JP2022058371A - ヘテロアリール化合物および治療薬としてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】下式Iによって表される複素環式化合物による。
式中、Xは、CR7またはN;ここにR7は、H、ハロゲンまたはC1-3アルキル;Yは、CHR8、NR8またはO;ここにR8は、H、C1-6アルキル等;Zは、CH2、CH2O、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NH、NR8、NHC(=O)、OまたはO(C=O);R1は、H、ハロゲン、C1-3アルキル、NHR8またはOR8;その他のR基は、それぞれ特定の置換基を表す。
【選択図】なし
Description
本発明は、以下の式Iによって表される複素環式化合物、この立体異性体、このエナンチオマーまたはこの医薬として許容される塩に関する:
Xは、CR7またはNであり;
Yは、CHR8、NR8またはOであり;
Zは、CH2、CH2O、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NH、NR8、NHC(=O)、OまたはO(C=O)であり;
R1は、H、ハロゲン、C1-3アルキル、NHR8またはOR8であり;
R2は、H、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-2アルキルアリール、C1-2アルキルヘテロアリール、C1-2アルキルヘテロシクリルまたは-L-アリールであり、前記C1-2アルキルアリール、C1-2アルキルヘテロアリール、C1-2アルキルヘテロシクリルまたは-L-アリールは、1つ以上のR9で置換されていてもよく;
R3は、H、ハロゲン、CN、C1-3アルキル、シクロアルケニル、C2-6アルケニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、ヘテロシクリル、C1-2アルキルアリール、C1-2アルキルヘテロアリールまたはC1-2アルキルヘテロシクリルであり、前記アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、ヘテロシクリル、C1-2アルキルアリール、C1-2アルキルヘテロアリールまたはC1-2アルキルヘテロシクリルは、1つ以上のR9で置換されていてもよく;
R4およびR5は、各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、C(=O)R6、C1-2アルキルアリール、アリールであり;または
R4およびR5は、互いに組み合わされて、NR8、OまたはSの1つまたは2つを含有する3-7員の環式環または複素環式環を形成してよく、前記環式環または複素環式環は、1個もしくは2個のハロゲン、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシで置換されていてもよく;
R5’はHであり、またはR5およびR5’は、互いに組み合わされて、カルボニルを形成してよく;
R6は、H、C1-4アルキル、C1-6アルコキシ、-NR15R16、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、ヘテロシクリル、C1-2アルキルアリール、C1-2アルキルヘテロアリール、C1-2アルキルヘテロシクリル、C1-2アルキルビアリール、-L-アリールまたは-L-ビアリールであり、前記C1-4アルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、ヘテロシクリル、C1-2アルキルアリール、C1-2アルキルヘテロアリール、C1-2アルキルヘテロシクリル、C1-2アルキルビアリール、-L-アリールまたは-L-ビアリールは、1つ以上のR9で置換されていてもよく;
R7は、H、ハロゲンまたはC1-3アルキルであり;
R8は、H、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-3アルキルアリールまたはC(=O)R10であり、前記C1-6アルキルまたはC1-3アルキルアリールは、1つ以上のR9で置換されていてもよく;
ZがNR8である場合、R8およびR6は、互いに組み合わされて、1個から2個のNヘテロ原子または0個から2個のOヘテロ原子を含む3-7員の複素環式環を形成してよく;
R9は、ハロゲン、ヒドロキシル、-CN、-NO2、-COOH、-(C=O)H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシ、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-NR15R16、-L-NR15R16、-L-COOR17、-L-アルキル、-L-C3-10シクロアルキル、-L-ヘテロシクリル、-L-ヘテロアリールまたは-L-アリールであり、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシ、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-L-アルキル、-L-C3-10シクロアルキル、-L-ヘテロシクリル、-L-ヘテロアリールまたは-L-アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、-CN、-NR15R16、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C2-6アルケニル、アリール、ヘテロシクリル、-L-ヘテロシクリルまたは-(CH2)l-C(=O)-NR15R16で置換されていてよく;
R10は、C1-3アルキルまたはC1-3アルキルアリールであり;
R15およびR16は、各々独立して、H、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキルまたはSO2R17であり;
R17は、H、C1-3アルキルまたはC1-3アルキルアリールであり;
Lは、C1-3アルキル、C1-3アルキルO、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、-(CH2)l-C(=O)-(CH2)m-、C(=O)O、-(CH2)l-C(=O)NH-(CH2)m-、-(CH2)l-NHC(=O)-(CH2)m-、-(CH2)l-NH-(CH2)m-、NR8、-NH-C(=O)-CR15R16-NH-C(=O)-、NHC(=O)、O、O(C=O)S、S(=O)またはSO2であり;
lおよびmは、各々独立して、0から2の整数である。
Xは、CHまたはNであり;
Yは、NR8またはOであり;
Wは、CH2、(CH2)2、NR11またはOであり;
Zは、CH2、CH2O、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NH、NR8、NHC(=O)、OまたはO(C=O)であり;
R3は、H、ハロゲン、CN、C1-3アルキル、シクロアルケニル、C2-6アルケニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、ヘテロシクリル、C1-2アルキルアリール、C1-2アルキルヘテロアリールまたはC1-2アルキルヘテロシクリルであり、前記アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、ヘテロシクリル、C1-2アルキルアリール、C1-2アルキルヘテロアリールまたはC1-2アルキルヘテロシクリルは、1つ以上のR9で置換されていてもよく;
R6は、H、C1-4アルキル、C1-6アルコキシ、-NR15R16、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、ヘテロシクリル、C1-2アルキルアリール、C1-2アルキルヘテロアリール、C1-2アルキルヘテロシクリル、C1-2アルキルビアリール、-L-アリールまたは-L-ビアリールであり、前記C1-4アルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、ヘテロシクリル、C1-2アルキルアリール、C1-2アルキルヘテロアリール、C1-2アルキルヘテロシクリル、C1-2アルキルビアリール、-L-アリールまたは-L-ビアリールは、1つ以上のR9で置換されていてもよく;
R8は、H、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-3アルキルアリールまたはC(=O)R10であり、前記C1-6アルキルまたはC1-3アルキルアリールは、1つ以上のR9で置換されていてもよく;
ZがNR8である場合、R8およびR6は、互いに組み合わされて、1個から2個のNヘテロ原子または0個から2個のOヘテロ原子を含む3-7員の複素環式環を形成してよく;
R9は、ハロゲン、ヒドロキシル、-CN、-NO2、-COOH、-(C=O)H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシ、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-NR15R16、-L-NR15R16、-L-COOR17、-L-アルキル、-L-C3-10シクロアルキル、-L-ヘテロシクリル、-L-ヘテロアリールまたは-L-アリールであり、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシ、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-L-アルキル、-L-C3-10シクロアルキル、-L-ヘテロシクリル、-L-ヘテロアリールまたは-L-アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、-CN、-NR15R16、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C2-6アルケニル、アリール、ヘテロシクリル、-L-ヘテロシクリルまたは-(CH2)l-C(=O)-NR15R16で置換されていてよく;
R10は、C1-3アルキルまたはC1-3アルキルアリールであり;
R11は、H、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-3アルキルアリールまたはC(=O)R10であり、前記C1-6アルキルまたはC1-3アルキルアリールは、1つ以上のR9で置換されていてもよく;
R15およびR16は、各々独立して、H、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキルまたはSO2R17であり;
R17は、H、C1-3アルキルまたはC1-3アルキルアリールであり;
R18からR21は、互いに同じまたは異なっており、各々独立して、Hまたはハロゲンであり;または
R18およびR19;またはR20およびR21は、互いに組み合わされて、NR8、OまたはSの1つまたは2つを含有する3-7員の環式環または複素環式環を形成してよく、前記環式環または複素環式環は、1個もしくは2個のハロゲン、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシで置換されていてもよく;
Lは、C1-3アルキル、C1-3アルキルO、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、-(CH2)l-C(=O)-(CH2)m-、C(=O)O、-(CH2)l-C(=O)NH-(CH2)m-、-(CH2)l-NHC(=O)-(CH2)m-、-(CH2)l-NH-(CH2)m-、NR8、-NH-C(=O)-CR15R16-NH-C(=O)-NHC(=O)、O、O(C=O)S、S、S(=O)またはSO2であり;
lおよびmは、各々独立して、0から2の整数である。
Xは、CHまたはNであり;
Wは、CH2、NR11またはOであり;
V1およびV2は、各々独立して、CR13R13’、NR13またはOであり;
V1およびV2の少なくとも1つは、CR13R13’であり;
X1からX5は、互いに同じまたは異なっており、各々独立して、CR14またはNであり;
X1からX5の少なくとも1つは、CR14であり;
R3は、H、ハロゲン、CN、C1-3アルキル、シクロアルケニル、C2-6アルケニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、ヘテロシクリル、C1-2アルキルアリール、C1-2アルキルヘテロアリールまたはC1-2アルキルヘテロシクリルであり、前記アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、ヘテロシクリル、C1-2アルキルアリール、C1-2アルキルヘテロアリールまたはC1-2アルキルヘテロシクリルは、1つ以上のR9で置換されていてもよく;
R9は、ハロゲン、ヒドロキシル、-CN、-NO2、-COOH、-(C=O)H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシ、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-NR15R16、-L-NR15R16、-L-COOR17、-L-アルキル、-L-C3-10シクロアルキル、-L-ヘテロシクリル、-L-ヘテロアリールまたは-L-アリールであり、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシ、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-L-アルキル、-L-C3-10シクロアルキル、-L-ヘテロシクリル、-L-ヘテロアリールまたは-L-アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、-CN、-NR15R16、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C2-6アルケニル、アリール、ヘテロシクリル、-L-ヘテロシクリルまたは-(CH2)l-C(=O)-NR15R16で置換されていてよく;
R10は、C1-3アルキルまたはC1-3アルキルアリールであり;
R11は、H、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-3アルキルアリールまたはC(=O)R10であり、前記C1-6アルキルまたはC1-3アルキルアリールは、1つ以上のR9で置換されていてもよく;
R13およびR13’は、各々独立して、H、C1-3アルキル、C2-3ヒドロキシアルキルであり;
各R14は、H、ハロゲン、ヒドロキシル、-CN、-NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-NR15R16、-L-アルキル、-L-ヘテロシクリル、-L-ヘテロアリールまたは-L-アリールから独立して選択され、前記C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、1つ以上のR9で置換されていてもよく;または複数のR14の中の隣接基は、互いに結合されて、NR11OまたはSの1つまたは2つを含有する3-7員の環式環または複素環式環を形成し、前記環式環または複素環式環は、1個もしくは2個のハロゲン、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシで置換されていてもよく;
R15およびR16は、各々独立して、H、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキルまたはSO2R17であり;
R17は、H、C1-3アルキルまたはC1-3アルキルアリールであり;
Lは、C1-3アルキル、C1-3アルキルO、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、-(CH2)l-C(=O)-(CH2)m-、C(=O)O、-(CH2)l-C(=O)NH-(CH2)m-、-(CH2)l-NHC(=O)-(CH2)m-、-(CH2)l-NH-(CH2)m-、NR8、-NH-C(=O)-CR15R16-NH-C(=O)-、NHC(=O)、O、O(C=O)S、S、S(=O)またはSO2であり;
lおよびmは、各々独立して、0から2の整数である。
本発明は、複素環式化合物、この立体異性体、このエナンチオマーまたはこの医薬として許容される塩を、医薬として許容される担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明は、免疫関連疾患またはがんを処置または予防する方法であって、複素環式化合物、この異性体またはこの医薬として許容される塩を活性成分として含む組成物を、それを必要とするヒトを含めた哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
本発明の化合物は、下記で考察されているスキームの1つ以上に従って調製することができる。
実施例
本発明の実施形態は、本発明の範囲を例示すると意味されるとともに限定されない以下の実施例に記載されている。合成技術において通常の技能を有する人々によく知られている共通の略語が、全体にわたって使用されている。
実施例1の化合物の調製のためのスキーム:
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.90(s,3H)、3.91(s,3H)、7.74(s,1H)、7.91(s,1H)、8.29(d,J=2.4Hz,1H)、8.35(d,J=2.4Hz,1H);
MS(ESI,m/z):233.1[M+H]+
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 3.82(s,3H)、5.73(s,2H)、7.77(s,1H)、8.05(s,1H)、8.13(d,J=2.4Hz,1H)、8.42(d,J=2.4Hz,1H);
MS(ESI,m/z):219.1[M+H]+
中間体2(43mg、0.2mmol)およびトリエチルアミン(24mg、0.24mmol)のDMF 2ml中混合物に、HATU(91mg、0.24mmol)、続いて(1S,2S)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンタン-1-アミン(38mg、0.2mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取HPLCによって精製することで、標題化合物46mgを得た。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm 1.57-1.69(m,1H)1.72-1.86(m,3H)1.90-2.08(m,1H)2.11-2.21(m,1H)3.93(s,3H)3.96(dt,J=6.75,4.26Hz,1H)4.39(td,J=7.34,4.11Hz,1H)4.61(s,2H)7.13-7.24(m,1H)7.27(t,J=7.46Hz,2H)7.32(d,J=7.04Hz,2H)7.79-7.90(m,1H)8.00(s,1H)8.23(d,J=1.76Hz,1H)8.46(d,J=2.35Hz,1H);
MS(ESI,m/z):392.2[M+H]+
(1R,2R)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):392.2[M+H]+
trans-2-(ベンジルオキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):392.2[M+H]+
(1R,2S)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
cis-2-(ベンジルオキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((2-メチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3-エチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((4-エチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
trans-2-((4-エチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((4-イソプロピルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((2,3-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1R,2R)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
trans-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((2,3-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((2,6-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((2,5-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,5-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((2,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((4-エチル-3-メチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジエチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3-エチル-4-メチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3-プロピルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3-シクロペンチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3-イソプロピルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3-(プロパ-1-エン-2-イル)ベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3-シクロプロピルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3-シクロブチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3-エチニルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3-ニトロベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
3-((((1S,2S)-2-アミノシクロペンチル)オキシ)メチル)ベンゾニトリルを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):417.2[M+H]+
(1S,2S)-2-((3-ヒドロキシベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3-メチルオキシベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):422.2[M+H]+
(1R,2R)-2-((3-メトキシベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((4-メトキシベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1R,2R)-2-((4-メトキシベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
trans-2-((3,5-ジメトキシベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((2,3-ジメトキシベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3-フェノキシベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメトキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((4-(メチルチオ)ベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
メチル3-((((1S,2S)-2-アミノシクロペンチル)オキシ)メチル)ベンゾエートを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3-クロロベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):426.2[M+H]+
trans-2-((3-クロロベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
trans-2-((4-クロロベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
trans-2-((3,4-ジクロロベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
trans-2-((2-フルオロベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3-フルオロベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
trans-2-((4-ブロモ-2-フルオロベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
trans-2-((2,4,5-トリフルオロベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3-ブロモベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
trans-2-((3-ブロモ-4-フルオロベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1R,2R)-2-((3-ブロモ-4-フルオロベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-(1-(4-ブロモフェニル)エトキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
メチル(3-((((1S,2S)-2-アミノシクロペンチル)オキシ)メチル)ベンゾイル)グリシネートを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):507.2[M+H]+
メチル(3-((((1S,2S)-2-アミノシクロペンチル)オキシ)メチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミドを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
tert-ブチル4-((3-((((1S,2S)-2-アミノシクロペンチル)オキシ)メチル)フェニル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレートを使用して、標題化合物を実施例1について記載されている通りにおよびTFAを用いる脱保護に続いて得た。
tert-ブチル((S)-1-((3-((((1S,2S)-2-アミノシクロペンチル)オキシ)メチル)フェニル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバメートを使用して、標題化合物を実施例1について記載されている通りにおよびTFAを用いる脱保護に続いて得た。
(S)-2-アセトアミド-N-(3-((((1S,2S)-2-アミノシクロペンチル)オキシ)メチル)フェニル)プロパンアミドを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
tert-ブチル(3-((3-((((1S,2S)-2-アミノシクロペンチル)オキシ)メチル)フェニル)アミノ)-3-オキソプロピル)カルバメートを使用して、標題化合物を実施例1について記載されている通りにおよびTFAを用いる脱保護に続いて得た。
(1S,2S)-2-((3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-(ナフタレン-2-イルメトキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-(キノリン-8-イルメトキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((2’,3’,4’,5’-テトラヒドロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メトキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):472.3[M+H]+
trans-2-([1,1’-ビフェニル]-2-イルメトキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-([1,1’-ビフェニル]-3-イルメトキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-3-([1,1’-ビフェニル]-4-イルメトキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):468.2[M+H]+
(1S,2S)-2-アミノシクロペンタン-1-オールを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
cis-2-アミノシクロペンタン-1-オールを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
2-(エチルアミノ)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ニコチン酸を使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
2-((3,4-ジメチルベンジル)アミノ)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ニコチン酸を使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(6R,7S)-6-(ベンジルオキシ)-1,4-ジオキサスピロ[4.4]ノナン-7-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
trans-2-(ベンジルオキシ)シクロヘキサン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-(ベンジルオキシ)シクロヘキサン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):406.2[M+H]+
trans-N1-ベンジル-N1-メチルシクロペンタン-1,2-ジアミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-(フェノキシメチル)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルフェノキシ)メチル)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(trans-2,2-ジフルオロ-5-(フェノキシメチル)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-(((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)オキシ)メチル)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4,5-トリメチルフェノキシ)メチル)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
3-(((1S,2S)-2-アミノシクロペンチル)メトキシ)-N,N-ジメチルアニリンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(3-(((1S,2S)-2-アミノシクロペンチル)メトキシ)フェニル)(ピペリジン-1-イル)メタノンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((4-フェノキシフェノキシ)メチル)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((ベンジルオキシ)メチル)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-(((4’-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)オキシ)メチル)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):580.3[M+H]+
(1S,2S)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンタン-1-オールを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(1S,2R)-2-フェネチルシクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
trans-4-(ベンジルオキシ)テトラヒドロフラン-3-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
trans-4-モルホリノテトラヒドロフラン-3-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
trans-4-(ピロリジン-1-イル)テトラヒドロフラン-3-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
cis-4-アミノテトラヒドロフラン-3-オールを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
trans-4-(ベンジルオキシ)-1-メチルピロリジン-3-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
trans-4-(ベンジルオキシ)-1-イソプロピルピロリジン-3-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(R)-2-(ベンジルオキシ)プロパン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(S)-2-(ベンジルオキシ)プロパン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(S)-1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(R)-1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
1-(ベンジルオキシ)-2-メチルプロパン-2-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(R)-1-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)プロパン-2-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)プロパン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(R)-1-((4-クロロベンジル)オキシ)プロパン-2-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(S)-2-((4-クロロベンジル)オキシ)プロパン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(R)-1-((3,4-ジクロロベンジル)オキシ)プロパン-2-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(S)-2-((3,4-ジクロロベンジル)オキシ)プロパン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(R)-1-((3-メトキシベンジル)オキシ)プロパン-2-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(S)-2-((3-メトキシベンジル)オキシ)プロパン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
実施例108.(R)-2-アミノ-N-(1-(ベンジルオキシ)ブタン-2-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ニコチンアミド
(R)-1-(ベンジルオキシ)ブタン-2-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(S)-1-(ベンジルオキシ)-3-メチルブタン-2-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(R)-1-(ベンジルオキシ)-3-メチルブタン-2-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(S)-1-(ベンジルオキシ)-4-メチルペンタン-2-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(R)-1-(ベンジルオキシ)-4-メチルペンタン-2-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(R)-2-(ベンジルオキシ)-1-シクロヘキシルエタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(R)-2-アミノ-2-シクロヘキシルエタン-1-オールを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(S)-2-(ベンジルオキシ)-1-フェニルエタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(R)-2-(ベンジルオキシ)-1-フェニルエタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(S)-1-(ベンジルオキシ)-3-フェニルプロパン-2-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(R)-1-(ベンジルオキシ)-3-フェニルプロパン-2-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(R)-1-(シクロブチルメトキシ)プロパン-2-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
メチルO-ベンジル-L-セリネートを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
メチルO-ベンジル-L-スレオニネートを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(2S,3R)-2-アミノ-3-(ベンジルオキシ)-N-メチルブタンアミを使用してド、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(2S,3R)-2-アミノ-3-(ベンジルオキシ)-N-プロピルブタンアミドを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(2S,3R)-2-アミノ-3-(ベンジルオキシ)-N-シクロペンチルブタンアミドを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
(2S,3R)-2-アミノ-3-(ベンジルオキシ)-1-(ピロリジン-1-イル)ブタン-1-オンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
ベンジルL-アラニネートを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):380.2[M+H]+
ベンジルL-バリネートを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):408.2[M+H]+
ベンジルL-セリネートを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):396.2[M+H]+
3-アミノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-カルボン酸および(1S,2S)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
3-アミノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-カルボン酸および(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
3-アミノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-カルボン酸および(S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
3-アミノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-カルボン酸およびtrans-4-(ベンジルオキシ)テトラヒドロフラン-3-アミンを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
3-アミノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-カルボン酸およびcis-4-(ベンジルオキシ)テトラヒドロフラン-3-アミを使用して、標題化合物を実施例1について記載した通りにして得た。
実施例134の化合物の調製のためのスキーム:
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.17(d,J=2.4Hz,1H)、8.23(d,J=2.4Hz,1H);
MS(ESI,m/z):217.0[M+H]+
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 3.82(s,3H)、5.73(s,2H)、7.77(s,1H)、8.05(s,1H)、8.13(d,J=2.4Hz,1H)、8.42(d,J=2.4Hz,1H);
MS(ESI,m/z):219.1[M+H]+
1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm 1.59-1.69(m,1H)1.72-1.78(m,1H)1.78-1.86(m,2H)1.96-2.07(m,1H)2.16(dq,J=13.50,6.85Hz,1H)3.94(s,3H)3.95(br d,J=1.76Hz,1H)4.33-4.42(m,1H)4.53-4.62(m,2H)7.25(m,J=8.22Hz,2H)7.41(m,J=8.22Hz,2H)7.87(s,1H)8.01(s,1H)8.22(d,J=1.76Hz,1H)8.52(d,J=1.76Hz,1H);
MS(ESI,m/z):470.1/472.1[M+H]+
2-アミノ-N-((1S,2S)-2-((3’-アミノ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メトキシ)シクロペンチル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ニコチンアミド
中間体4(33mg、0.07mmol)および(3-アミノフェニル)ボロン酸(11mg、0.08mmol)の1,4-ジオキサン/水(3/1)0.4ml中混合物に、K2CO3(29mg、0.21mmol)、続いてPd(PPh3)4(4mg、0.003mmol)を添加した。反応混合物を100℃で3時間加熱し、室温に冷却し、EtOAcで抽出し、無水MgSO4で脱水し、真空下で濃縮した。真空下での濃縮後、粗残留物を分取HPLCによって精製することで、標題化合物30mgを得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.60-1.69(m,1H)1.73-1.90(m,3H)2.05(br d,J=7.04Hz,1H)2.17(s,1H)3.89(s,3H)4.00(br d,J=4.30Hz,1H)4.36-4.46(m,2H)4.67(s,2H)7.24(br d,J=7.43Hz,1H)7.42-7.59(m,7H)7.84(s,1H)7.97(s,1H)8.20(d,J=2.35Hz,1H)8.48(d,J=2.35Hz,1H);
MS(ESI,m/z):483.2[M+H]+
(4-アミノフェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例134について記載した通りにして得た。
(4-(メチルアミノ)フェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例134について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):497.3[M+H]+
(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例134について記載した通りにして得た。
((4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例134について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):525.3[M+H]+
(3-アミノ-2-メチルフェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例134について記載した通りにして得た。
(3-ヒドロキシフェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例134について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):484.2[M+H]+
(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例134について記載した通りにして得た。
((4-(ヒドロキシメチル)フェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例134について記載した通りにして得た。
(3-(アミノメチル)フェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例134について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):497.3[M+H]+
(4-(アミノメチル)フェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例134について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):497.3[M+H]+
(4-(2-アミノエチル)フェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例134について記載した通りにして得た。
(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例134について記載した通りにして得た。
(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例134について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):553.3[M+H]+
(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例134について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):567.3[M+H]+
(3-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例134について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):552.3[M+H]+
(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例134について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):566.3[M+H]+
(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例134について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):579.3[M+H]+
(4-(モルホリン-4-カルボニル)フェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例134について記載した通りにして得た。
(4-エチルフェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例134について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):496.3[M+H]+
(4-(シアノメチル)フェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例134について記載した通りにして得た。
(4-カルバモイルフェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例134について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):511.2[M+H]+
(1S,2S)-2-((4-ブロモ-2-フルオロベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび4-(4-メチルピペラジノ)メチルフェニルボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例134について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):598.4[M+H]+
(1S,2S)-2-((4-ブロモ-2-フルオロベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(4-((cis-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例134について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび4-(4-メチルピペラジノ)メチルフェニルボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例134について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):648.3[M+H]+
(1S,2S)-2-((4-ブロモ-3-クロロベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび4-(4-メチルピペラジノ)メチルフェニルボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例134について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):614.3[M+H]+
(1S,2S)-2-((4-ブロモ-2-フルオロベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(4-((cis-4-(2-ヒドロキシエチル)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例134について記載した通りにして得た。
4-(2-(4-メチルピペラジノ)エチル)フェニルボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例134について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):594.4[M+H]+
tert-ブチル4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートを使用して、標題化合物を実施例134について記載されている通りにおよびTFAを用いる脱保護に続いて得た。
MS(ESI,m/z):541.3[M+H]+
(1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジンを使用して、標題化合物を実施例134について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):555.3[M+H]+
(1S,2R)-2-((4-ブロモベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例134について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):580.3[M+H]+
(1R,2S)-2-((4-ブロモベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例134について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):580.3[M+H]+
(1S,2S)-2-((4-ブロモベンジル)オキシ)シクロヘキサン-1-アミンおよび(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例134について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):594.4[M+H]+
2-アミノニコチン酸および(4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル)フェニル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例134について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):528.3[M+H]+
2-アミノニコチン酸、(1S,2S)-2-((4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび4-(4-メチルピペラジノ)メチルフェニルボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例134について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):568.3[M+H]+
実施例169の化合物の調製のためのスキーム:
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.58-1.69(m,1H)1.72-1.88(m,3H)1.96-2.08(m,1H)2.16(td,J=13.35,7.92Hz,1H)3.86-4.00(m,3H)4.39(td,J=7.48,4.40Hz,1H)4.60(q,J=12.72Hz,2H)7.20(t,J=7.92Hz,1H)7.29(d,J=7.63Hz,1H)7.35(d,J=7.63Hz,1H)7.50(s,1H)7.45-7.53(m,1H)7.86(s,1H)8.00(s,1H)8.23(d,J=2.35Hz,1H)8.46(d,J=1.76Hz,1H):
MS(ESI,m/z):470.1/472.1[M+H]+
2-アミノ-N-((1S,2S)-2-((3’-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メトキシ)シクロペンチル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ニコチンアミド
中間体5(33mg、0.07mmol)および(3-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(11mg、0.08mmol)の1,4-ジオキサン/水(3/1)0.4ml中混合物に、K2CO3(29mg、0.21mmol)、続いてPd(PPh3)4(4mg、0.003mmol)を添加した。反応混合物を100℃で3時間加熱し、室温に冷却し、EtOAcで抽出し、無水MgSO4で脱水し、真空下で濃縮した。粗残留物をCH2Cl2/TFA(10/1)0.5mlで溶解し、混合物を2時間撹拌した。真空下での濃縮後、粗残留物を分取HPLCによって精製することで、標題化合物27mgを得た。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm 1.62(br dd,J=12.62,6.75Hz,1H)1.81(br d,J=4.70Hz,3H)2.03(br d,J=11.74Hz,1H)2.16(br s,1H)3.92(s,3H)3.94-4.01(m,1H)4.43(br s,1H)4.64-4.74(m,2H)7.13(br d,J=6.46Hz,2H)7.34-7.43(m,3H)7.47(br d,J=7.63Hz,2H)7.58-7.62(m,1H)7.81(s,1H)7.96(s,1H)8.17(br d,J=1.76Hz,1H)8.36(br d,J=2.35Hz,1H);
MS(ESI,m/z):484.2[M+H]+
(3-アミノフェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例169について記載した通りにして得た。
(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例169について記載した通りにして得た。
実施例172の化合物の調製のためのスキーム:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.52-1.62(m,1H)1.74-1.85(m,3H)1.85-1.93(m,1H)1.97-2.06(m,1H)2.27(br dd,J=13.30,5.48Hz,1H)3.87(s,3H)3.97-4.03(m,1H)4.36-4.46(m,1H)4.69(s,2H)6.90(br s,1H)7.12(br s,1H)7.16-7.19(m,1H)7.43-7.48(m,2H)7.50(s,1H)7.54-7.60(m,2H)7.68(m,J=8.22Hz,2H)7.79(s,1H)7.90(m,J=8.22Hz,2H)7.98(s,1H)10.02(s,1H);MS(ESI,m/z):496.2[M+H]+
2-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-((1S,2S)-2-((4’-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メトキシ)シクロペンチル)ニコチンアミド
ジクロロエタン0.4ml中の中間体6(30mg、0.06mmol)に、1-メチルピペラジン(12mg、0.12mmol)、続いてNaBH(OAc)3(26mg、0.18mmol)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、次いで、水を添加した。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。真空下での濃縮後、粗残留物を分取HPLCによって精製することで、標題化合物27mgを得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.52-1.67(m,1H)1.69-1.86(m,3H)2.01(br dd,J=12.52,5.87Hz,1H)2.08-2.21(m,1H)2.28(s,3H)2.51(br s,8H)3.54(s,2H)3.84(s,3H)3.91-3.99(m,1H)4.40(br d,J=4.70Hz,1H)4.64(br d,J=3.13Hz,2H)7.34(br d,J=7.83Hz,2H)7.39(br d,J=8.22Hz,2H)7.47(br d,J=7.83Hz,1H)7.50(br d,J=7.83Hz,2H)7.73(s,1H)7.81(s,1H)7.96(s,1H)8.23(s,1H);
MS(ESI,m/z):580.3[M+H]+
2-アミノエタン-1-オールを使用して、標題化合物を実施例172について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):541.3[M+H]+
モルホリンを使用して、標題化合物を実施例172について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):567.3[M+H]+
3,3-ジフルオロピペリジンを使用して、標題化合物を実施例172について記載した通りにして得た。
4-メチルピペリジンを使用して、標題化合物を実施例172について記載した通りにして得た。
ピペラジンを使用して、標題化合物を実施例172について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):566.3[M+H]+
1-フェニルピペラジンを使用して、標題化合物を実施例172について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):642.4[M+H]+
4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジンを使用して、標題化合物を実施例172について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):634.4[M+H]+
ピペリジン-4-オールを使用して、標題化合物を実施例172について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):581.3[M+H]+
2-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールを使用して、標題化合物を実施例172について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):610.3[M+H]+
2-メチル-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-2-オールを使用して、標題化合物を実施例172について記載した通りにして得た。
1-エチルピペラジンを使用して、標題化合物を実施例172について記載した通りにして得た。
1-シクロプロピルピペラジンを使用して、標題化合物を実施例172について記載した通りにして得た。
tert-ブチル(R)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレートを使用して、標題化合物を実施例172について記載されている通りにおよびTFAを用いる脱保護に続いて得た。
(R)-1,2-ジメチルピペラジンを使用して、標題化合物を実施例172について記載した通りにして得た。
(R)-1,3-ジメチルピペラジンを使用して、標題化合物を実施例172について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):594.4[M+H]+
2-エチル-1-メチルピペラジンを使用して、標題化合物を実施例172について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):608.4[M+H]+
tert-ブチルcis-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレートを使用して、標題化合物を実施例172について記載されている通りにおよびTFAを用いる脱保護に続いて得た。
MS(ESI,m/z):594.4[M+H]+
cis-1,2,6-トリメチルピペラジンを使用して、標題化合物を実施例172について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):608.4[M+H]+
trans-2,5-ジメチルピペラジンを使用して、標題化合物を実施例172について記載した通りにして得た。
trans-1,2,5-トリメチルピペラジンを使用して、標題化合物を実施例172について記載した通りにして得た。
N,N-ジメチル-3-ピロリジンアミンを使用して、標題化合物を実施例172について記載した通りにして得た。
3-アミノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-カルボン酸を使用して、標題化合物を実施例172について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):581.3[M+H]+
(3-フルオロ-4-ホルミルフェニル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例172について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):598.7[M+H]+
((3,5-ジフルオロ-4-ホルミルフェニル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例172について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):616.8[M+H]+
(4-ホルミル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例172について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):648.32[M+H]+
(4-ホルミル-3-メチルフェニル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例172について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):594.4[M+H]+
(4-ホルミル-3-ヒドロキシフェニル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例172について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):596.3[M+H]+
(4-ホルミル-3-ニトロフェニル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例172について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):625.3[M+H]+
(4-ホルミル-3-メトキシフェニル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例172について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):610.3[M+H]+
(2-クロロ-4-ホルミルフェニル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例172について記載した通りにして得た。
((6-ホルミルピリジン-3-イル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例172について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):581.3[M+H]+
(5-ホルミルピリジン-2-イル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例172について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):581.3[M+H]+
(4-ホルミル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸ピナコールエステルおよび2-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールを使用して、標題化合物を実施例172について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):678.3[M+H]+
(2-クロロ-4-ホルミルフェニル)ボロン酸ピナコールエステルおよび2-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールを使用して、標題化合物を実施例172について記載した通りにして得た。
2-アミノニコチン酸および(4-ホルミル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例172について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):568.3[M+H]+
実施例208の化合物の調製のためのスキーム:
1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm 1.62(br dd,J=13.21,7.34Hz,1H)1.74-1.88(m,3H)2.05(br dd,J=12.62,7.34Hz,1H)2.17(br dd,J=13.21,5.58Hz,1H)2.62(s,3H)3.89(s,3H)3.96-4.01(m,1H)4.38-4.45(m,1H)4.61-4.73(m,2H)7.45(d,J=8.22Hz,2H)7.60(d,J=8.22Hz,2H)7.66(d,J=8.22Hz,2H)7.82(s,1H)7.94(s,1H)8.01(d,J=8.22Hz,2H)8.18(d,J=1.76Hz,1H)8.44(d,J=1.76Hz,1H);
MS(ESI,m/z):510.8[M+H]+
2-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-((1S,2S)-2-((4’-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メトキシ)シクロペンチル)ニコチンアミド
中間体7(30mg、0.06mmol)のメタノール0.4ml中混合物に、1-メチルピペラジン(14μl、0.12mmol)、続いてNaBH3CN(11mg、0.18mmol)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、次いで、水を添加した。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。真空下での濃縮後、粗残留物を分取HPLCによって精製することで、標題化合物17mgを得た。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm 1.40(d,J=6.46Hz,3H)1.59(br dd,J=13.21,7.34Hz,1H)1.73-1.85(m,3H)1.98-2.05(m,1H)2.15(br dd,J=13.21,5.58Hz,1H)2.31(s,3H)2.35-2.77(m,8H)3.41-3.48(m,1H)3.86(s,3H)3.90-3.99(m,1H)4.37-4.44(m,1H)4.61-4.70(m,2H)7.34(d,J=7.63Hz,2H)7.39(br d,J=7.63Hz,2H)7.48(br d,J=7.63Hz,2H)7.50(br d,J=8.22Hz,2H)7.74(s,1H)7.82(d,J=2.93Hz,1H)7.96(s,1H)8.22-8.26(m,1H);
MS(ESI,m/z):594.7[M+H]+
(2S,6R)-1,2,6-トリメチルピペラジンを使用して、標題化合物を実施例208について記載した通りにして得た。
1-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジンを使用して、標題化合物を実施例208について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):624.4[M+H]+
2-(cis-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オールを使用して、標題化合物を実施例208について記載した通りにして得た。
(4-アセチル-3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸ピナコールエステルおよび2-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールを使用して、標題化合物を実施例208について記載した通りにして得た。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(d,J=6.46Hz,3H)2.27-2.33(m,2H)2.39(s,5H)2.78(br s,4H)3.37-3.44(m,1H)7.16(d,J=7.87Hz,2H)7.43(t,J=7.59Hz,4H)7.55-7.60(m,2H):
MS(ESI,m/z):423.1/425.2[M+H]+
AcOH中HBr 5ml中の中間体8(0.5g、1.1mmol)を室温で24時間撹拌した。真空下での濃縮後、粗生成物をEtOACで希釈し、固体を濾過によって回収することで、オフホワイトの固体0.5gを得た。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.63(br s,3H)3.40(br s,1H)3.47-3.72(br s,8H)7.54(br s,2H)7.69(br d,J=7.63Hz,2H);
MS(ESI,m/z):269.1/271.4[M+H]+
(R)-1-(4-ブロモフェニル)エチルアミンを使用して、標題化合物を中間体9について記載した通りにして得た。
1-(4-ブロモフェニル)シクロプロパン-1-アミンを使用して、標題化合物を中間体9について記載した通りにして得た。
2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-アミンを使用して、標題化合物を中間体9について記載した通りにして得た。
実施例213および214の化合物の調製のためのスキーム;
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.19(s,6H)1.30(s,6H)1.60(br dd,J=13.30,7.04Hz,1H)1.68-1.88(m,3H)1.93-2.06(m,1H)2.15(br dd,J=13.11,6.06Hz,1H)3.90(s,3H)3.92-3.99(m,1H)4.32-4.44(m,1H)4.64(s,2H)7.33(m,J=7.83Hz,2H)7.66(m,J=7.83Hz,2H)7.75(s,1H)7.85(s,1H)7.97(d,J=1.96Hz,1H)8.20-8.30(m,1H);
MS(ESI,m/z):518.3[M+H]+
2-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-((1S,2S)-2-((4’-((R)-1-(ピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メトキシ)シクロペンチル)ニコチンアミド
中間体13(150mg、0.29mmol)および中間体10(100mg、0.29mmol)の1,4-ジオキサン/水(3/1)1.5ml中混合物に、K2CO3(120mg、0.87mmol)、続いてPd(PPh3)4(17mg、0.01mmol)を添加した。反応混合物を100℃で3時間加熱し、室温に冷却し、EtOAcで抽出し、無水MgSO4で脱水した。真空下での濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイトの固体130mgを得た。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm 1.40(d,J=6.46Hz,3H)1.54-1.63(m,1H)1.73-1.86(m,3H)1.98-2.05(m,1H)2.12-2.19(m,1H)2.40(br s,2H)2.82(t,J=4.99Hz,4H)3.40(q,J=6.46Hz,1H)3.86(s,3H)3.95(dt,J=6.90,4.48Hz,1H)4.41(td,J=7.63,4.70Hz,1H)4.61-4.70(m,2H)5.48(s,1H)7.33(d,J=8.22Hz,2H)7.39(d,J=8.22Hz,2H)7.44-7.49(m,2H)7.49-7.55(m,2H)7.74(s,1H)7.83(s,1H)7.97(d,J=2.35Hz,1H)8.23(d,J=2.35Hz,1H);
MS(ESI,m/z):580.6[M+H]+
2-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-((1S,2S)-2-((4’-((R)-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メトキシ)シクロペンチル)ニコチンアミド
1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm 1.64(dd,J=13.50,7.04Hz,1H)1.71(d,J=7.04Hz,3H)1.75-1.88(m,3H)2.00-2.10(m,1H)2.12-2.23(m,1H)2.91(s,3H)3.20-3.28(m,2H)3.52(br s,4H)3.90(s,3H)4.00(dt,J=6.46,4.40Hz,1H)4.32(q,J=6.65Hz,1H)4.42(td,J=7.34,4.11Hz,1H)4.63-4.71(m,2H)7.43(d,J=8.22Hz,2H)7.52(d,J=8.22Hz,2H)7.56(d,J=8.22Hz,2H)7.64(d,J=8.22Hz,2H)7.85(s,1H)7.98(s,1H)8.20(d,J=1.76Hz,1H)8.53(d,J=2.35Hz,1H);
MS(ESI,m/z):594.8[M+H]+
中間体9を使用して、標題化合物を実施例214について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):594.8[M+H]+
中間体11を使用して、標題化合物を実施例214について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):606.3[M+H]+
中間体12を使用して、標題化合物を実施例214について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):608.2[M+H]+
実施例218の化合物の調製のためのスキーム;
1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm 1.60-1.71(m,1H)1.75(d,J=7.04Hz,3H)1.76-1.85(m,3H)2.00-2.09(m,1H)2.14-2.23(m,1H)3.33-3.44(m,2H)3.56-3.73(m,4H)3.83-3.87(m,2H)3.90(s,3H)4.00(dt,J=6.60,4.33Hz,1H)4.38-4.45(m,2H)4.64-4.70(m,2H)7.43(d,J=8.22Hz,2H)7.54(d,J=8.22Hz,2H)7.56-7.61(m,2H)7.64-7.71(m,2H)7.85(s,1H)7.98(s,1H)8.20(d,J=1.76Hz,1H)8.53(s,1H);
MS(ESI,m/z):624.8[M+H]+
中間体9を使用して、標題化合物を実施例213および218について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):624.8[M+H]+
中間体11を使用して、標題化合物を実施例213および218について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):636.5[M+H]+
中間体12を使用して、標題化合物を実施例213および218について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):624.8[M+H]+
実施例222の化合物の調製のためのスキーム:
6-フルオロピリジン-3-ボロン酸を使用して、標題化合物を中間体2について記載した通りにして得た。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 7.20(dd,J=8.51,2.64Hz,1H)8.20(td,J=8.22,2.35Hz,1H)8.27(d,J=2.93Hz,1H)8.45(d,J=2.93Hz,1H)8.48(d,J=2.35Hz,1H);
MS(ESI+)m/z234.1[M+H]+
中間体14を使用して、標題化合物を中間体4について記載した通りにして得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.60(br dd,J=13.30,7.04Hz,1H)1.71-1.84(m,3H)2.00(br dd,J=13.30,6.26Hz,1H)2.10-2.21(m,1H)3.92(dt,J=6.55,4.35Hz,1H)4.39(td,J=7.34,4.50Hz,1H)4.58(s,2H)7.15(dd,J=8.41,2.54Hz,1H)7.26(d,J=8.22Hz,2H)7.38-7.43(m,2H)8.08(d,J=2.35Hz,1H)8.12-8.21(m,1H)8.35(d,J=2.35Hz,1H)8.43(d,J=2.35Hz,1H);
MS(ESI+)m/z485.2/487.3[M+H]+
中間体15を使用して、標題化合物を中間体13について記載した通りにして得た。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm 1.18(s,12H)1.58(br dd,J=13.21,7.34Hz,1H)1.69-1.84(m,3H)1.96-2.03(m,1H)2.15(br d,J=7.63Hz,1H)3.93(br d,J=6.46Hz,1H)4.39(br d,J=4.70Hz,1H)4.63(s,2H)7.13(dd,J=8.51,2.64Hz,1H)7.32(d,J=7.63Hz,2H)7.49-7.57(m,1H)7.64(d,J=7.63Hz,2H)8.07(d,J=2.35Hz,1H)8.10-8.18(m,1H)8.33(d,J=1.76Hz,1H)8.41(d,J=2.35Hz,1H);
MS(ESI+)m/z533.3[M+H]+
中間体16を使用して、標題化合物を化合物213について記載した通りにして得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.61(d,J=6.65Hz,3H)1.64(br s,1H)1.77-1.86(m,3H)2.02-2.08(m,1H)2.16-2.22(m,1H)3.02(br s,2H)3.13(br s,2H)3.32-3.40(m,4H)3.97-4.02(m,2H)4.05(br d,J=6.26Hz,1H)4.41-4.46(m,1H)4.67(d,J=3.91Hz,2H)7.16(br dd,J=8.41,2.54Hz,1H)7.43(br d,J=8.22Hz,2H)7.48(d,J=8.22Hz,2H)7.55(d,J=7.83Hz,2H)7.60(d,J=7.83Hz,2H)8.19(td,J=8.02,2.74Hz,1H)8.35(d,J=2.35Hz,1H)8.47(br d,J=2.74Hz,1H)8.52(d,J=2.35Hz,1H);
MS(ESI+)m/z595.3[M+H]+
6-アミノ-6’-フルオロ-N-((1S,2S)-2-((4’-((S)-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メトキシ)シクロペンチル)-[3,3’-ビピリジン]-5-カルボキサミド
中間体17を使用して、標題化合物を実施例214について記載した通りにして得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.57(d,J=6.65Hz,3H)1.63(br dd,J=13.50,6.85Hz,1H)1.72-1.89(m,3H)2.00-2.08(m,1H)2.14-2.23(m,1H)2.87(s,3H)3.90-3.97(m,1H)3.97-4.05(m,1H)4.40-4.47(m,1H)4.63-4.71(m,2H)7.16(dd,J=8.61,2.74Hz,1H)7.32-7.50(m,4H)7.55(br d,J=8.22Hz,2H)7.58(br d,J=8.22Hz,2H)8.19(ddd,J=8.61,7.43,2.74Hz,1H)8.35(d,J=2.35Hz,1H)8.48(d,J=2.74Hz,1H)8.56(d,J=2.35Hz,1H);
MS(ESI+)m/z609.3[M+H]+
中間体10を使用して、標題化合物を実施例222について記載した通りにして得た。
MS(ESI+)m/z609.4[M+H]+
中間体11を使用して、標題化合物を実施例222について記載した通りにして得た。
MS(ESI+)m/z621.5[M+H]+
中間体12を使用して、標題化合物を実施例222について記載した通りにして得た。
実施例226.6-アミノ-6’-フルオロ-N-((1S,2S)-2-((4’-((S)-1-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メトキシ)シクロペンチル)-[3,3’-ビピリジン]-5-カルボキサミド
実施例226の化合物の調製のためのスキーム:
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.58-1.68(m,4H)1.77-1.87(m,3H)2.02-2.09(m,1H)2.15-2.23(m,1H)3.13(br s,2H)3.17-3.26(m,2H)3.46(br s,4H)3.77(br s,1H)3.82-3.87(m,2H)4.02(br d,J=4.70Hz,2H)4.11(br d,J=6.26Hz,1H)4.44(br dd,J=11.74,7.43Hz,1H)4.67(d,J=2.74Hz,2H)7.17(dd,J=8.61,2.74Hz,1H)7.43(d,J=8.22Hz,2H)7.49(d,J=8.22Hz,2H)7.56(d,J=8.22Hz,2H)7.62(d,J=8.61Hz,2H)8.20(td,J=8.02,2.74Hz,1H)8.36(d,J=2.35Hz,1H)8.48(br d,J=2.74Hz,1H)8.57(d,J=1.96Hz,1H);
MS(ESI+)m/z639.4[M+H]+
中間体10を使用して、標題化合物を実施例226について記載した通りにして得た。
中間体11を使用して、標題化合物を実施例226について記載した通りにして得た。
中間体12を使用して、標題化合物を実施例226について記載した通りにして得た。
実施例230の化合物の調製のためのスキーム:
(1S,2S)-2-((4-ブロモベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンを使用して、標題化合物を中間体7について記載した通りにして得た。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm 1.58-1.65(m,1H)1.74-1.85(m,3H)2.01-2.08(m,1H)2.12-2.18(m,1H)2.60(s,3H)3.41-3.48(m,1H)3.92(q,J=5.87Hz,1H)4.45-4.55(m,2H)7.27(d,J=8.22Hz,2H)7.43-7.50(m,3H)7.65(d,J=8.22Hz,1H)7.73(d,J=8.22Hz,1H)8.03(d,J=8.22Hz,1H);
MS(ESI+)m/z310.1[M+H]+
中間体18を使用して、標題化合物を中間体4について記載した通りにして得た。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 1.45-1.54(m,1H)1.71-1.82(m,2H)1.84-1.92(m,1H)1.92-2.02(m,1H)2.23-2.33(m,1H)2.63(s,3H)3.81-3.91(m,1H)4.29-4.44(m,1H)4.63-4.75(m,2H)5.90(br d,J=6.46Hz,1H)6.35(br s,2H)7.44(d,J=8.22Hz,2H)7.56-7.62(m,3H)7.66(d,J=8.22Hz,2H)8.01(d,J=8.22Hz,2H)8.15(d,J=1.76Hz,1H);
MS(ESI+)m/z508.1/510.2[M+H]+
THF 3ml中の中間体19(300mg、0.59mmol)に、1-メチルピペラジン(0.13ml、1.18mmol)、続いてTi(OiPr)4(0.7ml、2.36mmol)を添加した。混合物を60℃で4時間撹拌し、次いで、NaBH3CN(0.11g、1.18mmol)を添加した。混合物を1時間撹拌し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。真空下での濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイトの固体200mgを得た。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm 1.55-1.61(m,1H)1.64(d,J=7.04Hz,3H)1.72-1.84(m,3H)1.97-2.05(m,1H)2.09-2.17(m,1H)2.88(s,3H)3.11(br s,2H)3.36-3.49(m,4H)3.95(dt,J=6.75,4.26Hz,1H)4.14(br d,J=6.46Hz,1H)4.35(td,J=7.34,4.70Hz,1H)4.61-4.68(m,2H)7.42(d,J=8.22Hz,2H)7.50(d,J=8.22Hz,2H)7.57(d,J=8.22Hz,2H)7.65(d,J=8.22Hz,2H)8.13(d,J=2.35Hz,1H)8.20(d,J=2.35Hz,1H);
MS(ESI+)m/z592.2/594.3[M+H]+
6-アミノ-5’-フルオロ-N-((1S,2S)-2-((4’-(1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メトキシ)シクロペンチル)-[3,3’-ビピリジン]-5-カルボキサミド
中間体20および5-フルオロピリジン-3-ボロン酸を使用して、標題化合物を中間体14について記載した通りにして得た。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm 1.54(d,J=7.04Hz,3H)1.63(br dd,J=13.21,6.75Hz,1H)1.77-1.86(m,3H)2.04(br dd,J=12.91,7.04Hz,1H)2.16-2.23(m,1H)2.85(s,3H)3.88(br d,J=7.04Hz,1H)3.97-4.03(m,1H)4.43(br d,J=4.70Hz,1H)4.64-4.70(m,2H)7.42(br dd,J=8.22,4.11Hz,4H)7.53(br d,J=8.22Hz,2H)7.56(br d,J=8.22Hz,2H)7.96(br d,J=9.39Hz,1H)8.42(s,1H)8.50(d,J=2.35Hz,1H)8.56(s,1H)8.70(br s,1H);
MS(ESI+)m/z609.3[M+H]+
2-アミノ-5-クロロニコチン酸を使用して、標題化合物を中間体20の合成について記載した通りにして得た。
MS(ESI+)m/z548.3[M+H]+
2-アミノ-5-フルオロニコチン酸を使用して、標題化合物を中間体20の合成について記載した通りにして得た。
2-アミノ-5-シアノニコチン酸を使用して、標題化合物を中間体20の合成について記載した通りにして得た。
2-アミノ-6-クロロニコチン酸を使用して、標題化合物を中間体20の合成について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):548.3[M+H]+
2-アミノニコチン酸を使用して、標題化合物を中間体20の合成について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):514.3[M+H]+
実施例236の化合物の調製のためのスキーム:
1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm 1.42(d,J=6.46Hz,2H)1.51-1.58(m,1H)1.71-1.81(m,3H)1.97-2.04(m,1H)2.08-2.15(m,1H)2.61(br s,2H)3.47(br d,J=5.28Hz,1H)3.67(t,J=5.87Hz,2H)3.91(dt,J=6.46,4.70Hz,1H)4.35(td,J=7.34,4.70Hz,1H)4.59-4.67(m,2H)7.37(br d,J=8.22Hz,2H)7.39(br d,J=8.22Hz,2H)7.54(d,J=7.63Hz,4H)7.90(d,J=2.35Hz,1H)8.05(d,J=2.35Hz,1H);
MS(ESI+)m/z622.2/624.2[M+H]+
6-アミノ-5’-フルオロ-N-((1S,2S)-2-((4’-(1-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メトキシ)シクロペンチル)-[3,3’-ビピリジン]-5-カルボキサミド
中間体21を使用して、標題化合物を実施例230について記載した通りにして得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.63(br dd,J=13.89,6.85Hz,1H)1.72(br d,J=6.65Hz,3H)1.76-1.87(m,3H)2.04(br dd,J=12.72,6.46Hz,1H)2.13-2.23(m,1H)3.52-3.68(m,4H)3.84(br t,J=4.89Hz,2H)4.00(br d,J=3.91Hz,1H)4.35(br d,J=6.65Hz,1H)4.39-4.49(m,2H)4.61-4.73(m,2H)7.43(br d,J=7.83Hz,2H)7.53(br t,J=9.39Hz,4H)7.63(br d,J=8.22Hz,2H)7.98(br d,J=9.78Hz,1H)8.43(s,1H)8.52(s,1H)8.61(s,1H)8.71(s,1H);
MS(ESI+)m/z639.3[M+H]+
6-フルオロピリジン-3-ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例236について記載した通りにして得た。
MS(ESI+)m/z639.3[M+H]+
2-フルオロピリジン-3-ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例236について記載した通りにして得た。
実施例239の化合物の調製のためのスキーム:
4-(4-(1-トリフルオロアセチルピペリジノ)メチル)フェニルボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例134について記載した通りにして得た。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm 1.39-1.48(m,2H)1.63(br dd,J=13.50,7.04Hz,1H)1.76-1.86(m,4H)1.86-1.95(m,3H)2.04(br dd,J=13.21,6.75Hz,1H)2.18(br dd,J=13.50,5.87Hz,1H)2.64(br d,J=6.46Hz,2H)2.90-2.98(m,2H)3.33(s,3H)3.36(br d,J=12.33Hz,3H)3.89(s,3H)3.97-4.03(m,1H)4.37-4.45(m,1H)4.63-4.70(m,2H)7.23(br d,J=8.22Hz,2H)7.40(d,J=8.22Hz,2H)7.48(d,J=8.22Hz,2H)7.52(d,J=8.22Hz,2H)7.85(s,1H)7.97(s,1H)8.19(d,J=1.76Hz,1H)8.51(d,J=2.35Hz,1H);
MS(ESI,m/z):564.8[M+H]+
2-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-((1S,2S)-2-((4’-((1-メチルピペラジン-4-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メトキシ)シクロペンチル)ニコチンアミド
中間体22およびホルムアルデヒドを使用して、標題化合物を実施例214について記載した通りにして得た。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm 1.42-1.54(m,2H)1.63(br dd,J=13.50,7.04Hz,1H)1.75-1.88(m,4H)1.92(br d,J=14.67Hz,2H)2.00-2.08(m,1H)2.17(br dd,J=13.50,5.87Hz,1H)2.64(br d,J=7.04Hz,2H)2.82(s,3H)2.89-2.98(m,2H)3.47(br d,J=12.33Hz,2H)3.89(s,3H)3.94-4.05(m,1H)4.36-4.46(m,1H)4.61-4.69(m,2H)7.22(d,J=8.22Hz,2H)7.39(br d,J=8.22Hz,2H)7.47(br d,J=8.22Hz,2H)7.51(br d,J=8.22Hz,2H)7.84(s,1H)7.96(s,1H)8.18(d,J=1.76Hz,1H)8.49(d,J=2.35Hz,1H);
MS(ESI,m/z):579.8[M+H]+
実施例240の化合物の調製のためのスキーム:
1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm 1.26(br d,J=13.50Hz,2H)1.56-1.74(m,4H)1.74-1.89(m,4H)2.04(br dd,J=13.21,6.16Hz,1H)2.20(br dd,J=13.50,7.04Hz,1H)2.64(br d,J=7.04Hz,2H)2.77(br t,J=12.62Hz,2H)3.05-3.13(m,2H)3.47(br d,J=12.33Hz,2H)3.75-3.81(m,2H)3.92(s,3H)4.01-4.07(m,1H)4.40-4.47(m,1H)4.62-4.72(m,2H)7.10(br d,J=7.63Hz,1H)7.20-7.26(m,3H)7.27-7.33(m,2H)7.41(br d,J=7.63Hz,2H)7.87-7.90(m,1H)7.88(s,1H)8.03(s,1H)8.23(d,J=1.76Hz,1H)8.60(br s,1H);
MS(ESI,m/z):609.8[M+H]+
中間体22およびブロモ酢酸メチルを使用して、標題化合物を実施例240について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):637.7[M+H]+
中間体22およびブロモアセトアミドを使用して、標題化合物を実施例240について記載した通りにして得た。
実施例243の化合物の調製のためのスキーム
中間体4(300mg、0.64mmol)、Pd(dba)2(7mg、0.01mmol)、P(t-bu)3(8mg、0,04mmol)のDMF(3ml)中混合物を、窒素で脱気し、TEA(0.133ml、0.96mmol)、アリルアルコール(0.11ml、1.28mmol)を添加した。混合物を100℃で1時間加熱した。冷却した後、混合物をEAと水との間で分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、真空中で濃縮した。溶離液としてEt2O-ヘキサン混合物を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、粗材料を精製することで、オフホワイトの固体150mgを得た。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm 1.64(br dd,J=13.21,6.75Hz,1H)1.75(br d,J=7.63Hz,1H)1.79-1.85(m,2H)1.94-2.04(m,3H)2.16(br d,J=6.46Hz,1H)2.64(br t,J=7.63Hz,2H)2.89(s,3H)3.02-3.07(m,2H)3.40(br s,2H)3.46(br s,4H)3.93(s,3H)3.96-4.00(m,1H)4.36-4.42(m,1H)4.54-4.65(m,3H)7.16(d,J=8.22Hz,2H)7.27(d,J=8.22Hz,2H)7.84-7.89(m,1H)8.03(s,1H)8.23(d,J=1.76Hz,1H)8.56(d,J=2.35Hz,1H);
MS(ESI,m/z):532.5[M+H]+
2-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-((1S,2S)-2-((4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)ベンジル)オキシ)シクロペンチル)ニコチンアミド
中間体23を使用して、標題化合物を実施例172について記載した通りにして得た。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm 1.64(br dd,J=13.21,6.75Hz,1H)1.75(br d,J=7.63Hz,1H)1.79-1.85(m,2H)1.94-2.04(m,3H)2.16(br d,J=6.46Hz,1H)2.64(br t,J=7.63Hz,2H)2.89(s,3H)3.02-3.07(m,2H)3.40(br s,2H)3.46(br s,4H)3.93(s,3H)3.96-4.00(m,1H)4.36-4.42(m,1H)4.54-4.65(m,3H)7.16(d,J=8.22Hz,2H)7.27(d,J=8.22Hz,2H)7.84-7.89(m,1H)8.03(s,1H)8.23(d,J=1.76Hz,1H)8.56(d,J=2.35Hz,1H);
MS(ESI,m/z):532.4[M+H]+
中間体23およびジメチルアミン(THF中50%)を使用して、標題化合物を実施例243について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):477.5[M+H]+
実施例245の化合物の調製のためのスキーム
中間体4(300mg、0.64mmol)および(4-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(132mg、0.96mmol)の1,4-ジオキサン/水(3/1)4ml中混合物に、K2CO3(264mg、1.91mmol)、続いてPd(PPh3)4(37mg、0.03mmol)を添加した。反応混合物を100℃で3時間加熱し、室温に冷却し、EtOAcで抽出し、無水MgSO4で脱水し、真空下で濃縮した。真空下での濃縮後、溶離液としてDCM-MeOH混合物を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、粗材料を精製することで、オフホワイトの固体250mgを得た。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm 1.60(br dd,J=13.21,7.34Hz,1H)1.74-1.87(m,3H)2.04(br dd,J=12.62,7.34Hz,1H)2.10-2.20(m,1H)3.88(s,3H)3.92-4.00(m,1H)4.35-4.44(m,1H)4.57(d,J=12.33Hz,1H)4.66(d,J=12.33Hz,2H)6.78(m,J=8.22Hz,2H)7.33(t,J=9.10Hz,4H)7.43(m,J=8.22Hz,2H)7.82(s,1H)7.91(s,1H)8.15(d,J=2.35Hz,1H)8.43(d,J=1.76Hz,1H);
MS(ESI,m/z):484.3[M+H]+
2-アミノ-N-((1S,2S)-2-((4’-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メトキシ)シクロペンチル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ニコチンアミド
中間体24(30mg、0.06mmol)およびK2CO3(43mg、0.31mmol)の混合物を60℃で12時間加熱し、室温に冷却し、EtOAcで抽出し、無水MgSO4で脱水し、真空下で濃縮した。真空下での濃縮後、粗残留物を分取HPLCによって精製することで、標題化合物30mgを得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.57-1.68(m,1H)1.81(br d,J=7.83Hz,3H)2.01(br d,J=19.56Hz,1H)2.16(br d,J=12.91Hz,1H)2.99(s,6H)3.61(br s,2H)3.89(s,3H)3.99(br s,1H)4.37(br d,J=3.52Hz,3H)4.64(s,2H)7.05(br d,J=8.22Hz,2H)7.38(br d,J=7.83Hz,2H)7.50(br t,J=7.43Hz,3H)7.84(s,1H)7.96(s,1H)8.19(br s,1H)8.48(s,1H);
MS(ESI,m/z):555.4[M+H]+
(3-クロロプロピル)ジメチルアミンを使用して、標題化合物を実施例245について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):569.4[M+H]+
4-ブロモ-1-メチルピペリジンを使用して、標題化合物を実施例245について記載した通りにして得た。
実施例248の化合物の調製のためのスキーム
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.63(s,2H)1.78(br dd,J=14.28,6.85Hz,2H)1.99(br dd,J=12.91,6.65Hz,1H)2.09-2.18(m,1H)2.35(s,3H)3.12-3.18(m,1H)3.32-3.34(m,4H)3.42-3.50(m,2H)3.58(br d,J=7.04Hz,1H)3.90(s,3H)4.32-4.42(m,1H)4.61(s,2H)7.27-7.40(m,4H)7.76(s,1H)7.87(s,1H)7.98(s,1H)8.24(s,1H);
MS(ESI,m/z):473.4[M+H]+
3-ブチン-1-オールを使用して、標題化合物を実施例248について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):460.6[M+H]+
4-ペンチン-1-オールを使用して、標題化合物を実施例248について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):474.2[M+H]+
5-ヘキシン-1-オールを使用して、標題化合物を実施例248について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):488.3[M+H]+
実施例252の化合物の調製のためのスキーム
1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm 1.63(br dd,J=13.21,6.75Hz,1H)1.75(br d,J=5.28Hz,1H)1.80-1.84(m,2H)1.98-2.02(m,1H)2.16(br dd,J=13.79,6.75Hz,1H)2.78(br s,2H)2.89-2.93(m,3H)3.44(br s,4H)3.55(br s,2H)3.94(s,3H)3.95-3.99(m,1H)4.38(br dd,J=11.15,7.04Hz,1H)4.60(s,2H)7.26-7.35(m,4H)7.88(s,1H)8.02(s,1H)8.23(d,J=2.35Hz,1H)8.55(d,J=1.76Hz,1H);
MS(ESI,m/z):542.5[M+H]+
実施例253の化合物の調製のためのスキーム:
中間体3(300mg、1.38mmol)およびトリエチルアミン(168mg、1.66mmol)のDMF 7ml中混合物に、HATU(524mg、1.66mmol)、続いて(1S,2S)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンタン-1-アミン(263mg、1.38mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して粗生成物を精製することで、オフホワイトの固体326mgを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.47(dt,J=13.99,6.90Hz,1H)1.72-1.82(m,2H)1.83-1.92(m,1H)1.92-2.01(m,2H)2.22-2.34(m,1H)3.79-3.88(m,1H)4.32(dd,J=7.04,4.70Hz,1H)4.56-4.68(m,2H)5.81(br d,J=6.65Hz,1H)6.35(br s,2H)7.26-7.38(m,4H)7.53(d,J=2.35Hz,1H)8.17(d,J=2.35Hz,1H);
MS(ESI,m/z):390.2/392.2[M+H]+
2-アミノ-N-((1S,2S)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル)-5-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド
中間体25(40mg、0.1mmol)および(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)ボロン酸ピナコールエステル(51mg、0.16mmol)の1,4-ジオキサン1ml中混合物に、2N K3PO4水溶液0.15ml、続いてPd(PPh3)4(8mg、0.007mmol)を添加した。反応混合物を100℃で3時間加熱し、室温に冷却し、EtOAcで抽出し、無水MgSO4で脱水し、真空下で濃縮した。粗残留物を分取HPLCによって精製することで、標題化合物23mgを得た。
1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δppm 1.57(br dd,J=13.30,7.04Hz,1H)1.66-1.87(m,3H)1.97(dt,J=13.01,6.60Hz,1H)2.13(br dd,J=13.11,6.85Hz,1H)2.95(s,3H)3.44-3.62(m,4H)3.87-3.97(m,1H)4.17(s,2H)4.31-4.39(m,1H)4.60(s,2H)6.25(d,J=9.00Hz,1H)7.21-7.35(m,5H)7.43(d,J=8.22Hz,2H)7.58(d,J=8.61Hz,2H)8.08(d,J=9.00Hz,1H);
MS(ESI,m/z):500.3[M+H]+
(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例201について記載した通りにして得た。
(1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1-(1-エチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1-(1-(ピロリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1R,2R)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジクロロベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(3-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(3-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(3-((3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(4-シアノフェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):413.2[M+H]+
(3-シアノフェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):413.2[M+H]+
(4-(シアノメチル)フェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):427.2[M+H]+
(4-フェノキシフェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):480.2[M+H]+
(3-((1-メチルピペリジン-4-イル)カルバモイル)フェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3-メチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3-メチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(4-メチルピペラジン-1-イル)(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタノンを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3-メチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタノンを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3-メチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび1-メチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ピペラジンを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3-メチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび1-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-4-メチルピペラジンを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3-メチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび4-(ピロリジン-1-イル)-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ピペリジンを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3-メチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(4-メチルピペラジン-1-イル)(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタノンを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3-メチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタノンを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3-メチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよびN-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アセトアミドを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3-メチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)エタン-1-オンを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3-メチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび1-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジンを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3-メチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタノンを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3-メチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ピペラジンを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((4-メチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(4-メチルピペラジン-1-イル)(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタノンを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((4-メチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタノンを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(2-(3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イル)-4-メチルチアゾール-5-イル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび1-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)エタン-1-オンを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)モルホリンを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび2-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(2-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(3-ヒドロキシフェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(3-アミノフェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(3-(アミノメチル)フェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(3-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(1r,4r)-4-((3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)アミノ)シクロヘキサン-1-オールを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび1-メチル-N-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ピペリジン-4-アミンを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(S)-N-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ピペリジン-3-アミンを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび3-ホウ素o-5-ヒドロキシ安息香酸を使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび4-ボロノ-2-メチル安息香酸を使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(4-アミノフェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび3-ボロノ安息香酸を使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび3-アミノ-5-ボロノ安息香酸を使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)メタノンを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノンを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(3-アミノ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)メタノンを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(4-ホルミルフェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび4-ボロノ安息香酸を使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび3-(4-ボロノフェニル)プロパン酸を使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(2-ヒドロキシフェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよびN-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミドを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび1-メチル-N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ピペリジン-4-アミンを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび2-アミノ-4-ボロノ安息香酸を使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(2-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタノールを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(3-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび1-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジンを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(4-(1-ヒドロキシエチル)フェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよびN,N-ジメチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ピロリジン-3-アミンを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ピペリジン-4-オールを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)メタンアミンを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)メタノンを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(2-アミノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)メタノンを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび2-((4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリンを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタノールを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(3-クロロフェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよびm-トリルボロン酸を使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(3,5-ジメチルフェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび4-(1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ピロリジン-3-イル)モルホリンを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ピペリジン-4-アミンを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ピペリジン-3-アミンを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ピロリジン-3-アミンを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび1-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ピロリジン-3-アミンを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび1-(2,6-ジフルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ピロリジン-3-アミンを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよびN,N-ジメチル-1-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ピロリジン-3-アミンを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび1-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミンを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)アゼチジン-3-オールを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(R)-N,N-ジメチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ピロリジン-3-アミンを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(S)-N,N-ジメチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ピロリジン-3-アミンを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(R)-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ピロリジン-3-オールを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(S)-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ピロリジン-3-オールを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ピペリジン-3-オールを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(4-ヒドロキシフェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(3,4-ジメトキシフェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(3-(ピロリジン-1-イル)フェニル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3,4-ジメチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミンを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3-エチル-4-メチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3-エチル-4-メチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよびN,N-ジメチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ピロリジン-3-アミンを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3-エチル-4-メチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ピロリジン-3-オールを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(1S,2S)-2-((3-エチル-4-メチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび1-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-2-イル)ピペラジンを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):556.4[M+H]+
(1S,2S)-2-((3-エチル-4-メチルベンジル)オキシ)シクロペンタン-1-アミンおよび2-(4-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):600.3[M+H]+
3-アミノ-N-((1S,2S)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル)-6-ブロモピラジン-2-カルボキサミドおよび(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
(S)-3-アミノ-6-ブロモ-N-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピラジン-2-カルボキサミドおよび(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例253について記載した通りにして得た。
実施例363の化合物の調製のためのスキーム:
trans-(1S,2S)-2-アミノシクロペンタノールヒドロクロリド(8.0mmol)のDMF(5ml)中溶液に、THF(20ml)中1Mのカリウムtert-ブトキシドを室温で添加した。混合物を30分間撹拌させた。30分間撹拌させた後、4-ブロモベンジルブロミド(9.6mmol)を混合物に添加し、次いで、追加の2時間室温で撹拌させた。反応混合物を次いで水でクエンチし、EtOAcで抽出した。分離有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。濃縮残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 1.29-1.35(m,1H)1.57-1.65(m,1H)1.65-1.77(m,2H)1.96(br dd,J=12.62,6.75Hz,2H)3.20-3.27(m,1H)3.51(br d,J=5.28Hz,1H)4.40-4.46(m,1H)4.46-4.54(m,1H)7.21(br t,J=7.63Hz,2H)7.40-7.48(m,2H);
MS(ESI+)m/z270[M+H]+
中間体26(0.851mmol)の1,4-ジオキサン(4ml)および水(1ml)中溶液に、1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ピペラジン(0.851mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.0851mmol)および炭酸カリウム(0.851mmol)を添加した。混合物を100℃に加熱し、終夜間撹拌させた。室温に冷却された後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL)で抽出した。分離有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。濃縮残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、所望の化合物(265mg、0.7mmol)を得た。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm 1.36-1.45(m,1H)1.63-1.78(m,3H)1.97-2.07(m,2H)2.26(s,3H)2.30-2.71(br s,8H)3.24(td,J=7.48,4.99Hz,1H)3.55(s,2H)3.67-3.74(m,1H)4.53(d,J=11.74Hz,1H)4.60(d,J=11.74Hz,1H)7.38(d,J=8.22Hz,2H)7.42(d,J=8.22Hz,2H)7.55-7.58(m,2H)7.58-7.61(m,2H);
MS(ESI+)m/z380[M+H]+
中間体27(0.685mmol)および2-アミノ-5-ブロモニコチン酸(0.685mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(3.425mmol)およびHATU(1.027mmol)を室温で添加した。反応混合物を終夜間撹拌させ、真空中で濃縮し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。分離有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。濃縮残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、所望の化合物(0.653mmol)が淡黄色の油として得られた。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm 1.49-1.57(m,1H)1.68-1.78(m,3H)1.95-2.01(m,1H)2.07-2.13(m,1H)2.41(s,3H)2.49-2.79(br s,8H)3.56(s,2H)3.91(dt,J=6.90,4.48Hz,1H)4.34(td,J=7.48,4.40Hz,1H)4.57-4.65(m,2H)7.35(br d,J=8.22Hz,2H)7.37(br d,J=8.22Hz,2H)7.52(d,J=7.63Hz,4H)7.90(d,J=2.35Hz,1H)8.04(d,J=2.35Hz,1H);
MS(ESI+)m/z579[M+H]+
2-アミノ-5-(4-フルオロフェニル)-N-((1S,2S)-2-((4’-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メトキシ)シクロペンチル)ニコチンアミド
中間体28(0.076mmol)の1,4-ジオキサン(4ml)および水(1ml)中溶液に、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(0.076mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.0076mmol)および炭酸カリウム(0.076mmol)を添加した。混合物を100℃に加熱し、終夜間撹拌させた。室温に冷却された後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL)で抽出した。分離有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。濃縮残留物を分取HPLCによって精製することで、実施例363の化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H)、8.23(s,1H)、7.64-7.47(m,8H)、7.42(d,2H)、7.17(t,2H)、4.66(qd,2H)、4.45-4.39(m,1H)、4.25(s,1H)、4.09-3.90(m,1H)、3.62(s,1H)、3.53(br s,2H)、3.39(br s,2H)、2.94(s,3H)、2.19-2.12(m,1H)、2.05-1.97(m,1H)、1.83-1.75(m,3H)、1.66-1.57(m,1H);
MS(ESI+)m/z594[M+H]+
3,4-ジフルオロフェニルボロン酸を使用して、標題化合物を実施例363について記載した通りにして得た。
MS(ESI+)m/z612[M+H]+
4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸を使用して、標題化合物を実施例363について記載した通りにして得た。
MS(ESI+)m/z644[M+H]+
1-メチル-4-[4-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ピペリジンを使用して、標題化合物を実施例363について記載した通りにして得た。
MS(ESI+)m/z663[M+H]+
4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルボロン酸を使用して、標題化合物を実施例363について記載した通りにして得た。
MS(ESI+)m/z674[M+H]+
4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニルボロン酸を使用して、標題化合物を実施例363について記載した通りにして得た。
MS(ESI+)m/z688[M+H]+
4-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸を使用して、標題化合物を実施例363について記載した通りにして得た。
MS(ESI+)m/z606[M+H]+
3-トリルボロン酸を使用して、標題化合物を実施例363について記載した通りにして得た。
MS(ESI+)m/z590[M+H]+
フェニルボロン酸を使用して、標題化合物を実施例363について記載した通りにして得た。
4-ヒドロキシフェニルボロン酸を使用して、標題化合物を実施例363について記載した通りにして得た。
4-クロロ-3-フルオロフェニルボロン酸を使用して、標題化合物を実施例363について記載した通りにして得た。
トリメチルボロキシンを使用して、標題化合物を実施例363について記載した通りにして得た。
3-ピリジルボロン酸を使用して、標題化合物を実施例363について記載した通りにして得た。
4-メトキシフェニルボロン酸を使用して、標題化合物を実施例363について記載した通りにして得た。
4-ピリジルボロン酸を使用して、標題化合物を実施例363について記載した通りにして得た。
(4-((4-メチルピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例363について記載した通りにして得た。
(4-(モルホリノメチル)フェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例363について記載した通りにして得た。
1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例363について記載した通りにして得た。
4-モルホリノフェニルボロン酸を使用して、標題化合物を実施例363について記載した通りにして得た。
1-シクロヘキセニルボロン酸を使用して、標題化合物を実施例363について記載した通りにして得た。
3,4-ジメトキシフェニルボロン酸を使用して、標題化合物を実施例363について記載した通りにして得た。
2,6-ジフルオロピリジン-4-ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例363について記載した通りにして得た。
4-メチル-3-チエニルボロン酸を使用して、標題化合物を実施例363について記載した通りにして得た。
6-フルオロ-3-ピリジニルボロン酸を使用して、標題化合物を実施例363について記載した通りにして得た。
(1-(1,1,2,2-テトラフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例363について記載した通りにして得た。
MS(ESI+)m/z666.3[M+H]+
実施例388の化合物の調製のためのスキーム:
中間体3(420mg、1.94mmol)およびトリエチルアミン(0.40ml、2.90mmol)のDMF 10ml中混合物に、HATU(884mg、2.32mmol)、続いてtert-ブチル(3S,4S)-3-アミノ-4-((3-エチル-4-メチルベンジル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(647mg、1.94mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して粗生成物を精製することで、オフホワイトの固体800mgを得た。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δppm 1.14-1.22(t,3H)1.41(br s,9H)2.27(s,3H)2.55-2.64(q,2H)3.37-3.66(m,4H)3.78(dd,J=12.03,5.58Hz,1H)4.10(br s,1H)4.50-4.79(m,2H)6.74(br s,2H)7.04-7.15(m,3H)7.98(d,J=1.76Hz,1H)8.43(br s,1H);
MS(ESI,m/z):534.3[M+H]+
2-アミノ-N-((3S,4S)-4-((3-エチル-4-メチルベンジル)オキシ)ピロリジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ニコチンアミド
中間体29(40mg、0.07mmol)および1-メチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(23mg、0.11mmol)の1,4-ジオキサン/水(3/1)0.4ml中混合物に、K2CO3(31mg、0.22mmol)、続いてPd(PPh3)4(4mg、0.003mmol)を添加した。反応混合物を100℃で3時間加熱し、室温に冷却し、EtOAcで抽出し、無水MgSO4で脱水し、真空下で濃縮した。粗残留物をCH2Cl2/TFA(10/1)0.5mlで溶解し、混合物を2時間撹拌した。真空下での濃縮後、粗残留物を分取HPLCによって精製することで、標題化合物23mgを得た。
1H NMR(600MHz,CD3OD)ppm 1.13(t,J=7.34Hz,3H)2.23(s,2H)2.57(q,J=7.24Hz,2H)2.91(dd,J=12.03,4.40Hz,1H)2.97-3.04(m,1H)3.16-3.22(m,1H)3.36-3.43(m,1H)3.91(s,3H)4.05-4.10(m,1H)4.48(br s,1H)4.57(d,J=11.74Hz,1H)4.65(d,J=11.74Hz,1H)7.06(s,2H)7.12(s,1H)7.76(s,1H)7.89(s,1H)8.02(d,J=2.35Hz,1H)8.26(d,J=2.35Hz,1H)、
MS(ESI,m/z):435.5[M+H]+
4-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸を使用して、標題化合物を実施例388について記載した通りにして得た。
(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例388について記載した通りにして得た。
(4-カルバモイルフェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例388について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):474.5[M+H]+
m-トリルボロン酸を使用して、標題化合物を実施例388について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):445.3[M+H]+
4-カルボキシフェニルボロン酸を使用して、標題化合物を実施例388について記載した通りにして得た。
フェニルボロン酸を使用して、標題化合物を実施例388について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):431.5[M+H]+
ピリジン-4-ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例388について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):432.3[M+H]+
ピリジン-3-ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例388について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):432.3[M+H]+
ビニルトリフルオロホウ酸カリウムを使用して、標題化合物を実施例388について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):381.3[M+H]+
4-フルオロフェニルボロン酸を使用して、標題化合物を実施例388について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):499.3[M+H]+
4-ホルミルフェニルボロン酸を使用して、標題化合物を実施例388について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):459.5[M+H]+
4-シアノフェニルボロン酸を使用して、標題化合物を実施例388について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):456.3[M+H]+
4-メチルスルホニルフェニルボロン酸を使用して、標題化合物を実施例388について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):524.6[M+H]+
4-フェノキシフェニルボロン酸を使用して、標題化合物を実施例388について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):523.7[M+H]+
4-ビフェニルボロン酸を使用して、標題化合物を実施例388について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):507.4[M+H]+
4-ベンジルオキシフェニルボロン酸を使用して、標題化合物を実施例388について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):537.8[M+H]+
1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm 1.16(t,J=7.63Hz,3H)2.25(s,3H)2.60(q,J=7.24Hz,2H)3.07(s,6H)3.47(br d,J=12.91Hz,1H)3.57(ddd,J=18.78,12.91,3.52Hz,2H)3.76(br dd,J=12.91,7.04Hz,1H)4.32-4.37(m,1H)4.61-4.72(m,3H)7.02-7.12(m,4H)7.16(s,1H)7.62(d,J=8.80Hz,2H)8.26(d,J=1.76Hz,1H)8.69(d,J=1.76Hz,1H);
MS(ESI,m/z):474.4[M+H]+
1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm 1.17(t,J=7.34Hz,3H)2.25(s,3H)2.61(q,J=7.24Hz,2H)3.48(br d,J=12.91Hz,1H)3.57-3.69(m,2H)3.78(br dd,J=12.91,7.04Hz,1H)4.34-4.42(m,1H)4.61-4.75(m,3H)7.05-7.15(m,2H)7.18(s,1H)7.78-7.93(m,1H)7.93-8.09(m,1H)8.18(br dd,J=8.22,3.52Hz,2H)8.63(d,J=1.76Hz,1H)8.86(d,J=2.35Hz,1H)8.99-9.07(m,1H)9.37(d,J=1.76Hz,1H); MS(ESI,m/z):482.6[M+H]+
1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm 1.16(t,J=7.63Hz,3H)2.25(s,3H)2.61(q,J=7.63Hz,2H)3.48(br d,J=12.33Hz,1H)3.53(br dd,J=12.91,2.93Hz,1H)3.60(br dd,J=12.91,4.70Hz,1H)3.78(br dd,J=12.62,7.34Hz,1H)4.37(br s,1H)4.63-4.72(m,3H)7.04-7.14(m,2H)7.15-7.20(m,2H)7.20-7.26(m,1H)7.29(br t,J=7.63Hz,1H)7.51(d,J=8.22Hz,1H)7.58(br d,J=7.63Hz,1H)8.57(d,J=1.76Hz,1H)8.60(d,J=1.76Hz,1H);
MS(ESI,m/z):471.5[M+H]+
2-ナフチレンボロン酸を使用して、標題化合物を実施例388について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):481.4[M+H]+
4-トリフルオロメチルベンゼンボロン酸を使用して、標題化合物を実施例388について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):499.6[M+H]+
2,4,5-トリフルオロフェニルボロン酸を使用して、標題化合物を実施例388について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):485.3[M+H]+
4-シアノメチルフェニルボロン酸を使用して、標題化合物を実施例388について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):470.8[M+H]+
1-(4-N-Boc-ピペリジン)ピラゾール-4-ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例388について記載されている通りにおよびTFAを用いる脱保護に続いて得た。
1-(4-N-メチルピペリジン)ピラゾール-4-ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例388について記載した通りにして得た。
tert-ブチル(3S,4S)-3-アミノ-4-(ベンジルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレートを使用して、標題化合物を実施例388について記載した通りにして得た。
tert-ブチル(3S,4S)-3-アミノ-4-((4-メチルベンジル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレートを使用して、標題化合物を実施例388について記載した通りにして得た。
tert-ブチル(3S,4S)-3-アミノ-4-((3-エチルベンジル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレートを使用して、標題化合物を実施例388について記載した通りにして得た。
tert-ブチル(3S,4S)-3-アミノ-4-((3-エチル-4-フルオロベンジル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレートを使用して、標題化合物を実施例388について記載した通りにして得た。
tert-ブチル(3S,4S)-3-アミノ-4-((4-クロロ-3-エチルベンジル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレートを使用して、標題化合物を実施例388について記載した通りにして得た。
実施例419の化合物の調製のためのスキーム:
中間体29(400mg、0.7mmol)および4-カルボキシフェニルボロン酸(230mg、1.10mmol)の1,4-ジオキサン/水(3/1)4ml中混合物に、K2CO3(310mg、2.2mmol)、続いてPd(PPh3)4(40mg、0.03mmol)を添加した。反応混合物を100℃で3時間加熱し、室温に冷却し、EtOAcで抽出し、無水MgSO4で脱水し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して粗生成物を精製することで、オフホワイトの固体350mgを得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.16(t,J=7.43Hz,3H)1.46(br d,J=1.96Hz,9H)2.23(s,3H)2.59(q,J=7.56Hz,2H)3.40-3.51(m,2H)3.52-3.65(m,1H)3.76(br d,J=7.43Hz,1H)4.13(br s,1H)4.57-4.74(m,3H)7.06(s,2H)7.14(s,1H)7.79(br d,J=8.22Hz,2H)8.13(br d,J=8.22Hz,2H)8.37-8.45(m,1H)8.73(d,J=1.56Hz,1H);
MS(ESI,m/z):575.3[M+H]+
2-アミノ-N-((3S,4S)-4-((3-エチル-4-メチルベンジル)オキシ)ピロリジン-3-イル)-5-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)カルバモイル)フェニル)ニコチンアミド
中間体30(12mg、0.02mmol)およびトリエチルアミン(0.04ml、0.03mmol)のDMF 0.2ml中混合物に、HATU(10mg、0.03mmol)、続いて4-アミノ-1-メチルピペリジン(0.03ml、0.02mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、真空中で濃縮した。粗残留物をCH2Cl2/TFA(10/1)0.5mlで溶解し、混合物を2時間撹拌した。真空下での濃縮後、粗残留物を分取HPLCによって精製することで、標題化合物10mgを得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.16(t,J=7.63Hz,3H)1.86-1.98(m,2H)2.23(br s,3H)2.25(s,3H)2.61(q,J=7.70Hz,2H)2.89(s,3H)3.10-3.26(m,2H)3.47(br d,J=12.52Hz,1H)3.52-3.66(m,3H)3.77(dd,J=12.72,6.85Hz,1H)4.11-4.23(m,1H)4.32-4.43(m,1H)4.53-4.77(m,3H)7.05-7.14(m,2H)7.17(s,1H)7.81(d,J=8.22Hz,2H)7.88-7.99(m,2H)8.42(d,J=1.96Hz,1H)8.74(d,J=1.96Hz,1H);
MS(ESI,m/z):571.4[M+H]+
4-メチルシクロヘキシルアミンを使用して、標題化合物を実施例419について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):570.5[M+H]+
4-メチルピペリジンを使用して、標題化合物を実施例419について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):556.5[M+H]+
ジメチルアミンを使用して、標題化合物を実施例419について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):502.4[M+H]+
実施例423の化合物の調製のためのスキーム:
中間体29および4-ホルミルフェニルボロン酸を使用して、標題化合物を中間体30の合成について記載した通りにして得た。
1H NMR(600MHz,CDCl3)
ppm 1.30(t,J=7.63Hz,3H)、1.42(s,9H)、2.26(br s,3H)2.58(q,J=7.63Hz,2H)3.37-3.84(m,4H)4.17(br s,1H)4.64(br s,2H)4.77(br s,1H)6.59(br s,2H)7.05-7.20(m,3H)7.55-7.73(m,2H)7.86(br d,J=5.28Hz,2H)8.04(br s,1H)8.46(br s,1H)9.86(br s,1H);
MS(ESI,m/z):559.4[M+H]+
2-アミノ-N-((3S,4S)-4-((3-エチル-4-メチルベンジル)オキシ)ピロリジン-3-イル)-5-(4-((4-メチルピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)ニコチンアミド
中間体31(40mg、0.07mmol)のジクロロエタン0.4ml中混合物に、4-メチルピペリジン(0.017ml、0.14mmol)、続いてNaBH(OAc)3(30mg、0.21mmol)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、次いで水を添加した。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、真空中で濃縮した。粗残留物をCH2Cl2/TFA(10/1)0.5mlで溶解し、混合物を2時間撹拌した。真空下での濃縮後、粗残留物を分取HPLCによって精製することで、標題化合物10mgを得た。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm 0.99(d,J=6.46Hz,3H)1.16(t,J=7.34Hz,3H)1.34-1.46(m,2H)1.91(br d,J=14.09Hz,2H)2.25(s,3H)2.61(q,J=7.63Hz,2H)2.93-3.07(m,2H)3.43-3.49(m,3H)3.57(ddd,J=16.43,12.91,3.52Hz,2H)3.76(dd,J=12.62,6.75Hz,2H)4.27-4.39(m,3H)4.59-4.76(m,3H)7.05-7.14(m,2H)7.17(s,1H)7.60(d,J=8.22Hz,2H)7.80(d,J=8.22Hz,2H)8.39(d,J=1.76Hz,1H)8.67(d,J=1.76Hz,1H);
MS(ESI,m/z):542.3[M+H]+
モルホリンを使用して、標題化合物を実施例423について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):530.3[M+H]+
3,3-ジフルオロピペリジンを使用して、標題化合物を実施例423について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):564.3[M+H]+
実施例426の化合物の調製のためのスキーム:
1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm 1.12-1.17(m,3H)2.23(s,3H)2.55-2.65(m,2H)3.01(s,3H)3.43-3.54(m,1H)3.60-3.71(m,1H)3.73-3.84(m,1H)3.92(s,3H)4.08-4.23(m,1H)4.31-4.45(m,1H)4.62-4.70(m,2H)4.72(br d,J=5.87Hz,1H)7.04-7.11(m,2H)7.15(s,1H)7.88(s,1H)8.05(s,1H)8.26(d,J=2.35Hz,1H)8.66(d,J=1.76Hz,1H);
MS(ESI,m/z):449.3[M+H]+
ベンズアルデヒドを使用して、標題化合物を実施例426について記載した通りにして得た。
3-フェニルプロパナールを使用して、標題化合物を実施例426について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):553.3[M+H]+
フェニルアセトアルデヒドを使用して、標題化合物を実施例426について記載した通りにして得た。
イソブチルアルデヒドを使用して、標題化合物を実施例426について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):491.3[M+H]+
ブチルアルデヒドを使用して、標題化合物を実施例426について記載した通りにして得た。
アセトアルデヒドを使用して、標題化合物を実施例426について記載した通りにして得た。
実施例434および435の化合物の調製のためのスキーム:
中間体2(350mg、1.60mmol)およびトリエチルアミン(0.34ml、2.41mmol)のDMF 4ml中混合物に、HATU(732mg、1.92mmol)、続いてtert-ブチル(3S,4S)-3-アミノ-4-((4-ブロモベンジル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート(657mg、1.76mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して粗生成物を精製することで、オフホワイトの固体700mgを得た。
1H NMR(600MHz,CDCl3)
ppm 1.43(br s,9H)3.42(br d,J=10.56Hz,1H)3.51-3.65(m,2H)3.80(dd,J=12.03,5.58Hz,1H)3.89(s,3H)4.03-4.20(m,1H)4.54-4.77(m,3H)6.29(br s,2H)7.25(br d,J=8.22Hz,2H)7.46(br d,J=8.22Hz,2H)7.53(br s,1H)7.57-7.67(m,2H)8.29(d,J=1.76Hz,1H);
MS(ESI,m/z):571.2[M+H]+
2-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-((3S,4S)-4-((4’-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メトキシ)ピロリジン-3-イル)ニコチンアミド
中間体32(40mg、0.07mmol)および4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチルフェニルボロン酸ピナコールエステル(27mg、0.08mmol)の1,4-ジオキサン/水(3/1)0.4ml中混合物に、K2CO3(29mg、0.21mmol)、続いてPd(PPh3)4(4mg、0.003mmol)Pd(PPh3)4を添加した。反応混合物を100℃で3時間加熱し、室温に冷却し、EtOAcで抽出し、無水MgSO4で脱水し、真空下で濃縮した。粗残留物をCH2Cl2/TFA(10/1)0.5mlで溶解し、混合物を2時間撹拌した。真空下での濃縮後、粗残留物を分取HPLCによって精製することで、標題化合物30mgを得た。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm 2.88(s,3H)2.91-3.13(m,4H)3.31-3.46(m,4H)3.52-3.65(m,3H)3.80(dd,J=12.91,7.04Hz,1H)3.87-3.96(m,5H)4.39-4.45(m,1H)4.71-4.83(m,3H)7.46(br d,J=8.22Hz,2H)7.49(br d,J=8.22Hz,2H)7.62(dd,J=8.22,2.35Hz,4H)7.87(s,1H)8.04(s,1H)8.25(d,J=1.76Hz,1H)8.65(d,J=1.76Hz,1H);
MS(ESI,m/z):581.4[M+H]+
2-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-((3S,4S)-1-メチル-4-((4’-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メトキシ)ピロリジン-3-イル)ニコチンアミド
化合物434(52mg、0.09mmol)の1,2-ジクロロエタン0.4ml中混合物に、ホルムアルデヒド(0.015ml、0.18mmol)、続いてNaBH(OAc)3(38mg、0.28mmol)添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、水を添加した。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取HPLCによって精製することで、標題化合物35mgを得た。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm 2.94(s,3H)3.04(s,3H)3.36-3.47(m,6H)3.48-3.58(m,6H)3.91(s,3H)4.27(s,2H)4.44(br s,1H)4.72-4.83(m,3H)7.49(d,J=8.22Hz,2H)7.53(d,J=8.22Hz,2H)7.61(d,J=8.22Hz,2H)7.66(d,J=8.22Hz,2H)7.86(s,1H)8.03(s,1H)8.22(d,J=1.76Hz,1H)8.67(d,J=2.35Hz,1H);
MS(ESI,m/z):595.3[M+H]+
(4-ホルミル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例434について記載した通りにして得た。
化合物436から、標題化合物を実施例435について記載した通りにして得た。
(4-アセチルフェニル)ボロン酸を使用して、標題化合物を実施例434について記載した通りにして得た。
化合物438から、標題化合物を実施例435について記載した通りにして得た。
(4-(2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル)フェニル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例434について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):639.4[M+H]+
化合物440から、標題化合物を実施例435について記載した通りにして得た。
(4-(1-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)エチル)フェニル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例434について記載した通りにして得た。
化合物442から、標題化合物を実施例435について記載した通りにして得た。
(4-((4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例434について記載した通りにして得た。
(4-((4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例434について記載した通りにして得た。
化合物446から、標題化合物を実施例435について記載した通りにして得た。
実施例448の化合物の調製のためのスキーム:
中間体2および(3S,4R)-4-((4-ブロモベンジル)オキシ)テトラヒドロフラン-3-アミンを使用して、標題化合物を中間体4について記載した通りにして得た。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm 3.81(td,J=10.27,2.35Hz,2H)3.91(s,3H)4.05(dd,J=9.98,5.28Hz,1H)4.11(dd,J=9.39,5.87Hz,1H)4.13-4.16(m,1H)4.55(dd,J=3.81,2.05Hz,1H)4.60(s,2H)4.63(d,J=12.33Hz,1H)4.74(d,J=12.33Hz,1H)7.30(m,J=8.22Hz,2H)7.45-7.49(m,2H)7.78(s,1H)7.90(s,1H)8.07(d,J=2.35Hz,1H)8.26(d,J=1.76Hz,1H);
MS(ESI,m/z):472.1[M+H]+
2-アミノ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-((3S,4R)-4-((4’-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メトキシ)テトラヒドロフラン-3-イル)ニコチンアミド
中間体33を使用して、標題化合物を実施例172について記載した通りにして得た。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δppm 2.87(s,3H)3.80-3.89(m,4H)3.92(s,3H)4.04-4.15(m,2H)4.19-4.25(m,1H)4.57-4.63(m,1H)4.71(d,J=11.74Hz,1H)4.82(d,J=11.74Hz,1H)7.40-7.51(m,4H)7.57-7.63(m,4H)7.88(s,1H)8.02(s,1H)8.23(s,1H)8.62(s,1H);
MS(ESI,m/z):582.3[M+H]+
(4-ホルミル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸ピナコールエステルピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例448について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):650.3[M+H]+
(4-ホルミル-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例448について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):610.2[M+H]+
(4-((4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例448について記載した通りにして得た。
(4-((4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例448について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):680.3[M+H]+
(4-(2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)プロパン-2-イル)フェニル)ボロン酸ピナコールエステルを使用して、標題化合物を実施例448について記載した通りにして得た。
trans-4-((4’-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メトキシ)テトラヒドロフラン-3-アミンを使用して、標題化合物を実施例448について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):582.3[M+H]+
2-アミノニコチン酸およびtrans-4-((4-ブロモベンジル)オキシ)テトラヒドロフラン-3-アミンを使用して、標題化合物を実施例448について記載した通りにして得た。
MS(ESI,m/z):502.3[M+H]+
実施例456の化合物の調製のためのスキーム:
メチル2-アミノ-6-クロロニコチネート(100mg、0.54mmol)のMeOH 3ml中懸濁液に、2N NaOH(1ml、2mmol)を添加し、混合物を65℃で1時間加熱し、室温に冷却し、中和し(2N HCl 1ml)、得られた沈殿物を濾過し、MeOHで洗浄し、乾燥させることで、オフホワイトの固体80mgを得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.61(d,J=7.83Hz,1H)7.53(br s,2H)8.01(d,J=8.22Hz,1H);
MS(ESI,m/z):173.2[M+H]+
中間体34(50mg、0.29mmol)およびトリエチルアミン(0.061ml、0.43mmol)のDMF 2ml中混合物に、HATU(132mg、0.35mmol)、続いて(1S,2S)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンタン-1-アミン(55mg、0.29mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、真空中で濃縮した。粗残留物を分取HPLCによって精製することで、標題化合物80mgを得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.39-1.52(m,1H)1.68-1.81(m,2H)1.83-1.89(m,1H)1.89-2.02(m,1H)2.27(td,J=13.69,7.83Hz,1H)3.80-3.87(m,1H)4.27-4.37(m,1H)4.58-4.67(m,2H)5.79(br d,J=6.26Hz,1H)6.51(br s,2H)6.56(d,J=7.83Hz,1H)7.25-7.37(m,5H)7.39(d,J=7.83Hz,1H);
MS(ESI,m/z):345.3[M+H]+
2-アミノ-N-((1S,2S)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル)-6-((4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)アミノ)ニコチンアミド
中間体35(186mg、1mmol)および4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)アニリン(240mg、1.2mmol)の1,4-ジオキサン5ml中混合物に、K2CO3 480mg、続いてPd2(dba)3(30mg、0.3mmol)を添加した。反応混合物を100℃で3時間加熱し、室温に冷却し、EtOAcで抽出し、無水MgSO4で脱水し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、オフホワイトの固体170mgを得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.57(br dd,J=13.30,7.04Hz,1H)1.66-1.87(m,3H)1.97(dt,J=13.01,6.60Hz,1H)2.13(br dd,J=13.11,6.85Hz,1H)2.95(s,3H)3.44-3.62(m,4H)3.87-3.97(m,1H)4.17(s,2H)4.31-4.39(m,1H)4.60(s,2H)6.25(d,J=9.00Hz,1H)7.21-7.35(m,4H)7.43(d,J=8.22Hz,2H)7.58(d,J=8.61Hz,2H)8.08(d,J=9.00Hz,1H); MS(ESI,m/z):515.3[M+H]+
アニリンを使用して、標題化合物を実施例456について記載した通りにして得た。
4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリンを使用して、標題化合物を実施例456について記載した通りにして得た。
SAR(構造-活性関係)および化合物スクリーニングのため、基質としてフルオレセイン標識化ポリGT(グルタメート-チロシン)を用いるホスホ-チロシン特異的テルビウム(Tb)-標識化抗体を使用する、LanthaScreen(商標)TR-FRET(時間分解蛍光エネルギー移動)アッセイを用いた。UVによる340nmでの励起で、抗体のTbドナーからのエネルギーは、リン酸化ポリGT基質のフルオレセインに移動され、フルオレセインは520nmで光を発光する。495nmでの一次発光の強度と520nmでの二次発光の強度との間の比を使用して、キナーゼ活性のレベルを定量化した。ヒトのc-MERおよびAXL触媒ドメインの組換えタンパク質、フルオレセイン標識化ポリGT基質、Tb標識化抗リン酸化チロシン抗体、キナーゼアッセイ緩衝液、および0.5M EDTA溶液を購入した(Life technologies、USA)。TR-FRETアッセイを白色の低体積384ウェルプレート(Corning、USA)中で実施した。キナーゼ活性の化合物媒介阻害を測定するため、組換えキナーゼを試験化合物で20分間予備インキュベートした後に200nMのフルオレセイン標識化ポリGT基質および10uMのATPを添加し、次いで、反応を1時間室温で実施した。10mM EDTAを添加することで、酵素反応を停止させ、ポリGT基質のリン酸化のレベルを、2nM Tb標識化抗体を用いる30分のインキュベーションに続いて決定した。蛍光強度をEnvision(商標)プレートリーダー(PerkinElmer、USA)で測定した。
CD8-MerTKは、このN末端でのヒトCD8α(アミノ酸1から209)の細胞外ドメインおよび膜貫通ドメインならびにこのC末端でのMerTK(アミノ酸521-994)のキナーゼドメインおよび細胞内部分からなるキメラ融合タンパク質である。MerTKキナーゼについての細胞中キナーゼアッセイを確立するため、マウスリンパ系起源のIL-3依存性Ba/F3細胞をCD8-MerTKでトランスフェクトした。得られたBa/F3-CDM株は、次いで、IL-3の非存在下で成長する場合にBa/F3-CDM細胞増殖がMerTKキナーゼ活性の活性に完全に依存性であることが立証された。ルーチン的細胞アッセイのため、DMEM/10%FBS培養培地を含有する384ウェル細胞培養プレート中に1ウェル当たり2,000細胞で、Ba/F3-CDM細胞を播種し、24時間インキュベートした後に、培養培地中に前希釈された化合物を添加した。化合物処置に続いて、細胞を48時間さらにインキュベートし、増殖を測定した。化合物の非特異的な意図されない細胞毒性による成長阻害と対比して、化合物処置に続くMerTKキナーゼの特異的阻害によるBa/F3成長阻害を区別するため、本発明者らは、IL3補充成長培地において成長させたものと平行してBa/F3細胞の対照セットを日常的に実施した。IL-3の存在下で、Ba/F3の増殖は、MerTK活性に依存性ではなくなる。細胞成長および増殖をCelltiter-Glo(商標)システム(Promega、USA)を用いて製造業者の使用説明書に従って測定した。最大半量の成長阻害剤濃度(GI50)値をPrism6.0ソフトウェア(GraphPad、USA)で算出した。
Claims (11)
- 以下の式Iによって表される複素環式化合物、この立体異性体、このエナンチオマーまたはこの医薬として許容される塩:
Xは、CR7またはNであり;
Yは、CHR8、NR8またはOであり;
Zは、CH2、CH2O、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NH、NR8、NHC(=O)、OまたはO(C=O)であり;
R1は、H、ハロゲン、C1-3アルキル、NHR8またはOR8であり;
R2は、H、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-2アルキルアリール、C1-2アルキルヘテロアリール、C1-2アルキルヘテロシクリルまたは-L-アリールであり、前記C1-2アルキルアリール、C1-2アルキルヘテロアリール、C1-2アルキルヘテロシクリルまたは-L-アリールは、1つ以上のR9で置換されていてもよく;
R3は、H、ハロゲン、CN、C1-3アルキル、シクロアルケニル、C2-6アルケニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、ヘテロシクリル、C1-2アルキルアリール、C1-2アルキルヘテロアリールまたはC1-2アルキルヘテロシクリルであり、前記アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、ヘテロシクリル、C1-2アルキルアリール、C1-2アルキルヘテロアリールまたはC1-2アルキルヘテロシクリルは、1つ以上のR9で置換されていてもよく;
R4およびR5は、各々独立して、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C3-10シクロアルキル、C(=O)R6、C1-2アルキルアリール、アリールであり;または
R4およびR5は、互いに組み合わされて、NR8、OまたはSの1つまたは2つを含有する3-7員の環式環または複素環式環を形成してよく、前記環式環または複素環式環は、1個もしくは2個のハロゲン、C1-4アルキル、またはC1-4アルコキシで置換されていてもよく;
R5’はHであり、R5およびR5’は、互いに組み合わされて、カルボニルを形成してよく;
R6は、H、C1-4アルキル、C1-6アルコキシ、-NR15R16、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、ヘテロシクリル、C1-2アルキルアリール、C1-2アルキルへテロアリール、C1-2アルキルヘテロシクリル、C1-2アルキルビアリール、-L-アリールまたは-L-ビアリールであり、前記C1-4アルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、ヘテロシクリル、C1-2アルキルアリール、C1-2アルキルヘテロアリール、C1-2アルキルヘテロシクリル、C1-2アルキルビアリール、-L-アリールまたは-L-ビアリールは、1つ以上のR9で置換されていてもよく;
R7は、H、ハロゲンまたはC1-3アルキルであり;
R8は、H、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-3アルキルアリールまたはC(=O)R10であり、前記C1-6アルキルまたはC1-3アルキルアリールは、1つ以上のR9で置換されていてもよく;
ZがNR8である場合、R8およびR6は、互いに組み合わされて、1個から2個のNヘテロ原子または0個から2個のOヘテロ原子を含む3-7員の複素環式環を形成してよく;
R9は、ハロゲン、ヒドロキシル、-CN、-NO2、-COOH、-(C=O)H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシ、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-NR15R16、-L-NR15R16、-L-COOR17、-L-アルキル、-L-C3-10シクロアルキル、-L-ヘテロシクリル、-L-ヘテロアリールまたは-L-アリールであり、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシ、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-L-アルキル、-L-C3-10シクロアルキル、-L-ヘテロシクリル、-L-ヘテロアリールまたは-L-アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、-CN、-NR15R16、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C2-6アルケニル、アリール、ヘテロシクリル、-L-ヘテロシクリルまたは-(CH2)l-C(=O)-NR15R16で置換されていてよく;
R10は、C1-3アルキルまたはC1-3アルキルアリールであり;
R15およびR16は、各々独立して、H、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキルまたはSO2R17であり;
R17は、H、C1-3アルキルまたはC1-3アルキルアリールであり;
Lは、C1-3アルキル、C1-3アルキルO、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、-(CH2)l-C(=O)-(CH2)m-、C(=O)O、-(CH2)l-C(=O)NH-(CH2)m-、-(CH2)l-NHC(=O)-(CH2)m-、-(CH2)l-NH-(CH2)m-、NR8、-NH-C(=O)-CR15R16-NH-C(=O)-、NHC(=O)、O、O(C=O)S、S(=O)またはSO2であり;
lおよびmは、各々独立して、0から2の整数である]。 - 式Iによって表される複素環式化合物が以下の式Iaによって表される、請求項1に記載の複素環式化合物、この立体異性体、このエナンチオマーまたはこの医薬として許容される塩:
Xは、CHまたはNであり;
Yは、NR8またはOであり;
Wは、CH2、(CH2)2、NR11またはOであり;
Zは、CH2、CH2O、C(=O)、C(=O)O、C(=O)NH、NR8、NHC(=O)、OまたはO(C=O)であり;
R3は、H、ハロゲン、CN、C1-3アルキル、シクロアルケニル、C2-6アルケニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、ヘテロシクリル、C1-2アルキルアリール、C1-2アルキルヘテロアリールまたはC1-2アルキルヘテロシクリルであり、前記アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、ヘテロシクリル、C1-2アルキルアリール、C1-2アルキルヘテロアリールまたはC1-2アルキルヘテロシクリルは、1つ以上のR9で置換されていてもよく;
R6は、H、C1-4アルキル、C1-6アルコキシ、-NR15R16、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、ヘテロシクリル、C1-2アルキルアリール、C1-2アルキルヘテロアリール、C1-2アルキルヘテロシクリル、C1-2アルキルビアリール、-L-アリールまたは-L-ビアリールであり、前記C1-4アルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、ヘテロシクリル、C1-2アルキルアリール、C1-2アルキルへテロアリール、C1-2アルキルヘテロシクリル、C1-2アルキルビアリール、-L-アリールまたは-L-ビアリールは、1つ以上のR9で置換されていてもよく;
R8は、H、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-3アルキルアリールまたはC(=O)R10であり、前記C1-6アルキルまたはC1-3アルキルアリールは、1つ以上のR9で置換されていてもよく;
ZがNR8である場合、R8およびR6は、互いに組み合わされて、1個から2個のNヘテロ原子または0個から2個のOヘテロ原子を含む3-7員の複素環式環を形成してよく;
R9は、ハロゲン、ヒドロキシル、-CN、-NO2、-COOH、-(C=O)H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシ、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-NR15R16、-L-NR15R16、-L-COOR17、-L-アルキル、-L-C3-10シクロアルキル、-L-ヘテロシクリル、-L-ヘテロアリールまたは-L-アリールであり、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシ、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-L-アルキル、-L-C3-10シクロアルキル、-L-ヘテロシクリル、-L-ヘテロアリールまたは-L-アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、-CN、-NR15R16、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C2-6アルケニル、アリール、ヘテロシクリル、-L-ヘテロシクリルまたは-(CH2)l-C(=O)-NR15R16で置換されていてよく;
R10は、C1-3アルキルまたはC1-3アルキルアリールであり;
R11は、H、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-3アルキルアリールまたはC(=O)R10であり、前記C1-6アルキルまたはC1-3アルキルアリールは、1つ以上のR9で置換されていてもよく;
R15およびR16は、各々独立して、H、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキルまたはSO2R17であり;
R17は、H、C1-3アルキルまたはC1-3アルキルアリールであり;
R18からR21は、互いに同じまたは異なっており、各々独立して、Hまたはハロゲンであり;または
R18およびR19;またはR20およびR21は、互いに組み合わされて、NR8、OまたはSの1つまたは2つを含有する3-7員の環式環または複素環式環を形成してよく、前記環式環または複素環式環は、1個もしくは2個のハロゲン、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシで置換されていてもよく;
Lは、C1-3アルキル、C1-3アルキルO、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、-(CH2)l-C(=O)-(CH2)m-、C(=O)O、-(CH2)l-C(=O)NH-(CH2)m-、-(CH2)l-NHC(=O)-(CH2)m-、-(CH2)l-NH-(CH2)m-、NR8、-NH-C(=O)-CR15R16-NH-C(=O)-NHC(=O)、O、O(C=O)S、S、S(=O)またはSO2であり;
lおよびmは、各々独立して、0から2の整数である]。 - 式Iによって表される複素環式化合物が以下の式Ibによって表される、請求項1に記載の複素環式化合物、この立体異性体、このエナンチオマーまたはこの医薬として許容される塩:
Xは、CHまたはNであり;
Wは、CH2、NR11またはOであり;
V1およびV2は、各々独立して、CR13R13’、NR13またはOであり;
V1およびV2の少なくとも1つは、CR13R13’であり;
X1からX5は、互いに同じまたは異なっており、各々独立して、CR14またはNであり;
X1からX5の少なくとも1つは、CR14であり;
R3は、H、ハロゲン、CN、C1-3アルキル、シクロアルケニル、C2-6アルケニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、ヘテロシクリル、C1-2アルキルアリール、C1-2アルキルヘテロアリールまたはC1-2アルキルヘテロシクリルであり、前記アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、ヘテロシクリル、C1-2アルキルアリール、C1-2アルキルヘテロアリールまたはC1-2アルキルヘテロシクリルは、1つ以上のR9で置換されていてもよく;
R9は、ハロゲン、ヒドロキシル、-CN、-NO2、-COOH、-(C=O)H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシ、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-NR15R16、-L-NR15R16、-L-COOR17、-L-アルキル、-L-C3-10シクロアルキル、-L-ヘテロシクリル、-L-ヘテロアリールまたは-L-アリールであり、前記C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシ、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-L-アルキル、-L-C3-10シクロアルキル、-L-ヘテロシクリル、-L-ヘテロアリールまたは-L-アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、-CN、-NR15R16、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C2-6アルケニル、アリール、ヘテロシクリル、-L-ヘテロシクリルまたは-(CH2)l-C(=O)-NR15R16で置換されていてよく;
R10は、C1-3アルキルまたはC1-3アルキルアリールであり;
R11は、H、C1-6アルキル、C1-4フルオロアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-3アルキルアリールまたはC(=O)R10であり、前記C1-6アルキルまたはC1-3アルキルアリールは、1つ以上のR9で置換されていてもよく;
R13およびR13’は、各々独立して、H、C1-3アルキル、C2-3ヒドロキシアルキルであり;
各R14は、H、ハロゲン、ヒドロキシル、-CN、-NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、-NR15R16、-L-アルキル、-L-ヘテロシクリル、-L-ヘテロアリールまたは-L-アリールから独立して選択され、前記C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、1つ以上のR9で置換されていてもよく;または複数のR14の中の隣接基は、互いに結合されて、NR11OまたはSの1つまたは2つを含有する3-7員の環式環または複素環式環を形成し、前記環式環または複素環式環は、1個もしくは2個のハロゲン、C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシで置換されていてもよく;
R15およびR16は、各々独立して、H、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキルまたはSO2R17であり;
R17は、H、C1-3アルキルまたはC1-3アルキルアリールであり;
Lは、C1-3アルキル、C1-3アルキルO、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、-(CH2)l-C(=O)-(CH2)m-、C(=O)O、-(CH2)l-C(=O)NH-(CH2)m-、-(CH2)l-NHC(=O)-(CH2)m-、-(CH2)l-NH-(CH2)m-、NR8、-NH-C(=O)-CR15R16-NH-C(=O)-、NHC(=O)、O、O(C=O)S、S、S(=O)またはSO2であり;
lおよびmは、各々独立して、0から2の整数である]。 - 請求項1から4のいずれか一項に記載の複素環式化合物、この立体異性体、このエナンチオマーまたはこの医薬として許容される塩を、医薬として許容される担体と一緒に含む医薬組成物。
- 複素環式化合物、この立体異性体、このエナンチオマーまたはこの医薬として許容される塩を活性成分として含み、Merキナーゼの阻害の影響を受ける疾患の予防または処置のために使用される、請求項5に記載の医薬組成物。
- Merキナーゼの阻害の影響を受ける疾患が、がんまたは免疫関連疾患である、請求項5に記載の医薬組成物。
- がんが:神経膠腫、膠肉腫、未分化星状細胞腫、髄芽腫、肺がん、小細胞肺癌、子宮頸癌、結腸がん、直腸がん、脊索腫、咽頭がん、カポジ肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、大腸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、乳がん、膵がん、前立腺がん、腎細胞癌、肝癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、精巣腫瘍、ウィルムス腫瘍、ユーイング腫瘍、膀胱癌、血管肉腫、内皮肉腫、腺癌、汗腺癌、皮脂腺肉腫、乳頭の肉腫、乳頭腺肉腫、嚢胞腺肉腫、気管支原性肺癌、髄様癌、マスト細胞腫、中皮腫、滑膜腫、メラノーマ、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、乏突起神経膠腫、聴神経腫瘍、血管細胞芽腫、髄膜腫、松果体腫、上衣細胞腫、頭蓋咽頭腫、上皮癌、胚性癌、扁平細胞癌、塩基細胞癌、線維肉腫、粘液腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、白血病、およびこれらの原発腫瘍に続発する転移巣からなる群から選択される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 免疫関連疾患が、感染症および敗血症からなる群から選択される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 請求項1から4のいずれか一項に記載の複素環式化合物、この異性体またはこの医薬として許容される塩を活性成分として含む組成物を、それを必要とするヒトを含めた哺乳動物に投与することを含む、免疫関連疾患またはがんを処置または予防する方法。
- がんまたは免疫関連疾患を予防または処置するための医薬の調製のための、請求項1から4のいずれか一項に記載の複素環式化合物、この立体異性体、このエナンチオマーまたはこの医薬として許容される塩を活性成分として含む組成物の使用。
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