KR20240051861A - Yap-tead 상호작용 억제를 위한 신규한 헤테로비시클릭 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

Yap-tead 상호작용 억제를 위한 신규한 헤테로비시클릭 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 화합물, 이의 광학이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 수화물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 화합물, 그의 제조방법, 및 이의 용도에 관한 것이다.

Description

YAP-TEAD 상호작용 억제를 위한 신규한 헤테로비시클릭 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 {Novel heterobicyclic compound for inhibiting YAP-TEAD interaction and pharmaceutical composition comprising same}
본 발명은 Yes 연관 단백질(Yes associated protein, YAP)-전사 인핸서 연관 도메인(transcriptional enhancer associate domain, TEAD) 결합을 저해하는 헤테로비시클릭 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화합물은 암의 발생 과정에 핵심적 역할을 하는 히포 경로(Hippo pathway)에서 YAP-TEAD 결합을 직접적으로 저해할 수 있다.
히포 신호전달 캐스케이드(Hippo signaling cascade)는 암 생물 발생 및 종양 유지를 위한 중요한 경로이다. YAP 및 타파진(tafazzin, TAZ)은 히포 경로 네트워크의 전사 공동 활성화제이며 세포 증식, 이동 및 세포자멸사를 조절한다. 히포 신호전달 경로(Hippo signaling pathway)의 비활성화는 핵으로의 YAP/TAZ 전위를 촉진하며, 여기서 YAP/TAZ는 전사 인핸서 연관 도메인(TEAD) 전사 인자와 상호작용하고 표적 유전자의 발현을 공동 활성화하고 세포 증식을 촉진한다. 종양 발생과 밀접한 상관관계가 있는 결합 조직 성장 인자(connective tissue growth factor, CTGF) 및 Cyr61, AXL 수용체 티로신 키나아제, MYC 등의 표적 유전자 들이 TEAD에 의해 조절된다. 또한 TEAD는 유방암 줄기 세포 및 유방암, 난소암, 생식 세포 종양, 신장 세포 암종, 수질 모세포종 및 위암 등에서 과발현되는 것으로 나타났다. YAP 및 TAZ의 과활성화 및/또는 히포 경로 네트워크의 하나 이상의 구성원에서 돌연변이는 수많은 암과 관련이 있다. 또한, 최근 연구에 따르면 EGFR 티로신 키나제 억제제인 타세바(erlotinib), 이레사(gefitinib) 또는 타그리소(osimertinib)의 내성에 대해 상피-중간엽 전이(Epithelial-mesenchymal transition, EMT) 표현형 변화와 함께 YAP 과발현 또는 증폭과 관련이 있음이 보고 되었다.
본 발명자들은 YAP-TEAD 단백질 상호작용 억제를 위한 신규한 헤테로비시클릭 화합물을 개발하여 본 발명을 완성하였다.
국제공개특허 WO2019/040380호 국제공개특허 WO2020/243415호
Semin. Cancer Biol. 2022, 85, 33 Nat. Rev. Drug Discov. 2014, 13(1), 63 Cancer Res. 2011, 71(3), 873 J. Cell Mol. Med. 2017, 21(11), 2663 Cancer Cell 2020, 37, 104 Cells 2021, 10, 2715 Genes Cancer 2017, 8(3-4), 497
본 발명의 일 목적은 암의 발생 과정에 핵심적 역할을 하는 히포 경로(Hippo pathway)에서 YAP-TEAD 결합에 대한 저해 활성이 우수한 신규한 헤테로비시클릭 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 히포 신호전달 경로의 조절 장애, 구체적으로는 TEAD 활성화에 기인하여 발생하는 관련 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 출원의 다른 목적 및 이점은 첨부한 청구 범위와 함께 하기의 상세한 설명에 의해 보다 명확해질 것이다. 본 명세서에 기재되지 않은 내용은 본 출원의 기술분야 또는 유사한 기술분야 내에서 통상의 지식을 가진 자이면 충분히 인식하고 유추할 수 있는 것이므로 그 설명을 생략한다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 하기 화학식 1의 화합물, 이의 광학이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 수화물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 상기 화합물, 이의 광학이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 수화물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 히포 신호전달 경로의 조절장애, 구체적으로는 TEAD 활성화에 기인하여 발생하는 관련 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서의 화학식 1의 구조를 갖는 신규한 헤테로비시클릭 화합물은 YAP-TEAD 결합에 대한 저해 활성이 우수하여 암의 발생 과정에 핵심적 역할을 하는 히포 경로와 관련된 여러 질환에 대하여 효과를 보이며, 그 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술 용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 하기 화학식 1의 화합물, 이의 광학이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 수화물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6카보시클릴, 또는 할로C1-6알킬이며;
R3는 수소, 할로겐, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 시아노이며;
는 카보시클릴 또는 헤테로시클릴이며;
는 C6-10아릴 또는 C4-10헤테로아릴이며;
L1 은 부존재, 결합, 또는 C1-3알킬렌이거나, 또는 할로겐으로 치환된 C1-3알킬렌이고;
각각의 R4 및 각각의 R5 는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시알킬, 할로C1-6알콕시, 모노-(C1-3알킬)-치환된 카르바모일 (-(CO)-NH(C1-3알킬)), 디-(C1-3알킬)-치환된 카르바모일 (-(CO)-N(C1-3알킬)2), C1-3알킬설피닐 (-(SO)-(C1-3알킬)), C1-3알킬설포닐 (-SO2-(C1-3알킬)), 치환되거나 비치환된 C3-6카보시클릴, 치환되거나 비치환된 C6-10아릴, 치환되거나 비치환된 C2-6헤테로시클릴, 또는 치환되거나 비치환된 C4-10헤테로아릴이며;
X 및 Y는 각각 독립적으로 -C- 또는 -N- 이며;
m 및 n 은 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이다.
본 명세서에서 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "알킬"은 다른 언급이 없으면, 치환 또는 비치환될 수 있는, 직쇄형, 또는 분지형의 탄화수소 잔기를 의미한다. 상기 알킬기는 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 이소프로필, 이소부틸, 또는 t-부틸 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬렌"은 (-CH2-)p를 갖는 2가 직쇄형 또는 분지형 탄화수소기를 말한다. p는 임의의 정수이다.
본 명세서에서 용어 "알케닐"은 다른 언급이 없으면, 치환 또는 비치환될 수 있는, 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 알킬기를 의미한다. 상기 알케닐기는 예를 들면, 프로프-1-엔, 부트-1-엔, 부트-2-엔, 3-메틸부트-1-엔, 또는 펜트-1-엔 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "시클로알킬"은 다른 언급이 없으면, 치환 또는 비치환될 수 있는 고리를 포함하는 명시된 수의 탄소원자를 일반적으로 갖는 포화 일환 및 다환 탄화수소 고리를 의미한다. 상기 시클로알킬기는 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "헤테로시클로알킬"은 다른 언급이 없으면, N, O, 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭의 치환 또는 비치환될 수 있는, 환상 알킬을 의미한다. 상기 헤테로시클로알킬기는 예를 들면, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 피롤리딘일, 티오모르폴린일, 이미다졸리딘일, 테트라히드로퓨란일, 또는 이와 유사한 그룹 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "할로알킬"은 다른 언급이 없으면, 치환 또는 비치환될 수 있는, 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 용어 할로겐 및 알킬은 전술한 바와 같다.
본 명세서에서 용어 "알콕시"는 다른 언급이 없으면, 치환 또는 비치환될 수 있는, 직쇄형, 또는 분지형 탄화수소 잔기가 산소로 연결된 것을 나타낸다. 상기 알콕시는 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소프로폭시, 이소부톡시, 또는 t-부톡시 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "알콕시알킬"은 알킬기의 하나 이상의 수소 원자가 알콕시로 치환된 알킬을 나타낸다. 상기 알콕시알킬은 예를 들면 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시프로필 및 이소프로폭시메틸 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "아릴"은 다른 언급이 없으면, 치환 또는 비치환될 수 있는 방향족 그룹을 나타내며, 예컨대 C3-10아릴, C3-8아릴, 또는 C3-6아릴을 포함하는 것일 수 있으며, 인접하는 탄소 원자 또는 적합한 이형 원자들 사이에서 이중 결합이 교대(공명)한다. 예를 들어, 페닐, 비페닐, 나프틸, 톨루일, 또는 나프탈레닐 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "헤테로아릴"은 다른 언급이 없으면 N, O, 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 또는 비시클릭 이상의, 치환 또는 비치환될 수 있는, 방향족 그룹을 의미할 수 있다. 예를 들어, 모노시클릭 헤테로아릴은 피리딘일, 이미다졸일, 티아졸일, 옥사졸일, 티오펜일, 퓨란일, 피롤일, 이소옥사졸일, 피라졸일, 트리아졸일, 티아디아졸일, 테트라졸일, 옥사디아졸일, 피리다진일, 피리미딘일, 또는 피라진일 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 비시클릭 헤테로아릴은 인돌일, 벤조티오펜일, 벤조퓨란일, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 벤즈이속사졸일, 벤즈티아졸일, 벤즈티아디아졸일, 벤즈트리아졸일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퓨린일, 또는 퓨로피리딘일 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "카보시클릴"은 다른 언급이 없으면, 포화된 카보시클릴(예컨대, "시클로알킬"), 부분적으로 포화된 카보시클릴(예컨대, "시클로알케닐"), 또는 완전히 불포화된 카보시클릴(예컨대, "아릴")의 구조를 갖는, 탄소 고리 원자를 포함하는 치환체를 의미한다. 상기 카보시클릴은 단일 고리(모노시클릭) 또는 폴리시클릭 고리 구조일 수 있다. 본 명세서에서 카보시클릴은 예를 들어, 3 내지 14개, 또는 예를 들어 3 내지 8개의 탄소 고리 원자를 포함하며, 포화, 불포화 또는 방향족화될 수 있다. 여기서 고리 원자는 카보시클릴 치환체의 고리 또는 고리들을 형성하기 위해, 함께 결합되는 원자이다. 예를 들면, 포화 카보시클릴기는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들면, 불포화 카보시클릴은 3개 이하의 이중 결합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 방향족 카보시클릴기는 페닐일 수 있다. 또한, 상기 용어 상기 카보시클릴은 카보시클릴 기들의 융합 조합물을 포함할 수 있고, 예를 들어, 나프틸, 페난트릴, 인다닐, 및 인데닐 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "헤테로시클릴"은 다른 언급이 없으면, 포화된 헤테로시클릴(예컨대, "헤테로시클로알킬"), 부분적으로 포화된 헤테로시클릴(예컨대, "헤테로시클로알케닐"), 또는 완전히 불포화된 헤테로시클릴(예컨대, "헤테로아릴")의 구조를 갖는, 적어도 하나의 헤테로 원자를 고리 원자를 포함하는 치환체를 의미한다. 상기 헤테로시클릴은 단일 고리(모노시클릭) 또는 폴리시클릭 고리 구조일 수 있다. 본 명세서에서 헤테로시클릴은 예를 들어, 총 3 내지 14개, 6 내지 14개, 또는 예를 들어 총 3 내지 8개의 고리 원자를 포함하며, 포화, 불포화 또는 방향족화될 수 있다. 여기서 고리 원자는 헤테로시클릴 치환체의 고리 또는 고리들을 형성하기 위해, 함께 결합되는 원자이다. 예를 들어, 고리 원자 중 적어도 하나는 질소, 산소, 또는 황이고, 나머지 고리 원자는 탄소, 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 예를 들어, 상기 헤테로시클릴의 고리 원자는 4개 이하가 N, O, 및 S와 같은 헤테로 원자일 수 있고, 예를 들어, 총 3 내지 14개, 또는 예를 들어 총 5 내지 7개의 고리 원자를 포함할 수 있고, 포화, 불포화 또는 방향족화 될 수 있다. 예를 들어, 상기 헤테로시클릴은 퓨란일, 티오펜일, 피롤일, 피롤린일, 피롤리딘일, 디옥솔란일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피라졸일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 이속사졸일, 이소티아졸일, 옥사디아졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 티아디아졸일, 피란일, 피리딘일, 피페리딘일, 디옥산일, 모르폴리닐, 디티안일, 티오모르폴리닐, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피페라진일, 설포란(sulfolane)일, 트리아진일, 아제핀일, 옥사제핀일, 티아제핀일, 디아제핀일, 또는 티아졸린일 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 용어 헤테로시클릴은 융합 헤테로시클릴기를 포함할 수 있고, 예를 들어 벤즈이미다졸린일, 벤즈옥사졸일, 이미다조피리딘일, 벤즈옥사진일, 벤조티아진일, 옥사졸로피리딘일, 퀴놀린일, 퀴나졸린일, 퀴녹사졸린일, 디히드로퀴나졸린일, 벤조티아졸일, 프탈이미딜, 벤조퓨란일, 벤조디아제핀일, 인돌일, 또는 이소인돌일 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. "헤테로시클릴"은 탄소 연결기 또는 헤테로원자 연결기일 수 있다. 예를 들어, 헤테로원자 연결기 중 N-연결된 헤테로시클릴은 , , 또는 을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 명세서에서 용어 "융합 헤테로아릴"은 다른 언급이 없으면, 헤테로아릴기가 또 다른 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬기와 융합된 방식으로 연결된, 치환 또는 비치환된 고리 시스템을 말한다. 예를 들어, 융합 헤테로아릴은 5+5원, 5+6원, 5+7원, 6+6원, 또는 6+7원의 융합 고리 시스템을 이룰 수 있다. 또한, 융합 헤테로아릴은 예를 들어, , , , , , , , , , , , , , 또는 등 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 임의의 치환기는 예를 들어, 시아노, 아미노, 히드록시, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시, 및 할로C1-6알콕시 중에서 선택되는 어느 하나의 치환기 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
예를 들어, 치환된 C3-6카보시클릴, C6-10아릴, C2-6헤테로시클릴, C4-10헤테로아릴, C3-6시클로알킬, 또는 C2-6헤테로시클로알킬은 알킬기의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐, 시아노, 아미노, 히드록시, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시, 및 할로C1-6알콕시 중에서 선택되는 어느 하나의 치환기로 치환된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "입체이성질체"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있고, 광학이성질체 또는 부분입체이성질체를 포함한다.
본 명세서에서 용어 "광학이성질체"는 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 화합물의 2개의 입체이성질체들을 의미한다.
본 명세서에서 용어 "부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심을 가진 입체이성질체로, 이의 분자들이 서로 거울상은 아닌 것을 말한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체이성질체, 광학이성질체, 라세미 혼합물과 같은 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태는, 본 발명의 일부를 구성하는 것으로 간주된다. 광학이성질체의 50:50 혼합물을 라세미 혼합물 또는 라세미체라 한다.
본 명세서에서 용어 "용매화물"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 량의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들일 수 있다. 상기 "용매화물"은 상기 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "수화물"은 상기 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본 명세서에서 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용되는 유기 또는 무기염을 말하며, 당업자에게 유용한 임의의 적합한 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 염기인 경우, 목적하는 약학적으로 허용 가능한 염은 당업자에게 유용한 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 상기 유리 염기를 무기산 혹은 유기산 등으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
일 구현 예에서, 는 C6-10아릴, C1-10헤테로아릴, C6-14융합 헤테로아릴, 또는, C2-6헤테로시클릴이며,
여기서 C1-10헤테로아릴, C6-14융합 헤테로아릴, 또는 C2-6헤테로시클릴은 N, O, 및 S 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.
일 구현 예에서, 는 페닐기, 피리딘일기, 피라진일기, 피라졸일기, 이미다졸일기, 티오펜일기, 퓨란일기, 옥사졸기, 아제티딘일기, 또는 일 수 있다.
는 단일 결합 또는 이중 결합을 의미한다.
예를 들어, 는 , , , , , , , ,, , 또는 일 수 있다.
일 구현 예에서, 는 페닐기 또는 피리딘일기일 수 있다.
일 구현 예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6시클로알킬, 또는 할로C1-6알킬일 수 있다.
일 구현 예에서, L1 은 결합이고;
각각의 R4 및 각각의 R5 는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시알킬, 할로C1-6알콕시, 모노-(C1-3알킬)-치환된 카르바모일 (-(CO)-NH(C1-3알킬)), 디-(C1-3알킬)-치환된 카르바모일 (-(CO)-N(C1-3알킬)2), C1-3알킬설포닐 (-SO2-(C1-3알킬)), 치환되거나 비치환된 C3-6시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-10아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C2-6헤테로시클로알킬일 수 있다.
일 구현 예에서, L1 은 C1-3알킬렌이고;
각각의 R4 및 각각의 R5 는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 디-(C1-3알킬)-치환된 카르바모일 (-(CO)-N(C1-3알킬)2), C1-3알킬설포닐 (-SO2-(C1-3알킬)), 치환되거나 비치환된 C3-6시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-10아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C2-6헤테로시클로알킬일 수 있다.
일 구현 예에서, R5 는 각각 수소, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, 또는 페닐이거나, 또는
할로겐, 시아노, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시, 및 할로C1-6알콕시 중에서 선택되는 어느 하나 이상의 치환기로 치환된 C3-6시클로알킬 또는 페닐일 수 있다.
일 구현 예에서, R5 는 각각 수소, 할로겐, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 페닐일 수 있다.
일 구현 예에서, 상기 화합물은 하기 화합물, 이의 광학이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 수화물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 화합물일 수 있다.
1) N-메틸-3-(3-메틸피라진-2-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
2) N-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
3) N-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
4) N-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
5) N-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
6) 3-(1-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
7) N-에틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
8) N-메틸-3-(피리딘-2-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
9) N-메틸-3-(5-메틸티오펜-2-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
10) N-메틸-3-(5-메틸퓨란-2-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
11) 3-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
12) N-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-인돌-5-설폰아미드;
13) 3-(2-플루오로페닐)-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
14) 1-(4-클로로페닐)-N-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-인돌-5-설폰아미드;
15) N-메틸-3-(피리딘-4-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
16) 3-(1-시클로부틸-1H-이미다졸-4-일)-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
17) N-메틸-3-페닐-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
18) 1-(4-시클로헥실페닐)-N-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-인돌-5-설폰아미드;
19) N,N-디메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
20) 3-(3-플루오로피리딘-2-일)-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
21) N-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
22) 1-(4-시아노페닐)-N-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-인돌-5-설폰아미드;
23) 3-(퓨란-3-일)-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
24) N-메틸-3-(5-메틸퓨란-2-일)-1-페닐-1H-인돌-5-설폰아미드;
25) 3-(2,3-디플루오로페닐)-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
26) N-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-페닐-1H-인돌-5-설폰아미드;
27) 1-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-N-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-인돌-5-설폰아미드;
28) 3-(1-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
29) 3-(1H-이미다졸-4-일)-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
30) 3-(1-(2-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일)-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
31) 3-(퓨란-2-일)-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
32) N-메틸-3-(2-메틸옥사졸-5-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
33) N-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-6-설폰아미드;
34) N-메틸-3-(5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
35) N-메틸-3-(1-(옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
36) 3-(5-클로로퓨란-2-일)-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
37) N-메틸-3-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-4-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
38) 3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-4-일)-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
39) N-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-(p-톨일)-1H-인돌-5-설폰아미드;
40) 1-(4-(t-부틸)페닐)-N-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-인돌-5-설폰아미드;
41) N-메틸-3-(옥사졸-5-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
42) 3-(1-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-N-메틸-1H-인돌-5-설폰아미드;
43) 3-(1-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-설폰아미드;
44) 3-(1-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인다졸-5-설폰아미드;
45) 3-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-2-일)-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
46) 3-(3-플루오로아제티딘-1-일)-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
47) N,N-디메틸-2-(4-(5-(N-메틸설파모일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-3-일)-1H-이미다졸-1-일)아세트아미드; 및
48) N-메틸-3-(1-(2-(메틸설포닐)에틸)-1H-이미다졸-4-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 상기 화합물, 이의 광학이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 수화물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 히포 신호전달 경로의 조절장애, 구체적으로는 TEAD 활성화에 기인하여 발생하는 관련 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
일 구현 예에서, 상기 조성물은 Yes 연관 단백질(Yes associated protein, YAP)-전사 인핸서 연관 도메인(transcriptional enhancer associate domain, TEAD) 결합을 저해하는 활성을 나타내는 것일 수 있다.
일 구현 예에서, 상기 조성물은 YAP-TEAD 결합에 대한 저해 활성을 나타냄으로써 치료할 수 있는 암 또는 종양을 치료하기 위한 것일 수 있다.
일 구현 예에서, 상기 약학적 조성물은 상기 화학식 1의 화합물, 이의 광학이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 수화물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 화합물을 치료적 유효량으로 포함할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "치료적 유효량"은 특정 질환, 상태 또는 장애를 치료 혹은 예방하거나, 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 호전 또는 제거하거나, 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 예방 혹은 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
관련 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 의사는 약학적 조성물에 대한 유효한 요구 용량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 약학적 조성물은 상기 화합물을 0.0001 mg 내지 10 g으로 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 구현 예에서, 약학적 조성물은 유효성분 이외에 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 예를 들면, 희석제, 붕해제, 결합제, 활택제, 계면활성제, 현탁제, 또는 유화제 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태 또는 근육내, 정맥내 또는 피하 투여와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 일 구현 예는 상기 화학식 1의 화합물, 이의 광학이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 수화물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 히포 신호전달 경로의 조절 장애, 구체적으로는 TEAD 활성화에 기인하여 발생하는 관련 질환을 앓고 있는 대상체에 투여하는 치료 방법을 제공한다.
본 명세서에서 용어, "치료하는" 또는 "치료"는 질환을 저해하는 것, 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 또는 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 저해하는 것 예컨대, 병리 및/또는 징후의 추가적인 발생을 막거나 반전시키는 것, 또는 질환을 개선시키는 것, 예를 들어, 질환 중증도를 감소시키는 것을 말한다.
본 명세서에서 용어 "예방하는" 또는 "예방"은 질환을 예방하는 것, 예를 들어 질환, 병태 또는 장애의 성향이 있을 수 있지만 질환의 병리 또는 징후를 아직 경험하지 않았거나 나타내지 않는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 예방하는 것을 말한다.
본 명세서에서 용어 "대상체" 또는 "개체"는 포유동물, 어류, 새, 파충류 또는 양서류와 같은 척추 동물일 수 있다. 예를 들어 상기 대상체는 인간, 비인간 영장류, 말, 돼지, 토끼, 개, 양, 염소, 소, 고양이, 기니피그 또는 설치류일 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "투여하는" 및 "투여"는 대상체에게 개시된 조성물을 제공하는 임의의 방법을 지칭한다.
일 구현 예에 따른 화합물 또는 약학적 조성물의 투여량, 투여 횟수 또는 투여 방법은 처리되는 대상, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 속도 및 처방 의사의 판단에 따라 다를 수 있다. 예를 들어, 통상 체중 70 kg의 사람에 대한 투여량은 하루 0.0001 mg 내지 10 g, 예를 들어 1 mg 내지 1 g의 양으로 투여될 수 있다. 투여 횟수는 1회 내지 수회 예컨대 1 내지 4회 또는 온/오프(on/off) 스케줄로 투여될 수 있고, 투여 방법은 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다. 예를 들어, 일 구현 예에 따른 화합물 또는 약학적 조성물은 0.1 내지 100 mg/kg(체중) 범위의 양으로 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
의사는 목표 치료 효과를 달성하는 데 필요한 수준보다 낮은 수준에서 시작하여 의도된 효과가 달성될 때까지 대상체에 투여되는 본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물의 용량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
본 발명의 다른 일 구현 예는 상기 화학식 1의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 광학이성질체, 부분입체이성질체, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 키트를 제공한다.
일 구현 예에서, 상기 치료제는 히포 신호전달 경로의 조절장애, 구체적으로는 TEAD 활성화에 기인하여 발생하는 관련 질환을 치료하기 위한 약물, 예컨대 암을 치료하기 위한 약물일 수 있다. 예를 들어, 상기 치료제는 암의 치료를 위한 화학 요법 약물 일 수 있다.
일 구현 예에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 및 키트는 단독으로 또는 적어도 하나의 다른 치료제와 동시에, 개별 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 단어의 단수 형태는 문맥이 명백하게 달리 언급하지 않는 한, 복수를 포함할 수 있고, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
본 명세서에 기재된 수치는 명시하지 않아도 "약"의 의미를 포함하는 것으로 간주한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "약"은 소정의 값 또는 범위의 5% 이내, 바람직하게는 1% 내지 2% 이내를 의미한다.
본 명세서에서 용어 "내지"를 이용하여 표시된 수치 범위는 용어 "내지" 전과 후에 기재되는 수치를 각각 하한 및 상한으로서 포함하는 범위를 말한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "가진다", "가질 수 있다", "포함한다", 또는 "포함할 수 있다" 등의 표현은 해당 특징(예: 수치, 또는 성분 등의 구성요소)의 존재를 가리키며, 추가적인 특징의 존재를 배제하지 않는다.
본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
이하, 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 상세하게 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은, 반응식 1에 나타낸 합성 방법에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 1]
[단계-1]
0-5℃로 냉각 조건 하에서 클로로설폰산 (7.5당량)에 출발물질 (예를 들어, PG-인돌린; 1당량, 기준당량)을 천천히 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 승온 후 가온하여 70℃에서 반응한다. 반응이 완결됨을 확인한 뒤 0-5℃로 냉각된 물에 천천히 반응액을 적가하고 형성된 고체를 여과에 의해 수집하여 목적 화합물 A를 수득한다.
[단계-2]
상기 [단계-1]에서 제조한 A (1당량, 기준당량)를 디클로로메탄에 녹인 반응액에 트리에틸아민 (2당량)을 가한다. 여기에 상응하는 아민 용액 (2당량)을 적가한 뒤 반응액을 환류 교반한다. 반응이 종료됨을 확인한 뒤 상온으로 냉각하고 형성된 고체를 여과에 의해 수집하여 목적 화합물 B를 수득한다.
[단계-3]
상기 [단계-2]에서 수득한 B (1당량, 기준당량)를 메탄올에 녹인 뒤 conc. HCl (4당량)을 가한다. 반응액을 상온에서 밤새 교반한 뒤 80℃로 가온하여 추가로 2시간 교반한다. 반응이 종료됨을 확인한 뒤 내부 온도를 상온으로 낮추어 물을 가하고, 수산화나트륨 수용액을 천천히 적가하여 pH 3-4로 조절한다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하여 목적 화합물 C를 수득한다.
[단계-4]
상기 [단계-3]에서 수득한 C (1당량, 기준당량)를 디클로로메탄에 녹인 뒤 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ, 1당량)을 가하고 반응액을 상온에서 밤새 교반한다. 반응이 종결됨을 확인한 뒤 반응액을 CELITE 여과 하고 디클로로메탄으로 세척한다. 감압 하에 농축한 뒤 얻어진 잔사는 MPLC 로 정제하여 목적 화합물 D를 수득한다.
[단계-5]
상기 [단계-4]에서 수득한 D (1당량, 기준당량)를 디메틸포름아미드에 녹이고 상응하는 할로겐 치환 된 B 유도체 (1.5당량)와 탄산칼륨 (2.5당량)을 가한 뒤 요오드화제일구리 (0.2당량)를 첨가하고 반응액을 상온에서 밤새 교반한다. 반응이 종결됨을 확인한 뒤 상온으로 냉각하여 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 하에 여과하고 여과된 유기층을 감압 농축한다. 얻어진 잔사는 MPLC로 정제하여 목적 화합물 E를 수득한다.
[단계-6]
상기 [단계-5]에서 수득한 E (1당량, 기준당량)를 디메틸포름아미드에 녹이고, N-브로모숙신이미드 (1당량)을 천천히 적가한 후 반응액을 상온에서 교반한다. 반응이 종결됨을 확인한 뒤 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 하에 여과하고 여과된 유기층을 감압 농축한다. 얻어진 잔사는 MPLC 로 정제하여 목적 화합물 F를 수득한다.
[단계-7]
상기 [단계-6]에서 수득한 F (1당량, 기준당량)를 상응하는 A-스타난 유도체 및 A-보란 유도체 (2당량)와 스틸 커플링 반응 혹은 스즈키 커플링 반응을 진행 한다. 반응 종료 후 유기층을 물로 세척 후 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 하에 여과하고 여과된 유기층을 감압농축한다. 얻어진 잔사는 MPLC로 정제하여 목적 화합물 G를 수득한다.
상기 반응식 1에서 R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, m, n, L1, , 는 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같지만, 이들로 한정되는 것은 아니며, 당업자가 이해 가능한 범위 내에서 변경이 가능하다.
본 발명의 일 구현 예에 따른 화학식 1의 화합물은 상기 반응식 1에 도시된 방법에 따라 제조할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 유기화합물 분야에서 통상의 지식을 가진 자는, 구체적인 반응 경로, 반응 조건, 반응량 등을 적절히 조절할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: N -메틸-3-(3-메틸피라진-2-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -인돌-5-설폰아미드
[단계-1] 1-아세틸인돌린-5-설포닐 클로라이드의 제조
0-5℃로 냉각된 조건 하에서 클로로설폰산 (62 mL, 930.5 mmol)에 1-인돌린-1-일에탄온 (30 g, 124.07 mmol)을 15분간 소분하여 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온한 다음, 70℃로 90분 동안 가열하였다. 반응이 완결 됨을 확인한 뒤 0-5℃로 냉각된 물에 천천히 반응액을 적가하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고 물로 여러 번 세척한 뒤 50℃에서 건조하여 표제 화합물 27 g (55% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.96-7.93 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 4.10 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.13 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H).
[단계-2] 1-아세틸- N -메틸인돌린-5-설폰아미드의 제조
상기 [단계-1]에서 수득한 1-아세틸인돌린-5-설포닐 클로라이드 (20 g, 77 mmol)를 디클로로메탄 60 mL에 녹인 뒤 트리에틸아민 (21.5 mL, 154 mmol)을 가한다. 여기에 2M 메틸아민 테트라히드로퓨란 용액 (77 mL, 154 mmol)을 적가한 뒤 반응액을 환류 교반하였다. 반응이 종료됨을 확인한 뒤 상온으로 냉각하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고 물로 여러 번 세척한 뒤 50℃에서 건조하여 표제 화합물 18.8 g (96% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.16-8.14 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 4.16 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 3.21 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
[단계-3] N -메틸-1 H -인돌린-5-설폰아미드의 제조
상기 [단계-2]에서 수득한 1-아세틸-N-메틸인돌린-5-설폰아미드 (6.2 g, 24.2 mmol)을 메탄올 72 mL에 녹인 뒤 conc. HCl (8.1 mL, 97.5 mmol)을 가한다. 반응액을 상온에서 밤새 교반한 뒤 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응이 종료됨을 확인한 뒤 내부 온도를 상온으로 낮추고 물 100 mL를 가한 뒤 1N 수산화나트륨 수용액을 천천히 적가하여 pH 3-4로 조절하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고 물로 여러 번 세척한 뒤 50℃에서 건조하여 표제 화합물 3.4 g (66% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.56-7.53 (m, 2H), 6.66-6.61 (m, 1H), 4.17 (brs, 1H), 3.71 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 3.11 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 2.64 (d, J= 5.5 Hz, 3H), 1.59 (brs, 1H).
[단계-4] N -메틸-1 H -인돌-5-설폰아미드의 제조
상기 [단계-3]에서 제조한 N-메틸-1H-인돌린-5-설폰아미드 (3.3 g, 15.5 mmol)을 디클로로메탄 30 mL에 녹인 뒤 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ, 3.5 g, 15.5 mmol)을 가하고 반응액을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응액을 CELITE 여과하고 디클로로메탄으로 세척하였다. 감압 하에 농축한 뒤 얻어진 잔사는 MPLC (에틸아세테이트:헥산= 1:3(v/v))로 정제하여 표제 화합물 1.9 g (58% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.52 (s, 1H), 8.26-8.25 (m, 1H), 7.77-7.68 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 6.72-6.71 (m, 1H), 4.24 (brs, 1H), 2.67 (d, J= 5.5 Hz, 3H).
[단계-5] N -메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -인돌-5-설폰아미드의 제조
상기 [단계-4] 에서 수득한 N-메틸-1H-인돌-5-설폰아미드 (1.9 g, 9.04 mmol)을 디메틸포름아미드 20 mL에 녹이고 4-브로모벤조트리플루오라이드 (3.08 g, 13.6 mmol)와 탄산칼륨 (7.36 g, 22.6 mmol)을 가한 뒤 요오드화제일구리 (344 mg, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 130℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후 상온으로 냉각하고 물 100 mL를 가한 후 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 하에 여과하고 여과된 유기층을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사는 MPLC (에틸아세테이트:헥산= 1:1(v/v))로 정제하여 표제 화합물 1.2 g (37% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.87-7.84 (m, 2H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.67-7.51 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 6.88-6.87 (m, 1H), 4.35-4.11 (m, 1H), 2.70 (d, J= 5.5 Hz, 3H).
[단계-6] 3-브로모- N -메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -인돌-5-설폰아미드의 제조
상기 [단계-5]에서 수득한 N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드 (520 mg, 1.47 mmol)을 디메틸포름아미드 30 mL에 녹이고, N-브로모숙신이미드 (261 mg, 1.47 mmol)을 천천히 적가하였다. 반응액을 상온에서 3시간 교반하여 반응이 완결된 후 물 100 mL 를 가하고 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 하에 여과하고 여과된 유기층을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사는 MPLC (에틸아세테이트:헥산= 1:1(v/v))로 정제하여 표제 화합물 420 mg (66% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.26-8.25 (m, 1H), 7.89-7.79 (m, 3H), 7.67-7.62 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 4.41-4.26 (m, 1H), 2.72 (s, 3H).
[단계-7] N -메틸-3-(3-메틸피라진-2-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -인돌-5-설폰아미드의 제조
상기 [단계-6]에서 수득한 3-브로모-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드 (50 mg, 0.12 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드 2 mL에 녹이고 염화제일구리 (3 mg, 0.02 mmol), 세슘 플루오라이드 (53 mg, 0.35 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)비스페로세닐]디클로라이드팔라듐 ([Pd(dppf)Cl2], (16 mg, 0.02 mmol), 트리부틸-(3-메틸피라진-2-일)스타난 (88 mg, 0.23 mmol)을 각각 첨가하였다. 반응액을 120℃에서 밤새 교반하여 반응이 완결된 후 물 20 mL 를 가하고 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 하에 여과하고 여과된 유기층을 감압 농축 하였다. 얻어진 잔사는 MPLC (디클로로메탄:메탄올= 20:1(v/v))로 정제하여 표제 화합물 18 mg (6% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.68-7.65 (m, 3H), 4.88-4.87 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.67 (s, 3H).
MS (ESI+, m/z): 447.1 [M+H]+
실시예 2: N -메틸-3-(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 1의 [단계-7]에서 트리부틸-(3-메틸피라진-2-일)스타난 대신 트리부틸-(1-메틸이미다졸-4-일)스타난 (171 mg, 0.46 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물 30 mg (30% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.56 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.77-7.76 (m, 6H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.83-4.81 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.69 (d, J= 5.4 Hz, 3H).
MS (ESI+, m/z): 435.1 [M+H]+
실시예 3: N -메틸-3-(1-메틸-1 H -피라졸-3-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 1의 [단계-6]에서 수득한 3-브로모-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드 (50 mg, 0.11 mmol)를 1,4-디옥산:물 2.5 mL (1:4, v/v)에 녹이고 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸 (27 mg, 0.12 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)비스페로세닐]디클로라이드팔라듐 ([Pd(dppf)Cl2]) (9 mg, 0.01 mmol), 탄산 나트륨 (24 mg, 0.23 mmol)을 각각 첨가하였다. 반응액을 100℃에서 밤새 교반하여 반응이 완결된 후 반응 용액을 실온으로 냉각한 뒤 물 10 mL를 가하고 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 하에 여과하고 여과된 유기층을 감압 농축 하였다. 얻어진 잔사는 MPLC (에틸아세테이트:헥산= 1:1(v/v))로 정제하여 표제 화합물 15 mg (30% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.75 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.87-7.84 (m, 2H), 7.80-7.73 (m, 2H), 7.67-7.66 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).
MS (ESI+, m/z): 435.2 [M+H]+
실시예 4: N -메틸-3-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 3에서 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸 대신 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피라졸 (27 mg, 0.13 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 3의 과정을 반복하여 표제 화합물 11 mg (21% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.78-7.74 (m, 3H), 7.67-7.60 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.67 (d, J= 5.5 Hz, 3H).
MS (ESI+, m/z): 435.2 [M+H]+
실시예 5: N -메틸-3-(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 1의 [단계-5]에서 4-브로모벤조트리플루오라이드 대신 1-브로모-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (443 mg, 1.78 mmol)을 사용하는 것과 [단계-7]에서 트리부틸-(3-메틸피라진-2-일)스타난 대신 트리부틸-(1-메틸이미다졸-4-일)스타난 (223 mg, 0.60 mmol)을 사용하고 정제 시 디클로로메탄:메탄올= 20:1(v/v) 대신 에틸아세테이트:헥산= 2:1(v/v)을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물 20 mg (14% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.50 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.61-7.53 (m, 4H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 4.31-4.29 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.66 (d, J= 5.5 Hz, 3H).
MS (ESI+, m/z): 451.2 [M+H]+
실시예 6: 3-(1-이소프로필-1 H -이미다졸-4-일)- N -메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 1의 [단계-7]에서 트리부틸-(3-메틸피라진-2-일)스타난 대신 트리부틸-(1-이소프로필이미다졸-4-일)스타난 (95 mg, 0.23 mmol)을 사용하는 것과 정제 시 디클로로메탄:메탄올= 20:1(v/v) 대신 에틸아세테이트:헥산= 2:1(v/v)을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물 39 mg (71% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.14 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.89-7.78 (m, 4H), 7.70-7.67 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.39-4.29 (m, 2H), 2.66 (d, J= 5.4 Hz, 3H), 1.48 (d, J= 6.8 Hz, 6H).
MS (ESI+, m/z): 463.2 [M+H]+
실시예 7: N -에틸-3-(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 1의 [단계-2]에서 2M 메틸아민 테트라히드로퓨란 용액 대신 2M 에틸아민 테트라히드로퓨란 용액 (27 mL)을 사용하는 것과 [단계-7]에서 트리부틸-(3-메틸피라진-2-일)스타난 대신 트리부틸-(1-메틸이미다졸-4-일)스타난 (171 mg, 0.46 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물 17 mg (17% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.74 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01-7.94 (m, 4H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.80-2.76 (m, 2H), 0.98 (t, J= 7.3 Hz, 3H).
MS (ESI+, m/z): 449.1 [M+H]+
실시예 8: N -메틸-3-(피리딘-2-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 1의 [단계-7]에서 트리부틸-(3-메틸피라진-2-일)스타난 대신 트리부틸-(2-피리딘일)스타난 (85 mg, 0.23 mmol)을 사용하는 것과 정제 시 디클로로메탄:메탄올= 20:1(v/v) 대신 에틸아세테이트:헥산= 1:1(v/v)을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물 7 mg (14% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.15 (s, 1H), 8.73-8.71 (m, 2H), 8.04-8.01 (m, 5H), 7.98-7.83 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 2.42 (d, J= 4.8 Hz, 3H).
MS (ESI+, m/z): 432.2 [M+H]+
실시예 9: N -메틸-3-(5-메틸티오펜-2-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 3에서 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피라졸 대신 4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-메틸-2-티에닐)-1,3,2-디옥사보란 (29 mg, 0.12 mmol)을 사용한 것을 제외하고 실시예 3의 과정을 반복하여 표제 화합물 26 mg (52% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.54 (s, 1H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.15-7.14 (m, 1H), 6.82-6.81 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 2.69-2.67 (m, 3H), 2.56-2.55 (m, 3H).
MS (ESI+, m/z): 451.2 [M+H]+
실시예 10: N -메틸-3-(5-메틸퓨란-2-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 3에서 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피라졸 대신 4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-메틸-2-퓨릴)-1,3,2-디옥사보란 (27 mg, 0.12 mmol)을 사용한 것을 제외하고 실시예 3의 과정을 반복하여 표제 화합물 29 mg (50% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.54-8.53 (m, 1H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.78-7.62 (m, 5H), 6.60-6.59 (m, 1H), 6.14-6.12 (m, 1H), 4.31-4.26 (m, 1H), 2.70-2.68 (m, 3H), 2.41 (s, 3H).
MS (ESI+, m/z): 435.20 [M+H]+
실시예 11: 3-(1-에틸-1 H -이미다졸-4-일)- N -메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 1의 [단계-7]에서 트리부틸-(3-메틸피라진-2-일)스타난 대신 트리부틸-(1-에틸이미다졸-4-일)스타난 (73 mg, 0.18 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물 9 mg (17% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.52 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.73-7.66 (m, 4H), 7.60-7.59 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 4.12-4.09 (m, 2H), 2.67 (d, J= 5.4 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H).
MS (ESI+, m/z): 449.2 [M+H]+
실시예 12: N -메틸-3-(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 5에서 1-브로모-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 대신 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (427 mg, 1.85 mmol)을 사용한 것을 제외하고 실시예 5의 과정을 반복하여 표제 화합물 21 mg (34% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.90 (s, 1H), 8.78-8.75 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.29-8.25 (m, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.58 (s, 1H) 3.85 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).
MS (ESI+, m/z): 436.2 [M+H]+
실시예 13: 3-(2-플루오로페닐) -N -메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 3에서 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸 대신 (2-플루오로페닐)보론산 (21 mg, 0.15 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 3의 과정을 반복하여 표제 화합물 5.5 mg (10% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.40 (s, 1H), 7.87 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.99 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.77-7.66 (m, 5H), 7.36-7.28 (m, 3H), 4.26-4.24 (m, 1H), 2.67 (d, J= 5.5 Hz, 3H).
MS (ESI+, m/z): 449.2 [M+H]+
실시예 14: 1-(4-클로로페닐)- N -메틸-3-(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 5에서 1-브로모-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 대신 1-브로모-4-클로로-벤젠 (344 mg, 1.78 mmol)을 사용한 것을 제외하고 실시예 5의 과정을 반복하여 표제 화합물 10 mg (15% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.52 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.61-7.47 (m, 6H), 7.33 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 4.44-4.39 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.69 (d, J= 5.4 Hz, 3H).
MS (ESI+, m/z): 401.1 [M+H]+
실시예 15: N -메틸-3-(피리딘-4-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 1의 [단계-7]에서 트리부틸-(3-메틸피라진-2-일)스타난 대신 트리부틸-(4-피리딜)스타난 (73 mg, 0.19 mmol)을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물 5 mg (9% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.54 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.99-7.89 (m, 8H), 7.87-7.83 (m, 2H), 2.54 (s, 3H).
MS (ESI+, m/z): 432.2 [M+H]+
실시예 16: 3-(1-시클로부틸-1 H -이미다졸-4-일)- N- 메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 1의 [단계-7]에서 트리부틸-(3-메틸피라진-2-일)스타난 대신 트리부틸-(1-시클로부틸이미다졸-4-일)스타난 (95 mg, 0.23 mmol)을 사용하는 것과 정제 시 디클로로메탄:메탄올= 20:1(v/v) 대신 에틸아세테이트:헥산= 2:1(v/v)을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물 5 mg (9% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.53 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.76-7.60 (m, 5H), 7.38 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 2.67 (d, J= 5.4 Hz, 3H), 2.61-2.55 (m, 2H), 2.51-2.45 (m, 2H), 2.09-1.95 (m, 2H).
MS (ESI+, m/z): 475.2 [M+H]+
실시예 17: N -메틸-3-페닐-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -인돌-5- 설폰아미드
상기 실시예 3에서 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸 대신 페닐 보론산 (20 mg, 0.16 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 3의 과정을 반복하여 표제 화합물 14 mg (28% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.51 (s, 1H), 7.86 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.99 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.77-7.61 (m, 5H), 7.54 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 1H), 4.28-4.23 (m, 1H), 2.66 (d, J= 1.8 Hz, 3H).
MS (ESI+, m/z): 431.2 [M+H]+
실시예 18: 1-(4-시클로헥실페닐)- N -메틸-3-(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 5에서 1-브로모-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 대신 1-브로모-4-시클로헥실-벤젠 (439 mg, 1.78 mmol)을 사용한 것을 제외하고 실시예 5의 과정을 반복하여 표제 화합물 18 mg (29% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.41 (s, 1H), 7.84-7.79 (m, 2H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.52-7.36 (m, 4H), 4.58-4.54 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.94-1.88 (m, 4H), 1.81-1.77 (m, 1H), 1.58-1.31 (m, 5H).
MS (ESI+, m/z): 449.2 [M+H]+
실시예 19: N , N -디메틸-3-(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 1의 [단계-2]에서 2M 메틸아민 테트라히드로퓨란 용액 대신 2M 디메틸아민 테트라히드로퓨란 용액 (17.3 mL, 34.7 mmol) 및 트리부틸-(3-메틸피라진-2-일)스타난 대신 트리부틸-(1-메틸이미다졸-4-일)스타난 (112 mg, 0.3 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물 19 mg (19% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.68 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.00-7.92 (m, 4H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.62 (s, 6H).
MS (ESI+, m/z): 449.2 [M+H]+
실시예 20: 3-(3-플루오로피리딘-2-일)- N -메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 1의 [단계-7]에서 트리부틸-(3-메틸피라진-2-일)스타난 대신 트리부틸-(3-플루오로-2-피리딘일)스타난 (89 mg, 0.23 mmol)을 사용하는 것과 정제시 디클로로메탄:메탄올= 20:1(v/v) 대신 에틸아세테이트:헥산= 1:1(v/v)을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물 19 mg (35% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.75 (s, 1H), 8.59 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05-7.97 (m, 4H), 7.91-7.83 (m, 2H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 2.40 (d, J= 4.8 Hz, 3H).
MS (ESI+, m/z): 450.3 [M+H]+
실시예 21: N -메틸-3-(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 5에서 1-브로모-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 대신 3-브로모벤조트리플루오라이드 (490 mg, 2.14 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 5의 과정을 반복하여 표제 화합물 20 mg (22% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.73 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 2H), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.66-7.65 (m, 2H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.55-7.54 (m, 1H), 7.35-7.34 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.40 (d, J= 4.9 Hz, 3H).
MS (ESI+, m/z): 435.2 [M+H]+
실시예 22: 1-(4-시아노페닐)- N -메틸-3-(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 5에서 1-브로모-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 대신 4-아이오도벤조니트릴 (500 mg, 2.14 mmol) 을 사용한 것을 제외하고 실시예 5의 과정을 반복하여 표제 화합물 25 mg (50% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.73-8.72 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.10-8.07 (m, 2H), 7.93-7.83 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.40 (d, J= 4.9 Hz, 3H).
MS (ESI+, m/z): 392.2 [M+H]+
실시예 23: 3-(퓨란-3-일)- N -메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 3에서 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)피라졸 대신 3-퓨릴보론산 (21 mg, 0.18 mmol)을 사용한 것을 제외하고 실시예 3의 과정을 반복하여 표제 화합물 13 mg (19% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.28-8.23 (m, 3H), 8.01-7.92 (m, 4H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.50-7.30 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 2.40 (d, J= 4.8 Hz, 3H).
MS (ESI+, m/z): 421.2 [M+H]+
실시예 24: N -메틸-3-(5-메틸퓨란-2-일)-1-페닐-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 10에서 4-브로모벤조트리플루오라이드 대신 브로모벤젠 (339 mg, 2.14 mmol)을 사용한 것을 제외하고 실시예 10의 과정을 반복하여 표제 화합물 5 mg (9% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.40 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.74-7.60 (m, 6H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 6.69-6.68 (m, 1H), 6.26-6.25 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (d, J= 4.8 Hz, 3H).
MS (ESI+, m/z): 367.2 [M+H]+
실시예 25: 3-(2,3-디플루오로페닐)- N -메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 3에서 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸 대신 2,3-디플루오로페닐 보론산 (32 mg, 0.21 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 3의 과정을 반복하여 표제 화합물 10 mg (14% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 7.88 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.81-7.67 (m, 5H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 4.29-4.25 (m, 1H), 2.68 (d, J= 5.5 Hz, 3H).
MS (ESI+, m/z): 467.2 [M+H]+
실시예 26: N -메틸-3-(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-1-페닐-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 5에서 1-브로모-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 대신 브로모벤젠 (339 mg, 2.14 mmol)을 사용한 것을 제외하고 실시예 5의 과정을 반복하여 표제 화합물 22 mg (35% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.69 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.71-7.60 (m, 7H), 7.53 (s, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.40 (d, J= 4.8 Hz, 3H).
MS (ESI+, m/z): 367.2 [M+H]+
실시예 27: 1-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)- N -메틸-3-(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 5에서 1-브로모-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 대신 4-브로모-2-클로로-1-(트리플루오로메틸)벤젠 (566 mg, 2.14 mmol)을 사용 한 것을 제외하고 실시예 5의 과정을 반복하여 표제 화합물 2.5 mg (3% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.51-8.50 (m, 1H), 7.91-7.87 (m, 2H), 7.80-7.66 (m, 3H), 7.58-7.56 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 4.63-4.61 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.66 (d, J= 4.9 Hz, 3H).
MS (ESI+, m/z): 469.2 [M+H]+
실시예 28: 3-(1-시클로프로필-1 H -이미다졸-4-일)- N -메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 1의 [단계-7]에서 트리부틸-(3-메틸피라진-2-일)스타난 대신 트리부틸-(1-시클로프로필이미다졸-4-일)스타난 (73 mg, 0.18 mmol)을 사용하는 것과 정제 시 디클로로메탄:메탄올= 20:1(v/v) 대신 에틸아세테이트:헥산= 2:1(v/v)을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물 3 mg (5% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.75 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00-7.90 (m, 4H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 1H), 3.62-3.55 (m, 1H), 2.41 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.03-0.99 (m, 4H).
MS (ESI+, m/z): 461.1 [M+H]+
실시예 29: 3-(1 H -이미다졸-4-일)- N -메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 1의 [단계-7]에서 트리부틸-(3-메틸피라진-2-일)스타난 대신 t-부틸 4-(트리부틸스타닐)-1H-이미다졸-1-카복실레이트 (150 mg, 0.33 mmol)를 사용하는 것과 정제 시 디클로로메탄:메탄올= 20:1(v/v) 대신 에틸아세테이트:헥산= 4:1(v/v)을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물 14 mg (20% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 12.2 (brs, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99-7.90 (m, 4H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 2.41 (d, J= 4.8 Hz, 3H).
MS (ESI+, m/z): 421.2 [M+H]+
실시예 30: 3-(1-(2-플루오로벤질)-1 H -이미다졸-4-일)- N -메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 1의 [단계-7]에서 트리부틸-(3-메틸피라진-2-일)스타난 대신 트리부틸-[1-[(2-플루오로페닐)메틸]이미다졸-4-일]스타난 (86 mg, 0.18 mmol)을 사용하는 것과 정제 시 디클로로메탄:메탄올= 20:1(v/v) 대신 에틸아세테이트:헥산= 1:1(v/v)을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물 9 mg (13% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.53 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 4H), 7.36-7.35 (m, 2H), 7.20-7.11 (m, 3H), 5.27 (s, 2H), 4.32-4.30 (m, 1H), 2.66 (d, J= 5.5 Hz, 3H).
MS (ESI+, m/z): 529.3 [M+H]+
실시예 31: 3-(퓨란-2-일)- N -메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 3에서 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸 대신 2-(2-퓨릴)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 (31 mg, 0.16 mmol)을 사용한 것을 제외하고 실시예 3의 과정을 반복하여 표제 화합물 16 mg (32% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.47 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.02-7.94 (m, 4H), 7.87-7.83 (m, 2H), 7.71 (dd, J= 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 1H), 6.86 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H).
MS (ESI+, m/z): 421.2 [M+H]+
실시예 32: N -메틸-3-(2-메틸옥사졸-5-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 3에서 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸 대신 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)옥사졸 (27 mg, 0.13 mmol)을 사용한 것을 제외하고 실시예 3의 과정을 반복하여 표제 화합물 4 mg (8% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.37-8.36 (m, 2H), 8.02-7.95 (m, 4H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.46 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.42 (d, J= 3.1 Hz, 3H).
MS (ESI+, m/z): 436.3 [M+H]+
실시예 33: N -메틸-3-(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -인돌-6-설폰아미드
[단계-1] 인돌린-6-설폰산의 제조
인돌린 (10 g, 83.9 mmol)을 0-5℃에서 황산 46 mL 에 적가한 뒤 135℃에서 한시간 동안 교반하였다. 반응이 종료됨을 확인하고 상온으로 냉각하고 형성된 고체를 여과하여 인돌린-6-설폰산 6.7 g (40% 수율)을 합성하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.63-7.61 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 1H), 3.77-3.72 (m, 2H), 3.22-3.17 (m, 2H).
[단계-2] 1-아세틸인돌린-6-설폰산의 제조
인돌린-6-설폰산 (4.6 g, 23.1 mmol)을 아세트산 무수물 (3.3 mL, 34.6 mmol)과 피리딘 (11.2 mL, 138.5 mmol)에 가하고 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후 상온으로 냉각하여 에틸아세테이트를 가하고 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 하에 여과하고 여과된 유기층을 감압 농축하여 1-아세틸인돌린-6-설폰산 4.1 g (74% 수율)을 합성하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.33 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.13-3.08 (m, 2H), 2.16 (s, 3H).
[단계-3] N -메틸인돌린-6-설폰아미드의 제조
1-아세틸인돌린-6-설폰산 (4 g, 16.6 mmol)을 아세토니트릴 50 mL에 녹이고 디메틸포름아미드 촉매량과 POCl3 (8 mL, 85 mmol)를 가하고 혼합물을 1시간 동안 환류 가열한 다음 농축 한 다음 얼음에 넣고 형성된 고체를 여과하여 1-아세틸인돌린-6-설포닐 클로라이드를 갈색 고체로 얻었으며 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 이를 디클로로메탄에 녹이고 2M 메틸아민 (23 mL, 69.3 mmol)을 가한 뒤 상온에서 3시간 교반하였다. 반응이 모두 종료됨을 확인하고 감압하여 용매를 제거 한 뒤 메탄올 40 mL 에 가하고 conc. HCl (3 mL, 92.4 mmol)을 가하고 80℃에서 교반하였다. 반응이 종료됨을 확인하고 에틸아세테이트를 가하고 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 하에 여과하고 여과된 유기층을 감압 농축 한 뒤 디클로로메탄:메탄올= 10:1(v/v)로 정제하여 표제화합물 2.6 g (53% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.19-7.18 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 3.66 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.01 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 2.66 (d, J= 3.3 Hz, 3H).
[단계-4] N -메틸-1 H -인돌-6-설폰아미드의 제조
상기 [단계-3]에서 제조한 N-메틸인돌린-6-설폰아미드 (1.8 g, 8.5 mmol)을 디클로로메탄 20 mL에 녹인 뒤 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ, 1.9 g, 8.5 mmol)을 가하고 반응액을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응액을 CELITE 여과하고 디클로로메탄으로 세척하였다. 감압 하에 농축한 뒤 얻어진 잔사는 MPLC (에틸아세테이트:헥산= 1:10(v/v))로 정제하여 표제 화합물 1.9 g (58% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.10 (s, 1H), 7.70-7.56 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 6.57-6.56 (m, 1H), 4.99-4.97 (m, 1H), 2.55 (d, J= 5.3 Hz, 3H).
[단계-5] N -메틸-3-(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -인돌-6-설폰아미드의 제조
상기 실시예 2에서 N-메틸-1H-인돌-5-설폰아미드 대신 N-메틸-1H-인돌-6-설폰아미드 (1 g, 4.75 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 2의 과정을 반복하여 표제 화합물 18 mg (16% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.39-8.28 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 3H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.40 (d, J= 6.0 Hz, 3H).
MS (ESI+, m/z): 435.1 [M+H]+
실시예 34: N -메틸-3-(5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 3에서 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸 대신 4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)-1,3,2-디옥사보로란 (68 mg, 0.25 mmol)을 사용한 것을 제외하고 실시예 3의 과정을 반복하여 표제 화합물 30 mg (25% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.55 (s, 1H), 8.45 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.03-7.97 (m, 4H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.07 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 2.43 (d, J= 2.9 Hz, 3H).
MS (ESI+, m/z): 489.4 [M+H]+
실시예 35: N -메틸-3-(1-(옥세탄-3-일)-1 H -이미다졸-4-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 1의 [단계-7]에서 트리부틸-(3-메틸피라진-2-일)스타난 대신 1-(옥세탄-3-일)-4-(트리부틸스타닐)-1H-이미다졸 (209 mg, 0.51 mmol)을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물 5 mg (4% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.56 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.70-7.69 (m, 2H), 7.67-7.66 (m, 1H), 7.61-7.60 (m, 1H), 5.40-5.39 (m, 1H), 5.19 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 5.00-4.96 (m, 2H), 4.35-4.33 (m, 1H), 2.69 (d, J= 5.5 Hz, 3H).
MS (ESI+, m/z): 477.2 [M+H]+
실시예 36: 3-(5-클로로퓨란-2-일)- N -메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 3에서 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸 대신 2-(5-클로로-2-퓨릴)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 (74 mg, 0.32 mmol)을 사용한 것을 제외하고 실시예 3의 과정을 반복하여 표제 화합물 4 mg (3% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.39 (s, 1H), 8.02-7.84 (m, 6H), 7.74 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 6.94 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 2.42 (d, J= 4.4 Hz, 3H).
MS (ESI+, m/z): 455.0 [M+H]+
실시예 37: N -메틸-3-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1 H -이미다졸-4-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 1의 [단계-7]에서 트리부틸-(3-메틸피라진-2-일)스타난 대신 트리부틸-[1-[(2-플루오로에틸)이미다졸-4-일]스타난 (158 mg, 0.36 mmol)을 사용하는 것과 정제시 디클로로메탄:메탄올= 20:1(v/v) 대신 에틸아세테이트:헥산= 2:1(v/v)을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물 30 mg (26% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.73 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.00-7.92 (m, 5H), 7.86 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.36-7.35 (m, 1H), 5.18-5.11 (m, 2H), 2.41 (d, J= 5.1 Hz, 3H).
MS (ESI+, m/z): 503.4 [M+H]+
실시예 38: 3-(1-(2-메톡시에틸)-1 H -이미다졸-4-일)- N -메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 1의 [단계-7]에서 트리부틸-(3-메틸피라진-2-일)스타난 대신 트리부틸-[1-(2-메톡시에틸)이미다졸-4-일)스타난 (316 mg, 0.76 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물 30 mg (24% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.74 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99-7.91 (m, 4H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 4.22 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.67 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.41 (d, J= 5.0 Hz, 3H).
MS (ESI+, m/z): 479.2 [M+H]+
실시예 39: N -메틸-3-(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-1-( p -톨일)-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 1의 [단계-5]에서 4-브로모벤조트리플루오라이드 대신 1-브로모-4-메틸-벤젠(747 mg, 4.28 mmol)을 사용하는 것과 [단계-7]에서 트리부틸-(3-메틸피라진-2-일)스타난 대신 트리부틸-(1-메틸이미다졸-4-일)스타난 (132 mg, 0.35 mmol)을 사용하고 정제 시 디클로로메탄:메탄올= 20:1(v/v) 대신 에틸아세테이트:헥산= 2:1(v/v)을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물 16 mg (23% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.69 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71-7.70 (m, 1H), 7.66-7.52 (m, 5H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.41-2.39 (m, 6H).
MS (ESI+, m/z): 381.2 [M+H]+
실시예 40: 1-(4-( t -부틸)페닐)- N -메틸-3-(1-메틸-1 H -이미다졸-4-일)-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 1의 [단계-5]에서 4-브로모벤조트리플루오라이드 대신 1-브로모-4-t-부틸-벤젠(979 mg, 4.41 mmol)을 사용하는 것과 [단계-7]에서 트리부틸-(3-메틸피라진-2-일)스타난 대신 트리부틸-(1-메틸이미다졸-4-일)스타난 (176 mg, 0.47 mmol) 을 사용하고 정제 시 디클로로메탄:메탄올= 20:1(v/v) 대신 에틸아세테이트:헥산= 2:1(v/v)을 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물 50 mg (48% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.70 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.73-7.57 (m, 7H), 7.52 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.41 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H).
MS (ESI+, m/z): 423.2 [M+H]+
실시예 41: N -메틸-3-(옥사졸-5-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 3에서 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸 대신 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)옥사졸 (189 mg, 0.97 mmol)을 사용하고 정제 시 에틸아세테이트:헥산= 1:1(v/v) 대신 에틸아세테이트:헥산= 2:1(v/v)을 사용한 것을 제외하고 실시예 3의 과정을 반복하여 표제 화합물 16 mg (5% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.52 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90-7.80 (m, 4H), 7.69-7.65 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 4.34 (brs, 1H), 2.71 (d, J= 5.5 Hz, 3H).
MS (ESI+, m/z): 422.1 [M+H]+
실시예 42: 3-(1-시클로프로필-1 H -이미다졸-4-일)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)- N -메틸-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 28 에서 4-브로모벤조트리플루오라이드 대신 1-브로모-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (367 mg, 1.42 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 28의 과정을 반복하여 표제 화합물 11 mg (6% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.55 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.83-7.77 (m, 4H), 7.63-7.40 (m, 2H), 4.46-4.44 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 1H), 2.71 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 2.70 (d, J= 5.4 Hz, 3H), 0.87-0.85 (m, 4H).
MS (ESI+, m/z): 479.1 [M+H]+
실시예 43: 3-(1-시클로프로필-1 H -이미다졸-4-일)- N -메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5-설폰아미드
[단계-1] 5-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘의 제조
5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1 g, 5.07 mmol)을 1,4-디옥산 5 mL에 녹인 뒤 라세믹 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (0.013 mL, 0.10 mmol), 요오드화제일구리 (1.9 mg, 0.01 mmol) 그리고 제삼인산칼륨 (538 mg, 2.54 mmol), 1-아이오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (1.42 g, 5.07 mmol)을 차례로 넣은 뒤 반응액을 질소 하에 밤새 환류 교반하였다. 반응이 완결된 후 상온으로 냉각하여 CELITE 여과하고 에틸아세테이트로 세척하였다. 감압 하에 농축한 뒤 얻어진 잔사는 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 하에 여과하고 여과된 유기층을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사는 MPLC (에틸아세테이트:헥산= 1:9 (v/v))로 정제하여 표제 화합물 800 mg (46% 수율)를 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.39 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.55 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 3.7 Hz, 1H).
[단계-2] 5-(벤질티오)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘의 제조
상기 [단계-1]에서 수득한 5-브로모-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (800 mg, 2.34 mmol)을 톨루엔 10 mL에 녹인 뒤 벤질 메르캅탄 (0.27 mL, 2.34 mmol), [트리스(디벤질이덴아세톤)디팔라디움(0)] (214 mg, 0.23 mmol), 잔트포스 (271 mg, 0.47 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.22 mL, 7.03 mmol)을 가한 뒤, 반응액을 밤새 환류 교반하였다. 반응이 종료됨을 확인한 뒤 상온으로 냉각하여 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 하에 여과하고 여과된 유기층을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사는 MPLC (에틸아세테이트:헥산= 1:9 (v/v))로 정제하여 표제 화합물 900 mg (98% 수율)를 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 7.98-7.92 (m, 3H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.56 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 5H), 6.62 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H).
[단계-3] 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5-설포닐 클로라이드의 제조
상기 [단계-2]에서 수득한 5-(벤질티오)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(900 mg, 2.34 mmol)을 아세트산:물=10:1 (v/v) 19.8 mL, 에 녹인 뒤 0-5℃로 냉각된 조건 하에서 N-클로로숙신이미드 (937 mg, 7.02 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 15분간 교반 후, 실온으로 승온하여 밤새 교반하였다. 반응이 완결됨을 확인한 뒤 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 하에 여과하고 여과된 유기층을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사는 MPLC (에틸아세테이트:헥산= 1:9 (v/v))로 정제하여 표제 화합물 380 mg (45% 수율)를 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.01 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.66 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.77 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 3.7 Hz, 1H).
[단계-4] N -메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5-설폰아미드의 제조
상기 [단계-3]에서 수득한 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-설포닐 클로라이드 (380 mg, 1.05 mmol)를 디클로로메탄 7.6 mL에 녹인 뒤 2M 메틸아민 테트라히드로퓨란 용액 (4.2 mL, 2.10 mmol)을 적가한 뒤 상온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결 된 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 하에 여과하고 여과된 유기층을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사는 MPLC (에틸아세테이트:헥산= 1:2 (v/v))로 정제하여 표제 화합물 370 mg (44% 수율)를 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.85 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.96-7.93 (m, 2H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.70 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 2.73 (d, J= 5.4 Hz, 3H).
[단계-5] 3-브로모- N -메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5-설폰아미드의 제조
상기 [단계-4]에서 수득한 N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-설폰아미드 (370 mg, 1.04 mmol)을 디메틸포름아미드 7.4 mL에 녹이고, N-브로모숙신이미드 (198 mg, 1.09 mmol)을 천천히 적가하였다. 반응액을 상온에서 1.5시간 교반하여 반응이 완결된 후 물 100 mL 를 가하고 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 하에 여과하고 여과된 유기층을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사는 MPLC (에틸아세테이트:헥산= 1:3(v/v))로 정제하여 표제 화합물 190 mg (42% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.87 (s, 1H), 8.46 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 4.50-4.48 (m, 1H), 2.74 (d, J= 5.4 Hz, 3H).
[단계-6] 3-(1-시클로-1 H -이미다졸-4-일)- N -메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5-설폰아미드
상기 [단계-5]에서 수득한 3-브로모-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-설폰아미드 (70 mg, 0.16 mmol)을 디메틸아세트아미드 1.4 mL에 녹이고 염화제일구리 (3.2 mg, 0.03 mmol), 세슘 플루오라이드 (74 mg, 0.48 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)비스페로세닐]디클로라이드팔라듐 (23 mg, 0.03 mmol), 트리부틸-(1-시클로프로필이미다졸-4-일)스타난 (103 mg, 0.25 mmol)을 가하고, 반응액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후 물을 가하고 에틸아세테이트로 3회 추출 하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 하에 여과하고 여과된 유기층을 감압 하에 농축 한 뒤 얻어진 잔사는 MPLC (디클로로메탄:메탄올= 20:1(v/v))로 정제하여 표제 화합물 4 mg (5% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.01 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.26-8.25 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.00-7.97 (m, 2H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 3.69-3.61 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.08-1.02 (m, 4H).
MS (ESI+, m/z): 462.2 [M+H]+
실시예 44: 3-(1-시클로프로필-1 H -이미다졸-4-일)- N -메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -인다졸-5-설폰아미드
상기 실시예 43의 [단계-1]에서 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 대신 5-브로모-1H-인다졸(5 g, 25.4 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 43의 과정을 반복하여 표제 화합물 11 mg (9% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.01 (s, 1H), 8.34-8.21 (m, 3H), 8.12-8.01 (m, 3H), 7.91-7.64 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 3.69-3.61 (m, 1H), 2.28-2.27 (m, 3H), 1.10-0.98 (m, 4H).
MS (ESI+, m/z): 462.1 [M+H]+
실시예 45: 3-(6,7-디히드로-5 H -피롤로[1,2- a ]이미다졸-2-일)- N -메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 3에서 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피라졸 대신 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸 (43 mg, 0.17 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 3의 과정을 반복하여 표제 화합물 26 mg (34% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.69 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.99-7.91 (m, 4H), 7.83 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 4.04 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.84 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.59-2.56 (m, 2H), 2.40 (d, J= 4.4 Hz, 3H).
MS (ESI+, m/z): 461.1 [M+H]+
실시예 46: 3-(3-플루오로아제티딘-1-일)- N -메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 1의 [단계-6]에서 수득한 3-브로모-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드 (200 mg, 0.46 mmol)을 1,4-디옥산 4 mL에 녹이고 3-플루오로아제티딘 염산염 (63 mg, 0.55 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) ([Pd2(dba)3], (21 mg, 0.02 mmol), 잔트포스 (40 mg, 0.06 mmol), 탄산세슘 (455 mg, 1.38 mmol)을 각각 첨가하였다. 반응액을 110℃에서 4시간 교반하여 반응이 완결된 후 물 10 mL 를 가하고 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 하에 여과하고 여과된 유기층을 감압 농축 하였다. 얻어진 잔사는 MPLC (에틸아세테이트:헥산= 1:3 (v/v))로 정제하여 표제 화합물 10 mg (5% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.94-7.93 (m, 3H), 7.91-7.79 (m, 3H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.64-5.40 (m, 1H), 4.37-4.25 (m, 2H), 4.06-3.93 (m, 2H), 2.40-2.38 (m, 3H).
MS (ESI+, m/z): 428.1 [M+H]+
실시예 47: N , N -디메틸-2-(4-(5-( N -메틸설파모일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -인돌-3-일)-1 H -이미다졸-1-일)아세트아미드
상기 실시예 1의 [단계-7]에서 트리부틸-(3-메틸피라진-2-일)스타난 대신 N,N-디메틸-2-(4-(트리부틸스타닐)-1H-이미다졸-1-일)아세트아미드 (326 mg, 0.74 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물 50 mg (27% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.70 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00-7.92 (m, 4H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.36-7.35 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.41 (d, J= 5.0 Hz, 3H).
MS (ESI+, m/z): 506.1 [M+H]+
실시예 48: N -메틸-3-(1-(2-(메틸설포닐)에틸)-1 H -이미다졸-4-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1 H -인돌-5-설폰아미드
상기 실시예 1의 [단계-7]에서 트리부틸-(3-메틸피라진-2-일)스타난 대신 1-(2-(메틸설포닐)에틸)-4-(트리부틸스타닐)-1H-이미다졸 (510 mg, 1.10 mmol)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1의 과정을 반복하여 표제 화합물 65 mg (21% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 8.70 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.19-7.95 (m, 4H), 7.92-7.82 (m, 2H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 4.52 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.41 (d, J= 5.0 Hz, 3H).
MS (ESI+, m/z): 527.1 [M+H]+
실험 예 1: TEAD 리포터 활성 억제 시험
상기 합성 화합물에 대하여 TEAD의 타겟 유전자 전사 억제능을 측정하였다. 이 평가법은 TEAD의 특정 결합 구조인 GTIIC (5'-ACATTCCA-3')에 파이어플라이 루시퍼라아제 리포터 (firefly luciferase reporter) 유전자를 도입시킨 MCF7 세포주 (BPS Bioscience, Inc., 미국)를 이용하여 TEAD가 타겟 유전자에 결합하여 전사를 활성화시킬 때 발현하는 루시퍼라아제 발광을 측정함으로써 TEAD의 전사 활성을 측정하는 방법이다. 세포주는 MEM 배지에 10% FBS, 1% Penicillin/Streptomycin, 1% non-essential amino acids, 10 μg/ml insulin, 400 μg/ml Geneticin을 첨가하여 배양하였고, TEAD 리포터 활성 억제 시험 시 Geneticin은 제외하였다. 4 x 104개/100 μl으로 화이트 96웰 플레이트에 분주하여 6시간 배양하였다. 3X 농도로 희석된 실험 화합물 50 μl를 각 웰에 혼합하였다. 24 시간 배양 후, ONE-Glo luciferase assay system (Promega, E6120)을 이용하여 제조사의 프로토콜을 따라 루시퍼라아제 신호를 발광 (luminescence)으로 측정하였다. TEAD 전사 활성에 대한 50% 억제 값 (IC50)은 GraphPad Prism 9를 이용하여 산출하였다.
IC50 값이 100 nM 미만인 경우 A로, 100 nM 이상 500 nM 미만이면 B로, 500 nM 이상인 경우 C로 나타내었다.
합성화합물 IC 50, nM 합성화합물 IC 50, nM
1 C 25 A
2 A 26 C
3 B 27 A
4 B 28 A
5 B 29 B
6 C 30 A
7 B 31 A
8 A 32 A
9 B 33 B
10 A 34 B
11 A 35 B
12 B 36 B
13 A 37 A
14 B 38 A
15 B 39 B
16 A 40 A
17 B 41 B
18 C 42 A
19 C 43 A
20 A 44 A
21 B 45 A
22 C 46 A
23 A 47 C
24 B 48 B
실험 예 2: 세포 성장 억제 시험
상기 합성 화합물에 대하여 NCI-H226 세포에 대한 세포 성장 억제를 확인하였다. NCI-H226은 NF2 유전자가 결핍되어 있는 중피종 (mesothelioma) 암 세포주로 RPMI 1640에 10% FBS, 1% Penicillin/Streptomycin을 첨가한 배지로 배양하였다. 배양된 세포를 0.7 x 103개/100 μl으로 96웰 플레이트에 분주하여 24 시간 배양한 후, 2X 농도로 희석된 실험 화합물 100 μl를 각 웰에 혼합하여 6일간 배양하였다. 세포 성장 억제를 측정하기 위하여 SRB 시험법을 사용하였고, 화합물에 의한 세포 성장에 대한 50% 억제 값 (GI50)은 GraphPad Prism 9를 이용하여 산출하였다.
GI50 값이 100 nM 미만인 경우 A로, 100 nM 이상이면 B로 나타내었다.
합성화합물 GI 50 , nM 합성화합물 GI 50 , nM
2 A 28 A
8 A 31 A
10 A 32 A
11 A 38 A
13 B 42 A
16 A 43 A
20 A 44 A
23 A
이제까지 본 발명에 대하여 그 구체예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 구체예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 이의 광학이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 수화물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 화합물:
    [화학식 1]

    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6카보시클릴, 또는 할로C1-6알킬이며;
    R3는 수소, 할로겐, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 시아노 이며;
    는 카보시클릴 또는 헤테로시클릴이며;
    는 C6-10아릴 또는 C4-10헤테로아릴이며;
    L1 은 부존재, 결합, 또는 C1-3알킬렌이거나, 또는 할로겐으로 치환된 C1-3알킬렌이고;
    각각의 R4 및 각각의 R5 는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시알킬, 할로C1-6알콕시, 모노-(C1-3알킬)-치환된 카르바모일 (-(CO)-NH(C1-3알킬)), 디-(C1-3알킬)-치환된 카르바모일 (-(CO)-N(C1-3알킬)2), C1-3알킬설피닐 (-(SO)-(C1-3알킬)), C1-3알킬설포닐 (-SO2-(C1-3알킬)), 치환되거나 비치환된 C3-6카보시클릴, 치환되거나 비치환된 C6-10아릴, 치환되거나 비치환된 C2-6헤테로시클릴, 또는 치환되거나 비치환된 C4-10헤테로아릴이며;
    X 및 Y는 각각 독립적으로 -C- 또는 -N- 이며;
    m 및 n 은 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 는 C6-10아릴, C1-10헤테로아릴, C6-14융합 헤테로아릴, 또는 C2-6헤테로시클릴이며,
    여기서 C1-10헤테로아릴, C6-14융합 헤테로아릴, 또는 C2-6헤테로시클릴은 N, O, 및 S 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서, 는 페닐기, 피리딘일기, 피라진일기, 피라졸일기, 이미다졸일기, 티오펜일기, 퓨란일기, 옥사졸기, 아제티딘일기, 또는 인 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서, 는 페닐기 또는 피리딘일기인 화합물.
  5. 청구항 1에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6시클로알킬, 또는 할로C1-6알킬인 화합물.
  6. 청구항 1에 있어서, L1 은 결합이고;
    각각의 R4 및 각각의 R5 는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시알킬, 할로C1-6알콕시, 모노-(C1-3알킬)-치환된 카르바모일 (-(CO)-NH(C1-3알킬)), 디-(C1-3알킬)-치환된 카르바모일 (-(CO)-N(C1-3알킬)2), C1-3알킬설포닐 (-SO2-(C1-3알킬)), 치환되거나 비치환된 C3-6시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-10아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C2-6헤테로시클로알킬인 화합물.
  7. 청구항 1에 있어서, L1 은 C1-3알킬렌이고;
    각각의 R4 및 각각의 R5 는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, 디-(C1-3알킬)-치환된 카르바모일 (-(CO)-N(C1-3알킬)2), C1-3알킬설포닐 (-SO2-(C1-3알킬)), 치환되거나 비치환된 C3-6시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-10아릴, 또는 치환되거나 비치환된 C2-6헤테로시클로알킬인 화합물.
  8. 청구항 1에 있어서, R5 는 각각 수소, 할로겐, 시아노, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, C3-6시클로알킬, 또는 페닐이거나, 또는
    할로겐, 시아노, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알콕시, 및 할로C1-6알콕시 중에서 선택되는 어느 하나 이상의 치환기로 치환된 C3-6시클로알킬 또는 페닐인 화합물.
  9. 청구항 1에 있어서, R5 는 각각 수소, 할로겐, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 페닐인 화합물.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물, 이의 광학이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 수화물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 화합물:
    1) N-메틸-3-(3-메틸피라진-2-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
    2) N-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
    3) N-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
    4) N-메틸-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
    5) N-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
    6) 3-(1-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
    7) N-에틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
    8) N-메틸-3-(피리딘-2-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
    9) N-메틸-3-(5-메틸티오펜-2-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
    10) N-메틸-3-(5-메틸퓨란-2-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
    11) 3-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
    12) N-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-인돌-5-설폰아미드;
    13) 3-(2-플루오로페닐)-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
    14) 1-(4-클로로페닐)-N-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-인돌-5-설폰아미드;
    15) N-메틸-3-(피리딘-4-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
    16) 3-(1-시클로부틸-1H-이미다졸-4-일)-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
    17) N-메틸-3-페닐-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5- 설폰아미드;
    18) 1-(4-시클로헥실페닐)-N-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-인돌-5-설폰아미드;
    19) N,N-디메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
    20) 3-(3-플루오로피리딘-2-일)-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
    21) N-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
    22) 1-(4-시아노페닐)-N-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-인돌-5-설폰아미드;
    23) 3-(퓨란-3-일)-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
    24) N-메틸-3-(5-메틸퓨란-2-일)-1-페닐-1H-인돌-5-설폰아미드;
    25) 3-(2,3-디플루오로페닐)-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
    26) N-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-페닐-1H-인돌-5-설폰아미드;
    27) 1-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-N-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-인돌-5-설폰아미드;
    28) 3-(1-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
    29) 3-(1H-이미다졸-4-일)-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
    30) 3-(1-(2-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-일)-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
    31) 3-(퓨란-2-일)-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
    32) N-메틸-3-(2-메틸옥사졸-5-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
    33) N-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-6-설폰아미드;
    34) N-메틸-3-(5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
    35) N-메틸-3-(1-(옥세탄-3-일)-1H-이미다졸-4-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
    36) 3-(5-클로로퓨란-2-일)-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
    37) N-메틸-3-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-4-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
    38) 3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-4-일)-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
    39) N-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-(p-톨일)-1H-인돌-5-설폰아미드;
    40) 1-(4-(t-부틸)페닐)-N-메틸-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-인돌-5-설폰아미드;
    41) N-메틸-3-(옥사졸-5-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
    42) 3-(1-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-N-메틸-1H-인돌-5-설폰아미드;
    43) 3-(1-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-설폰아미드;
    44) 3-(1-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인다졸-5-설폰아미드;
    45) 3-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-2-일)-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
    46) 3-(3-플루오로아제티딘-1-일)-N-메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드;
    47) N,N-디메틸-2-(4-(5-(N-메틸설파모일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-3-일)-1H-이미다졸-1-일)아세트아미드; 및
    48) N-메틸-3-(1-(2-(메틸설포닐)에틸)-1H-이미다졸-4-일)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-5-설폰아미드.
  11. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항의 화합물, 이의 광학이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 수화물, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 전사 인핸서 연관 도메인(transcriptional enhancer associate domain, TEAD) 활성화에 기인하여 발생하는 관련 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 조성물은 Yes 연관 단백질(Yes associated protein, YAP)-전사 인핸서 연관 도메인(transcriptional enhancer associate domain, TEAD) 결합을 저해하는 활성을 나타내는 약학적 조성물.
  13. 청구항 11에 있어서, 상기 조성물은 YAP-TEAD 결합에 대한 저해 활성을 나타냄으로써 치료할 수 있는 암 또는 종양을 치료하기 위한 약학적 조성물.
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019040380A1 (en) 2017-08-21 2019-02-28 Vivace Therapeutics, Inc. BENZOSULFONYL COMPOUNDS
WO2020243415A2 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2717694A4 (en) * 2011-06-10 2014-11-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Ltd NEW COMPOUNDS
MA41179A (fr) * 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
US20220389003A1 (en) * 2019-09-20 2022-12-08 Ideaya Biosciences, Inc. 4-substituted indole and indazole sulfonamido derivatives as parg inhibitors
WO2022037568A1 (en) * 2020-08-17 2022-02-24 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Bicyclic compounds, compositions and use thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019040380A1 (en) 2017-08-21 2019-02-28 Vivace Therapeutics, Inc. BENZOSULFONYL COMPOUNDS
WO2020243415A2 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Cancer Cell 2020, 37, 104
Cancer Res. 2011, 71(3), 873
Cells 2021, 10, 2715
Genes Cancer 2017, 8(3-4), 497
J. Cell Mol. Med. 2017, 21(11), 2663
Nat. Rev. Drug Discov. 2014, 13(1), 63
Semin. Cancer Biol. 2022, 85, 33

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