JP2006510737A - ニコチンアミド系キナーゼ阻害薬 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
Aは、O、S、NR1から選択される、R1はH、C1〜4アルキルから選択される;
Bは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CF3、CN、アリール、ヘタリール(hetaryl)、OH、OCF3、OC1〜4アルキル、OC2〜5アルキルNR2R3、Oアリール、Oヘタリール、CO2R2、CONR2R3、NR2R3、C1〜4アルキルNR2R3、NR4C1〜4アルキルNR2R3、NR2COR3、OC(O)NR2R3、NR4CONR2R3、NR2SO2R3からそれぞれ独立に選択される0〜3個の置換基で任意に置換されたアリール、ヘタリールである;およびR2、R3は、それぞれ独立にH、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルヘテロシクリル(alkyl heterocyclyl)、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、あるいは、互いに結合して、O、S、NR5から選択される原子を任意に含む任意に置換された3〜8員環を形成してもよい;R4は、H、C1〜4アルキルから選択される;R5は、H、C1〜4アルキルから選択される;
Qは、結合、またはC1〜4アルキルである;
Wは、H、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニルから選択される;ただし、C1〜4アルキルまたはC2〜6アルケニルは任意にC1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、NR6C(O)R7、CONR6R7、OR6、NR6R7で置換されてもよい;R6およびR7は、それぞれ独立にH、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルヘテロシクリル、アリール、ヘタリールであり、あるいは、互いに結合して、O、S、NR8から選択される原子を任意に含む任意に置換された3〜8員環を形成してもよい;R8は、H、C1〜4アルキルから選択される;
Yは、H、あるいは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CF3、アリール、ヘタリール、OH、OCF3、CN、C2〜4アルキニル、OC1〜4アルキル、OC2〜5アルキルNR9R10、Oアリール、Oヘタリール、CO2R9、CONR9R10、NR9R10、C1〜4アルキルNR9R10、NR11C1〜4アルキルNR9R10、NR9COR10、NR11CONR9R10、NR9SO2R10からそれぞれ独立に選択される0〜3個の置換基で任意に置換されたアリールまたはヘタリールである;R9、R10はそれぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルヘテロシクリル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、あるいは、互いに結合して、O、S、NR12から選択される原子を任意に含む任意に置換された3〜8員環を形成してもよい;R11は、H、C1〜4アルキルから選択される;R12は、H、C1〜4アルキルから選択される]
Aは、O、S、NR1から選択される、R1はH、C1〜4アルキルから選択される;
Bは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CF3、CN、アリール、ヘタリール、OH、OCF3、OC1〜4アルキル、OC2〜5アルキルNR2R3、Oアリール、Oヘタリール、CO2R2、CONR2R3、NR2R3、C1〜4アルキルNR2R3、NR4C1〜4アルキルNR2R3、NR2COR3、OC(O)NR2R3、NR4CONR2R3、NR2SO2R3からそれぞれ独立に選択される0〜3個の置換基で任意に置換されたアリール、ヘタリールである;R2、R3は、それぞれ独立にH、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルヘテロシクリル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、あるいは、互いに結合して、O、S、NR5から選択される原子を任意に含む任意に置換された3〜8員環を形成してもよい;R4は、H、C1〜4アルキルから選択される;R5は、H、C1〜4アルキルから選択される;
Qは、結合、またはC1〜4アルキルである;
Wは、H、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニルから選択される;ただし、C1〜4アルキルまたはC2〜6アルケニルは任意にC1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、NR6C(O)R7、CONR6R7、OR6、NR6R7で置換されてもよい;R6およびR7は、それぞれ独立にH、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルヘテロシクリル、アリール、ヘタリールであり、あるいは、互いに結合して、O、S、NR8から選択される原子を任意に含む任意に置換された3〜8員環を形成してもよい;R8は、H、C1〜4アルキルから選択される;
Yは、H、あるいは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CF3、アリール、ヘタリール、OH、OCF3、CN、C2〜4アルキニル、OC1〜4アルキル、OC2〜5アルキルNR9R10、Oアリール、Oヘタリール、CO2R9、CONR9R10、NR9R10、C1〜4アルキルNR9R10、NR11C1〜4アルキルNR9R10、NR9COR10、NR11CONR9R10、NR9SO2R10からそれぞれ独立に選択される0〜3個の置換基で任意に置換されたアリールまたはヘタリールである;R9、R10はそれぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルヘテロシクリル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、あるいは、互いに結合して、O、S、NR12から選択される原子を任意に含む任意に置換された3〜8員環を形成してもよい;R11は、H、C1〜4アルキルから選択される;R12は、H、C1〜4アルキルから選択される]
C1〜4アルキルとは、置換されないかまたは任意に置換された、直鎖または分枝鎖のアルキル鎖を意味する。
アリールとは、置換されないかまたは任意に置換された、フェニルまたはナフチルを意味する。
ヘタリールとは、置換されないかまたは任意に置換された、O、N、Sから選択される1または複数のヘテロ原子を含む5員または6員のヘテロ芳香族環を意味する。
シクロアルキルとは、3〜8員の飽和環を意味する。
ヘテロシクリルとは、O、S、NR13(R13はH、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリールである)から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜8員の飽和環を意味する。
R1は、H、C1〜4アルキルから選択される;
Bは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CF3、アリール、ヘタリール、OH、OCF3、OC1〜4アルキル、OC2〜5アルキルNR2R3、Oアリール、Oヘタリール、CO2R2、CONR2R3、NR2R3、C1〜4アルキルNR2R3、NR4C1〜4アルキルNR2R3、NR2COR3、NR4CONR2R3、NR2SO2R3からそれぞれ独立に選択される0〜3個の置換基で任意に置換されたアリール、ヘタリールである;R2、R3は、それぞれ独立にH、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルヘテロシクリル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、あるいは、互いに結合して、O、S、NR5から選択される原子を任意に含む任意に置換された3〜8員環を形成してもよい;R4は、H、C1〜4アルキルから選択される;R5は、H、C1〜4から選択される;
Qは、結合またはC1〜4アルキルである;
Wは、H、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニルから選択される;ただし、C1〜4アルキルまたはC2〜6アルケニルは、任意にC1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、NR6R7で置換されてもよい;R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルヘテロシクリル、アリール、ヘタリールであり、あるいは、互いに結合して、O、S、NR8から選択される原子を任意に含む任意に置換された3〜8員環を形成してもよい;R8は、H、C1〜4アルキルから選択される;
Yは、H、あるいは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CF3、アリール、ヘタリール、OH、OCF3、OC1〜4アルキル、OC2〜5アルキルNR9R10、Oアリール、Oヘタリール、CO2R9、CONR9R10、NR9R10、C1〜4アルキルNR9R10、NR11C1〜4アルキルNR9R10、NR9COR10、NR11CONR9R10、NR9SO2R10からそれぞれ独立に選択される0〜3個の置換基で任意に置換されたアリールまたはヘタリールである;R9、R10は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルヘテロシクリル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、あるいは、互いに結合して、O、S、NR12から選択される原子を任意に含む任意に置換された3〜8員環を形成してもよい;R11は、H、C1〜4アルキルから選択される;R12は、H、C1〜4アルキルから選択される]
C1〜4アルキルとは、置換されないかまたは任意に置換された、直鎖または分枝鎖のアルキル鎖を意味する。
アリールとは、置換されないかまたは任意に置換された、フェニルまたはナフチルを意味する。
ヘタリールとは、置換されないかまたは任意に置換された、O、N、Sから選択される1または複数のヘテロ原子を含む5員または6員のヘテロ芳香族環を意味する。
シクロアルキルとは、3〜8員の飽和環を意味する。
ヘテロシクリルとは、O、S、NR13(R13はH、C1〜4アルキル、アリール、ヘタリールである)から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む3〜8員の飽和環を意味する。
シクロスポリン(例えばシクロスポリンA);CTLA4-Ig;ICAM-3、抗IL-2受容体(抗Tac)、抗CD45RB、抗CD2、抗CD3(OKT-3)、抗CD4、抗CD80、抗CD86などの抗体;CD40および/またはgp39(すなわちCD154)に特異的な抗体など、CD40とgp39との相互作用を遮断する薬剤;CD40およびgp39から構築した融合蛋白質(CD401gおよびCD8gp39);デオキシスパーガリン(DSG)などの核内移行阻害剤のようなNFκB機能の阻害剤;HMG CoA還元酵素阻害剤などのコレステロール生合成阻害剤(ロバスタチンおよびシンバスタチン);イブプロフェン、アスピリン、アセトアミノフェンなどの非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、およびロフェコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ阻害剤;プレドニゾロンやデキサメタゾンなどのステロイド剤;金剤;メトトレキセート、FK506(タクロリムスまたはプログラフ)、ミコフェノール酸モフェチルなどの抗増殖性薬剤;アザチオプリン、VP-16、エトポシド、フルダラビン、シスプラチン、ドキソルビシン、アドリアマイシン、アムサクリン、カンプトセシン、シタラビン、ゲムシタビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、フルオロデオキシウリジン、メルファラン、シクロホスファミドなどの抗悪性腫瘍剤;抗炎症剤(tenidap)、抗TNF抗体、可溶性TNF受容体などのTNF-α阻害剤;およびラパマイシン(シロリムスまたはラパミューン)またはその誘導体
[材料および方法]
(化合物合成)
化合物は、通常、保護された5-ブロモニコチン酸から開始する2工程プロセスで調製する。
(5-ブロモニコチン酸t-ブチル)
THF(15mL)中の5-ブロモニコチン酸(0.30g、1.49mmol)およびジ-t-ブチルジカルボネート(0.45g、2.06mmol)の混合物に、トリエチルアミン(0.25mL、1.79mmol)、次いで4-(ピロリジノ)ピリジン(30mg、0.20mmol)を加えた。得られた溶液を室温で48時間攪拌した。次いで、減圧して揮発性物質を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2から3%MeOH/CH2Cl2までの濃度勾配)によって精製して、白色固体の生成物(0.35g、純度91%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)の化学シフト値(σ)1.60(s、9H、t-ブチル)、8.35(m、1H、Ar)、8.79(d、J=2.5Hz、1H、Ar)、9.06(d、J=1.4Hz、1H、Ar)
(5-(3,4-メチレンジオキシフェニル)ニコチン酸t-ブチル)
フラスコ内に、5-ブロモニコン酸t-ブチル(1.00g、3.87mmol)、重量比10%のパラジウム炭素(210mg、〜0.2mmolパラジウム)、炭酸カリウム(1.10g、7.96mmol)、3,4-メチレンジオキシ-フェニルホウ酸(0.96g、5.79mmol)、ジメチルホルムアミド(50mL)、および水(250L)を入れた。フラスコを窒素ガスでパージし、次いで、攪拌しながら、90℃まで15時間加熱した。反応混合物は、放置して冷却させ、水(350mL)で希釈し、CH2Cl2(4回)で抽出した。結合した抽出物を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。粗製の残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2から50%エーテル/CH2Cl2までの濃度勾配)によって精製して、オフホワイトの固形物を得た(1.02g、純度88%)。
1H-NMR(CDCl3)の化学シフト値(σ)1.63(s、9H、t-ブチル)、6.04(s、2H、CH2)、6.90(m、1H、Ar)、7.08(m、2H、Ar)、8.34(m、1H、Ar)、8.89(d、J=1.9Hz、1H、Ar)、9.09(d、J=2.0Hz、1H、Ar)
(5-(3,4-メチレンジオキシフェニル)ニコチノイルクロリド)
トリフルオロ酢酸(10mL)に5-(3,4-メチレンジオキシフェニル)ニコチン酸t-ブチル(0.80g、2.67mmol)を溶解した溶液を、室温で2時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を真空下で除去し、真空除去の後、残留物を2回トルエンで処理した(残りのTFAを除去するため)。次いで、黄色/緑色の残留物を塩化チオニル(10mL)およびジメチルホルムアミド(100L)で処理し、混合物を加熱して15時間還流させた。反応混合物は、放置して室温まで冷却させ、次いで、水流アスピレーターによって揮発性物質を除去した。残留物を、真空除去の後、トルエンで2回処理すると、黄色の固体が残った。粗製な酸塩化物に1,4-ジオキサン(16mL)を加えて0.167Mの懸濁液を作り、これをそれ以上の処理はせずに次の工程で使用した。
(96穴フォーマットによるニコチンアミドの形成)
96穴深型ウェルプレートの各ウェルに、アンバーリストA-21樹脂(70mg、0.33mmol)を加えた。次に、各ウェルに1,4-ジオキサンに溶解した0.19Mのアミン溶液(0.30mL、57mol)、続いて0.167Mの5-アリールニコチノイルクロリド懸濁液(0.48mL、80mol)を加えた。プレートは、ウェブシールマット(webseal mat)でシールし、超音波処理槽で1時間、超音波処理した。アンバーライトIRA-67(30mg、0.17mmol)を各ウェルに加え、プレートを再びシールし、超音波処理をさらに30分間継続した。96穴プレートの内容物を、ピペットを用いて96穴フィルタープレートに移し、濾過して第2の96穴深型ウェルプレート内へ入れた。1,4-ジオキサン(0.40mL)を、最初の96穴ウェルプレートの各ウェルに入れた(すすぐため)。これをピペットで吸引し、次いでフィルタープレートに移し、濾過して第2の96穴プレートへ入れた。Crist社の回転真空濃縮機によって第2の96穴プレートから揮発性物質を完全に除去し、次いで、各ウェルの残留物をCH2Cl2(0.50mL)中に再溶解させた。このCH2Cl2溶液を、シリカゲルを充填した(200mg/ウェル)第2のフィルタープレートに移し、濾過して第3の96穴深型プレート内へ入れた。10%メタノール/CH2Cl2溶液(0.50mL)を、第2のフィルタープレートの各ウェルに加え、濾過して第3の深型ウェルプレートに入れた。第3のプレートの内容物を、LC-MSによって分析し、続いて、Christ社の回転真空濃縮機を使用して真空下で濃縮した。
(JAK型チロシンキナーゼドメインの生成)
JAK型キナーゼドメインは、以下の方法で生成した。
ヒトJAK1のキナーゼドメインを、以下のプライマーを用いたポリメラーゼ連鎖反応を行って、U937mRNAから増幅させた。
XHOI-J1 5'-CCG CTC GAG ACT GAA GTG GAC CCC ACA CAT-3'
J1-KPNI 5'-CGG GGT ACC TTA TTT TAA AAG TGC TTC AAA-3'
ヒトJAK2のキナーゼドメインを、以下のプライマーを用いたポリメラーゼ連鎖反応を行って、U937mRNAから増幅させた。
SALI-jk2 5'-ACG CGT CGA CGG TGC CTT TGA AGA CCG GGA T-3'
Jk2-NOTI 5'-ATA GTT TAG CGG CCG CTC AGA ATG AAG GTC ATT T-3'
ヒトJAK3のキナーゼドメインを、以下のプライマーを用いたポリメラーゼ連鎖反応を行って、U937mRNAから増幅させた。
XHOI-J3 5'-CCG CTC GAG TAT GCC TGC CAA GAC CCC ACG-3'
J3-KPNI 5'-CGG GGT ACC CTA TGA AAA GGA CAG GGA GTG-3'
ヒトTYK2のキナーゼドメインを、以下のプライマーを用いたポリメラーゼ連鎖反応を行って、A549mRNAから増幅させた。
HT2EK 5'-GGA GCA CTC GAG ATG GTA GCA CAC AAC CAG GTG-3'
ITY2.2R 5'-GGA GCA GGA ATT CCG GCG CTC CCG GTC AAA TCT GG-3'
JAKファミリーの各メンバーに由来するバキュロウイルス調製物を、High Five無血清培地(Invitrogen社)中で、約1〜2×106細胞/mlの細胞密度まで増殖させた5リットルのHigh Five細胞(Invitrogen社)に感染させた。細胞を、MOI(感染多重度)0.8〜3.0で、ウイルスに感染させた。細胞を回収し分離させた。JAKキナーゼドメインを、プロボンド(Invitrogen社)のニッケルキレートアフィニティカラムを用いてアフィニティクロマトグラフィーによって精製した。
キナーゼの検定は、captured-ELISA(抗原抗体反応に基づく酵素免疫検定法)で96穴プレートで、またはアルファスクリーン用の蛋白質チロシンキナーゼキットを使用して384穴Optiplate(Packard)で実施した。どちらの場合も、50Mm HEPES、pH7.5、10mM MgCl2、150mM NaCl、および10μM〜1mMのATPの存在下で、約1.5μgのアフィニティー精製したPTKドメインを使用した。ビオチン化基質のビオチン-EGPWLEEEEEAYGWMDF-NH2(最終濃度5μM)を基質として使用した。ELISA分析では、アビジンでコーティングしたELISAプレートに移した後、ペルオキシダーゼを結合させた抗ホスホチロシン抗体PY20を使用して、チロシンのリン酸化を定量した。アルファスクリーン分析では、弱い光の下で、アルファスクリーン用ホスホチロシンアクセプタービーズ、次いでストレプトアビジンドナービーズを加えた。ELISAプレートは、BMG Fluorostarで読み取り、アルファスクリーンプレートは、Packard Fusion Alphaで読み取った。阻害剤を、ATPを加える15分前に分析物に加えた。阻害剤は、DMSO水溶液に溶解して加え、DMSOの濃度は決して1%を超えないようにした。
化合物の活性範囲を表2に示す。10μMの濃度で酵素活性を50%以上阻害する阻害能を示した化合物(標準の条件下で測定、方法の項を参照のこと)を「+」として示す。試験していない化合物を「NT」とし、10μMで酵素活性を50%阻害しなかった化合物を「-」で示す。
Claims (8)
- 下記一般式:
Aは、O、S、NR1から選択される、R1はH、C1〜4アルキルから選択される;
Bは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CF3、CN、アリール、ヘタリール、OH、OCF3、OC1〜4アルキル、OC2〜5アルキルNR2R3、Oアリール、Oヘタリール、CO2R2、CONR2R3、NR2R3、C1〜4アルキルNR2R3、NR4C1〜4アルキルNR2R3、NR2COR3、OC(O)NR2R3、NR4CONR2R3、NR2SO2R3からそれぞれ独立に選択される0〜3個の置換基で任意に置換されたアリール、ヘタリールである;R2およびR3は、それぞれ独立にH、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルヘテロシクリル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、あるいは、互いに結合して、O、S、NR5から選択される原子を任意に含む任意に置換された3〜8員環を形成してもよい;R4は、H、C1〜4アルキルから選択される;R5はH、C1〜4アルキルから選択される;
Qは、結合、またはC1〜4アルキルである;
Wは、H、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニルから選択される;ただし、C1〜4アルキルまたはC2〜6アルケニルは任意にC1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、NR6C(O)R7、CONR6R7、OR6、NR6R7で置換されてもよい;R6およびR7は、それぞれ独立にH、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルヘテロシクリル、アリール、ヘタリールであり、あるいは、互いに結合して、O、S、NR8から選択される原子を任意に含む任意に置換された3〜8員環を形成してもよい、R8は、H、C1〜4アルキルから選択される;
Yは、H、あるいは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CF3、アリール、ヘタリール、OH、OCF3、CN、C2〜4アルキニル、OC1〜4アルキル、OC2〜5アルキルNR9R10、Oアリール、Oヘタリール、CO2R9、CONR9R10、NR9R10、C1〜4アルキルNR9R10、NR11C1〜4アルキルNR9R10、NR9COR10、NR11CONR9R10、NR9SO2R10からそれぞれ独立に選択される0〜3個の置換基で任意に置換されたアリールまたはヘタリールである;R9およびR10はそれぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルヘテロシクリル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、あるいは、互いに結合して、O、S、NR12から選択される原子を任意に含む任意に置換された3〜8員環を形成してもよい;R11はH、C1〜4アルキルから選択される;R12はH、C1〜4アルキルから選択される]
の化合物、または薬剤として許容されるそのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、結晶形もしくはジアステレオマー。 - 下記一般式II:
R1は、H、C1〜4アルキルから選択される;
Bは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CF3、アリール、ヘタリール、OH、OCF3、OC1〜4アルキル、OC2〜5アルキルNR2R3、Oアリール、Oヘタリール、CO2R2、CONR2R3、NR2R3、C1〜4アルキルNR2R3、NR4C1〜4アルキルNR2R3、NR2COR3、NR4CONR2R3、NR2SO2R3からそれぞれ独立に選択される0〜3個の置換基で任意に置換されたアリール、ヘタリールである;R2およびR3は、それぞれ独立にH、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルヘテロシクリル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、あるいは、互いに結合して、O、S、NR5から選択される原子を任意に含む任意に置換された3〜8員環を形成してもよい;R4は、H、C1〜4アルキルから選択される;R5は、H、C1〜4から選択される;
Qは、結合、またはC1〜4アルキルである;
Wは、H、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニルから選択される;ただし、C1〜4アルキルまたはC2〜6アルケニルは任意にC1〜4アルキル、OH、OC1〜4アルキル、NR6R7で置換されてもよい;R6およびR7は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルシクロアルキル、C1〜4アルキルヘテロシクリル、アリール、ヘタリールであり、あるいは、互いに結合して、O、S、NR8から選択される原子を任意に含む任意に置換された3〜8員環を形成してもよい;R8は、H、C1〜4アルキルから選択される;
Yは、H、あるいは、ハロゲン、C1〜4アルキル、CF3、アリール、ヘタリール、OH、OCF3、OC1〜4アルキル、OC2〜5アルキルNR9R10、Oアリール、Oヘタリール、CO2R9、CONR9R10、NR9R10、C1〜4アルキルNR9R10、NR11C1〜4アルキルNR9R10、NR9COR10、NR11CONR9R10、NR9SO2R10からそれぞれ独立に選択される0〜3個の置換基で任意に置換されたアリールまたはヘタリールである;R9、R10は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルヘテロシクリル、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘタリールであり、あるいは、互いに結合して、O、S、NR12から選択される原子を任意に含む任意に置換された3〜8員環を形成してもよい;R11は、H、C1〜4アルキルから選択される;R12は、H、C1〜4アルキルから選択される]
の請求項1に記載の化合物、または薬剤として許容されるそのプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、結晶形もしくはジアステレオマー。 - 担体および請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物のうちの少なくとも1つを含む組成物。
- 担体および請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物のうちの少なくとも1つを含む組成物。
- 請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物のうちの少なくとも1種を治療有効量で、あるいは請求項5に記載の組成物を治療有効量で、投与することを含む、対象のチロシンキナーゼ関連疾患状態の治療方法。
- 前記疾患状態が、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎(湿疹)、およびアレルギー性鼻炎などのアトピー;アレルギー性接触皮膚炎や過敏症性肺臓炎などの細胞媒介過敏症;全身性紅斑性狼瘡(SLE)、リウマチ様関節炎、若年性関節炎、シェーグレン症候群、強皮症、多発性筋炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎などのリウマチ性疾患;I型糖尿病、自己免疫性甲状腺疾患、アルツハイマー病などの他の自己免疫疾患;エプスタインバーウイルス(EBV)、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HTLV1、水痘-帯状疱疹ウイルス(VZV)、およびヒト乳頭腫ウイルス(HPV)などのウイルス性疾患;線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、希突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、ならびに網膜芽細胞腫、および、乳房、前立腺、腎臓、膀胱、または大腸組織から発症する癌などの癌;ならびに脂肪細胞腫瘍、例えば脂肪腫、線維脂肪腫、脂肪芽細胞腫、脂肪腫症、冬眠腺腫、血管腫および/または脂肪肉腫などの、脂肪組織で発生する新生物性疾患からなる群から選択される請求項6に記載の方法。
- チロシンキナーゼ関連疾患状態の治療のための医薬品の調製における、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物のうちの少なくとも1種の使用。
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