JPH11514651A - 置換ピリジルピロール、前記化合物を含む組成物及び使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、置換ピリジルピロール、該化合物を含む組成物及び治療方法に関する。本発明の化合物はグルカゴンアンタゴニストであり、ＴＮＦ−α及びＩＬ１の生合成及び作用の阻害剤である。本発明の化合物はグルカゴンの作用をその受容体でブロックし、それにより血漿グルコースのレベルを低下させる。本発明のピロールはＴＮＦ−α及びＩＬ１の阻害剤でもあり、抗糖尿病薬として、また他のサイトカインが関与する病気に対しても使用され得る。サイトカインが関与する病気とは１種もしくはそれ以上のサイトカインが過剰にもしくは無制御に産生される病気または病状を指す。インターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は各種細胞から産生されるサイトカインであり、免疫調節及び他の生理学的状態、例えば炎症に関わっている。

Description

【発明の詳細な説明】 置換ピリジルピロール、前記化合物を含む組成物及び使用方法 発明の背景 本発明はピリジル置換ピロールに関する。本発明は、前記化合物を含む組成物 及び治療方法にも関する。 糖尿病は、幾つかの成因が重なって引き起こされる病気であり、血漿グルコー スが高レベルであることにより特徴付けられる。過血糖がコントロールできない と、腎症、網膜症、高血症、発作及び心疾患を含めた微細血管及び大血管の病気 が起こる危険性が高い。従って、糖尿病を治療するためにはグルコースレベルを コントロールすることが重要である。 グルカゴンは、インシュリンによる肝糖新生の抑制を減ずる主要な対向調節（ ｃｏｕｎｔｅｒ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ）ホルモンである。グルカゴン受容体は 腎臓及び脂肪性組織に存在するが、主に肝臓に存在する。 II型糖尿病の場合、血漿グルカゴンレベルが高く、肝グルコース生成速度が速 い。II型糖尿病の場合、肝グルコース生成速度はII型糖尿病の空腹時血漿グルコ ースレベルと確かに相関す る。従って、グルカゴンのアンタゴニストは、肝におけるインシュリン応答性を 改良し、糖新生速度を遅らせ、肝グルコース排出率を低下させて血漿グルコース レベルを低下させるのに有用である。 血中グルコースのホメオスタシスは、膵臓のβ細胞で生成されるホルモンイン シュリンによっても調節される。これらの細胞の劣化はＩ型糖尿病で典型的に見 られ、これらの細胞の機能の異常はＩＩ型糖尿病の症状を呈している患者でも生 ずる。 サイトカインが関与する病気は、１種以上のサイトカインが過剰にまたは無制 御に産生または活性化する病気または病状を指す。インターロイキン−１（ＩＬ −１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８ ）及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）は、免疫調節及び他の生理学的状態（例えば炎症 ）に関わる様々な細胞から産生されるサイトカインである。 ＩＬ−１は、免疫調節及び他の生理学的状態において重要であると考えられる 各種生物学的作用に関与することが判明している［例えば、Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ ら、Ｒｅｖ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓｅａｓｅ、６、５１（１９８４）を参照され たい］。 ＩＬ−１の公知の各種生物学的作用には、ヘルパーＴ−細胞の活性化、発熱、プ ロスタグランジンまたはコラゲナーゼ産生の刺激、好中球走化性、急性期タンパ ク質の誘導及び血清鉄レベルの抑制が含まれる。 ＩＬ−１は多くの病気に関与している。これらの病気の中には、リウマチ様関 節炎、骨関節炎、内毒素血症、毒素ショック症候群、エンドトキシンにより引き 起こされる炎症反応や炎症性腸疾患のような他の急性及び慢性炎症性疾患、結核 、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群 、リウマチ様関節炎、痛風、外傷性関節炎、風疹様関節炎（ｒｕｂｅｌｌａ ａ ｒｔｈｒｉｔｉｓ）及び急性滑膜炎が含まれる。ＩＬ−１の作用が糖尿病及び膵 臓β細胞に関係することが最近証明された。 ＩＬ−６は、免疫系、造血及び急性期反応に影響を与えるサイトカインである 。ＩＬ−６は、ＩＬ−１と同様に各種因子に応答して数種の哺乳動物細胞から産 生され、血管濾胞性リンパ様過形成のような病気に関連している。 ＩＬ−８は、１９８７年に初めて同定されキャラクタライゼーションされた走 化性因子である。ＩＬ−８に対しては、好中 球活性化タンパク質−１（ＮＡＰ−１）、単球由来好中球走化性因子（ＭＤＮＣ Ｆ）、好中球活性化因子（ＮＡＦ）やＴ−細胞リンパ球走化性因子のように多く の別名が付けられた。ＩＬ−８は、ＩＬ−１と同様に、単核細胞、繊維芽細胞、 内皮細胞及び角化細胞を含めた数種の細胞から産生される。その産生はＩＬ−１ 、ＴＮＦ及びリポ多糖（ＬＰＳ）により誘導される。ＩＬ−８はインビトロで多 数の細胞機能を刺激し、好中球、Ｔ−リンパ球及び好塩基球に対する誘引物質で ある。ＩＬ−８は好塩基球からのヒスタミン放出を誘導する。リソソーム酵素の 遊離及び好中球からの呼吸バーストを引き起こし、ｄｅ ｎｏｖｏタンパク質合 成なしに好中球に対するＭａｃ−１（ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加 させることが判明している。式Ｉの化合物は、ＩＬ−８の過剰活性により特徴付 けられる病気の治療にも有用である。ＩＬ−８が過剰にまたは無制御に産生また は活性化されると、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓及び腎臓の再潅流傷害、成 人呼吸窮迫症候群、血栓症及び糸球体腎炎のような病気が引き起こされたりまた は悪化する。 ＴＮＦが過剰にまたは無制御に産生されると、リウマチ様関節炎、リウマチ様 脊椎炎、骨関節症、痛風性関節炎、他の関節 炎、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素シ ョック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、ケイ粉 症、肺サルコイドーシス（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｓａｒｃｏｓｉｓ）、骨吸収疾 患、再還流傷害、移植対宿主拒絶反応、同種移植片拒絶反応、感染、例えばイン フルエンザに起因する発熱及び筋肉痛、感染または悪性腫瘍に続発する悪液質、 後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪液質、ＡＩＤＳ関連症候群（Ａ ＲＣ）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎及び熱病（ｐ ｙｒｅｓｉｓ）が引き起こされたりまたは悪化する。 ＴＮＦのようなサイトカインは、単球及び／またはマクロファージにおいてＨ ＩＶ複製を活性化させることが判明しており［Ｐｏｌｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８７：７８２−７８４（１９９０）を参照されたい］、 従ってモノカインの産生および活性化を抑制することはＴ−細胞について上記し たようにＨＩＶの進行を止めるのに役立つ。ＴＮＦは他のウィルス感染、例えば サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエザウィルス及びヘルペスウィルス の感染での各種役割に関与する。 サイトカインを抑制または拮抗させる化合物、すなわちＩＬ−１、ＩＬ−６、 ＩＬ−８及びＴＮＦのようなサイトカインの産生及び活性化を抑制、阻止または 拮抗させる化合物が依然として求められている。発明の要約 本発明は下記式Ｉで表される化合物、及びその医薬的に許容され得る塩、溶媒 和物、水和物もしくは互変異性体に関する。 上記式中、 ヘテロ原子であり、ヘテロ原子のうちの０〜４個はＮであり、０〜１個はＯまた はＳであるヘテロアリール基であって、未置換でもまたは０〜３個のＲ^a基で置 換されていてもよいヘテロアリール基を表し、 Ｒ^aはそれぞれ独立に、ハロ、アリール（Ｒ^b）_0-2、ヘテ ロアリール（Ｒ^b）_0-2、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ²¹、ＯＲ²³、ＳＲ²³ 、Ｓ（Ｏ）Ｒ²³、ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、 ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＨＲ²³、ＣＯ Ｒ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、 ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＯＣ ＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰ 、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹及びＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²からなる群から選択され、 Ｒ^bが存在するとき、Ｒ^bはそれぞれ独立に、ハロ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、Ｎ Ｏ₂、ＯＲ²³、ＳＲ²³、Ｓ（Ｏ）Ｒ²³、ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹ 、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰Ｃ（ＮＲ²⁰ ）ＮＨＲ²³、ＣＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯ ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｃ（Ｏ）ＯＣ Ｈ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂ Ｒ²¹及びＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²からなる群から選択され、 Ｒ¹は、Ｈ、アリール、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_3-15アルケニル、Ｃ_3-15アルキニ ル及びヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、アリール、アル ケニル、アルキニル及びヘテロシクリルは任意にアリール、ヘテロアリール、ヘ テロシクリル、ハロ、ＯＲ²³、ＳＲ²³、Ｎ（Ｒ²³）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｒ²¹ 、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ^{2 0} ＣＯＲ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｎ（Ｒ²⁰）Ｃ（ＮＲ²⁰） ＮＨＲ²³、ＣＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹ 、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰からなる群から選択 される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ²は、Ｃ_1-15アルキル、アリール（但しアリールは未置換フェニルではない ）、ヘテロアリール（但しヘテロアリールは未置換ピリジルではない）、Ｃ_7-15 アルケニル、Ｃ_2-15アルキニル、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂Ｒ²¹（ここでＲ²¹はア ルキルまたはＣ_1-6アルケニルでない）、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、 ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰（こ こでＲ²⁰はＣ_1-6アルキルまたは水素でない）、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｎ Ｒ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹及びヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、ア ルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは任意に ハロ、Ｃ_1-15アルキル、ＯＣＦ₃、ＣＦ₃、ＣＮ、アリール、ＮＯ₂、ヘテロアリ ール、ＯＲ²⁰、ＳＲ²⁰、Ｎ（Ｒ²⁰）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²²、ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^{2 0} ）₂、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、 ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²²Ｃ（ＮＲ²²）ＮＨＲ²²、ＣＯ Ｒ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、 ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²及びＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³からなる 群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ³は、Ｈ、アリール、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニ ル、ハロ、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、 ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹及びヘテロシクリルからなる群か ら選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロシク リルは任意にハロ、Ｃ_1-15アルキル、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、アリール、ＮＯ₂ 、ヘテロアリール、ＯＲ²³、ＳＲ²³、Ｎ（Ｒ²³）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²²、ＳＯ₂Ｒ²²、 ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ^{2 0} ＣＯＲ²²、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²²Ｃ（ＮＲ²²）Ｎ ＨＲ²²、ＣＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＮＲ^{2 0} ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＯＲ²⁰及びＯＣ ＯＮＲ²⁰Ｒ²³からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよ く、 Ｒ⁴は、ＣＯＲ²⁰、ＣＯＯＲ²⁰、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、アリール、ヘテロシクリル 、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_3-15アルケニル及びＣ_3-15アルキニルからなる群から選択 され、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルには任意に１〜２個のオキソま たはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ₂及びＮＲ²⁴から選択されるヘテロ原子が介在して いてもよく、また前記Ｃ_1-15アルキル、 アリール、ヘテロシクリル、Ｃ_3-15アルケニル及びＣ_3-15アルキニルは任意にＲ²¹ 、ハロ、アリール（Ｒ^a）_0-3、ヘテロアリール（Ｒ^a）_0-3、ヘテロシクリル、 ＣＮ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＯＲ²³、ＳＲ²³、ＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｓ（Ｏ）Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｒ²¹ 、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＯＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｎ（ Ｒ²⁰）Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＨＲ²³、ＣＯ₂Ｒ²³、ＣＯＲ²⁰、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＣＯＮ Ｒ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、 ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、 及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰からなる群から選択される１〜３個の置換 基で置換されていてもよく、 Ｒ²⁰は、Ｈ、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_3-15アルケニル、Ｃ_3-15アルキニル、ヘテロ シクリル、アリール及びヘテロアリールか らなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは任意にハロ 、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１〜３個の置換基で置 換されていてもよく、 Ｒ²¹は、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_3-15アルケニル、Ｃ_3-15アルキニル、アリール、 ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、ア ルケニル及びアルキニルには任意に１〜２個のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ₂及びＮ Ｒ²⁴から選択されるヘテロ原子が介在していてもよく、また前記アルキル、アル ケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは任意にハ ロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール（Ｒ^a）_0-2、ヘテロアリール（ Ｒ^a）_0-2、ＣＮ、ＯＲ²⁰、Ｏ（（ＣＨ₂）_nＯ）_mＲ²⁰、ＮＲ²⁰（（ＣＨ₂）_nＯ）_m Ｒ²⁰（ここでｎは１〜４の整数であり、ｍは１〜４の整数である）、ＳＲ²⁰、Ｎ （Ｒ²⁰）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²²、ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ^{2 2} 、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰Ｃ ＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²²Ｃ（ＮＲ²²）ＮＨＲ²²、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、 ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＯＣＯ ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＯＣＯＮＨＲ²⁰Ｒ²³及びＯＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂からなる群から選 択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ²²は、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_3-15アルケニル、Ｃ_3-15アルキニル、ヘテロシク リル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、ア ルケニル及びアルキニルは任意にハロ、アリール及びヘテロアリールからなる群 から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ²³は、Ｒ²¹またはＨであり、 Ｒ²⁴は、アリール、ＣＯＲ²²、ＣＯ₂Ｒ²²、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂及びＳＯ₂Ｒ²²か らなる群から選択され、 ２個のＲ²⁰が存在するとき、Ｒ²⁰及びＲ²¹が存在するとき、またはＲ²⁰及びＲ²³ が存在するとき、前記した２個のＲ²⁰；Ｒ²⁰とＲ²¹；またはＲ²⁰とＲ²³は、こ れらの基が結合している原子及び介在原子と一緒になって５〜１０個の原子を含 み、そのうちの少なくとも１個はＯ、Ｓ及びＮからなる群から選択されるヘテロ 原子であるヘテロシクリルを表すことができ、前記ヘテロシクリルは任意に１〜 ３個のＮ原子及び０〜１個のＯもしくはＳ原子を更に含んでいてもよい。 本発明は式Ｉの化合物と医薬的に許容され得るキャリアを含む医薬組成物も包 含する。 本発明は糖尿病の治療方法も包含し、該方法は糖尿病の治療を要する哺乳動物 患者に対して式Ｉの化合物を糖尿病の治療に有効な量投与することからなる。 本発明は哺乳動物におけるサイトカインが関与する病気の治療方法も包含し、 該方法は前記治療を要する哺乳動物患者に対して式Ｉの化合物をサイトカインが 関与する病気の治療に有効な量投与することからなる。発明の詳細な説明 特記しない限り以下のように定義される用語を用いて本発明を詳細に説明する 。 「アルキル」は、特記しない限り、１〜１５個の炭素原子を含む一価のアルカ ン（炭化水素）から誘導される基を指す。アルキル基は直鎖でも、分枝鎖でも、 環状でもよい。好ましい直鎖もしくは分枝鎖アルキル基にはメチル、エチル、プ ロピル、イソプロピル、ブチル及びｔ−ブチルが含まれる。好ましいシクロアル キル基にはシクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。 上記アルキル基には、シクロアルキレン部分を含むかまたは該基が割り込んだ 直鎖もしくは分枝鎖アルキル基が含まれる。そのような基の例を以下に示す。 （ここで、ｘ及びｙは０〜１０であり、ｗ及びｚは０〜９である） アルキル基のアルキレン部分及び一価のアルキル部分は、シクロアルキレン部 分への結合のために利用される点で結合され得る。 置換アルキルが存在する場合、置換アルキルは任意の結合点で３個までの定義 される基で置換され得る。１５個の炭素原子の内の１個はカルボニルであり得る 。従って、直鎖もしくは分枝鎖部分またはシクロアルキル部分が置換され得る。 「アルケニル」は、２〜１５個の炭素原子を含み、炭素−炭素二重結合を少な くとも１個含む直鎖、分枝鎖もしくは環状の炭化水素基を指す。炭素−炭素二重 結合を１個含むものが好ましく、非芳香族（非共鳴）炭素−炭素二重結合は４個 まで存在 し得る。好ましいアルケニル基にはエテニル、プロペニル、ブテニル及びシクロ ヘキセニルが含まれる。アルキルに関して上記したように、アルケニル基の直鎖 、分枝鎖もしくは環状部分は二重結合を含んでいてもよく、置換アルケニル基の 場合には置換基を含む。 「アルキニル」は、２〜１５個の炭素原子を含み、炭素−炭素三重結合を少な くとも１個含む直鎖、分枝鎖もしくは環状の炭化水素基を指す。炭素−炭素三重 結合は３個まで存在し得る。好ましいアルキニル基にはエチニル、プロピニル及 びブチニルが含まれる。アルキルに関して上記したように、アルキニル基の直鎖 、分枝鎖もしくは環状部分は三重結合を含んでいてもよく、置換アルキニル基の 場合には置換基を含む。 「アリール」は、フェニルや置換フェニルのような芳香族環及びナフチルのよ うな縮合環を指す。従って、アリールは少なくとも６個の原子を含む環を少なく とも１つ含み、前記環を２つまで含むとき該環に含まれる原子数は最高１０個で あり、隣接する炭素原子間に交互（共鳴）二重結合を有する。好ましいアリール 基はフェニル及びナフチルである。アリール基も同様に１〜３個のＲ^aから選択 される基で置換されていてもよい。 好ましい置換アリールは１または２個の基で置換されたフェニル及びナフチルで ある。 「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを含み、 ５または６個の環原子を有する単環式芳香族炭化水素基または８〜１０個の原子 を有する二環式芳香族基を指し、前記した炭素または窒素原子は結合点であり、 １個の更なる炭素原子が任意にＯまたはＳ原子で置換されていてもよく、１〜３ 個の更なる炭素原子が任意にＮ原子で置換されていてもよい。ヘテロアリール基 は場合により３個までのＲ^aから選択される基で置換され得る。 従って、ヘテロアリールには１個以上のヘテロ原子を含む芳香族及び部分的に 芳香族の基が含まれる。この基の例にはピロール、フラン、チオフェン、ピリジ ン、オキサゾール、チアゾール及びオキサジンが含まれる。第１の窒素原子と酸 素または硫黄の他に別の窒素原子が存在していてもよく、例えばチアジアゾール であってもよい。２個以上のヘテロ原子が存在するときにはヘテロ原子が窒素原 子のみであるヘテロアリールが好ましい。そのようなヘテロアリールの典型例が ピラゾール、テトラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン及びピラジン である。 す。１〜４個の原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子である。ヘテロ アリール基は未置換でも、０〜３個のＲ^a基で置換されていてもよい。 ノリル、プリニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル及びピリミジニルが好ま しい。 「ヘテロシクロアルキル」及び「ヘテロシクリル」は、環中の炭素原子の１個 がＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子で置換され、更に炭素原子が最高３個 まで前記ヘテロ原子で置換されていてもよいシクロアルキル（非芳香族）基を指 す。 ヘテロシクリルは炭素または窒素結合し、ヘテロシクリルが炭素結合し且つ窒 素原子を含んでいるとき窒素原子はＲ²⁴で置換されていてもよい。炭素原子の１ 個はカルボニルであり得る。ヘテロシクリル基の例としてはピペリジニル、モル ホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイミダゾ［４， ５−ｃ］ピリジン、イミダゾリニル、ピペラジニル、ピロリジン−２−オン、ピ ペリジン−２−オン等が挙げられる。 オキソはカルボニル基−Ｃ（Ｏ）−を指す。 「ＴＮＦが関与する病気または病状」は、ＴＮＦそれ自体が産生されるかまた はＴＮＦが別のモノカイン、例えばＩＬ−１またはＩＬ−６を放出させることに より、ＴＮＦが役割を果たす病状を指す。従って、例えばＩＬ−１が主要成分で あり、その産生または作用がＴＮＦに応答して悪化したり分泌される病状が、Ｔ ＮＦが関与する病状と考えられる。 本明細書で使用される「サイトカイン」は、細胞の機能に悪影響を与え、且つ 免疫、炎症または造血反応において細胞間の相互作用を調節する分子である分泌 ポリペプチドを意味する。サイトカインには例えば、どの細胞が産生するかに関 わらずモノカイン及びリンホカインが含まれる。サイトカインの非限定的例とし て、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、 腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）及び腫瘍壊死因子−β（ＴＮＦ−β）が挙げら れる。 「サイトカイン拮抗、阻害またはサイトカイン抑制量」は、サイトカインが過 度にもしくは無制御に産生されることにより悪化したり引き起こされる病状を予 防または治療する目的で患者に投与したとき、インビボでのサイトカインの量ま たはレベ ルが正常乃至正常以下のレベルまで低下させる式Ｉの化合物の有効量を意味する 。 本発明の化合物は１個以上の不斉炭素原子を含み得、ラセミ体または光学活性 体として存在し得る。本発明にはこれらの化合物のすべての形態が含まれる。 本明細書を通じて使用される略語とその意味を下記する。 ａＦＧＦ 酸性繊維芽細胞増殖因子 Ｂｕ ブチル Ｂｎ ベンジル ＢＯＣ，Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニル ＣＢＺ，Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＣＭ ジクロロメタン ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＦ Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン ＤＴＴ ジチオトレイトール ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３− エチルカルボジイミド塩酸塩 Ｅｔ エチル ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル ＥｔＯＨ エタノール ｅｑ． 当量 ＦＡＢ−ＭＳ 高速原子衝撃質量分析法 ＨＢＧＦ ヘモグロブリン成長因子 ＨＯＡｃ 酢酸 ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー ＨＯＢＴ， ヒドロキシベンゾトリアゾール ＨＯＢｔ ＨＳ ヒト血清 ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム Ｍｅ メチル ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水 Ｐｈ フェニル ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＭＳ テトラメチルシラン 本発明は、式Ｉ： で表される化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物もし くは互変異性体に関する。 上記式中、 ヘテロ原子であり、ヘテロ原子のうちの０〜４個はＮであり、０〜１個はＯまた はＳであるヘテロアリール基であって、未置換でもまたは０〜３個のＲ^a基で置 換されていてもよいヘテロアリール基を表し、 Ｒ^aはそれぞれ独立に、ハロ、アリール（Ｒ^b）_0-2、ヘテロアリール（Ｒ^b）_{0- 2} 、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ²¹、ＯＲ²³、ＳＲ²³、Ｓ（Ｏ）Ｒ²³、ＳＯ₂ Ｒ²¹、ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³ 、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＨＲ²³、ＣＯＲ²⁰、 ＣＯ₂Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂Ｎ Ｒ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＯＣＯＮＲ²⁰ ＳＯ₂Ｒ²¹、Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰、ＣＯＮ Ｒ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹及びＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²からなる群から選択され、 Ｒ^bが存在するとき、Ｒ^bはそれぞれ独立に、ハロ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、Ｎ Ｏ₂、ＯＲ²³、ＳＲ²³、Ｓ（Ｏ）Ｒ²³、ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹ 、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰Ｃ（ＮＲ²⁰ ）ＮＨＲ²³、ＣＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯ ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｃ（Ｏ）ＯＣ Ｈ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹及びＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²からなる群 から選択され、 Ｒ¹は、Ｈ、アリール、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_3-15アルケニル、Ｃ_3-15アルキニ ル及びヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、アリール、アル ケニル、アルキニル 及びヘテロシクリルは任意にアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ 、ＯＲ²³、ＳＲ²³、Ｎ（Ｒ²³）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｒ²³ 、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＮＲ²⁰ ＣＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｎ（Ｒ²⁰）Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＨＲ²³、ＣＯＲ^{2 0} 、ＣＯ₂Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰ Ｒ²³及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰からなる群から選択される１〜３個の 置換基で置換されていてもよく、 Ｒ²は、Ｃ_1-15アルキル、アリール（但しアリールは未置換フェニルではない ）、ヘテロアリール（但しヘテロアリールは未置換ピリジルではない）、Ｃ_7-15 アルケニル、Ｃ_2-15アルキニル、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂Ｒ²¹（ここでＲ²¹はア ルキルまたはＣ_1-6アルケニルでない）、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹ 、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰（ここでＲ²⁰はＣ_1-6ア ルキルまたは水素でない）、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹及び ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、 アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは任意 にハロ、Ｃ_1-15アルキル、ＯＣＦ₃、ＣＦ₃、ＣＮ、アリール、ＮＯ₂、ヘテロア リール、ＯＲ²⁰、ＳＲ²⁰、Ｎ（Ｒ²⁰）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²²、ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂Ｎ（ Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²² 、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²²Ｃ（ＮＲ²²）ＮＨＲ²²、Ｃ ＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²² 、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²及びＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³からな る群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ³は、Ｈ、アリール、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニ ル、ハロ、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮ Ｒ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹及びヘテロシクリルからなる群から選択 され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロシクリルは 任意にハロ、Ｃ_1-15アルキル、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、アリール、ＮＯ₂、ヘテ ロ アリール、ＯＲ²³、ＳＲ²³、Ｎ（Ｒ²³）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²²、ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂Ｎ （Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²² 、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²²Ｃ（ＮＲ²²）ＮＨＲ²²、 ＣＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²² 、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＯＲ²⁰及びＯＣＯＮＲ²⁰ Ｒ²³からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ⁴は、ＣＯＲ²⁰、ＣＯＯＲ²⁰、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、アリール、ヘテロシクリル 、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_3-15アルケニル及びＣ_3-15アルキニルからなる群から選択 され、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルには任意に１〜２個のオキソま たはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ₂及びＮＲ²⁴から選択されるヘテロ原子が介在して いてもよく、また前記Ｃ_1-15アルキル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ_3-15アル ケニル及びＣ_3-15アルキニルは任意にＲ²¹、ハロ、アリール（Ｒ^a）_0-3、ヘテロ アリール（Ｒ^a）_0-3、ヘテロシクリル、ＣＮ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＯＲ²³、ＳＲ²³、 ＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｓ（Ｏ）Ｒ²¹、ＳＯ₂ Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＯＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、 Ｎ（Ｒ²⁰）Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＨＲ²³、ＣＯ₂Ｒ²³、ＣＯＲ²⁰、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｃ ＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³ 、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、 及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰からなる群から選択される１〜３個の置換 基で置換されていてもよく、 Ｒ²⁰は、Ｈ、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_3-15アルケニル、Ｃ_3-15アルキニル、ヘテロ シクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル 、アルケニル及びアルキニルは任意にハロ、アリール及びヘテロアリールからな る群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ²¹は、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_3-15アルケニル、Ｃ_3-15 アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択 され、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルには任意に１〜２個のＯ、Ｓ、 Ｓ（Ｏ）、ＳＯ₂及びＮＲ²⁴から選択されるヘテロ原子が介在していてもよく、 また前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びヘ テロアリールは任意にハロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール（Ｒ^a ）_0-2、ヘテロアリール（Ｒ^a）_0-2、ＣＮ、ＯＲ²⁰、Ｏ（（ＣＨ₂）_nＯ）_mＲ²⁰、 ＮＲ²⁰（（ＣＨ₂）_nＯ）_mＲ²⁰（ここでｎは１〜４の整数であり、ｍは１〜４の 整数である）、ＳＲ²⁰、Ｎ（Ｒ²⁰）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²²、ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ^{2 0} ）₂、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、 ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²²Ｃ（ＮＲ²²）ＮＨＲ²²、ＣＯ₂ Ｒ²⁰ＣＯ、（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ ＣＯ₂Ｒ²²、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＯＣＯＮＨＲ²⁰Ｒ²³及びＯＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂ からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ²²は、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_3-15アルケニル、Ｃ_3-15 アルキニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択 され、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは任意にハロ、アリール及びヘ テロアリールからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよ く、 Ｒ²³は、Ｒ²¹またはＨであり、 Ｒ²⁴は、アリール、ＣＯＲ²²、ＣＯ₂Ｒ²²、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂及びＳＯ₂Ｒ²²か らなる群から選択され、 ２個のＲ²⁰が存在するとき、Ｒ²⁰及びＲ²¹が存在するとき、またはＲ²⁰及びＲ²³ が存在するとき、前記した２個のＲ²⁰；Ｒ²⁰とＲ²¹；またはＲ²⁰とＲ²³は、こ れらの基が結合している原子及び介在原子と一緒になって５〜１０個の原子を含 み、そのうちの少なくとも１個はＯ、Ｓ及びＮからなる群から選択されるヘテロ 原子であるヘテロシクリルを表すことができ、前記ヘテロシクリルは任意に１〜 ３個のＮ原子及び０〜１個のＯもしくはＳ原子を更に含んでいてもよい。 より特定的には、本発明の好ましい態様は、式Ｉ： ［式中、 ヘテロ原子であり、ヘテロ原子のうちの０〜４個はＮであり、０〜１個はＯまた はＳであるヘテロアリール基であって、未置換でもまたは０〜３個のＲ^a基で置 換されていてもよいヘテロアリール基を表し、 Ｒ^aはそれぞれ独立に、ハロ、アリール（Ｒ^b）_0-2、ヘテロアリール（Ｒ^b）_{0- 2} 、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ²¹、ＯＲ²³、ＳＲ²³、Ｓ（Ｏ）Ｒ²³、ＳＯ₂ Ｒ²¹、ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³ 、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、Ｎ（Ｒ²⁰）Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＨＲ²³、ＣＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²³、 ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ Ｒ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＯＣＯＮＲ²⁰ ＳＯ₂Ｒ²¹、Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰、ＣＯＮ Ｒ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹及びＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²からなる群から選択され、 Ｒ^bはＲ^aマイナスアリール、ヘテロアリールまたはＲ²¹であり、 Ｒ¹は、Ｈ、アリール、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_3-15アルケニル、Ｃ_3-15アルキニ ル及びヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、アリール、アル ケニル、アルキニル及びヘテロシクリルは任意にアリール、ヘテロアリール、ヘ テロシクリル、ハロ、ＯＲ²³、ＳＲ²³、Ｎ（Ｒ²³）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、 ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｎ（Ｒ²⁰）Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＨＲ²³、 ＣＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ^{2 1} 、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯ ＮＲ²⁰Ｒ²³及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰からなる群から選択される１〜 ３個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ²は、アリール（但しアリールは未置換フェニルではない）、 ヘテロアリール（但しヘテロアリールは未置換ピリジルではない）、Ｃ_7-15アル ケニル、Ｃ_2-15アルキニル、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂Ｒ²¹（ここでＲ²¹はアルキ ルまたはＣ_1-6アルケニルでない）、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、 ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰（ここでＲ²⁰はＣ_1-6アルキ ルまたは水素でない）、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹及びヘテ ロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、 アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは任意にハロ、Ｃ_1-15アルキル、 ＯＣＦ₃、ＣＦ₃、ＣＮ、アリール、ＮＯ₂、ヘテロアリール、ＯＲ²⁰、ＳＲ²⁰、 Ｎ（Ｒ²⁰）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²²、ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ Ｒ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＮＲ^{2 0} ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²²Ｃ（ＮＲ²²）ＮＨＲ²²、ＣＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯ Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²² 、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²及びＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³からなる群から選択される１〜 ３個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ³は、Ｈ、Ｃ_1-15アルキル、アリール、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニ ル、ハロ、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮ Ｒ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹及びヘテロシクリルからなる群から選択 され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロシクリルは 任意にハロ、Ｃ_1-15アルキル、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、アリール、ＮＯ₂、ヘテ ロアリール、ＯＲ²³、ＳＲ²³、Ｎ（Ｒ²³）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²²、ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰ＣＯ Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²²Ｃ（ＮＲ²²）ＮＨＲ²² 、ＣＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＳＯ₂ Ｒ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＯＲ²⁰及びＯＣＯＮＲ^{2 0} Ｒ²³からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ⁴は、ＣＯＲ²⁰、ＣＯＯＲ²⁰、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、アリール、ヘテロシクリル 、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_3-15アルケニ ル及びＣ_3-15アルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル及 びアルキニルには任意に１〜２個のオキソまたはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ₂及び ＮＲ²⁴から選択されるヘテロ原子が介在していてもよく、また前記Ｃ_1-15アルキ ル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ_3-15アルケニル及びＣ_3-15アルキニルは任意 にＲ²¹、ハロ、アリール（Ｒ^a）_0-3、ヘテロアリール（Ｒ^a）_0-3、ヘテロシクリ ル、ＣＮ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＯＲ²³、ＳＲ²³、ＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｓ（Ｏ）Ｒ²¹、ＳＯ₂ Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＯＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、 Ｎ（Ｒ²⁰）Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＨＲ²³、ＣＯ₂Ｒ²³、ＣＯＲ²⁰、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｃ ＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³ 、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＯＣ（Ｏ） Ｒ²⁰からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ²⁰は、Ｈ、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_3-15アルケニル、Ｃ_3-15アルキニル、ヘテロ シクリル、アリール及びヘテロアリールか らなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは任意にハロ 、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１〜３個の置換基で置 換されていてもよく、 Ｒ²¹は、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_3-15アルケニル、Ｃ_3-15アルキニル、アリール、 ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、ア ルケニル及びアルキニルには任意に１〜２個のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ₂及びＮ Ｒ²⁴から選択されるヘテロ原子が介在していてもよく、また前記アルキル、アル ケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは任意にハ ロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール（Ｒ^a）_0-2、ヘテロアリール（ Ｒ^a）_0-2、ＣＮ、ＯＲ²⁰、Ｏ（（ＣＨ₂）_nＯ）_mＲ²⁰、ＮＲ²⁰（（ＣＨ₂）_nＯ）_m Ｒ²⁰、（ここでｎは１〜４の整数であり、ｍは１〜４の整数である）、ＳＲ²⁰、 Ｎ（Ｒ²⁰）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²²、ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ Ｒ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＮＲ^{2 0} ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²²Ｃ（ＮＲ²²）ＮＨＲ²²、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂ 、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＯＣＯ ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＯＣＯＮＨＲ²⁰Ｒ²³及びＯＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂からなる群から選 択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ²²は、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_3-15アルケニル、Ｃ_3-15アルキニル、ヘテロシク リル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、ア ルケニル及びアルキニルは任意にハロ、アリール及びヘテロアリールからなる群 から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ²³は、Ｒ²¹またはＨであり、 Ｒ²⁴は、アリール、ＣＯＲ²²、ＣＯ₂Ｒ²²、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂及びＳＯ₂Ｒ²²か らなる群から選択され、 ２個のＲ²⁰が存在するとき、Ｒ²⁰及びＲ²¹が存在するとき、またはＲ²⁰及びＲ²³ が存在するとき、前記した２個のＲ²⁰；Ｒ²⁰とＲ²¹；またはＲ²⁰とＲ²³は、こ れらの基が結合している原子及び介在原子と一緒になって５〜１０個の原子を含 み、そのうちの少なくとも１個はＯ、Ｓ及びＮからなる群から選択されるヘテロ 原子であるヘテロシクリルを表すことができ、前記ヘテロシクリルは任意に１〜 ３個のＮ原子及び０〜１個のＯもしくはＳ原子を更に含んでいてもよい］ で表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩に関する。 本発明の化合物群には、式Ｉ（式中、Ｒ¹がＨ、アルキル、置換アルキル、ア リール及び置換アリールを表し、前記置換アルキルまたはアリールはＲ^aから選 択される１〜３個の置換基で置換されている）の化合物が含まれる。式Ｉの他の 変数はすべて前記と同義である。 本発明の別の化合物群には、式Ｉ（式中、Ｒ²がアリール（但しアリールは未 置換フェニルではない）、ヘテロアリール（但しヘテロアリールは未置換ピリジ ルではない）、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_7-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニル及びヘテ ロシクリルを表し、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ アリール及びヘテロシクリルは未置換であるかまたは１〜３個のＲ^a基で置換さ れている）の化合物が含まれる。 式Ｉの他の変数はすべて前記と同義である。 本発明の別の化合物群には、式Ｉ（式中、Ｒ³がＨ、アルキル、ハロ、ＮＯ₂、 ＣＮ、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂Ｒ²¹及びＣＯ₂Ｒ²⁰を表し、前記アルキル基は未置 換であるかまたは１〜３個のＲ^a基で置換されている）の化合物が含まれる。式 Ｉの他の変数はすべて前記と同義である。 本発明の別の化合物群には、式Ｉ（式中、Ｒ⁴がアリール、アルキル、アルケ ニル、アルキニル、ヘテロシクリル、ＣＯ₂Ｒ²⁰またはＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³であり、 前記アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロシクリルは未置換 でも１〜３個のＲ^a基で置換されていてもよい）の化合物が含まれる。式Ｉの他 の変数はすべて前記と同義である。 本発明の別の化合物群には、式Ｉ（式中、ＨＡｒはピリジニル、キノリル、プ リニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピロリル及びトリ アゾリル等から選択される）の化合物が含まれる。 より特定的には、本発明の化合物群には、式Ｉ（式中、ＨＡｒがａ）ピリジニ ル、ｂ）キノリル、ｃ）プリニル、ｄ）イミダゾリル、ｅ）イミダゾピリジニル 、及びｆ）ピリミジニルから選択される）の化合物が含まれる。この群の中で、 他の変数はすべて前記と同義である。 より特定的には、ＨＡｒは３−または４−ピリジニルを表す。式Ｉの他の変数 はすべて前記と同義である。 特に関心ある別の化合物群は、１〜３個のＲ^a基がＨＡｒ置換基に結合してい る式Ｉの化合物である。Ｒ^aはそれぞれ独立 に、ハロ、アリール（Ｒ^b）_0-2、ヘテロアリール（Ｒ^b）_0-2、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、 ＮＯ₂、Ｒ²¹、ＯＲ²³、ＳＲ²³、Ｓ（Ｏ）Ｒ²³、ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ ＣＯＲ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³及びＳＯ₂ＮＲ^{2 0} ＣＯ₂Ｒ²¹からなる群から選択され、存在するときＲ^b、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ^{2 3} 及びＲ²⁴はそれぞれ前記と同義である。 別の式Ｉの化合物群は、 Ｒ¹がＨ、アリールまたはＣ_1-15アルキルであり、 Ｒ²がアリール（ここでアリールは未置換フェニルではない）、ヘテロアリー ル（ここでヘテロアリールは未置換ピリジルではない）、Ｃ_7-15アルケニル、Ｃ_2-15 アルキニルまたはヘテロシクリルであり、 Ｒ³がＨ、ハロ、ＮＯ₂、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮＨｉＰｒまたはＣＮであり、 Ｒ⁴がアリール、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニル、Ｃ Ｏ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³またはヘテロシクリルであり、前記アリール、アルキ ル及びヘテロシク リルは未置換でも１〜３個のＲ^a基で置換されていてもよい化合物である。 別の式Ｉの化合物群は、 Ｒ¹がＨまたはアリールであり、 Ｒ²がアリール（ここでアリールは未置換フェニルではない）、ヘテロアリー ル（ここでヘテロアリールは未置換ピリジルではない）またはヘテロシクリルで あり、 Ｒ³がＨまたはハロであり、 Ｒ⁴がアリール、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニル、ＣＯ₂ Ｒ²⁰、ヘテロシクリルまたはＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³であり、前記アリール、アルキル 及びヘテロシクリルは未置換でも１〜３個のＲ^a基で置換されていてもよく、 ＨＡｒがａ）ピリジル、ｂ）キノリル、ｃ）プリニル、ｄ）イミダゾリル、ｅ ）イミダゾピリジニル、またはｆ）ピリミジニルである化合物である。 好ましい式Ｉの化合物群は、（Ｒ^a）_0-3−ＨＡｒが ａ）４−ピリジニル、 ｂ）２−メチル−４−ピリジニル、 ｃ）３−メチル−４−ピリジニル、 ｄ）２−アミノ−４−ピリジニル、 ｅ）２−ベンジルアミノ−４−ピリジニル、 ｆ）２−アセチルアミノ−４−ピリジニル、 ｇ）４−キノリニル、 ｈ）４−（３−Ｆ−キノリニル）、 ｉ）２−イミダゾ−（４，５−ｂ）−ピリジニル、 ｊ）７−イミダゾ−（４，３−ｂ）−ピリジニル、 ｋ）２−イミダゾ−（４，５−ｂ）−ピリジニル、 ｌ）４−（２−Ｆ）−ピリジニル、 ｍ）４−（３−Ｆ）−ピリジニル、 ｎ）４−（２−ＳＭｅ）−ピリミジニル、 ｏ）４−（２−ＮＨ₂）−ピリミジニル、 ｐ）４−（２−ＭｅＮＨ）−ピリミジニル、 ｑ）２−（ＮＨ₂）−ピリジニル、 ｒ）２−（ＭｅＮＨ）−ピリジニル、 ｓ）２−（Ｎ−ベンジルアミノ）ピリジニル、 ｔ）３−ピリジニル、 ｕ）２−ピリジニル、及び ｖ）４−（２，６−ジフェニル）−ピリジニル からなる群から選択され、 Ｒ¹がＨまたは２−（ＯＨ）−フェニルであり、 Ｒ²が １）Ｃｌ−Ｐｈ、 ２）Ｂｒ−Ｐｈ、 ３）Ｆ−Ｐｈ、 ４）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）−Ｐｈ、 ５）ＣＦ₃−Ｐｈ、 ６）（Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル））−Ｐｈ、 ７）（Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル）−Ｐｈ、 ８）フェニル−Ｐｈ、 ９）ＣＮ−Ｐｈ、 10）ＣＯＯＨ−Ｐｈ、 11）ＮＯ₂−Ｐｈ、 12）ＳＭｅ−Ｐｈ、 13）（Ｏ−フェニル）−Ｐｈ、 14）（Ｓ−フェニル）−Ｐｈ、 15）（ＯＢｎ）−Ｐｈ、 16）−（Ｓ（Ｏ）−フェニル）−Ｐｈ、 17）ＯＣＦ₃−Ｐｈ、 18）ＣＯ₂Ｅｔ−Ｐｈ、 19）−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ−Ｐｈ、 20）（ＣＨ₂ＮＨ₂）−Ｐｈ、 21）ＮＨ₂−Ｐｈ、 22）Ｎ−ＣＢｚ−ピペリジン−４−イル、 23）Ｎ−Ｍｅ−ピペリジン−４−イル、 24）ｔ−ブチル−Ｐｈ、 25）２−チオフェニル、 26）３，４−（ＯＣＨ₂Ｏ）−Ｐｈ、 27）３−（Ｃｌ）−４−（Ｆ）−Ｐｈ、 28）−Ｓ（Ｏ）Ｐｈ、 29）２，４−（Ｃｌ）−フェニル、 30）３，４−（Ｃｌ）−フェニル、 31）２−（ＯＭｅ）−４−（Ｃｌ）Ｐｈ、 32）４−Ｎ−（アセチル）−ピペリジニル、 33）４−Ｎ−（ＯＭｅ−ＣＯ）−ピペリジニル、 34）４−Ｎ−（ｉＰｒ−ＣＯ）−ピペリジニル、 35）４−ピペリジニル、 36）４−ピリジニル、 37）ｃ−ヘキシル、 38）４−（ＯＢｎ）−フェニル、 39）４−Ｎ（ＣＯ₂Ｍｅ）ピペリジニル、または 40）３−（Ｍｅ）−４−（Ｆ）−フェニルであり、 Ｒ³がＨ、ＢｒまたはＣｌであり、 Ｒ⁴が １．４−（フェニル）−Ｐｈ、 ２．３−（フェニル）−Ｐｈ、 ３．４−（２−チオフェニル）−Ｐｈ、 ４．４−（ｔ−ブチル）−Ｐｈ、 ５．４−（トルイル）−Ｐｈ、 ６．４−（４−フルオロフェニル）−Ｐｈ、 ７．４−（３−ニトロ−フェニル）−Ｐｈ、 ８．３−（３−ニトロ−フェニル）−Ｐｈ、 ９．４−（キノリニル）−Ｐｈ、 10．Ｃｌ−Ｐｈ、 11．ＯＭｅ−Ｐｈ、 12．Ｂｒ−Ｐｈ、 13．ＣＦ₃−Ｐｈ、 14．（シクロヘキシル）−Ｐｈ、 15．（ｉ−ブチル）−Ｐｈ、 16．（４−（２−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−Ｐｈ、 17．４−（３−チオフェニル）−Ｐｈ、 18．２−（ナフチル）−Ｐｈ、 19．Ｆ−Ｐｈ、 20．ヒドロキシ−Ｐｈ、 21．４−ＮＭｅ₂−Ｐｈ、 22．ＣＯ₂Ｅｔ−Ｐｈ、 23．ＣＯＯＨ−Ｐｈ、 24．４−（ＯＭｅ）−Ｐｈ、 25．２−（Ｆ）−４−（Ｂｒ）−Ｐｈ、 26．４−（４−ＣＦ₃−フェニル）−Ｐｈ、 27．４−（４−ＯＭｅ−フェニル）−Ｐｈ、 28．３−（４−ＯＭｅ−フェニル）−Ｐｈ、 29．４−（１−ナフチル）−Ｐｈ、 30．フェニル、 31．４−（４−Ｍｅ−Ｐｈ）−Ｐｈ、 32．３−（２−チオフェニル）−Ｐｈ、 33．３−（３−チオフェニル）−Ｐｈ、 34．４−（３−（ｉＢｕ）−６−（ＳＯ₂ＮＨ₂）−Ｐｈ）−Ｐｈ、 35．４−（３−（ｉＢｕ）−６−（ＳＯ₂ＮＨ₂ｔ−Ｂｕ）−Ｐｈ）−Ｐｈ、 36．４−（４−（ｎＢｕ）−Ｐｈ）−Ｐｈ、 37．４−（３−（ｉＢｕ）−６−（ＳＯ₂ＮＨＣＯ₂ｎＢｕ）−Ｐｈ）−Ｐｈ、 38．３−（４−（ｎ−Ｂｕ）−Ｐｈ）−Ｐｈ、 39．４−（３−（ｎ−Ｐｒ）−６−（テトラゾル−５−イル）−Ｐｈ）−Ｐｈ、 40．４−（５−ｎ−Ｂｕ）−チオフェニル−Ｐｈ、 41．２−Ｆ−４−（２−（５−ｎ−Ｂｕ）−チオフェニル）−Ｐｈ、 42．３，５−（２−チオフェニル）−Ｐｈ、 43．３，４−（４−ＯＭｅ−Ｐｈ）−Ｐｈ、 44．３，５−（４−Ｍｅ−Ｐｈ）−Ｐｈ、 45．３，５−（４−ＳＭｅ−Ｐｈ）−Ｐｈ、 46．４−（ＮＨＣＯＭｅ）−Ｐｈ、 47．４−（ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｍｅ）−Ｐｈ、 48．３，５−（ジブロモ）−Ｐｈ、 49．４−（ｉＰｒ）−Ｐｈ、 50．４−（ＯＢｎ）−Ｐｈ、 51．２−（ＯＰｒ）−Ｐｈ、 52．−ＣＯＮＨＢｎ、 53．−ＣＯＮ−（（４−ベンジル）−ピペリジニル）、 54．−ＣＯＮＨＰｈ、 55．−ＣＯ−（４−Ｎ−フェニル−ピペリジン−１−イル）、 56．−ＣＯＮＨ（２−（２−インドリル）−フェニル）、 57．−ＣＯＮＨ−４−ビフェニル、 58．−ＣＯＮＨ−２−ビフェニル、 59．３，５−（３−ニトロフェニル）−フェニル、 60．４−（２−ベンゾフラニル）−フェニル、 61．３−Ｂｒ−５−（２−チオフェニル）−フェニル、 62．４−（２−（５−Ｃｌ）−チオフェニル）−フェニル、 63．４−（３，５−（ＣＦ₃）−フェニル）−フェニル、 64．４−（２−（ＯＭｅ）−フェニル）−フェニル、 65．４−（４−Ｃｌ−フェニル）−フェニル、 66．４−（ＣＯ₂Ｍｅ）−フェニル、 67．２−Ｆ−４−（２−チオフェニル）−フェニル、 68．４−（３−（ＮＨ₂）−フェニル）−フェニル、 69．４−（３−（ＯＭｅ）−フェニル）−フェニル、 70．２，６−Ｆ−Ｐｈ、 71．−ＣＯＮＨ−２−フルオレニル、 72．−ＣＯＮＨ−（４−（ｎ−オクチル）フェニル）、 73．−ＣＯＮＨ−アダマンチル、 74．−ＣＯＮＨ−ｃ−ヘキシル、 75．−ＣＯＮＨ−ＣＨ（Ｂｎ）₂、 76．−ＣＯＮＨＣＨ（Ｐｈ）₂、 77．−ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ−（Ｐｈ）₂、 78．−ＣＯＮＨ−２−テトラヒドロ−イソキノリニル、 79．−ＣＯ₂Ｂｎ、 80．３−（ＯＢｎ）−Ｐｈ、 81．４−（ＣＨＣＨ−Ｐｈ）−Ｐｈ、 82．９−フェナントレニル、 83．３−（ＯＰｈ）−Ｐｈ、 84．２−（ＯＭｅ）−Ｐｈ、 85．ＣＯ₂Ｅｔ、 86．ＣＯＯＨ、 87．４−ＣＮ−フェニル、 88．２，４−Ｆ−フェニル、 89．２，４，６−Ｆ−フェニル、 90．２−（３−ＯＭｅ−Ｐｈ）−Ｐｈ、 91．２−（３−ＮＯ₂−Ｐｈ）−Ｐｈ、 92．２−（チオフェン−２−イル）−Ｐｈ、 93．２−（ＯＥｔ）−Ｐｈ、 94．２−（ＯＨ）−５−（Ｂｒ）−Ｐｈ、 95．２−（ＯＭｅ）−５−（Ｂｒ）−Ｐｈ、 96．２，５−（ＯＭｅ）−Ｐｈ、 97．２−（テトラゾル−５−イル）−Ｐｈ、 98．２−Ｆ−（４−（Ｃｌ）−チオフェン−２−イル）−Ｐｈ、 99．４−（ＣＯＮＨｔＢｕ）−Ｐｈ、 100．４−（Ｎ−メチル−テトラゾル−５−イル）−Ｐｈ、 101．２−（Ｃｌ）−４−（Ｂｒ）−Ｐｈ、 102．２−（エトキシ）−５−（Ｂｒ）−Ｐｈ、 103．２，５−Ｆ−Ｐｈ、 104．２−（３−（Ｃｌ）−プロポキシ）−Ｐｈ、 105．２−（プロポキシ）−５−（Ｂｒ）−Ｐｈ、 106．２−（Ｆ）−５−（Ｂｒ）−Ｐｈ、 107．４−（ＣＯＮ（Ｂｎ₂））−Ｐｈ、 108．４−（３−Ｐｙｒ）−Ｐｈ、 109．４−（ＣＯ−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン））−Ｐｈ、 110．４−（ＣＯＮＰｎ₂）−Ｐｈ、 111．４−（ＣＯ−モルホリニル）−Ｐｈ、 112．４−（ＣＯ−Ｌ−プロリン−ＯｔＢｕ）−Ｐｈ、 113．４−（ＣＯ−スピロインダン−１）−Ｐｈ、 114．４−（ＣＯ−スピロインデン−１）−Ｐｈ、 115．４−（ＣＯＮ（Ｍｅ）₂）−Ｐｈ、 116．４−（ヘテロサイクル−１）−Ｐｈ、 117．４−（ヘテロサイクル−２）−Ｐｈ、 118．ＣＯ₂−（２−Ｐｈ−Ｐｈ）、 119．ＣＨＣＨＰｈ、 120．２−（ＯＢｎ）−Ｐｈ、 121．２−（Ｏ−ヘキシル）−Ｐｈ、 122．２−（Ｏ−ノニル）−Ｐｈ、 123．２−（Ｏ−ｉＰｒ）−Ｐｈ、 124．２−（Ｏ−ｉＢｕ）−Ｐｈ、 125．４−（２−Ｐｙｒ）−Ｐｈ、 126．４−（２−ＳＯ₂ＮＨ₂ｔＢｕ−Ｐｈ）−２−Ｆ−Ｐｈ、 127．４−ＮＯ₂−Ｐｈ、 128．４−ＮＨ₂−Ｐｈ、または 129．４−（ＮＨＣＯ₂−ブチル）−Ｐｈであり、 ここで、 スピロインデン−１は であり、 ヘテロサイクル−１は であり、 スピロインダン−１は であり、 ヘテロサイクル−２は である化合物である。 別の化合物群は、式Ｉ： ［式中、 ヘテロ原子であり、ヘテロ原子のうちの０〜３個はＮであり、０〜１個は０また はＳであるヘテロアリール基であって、未置換でもまたは１〜３個のＲ^a基で置 換されていてもよいヘテロアリール基を表し、 Ｒ^aはそれぞれ独立に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ²¹、ＯＲ²³、ＳＲ²³、Ｓ（Ｏ） Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯ ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＨＲ²³、ＣＯ₂Ｒ²³、ＣＯ ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰ Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²⁰、Ｃ （ＮＲ²⁰）ＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹ 及びＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹からなる群から選択され、 Ｒ¹は、Ｈ、アリール、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_3-15アルケニル、Ｃ_3-15アルキニ ル及びヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、アリール、アル ケニル、アルキニル 及びヘテロシクリルは任意にアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ 、ＯＲ²⁰、ＳＲ²⁰、Ｎ（Ｒ²⁰）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｒ²³ 、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＮＲ²⁰ ＣＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｎ（Ｒ²⁰）Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＨＲ²³、ＣＯ₂Ｒ²³ 、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｃ ＯＲ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³及びＣ （Ｏ）ＯＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰からなる群から選択される１〜３個の置換基で置 換されていてもよく、 Ｒ²は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_{2-1 5} アルケニル、Ｃ_2-15アルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、アル ケニル及びアルキニルには任意に１〜２個のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ₂及びＮＲ^{2 4} からなる群から選択されるヘテロ原子が介在していてもよく、前記アリール、 ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル及びアルキニルは任意 にハロ、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｒ^a）_1-2、Ｃ_1-15アルキル、ヘ テロアリール（Ｒ^a）_1-2、ＣＮ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ヘテロシクリル、ＯＲ²³、 ＳＲ²³、ＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｓ（Ｏ）Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ^{2 0} ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、 ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｎ（Ｒ²⁰）Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＨＲ²³、ＣＯ₂Ｒ²³、ＣＯＲ^{2 1} 、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂ Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³及びＣ（Ｏ ）ＯＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換さ れていてもよく、 Ｒ³は、Ｈ、Ｃ_1-15アルキル、アリール、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニ ル、ハロ、ＮＯ₂、ＣＯ₂Ｒ²²、ＣＮ、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰ ）₂、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＲ²¹、ＣＯ₂ Ｒ²⁰、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹及びヘテロシクリルからな る群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテ ロシクリルは任意にハロ、Ｃ_1-15アルキル、ＣＦ₃、ＣＮ、アリール、ＮＯ₂、ヘ テロアリール、ＯＲ²⁰、ＳＲ²⁰、Ｎ（Ｒ²⁰）₃、Ｓ（Ｏ）Ｒ²²、ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ Ｒ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＮＲ^{2 0} ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²²Ｃ（ＮＲ²²）ＮＨＲ²²、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂ 、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＯＣＯＮＲ²⁰ ＳＯ₂Ｒ²²、ＯＲ²⁰及びＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³からなる群から選択される１〜３個 の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ⁴は、ＣＯＲ²¹、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシク リル、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_3-15アルケニル及びＣ_3-15アルキニルからなる群から 選択され、前記アルキル、アルケニル及びアルキニル基には任意に１〜２個のＯ 、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ₂及びＮＲ²⁴からなる群から選択されるヘテロ原子が介在 していてもよく、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキル、 Ｃ_3-15アルケニル及びＣ_3-15アルキニルは任意にＲ²¹、ハロ、ＣＮ、ＣＦ₃、Ｎ Ｏ₂、ＯＲ²³、ＳＲ²³、ＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｓ（Ｏ）Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｒ^{2 3} 、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＮＲ^{2 0} ＣＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｎ（Ｒ²⁰）Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＨＲ²³、ＣＯ₂ Ｒ²³、ＣＯＲ²¹、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、Ｓ Ｏ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ^{2 0} Ｒ²³及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰からなる群から選択される１〜３個の 置換基で置換されていてもよく、 Ｒ²⁰は、Ｈ、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_3-15アルケニル、Ｃ_3-15アルキニル、ヘテロ シクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル 、アルケニル及びアルキニルは任意にハロ、アリール及びヘテロアリールからな る群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ²¹は、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_3-15アルケニル、Ｃ_3-15アルキニル、アリール、 ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、ア ルケニル及びアルキニルには任意に１〜２個のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ₂及びＮ Ｒ²⁴から選択されるヘテロ原子が介在していてもよく、また前記アルキル、アル ケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは任意にハ ロ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｒ^a）_1-2、ヘテロ アリール（Ｒ^a）_1-2、ＣＮ、ＯＲ²⁰、Ｏ（（ＣＨ₂）_nＯ）_mＲ²⁰、ＮＲ²⁰（（Ｃ Ｈ₂）_nＯ）_mＲ²⁰（ここでｎは２〜４の整数であり、ｍは１〜３の整数である） 、ＳＲ²⁰、Ｎ（Ｒ²⁰）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²²、ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＮＲ²⁰ＣＯ₂ Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²²Ｃ（ＮＲ²²）ＮＨＲ²²、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯ Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²² 、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＯＣＯＮＨＲ²⁰Ｒ²³及びＯＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂からなる 群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ²²は、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_3-15アルケニル、Ｃ_3-15アルキニル、ヘテロシク リル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、ア ルケニル及びアルキニルは任意にハロ、アリール及びヘテロアリールからなる群 から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ²³は、Ｒ²¹またはＨであり、 Ｒ²⁴は、アリール、ＣＯＲ²²、ＣＯ₂Ｒ²²、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂及びＳＯ₂Ｒ²²か らなる群から選択され、 ｎは、１〜４であり、 ｍは、１〜４であり、 ２個のＲ²⁰が存在するとき、Ｒ²⁰及びＲ²¹が存在するとき、またはＲ²⁰及びＲ²³ が存在するとき、前記した２個のＲ²⁰；Ｒ²⁰とＲ²¹；またはＲ²⁰とＲ²³は、こ れらの基が結合している原子及び介在原子と一緒になって５〜１０個の原子を含 み、そのうちの少なくとも１個はＯ、Ｓ及びＮからなる群から選択されるヘテロ 原子であるヘテロサイクルを表すことができ、前記ヘテロサイクルは任意に１〜 ３個のＮ原子及び０〜１個のＯもしくはＳ原子を更に含んでいてもよい］ で表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩である。 請求の範囲第１項に記載の別の化合物群は、 Ｒ¹がＨ、アリールまたはＣ_1-15アルキル（Ｈ、アリールまたはＣ_1-15アルキ ルは上記に定義した通りである）であり、 Ｒ²がアリール、Ｃ_1-15アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（ア リール、Ｃ_1-15アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは上記に定義し た通りである）であり、 Ｒ³がＨ、ハロ、ＮＯ₂またはＣＮであり、 Ｒ⁴がアリール、Ｃ_1-15アルキル、ヘテロアリール、ＣＯＲ²¹、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ^{2 3} またはヘテロシクリル（アリール、Ｃ_1-15 アルキル、ヘテロアリール、ＣＯＲ²¹、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³またはヘテロシクリルは 上記に定義した通りである）である化合物である。 更に請求の範囲第１項に記載の別の化合物群は、 Ｒ¹がＨまたは置換アルキルであり、 Ｒ²がアリール、Ｃ_1-6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（アリ ール、Ｃ_1-6アルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは上記に定義した通 りである）であり、 Ｒ⁴がアリール、Ｃ_1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはＣＯ ＮＲ²⁰Ｒ²³（アリール、Ｃ_1-6アルキル、ヘテロアリール、Ｒ²⁰、Ｒ²³またはヘ テロシクリルは上記に定義した通りである）であり、 Ｒ³がＨまたはハロであり、 ＨＡｒがａ）ピリジル、ｂ）キノリル、ｃ）プリニル、ｄ）イミダゾリル、ｅ ）イミダゾピリジニル、またはｆ）ピリミジニルである化合物である。 請求の範囲第１項に記載の化合物の更に別の亜群は、 ＨＡｒが、 ａ）４−ピリジル−、 ｂ）（２−メチル−４−ピリジル）−、 ｃ）（３−メチル−４−ピリジル）−、 ｄ）（２−アミノ−４−ピリジル）−、 ｅ）（２−ベンジルアミノ−４−ピリジル）−、 ｆ）（２−アセチルアミノ−４−ピリジル）−、 ｇ）４−キノリル−、 ｈ）（４−（２−メトキシ）−ピリジル）−、 ｉ）４−ピリミジニル−、 ｊ）９−プリニル−、または ｋ）７−（イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル）−であり、 Ｒ¹が、Ｈであり、 Ｒ²が、ａ）Ｃｌ、ｂ）Ｂｒ、ｃ）Ｆ、ｄ）Ｃ_1-4アルキル、ｅ）ＣＦ₃、ｆ） Ｏ−（Ｃ_1-4アルキル）、ｇ）Ｃ_3-6シクロアルキル、ｈ）フェニル、ｉ）ＣＮ、 ｊ）ＣＯＯＨ、ｋ）ＮＯ₂、ｌ）アルキル−Ｎ（アルキル）²、ｍ）ＮＨＣＯ−ア ルキル、またはｎ）ＣＯＮＨアルキルで置換されたフェニルであり、 Ｒ³がＨであり、 Ｒ⁴が、 ａ）任意に下記置換基 １．４−フェニル、 ２．３−フェニル、 ３．４−（２−チオフェニル）、 ４．４−ｔ−ブチル、 ５．４−トルイル、 ６．４−（４−フルオロフェニル）−、 ７．４−（３−ニトロフェニル）−、 ８．３−（３−ニトロフェニル）−、 ９．４−キノリニル、 １０．Ｃｌ、 １１．ＯＭｅ、 １２．Ｂｒ、 １３．ＣＦ₃、 １４．シクロヘキシル、 １５．ブチル、 １６．（４−（２−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−、 １７．４−（３−チオフェニル）−、または １８．２−ナフチル− で置換されたフェニル、 ｂ）１．ＣＯＮＨ−フェニル、 ２．ＣＯＮＨ−４−ビフェニル、 ３．ＣＨ₂−フェニル、 ４．ＣＨ₂−４−（ビフェニル）、または ５．ＣＨ₂−４−（２’−カルボキシビフェニル） である化合物である。 式Ｉの化合物の医薬的に許容され得る塩には、式Ｉの化合物の一般的な非毒性 塩または第４級アンモニウム塩、例えば非毒性の無機もしくは有機酸から形成さ れる塩が含まれる。例えば、上記した一般的な非毒性塩としては、塩酸、臭化水 素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸及び酢酸、プロピオン酸 、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸 、アスコルビン酸、パモ酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル 酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、 イセチオン酸等の有機酸から誘導される塩が挙げられる。 本発明の医薬的に許容され得る塩は、塩基性部分または酸性部分を含む式Ｉの 化合物から慣用の化学的方法により合成され 得る。通常、前記塩は、遊離塩基または塩を適当な溶媒または各種溶媒混合物中 で化学量論量または過剰量の所望の塩形成性無機もしくは有機酸または塩基と反 応させることにより製造される。 本発明の化合物は不斉中心を有していてもよく、ラセミ体、ラセミ混合物また は個々のジアステレオマーとして存在し得る。光学異性体を含め考えられるすべ ての異性体が本発明に包含されるものとする。 本発明の化合物は、各種互変異性体形態を有し得る。例えば、ＨＡｒ−（Ｒ^a ）_0-3が４−ヒドロキシ−３−ピリジル基のとき、次の互変異性体は均等であり 、どちらも本発明に包含される。 他の各種互変異性体構造も、本発明の範囲に包含される。 本発明は、グルカゴンの産生及び活性化を拮抗または抑制し、それにより糖新 生速度を遅らせ、血漿中のグルコース濃度を低 下させる方法に関する。 式Ｉの化合物は、哺乳動物において高レベルのグルコースにより引き起こされ る病状を予防または治療するための医薬の製造に使用され得る。 本発明は、サイトカインの産生または活性化を抑制または拮抗させる必要のあ る哺乳動物においてサイトカインの産生または活性化を抑制または拮抗させる方 法であって、前記動物に対して式Ｉの化合物をサイトカインの産生または活性化 を抑制または拮抗させるのに有効な量投与することからなり、これによりサイト カインのレベルを正常レベルまたは場合によって正常以下のレベルに低下し、糖 尿病を改善または予防する方法に関する。 式Ｉの化合物は、哺乳動物においてサイトカイン、より特定的にはＩＬ−１、 ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦが哺乳動物細胞、例えば単球及び／またはマク ロファージにより過剰にまたは無制御に産生されるがために悪化するかまたは引 き起こされる病気を予防または治療するための医薬品の製造に使用され得る。 式Ｉの化合物は、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８及びＴＮＦ のようなサイトカインを阻害し、従ってリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、 骨関節症、痛風様関節炎及び他の関節炎状態の治療に有用である。 式Ｉの化合物は、サイトカインが過剰にまたは無制御に産生または活性化され ることが関与する他の病気を治療するために使用され得る。前記した病気として は、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素シ ョック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎症疾患、ケイ粉症 、肺サルコイドーシス（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｓａｒｃｏｉｓｏｓｉｓ）、骨関 節症のような骨吸収疾患、再潅流傷害、移植対宿主拒絶反応、同種移植片拒絶反 応、感染、例えばインフルエンザにより引き起こされる発熱及び筋肉痛、感染ま たは悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する 悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形 成、クローン病、潰瘍性大腸炎、熱病（ｐｙｒｅｓｉｓ）、ＡＩＤＳおよび他の ウィルス感染症、例えばサイトメガロウィルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウィ ルスや、帯状疱疹または単純疱疹ＩおよびIIのようなヘルペスウィルスによる感 染症が挙げられるが、これら に限定されない。 式Ｉの化合物は、炎症の治療に、例えばリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎 、骨関節症、痛風様関節炎や他の関節炎状態；炎症を起こしている関節、湿疹、 乾癬、及び日焼けのような他の炎症皮膚状態；炎症を伴う結膜炎、痛み及び他の 状態を治療するために局所的に使用され得る。 インターロイキン（ＩＬ−１）は、免疫調節及び他の生理学的状態において重 要であると考えられる各種生物学的活性に関与することが判明している［例えば 、Ｄｉｎａｒｅｌｌｏら、Ｒｅｖ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓｅａｓｅ、６、５１（ １９８４）を参照されたい］。ＩＬ−１の公知の各種生物学的作用には、ヘルパ ーＴ−細胞の活性化、発熱、プロスタグランジンまたはコラゲナーゼ産生の刺激 、好中球走化性、急性期タンパク質の誘導及び血漿鉄レベルの抑制が含まれる。 ＩＬ−１が過剰にまたは無制御に産生されると悪化及び／または引き起こされ る病気は多い。これらの病気の中には、リウマチ様関節炎、骨関節炎、内毒素血 症、毒素ショック症候群、エンドトキシンにより引き起こされる炎症反応や炎症 性腸疾患のような他の急性及び慢性炎症性疾患、結核、アテローム性動 脈硬化症、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、リウマチ様関節 炎、痛風、外傷性関節炎、風疹様関節炎及び急性滑膜炎が含まれる。ＩＬ−１の 作用が糖尿病及び膵臓β細胞に関係することが最近証明された。 式Ｉの化合物は、過剰なＩＬ−８活性を特徴とする病気の治療にも有用である 。ＩＬ−８が過剰にまたは無制御に産生されると悪化及び／または引き起こされ る病気は多い。これらの病気には、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓及び腎臓の 再潅流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症及び糸球体腎炎が含まれる。本発明は 、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓及び腎臓の再潅流傷害、成人呼吸窮迫症候群 、血栓症及び糸球体腎炎の治療を要する哺乳動物において前記病気を治療する方 法を包含し、該方法は前記哺乳動物に対して式Ｉの化合物を前記病気または病状 を治療するのに有効な量投与することからなる。 式Ｉの化合物は、通常標準的な製薬プラクティスに従って医薬組成物として調 製される。従って、本発明は式Ｉの化合物と医薬的に許容され得るキャリアまた は希釈剤を含む医薬組成物にも関する。式Ｉの化合物は、慣用の方法に従って式 Ｉの化合物と一般的な医薬用キャリアとを組み合わせて製造される慣用 の投与形態で投与される。式Ｉの化合物を、第２の公知の治療活性化合物を配合 した慣用の投与形態で投与してもよい。上記投与形態を製造する方法としては、 所望の製剤に対して適切な成分を混合、顆粒化及び圧縮または溶解することが含 まれる。 使用される医薬用キャリアとしては、例えば固体であっても液体であってもよ い。固体キャリアとしては、ラクトース、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒 天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等が挙 げられる。液体キャリアとしては、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、水等 が挙げられる。また、キャリアに遅効性物質、例えばモノステアリン酸グリセリ ルまたはジステアリン酸グリセリルを単独で、或いはワックスと組み合わせて含 ませることもできる。 多様な医薬品形態が使用され得る。例えば固体キャリアを使用する場合には、 製剤は錠剤、硬ゼラチンカプセル剤、トローチ剤またはロゼンジの形態を採り得 る。固体の量は広範囲で変更されるが、好ましくは約０．０２５ｍｇ〜約１ｇで ある。液体キャリアを使用する場合の典型的な製剤形態はシロップ剤、乳濁液、 軟ゼラセンカプセル剤、滅菌注射剤液または非水性液体懸濁液である。 式Ｉの化合物は、典型的には液体、固体または半固体の形態でも投与され得る 。液体には溶液、懸濁液及び乳濁液が含まれる。固体には散剤、ハップ剤等が含 まれる。半固体にはクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤等が含まれる。 式Ｉの化合物を本明細書に記載の使用方法に使用する場合、その量は選択した 化合物、病状の種類及び重篤度、医者の判断に委ねられる他の因子により変わり 得る。抗炎症目的で局所投与する場合の式Ｉの化合物の典型的な量は約０．０１ ｍｇ〜約１５００ｍｇであり、１日に１〜４回、好ましくは１〜２回投与される 。 活性化合物を化学物質として単独で投与することもできるが、活性化合物を医 薬組成物として存在させることが好ましい。活性成分は典型的には約０．００１ 〜約９０％ｗ／ｗ含まれる。 本発明の滴剤は、滅菌された水性または油性の溶液または懸濁液からなり、場 合により殺菌剤及び／または真菌剤及び／または他の適当な保存剤、場合により 界面活性剤を加えた適当な水溶液に活性成分を溶解させて製造され得る。次いで 、こうして形成された溶液を濾過により清澄化させ、適当な容器に移したら容器 を密封し、オートクレーブ処理するかまたは９８ 〜１００℃で３０分間維持することにより殺菌してもよい。或いは、溶液を濾過 により殺菌し、無菌的に容器に移すこともできる。滴剤に配合するのに適した殺 菌剤及び真菌剤としては、フェニル硝酸水銀またはフェニル酢酸水銀（０．００ ２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）及び酢酸クロルヘキシジン（００ ０１％）が例示される。油性溶液を調製するのに適した溶媒としては、グリセロ ール、希アルコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。 本発明のローション剤には、皮膚または眼に適用するのに適したものが含まれ る。洗眼剤は、場合により殺菌剤を含む滅菌水溶液からなり、滴剤と同様にして 製造され得る。皮膚適用用ローション剤またはリニメント剤には、アルコールま たはアセトンのような乾燥を速めかつ皮膚を冷やす物質及び／またはグリセロー ルのような湿潤剤またはヒマシ油やラッカセイ油のような油をも配合してもよい 。 本発明のクリーム剤、軟膏剤またはペースト剤は活性成分を含む外部適用用の 半固体組成物であり、微細に分割したまたは粉末状の活性成分を単独でまたは水 性もしくは非水性の溶液または懸濁液の形態で、グリース状または非グリース状 の基剤と 適当な機械的手段で混合して調製され得る。基剤は、硬質、軟質もしくは液体パ ラフィン、グリセロール、蜜蝋や金属石鹸のような炭化水素；粘滑薬；アーモン ド油、コーン油、ラッカセイ油、ヒマシ油またはオリーブ油のような油；羊脂ま たはその誘導体；またはステアリン酸またはオレイン酸のような脂肪酸とプロピ レングリコールまたはマクロゴールのようなアルコールとの組み合わせからなり 得る。上記組成物にアニオン性、カチオン性または非イオン性界面活性剤のよう な界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体 を配合してもよい。天然ガム、セルロース誘導体または無機物質（例えば、シリ カ）のような懸濁剤及びラノリンのような他の成分を配合してもよい。 本発明の方法は、モノカイン活性阻害剤を非経口的に投与することにより実施 され得る。本明細書において「非経口」は、静脈内、筋肉内、皮内及び皮下投与 を含む。静脈内及び筋肉内投与形態が好ましい。このような投与に適した投与剤 型は慣用の方法により製造され得る。本発明は、式Ｉの化合物を鼻腔内、直腸内 、経皮または膣内投与することによっても実施され得る。 式Ｉの化合物は、吸入によっても投与され得る。「吸入」は、 鼻腔内または経口による吸入投与を指す。前記投与に適したエアロゾル組成物ま たは計量式投与吸入器のような前記投与に適した剤型は慣用の方法により製造さ れ得る。 式Ｉの化合物には所望の構造にうまく加工するために保護基を使用する必要が あるものもある。 式Ｉの化合物は、ベンゾイン１またはその保護形態とメチルケトン２（市販さ れているかまたは十分に確立されている方法により製造される）とをシアン化カ リウムの存在下で反応させた後、高温でアルキルアミンもしくはアリールアミン 、またはアンモニウムもしくはその等価物（酢酸アンモニウム）で処理すること により製造され得る（Ｃｅｒａｕｌｏ，Ｌら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７、２５５、１９９０）。スキームＩ参照。 スキームＩ ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は上記と同義である。 化合物１は、以下のようにして製造される。アルデヒド３をそのトリメチルシ リルシアノヒドリン４に変換し得る。脱保護及びアルデヒド５との反応により、 トリメチルシリルで保護されたベンゾイン１が得られる（Ｈｕｎｉｇ，Ｓ、Ｗｅ ｈｎｅｒ，Ｇ．、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１１２、２０６２、１９７９）。 保護されたヘテロアリールメチルアルコール５ｂは、ＴＨＦのような極性非プ ロトン性溶媒中で低温でｎ−ブチルリチウムのような塩基を用いて脱プロトン化 され得る。このアニオンとＷｅｉｎｒｅｂアミドとの反応により、α−ヒドロキ シケトン１が得られる。 １，４−ジケトンをアンモニアと縮合させることにより、ピロールが生ずる（ Ｐａａｌ Ｋｎｏｒ合成）。６のような１，４−ジケトンをアンモニア（または 酢酸アンモニウムのようなアンモニアを発生する化合物）または第１級アミンと 、通常は酢酸または四塩化チタンのような酸触媒の存在下で高温で反応させるこ とにより、式Ｉの化合物が得られる。スキームII参照。 スキームII ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は上記と同義である。 １，４−ジケトン６は、適切な基がピロール環上に存在するように位置選択的 に製造され得る。１，２−ジ置換ヘテロアリールエタノン７をブロモアセトフェ ノンまたは他の離脱基置換アセトフェノンでアルキル化することにより、１，４ −ジケトン６が生ずる（Ｉｙｅｒ，Ｒ．Ｎ．、ＧｏｐａｌａｃＨＡｒｉ，Ｒ．、 Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、１１、１２６０、１９７３）。 ブロモアセトフェノンは、アセトフェノンをブロム化することにより（例えば、 酢酸中の臭素を用いてまたは臭化ベンジルトリメチルアンモニウムを用いて処理 することにより）容易に製造される。クロロケトンは、活性化（混合無水）カル ボン酸をジアゾメタン、次いで塩化水素で処理することにより製造され得る。 エタノン７は、活性化安息香酸９（例えば、エステル、酸塩化物、ニトリルや Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド）にアニオン８（ヘテロアリール置換メチル基 の脱プロトン化、ハロゲン化アルキルのリチウムハロゲン交換、またはトリアル キル錫リチウム交換により誘導される）を添加することにより製造され得る（Ｗ ｏｌｆｅ，Ｊ．Ｆ．ら、Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、３９、２００６、１９７４；Ｋａ ｓｅｒ，Ｅ．Ｍ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、７０５、１９７５及びＯｈｓａｗａ Ａ．、Ｃｈｅｍ． ＰＨＡｒｍ．Ｂｕｌｌ．、２６、３６３３、１９７８参照）。 ７は、ヘテロアリールトリメチルシリル保護シアノヒドリン１０をアルキル化 することにより製造され得る。１０をＴＨＦ中でリチウムジイソプロピルアミド で処理し、離脱基Ｌ（例えば、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、トシレート、メシレート）で官 能化されたヘテロアリールメチル基を添加し、次いでシリルシアノヒドリン基を 酸触媒の存在下で加水分解に付すと、７のようなエタノンが得られる（Ｄｅｕｃ ｈｅｒｔ，Ｋ、Ｈｅｒｔｅｎｓｔｅｉｎ，Ｕ、Ｈｕｎｉｇ，Ｓ、Ｗｅｈｎｅｒ， Ｇ．、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、１１２、２０４５、１９７９）。 ７は、アセタール１０ａを標準条件下でアルキル化することによっても製造さ れ得る。１０ａは、ヘテロアリールアルデヒドから酸触媒の存在下で（ＭｅＯＨ ）₃ＣＨで処理することにより製造され得る。 １，３−ジケトン１１を亜鉛及び四塩化チタンの存在下でニトリル１２と還元 交差カップリングすると、式Ｉの化合物が生じる（Ｇａｏ，Ｊ．Ｈｕ，Ｍ．、Ｃ ｈｅｎ，Ｊ．、Ｙｕａｎ．Ｓ、Ｃｈｅｎ，Ｗ．、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、３４、１ ６１７、１９９３）。１，３−ジケトン１１は、４をブロモアセトフェノンでア ルキル化することにより製造され得る。スキームIII参照。 スキームIII ここで、Ｒ²及びＲ⁴は上記と同義である。 １，４−ジケトン１３は、以下のようにしても製造され得る。アルデヒド１４ を塩基（例えば、ピリジン、ジエチルアミンまたは水酸化ナトリウム）の存在下 でメチルケトン１５と縮合させることにより、ａ，ｂ−未飽和ケトン１６が生ず る。シアン化物またはチアゾリウム塩の存在下でヘテロアリールアルデヒド１７ を１６と反応させることにより、１３が生ずる（Ｓｔｅｔｔｅｒ，Ｈ．Ｊ．、Ｋ ｕｈｌｍａｎｎ，Ｈ．、Ｏｒｇａｎｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、４０、４０７− ４９６ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．、１４、５７３、１９７７）。 １３をアミンと縮合させることにより、式Ｉの化合物が得られる。別法として、 ７を塩基の存在下でアルデヒドと縮合させ、次いで脱水することにより、１６ａ が生ずる。１６ａを上記したよ うにアルデヒドと反応させることにより、１３が得られる。スキームIV参照。 スキームIV ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は上記と同義である。 中間体１６は、１８のアニオンとアルデヒド１４とのＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏ ｎｓ反応により製造され得る。試薬１８は、ブロモケトン１９と亜リン酸トリエ チルとの反応により、またはメチルホスホン酸ジエチルのリチウム塩とエステル ２１との反応により製造され得る。 ニトロ基は、２２（またはその手前の中間体）のような化合物を発煙硝酸及び 無水酢酸の存在下で求電子ニトロ化すること によりピロール核のＲ³位（一般的な命名法）に導入され得る（ピロール類（Ｐ ｙｒｒｏｌｅｓ）、パート１、Ｒ．Ａｌａｎ Ｊｏｎｅｓ編、複素環式化合物（ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、４８巻、第１部、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９０、３３０−３４５頁）。ハロゲンは 、ＸｅＦ₂（Ｒ²＝Ｆ）、ＤＭＦ中のＮ−クロロスクシンイミド（Ｒ²＝Ｃｌ）、 ＤＭＦ中のＮ−ブロモスクシンイミド（Ｒ²＝Ｂｒ）、ＫＩ中のＩ₂（Ｒ²＝Ｉ） のような試薬を用いて求電子ハロゲン化することにより導入され得る。この変換 を実施するために他の試薬を使用することができるが、使用する試薬は、該試薬 に対して感受性の官能基の存在に応じて選択される（ピロール類（Ｐｙｒｒｏｌ ｅｓ）、パート１、Ｒ．Ａｌａｎ Ｊｏｎｅｓ編、複素環式化合物（Ｈｅｔｅｒ ｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、４８巻、第１部、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅ ｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９０、３４８−３９１頁）。スキームＶ参照。 スキームＶ ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は上記と同義である。 アルキル基及びヘテロシクリルアルキル基は、以下のようにしてＲ³に導入さ れる。上記した式Ｉの化合物の前駆体として１，４−ジケトン６を使用するとき のように直接導入することが可能である。Ｒ³にヒドロキシメチル基を有するピ ロールを製造することにより、式１の化合物に容易に変換し得る中間体が得られ る。ヒドロキシル基を活性化酸またはイソシアネートでアシル化することにより 、式１のエステル及びカルバメート がそれぞれ得られる。ヒドロキシ基を離脱基２４（例えば、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、ト リフレート等）に変換すると、求核試薬を用いて置換することによりアルキル、 ヘテロシクリル、アミン及びチオール基を導入することができる。求核試薬は、 例えばアルキルもしくはヘテロシクリルアニオン、第１級もしくは第２級アミン 、またはチオールであり得る。当業者に公知の官能基相互変換を付すと、式Ｉの 化合物が得られる。スキームVI参照。 スキームVI ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は上記と同義である。 ヒドロキシメチル置換ピロール２３は、エステル２５を水素化アルミニウムリ チウムのような還元剤により還元することにより製造され得る。エステル２５は 古典的方法により製造され得る。１，２−ジ置換−２−ハロケトン２６を３−ケ トエステル２７で処理するとにより、エステル２５が生ずる（Ｈａｎｔｚｓｃｈ ．Ｂｅｒ．Ｄｔｓｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｇｅｓ．、２３、１４７４、１８９０）。別 法として、２−アミノケトン２８を３−ケトエストル２７と反応させることによ っても２５が生ずる。２３の別の合成方法は、アルデヒド２９のホウ水素化ナト リウムのような還元剤による還元である。アルデヒド２９は、Ｒ³未置換ピロー ルをＶｉｌｌｓｍｅｙｅｒ試薬（ＰＯＣｌ₃／ＤＭＦ）で処理することにより製 造され得る。 ピロール２２を塩化メチレンのような溶媒中で塩化シリル及び塩基で処理する ことにより、２２の窒素上でシリル化が起こり、３０が生じる。次いで、ピロー ル３０を塩基性条件下でスルフィニルクロリドでスルフィニル化することにより 、３１が生じる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６３１７、１９９０）。３１をｍ− クロロペルオキシ安息香酸で酸化すると、スルホン３２が生じる。シリル基を除 去し、ピロールを誘導体化すると、式Ｉの化合物が得られる。２２をトリメチル シリルクロリドの存在下で対称スルホキシドと反応させることにより、２２はス ルフィド３３に変換され得る。３３をｍ−クロロペルオキシ安息香酸のような試 薬で酸化することにより、３２が生ずる。シリルピロール３０を酸塩化物でアシ ル化することにより、ケトン３４が生ずる。３４からシリル基を除去し、ピロー ルを誘導体化することにより、式１の化合物が得られる。２２のようなピロール は、ジクロロメタンのような溶媒中で０℃で塩化スルフィニルで処理することに より、Ｎ−保護なしに直接スルフィニル化することができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ ｅｍ．、５３３６、１９８０）。上記したように酸化すると、式Ｉ（Ｒ³＝ＳＯ₂ Ｒ²⁰またはＳＯ₂Ｒ²¹）のピロールが得られる。スキームVII参照。 スキームVII アミノ酸エステル３５を適当に活性化された酸３６（酸塩化物またはアミドカ ップリング反応で使用される他の活性化基）でアシル化することにより、３７が 生じる。エステル保護基を加水分解することにより、３８が生じる。ＤＣＣのよ うな酸活性化基で処理して環化することにより、オキサゾリウム化合物３９が生 じる。アルキン４０を３９に添加することにより、３＋２シクロ付加とそれに続 く二酸化炭素の除去を経て式Ｉの化合物が得られる。様々なＲ³基がこのように して導入され得る。スキームVIII参照。 スキームVIII カップリング化学を使用して、スキームIXに示すようにＲ³基を導入すること ができる。任意に窒素（Ｐ）が保護された４−未置換ピロール２２を臭素及びヨ ウ素の求電子源で処理することにより、４１が生じる。次いで、ハロゲンをアル コールの存在下で一酸化炭素とカップリングさせ、その後保護基を除去すること により、式Ｉの４−アルコキシカルボニル置換ピロールが得られる。４１をパラ ジウム触媒（触媒の例に関しては上記を参照されたい）の存在下でヘキサアルキ ルジ錫で処理することにより、スタンニルピロール４２が生じる。別法として、 ４１をアルキルリチウムを用いて処理してハロゲン金属交換後、トリアルキル錫 ハライドを添加することによっても４２が生じる。スタンニルピロールを酸塩化 物にカップリングさせ、所要により脱ブロックすることにより、式Ｉのケトンが 得られる。４２をパラジウム触媒の存在下でクロロスルホニルイソシアネートと 反応させることにより、スルホニルイソシアネート４３が生じる。続いて、４３ に第１級もしくは第２級アミンまたはアルコールを添加し、所要により脱ブロッ ク（Ｐ＝ＣＯ₂−ｔ−Ｂｕの場合には酸条件、Ｐ＝ＳＯ₂Ｐｈの場合には塩基性加 水分解）することにより、４３を式Ｉのスルホニルウレアまたはスルホニルカル バメートに変換することができる。 スキームIX 有機金属カップリング法（Ｋａｌｉｎｉｎ，Ｖ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、４１ ３、１９９１）を使用することにより、ヘテーロアリール環をピロール環系に付 加することができる。ヘテーロアリール環をピロール環に付加するためには２つ の別々の方法がある。以下のスキームＸに示すようにピロール環は求電子試薬と して、または求核試薬として機能し得る。 スキームＸ ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は上記と同義である。 任意の付加芳香族またはヘテロ芳香族環をピロール環系に結合させることがで きる（Ａｌｖａｒｅｚ，Ａ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｏ ｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１６５３、１９９２）（芳香族環及びヘテロ芳香族環へのカ ップリングのためにボロン酸及びトリブチルスタンナンを使用）。ピロールペン ダント基を結合させるために、任意に他のＨＡｒ、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁴基を使用 する。 カップリング反応のための求核基含有ピロールの合成は、ピロール置換基のパ ターンに依存する。リチウムアニオンは、位置選択的にハロゲン化されたピロー ルを金属化するか、ピロールを好ましくは指向性官能基（ｄｉｒｅｃｔｉｏｎａ ｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ）を使用して位置選択的に脱プロトン化 することにより製造される。次いで、生じたアニオンをハロゲン化トリアルキル スタンニルまたはホウ酸トリアルキルを用いて捕捉するか、または適切なハロゲ ン化物で処理することによりマグネシウムまたは亜鉛に金属交換する。パラジウ ム触媒の存在下でブロモ、ヨードもしくはトリフレート置換されたピロールをヘ キサアルキルジ錫とカップリングすることによっても、トリアルキルスタンニル 基を導入することができる。 求電子基を含むピロールの合成は、ピロールを位置選択的にハロゲン化するこ とにより、求電子基を含むピロールは合成される（ピロール類（Ｐｙｒｒｏｌｅ ｓ）、パート１、Ｒ．Ａｌ ａｎ Ｊｏｎｅｓ編、複素環式化合物（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏ ｕｎｄｓ）、４８巻、第１部、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、３４ ９−３９１、１９９０）。ハロゲン化の位置選択性は、ピロール環上の置換基の 大きさ、種類及び位置並びにＮ−アルキル保護基の存在の有無に依存する。トリ フレートは、ヒドロキシピロールを無水トリフルオロメタンスルホン酸でアシル 化することにより製造され得る。 使用する反応条件は、カップリング化合物の種類に依存する。マグネシウム、 亜鉛及びスタンニルカップリング反応の場合、使用される溶媒は通常無水のトル エンまたはＤＭＦである。ボロン酸カップリングの場合には、炭酸ナトリウムま たは重炭酸ナトリウムのような塩基を存在させた水、トルエン、ジメトキシエタ ンまたはエタノールの不均一系が使用される。一般に、反応は高温（８０〜１０ ０℃）で実施される。使用する触媒は、カップリングさせる化合物の構造及び官 能基に依存する。最も一般的には、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウ ム（０）またはパラジウムビストリフェニルホスフィンジクロライドが使用され る。 アルケンまたはアルキンと４−ハロピロールとのカップリン グ（参考のためにＨｅｃｋ反応、Ｋａｌｉｎｉｎ，Ｖ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、 ４１３、１９９１を参照されたい）により、Ｒ²（一般的な命名法）アルケニル 及びアルキニル置換ピロールが生じ、これを還元するかまたは他の方法で修飾す ることにより式Ｉの化合物が得られる。 ピロール環系のペンダント基の置換基は、当業者に公知の方法により生成され る。例えば、ハロゲン、スルフィド、ニトロ、エーテル及びピロールのライン（ ｌｉｎｅａｒ）合成に使用される反応条件に適した他の基のような官能基は、一 連の反応の最初のステップで導入される。スルフィドをｍ−クロロ過安息香酸の ような試薬を用いて酸化すると、スルホキシド及びスルホンが生じる。また、酸 化し、水中で塩素により塩素化することによっても、スルフィドは塩化スルホニ ルに変換され得る。第１級アミンは、触媒（Ｐｄ／Ｃまたはラネーニッケル、Ｈ₂ ）を用いてまたは化学的手段（ＣｏＣｌ₂またはＮａＢＨ₄）によりニトロ基か ら製造される。アミンを還元アルキル化（アルデヒド、ＮａＣＮＭＨ₄）により 、またはＫ₂ＣＯ₃のような塩基の存在下で離脱基で置換されたアルキル基でアル キル化することにより、第２級及び第３級アミンが得られる。或いは、第 ３級アミンはピロールに対する一連の反応により得られる。第１級もしくは第２ 級アミンを活性化酸、クロロホルメート、イソシアネート及びクロロスルホネー トでアシル化することにより、それぞれアミド、カルバメート、ウレア及びスル ホンアミドが得られる。 アミド及び尿素を製造するために別の方法、すなわちアミンをホスゲンまたは その等価物で処理後アルコールまたはアミンを中間体活性化クロロホルムアミド でアシル化する方法を使用することもできる。合成の初期にカルボン酸をエステ ルとして導入するのが最良である。ケン化するとカルボン酸が得られる。酸をエ ステル交換またはエステル化することにより、エステルが得られる。活性化し、 アミンと反応させることにより、カルボン酸はアミドに変換され得る。ピロール に対する一連の合成の始めにフェノールを保護形態で導入するのが最良である。 保護基を除去するとフェノールが生じ、次いでこれをアルキル化剤及び塩基の存 在下でアルキル化してエーテルとすることも、イソシアネートでアシル化してカ ルバメートとすることもできる。酢酸銅（II）の存在下でアリールビスムタンと 反応させることにより、フェノールはアリールエーテルに変換され得る。 上記したカップリング化学技術を用いて、アリール基及びヘテロアリール基を ピロールペンダントアリール及びヘテロアリール基に結合させることができる。 反応ステップの順序及び条件は、構造及び存在する官能基に依存する。場合に より保護基が必要であり、保護基は「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔ ｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｇｒｅ ｅｎｅ Ｔ．Ｗ．、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ 、１９８１」を参照して選択され得る。ブロック基は容易に除去され得る。すな わた、ブロック基は所望により分子の残りの部分を分解したり分裂させたりする ことのない方法により除去され得る。そのような方法としては、化学的及び酵素 的加水分解、穏和な条件下での還元性もしくは酸化性化学物質による処理、フッ 素イオンによる処理、遷移金属触媒及び求核試薬による処理及び接触水素化が挙 げられる。 適当なヒドロキシル保護基の例としては、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル 、ｔ−ブトキシジフェニルシリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｏ− ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ベン ジルオキ シカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオ キシカルボニル及びアリルオキシカルボニルが挙げられる。適当なカルボキシル 保護基の例としては、ベンズヒドリル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジ ル、２−ナフチルメチル、アリル、２−クロロアリル、ベンジル、２，２，２− トリクロロエチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチル ジフェニルシリル、２−（トリメチルシリル）エチル、フェナンシル、ｐ−メト キシベンジル、アセトニル、ｐ−メトキシフェニル、４−ピリジルメチル及びｔ −ブチルが挙げられる。 下記の実施例に記載の本発明の化合物は例示であって、本発明はこれらに限定 されない。 以下、本発明を下記する非限定的実施例を参照して説明する。 製造実施例１ 磁気撹拌機を備えた２Ｌ容の３つ口フラスコに、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシ ルアミン（６７．７ｇ）及びＣＨ₂Ｃｌ₂（７５０ｍｌ）を添加し、次いでトリエ チルアミン（１５３ｇ，１．５１モル）を添加した。溶液を５℃に冷却し、４− フルオロベンゾイルクロリド（１００ｇ）を滴下して処理した。混合物を室温ま で加温し、一晩撹拌した。混合物を濾過し、固体をエーテルで洗浄した。有機相 を水（１×２Ｌ）及びブライン（１×１Ｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄で 脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物を得た。 製造実施例２ 磁気撹拌機を備えた２Ｌ容の３つ口フラスコに、Ｎ₂下で、ジイソプロピルエ チルアミン（５４．６ｇ，０．５９ｍ）及びＴＨＦ（１５０ｍｌ）を添加した。 溶液を−２０℃に冷却し、２０分かけて２．５Ｍブチルリチウム（２６８ｍｌ， ０．６７ ｍ）で処理した。反応混合物に、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の４−（ｔ−ブチルジ メチルシリルオキシメチル）ピリジン（１２５ｇ，０．５６ｍ）を３０分かけて 添加した。反応混合物を−１５℃で１時間撹拌し、次いで製造実施例１の生成物 （１０８ｇ，０．５９ｍ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解した溶液を滴下して処 理した。反応混合物を０℃まで加温し、１時間撹拌し、次いで室温まで加温し、 ２０％ＮＨ₄Ｃｌ溶液（１Ｌ）を添加して反応を停止した。水性相をＥｔＯＡｃ （３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（１×５００ｍｌ）及びブ ライン（１×５００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水した。混合物を濾過し、 濾液を真空下で濃縮して、暗色の油状物を得た。生成物をシリカゲルを用いるフ ラッシュクロマトグラフィー（溶離液：１０−２０％ＥＴＯＡｃ／ヘキサン）に かけて精製した。 製造実施例３ ４−ジメトキシメチルピリジン（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍ．、２３、１ ９６７−１９７１、１９９３）（０．９４ｇ，６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ１０ｍ ｌに溶解した溶液に、−７８℃で、ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム （４．０３ｍｌ）を滴下した。１５分後、４−ブロモメチルフルオロベンゼン（ １．２ｇ，６．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を徐々に室温まで加温した 。混合物を水（１０ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。相を分離し 、水性相を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブライン で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。 残渣をギ酸（２０ｍｌ）に溶解し、８０℃で２時間加熱し、次いで室温に一晩放 置した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、飽和 重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、真空 下で濃縮して、所望の生成物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：４．２５（ｓ，２Ｈ）、７．０２（ ｔ，２Ｈ）、７．１９（ｄｄ，２Ｈ）、７．７６（ｄｄ，２Ｈ）、８．８０（ｄ ，２Ｈ） 製造実施例４〜１０ 以下の化合物を、製造実施例３に記載の方法を用い、ただし出発物質を適切に 変更して製造した。 製造実施例１１ ３−ピリドアルデヒドのＯ−トリメチルシリルシアノヒドリン（Ｃｈｅｍ．Ｂ ｅｒ．１１２、２０４５、１９７９）（１．０ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を−７８℃ のＴＨＦ５ｍｌに溶解した溶液に、２．０Ｍリチウムジイソプロピルアミド（２ ．６４ｍｌ）を添加した。３０分後、４−ブロモメチルフルオロベンゼン（０． ９１ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間かけて温度が室温に上昇す るように撹拌した。２Ｍ ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）、次いでメタノール（ＭｅＯ Ｈ）（５ｍｌ）を添加し、２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡ ｃ，Ａｃ＝酢酸塩）（１０ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ相を１Ｎ ＨＣｌ（２ ×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた酸性水性相をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×１５ｍｌ）で 抽出し、次いで３Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加して塩基性とした。生じた乳濁液をＣ Ｈ₂Ｃｌ₂（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１×２ ０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水して、生成物を得た。この生成物は以下の ようにしてピロールに変換するのに十分な純度を有していた。 ＦＡＢ ｍ／ｓ：計算値（Ｃ₁₃Ｈ₁₀ＮＯＦ）：２１５、 測定値：２１６（Ｍ⁺＋１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：４．３０（ｓ， ２Ｈ）、７．０４（ｔ，２Ｈ）、７．２２（ｄｄ，２Ｈ）、７．４２（ｄｄ，１ Ｈ）、８．２６（ｄｔ，１Ｈ）、８．７８（ｄｄ，１Ｈ）、９．２１（ｄ，１Ｈ ） 実施例１〜２３ （方法１） 製造実施例２の生成物１（１．０ｇ，３．９ｍｍｏｌ）、アセトフェノン２（ ２．８９ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍｌ）に溶解したシアン化カリウム（ １．１ｍｍｏｌ）及び水（０．４ｍｌ）を２〜６時間還流した。酢酸アンモニウ ム（１．５ｇ）を添加し、混合物を２〜６時間還流した。反応混合物を室温に冷 却し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム及び塩化ナトリウムで洗浄し た。有機相をＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。生成物をシリカ ゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチルとヘキサンの 混合物）にかけて精製した。生成物の特性をＮＭＲ及びマススベクトルにより決 定した（ＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル）。 上記の手順を用い、ただし化合物２を変更して、以下の化合物を製造した。 Ｍｅ＝メチル、ｃ−ｈｅｘ＝シクロヘキシル、ｔ−Ｂｕ＝ｔ−ブチル、Ｐｈ＝フ ェニル、Ｅｔ＝エチル、Ｂｚｌ＝ベンジル、ＣｂＺ＝カルボキシベンジル、３， ４−（ＯＣＨ₂Ｏ）−Ｐｈは下記構造 を表し、４−（ＢｚｌＯ）−Ｐｈは下記構造 を表す。 実施例２４ （方法２）３−（４−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル２−（４−ピリジル） −ピロール 製造実施例４の生成物（０．０８３ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を室温の乾燥ＤＭ ＳＯ（１ｍｌ）に溶解した溶液に、ＴＨＦ中の１．０Ｍナトリウムヘキサメチル ジシラジド溶液（０．４ｍｌ，０．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１５分間撹 拌し、次いでＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）中の４−クロロフェナンシルブロミド（０ ．０９３ｇ，０．４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を１時間撹拌後、 水（１０ｍｌ）及び飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液（５ｍｌ）で希釈した。混合物を酢酸エ チル（３×１０ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせ、ブライン（１×１０ｍｌ）で 洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を氷 酢酸（２ｍｌ）に溶解し、ＮＨ₄ＯＡｃ（１．０ｇ）の存在下で１１０℃で２時 間加熱した。溶液を水（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽 出した。合わせた有機抽出物をブライン（１×１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いるロータリーク ロマトグラフィー（溶離液：４％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）にかけて精製して、所 望の生成物を得た。 ＦＡＢ ｍｓ：３６５（Ｍ⁺＋１） 実施例２５〜３９ 実施例２４に記載の手順（方法２）を用い、ただし第２欄に特定する出発物質 に変更して、実施例２６〜４０の化合物を製造した。出発物質が特定されていな い場合には、出発化合物を適切に変更して以下の実施例に記載されているように して製造した。 実施例４０ （方法３）５−（４−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル−２−（２−ピリジ ル）−ピロール ステップ１ ４−フルオロ−４’−クロロカルコン（０．５ｇ，１．９ｍｍｏｌ）をジオキ サン（４ｍｌ）に溶解した溶液を３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）− ４−メチルチアゾリウムブロミド（４７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及びトリエチ ルアミ ン（７６ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃に加熱した。この混合物に １．５時間かけて２−ピリドアルデヒド（０．２２ｇ，２．０９ｍｍｏｌ）を滴 下した。反応混合物を７０℃で１０時間加熱後、室温まで冷却した。エタノール （５ｍｌ）を添加し、反応混合物を真空下で濃縮した。形成した白色沈殿物を濾 過により収集して、所望の中間体を得た。 Ｒ²がピリジン−４−イル（及び他のヘテロアリールアルデヒド）の実施例で は、ピリドアルデヒドをＮ₂下で５モル％ ＮａＣＮのＤＭＦ中懸濁液に添加し た。赤色溶液が形成した。この溶液に所要のカルコン（通常、ＭｅＯＨ中、Ｎａ ＯＨの存在下でアセトフェノンとアルデヒドとを縮合させて製造される）を添加 する。約４時間後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｍｇ ＳＯ₄で脱水した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗な１，４−ジ ケトンを得た。このジケトンをフラッシュクロマトグラフィーにかけて更に精製 するか、または直接以下の縮合反応に付した。ステップ２ ステップ１の生成物（０．１ｇ）を酢酸（２ｍｌ）に溶解し、酢酸アンモニウ ム（１．０ｇ）と共に１１０℃で９０分間加熱 した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で希釈し、水（２×５ｍｌ） 及びブライン（１×５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水した。混合物を濾過し 、濾液を真空下で濃縮して、所望の生成物を得た。 ＦＡＢ ｍ／ｓ：計算値（Ｃ₂₁Ｈ₁₄Ｎ₂ＣｌＦ）：３４８、 測定値：３４９（Ｍ⁺＋１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：６．５５（ｄ，１Ｈ）、７．０２− ７．６０（ｍ，１１Ｈ）、８．４８（ｄｍ，１Ｈ）、１０．４０（ｂｓ，１Ｈ） 実施例４１ ５−（４−メチルスルフィニルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２ −（４−ピリジル）−ピロール 実施例１の生成物（５５．５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍｌ）及び 水（１．４ｍｌ）に溶解した溶液に、過硫酸カリウム（５０．０１ｍｇ，０．１ ８５ｍｍｏｌ）を添加した。 反応混合物を１．５時間撹拌した。混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、水酸化アン モニウムを添加して中和した。生じた固体を濾過により回収し、シリカゲルを用 いるフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）にか けて精製して、表記化合物を得た。 ＦＡＢ ｍ／ｓ：計算値（Ｃ₂₂Ｈ₁₇Ｎ₂ＯＳＦ）：３７６、 測定値：３７７（Ｍ⁺＋１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：２．７０（ｓ，３Ｈ）、６．９０（ ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，２Ｈ）、７．３５（ｄｄ， ２Ｈ）、７．６１（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）、８．２２（ｄ，２Ｈ） 実施例４２ ３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−フェニルスルフィニルフェニル）− ２−（４−ピリジル）ピロール 実施例４１に記載の手順を用い、ただし出発物質として実施例９の生成物を使 用した。 ＦＡＢ ｍ／ｓ：計算値（Ｃ₂₂Ｈ₁₇Ｎ₂ＯＳＦ）：３７６、 測定値：３７７（Ｍ⁺＋１） 実施例４３ ５−（４−アミノメチルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４ −ピリジル）ピロール 実施例３３の生成物（２０ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ） に溶解した溶液に、塩化コバルト（０．０６ｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）を添加し た。この溶液にホウ水素化ナトリウム（０．０２ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を添加 した。混合物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で希釈し、水（１×１０ｍ ｌ）で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機 抽出物をＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、 真空下で乾燥した。残渣をＬＨ２０を用いるクロマトグラフィー（溶出液：Ｍｅ ＯＨ）にかけて、所望の生成物を得た。 ＦＡＢ ｍ／ｓ：計算値（Ｃ₂₂Ｈ₁₈Ｎ₃Ｆ）：３４３、 測定値：３４４（Ｍ⁺＋１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，３００ＭＨｚ）：４．１２（ｓ，２Ｈ）、６．７４（ ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，４ Ｈ）、７．８７（ｄ，２Ｈ）、８．３８（ｄ，２Ｈ） 実施例４４〜４６ 方法４を用い、ただし出発物質としてそれぞれ実施例２９〜３１の生成物を使 用して以下の化合物を製造する。 実施例４７ ５−（（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−ビペリジン）−４−イル）−３−（ ４−フルオロフェニル）−２−（４−ピリジル）−ピロール ステップ１ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４カルボン酸（５．０ｇ，１９ ｍｍｏｌ）を−１５℃の乾燥ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）に溶解した溶液に、ジイソ プロピルエチルアミン（２．７１ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）、次いでイソプロペニ ルクロロホルメ ート（２．５１ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し 、乾燥焼結漏斗を介して０℃の２５０ｍｌ丸底フラスコに濾過した。濾液を（１ ０ｇのＮ−メチルニトロソウレアから通常の方法で製造したばかりの）エーテル 性ジアゾメタンで処理した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで水（５０ｍｌ） に注いだ。反応混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機 相をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。混合物を濾過し、濾液を真空下 で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液 ：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて精製して、中間体のジアゾメチルケト ンを得た。この中間体をエーテル（２０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却後、１Ｍ ＨＣｌのエーテル溶液（１０ｍｌ）で少しずつ処理した。１時間後、反応混合物 を飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２０ｍｌ）に注入した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×２ ０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し た。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いるフラ ッシュクロマトグラフィー（溶離液：３０％ＥＴＯＡｃ／ヘキサン）にかけて精 製して、所望の生成物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ ｂｍ，２Ｈ）、２．８７（ｍ，３Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｂｓ ，１Ｈ）、５．１２（ｂｓ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）ステップ２ 製造実施例３の生成物（０．１３ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ（１ ．５ｍｌ）に溶解した溶液に、１ＭナトリウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ 溶液（０．７４ｍｌ，０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ステップ１の 生成物（０．１９ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍｌ）に溶解した溶液 を滴下した。反応混合物を２時間撹拌し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水 （３×２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄ で脱水した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルを用 いるＭＰＬＣ （溶出液：２％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）にかけて精製して、所望生成物を得た。ステップ３ ステップ２の生成物（０．１３ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍｌ）中で 酢酸アンモニウム（０．５ｇ）の存在下、１１０℃で２時間加熱した。反応混合 物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄した。合わせた有機相をブライ ンで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した 。残渣をシリカゲルを用いるロータリークロマトグラフィー（溶出液：５％Ｍｅ ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）にかけて精製して、所望の生成物を得た。 ＦＡＢ ｍｓ：４５６（Ｍ⁺＋１） 実施例４８ ５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−２ −（４−ピリジル）ピロール 実施例４７の生成物を室温のＴＨＦに溶解した溶液を、水素化アルミニウムリ チウム（２当量）で処理した。溶液を２時間還流し、室温に冷却し、水で処理し 、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水して、所望の生成物を得た。 ＦＡＢ ｍｓ：３３６（Ｍ⁺＋１） 実施例４９ （方法４）５−（４−クロロフェニル）−３−（ビフェニル）−２−（４−ピリジル）ピロ ール 実施例３７のブロモ化合物（８２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及びベンゼンボロ ン酸（７３ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）及びＥｔＯＨ（２． ５ｍｌ）に溶解させた溶液を撹拌しながら、この溶液に１．２５Ｎ ＮａＯＨ溶 液（０．８２ｍｌ）を添加した。Ｐｄ（０）（Ｐｈ₃Ｐ）₄（４．６ｍｇ，０．０ ０４ｍｍｏｌ）を添加後、溶液を真空ポンプを３回操作して脱ガスした。溶液を 窒素下、９０℃で４時間撹拌した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×）、合わせた有機 相をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄で脱水した。 濃縮後、フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ：Ｅ＝１：１，１００％ＥＴＯＡ ｃ）にかけると、所望の生成物が淡黄色固体として得られた。 ＦＡＢ ｍｓ：４０７（Ｍ⁺＋１） 実施例５０〜６１ 実施例４９に示した方法を用い、ただし実施例３７及び３４に記載の化合物を 出発物質として使用して、以下の化合物を製造した。 実施例６２ ステップ１ ３−（４−ピリジル）−３−オキソ−プロピオン酸エチル イソニコチン酸エチル（３．０２ｇ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解した溶 液に、窒素下、６０％水素化ナトリウム（０．５３ｇ，０．０２２ｍ）を少しず つ添加した。反応混合物を３時間加熱還流し、冷却し、水（２０ｍｌ）で注意深 く希釈し、５％クエン酸溶液で酸性化した。水性相を酢酸エチルで抽出した。有 機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して 、粗生成物を得た。この粗生成物をイソプロパノールを用いて再結晶して、所望 の生成物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）： ケト形態：１．３３（ｔ，３Ｈ）、４．２７（ｑ，２Ｈ）、５．７５（ｓ，２Ｈ ）、７．６１（ｄｄ，２Ｈ）、８．７２（ｄｄ，２Ｈ） エノール形態：１．２５（ｔ，３Ｈ）、４．２１（ｑ，２Ｈ）、７．２６（ｓ， １Ｈ）、７．７２（ｄｄ，２Ｈ）、８．８３（ｄｄ，２Ｈ）ステップ２ ステップ１の生成物（２．２９ｇ，０．０１ｍ）をエタノール（７５ｍｌ）に 溶解した溶液に、０℃で、２１重量％ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（ ４．１４ｍｌ，０．０１１ｍ）を添加した。１０分後、エタノール中の４−クロ ロ−ブロモアセトフェノン（２．５６ｇ，０．０１１ｍ）を添加した。反応混合 物を室温に３０分間加温し、次いで７０℃で２時間加熱した。混合物を室温で一 晩放置した。反応混合物を５％クエ ン酸で酸性化し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで 洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し、真空下で濃縮して、粗な１，４−ジケトン中間体 を得た。この中間体を酢酸（５０ｍｌ）に溶解し、出発物質が消費されるまで酢 酸アンモニウム（５ｇ）と共に加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水 で洗浄し、ブラインで洗浄後ＭｇＳＯ₄上で放置することにより脱水した。混合 物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗な生成物をフラッシュクロマトグラフ ィー（溶出液：％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，３００ＭＨｚ）：１．２０（ｔ，３Ｈ）、４．１５（ ｑ，２Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，２ Ｈ）、７．８２（ｂｄ，２Ｈ）、８．５０（ｂｓ，２Ｈ） 実施例６３ 実施例６２の生成物（１．８５ｇ，５．６７ｍｍ）をエタノ ール（２５ｍｌ）に懸濁した懸濁液に、５％水酸化リチウム溶液（２５ｍｌ）を 添加した。溶液を５時間加熱還流した。出発物質（ｒｆ＝０．３，５％ＭｅＯＨ ／ＣＨ₂Ｃｌ₂中）の生成物（ｒｆ＝０．０５，５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂中）へ の変換を、ＴＬＣでモニターした。反応混合物を水で希釈し、濾過し、酸性化す ると、所望の酸が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，３００ＭＨｚ）：７．０４（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ ｄ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，２Ｈ）、８．５５（ｂｄ， ２Ｈ） 実施例６４ 実施例６３の生成物（０．０５ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に 溶解した溶液を、Ｎ−フェニルピペラジン（０．０２５ｇ，０．１６ｍｍｏｌ） 、Ｎ−メチルモルホリン（０．０２６ｍｌ，０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキ シベンゾトリアゾー ル（０．０３２ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルア ミノプロピル）カルボジイミド（０．０４５ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）で処理した 。この溶液を室温で一晩撹拌し、水で希釈した。水性相を酢酸エチルで抽出した 。有機相をＭｇＳＯ₄で脱水し、真空下で濃縮した。残渣をロータリークロマト グラフィー（溶出液：４％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）にかけて精製して、所望の生 成物を得た。 ＦＡＢ ｍｓ：計算値（Ｃ₂₆Ｈ₂₃Ｎ₄ＣｌＯ）：４４２、 測定値：４４３（Ｍ⁺＋１） 実施例６５〜６９ 実施例６４に記載の手順を用いて、下表の化合物を製造した。 実施例７０ ステップ１ 製造実施例３の生成物（１．０ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）を４８％水性ＨＢｒに 溶解した溶液に、臭素（０．８９ｇ，５．５８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反 応混合物を１００℃に１時間加熱し、次いで室温に冷却し、一晩放置した。生じ た黄色沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し、真空下で脱水して、ブロミドを得た 。ステップ２ ステップ１の生成物（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に 溶解した溶液にトリエチルアミンを添加した。 この混合物に、あらかじめ製造した２−シアノ−４’−クロロアセトフェノンの ナトリウム塩（５７．５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室 温で１時間撹拌し、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。水性相をＥ ＴＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で脱水し 、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を上記した酢酸アンモニウムとの縮合に付し 、フラッシュクロマトグラフィーにより精製後、所望の生成物を得た。 実施例７１ （方法４ａ−１） 実施例３９の化合物のトルエン溶液を２当量の２−トリブチルスタンニルピリ ジン及び５モル％のテトラキストリフェニルホスフィンで処理した。溶液を１０ ０℃に加熱し、出発物質の消費をＴＬＣで追跡した。反応混合物を真空下で濃縮 し、シリ カゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（溶出液は適切な溶媒とする）に かけて精製し、所望の生成物を得た。 ＦＡＢ ｍｓ：計算値（Ｃ₂₆Ｈ₁₇Ｎ₃ＣｌＦ）：４２５、 測定値：４２６（Ｍ⁺＋１） 実施例７２ （方法４ａ−２） ステップ１ 実施例３７の化合物のジオキサン溶液を、出発物質の消費がＴＬＣで確認され るまで、５モル％のテトラキストリフェニルホスフィンの存在下でヘキサブチル ジ錫と共に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルを用いるフラッ シュクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１））にかけて 精製して、所望の中間体を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）：０．３１（ｓ， ９Ｈ）、６．６４（ｄｄ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｔ，４Ｈ ）、７．５０（ｔ，４Ｈ）、８．４９（ｄｄ，２Ｈ）、８．６５（ｂｓ，１Ｈ）ステップ２ ステップ１の生成物を、１００℃のトルエン中で３当量の所要の無水物及び５ モル％のテトラキストリフェニルホスフィンと合わせ、出発物質が消費されるま で加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルを用いるフラッシュクロ マトグラフィーにかけて精製して、所望の生成物を得た。 実施例７３〜８１ （方法５） 方法２により製造した３−（４−ヨードフェニル）−５−（４−クロロフェニ ル）−２−（４−ピリジル）ピロールをピペリジンに溶解した溶液を、２〜３当 量のアセチレン、５モル％のテトラキストリフェニルホスフィン、５モル％のヨ ウ化銅及び ５モル％のトリフェニルホスフィンで処理した。反応混合物を脱ガス後、１００ ℃で４〜５時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルを用いるフ ラッュクロマトグラフィー（溶出液は適切な溶媒とする）にかけて精製し、所望 の生成物を得た。 上記方法を用いて、以下の化合物を製造した。 実施例８２〜２８９ 上記方法を用いて、以下の化合物を製造した。 備考 １．実施例３２の化合物の加水分解による。 ２．実施例８３の化合物をＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で処理。 ３．実施例１０８の化合物をケン化後、アミンを用いてＥＤＣカップリング。 ４．実施例１４８の化合物と酢酸とのＥＤＣカップリング。 ５．実施例１４８の化合物のアシル化。 ６．実施例４７の化合物のＨ₂、１０％Ｐｄ／Ｃによる還元。 ７．実施例１４４の化合物を過剰のＮＨ₂ＮＨ₂と共に１時間還流し、真空下で濃 縮し、オルト酢酸トリメチルを用いて１２０℃で１７時間加熱した。 ８．実施例１４４の化合物を過剰のＮＨ₂ＮＨ₂と共に１時間還流し、真空下で濃 縮し、オルト酪酸トリエチルを用いて１２ ０℃で１７時間加熱した。 ９．実施例１７５の化合物、Ｈ₂、１０％Ｐｄ／Ｃ。 10．実施例１７８の化合物をアシル化またはスルホニル化。 11．実施例１９３の接触還元。 12．実施例１９４の接触還元。 13．実施例３７のＳｔｉｌｌｅカツプリング後、ＴＨＦ中でフッ化テトラブチル アンモニウムで処理。 14．実施例２０５の化合物を０℃で塩化メシル及びピリジンで処理後、ＮａＮ₂ 、ＤＭＦ中、２５℃で１７時間で処理。 15．実施例２０６、トリフェニルホスフィン、Ｈ₂Ｏ。 ａ．実施例１２２の化合物をＭｅ₃ＳｎＮ₃で処理。 ｂ．実施例１３６の化合物をＭｅＩ及びＥｔ₃Ｎで処理。 ａ．パートａ：実施例２６７、ＭｅＯＰｈＣＨ₂ＮＨ₂、１５０℃ パートｂ：ＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂ ｂ．化合物No.２７８を酢酸中、１００℃で加熱。 ｃ．化合物No.２０４をフェニルアセチレンとカップリング。 ｄ．化合物No.２５８をＺｎＣＮ₂及びＰｄ（ＰＰｈ₃）₄とカップリング。 ｅ．化合物No.１１２をＺｎＣＮ₂及びＰｄ（ＰＰｈ₃）₄とカップリング。生物学的アッセイ 本発明化合物の、グルカゴンの結合及びサイトカインの合成または活性を抑制 する能力は以下のインビトロアッセイで調べることができる。ＣＨＯ／ｈＧＬＵＲ細胞を用いる¹²⁵Ｉ−グルカゴン結合スクリーン 試薬は次のように製造する。 １Ｍ ｏ−フェナントロリン（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃３２，００５−６、分子量 １９８．２３）（製造したばかりのもの）：１９８．２ｍｇ／ｍｌ−エタノール 。 ０．５Ｍ ＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ ♯Ｄ−９７７９、分子量１ ５４．２）（製造したばかりのもの）。 プロテアーゼ阻害剤ミックス（１０００Ｘ）：５ｍｇロイペプチン＋１０ｍｇ ベンズアミジン＋４０ｍｇバシトラシン＋５ｍｇ大豆トリプシン阻害剤／ｍｌ− ＤＭＳＯ。アリコートを−２０℃で保存。 ２５０μＭヒトグルカゴン（Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ ＃７１６、分子量３４８０ ．６２）：５７５ｕｌの０．１Ｎ酢酸中で０．５ｍｇバイアルを可溶化。アリコ ートとして−２０℃で保存。従って、非特異的結合のためのアッセイにおいて１ μで１μＭの最終濃度となる。 アッセイ緩衝液：２０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．８）、１ｍＭ ＤＴＴ、３ｍ Ｍ ｏ−フェナントロリン。 アッセイ緩衝液ｗ／０．１％ ＢＳＡ（標識のみの希釈用、従ってアッセイに おける最終濃度は０．０１％）：１０μｌの１０％ ＢＳＡ（熱不活化）＋９９ ０μｌのアッセイ緩衝液。 ¹²⁵Ｉ−グルカゴン（ＮＥＮ ♯ＮＥＸ−２０７、受容体グレード、２２００ Ｃｉ／ｍｍｏｌ）：アッセイ緩衝液ｗ／ＢＳＡ中に５０，０００ｃｐｍ／２５μ ｌまで希釈。従って、アッセイにおける最終濃度は〜５０ｐＭとなる。 アッセイのためのＣＨＯ／ｈＧＬＵＲ細胞の収集： １． 密集フラスコから培地を除去し、ＰＢＳ（Ｃａ及びＭｇを含まない）及び 酵素非含有解離液（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｍｅｄｉａ，Ｉｎｃ．）を１回ずつ用 いてすすぐ。 ２． 酵素非含有解離液１０ｍｌを添加し、３７℃で〜４分間保持する。 ３． 軽くたたいて細胞を遊離させ、磨砕し、カウント用のアリコートを取り、 残りを１０００ｒｐｍで５分間遠心する。 ４． ペレットをアッセイ緩衝液（ＢＳＡでない）中に７５０００細胞／１００ ｕｌの割合で再懸濁させる。 或いは、同じアッセイ容量において全細胞の代わりにＣＨＯ／ｈＧＬＵＲ細胞 由来の膜調製物を使用することができる。膜調製物の最終タンパク質濃度は、１ バッチ基準で測定した。 グルカゴン結合の抑制を、式Ｉの化合物の存在下での¹²⁵Ｉ−グルカゴン結合 の減少を測定することにより調べた。アッセイは９６ウェルボックスで実施する 。次の試薬を組み合わせる。 ＮＳＢ：非特異的結合 ボックスを２７５ｒｐｍの振とう機を用いて２２℃で６０分間インキュベート する。ウェルを、Ｉｎｎｏｔｅｃｈ収集装置またはＴｏｍｔｅｃ収集装置を用い て、氷冷２０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．８）緩衝液で４回洗浄することにより予 め浸漬させた（０．５％ポリエチルイミン（ＰＥＩ））ＧＦ／Ｃフィルターマッ ト上に濾過する。フィルターをガンマーシンチレーションカウンターを用いて計 数する。サイトカインのリポポリサッカライド媒介産生 ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、Ｃｈｉｎ及びＫｏｓｔｕｒａの方法（Ｊ ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１５１、５５７４−５５８５、１９９３）に従って新鮮な 人血から取り出した。全血を１．０ｍｌのナトリウム−ヘパリン（Ｕｐｊｏｈｎ 、１０００Ｕ／ｍｌ）をコートした６０ｍｌシリンジ中に滅菌静脈穿刺により収 集し、Ｈａｎｋｓ 平衡塩類溶液（Ｇｉｂｃｏ）中に １：１に希釈する。赤血球を、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅリンパ球分離培地 で遠心することによりＰＢＭＣから分離する。ＰＢＭＣをＨａｎｋｓ平衡塩類溶 液で３回洗浄後、最終濃度が２×１０⁶細胞／ｍｌとなるように１０％新鮮なオ ートロガスヒト血清、ペニシリンストレプトマイシン（１０Ｕ／ｍｌ）及び０． ０５％ ＤＭＳＯを含むＲＰＭＩに再懸濁させる。細胞に最終濃度が１００ｎｇ ／ｍｌとなるようにリポポリサッカライド（ＳａｌｍｏｎｅｌｌａタイプＲｅ５ ４５、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を添加する。細胞のアリコート（０． １ｍｌ）を素早く、適切な希釈度で試験化合物０．１ｍｌを含む９６ウェルプレ ートの各ウェルに分配し、３７℃、５％ＣＯ₂で２４時間インキュベートする。 培養期間が終了したら、細胞培養の上清のＩＬ−１β、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６及 びＰＧＥ₂の産生について特異的ＥＬＩＳＡを用いてアッセイする。ＩＬ−１媒介サイトカイン産生 ヒト末梢血単核細胞を、Ｃｈｉｎ及びＫｏｓｔｕｒａの方法（Ｊ．Ｉｍｍｕｎ ｏｌ．、１５１、５５７４−５５８５、１９９３）に従って新鮮な人血から取り 出した。全血を１．０ｍｌのナトリウム−ヘパリン（Ｕｐｊｏｈｎ、１０００Ｕ ／ｍｌ） をコートした６０ｍｌシリンジ中に滅菌静脈穿刺により収集し、Ｈａｎｋｓ平衡 塩類溶液（Ｇｉｂｃｏ）中に１：１に希釈する。赤血球を、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙ ｐａｑｕｅリンパ球分離培地で遠心することによりＰＢＭＣから分離する。ＰＢ ＭＣをＨａｎｋｓ平衡塩類溶液で３回洗浄後、最終濃度が２×１０⁶細胞／ｍｌ となるように１０％新鮮なオートロガスヒト血清、ペニシリンストレプトマイシ ン（１０Ｕ／ｍｌ）及び０．０５％ ＤＭＳＯを含むＲＰＭＩに再懸濁させる。 最終濃度が５０ｐモルとなるようにエンドトキシン非含有組換え体ヒトＩＬ−１ βを添加する。細胞のアリコート（０．１ｍｌ）を素早く適切な希釈度で試験化 合物０．１ｍｌを含む９６ウェルプレートの各ウェルに分配し、３７℃、５％Ｃ Ｏ₂で２４時間インキュベートする。培養期間が終了したら、細胞培養物の上清 のＴＮＦ−α、ＩＬ−６及びＰＧＥ₂の合成について特異的ＥＬＩＳＡを用いて アッセイする。ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α及びＩＬ−６の測定並びにＬＰＳまたはＩＬ−１刺激Ｐ ＢＭＣからのプロスタノイド産生 ＩＬ−１β ＥＬＩＳＡ ヒトＩＬ−１βは、以下の特異的タッピングＥＬＩＳＡによ り細胞培養上清または全血中に検出することができる。９６ウェルプラスチック プレート（Ｉｍｍｉｌｏｎ ４、Ｄｙｎａｔｅｃｈ）を、Ｄｕｌｂｅｃｃｏリン 酸緩衝生理食塩水（−ＭｇＣｌ₂，−ＣａＣｌ₂）に希釈したプロテイン−Ａアフ ィニティークロマトグラフィー精マウス抗−ヒトＩＬ−１βモノクローナル抗体 （ＬＡＯ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ Ｍａｒｙｌａｎ ｄから腹水調製物として購入）１ｍｇ／ｍｌを用いて４℃で１２時間コートする 。プレートをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ ａｎｄ Ｐｅｒｒｙ ）で洗浄し、１％ ＢＳＡ希釈液及びブロック溶液（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄａｎ ｄ Ｐｅｒｒｙ）を用いて室温で６０分間ブロックし、次いでＰＢＳ−Ｔｗｅｅ ｎで洗浄する。ＩＬ−１β標準物質を大腸菌から調製した精製組換え体ＩＬ−１ βから製造する。最高濃度を１０ｎｇ／ｍｌとし、２倍希釈を連続１１回行う。 細胞培養の上清または血漿からＩＬ−１βを検出するためには、上清１０〜２５ ｍｌをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ７５〜９０ｍｌと各試験ウェルに添加する。サンプル を室温で２時間インキュベート後、自動プレート洗浄機（Ｄｅｎｎｌｙ）を用い てＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで６回洗浄する。ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ で１：５００に希釈した家兎抗−ヒトＩＬ−１βポリクローナル抗血清をプレー トに添加し、室温で１時間インキュベート後、ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで６回洗浄す る。結合した家兎抗−ＩＬ−１β ＩｇＧを、ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで１：１０， ０００に希釈したヤギ抗−ＩｇＧホースラディシュペルオキシダーゼ結合体（Ａ ｃｃｕｒａｔｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）のＦａｂフラグメントを用いて検出す る。ペルオキシダーゼ活性を、ＴＭＢペルオキシダーゼ基質キット（Ｋｉｒｋｅ ｇａａｒｄ ａｎｄ Ｐｅｒｒｙ）を用い、４５０ｎＭで吸光度を測定するよう に設定されている９６ウェルプレートのＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ分 光光度計で色強度を定量することにより調べる。サンプルを吸光度対濃度の標準 曲線を用いて評価する。データーを適合させ、未知化合物の濃度を求めるために 、通常４−パラメーターロジスティック分析を用いる。ＴＮＦ−α ＥＬＩＳＡ Ｉｍｍｕｌｏｎ ４（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）９６ウェルプラスチックプレートを 、０．５ｍｇ／ｍｌのマウス抗−ヒトＴＮＦ−αモノクローナル抗体溶液でコー トする。第２抗体は、Ｇｅｎｚｙｍｅから購入した家兎抗−ヒトＴＮＦ−αポリ クローナ ル抗血清の１：２５００希釈物である。他の操作はすべてＩＬ−１βの場合と同 じである。標準物質を、ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ＋１０％ ＦＢＳまたはＨＳ中で調 製する。２０ｎｇ／ｍｌＴＮＦ−αを最高濃度とし、２倍希釈を１１回行う。ＩＬ−６ ＥＬＩＳＡ 分泌されるヒトＩＬ−６のレベルを、上掲したＣｈｉｎ及びＫｏｓｔｕｒａ、 Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１５１、５５７４−５５８５（１９９３）に記載されて いるように特異的タッピングＥＬＩＳＡを用いて測定する。（Ｄｙｎａｔｅｃｈ ）ＥＬＩＳＡプレートを、ＰＢＳ中で０．５ｍｇ／ｍｌに希釈したマウス抗−ヒ トＩＬ−６モノクローナル抗体でコートする。第２抗体の家兎抗−ヒトＩＬ−６ ポリクローナル抗血清を、ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで１：５０００に希釈する。他の 操作はすべてＩＬ−１βの場合と同じである。標準物質を、ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ ＋１０％ ＦＢＳまたはＨＳ中で調製する。５０ｎｇ／ｍｌＩＬ−６を最高濃度 とし、２倍希釈を１１回行う。ＰＧＥ₂産生 プロスタグランジンＥ₂を、市販されているエンザイムイムノアッセイを用い てＬＰＳまたはＩＬ−１刺激ＰＢＭＣからの 細胞培養の上清で検出する。アッセイをＣａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（カタ ログ番号５１４０１０）から購入し、製造業者の指示にしたがって正確に実施す る。インターロイキン（ＩＬ−８） 本発明化合物のＩＬ−８阻害活性を、以下のようにしてアッセイすることもで きる。第１のヒト臍帯内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）（Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｋ ｉｒｌａｄ、Ｗａ）を、１５％ウシ胎仔血清及び１％ＣＳ−ＨＢＧＦ（α−ＦＧ Ｆ及びヘパリンからなる）を補充した培地に維持する。次いで、細胞を２０倍に 希釈し、ゼラチンをコートした９６ウェルプレートに移した（２５０μｌ）。使 用する前に、培地を新鮮培地（２００μｌ）に取り替える。次いで、緩衝液また は試験化合物（２５μｌ、適切な希釈度で）を各ウェル（４ウェル／組）にして 添加し、プレートを３７℃及び５％ ＣＯ₂の湿らせたインキュベーターで６時 間インキュベートする。インキュベーション期間が終了したら、上清を除去し、 Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）から入手したＩＬ− ８ ＥＬＩＳＡキットを用いてＩＬ−８濃度についてアッセイする。すべてのデ ーターを、標準曲線を基準として求めた複数のサンプルの 平均値（ｎｇ／ｍｌ）として示す。場合により、ＩＣ₅₀値を非直線回帰分析によ り求める。 下記の代表的化合物は、約１００μＭ未満のＩＣ₅₀でサイトインの産生を抑制 し、及び／または２μＭ未満のＩＣ₅₀でグルカゴンのその受容体への結合を抑制 することが判明した。 Ｇｌｕｃ ＩＣ₅₀＜２．０μＭ及び／またはＳｔｒｅａｋ ＩＣ₅₀＜４μＭを示 す式Ｉの化合物一覧 表中、ＣＯ＝カルボニル、Ｐｈ＝フェニル、ｐｙｒ＝ピリジル、Ｐｉｐ＝ピペリ ジニル、ＯＭｅ＝メトキシ、ｉＰｒ＝イソプロピル、チオＰｈ＝チオフェニル、 （Ａ）＝ＳＯ₂ＮＨ₂ｔＢｕ、（Ｂ）＝ＳＯ₂ＮＨ₂、（Ｃ）＝ＳＯ₂ＮＨＣＯ₂ｎＢ ｕ、（Ｄ）＝テトラゾル−５−イル、（Ｅ）＝５−（ｎ−Ｂｕ）−チオフェン− ２−イル、（Ｇ）＝５−（Ｃｌ）−チオフェン−２−イル、（Ｊ）＝Ｎ−メチル テトラゾリル、（Ｍ）＝Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン、（Ｑ）＝ＣＯ−スピロインダ ン−１、（Ｗ）＝ＣＯ−Ｌ−プロリン−ＯｔＢｕ、（Ｘ）＝２−ＯＨ−Ｐｈ、（ Ｙ） ＝２−ＳＯ₂ＮＨ₂ｔＢｕ−Ｐｈ、（Ｚ）＝ピペリジン−４−イル、 スピロインデン−１は であり、 ヘテロサイクル−１は であり、 スピロインダン−１は であり、 ヘテロサイクル−２は である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６１１ Ａ６１Ｋ 31/00 ６１１ ６１９ ６１９ ６２９ ６２９ ６３１ ６３１Ｈ ６３７ ６３７ ６４３ ６４３Ｄ ６４３ 31/44 ６１３ 31/44 ６１３ 31/445 ６１５ 31/445 ６１５ 31/47 ６０５ 31/47 ６０５ 31/495 ６０１ 31/495 ６０１ 31/50 ６０１ 31/50 ６０１ 31/505 ６０１ 31/505 ６０１ 31/535 ６０６ 31/535 ６０６ Ｃ０７Ｄ 403/04 ２０７ Ｃ０７Ｄ 403/04 ２０７ 405/14 ２０７ 405/14 ２０７ 409/14 ２０７ 409/14 ２０７ 413/14 ２０７ 413/14 ２０７ 417/14 ２０７ 417/14 ２０７ (31)優先権主張番号 ６０／０１５，５６５ (32)優先日 1996年４月18日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ９６１２０６２．１ (32)優先日 1996年６月10日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ (72)発明者 チヤン，リンダ・エル アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 キム，ドーソウプ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 マントロ，ネイサン・ビイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ： ［式中、 ヘテロ原子であり、ヘテロ原子のうちの０〜４個はＮであり、０〜１個はＯまた はＳであるヘテロアリール基であって、未置換でもまたは０〜３個のＲ^a基で置 換されていてもよいヘテロアリール基を表し、 Ｒ^aはそれぞれ独立に、ハロ、アリール（Ｒ^b）_0-2、ヘテロアリール（Ｒ^b）_{0- 2} 、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ²¹、ＯＲ²³、ＳＲ²³、Ｓ（Ｏ）Ｒ²³、ＳＯ₂ Ｒ²¹、ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³ 、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＨＲ²³、ＣＯＲ²⁰、 ＣＯ₂Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂Ｎ Ｒ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＯＣＯＮＲ²⁰ ＳＯ₂Ｒ²¹、Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰、ＣＯＮ Ｒ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹及びＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²からなる群から選択され、 Ｒ^bが存在するとき、Ｒ^bはそれぞれ独立に、ハロ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、Ｎ Ｏ₂、ＯＲ²³、ＳＲ²³、Ｓ（Ｏ）Ｒ²³、ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹ 、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰Ｃ（ＮＲ²⁰ ）ＮＨＲ²³、ＣＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯ ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｃ（Ｏ）ＯＣ Ｈ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹及びＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²からなる群 から選択され、 Ｒ¹は、Ｈ、アリール、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_3-15アルケニル、Ｃ_3-15アルキニ ル及びヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、アリール、アル ケニル、アルキニル 及びヘテロシクリルは任意にアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ 、ＯＲ²³、ＳＲ²³、Ｎ（Ｒ²³）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｒ²³ 、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＮＲ²⁰ ＣＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｎ（Ｒ²⁰）Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＨＲ²³、ＣＯＲ^{2 0} 、ＣＯ₂Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰ Ｒ²³及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰からなる群から選択される１〜３個の 置換基で置換されていてもよく、 Ｒ²は、Ｃ_1-15アルキル、アリール（但しアリールは未置換フェニルではない ）、ヘテロアリール（但しヘテロアリールは未置換ピリジルではない）、Ｃ_7-15 アルケニル、Ｃ_2-15アルキニル、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂Ｒ²¹（ここでＲ²¹はア ルキルまたはＣ_1-6アルケニルでない）、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹ 、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰（ここでＲ²⁰はＣ_1-6ア ルキルまたは水素でない）、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹及び ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、 アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは任意 にハロ、Ｃ_1-15アルキル、ＯＣＦ₃、ＣＦ₃、ＣＮ、アリール、ＮＯ₂、ヘテロア リール、ＯＲ²⁰、ＳＲ²⁰、Ｎ（Ｒ²⁰）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²²、ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂Ｎ（ Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²² 、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²²Ｃ（ＮＲ²²）ＮＨＲ²²、Ｃ ＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²² 、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²及びＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³からな る群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ³は、Ｈ、アリール、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニ ル、ハロ、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮ Ｒ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹及びヘテロシクリルからなる群から選択 され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロシクリルは 任意にハロ、Ｃ_1-15アルキル、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、アリール、ＮＯ₂、ヘテ ロ アリール、ＯＲ²³、ＳＲ²³、Ｎ（Ｒ²³）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²²、ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂Ｎ （Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²² 、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²²Ｃ（ＮＲ²²）ＮＨＲ²²、 ＣＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²² 、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＯＲ²⁰及びＯＣＯＮＲ²⁰ Ｒ²³からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ⁴は、ＣＯＲ²⁰、ＣＯＯＲ²⁰、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、アリール、ヘテロシクリル 、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_3-15アルケニル及びＣ_3-15アルキニルからなる群から選択 され、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルには任意に１〜２個のオキソま たはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ₂及びＮＲ²⁴から選択されるヘテロ原子が介在して いてもよく、また前記Ｃ_1-15アルキル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ_3-15アル ケニル及びＣ_3-15アルキニルは任意にＲ²¹、ハロ、アリール（Ｒ^a）_0-3、ヘテロ アリール（Ｒ^a）_0-3、ヘテロシクリル、ＣＮ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＯＲ²³、ＳＲ²³、 ＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｓ（Ｏ）Ｒ²¹、ＳＯ₂ Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＯＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、 Ｎ（Ｒ²⁰）Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＨＲ²³、ＣＯ₂Ｒ²³、ＣＯＲ²⁰、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｃ ＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³ 、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、 及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰からなる群から選択される１〜３個の置換 基で置換されていてもよく、 Ｒ²⁰は、Ｈ、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_3-15アルケニル、Ｃ_3-15アルキニル、ヘテロ シクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル 、アルケニル及びアルキニルは任意にハロ、アリール及びヘテロアリールからな る群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ²¹は、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_3-15アルケニル、Ｃ_3-15アルキニル、アリール、 ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、ア ルケニル及びアルキニルには任意に１〜２個のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ₂及びＮ Ｒ²⁴から選択されるヘテロ原子が介在していてもよく、また前記アルキル、アル ケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは任意にハ ロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール（Ｒ^a）_0-2、ヘテロアリール（ Ｒ^a）_0-2、ＣＮ、ＯＲ²⁰、Ｏ（（ＣＨ₂）_nＯ）_mＲ²⁰、ＮＲ²⁰（（ＣＨ₂）_nＯ）_m Ｒ²⁰（ここでｎは１〜４の整数であり、ｍは１〜４の整数である）、ＳＲ²⁰、Ｎ （Ｒ²⁰）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²²、ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ^{2 2} 、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰Ｃ ＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²²Ｃ（ＮＲ²²）ＮＨＲ²²、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、 ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＯＣＯＮＲ²⁰ ＳＯ₂Ｒ²²、ＯＣＯＮＨＲ²⁰Ｒ²³及びＯＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂からなる群から選択され る１〜３個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ²²は、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_3-15アルケニル、Ｃ_3-15アルキニル、ヘテロシク リル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、ア ルケニル及びアルキニルは任意にハロ、アリール及びヘテロアリールからなる群 から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ²³は、Ｒ²¹またはＨであり、 Ｒ²⁴は、アリール、ＣＯＲ²²、ＣＯ₂Ｒ²²、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂及びＳＯ₂Ｒ²²か らなる群から選択され、 ２個のＲ²⁰が存在するとき、Ｒ²⁰及びＲ²¹が存在するとき、またはＲ²⁰及びＲ²³ が存在するとき、前記した２個のＲ²⁰；Ｒ²⁰とＲ²¹；またはＲ²⁰とＲ²³は、こ れらの基が結合している原子及び介在原子と一緒になって５〜１０個の原子を含 み、そのうちの少なくとも１個はＯ、Ｓ及びＮからなる群から選択されるヘテロ 原子であるヘテロシクリルを表すことができ、前記ヘテロシクリルは任意に１〜 ３個のＮ原子及び０〜１個のＯもしくはＳ原子を更に含んでいてもよい］ で表される化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物もし くは互変異性体。 ２． 式Ｉ： ［式中、 ヘテロ原子であり、ヘテロ原子のうちの０〜４個はＮであり、０〜１個はＯまた はＳであるヘテロアリール基であって、未置換でもまたは０〜３個のＲ^a基で置 換されていてもよいヘテロアリール基を表し、 Ｒ^aはそれぞれ独立に、ハロ、アリール（Ｒ^b）_0-2、ヘテロアリール（Ｒ^b）_{0- 2} 、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ²¹、ＯＲ²³、ＳＲ²³、Ｓ（Ｏ）Ｒ²³、ＳＯ₂ Ｒ²¹、ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³ 、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、Ｎ（Ｒ²⁰）Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＨＲ²³、ＣＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²³、 ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ Ｒ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＯＣＯＮＲ²⁰ ＳＯ₂Ｒ²¹、Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰、ＣＯＮ Ｒ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹及びＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²からなる群から選択され、 Ｒ^bはＲ^aマイナスアリール、ヘテロアリールまたはＲ²¹であり、 Ｒ¹は、Ｈ、アリール、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_3-15アルケニル、Ｃ_3-15アルキニ ル及びヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、アリール、アル ケニル、アルキニル及びヘテロシクリルは任意にアリール、ヘテロアリール、ヘ テロシクリル、ハロ、ＯＲ²³、ＳＲ²³、Ｎ（Ｒ²³）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｒ²¹ 、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ^{2 0} ＣＯＲ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｎ（Ｒ²⁰）Ｃ（ＮＲ²⁰） ＮＨＲ²³、ＣＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹ 、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ₂₀からなる群から選択 される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ²は、アリール（但しアリールは未置換フェニルではない）、 ヘテロアリール（但しヘテロアリールは未置換ピリジルではない）、Ｃ_7-15アル ケニル、Ｃ_2-15アルキニル、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂Ｒ²¹（ここでＲ²¹はアルキ ルまたはＣ_1-6アルケニルでない）、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、 ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰（ここでＲ²⁰はＣ_1-6アルキ ルまたは水素でない）、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹及びヘテ ロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、 アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは任意にハロ、Ｃ_1-15アルキル、 ＯＣＦ₃、ＣＦ₃、ＣＮ、アリール、ＮＯ₂、ヘテロアリール、ＯＲ²⁰、ＳＲ²⁰、 Ｎ（Ｒ²⁰）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²²、ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ Ｒ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＮＲ^{2 0} ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²²Ｃ（ＮＲ²²）ＮＨＲ²²、ＣＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯ Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²² 、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²及びＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³からなる群から選択される１〜 ３個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ³は、Ｈ、Ｃ_1-15アルキル、アリール、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニ ル、ハロ、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮ Ｒ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹及びヘテロシクリルからなる群から選択 され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテロシクリルは 任意にハロ、Ｃ_1-15アルキル、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、アリール、ＮＯ₂、ヘテ ロアリール、ＯＲ²³、ＳＲ²³、Ｎ（Ｒ²³）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²²、ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰ＣＯ Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²²Ｃ（ＮＲ²²）ＮＨＲ²² 、ＣＯＲ²⁰、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＳＯ₂ Ｒ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＯＲ²⁰及びＯＣＯＮＲ^{2 0} Ｒ²³からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ⁴は、ＣＯＲ²⁰、ＣＯＯＲ²⁰、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、アリール、ヘテロシクリル 、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_3-15アルケニ ル及びＣ_3-15アルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル及 びアルキニルには任意に１〜２個のオキソまたはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ₂及び ＮＲ²⁴から選択されるヘテロ原子が介在していてもよく、また前記Ｃ_1-15アルキ ル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ_3-15アルケニル及びＣ_3-15アルキニルは任意 にＲ²¹、ハロ、アリール（Ｒ^a）_0-3、ヘテロアリール（Ｒ^a）_0-3、ヘテロシクリ ル、ＣＮ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＯＲ²³、ＳＲ²³、ＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｓ（Ｏ）Ｒ²¹、ＳＯ₂ Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＯＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、 Ｎ（Ｒ²⁰）Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＨＲ²³、ＣＯ₂Ｒ²³、ＣＯＲ²⁰、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｃ ＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³ 、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＯＣ（Ｏ） Ｒ²⁰からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ²⁰は、Ｈ、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_3-15アルケニル、Ｃ_3-15アルキニル、ヘテロ シクリル、アリール及びヘテロアリー ルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは任意に ハロ、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される１〜３個の置換基 で置換されていてもよく、 Ｒ²¹は、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_3-15アルケニル、Ｃ_3-15アルキニル、アリール、 ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、ア ルケニル及びアルキニルには任意に１〜２個のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ₂及びＮ Ｒ²⁴から選択されるヘテロ原子が介在していてもよく、また前記アルキル、アル ケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは任意にハ ロ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール（Ｒ^a）_0-2、ヘテロアリール（ Ｒ^a）_0-2、ＣＮ、ＯＲ²⁰、Ｏ（（ＣＨ₂）_nＯ）_mＲ²⁰、ＮＲ²⁰（（ＣＨ₂）_nＯ）_m Ｒ²⁰、（ここでｎは１〜４の整数であり、ｍは１〜４の整数である）、ＳＲ²⁰、 Ｎ（Ｒ²⁰）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²²、ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ Ｒ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＮＲ^{2 0} ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²²Ｃ（ＮＲ²²）ＮＨＲ²²、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂ 、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＯＣＯ ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＯＣＯＮＨＲ²⁰Ｒ²³及びＯＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂からなる群から選 択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ²²は、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_3-15アルケニル、Ｃ_3-15アルキニル、ヘテロシク リル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、ア ルケニル及びアルキニルは任意にハロ、アリール及びヘテロアリールからなる群 から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ²³は、Ｒ²¹またはＨであり、 Ｒ²⁴は、アリール、ＣＯＲ²²、ＣＯ₂Ｒ²²、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂及びＳＯ₂Ｒ²²か らなる群から選択され、 ２個のＲ²⁰が存在するとき、Ｒ²⁰及びＲ²¹が存在するとき、またはＲ²⁰及びＲ²³ が存在するとき、前記した２個のＲ²⁰；Ｒ²⁰とＲ²¹；またはＲ²⁰とＲ²³は、こ れらの基が結合している原子及び介在原子と一緒になって５〜１０個の原子を含 み、そのうちの少なくとも１個はＯ、Ｓ及びＮからなる群から選択されるヘテロ 原子であるヘテロシクリルを表すことができ、前記ヘテロシクリルは任意に１〜 ３個のＮ原子及び０〜１個のＯもしくはＳ原子を更に含んでいてもよい］ を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩。 ３． Ｒ¹はＨ、アルキル、置換アルキル、アリール及び置換アリールを表し、 前記置換アルキルまたはアリールはＲ^aから選択される１〜３個の置換基で置換 されている、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４． Ｒ²はアリール（但しアリールは未置換フェニルではない）、ヘテロアリ ール（但しヘテロアリールは未置換ピリジルではない）、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_{7- 15} アルケニル、Ｃ_2-15アルキニル及びヘテロシクリルを表し、前記アルキル、ア ルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール及びヘテロ シクリルは未置換であるかまたは１〜３個のＲ^a基で置換されている、請求の範 囲第１項に記載の化合物。 ５． Ｒ³はＨ、Ｃ_1-15アルキル、ハロ、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ Ｒ²¹及びＣＯ₂Ｒ²⁰を表し、前記アルキル基は未置換であるかまたは１〜３個の Ｒ^a基で置換されている、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６． Ｒ⁴はアリール、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_3-15アルケニル、Ｃ_3-15アルキニル 、ヘテロシクリル、ＣＯ₂Ｒ²⁰またはＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³であり、前記アルキル、ア ルケニル及びアル キニルには任意に１〜２個のオキソまたはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ₂及びＮＲ²⁴ から選択されるヘテロ原子が介在していてもよく、また前記Ｃ_1-15アルキル、ア リール、ヘテロシクリル、Ｃ_3-15アルケニル及びＣ_3-15アルキニルは任意にＲ²¹ 、ハロ、アリール（Ｒ^a）_0-3、ヘテロアリール（Ｒ^a）_0-3、ヘテロシクリル、Ｃ Ｎ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＯＲ²³、ＳＲ²³、ＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｓ（Ｏ）Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｒ²¹、 ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＯＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ Ｒ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｎ（Ｒ^{2 0} ）Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＨＲ²³、ＣＯ₂Ｒ²³、ＣＯＲ²⁰、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰ ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＯＣ ＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、 及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰からなる群から選択され る１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求の範囲第１項に記載の化合物 。 ７． Ｒ⁴はアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、 ＣＯ₂Ｒ²⁰またはＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³であり、前記アリール、アルキル、アルケニル 、アルキニル及びヘテロシクリルは未置換でも１〜３個のＲ^a基で置換されてい てもよい、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ８． ＨＡｒはピリジニル、キノリル、プリニル、イミダゾリル、イミダゾピリ ジニル、ピリミジニル、ピロリル及びトリアゾリルから選択される、請求の範囲 第１項に記載の化合物。 ９． ＨＡｒは３−または４−ピリジニルを表す、請求の範囲第８項に記載の化 合物。 １０． ＨＡｒ置換基に結合している１〜３個のＲ^a基は独立にハロ、アリール （Ｒ^b）_0-2、ヘテロアリール（Ｒ^b）_0-2、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＮＯ₂、Ｒ²¹、ＯＲ^{2 3} 、ＳＲ²³、Ｓ（Ｏ）Ｒ²³、ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＮＲ²⁰Ｃ Ｏ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂Ｎ Ｒ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³及びＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹からなる 群から選 択され、 Ｒ^b、Ｒ²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³及びＲ²⁴は前記と同義である、請求の範囲第１ 項に記載の化合物。 １１． Ｒ¹はＨ、アリールまたはＣ_1-15アルキルであり、 Ｒ²はアリール（ここでアリールは未置換フェニルではない）、ヘテロアリー ル（ここでヘテロアリールは未置換ピリジルではない）、Ｃ_7-15アルケニル、Ｃ_2-15 アルキニルまたはヘテロシクリルであり、 Ｒ³はＨ、ハロ、ＮＯ₂、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮＨｉＰｒまたはＣＮであり、 Ｒ⁴はアリール、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニル、Ｃ Ｏ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³またはヘテロシクリルであり、前記アリール、アルキ ル及びヘテロシクリルは未置換でも１〜３個のＲ^a基で置換されていてもよい、 請求の範囲第１項に記載の化合物。 １２． Ｒ¹はＨまたはアリールであり、 Ｒ²はアリール（ここでアリールは未置換フェニルではない）、ヘテロアリー ル（ここでヘテロアリールは未置換ピリジルではない）またはヘテロシクリルで あり、 Ｒ³はＨまたはハロであり、 Ｒ⁴はアリール、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニル、ＣＯ₂ Ｒ²⁰、ヘテロシクリルまたはＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³であり、前記アリール、アルキル 及びヘテロシクリルは未置換でも１〜３個のＲ^a基で置換されていてもよく、 ＨＡｒはａ）ピリジニル、ｂ）キノリル、ｃ）プリニル、ｄ）イミダゾリル、 ｅ）イミダゾピリジニル、またはｆ）ピリミジニルである、請求の範囲第１項に 記載の化合物。 １３． （Ｒ^a）_0-3−ＨＡｒは ａ）４−ピリジニル、 ｂ）２−メチル−４−ピリジニル、 ｃ）３−メチル−４−ピリジニル、 ｄ）２−アミノ−４−ピリジニル、 ｅ）２−ベンジルアミノ−４−ピリジニル、 ｆ）２−アセチルアミノ−４−ピリジニル、 ｇ）４−キノリニル、 ｈ）４−（３−Ｆ−キノリニル）、 ｉ）２−イミダゾ−（４，５−ｂ）−ピリジニル、 ｊ）７−イミダゾ−（４，３−ｂ）−ピリジニル、 ｋ）２−イミダゾ−（４，５−ｂ）−ピリジニル、 ｌ）４−（２−Ｆ−ピリジニル）、 ｍ）４−（３−Ｆ−ピリジニル）、 ｎ）４−（２−ＳＭｅ−ピリミジニル）、 ｏ）４−（２−ＮＨ₂−ピリミジニル）、 ｐ）４−（２−ＭｅＮＨ−ピリミジニル）、 ｑ）２−（ＮＨ₂−ピリジニル）、 ｒ）２−（ＭｅＮＨ−ピリジニル）、 ｓ）２−（Ｎ−ベンジルアミノ）ピリジニル、 ｔ）３−ピリジニル、 ｕ）２−ピリジニル、及び ｖ）４−（２，６−ジフェニル）−ピリジニル からなる群から選択され、 Ｒ¹はＨまたは２−ＯＨ−フェニルであり、 Ｒ²は １）Ｃｌ−Ｐｈ、 ２）Ｂｒ−Ｐｈ、 ３）Ｆ−Ｐｈ、 ４）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）−Ｐｈ、 ５）ＣＦ₃−Ｐｈ、 ６）（Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル））−Ｐｈ、 ７）（Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル）−Ｐｈ、 ８）フェニル−Ｐｈ、 ９）ＣＮ−Ｐｈ、 10）ＣＯＯＨ−Ｐｈ、 11）ＮＯ₂−Ｐｈ、 12）ＳＭｅ−Ｐｈ、 13）（Ｏ−フェニル）−Ｐｈ、 14）（Ｓ−フェニル）−Ｐｈ、 15）（ＯＢｎ）−Ｐｈ、 16）−（Ｓ（Ｏ）−フェニル）−Ｐｈ、 17）ＯＣＦ₃−Ｐｈ、 18）ＣＯ₂Ｅｔ−Ｐｈ、 19）−Ｓ（Ｏ）Ｍｅ−Ｐｈ、 20）（ＣＨ₂ＮＨ₂）−Ｐｈ、 21）ＮＨ₂−Ｐｈ、 22）Ｎ−ＣＢｚ−ピペリジン−４−イル、 23）Ｎ−Ｍｅ−ピペリジン−４−イル、 24）ｔ−ブチル−Ｐｈ、 25）２−チオフェニル、 26）３，４−（ＯＣＨ₂Ｏ）−Ｐｈ、 27）３−（Ｃｌ）−４−（Ｆ）−Ｐｈ、 28）−Ｓ（Ｏ）Ｐｈ、 29）２，４−（Ｃｌ）−フェニル、 30）３，４−（Ｃｌ）−フェニル、 31）２−（ＯＭｅ）−４−（Ｃｌ）Ｐｈ、 32）４−Ｎ−（アセチル）−ピペリジニル、 33）４−Ｎ−（ＯＭｅ−ＣＯ）−ピペリジニル、 34）４−Ｎ−（ｉＰｒ−ＣＯ）−ピペリジニル、 35）４−ピペリジニル、 36）４−ピリジニル、 37）ｃ−ヘキシル、 38）４−（ＯＢｎ）−フェニル、 39）４−Ｎ（ＣＯ₂Ｍｅ）ピペリジニル、または 40）３−（Ｍｅ）−４−（Ｆ）−フェニルであり、 Ｒ³はＨ、ＢｒまたはＣｌであり、 Ｒ⁴は １．４−（フェニル）−Ｐｈ、 ２．３−（フェニル）−Ｐｈ、 ３．４−（２−チオフェニル）−Ｐｈ、 ４．４−（ｔ−ブチル）−Ｐｈ、 ５．４−（トルイル）−Ｐｈ、 ６．４−（４−フルオロフェニル）−Ｐｈ、 ７．４−（３−ニトロ−フェニル）−Ｐｈ、 ８．３−（３−ニトロ−フェニル）−Ｐｈ、 ９．４−（キノリニル）−Ｐｈ、 10．Ｃｌ−Ｐｈ、 11．ＯＭｅ−Ｐｈ、 12．Ｂｒ−Ｐｈ、 13．ＣＦ₃−Ｐｈ、 14．（シクロヘキシル）−Ｐｈ、 15．（ｉ−ブチル）−Ｐｈ、 16．（４−（２−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−Ｐｈ、 17．４−（３−チオフェニル）−Ｐｈ、 18．２−（ナフチル）−Ｐｈ、 19．Ｆ−Ｐｈ、 20．ヒドロキシ−Ｐｈ、 21．４−ＮＭｅ₂−Ｐｈ、 22．ＣＯ₂Ｅｔ−Ｐｈ、 23．ＣＯＯＨ−Ｐｈ、 24．４−（ＯＭｅ）−Ｐｈ、 25．２−（Ｆ）−４−（Ｂｒ）−Ｐｈ、 26．４−（４−ＣＦ₃−フェニル）−Ｐｈ、 27．４−（４−ＯＭｅ−フェニル）−Ｐｈ、 28．３−（４−ＯＭｅ−フェニル）−Ｐｈ、 29．４−（１−ナフチル）−Ｐｈ、 30．フェニル、 31．４−（４−Ｍｅ−Ｐｈ）−Ｐｈ、 32．３−（２−チオフェニル）−Ｐｈ、 33．３−（３−チオフェニル）−Ｐｈ、 34．４−（３−（ｉＢｕ）−６−（ＳＯ₂ＮＨ₂）−Ｐｈ）−Ｐｈ、 35．４−（３−（ｉＢｕ）−６−（ＳＯ₂ＮＨ₂ｔ−Ｂｕ）−Ｐｈ）−Ｐｈ、 36．４−（４−（ｎＢｕ）−Ｐｈ）−Ｐｈ、 37．４−（３−（ｉＢｕ）−６−（ＳＯ₂ＮＨＣＯ₂ｎＢｕ）−Ｐｈ）−Ｐｈ、 38．３−（４−（ｎ−Ｂｕ）−Ｐｈ）−Ｐｈ、 39．４−（３−（ｎ−Ｐｒ）−６−（テトラゾル−５−イル）−Ｐｈ）−Ｐｈ、 40．４−（５−ｎ−Ｂｕ）−チオフェニル−Ｐｈ、 41．２−Ｆ−４−（２−（５−ｎ−Ｂｕ）−チオフェニル）−Ｐｈ、 42．３，５−（２−チオフェニル）−Ｐｈ、 43．３，４−（４−ＯＭｅ−Ｐｈ）−Ｐｈ、 44．３，５−（４−Ｍｅ−Ｐｈ）−Ｐｈ、 45．３，５−（４−ＳＭｅ−Ｐｈ）−Ｐｈ、 46．４−（ＮＨＣＯＭｅ）−Ｐｈ、 47．４−（ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｍｅ）−Ｐｈ、 48．３，５−（ジブロモ）−Ｐｈ、 49．４−（ｉＰｒ）−Ｐｈ、 50．４−（ＯＢｎ）−Ｐｈ、 51．２−（ＯＰｒ）−Ｐｈ、 52．−ＣＯＮＨＢｎ、 53．−ＣＯＮ−（（４−ベンジル）−ピペリジニル）、 54．−ＣＯＮＨＰｈ、 55．−ＣＯ−（４−Ｎ−フェニル−ピペリジン−１−イル）、 56．−ＣＯＮＨ（２−（２−インドリル）−フェニル）、57．−ＣＯＮＨ−４− ビフェニル、 58．−ＣＯＮＨ−２−ビフェニル、 59．３，５−（３−ニトロフェニル）−フェニル、 60．４−（２−ベンゾフラニル）−フェニル、 61．３−Ｂｒ−５−（２−チオフェニル）−フェニル、 62．４−（２−（５−Ｃｌ）−チオフェニル）−フェニル、 63．４−（３，５−（ＣＦ₃）−フェニル）−フェニル、64．４−（２−（ＯＭ ｅ）−フェニル）−フェニル、 65．４−（４−Ｃｌ−フェニル）−フェニル、 66．４−（ＣＯ₂Ｍｅ）−フェニル、 67．２−Ｆ−４−（２−チオフェニル）−フェニル、 68．４−（３−（ＮＨ₂）−フェニル）−フェニル、 69．４−（３−（ＯＭｅ）−フェニル）−フェニル、 70．２，６−Ｆ−Ｐｈ、 71．−ＣＯＮＨ−２−フルオレニル、 72．−ＣＯＮＨ−（４−（ｎ−オクチル）フェニル）、 73．−ＣＯＮＨ−アダマンチル、 74．−ＣＯＮＨ−ｃ−ヘキシル、 75．−ＣＯＮＨ−ＣＨ（Ｂｎ）₂、 76．−ＣＯＮＨＣＨ（Ｐｈ）₂、 77．−ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ−（Ｐｈ）₂、 78．−ＣＯＮＨ−２−テトラヒドロ−イソキノリニル、 79．−ＣＯ₂Ｂｎ、 80．３−（ＯＢｎ）−Ｐｈ、 81．４−（ＣＨＣＨ−Ｐｈ）−Ｐｈ、 82．９−フェナントレニル、 83．３−（ＯＰｈ）−Ｐｈ、 84．２−（ＯＭｅ）−Ｐｈ、 85．ＣＯ₂Ｅｔ、 86．ＣＯＯＨ、 87．４−ＣＮ−フェニル、 88．２，４−Ｆ−フェニル、 89．２，４，６−Ｆ−フェニル、 90．２−（３−ＯＭｅ−Ｐｈ）−Ｐｈ、 91．２−（３−ＮＯ₂−Ｐｈ）−Ｐｈ、 92．２−（チオフェン−２−イル）−Ｐｈ、 93．２−（ＯＥｔ）−Ｐｈ、 94．２−（ＯＨ）−５−（Ｂｒ）−Ｐｈ、 95．２−（ＯＭｅ）−５−（Ｂｒ）−Ｐｈ、 96．２，５−（ＯＭｅ）−Ｐｈ、 97．２−（テトラゾル−５−イル）−Ｐｈ、 98．２−Ｆ−（４−（Ｃｌ）−チオフェン−２−イル）−Ｐｈ、 99．４−（ＣＯＮＨｔＢｕ）−Ｐｈ、 100．４−（Ｎ−メチル−テトラゾル−５−イル）−Ｐｈ、101．２−（Ｃｌ）− ４−（Ｂｒ）−Ｐｈ、 102．２−（エトキシ）−５−（Ｂｒ）−Ｐｈ、 103．２，５−Ｆ−Ｐｈ、 104．２−（３−（Ｃｌ）−プロポキシ）−Ｐｈ、 105．２−（プロポキシ）−５−（Ｂｒ）−Ｐｈ、 106．２−（Ｆ）−５−（Ｂｒ）−Ｐｈ、 107．４−（ＣＯＮ（Ｂｎ₂））−Ｐｈ、 108．４−（３−Ｐｙｒ）−Ｐｈ、 109．４−（ＣＯ−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン））−Ｐｈ、110． ４−（ＣＯＮＰｎ₂）−Ｐｈ、 111．４−（ＣＯ−モルホリニル）−Ｐｈ、 112．４−（ＣＯ−Ｌ−プロリン−ＯｔＢｕ）−Ｐｈ、 113．４−（ＣＯ−スピロインダン−１）−Ｐｈ、 114．４−（ＣＯ−スピロインデン−１）−Ｐｈ、 115．４−（ＣＯＮ（Ｍｅ）₂）−Ｐｈ、 116．４−（ヘテロサイクル−１）−Ｐｈ、 117．４−（ヘテロサイクル−２）−Ｐｈ、 118．ＣＯ₂−（２−Ｐｈ−Ｐｈ）、 119．ＣＨＣＨＰｈ、 120．２−（ＯＢｎ）−Ｐｈ、 121．２−（Ｏ−ヘキシル）−Ｐｈ、 122．２−（Ｏ−ノニル）−Ｐｈ、 123．２−（Ｏ−ｉＰｒ）−Ｐｈ、 124．２−（Ｏ−ｉＢｕ）−Ｐｈ、 125．４−（２−Ｐｙｒ）−Ｐｈ、 126．４−（２−ＳＯ₂ＮＨ₂ｔＢｕ−Ｐｈ）−２−Ｆ−Ｐｈ、 127．４−ＮＯ₂−Ｐｈ、 128．４−ＮＨ₂−Ｐｈ、または 129．４−（ＮＨＣＯ₂−ブチル）−Ｐｈであり、 ここで、 スピロインデン−１は であり、 ヘテロサイクル−１は であり、 スピロインダン−１は であり、 ヘテロサイクル−２は である、請求の範囲第１項に記載の化合物。 １４． 式Ｉ： ［式中、 ヘテロ原子であり、ヘテロ原子のうちの０〜３個はＮであり、０〜１個はＯまた はＳであるヘテロアリール基であって、未置換でもまたは１〜３個のＲ^a基で置 換されていてもよいヘテロアリール基を表し、 Ｒ^aはそれぞれ独立に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ²、Ｒ²¹、ＯＲ²³、ＳＲ²³、Ｓ（Ｏ） Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯ ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＨＲ²³、ＣＯ₂Ｒ²³、ＣＯ ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰ Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²⁰、Ｃ （ＮＲ²⁰）ＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹ 及びＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹からなる群から選択され、 Ｒ¹は、Ｈ、アリール、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_3-15アルケニル、Ｃ_3-16アルキニ ル及びヘテロシクリルからなる群から選択され、前記アルキル、アリール、アル ケニル、アルキニル及びヘテロシクリルは任意にアリール、ヘテロアリール、ヘ テロシクリル、ハロ、ＯＲ²⁰、ＳＲ²⁰、Ｎ（Ｒ²⁰）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｒ²¹ 、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ^{2 0} ＣＯＲ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｎ（Ｒ²⁰）Ｃ（ＮＲ²⁰） ＮＨＲ²³、ＣＯ₂Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂ Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＯＣＯＮＲ²⁰ ＳＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰からなる群 から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ²は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_{2-1 5} アルケニル、Ｃ_2-15アルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、アル ケニル及びアルキニルには任意に１〜２個のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ₂及びＮＲ^{2 4} からなる群から選択されるヘテロ原子が介在していてもよく、前記アリール、 ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル及びアルキニルは任意 にハロ、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｒ^a）_1-2、Ｃ_1-15アルキル、ヘ テロアリール（Ｒ^a）_1-2、ＣＮ、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ヘテロシクリル、ＯＲ²³、ＳＲ²³ 、ＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｓ（Ｏ）Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｃ ＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｎ（Ｒ²⁰）Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＨＲ²³、ＣＯ₂Ｒ²³、ＣＯＲ²¹、 ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹ 、ＯＣＯＮＲ²⁰ Ｒ²³、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＯＣ（Ｏ ）Ｒ²⁰からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ³は、Ｈ、Ｃ_1-15アルキル、アリール、Ｃ_2-15アルケニル、Ｃ_2-15アルキニ ル、ハロ、ＮＯ₂、ＣＯ₂Ｒ²²、ＣＮ、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰ ）₂、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＲ²¹、ＣＯ₂ Ｒ²⁰、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹及びヘテロシクリルからな る群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びヘテ ロシクリルは任意にハロ、Ｃ_1-15アルキル、ＣＦ₃、ＣＮ、アリール、ＮＯ₂、ヘ テロアリール、ＯＲ²⁰、ＳＲ²⁰、Ｎ（Ｒ²⁰）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²²、ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂ Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰Ｃ ＯＲ²²、ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²²Ｃ（ＮＲ²²）ＮＨＲ²² 、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、Ｓ Ｏ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＯＲ²⁰及びＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³か らなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていても よく、 Ｒ⁴は、ＣＯＲ²¹、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシク リル、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_3-15アルケニル及びＣ_3-15アルキニルからなる群から 選択され、前記アルキル、アルケニル及びアルキニル基には任意に１〜２個のＯ 、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ₂及びＮＲ²⁴からなる群から選択されるヘテロ原子が介在 していてもよく、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキル、 Ｃ_3-15アルケニル及びＣ_3-15アルキニルは任意にＲ²¹、ハロ、ＣＮ、ＣＦ₃、Ｎ Ｏ₂、ＯＲ²³、ＳＲ²³、ＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｓ（Ｏ）Ｒ²¹、ＳＯ₂Ｒ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰Ｒ^{2 3} 、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²¹、ＮＲ^{2 0} ＣＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、Ｎ（Ｒ²⁰）Ｃ（ＮＲ²⁰）ＮＨＲ²³、ＣＯ₂ Ｒ²³、ＣＯＲ²¹、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、Ｓ Ｏ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²¹、ＯＣＯＮＲ^{2 0} Ｒ²³及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）Ｒ²⁰からなる群から選択される１〜３個の 置換基で置換されていてもよく、 Ｒ²⁰は、Ｈ、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_3-15アルケニル、Ｃ_3-15 アルキニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択 され、前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは任意にハロ、アリール及びヘ テロアリールからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよ く、 Ｒ²¹は、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_3-15アルケニル、Ｃ_3-15アルキニル、アリール、 ヘテロシクリル及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、ア ルケニル及びアルキニルには任意に１〜２個のＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ₂及びＮ Ｒ²⁴から選択されるヘテロ原子が介在していてもよく、また前記アルキル、アル ケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは任意にハ ロ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｒ^a）_1-2、ヘテロ アリール（Ｒ^a）_1-2、ＣＮ、ＯＲ²⁰、Ｏ（（ＣＨ₂）_nＯ）_mＲ²⁰、ＮＲ²⁰（（Ｃ Ｈ₂）_nＯ）_mＲ²⁰（ここでｎは２〜４の整数であり、ｍは１〜３の整数である） 、ＳＲ²⁰、Ｎ（Ｒ²⁰）₂、Ｓ（Ｏ）Ｒ²²、ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＳＯ₂ ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²⁰ＣＯＲ²²、ＮＲ²⁰ＣＯ₂ Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂、ＮＲ²²Ｃ（ＮＲ²²）ＮＨＲ²²、ＣＯ₂Ｒ²⁰、ＣＯ Ｎ（Ｒ²⁰）₂、ＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂ Ｒ²²、ＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＳＯ₂ＮＲ²⁰ＣＯ₂Ｒ²²、ＯＣＯＮＲ²⁰ＳＯ₂Ｒ²²、ＯＣ ＯＮＨＲ²⁰Ｒ²³及びＯＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂からなる群から選択される１〜３個の置 換基で置換されていてもよく、 Ｒ²²は、Ｃ_1-15アルキル、Ｃ_3-15アルケニル、Ｃ_3-15アルキニル、ヘテロシク リル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、ア ルケニル及びアルキニルは任意にハロ、アリール及びヘテロアリールからなる群 から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ²³は、Ｒ²¹またはＨであり、 Ｒ²⁴は、アリール、ＣＯＲ²²、ＣＯ₂Ｒ²²、ＣＯＮ（Ｒ²⁰）₂及びＳＯ₂Ｒ²²か らなる群から選択され、 ｎは、１〜４であり、 ｍは、１〜４であり、 ２個のＲ²⁰が存在するとき、Ｒ²⁰及びＲ²¹が存在するとき、またはＲ²⁰及びＲ²³ が存在するとき、前記した２個のＲ²⁰；Ｒ²⁰とＲ²¹；またはＲ²⁰とＲ²³は、こ れらの基が結合している原子及び介在原子と一緒になって５〜１０個の原子を含 み、そのうちの少なくとも１個はＯ、Ｓ及びＮからなる群から選択 されるヘテロ原子であるヘテロサイクルを表すことができ、前記ヘテロサイクル は任意に１〜３個のＮ原子及び０〜１個のＯもしくはＳ原子を更に含んでいても よい］ を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩。 １５． Ｒ¹がＨ、アリールまたはＣ_1-15アルキル（Ｈ、アリールまたはＣ_1-15 アルキルは上記に定義した通りである）であり、 Ｒ²がアリール、Ｃ_1-15アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（ア リール、Ｃ_1-15アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは上記に定義し た通りである）であり、 Ｒ³がＨ、ハロ、ＮＯ₂またはＣＮであり、 Ｒ⁴がアリール、Ｃ_1-15アルキル、ヘテロアリール、ＣＯＲ²¹、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ^{2 3} またはヘテロシクリル（アリール、Ｃ_1-15アルキル、ヘテロアリール、ＣＯＲ^{2 1} 、ＣＯＮＲ²⁰Ｒ²³またはヘテロシクリルは上記に定義した通りである）である 、請求の範囲第１４項に記載の化合物。 １６． Ｒ¹がＨまたは置換アルキルであり、 Ｒ²がアリール、Ｃ_1-6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（アリ ール、Ｃ_1-6アルキル、ヘテロアリール及 びヘテロシクリルは上記に定義した通りである）であり、 Ｒ⁴がアリール、Ｃ_1-6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはＣＯ ＮＲ²⁰Ｒ²³（アリール、Ｃ_1-6アルキル、ヘテロアリール、Ｒ²⁰、Ｒ²³またはヘ テロシクリルは上記に定義した通りである）であり、 Ｒ³がＨまたはハロであり、 ＨＡｒがａ）ピリジル、ｂ）キノリル、ｃ）プリニル、ｄ）イミダゾリル、ｅ ）イミダゾピリジニル、またはｆ）ピリミジニルである、請求の範囲第１４項に 記載の化合物。 １７． ＨＡｒが、 ａ）４−ピリジル−、 ｂ）（２−メチル−４−ピリジル）−、 ｃ）（３−メチル−４−ピリジル）−、 ｄ）（２−アミノ−４−ピリジル）−、 ｅ）（２−ベンジルアミノ−４−ピリジル）−、 ｆ）（２−アセチルアミノ−４−ピリジル）−、 ｇ）４−キノリル−、 ｈ）（４−（２−メトキシ）−ピリジル）−、 ｉ）４−ピリミジニル−、 ｊ）９−プリニル−、または ｋ）７−（イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル）−であり、 Ｒ¹が、Ｈであり、 Ｒ²が、ａ）Ｃｌ、ｂ）Ｂｒ、ｃ）Ｆ、ｄ）Ｃ_1-4アルキル、ｅ）ＣＦ₃、ｆ） Ｏ−（Ｃ_1-4アルキル）、ｇ）Ｃ_3-6シクロアルキル、ｈ）フェニル、ｉ）ＣＮ、 ｊ）ＣＯＯＨ、ｋ）ＮＯ₂、ｌ）アルキル−Ｎ（アルキル）²、ｍ）ＮＨＣＯ−ア ルキル、またはｎ）ＣＯＮＨアルキルで置換されたフェニルであり、 Ｒ³がＨであり、 Ｒ⁴が、 ａ）任意に下記置換基 １．４−フェニル、 ２．３−フェニル、 ３．４−（２−チオフェニル）、 ４．４−ｔ−ブチル、 ５．４−トリル、 ６．４−（４−フルオロフェニル）−、 ７．４−（３−ニトロフェニル）−、 ８．３−（３−ニトロフェニル）−、 ９．４−キノリニル、 １０．Ｃｌ、 １１．ＯＭｅ、 １２．Ｂｒ、 １３．ＣＦ₃、 １４．シクロヘキシル、 １５．ブチル、 １６．（４−（２−テトラゾル−５−イル）−フェニル）−、 １７．４−（３−チオフェニル）−、または １８．２−ナフチル− で置換されたフェニル、 ｂ）１．ＣＯＮＨ−フェニル、 ２．ＣＯＮＨ−４−ビフェニル、 ３．ＣＨ₂−フェニル、 ４．ＣＨ₂−４−（ビフェニル）、または ５．ＣＨ₂−４−（２’−カルボキシビフェニル） である、請求の範囲第１４項に記載の化合物。 １７． 下表に示す請求の範囲第１４項に記載の化合物。 １８． 下表に示す請求の範囲第１４項に記載の化合物。 １９． 下表に示す請求の範囲第１４項に記載の化合物。 ２０． 下表に示す請求の範囲第１４項に記載の化合物。 表中、ＣＯ＝カルボニル、Ｐｈ＝フェニル、ｐｙｒ＝ピリジル、Ｐｉｐ＝ピペリ ジニル、ＯＭｅ＝メトキシ、ｉＰｒ＝イソプロピル、チオＰｈ＝チオフェニル、 （Ａ）＝ＳＯ₂ＮＨ₂ｔＢｕ、（Ｂ）＝ＳＯ₂ＮＨ₂、（Ｃ）＝ＳＯ₂ＮＨＣＯ₂ｎＢ ｕ、（Ｄ）＝テトラゾル−５−イル、（Ｅ）＝５−（ｎ−Ｂｕ）−チオフェン− ２−イル、（Ｇ）＝５−（Ｃｌ）−チオフェン−２−イル、（Ｊ）＝Ｎ−メチル テトラゾリル、（Ｍ）＝Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン、（Ｑ）＝ＣＯ−スピロインダ ン−１、（Ｗ）＝ＣＯ−Ｌ−プロリン−ＯｔＢｕ、（Ｘ）＝２−ＯＨ−Ｐｈ、（ Ｙ）＝２−ＳＯ₂ＮＨ₂ｔＢｕ−Ｐｈ、（Ｚ）＝ピペリジン−４−イル、 スピロインデン−１は であり、 ヘテロサイクル−１は であり、 スピロインダン−１は であり、 ヘテロサイクル−２は である。 ２１． ３−（４−クロロフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−２−（４−ピリジ ル）−ピロール、 ５−（４−クロロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ピリ ジル）−ピロール、 ５−（４−メチルスルフィニルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２ −（４−ピリジル）−ピロール、 ５−（４−メチルアミノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４ −ピリジル）−ピロール、 ５−（４−アミノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ピリ ジル）−ピロール、 ５−（３−アミノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ピリ ジル）−ピロール、 ５−（２−アミノフェニル）−３−（４−フルオロフェニル） −２−（４−ピリジル）−ピロール、 ５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−２ −（４−ピリジル）ピロール、 ５−（４−クロロフェニル）−３−（ビフェニル）−２−（４−ピリジル）−ピ ロール、 ３−（４−フルオロフェニル）−５−（４−フェニルスルフィニルフェニル）− ２−（４−ピリジル）ピロール、または ５−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−２ −（４−ピリジル）−ピロール である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２２． 下表のひとつに記載の化合物。 上記表中、Ｍｅ＝メチル、ｃ−ｈｅｘ＝シクロヘキシル、ｔ−Ｂｕ＝ｔ−ブチル 、Ｐｈ＝フェニル、Ｅｔ＝エチル、Ｂｚｌ＝ベンジル、Ｃｂｚ＝カルボキシベン ジル、３，４−（ＯＣＨ₂Ｏ）−Ｐｈは次の構造を有する； ２３． 式７２： で表される化合物。 ２４． 糖尿病の治療を要する哺乳動物において糖尿病を治療する方法であって 、前記哺乳動物に対して有効量のグルカゴン アンタゴニストを投与することからなる方法。 ２５． 糖尿病の治療を要する哺乳動物において糖尿病を治療する方法であって 、前記哺乳動物に対して有効量の請求の範囲第１項に記載のグルカゴンアンタゴ ニストを投与することからなる方法。 ２６． サイトカインが関与する病気の治療を要する哺乳動物において前記病気 を治療する方法であって、前記哺乳動物に対してサイトカインが関与する病気を 治療するのに有効な量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することからな る方法。 ２７． 阻害されるサイトカインがＩＬ−１である請求の範囲第２６項に記載の 方法。 ２８． 阻害されるサイトカインがＴＮＦである請求の範囲第２６項に記載の方 法。 ２９． 阻害されるサイトカインがＩＬ−８である請求の範囲第２６項に記載の 方法。 ３０． サイトカインが関与する病気が敗血症性ショック、内毒素ショック、グ ラム陰性菌敗血症または毒素ショック症候群である請求の範囲第２６項に記載の 方法。 ３１． サイトカインが関与する病気が骨吸収病、移植対宿 主拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、関節炎、骨関節症、リウマチ様関節炎、 痛風、乾癬または局所的炎症性疾患である請求の範囲第２６項に記載の方法。 ３２． サイトカインが関与する病気が成人呼吸窮迫症候群、喘息または慢性肺 炎症性疾患である請求の範囲第２６項に記載の方法。 ３３． サイトカインが関与する病気が心臓及び腎臓の再潅流傷害、血栓症、糸 球体腎炎である請求の範囲第２６項に記載の方法。 ３４． サイトカインが関与する病気がクローン病、潰瘍性大腸炎または炎症性 腸疾患である請求の範囲第２６項に記載の方法。 ３５． サイトカインが関与する病気が悪液質である請求の範囲第２６項に記載 の方法。 ３６． サイトカインが関与する病気がウィルス感染症である請求の範囲第２６ 項に記載の方法。 ３７． プロスタグランジンの過剰産生が関与する炎症の治療を要する哺乳動物 において前記炎症を治療する方法であって、前記哺乳動物に対してサイトカイン 阻害量の請求の範囲第１項 に記載の化合物を投与することからなる方法。 ３８． プロスタグランジンがＰＧＥ₂である請求の範囲第３１項に記載の方法 。 ３９． 請求の範囲第１項に記載の化合物及び医薬的に許容され得るキャリアを 含む医薬組成物。