H₄

4-CH₃CgH₄
2-CH₃OC₅H₄

4-OH₃CgH₄

2-CII₃OCgH₄

2-GH,C_rII,

4-ClCgH₄ 4-PCgH₄ 4-BrCgH₄ 2-ClCgH₄ 4-ClCgH₄ 4-BrCgH₄ 4-BrCgH₄ 4-PCgH₄ 4-C₂H₅CgH₄ 4-CH₃SCgH₄ 3-CH₃OCgH. C₃OCgH₄

4-PCgH₄ 2-PCgH₄

2-CH₃CgH₄

4-ClCgH₄

3-C₂H₅CgH₄

4-PCgH₄

4-ClCgH₄

3-ClC₆H₄

2-CH₃OC₆H₄

3-C₂H₅OC₆H₄

4-CK₃SC₆H₄

4-CH₃C₆H₄ 4-CH₃CgH₄ 3-BrC-H,,

-> ο 4 4-FCgH₄ 4-CH₃SCgH₄ 4-PC₆H₄ 4-C₂H₅C₆H₄ 4-C₂H₅OC₆H₄ 4-C₂H₅SC₆H₄ 2-CH₃SC₆H₄ 2-CH₃C₆H₄ 4-CH₃C₆H₄ 4-C₂H₅SC₆H₄

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Ar Ar* Ar Ar¹

^H₁ 3,4-(CHtO)₀C^H. 4-FC,-H

4-BrC₆H₄ 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃ 4-FCgH,

4-CH₃C₆H₄ 3^4-(CH₃O)₂C₆H₃ 3-ClC₆H

3-ClC₆H₄ 4-^n-C₄H₉C₆H₄ 2-CH₃OC₆H₄ 4-2-C₄H

4-C₂H₅SC₆H₄ 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃ 3,4-(CH₃O)₂C₆H₃ 2-Furyl

2-Thienyl 2-Furyl 3-Th.ienyl ^C6^H5

4-BrC₆H₄ 2-Furyl 2-Pyridyl

2-Pyridyl 2-Furyl

3-Pyridyl 2-Furyl

4-Pyridyl 2-Furyl

Das 4-Picolyl-2-pyridyl-keton erhält man aus 4-Picolin und Methyl-2-picolinat unter Anwendung des Verfahrens von Osuch u.a., J. Or^.^em>^d. 22, S. 939, (1957), für^die Sythese von 4-Picolylphenylketon.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

Imidazole der allgemeinen Formeln

N N-R₁ N N-R₁ R₁-N N

^x- 1 ^ ^ 1 1

CP₃ Ar¹ Ar·

IA HA HIA

sowie deren Säureanlagerungssalzo, worin

Ar und Ar¹ gleich oder verschieden sind und eine Puryl-, Thionyl-, Pyridyl-, Phenyl- oder eine substituierte Phenylgruppe, deren Substituent Fluor, Chlor, Brom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 3»4-Dimethoxygruppe ist, und R₁ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkonylgruppe mit 3 bis 4 Kohl prm toffatomen bedeuten.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ar und Ar¹ jeweils eine substituierte Phenylgruppe und R₁ Wasserstoff bedeuten«
3· 2-Trifluormethyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-, 2-Trifluormethyl-4ι5-bis-(p-raethylthiophenyl)-, 2-Trifluormethyl-4»5-bis-(p,n-butoxyphenyl)-, 2-Trifluormethyl-4,5-bis-(3 *4-dimethoxyphenyl)-, 2-Trifluormethy1-4»5-bis-(p-äthoxyrhenyl)-,

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2-Trifluormethyl-4,5-bis-(p-bromphenyl)-, . 2-Trifluormcthyl-4,5-bis-(o-methoxyphenyl)-, 2-Trifluormethyl-4,5-bis-(m-methoxyphGnyl)-, 2-Trifluormethyl-4_;5-bis-(p-fluorphenyl)-, und 2-Trifluormethyl-4, 5-Ms-(p-tolyl)-imidazol.
4. Verbindung nach Anspruch 1, Formel I, in der Ar eine Phenylgruppe, Ar¹ eine substituierte Phenylgruppe und R., Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten.
5. 2-Trifluoraethyl-4-phenyl-5-(p-bromphenyl) odor -(£-methoxyphenyl)-imidazole.
6. 1-Methyl-2-trifluormethyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol.
7. Entzündungshemmende Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch als Wirkstoff.

Wr: Pfiser

Recht

209t27/1071