JP2014129381A - Ｗｎｔシグナル伝達調節剤として使用するための、ｎ−（ヘテロ）アリール，２−（ヘテロ）アリール置換アセトアミド類 - Google Patents

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Abstract

【課題】Ｗｎｔ媒介障害であるケロイド、線維症、タンパク尿、腎臓移植片拒絶、骨関節症、または異常Ｗｎｔシグナル伝達活性と関連する結腸直腸癌、乳癌、頭頚部扁平上皮細胞癌腫などの癌からなる群から選択される細胞増殖性障害の治療薬の提供。
【解決手段】遊離形またはその生理学的に許容される塩形の、式（１）または式（２）の化合物。

[式中、環Ｅは場合により置換されていてよいアリールまたはヘテロアリールであり、Ａ１およびＡ２は独立してＣ１−５ヘテロ環またはキノリニルなど、Ｂはベンゾチアゾリル、キノリニルなど、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は独立してＣＲ７またはＮであり、Ｙはフェニル、チアゾリルなど、Ｚはアリール、Ｃ１−５ヘテロ環などであり、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ２およびＲ３はＨである。]
【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２００９年３月２日出願の米国仮出願番号６１／１５６,５９９；および２００９年９月２３日出願の米国仮出願番号６１／２４５,１８７に対する利益を主張し；これらの出願は、引用により、その全体を、本明細書に包含する。
技術分野
本発明は、Ｗｎｔシグナル伝達経路調節のための組成物および方法に関する。
背景
Ｗｎｔ遺伝子ファミリーは、Ｉｎｔ１／Ｗｎｔ１癌原遺伝子およびショウジョウバエＷｎｔ１相同体であるDrosophila wingless(“Ｗｇ”)に関連する大きな分泌型タンパク質群をコードする(Cadigan et al. (1997) Genes & Development 11: 3286-3305)。Ｗｎｔは、多様な組織および器官で分泌され、ショウジョウバエにおける分節化；線虫での内胚葉発育；および哺乳動物での肢極性確立、神経堤分化、腎臓形態形成、性決定、および脳発育を含む、多くの発育過程に大きな役割を有する(Parr, et al. (1994) Curr. Opinion Genetics & Devel. 4: 523-528)。Ｗｎｔ経路は、胚形成中、および成熟生物の両方での、動物発育における支配的制御因子である(Eastman, et al. (1999) Curr Opin Cell Biol 11: 233-240; Peifer, et al. (2000) Science 287: 1606-1609)。
Ｗｎｔシグナルは７回膜貫通ドメイン受容体のFrizzled(“Ｆｚ”)ファミリーである(Bhanot et al. (1996) Nature 382: 225-230)。ＷｎｔリガンドはＦｚｄに結合し、そうすることにより、細胞質タンパク質Dishevelled(ヒトおよびマウスにおけるＤｖｌ−１、２および３)を活性化し(Boutros, et al. (1999) Mech Dev 83: 27-37)、ＬＲＰ５／６をリン酸化する。それによりシグナルが生じ、それがアルマジロ／β(ベータ)−カテニンのリン酸化および分解を妨げ、これがβ−カテニンの安定化をもたらす(Perrimon (1994) Cell 76: 781-784)。この安定化は、Ｄｖｌのアキシンとの結合により引き起こされ(Zeng et al. (1997) Cell 90: 181-192)、このアキシンはＧＳＫ３、ＡＰＣ、ＣＫ１、およびβ−カテニンを含む種々のタンパク質を一つにまとめ、β−カテニン破壊複合体を形成させる足場タンパク質である。
Winglessタイプ(Ｗｎｔ)Frizzledタンパク質受容体経路は、原発性癌腫と関連する多型を持つ重要な制御遺伝子に関連する。下流シグナル伝達の途中で、細胞質β−カテニンが蓄積し、核に移動し、そして他の転写因子と複合体形成することにより遺伝子発現を増強する(Uthoff et al., Mol Carcinog, 31: 56-62 (2001))。Ｗｎｔシグナル非存在下では、遊離細胞質β−カテニンがアキシン、大腸腺腫症(ＡＰＣ)遺伝子産物およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ(ＧＳＫ)−３βから成る複合体に取り込まれる。ＧＳＫ−３βによるアキシン、ＡＰＣ、およびβ−カテニンの連携的リン酸化は、β−カテニンをユビキチン経路およびプロテアソーム分解のために選択する(Uthoff et al., Mol Carcinog, 31: 56-62 (2001); Matsuzawa et al., Mol Cell, 7: 915-926 (2001))。
Disheveled(Ｄｖｌ)は、Frizzled受容体の下流でβ−カテニンの上流に位置するＷｎｔシグナル伝達のポジティブ・メディエーターである。ＧＳＫ−３は、Ｗｎｔ経路内の数個のタンパク質をリン酸化し、β−カテニンの下流制御に役立つ。遺伝子ＡＰＣ内の変異は、散発性および遺伝性両方の結腸直腸腫瘍形成の起因事象である。ＡＰＣ変異体は、この異常タンパク質がＷｎｔシグナル伝達カスケードの不可欠な部分であるため、腫瘍形成に関連する。タンパク質産物は、β−カテニンの結合および分解部位として作用する数個の機能的ドメインを含む。β−カテニンのアミノ末端セグメントで起こる変異は、通常リン酸化依存的、ユビキチン依存的分解に関与し、そうしてβ−カテニンを安定化する。安定化されとき、細胞質カテニンが蓄積し、核に移動し、ｃ−ｍｙｃのような癌遺伝子の発現をする高移動度群転写因子のＴｃｆ／Ｌｅｆと相互作用する。
Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達が、種々の細胞型の細胞生存を促進することは既知である(Orford et al., J Cell Biol, 146: 855-868 (1999); Cox et al., Genetics, 155: 1725-1740 (2000); Reya et al., Immunity, 13: 15-24 (2000); Satoh et al., Nat Genet, 24: 245-250 (2000); Shin et al., Journal of Biological Chemistry, 274: 2780-2785 (1999); Chen et al., J Cell Biol, 152: 87-96 (2001); Ioannidis et al., Nat Immunol, 2: 691-697 (2001))。Ｗｎｔシグナル伝達経路はまた腫瘍発育および／または進行と関連するとも考えられている(Polakis et al., Genes Dev, 14: 1837-1851 (2000); Cox et al., Genetics, 155: 1725-1740 (2000); Bienz et al., Cell, 103: 311-320 (2000); You et al., J Cell Biol, 157: 429-440 (2002))。Ｗｎｔシグナル伝達経路の異常活性化は、ｃ−Ｍｙｃの過発現または増幅と相関する多様なヒト癌と関連する(Polakis et al., Genes Dev, 14: 1837-1851 (2000); Bienz et al., Cell, 103: 311-320 (2000); Brown et al., Breast Cancer Res, 3: 351-355 (2001); He et al., Science, 281: 1509-1512 (1998); Miller et al., Oncogene, 18: 7860-7872 (1999)。加えて、ｃ−Ｍｙｃは、結腸直腸癌細胞におけるβ−カテニン／Ｔｃｆの転写標的の一つとして同定された(He et al., Science, 281: 1509-1512 (1998); de La Coste et al., Proc Natl Acad Sci USA, 95: 8847-8851 (1998); Miller et al., Oncogene, 18: 7860-7872 (1999); You et al., J Cell Biol, 157: 429-440 (2002)
)。
Cadigan et al. (1997) Genes & Development 11: 3286-3305 Parr, et al. (1994) Curr. Opinion Genetics & Devel. 4: 523-528 Eastman, et al. (1999) Curr Opin Cell Biol 11: 233-240 Peifer, et al. (2000) Science 287: 1606-1609 Bhanot et al. (1996) Nature 382: 225-230 Boutros, et al. (1999) Mech Dev 83: 27-37 Zeng et al. (1997) Cell 90: 181-192 Uthoff et al., Mol Carcinog, 31: 56-62 (2001) Matsuzawa et al., Mol Cell, 7: 915-926 (2001) Orford et al., J Cell Biol, 146: 855-868 (1999) Cox et al., Genetics, 155: 1725-1740 (2000) Reya et al., Immunity, 13: 15-24 (2000) Satoh et al., Nat Genet, 24: 245-250 (2000) Shin et al., Journal of Biological Chemistry, 274: 2780-2785 (1999) Chen et al., J Cell Biol, 152: 87-96 (2001) Ioannidis et al., Nat Immunol, 2: 691-697 (2001) Polakis et al., Genes Dev, 14: 1837-1851 (2000) Cox et al., Genetics, 155: 1725-1740 (2000) Bienz et al., Cell, 103: 311-320 (2000) You et al., J Cell Biol, 157: 429-440 (2002) Polakis et al., Genes Dev, 14: 1837-1851 (2000) Brown et al., Breast Cancer Res, 3: 351-355 (2001) He et al., Science, 281: 1509-1512 (1998) Miller et al., Oncogene, 18: 7860-7872 (1999) de La Coste et al., Proc Natl Acad Sci USA, 95: 8847-8851 (1998)
それ故に、Ｗｎｔシグナル伝達経路を調節し、それによりＷｎｔシグナル伝達関連障害を処置し、診断し、予防し、および／または軽減する薬剤および方法が必要とされている。
発明の開示
本発明は、Ｗｎｔシグナル伝達経路を調節するための組成物および方法に関する。
一つの面において、本発明は、式(１)または(２)：
〔式中、
環Ｅは場合により置換されていてよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ａ１およびＡ２は独立してＣ１−５ヘテロ環またはキノリニルであるか、または：
から選択されるヘテロアリールであり；
ここで、Ａ１およびＡ２の任意のヘテロ環は場合により−ＬＣ(Ｏ)Ｒ１０で置換されていてよく；
ここで、窒素は、場合により酸化されていてよく(例えば、表１の化合物１５６参照)；
Ｂはベンゾチアゾリル、キノリニルまたはイソキノリニルであり、この各々は、場合により１〜３個のＲ６基で置換されていてよく；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は独立してＣＲ７またはＮであり；
ＹはフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｚはアリール、Ｃ１−５ヘテロ環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであり；
ＹおよびＺの各々は、場合により１〜３個のＲ６基で置換されていてよく；
Ｒ１およびＲ５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、Ｃ１−６アルキルまたはハロであり；
Ｒ４はハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキル(場合によりハロ、アルコキシまたはアミノで置換されていてよい)であり；
Ｒ６は水素、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(この各々は、場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてよい)；ハロ、ＣＮ、−Ｌ−Ｗ、ＮＲ８Ｒ９、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ１０；−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ７はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル(場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてよい)；ＮＲ８Ｒ９、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ１０；−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ８およびＲ９は独立してＨ、−Ｌ−Ｗ、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(この各々は、場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてよい)であるか；またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している原子と一体となって環を形成してよく；
Ｒ１０はＨ、−Ｌ−Ｗ、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(この各々は、場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてよい)であり；
Ｌは結合または(ＣＲ２)１−４(ここで、ＲはＨまたはＣ１−６アルキルである)であり；
ＷはＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−５ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｍは０−４であり；ｎは０−３であり；そしてｐは０−２である。〕
の化合物、またはその生理学的に許容される塩およびその溶媒和物、水和物、ｎ−オキシド誘導体またはプロドラッグを提供する。
上記式(１)において、Ｙはフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、その各々は、場合により１〜２個のＲ６基で置換されていてよい。他の例において、Ｚはフェニル、ピリジル、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピラゾールまたは１,２,３,６−テトラヒドロピリジンであり、その各々は、場合により１〜２個のＲ６基で置換されていてよい。
一つの態様において、本発明は式(３)：
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ａ２およびＲ６は上に定義した通りである。〕
の化合物を提供する。
他の態様において、本発明は式(４)：
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ａ１およびＺは上に定義した通りである。〕
の化合物を提供する。
上の式(１)、(２)、(３)または(４)のいずれにおいても、Ａ１およびＡ２は独立してモルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
または：
からなる群から選択されるヘテロアリールであり；
ここで、Ａ１およびＡ２の任意のヘテロ環は、場合により−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３で置換されていてよく；ここで、Ｒ４およびｎは上に定義した通りである。
いくつかの例において、式(１)、(２)、(３)または(４)のいずれにおいても環Ｅはフェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、この各々は場合によりＲ７で置換されていてよく、そしてＲ７は上に定義した通りである。具体例において、Ｒ７はＨ、ハロ、シアノまたは場合によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルキルであり得る。
さらに別の態様において、本発明は式(５)：
〔式中、Ａ１は−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３で置換されているピペラジニルまたは
であるか、または：
から選択され；
環Ｅはフェニルであるか、またはＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の１個はＮであり、そして残りはＣＲ７であり；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８の１個はＮであり、そして残りはＣＲ１１であり；
Ｚは６員ヘテロ環または６員ヘテロアリールであり、その各々は１〜２個の窒素原子を含み、そしてその各々は、場合により１〜２個のＲ６基で置換されていてよく；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ６は独立して水素、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ１０はＣ１−６アルキルまたは−Ｌ−Ｗであり；
Ｌは結合または(ＣＲ２)１−４(ここで、ＲはＨまたはＣ１−６アルキルである)であり；
ＷはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ７およびＲ１１は独立してＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、または場合によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルキルであり；そして
ｍおよびｎは独立して０−１である。〕
の化合物を提供する。
他の態様において、式(５)に関連して、Ａ１は−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３で置換されているピペラジニルまたは
であるか、または：
から選択され；
環Ｅはフェニルであるか、またはＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の１個はＮであり、そして残りはＣＲ７であり；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８の１個はＮであり、そして残りはＣＲ１１であり；
Ｚは６員ヘテロ環または６員ヘテロアリールであり、その各々は１〜２個の窒素原子を含み、そしてその各々は、場合により１〜２個のＲ６基で置換されていてよく；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ６は独立して水素、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、場合によりハロで置換されていてよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ１０はＣ１−６アルキルまたは−Ｌ−Ｗであり；
Ｌは結合または(ＣＲ２)１−４であり、ここで、ＲはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＷはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ７およびＲ１１は独立してＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、または場合によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルキルであり；そして
ｍおよびｎは独立して０−２である。
いくつかの例において、式(５)のＲ１０はＣ１−６アルキルである。他の例において、式(５)のＺは、２個の窒素ヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール、または２個の窒素ヘテロ原子を含む６員Ｃ４ヘテロ環である。さらに別の例において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の１個はＮであり、そして残りはＣＲ７である。
さらに別の態様において、本発明は式(６)：
〔式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＮおよびＣＲ７から選択され；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８の１個はＮであり、残りはＣＨであり；
Ｘ９はＮおよびＣＨから選択され；
Ｚはフェニル、ピラジニル、ピリジニルおよびピペラジニルから選択され；ここで、Ｚの各フェニル、ピラジニル、ピリジニルまたはピペラジニルは、場合によりＲ６基で置換されていてよく；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素であり；
ｍは１であり；
Ｒ４は水素、ハロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびメチルから選択され；
Ｒ６は水素、ハロおよび−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０から選択され；ここで、Ｒ１０はメチルであり；そして
Ｒ７は水素、ハロ、シアノ、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される。〕
の化合物を提供する
上の式(１)、(２)、(３)、(４)、(５)または(６)のいずれにおいても、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はＨであり得る。他の例において、Ｒ４およびＲ６は独立して水素、ハロ、トリフルオロメチル、メチルおよび−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３から選択される。
本発明の化合物の例は、以下のものを含み、それらに限定されない：
ｔｅｒｔ−ブチル４−(５−{２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]アセトアミド}ピリジン−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−[６−(３−フルオロフェニル)ピリジン−３−イル]−２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−(６−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−２−[４−(ピリジン−４−イル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−(６−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−２−[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アセトアミド；
Ｎ−(６−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−２−[４−(キノリン−４−イル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−(６−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−(６−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−２−[６−(キノリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アセトアミド；
Ｎ−(６−メタンスルホニル−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−２−[４−(ピリジン−４−イル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−(６−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−２−[４−(ピリジン−４−イル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−(１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−２−[４−(ピリジン−４−イル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−(６−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−２−[６−(ピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]アセトアミド；
Ｎ−(６−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−２−[３−メチル−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−(６−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−２−[６−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]アセトアミド；
Ｎ−(６−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−２−[４−(２−メチルピリミジン−４−イル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−[４−(ピリジン−２−イル)−１,３−チアゾール−２−イル]−２−[４−(ピリジン−４−イル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−[４−(ピリジン−４−イル)−１,３−チアゾール−２−イル]−２−[４−(ピリジン−４−イル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−(６−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−２−[２−メチル−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]アセトアミド；
２−[６−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]−Ｎ−(４−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル)アセトアミド；
Ｎ−(イソキノリン−３−イル)−２−[４−(ピリジン−４−イル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−(６−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−２−[６−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]アセトアミド；
２−[４−(ピリジン−４−イル)フェニル]−Ｎ−(キノリン−２−イル)アセトアミド；
Ｎ−(６−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−２−[５−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリミジン−２−イル]アセトアミド；
Ｎ−(６−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−２−[５−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−２−イル]アセトアミド；
２−[３−メチル−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]−Ｎ−(４−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル)アセトアミド；
２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]−Ｎ−(４−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル)アセトアミド；
２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]−Ｎ−(５−フェニルピリジン−２−イル)アセトアミド；
２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]−Ｎ−(４−フェニルピリジン−２−イル)アセトアミド；
２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]−Ｎ−[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]アセトアミド；
２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]−Ｎ−(５−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル)アセトアミド；
Ｎ−(６−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−２−[４−(２−メトキシピリジン−４−イル)フェニル]アセトアミド；
２−[４−(２−エチルピリジン−４−イル)フェニル]−Ｎ−(６−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)アセトアミド；
２−[２−メチル−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]−Ｎ−(４−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル)アセトアミド；
Ｎ−[４−(４−メトキシフェニル)−１,３−チアゾール−２−イル]−２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−[４−(４−フルオロフェニル)−１,３−チアゾール−２−イル]−２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−[４−(３,４−ジフルオロフェニル)−１,３−チアゾール−２−イル]−２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]アセトアミド；
２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]−Ｎ−(６−フェニルピリジン−３−イル)アセトアミド；
Ｎ−(５−フェニルピリジン−２−イル)−２−[４−(ピリダジン−４−イル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−[５−(４−メチルフェニル)ピリジン−２−イル]−２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−[５−(３−メトキシフェニル)ピリジン−２−イル]−２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−[５−(２−メトキシフェニル)ピリジン−２−イル]−２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−[５−(４−メトキシフェニル)ピリジン−２−イル]−２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]アセトアミド；
２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]−Ｎ−(５−フェニルピラジン−２−イル)アセトアミド；
２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]−Ｎ−[５−(ピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]アセトアミド；
２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(４−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル)アセトアミド；
Ｎ−[５−(３−メチルフェニル)ピリジン−２−イル]−２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]アセトアミド；
２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−(５−フェニルピリジン−２−イル)アセトアミド；
２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]−Ｎ−[５−(ピリジン−３−イル)ピリジン−２−イル]アセトアミド；
２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]−Ｎ−[５−(ピリジン−４−イル)ピリジン−２−イル]アセトアミド；
２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]−Ｎ−(６−フェニルピリダジン−３−イル)アセトアミド；
２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]−Ｎ−(４−フェニルフェニル)アセトアミド；
２−[６−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]−Ｎ−(５−フェニルピリジン−２−イル)アセトアミド；
２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]−Ｎ−(２−フェニルピリミジン−５−イル)アセトアミド；
２−[４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−Ｎ−(５−フェニルピリジン−２−イル)アセトアミド；
Ｎ−(６−フェニルピリジン−３−イル)−２−[４−(ピリダジン−４−イル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−[５−(４−フルオロフェニル)ピリジン−２−イル]−２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−[５−(３−フルオロフェニル)ピリジン−２−イル]−２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−[５−(４−エチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル]−２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−{５−[(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルモルホリン−４−イル]ピリジン−２−イル}−２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]アセトアミド；
２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]−Ｎ−[４−(ピリジン−３−イル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−(６−フルオロ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−２−[４−(ピリダジン−４−イル)フェニル]アセトアミド；
２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]−Ｎ−(５−フェニルピリミジン−２−イル)アセトアミド；
Ｎ−(６−メトキシ−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル)−Ｎ−メチル−２−[４−(ピリジン−４−イル)フェニル]アセトアミド；
２−[４−(ピリダジン−４−イル)フェニル]−Ｎ−[４−(ピリジン−３−イル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−(６−フェニルピリダジン−３−イル)−２−[４−(ピリダジン−４−イル)フェニル]アセトアミド；
２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]−Ｎ−[５−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピリジン−２−イル]アセトアミド；
２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]−Ｎ−[５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル]アセトアミド；
２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]−Ｎ−[５−(ピリミジン−５−イル)ピリジン−２−イル]アセトアミド；
２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]−Ｎ−[４−(ピリダジン−４−イル)フェニル]アセトアミド；
２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]−Ｎ−[５−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ピリジン−２−イル]アセトアミド；
２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]−Ｎ−[５−(ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル]アセトアミド；
２−[５−メチル−６−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]−Ｎ−(６−フェニルピリジン−３−イル)アセトアミド；
２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]−Ｎ−[５−(ピリダジン−４−イル)ピリジン−２−イル]アセトアミド；
２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]−Ｎ−[６−(モルホリン−４−イル)ピリジン−３−イル]アセトアミド；
Ｎ−[５−(３−フルオロフェニル)ピリジン−２−イル]−２−[５−メチル−６−(ピリダジン−４−イル)ピリジン−３−イル]アセトアミド；
２−[３−メチル−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]−Ｎ−[５−(ピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]アセトアミド；
２−[３−メチル−４−(ピリダジン−４−イル)フェニル]−Ｎ−[５−(ピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]アセトアミド；
２−[６−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]−Ｎ−[５−(ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル]アセトアミド；
Ｎ−[５−(ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル]−２−[６−(ピリダジン−４−イル)ピリジン−３−イル]アセトアミド；
２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ−[５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル]アセトアミド；
Ｎ−[５−(３−フルオロフェニル)ピリジン−２−イル]−２−[５−メチル−６−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]アセトアミド；
Ｎ−[５−(３−フルオロフェニル)ピリジン−２−イル]−２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]−Ｎ−[５−(ピリダジン−４−イル)ピリジン−２−イル]アセトアミド；
Ｎ−[５−(３−フルオロフェニル)ピリジン−２−イル]−２−[６−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]アセトアミド；
Ｎ−[６−(３−フルオロフェニル)ピリジン−３−イル]−２−[６−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]アセトアミド；
２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]−Ｎ−[６−(ピリダジン−４−イル)ピリジン−３−イル]アセトアミド；
２−[５−メチル−６−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]−Ｎ−[５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル]アセトアミド；
２−[５−メチル−６−(ピリダジン−４−イル)ピリジン−３−イル]−Ｎ−(６−フェニルピリジン−３−イル)アセトアミド；
２−[６−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]−Ｎ−(６−フェニルピリジン−３−イル)アセトアミド；
Ｎ−(６−フェニルピリジン−３−イル)−２−[６−(ピリダジン−４−イル)ピリジン−３−イル]アセトアミド；
Ｎ−[６−(１−アセチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]−２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]アセトアミド；
メチル４−(５−{２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]アセトアミド}ピリジン−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−[６−(１−メタンスルホニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]−２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−[６−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]−２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]アセトアミド；
２−[５−メチル−６−(ピリダジン−４−イル)ピリジン−３−イル]−Ｎ−[５−(ピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]アセトアミド；
２−[６−(ピリダジン−４−イル)ピリジン−３−イル]−Ｎ−[５−(ピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]アセトアミド；
２−[６−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]−Ｎ−(５−フェニルピリミジン−２−イル)アセトアミド；
Ｎ−[５−(３−フルオロフェニル)ピリミジン−２−イル]−２−[６−(ピリダジン−４−イル)ピリジン−３−イル]アセトアミド；
エチル４−(５−{２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]アセトアミド}ピリジン−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート；
プロパン−２−イル−４−(５−{２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]アセトアミド}ピリジン−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート；
１−メチルシクロプロピル４−(５−{２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]アセトアミド}ピリジン−２−イル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート；
２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]−Ｎ−[６−(１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]アセトアミド；
Ｎ−[６−(３−フルオロフェニル)ピリジン−３−イル]−２−[５−メチル−６−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]アセトアミド；
Ｎ−[６−(３−フルオロフェニル)ピリジン−３−イル]−２−[５−メチル−６−(ピリダジン−４−イル)ピリジン−３−イル]アセトアミド；
Ｎ−[６−(３−フルオロフェニル)ピリジン−３−イル]−２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−[６−(３−フルオロフェニル)ピリジン−３−イル]−２−[４−(ピリダジン−４−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−[６−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]−２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−[６−(１−エチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]−２−[４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−[６−(３−フルオロフェニル)ピリジン−３−イル]−２−[６−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]アセトアミド；
Ｎ−(６−フェニルピリダジン−３−イル)−２−[６−(ピリダジン−４−イル)ピリジン−３−イル]アセトアミド；
２−[６−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル]−Ｎ−(６−フェニルピリダジン−３−イル)アセトアミド；および
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(３−シアノ−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(２,３’−ビピリジン−６’−イル)−２−(４−(ピリダジン−４−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(ピリダジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(３−フルオロフェニル)ピリジン−２−イル)−２−(６−(ピリダジン−４−イル)ピリジン−３−イル)アセトアミド；
Ｎ−(６−(３−フルオロフェニル)ピリジン−３−イル)−２−(６−(ピリダジン−４−イル)ピリジン−３−イル)アセトアミド；
Ｎ−(６−(１−(２−アミノ−２−オキソエチル)−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル)ピリジン−３−イル)−２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(６−(３−フルオロフェニル)ピリジン−３−イル)−２−(４−(ピリダジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(ピリダジン−４−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−(５−(２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド)ピリジン−２−イル)ピペラジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−(５−(３−フルオロフェニル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(ピリダジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(２,３’−ビピリジン−６’−イル)−２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(ピリダジン−４−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(２−(３−フルオロフェニル)ピリミジン−５−イル)−２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(２,３’−ビピリジン−６’−イル)−２−(２’,３−ジメチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−(２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド)ピリジン−３−イル)ピペラジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−(２,３’−ビピリジン−６’−イル)−２−(２’−メチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド；
Ｎ−(６−(１−アセチルピペリジン−４−イル)ピリジン−３−イル)−２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
２−(２’−メチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)−２−(６−(ピリダジン−４−イル)ピリジン−３−イル)アセトアミド；
２−(５−メチル−６−(ピリダジン−４−イル)ピリジン−３−イル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
メチル４−(６−(２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド)ピリジン−３−イル)ピペラジン−１−カルボキシレート；
２−(３−メチル−４−(ピリダジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド；
２−(３−メチル−４−(ピリダジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(５−(ピリダジン−４−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド；
２−(２’,３−ジメチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)−Ｎ−(５−(ピリダジン−４−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド；
２−(２’,３−ジメチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)−Ｎ−(６−(ピリダジン−４−イル)ピリジン−３−イル)アセトアミド；
２−(３−メチル−４−(ピリダジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(５−(ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−(２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド)ピリジン−３−イル)ピペリジン−１−カルボキシレート；
２−(３−メチル−４−(ピリダジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(６−(ピリダジン−４−イル)ピリジン−３−イル)アセトアミド；
２−(６−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−Ｎ−(５−(３−フルオロフェニル)ピリジン−２−イル)アセトアミド；
２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(５−(３−オキソピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド；
４−(６−(２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド)ピリジン−３−イル)ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−(５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
２−(４−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド；
２−(２’,３−ジメチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)−Ｎ−(５−(ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド；
２−(５−メチル−６−(ピリダジン−４−イル)ピリジン−３−イル)−Ｎ−(５−(ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド；
２−(５−メチル−６−(ピリダジン−４−イル)ピリジン−３−イル)−Ｎ−(５−(ピリダジン−４−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(２’,３−ジメチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド；
Ｎ−(５−((３Ｓ,５Ｒ)−４−アセチル−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(４−(１−アセチルピペリジン−４−イル)フェニル)−２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(６−(４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(６−(３−フルオロフェニル)ピリジン−３−イル)−２−(５−メチル−６−(ピリダジン−４−イル)ピリジン−３−イル)アセトアミド；
２−(２’,３−ジメチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)−Ｎ−(４−(ピラジン−２−イル)フェニル)アセトアミド；
２−(２’,３−ジメチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)−Ｎ−(４−(ピリダジン−３−イル)フェニル)アセトアミド；
２−(２−(２’,３−ジメチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド)−５−(ピラジン−２−イル)ピリジン１−オキシド；
２’,３−ジメチル−５−(２−オキソ−２−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イルアミノ)エチル)−２,４’−ビピリジン１’−オキシド；
２−(２’,３−ジメチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)−Ｎ−(６−(ピラジン−２−イル)ピリジン−３−イル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(４−ｉｓｏブチリルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(３−メチル−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(６−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２’,３−ジメチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(６−(４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(６−(４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(６−(４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２’,３−ジメチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(６−(４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(２’,３−ジメチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド；
Ｎ−(５−((３Ｓ,５Ｒ)−４−アセチル−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(２’,３−ジメチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド；
メチル４−(６−(２−(２’,３−ジメチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド)ピリジン−３−イル)ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−(６−(２−(３−メチル−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド)ピリジン−３−イル)ピペラジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(３−フルオロ−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(２’−メチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(３−クロロ−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
エチル４−(６−(２−(２’,３−ジメチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド)ピリジン−３−イル)ピペラジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド；
２−(３−シアノ−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(６−フェニルピリジン−３−イル)アセトアミド；
２−(２’,３−ジメチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)−Ｎ−(５−(４−プロピオニルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(４−(シアノメチル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(４−シアノピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(２−クロロピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(２−フルオロピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
２−(３−シアノ−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド；
２−(３−シアノ−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(６−(ピラジン−２−イル)ピリジン−３−イル)アセトアミド；
２−(３−シアノ−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(５−(ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(３−メトキシ−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(３−クロロ−２’−メチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(５−(４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(３−シアノ−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
(Ｒ)−Ｎ−(５−(４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(２’,３−ジメチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド；
イソプロピル４−(６−(２−(２’,３−ジメチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド)ピリジン−３−イル)ピペラジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(３−シアノ−２’−メチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(２’−メチル−３−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(３−フルオロ−２’−メチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(２−メチルピリミジン−４−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(２’−フルオロ−３−メチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(２’,３−ジフルオロ−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(２−メチルピリミジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(５−フルオロピリミジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(２’−メチル−３−(メチルスルホニル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(６−メチルピリミジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
２−(２’−フルオロ−３−メチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド；
２−(４−(２−フルオロピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(２−(ジフルオロメチル)ピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(６−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−２−(４−(２−(ジフルオロメチル)ピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
２−(４−(２−(ジフルオロメチル)ピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(５−フルオロピリミジン−４−イル)−３−メチルフェニル)アセトアミド；
２−(２’,３−ジフルオロ−２,４’−ビピリジン−５−イル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド；
２−(３−シアノ−４−(２−フルオロピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(３−フルオロ−４−(２−フルオロピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
２−(２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−５−イル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド；
２−(２’,３−ジフルオロ−２,４’−ビピリジン−５−イル)−Ｎ−(５−(ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(３−シアノ−４−(２−フルオロピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
２−(３−フルオロ−４−(２−フルオロピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド；
２−(３−フルオロ−４−(２−フルオロピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(５−(ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド；
２−(３−シアノ−４−(２−フルオロピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(５−(ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド；
２−(４−(２−フルオロピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(５−(ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド；および
２−(２’−フルオロ−３−メチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)−Ｎ−(５−(ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド；または
その生理学的に許容される塩。
他の態様は：
からなる群から選択される化合物である。
他の態様は、式(１０)または(１１)：
〔式中、
環Ｅは場合により置換されていてよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ａ１およびＡ２は独立してＣ１−５ヘテロ環、キノリニル、または：
から成る群から選択されるヘテロアリールであり；
ここで、Ａ１およびＡ２の任意のヘテロ環は−ＬＣ(Ｏ)Ｒ１０で置換されていてよく；
ここで、窒素は、場合により酸化されていてよく(例えば、表１の化合物１５６参照)；
Ｂはベンゾチアゾリル、キノリニルまたはイソキノリニルであり、この各々は、場合により１〜３個のＲ６基で置換されていてよく；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は独立してＣＲ７またはＮであり；
ＹはフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｚはアリール、Ｃ１−５ヘテロ環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであり；
各ＹおよびＺは場合により１〜３個のＲ６基で置換されていてよく；
Ｒ１およびＲ５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、Ｃ１−６アルキルまたはハロであり；
Ｒ４はハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキル(場合によりハロ、アルコキシまたはアミノで置換されていてよい)であり；
Ｒ６は水素、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり(この各々は、場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてよい)；ハロ、ＣＮ、−Ｌ−Ｗ、ＮＲ８Ｒ９、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ１０；−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ７はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル(場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてよい)；ＮＲ８Ｒ９、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ１０；−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ８およびＲ９は独立してＨ、−Ｌ−Ｗ、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(この各々は、場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてよい)であるか；またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している原子と一体となって環を形成してよく；
Ｒ１０はＨ、−Ｌ−Ｗ、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(この各々は、場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてよい)であり；
Ｌは結合または(ＣＲ２)１−４(ここで、ＲはＨまたはＣ１−６アルキルである)であり；
ＷはＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−５ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｍは０−４であり；ｎは０−３であり；そしてｐは０−２である。〕
の化合物、またはその生理学的に許容される塩、およびその溶媒和物、水和物、ｎ−オキシド誘導体またはプロドラッグである。
他の態様は、次のものから成る群から選択される、式(１０)および(１１)の化合物である：
Ｎ−(６−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−２−(３−(ピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
Ｎ−(６−フェニルピリジン−３−イル)−２−(３−(ピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
２−(３−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(６−フェニルピリジン−３−イル)アセトアミド；
Ｎ−(６−フェニルピリジン−３−イル)−２−(３−(ピリダジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
２−(３−(２−メトキシピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(６−フェニルピリジン−３−イル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(３−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
２−(３−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(４−(ピリダジン−３−イル)フェニル)アセトアミド；
２−(３−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(４−(ピラジン−２−イル)フェニル)アセトアミド；
２−(３−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(６−(ピラジン−２−イル)ピリジン−３−イル)アセトアミド；
２−(２’−メチル−２,４’−ビピリジン−６−イル)−Ｎ−(６−フェニルピリジン−３−イル)アセトアミド；
２−(２’−メチル−２,４’−ビピリジン−４−イル)−Ｎ−(６−フェニルピリジン−３−イル)アセトアミド；
２−(４−シアノ−３−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(６−フェニルピリジン−３−イル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−シアノ−３−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド；
２−(２’−メチル−２,４’−ビピリジン−４−イル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド；
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(２’−メチル−２,４’−ビピリジン−４−イル)アセトアミド；および
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(２−シアノ−２’−メチル−３,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド、またはその薬学的に許容される塩。
他の面において、本発明は、式(１)、(２)、(３)、(４)、(５)または(６)を有する化合物、および生理学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
さらに別の面において、本発明は、細胞におけるＷｎｔシグナル伝達の阻害方法であって、該細胞を有効量の式(１)、(２)、(３)、(４)、(５)または(６)を有する化合物、またはその医薬組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
さらに別の面において、本発明は、細胞におけるヤマアラシ(Porcupine)遺伝子の阻害方法であって、該細胞を有効量の式(１)、(２)、(３)、(４)、(５)または(６)を有する化合物、またはその医薬組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
本発明はまた、Ｗｎｔ媒介障害を有する哺乳動物における該障害を処置、軽減または予防する方法であって、該哺乳動物に治療有効量の式(１)、(２)、(３)、(４)、(５)または(６)を有する化合物、またはその医薬組成物を、場合により第二の治療剤と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。あるいは、本発明は、Ｗｎｔ媒介障害の処置用医薬の製造における、式(１)、(２)、(３)、(４)、(５)または(６)を有する化合物の、場合により第二の治療剤と組み合わせた使用を提供する。
本発明の化合物は、例えば、ケロイド、線維症、例えば皮膚線維症、特発性肺線維症、腎臓間質性線維症および肝臓線維症；タンパク尿、腎臓移植片拒絶、骨関節症、パーキンソン病、嚢胞様黄斑浮腫(ＣＭＥ)、例えばブドウ膜炎関連ＣＭＥ；網膜症、例えば糖尿病性網膜症または未熟児網膜症；黄斑変性症および異常Ｗｎｔシグナル伝達活性と関連する細胞増殖性障害から選択される、Ｗｎｔ媒介障害を有する哺乳動物に投与し得る。
具体例において、本発明の化合物は、単独で、または化学療法剤と組み合わせて、結腸直腸癌、乳癌、頭頚部扁平上皮細胞癌腫、食道扁平上皮細胞癌腫、非小細胞肺癌、胃癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫(chondosarcoma)、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳腫瘍、ウィルムス腫瘍、基底細胞癌腫、黒色腫、頭頚部癌、子宮頚部癌および前立腺癌を含み、これらに限定されない細胞増殖性障害の処置に使用し得る。
定義
“アルキル”は、一つの基および他の基、例えばハロ置換アルキルおよびアルコキシの構成要素として言及され、直鎖でも分枝鎖でもよい。ここでは、場合により置換されていてよいアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合によりハロゲン化されていてよく(例えば、ＣＦ３)、または１個以上の炭素がヘテロ原子、例えばＮＲ、ＯまたはＳで置換されまたは置き換わっていてもよい(例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、アルキルチオール類、チオアルコキシ、アルキルアミン類など)。
ここで使用する“炭素環”は、炭素原子を含む飽和または部分的不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環を意味し、それは場合により、例えば、＝Ｏで置換されていてよい。炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピレン、シクロヘキサノンなどを含み、これらに限定されない。
ここで使用する“ヘテロ環”は、炭素環について定義した通りであり、ここで、１個以上の環炭素がヘテロ原子である。例えば、ヘテロ環はＮ、Ｏ、Ｓ、−Ｎ＝、Ｃ(Ｏ)(例えば、表１の化合物１４１参照)、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)、−Ｓ(Ｏ)２−、または−ＮＲ−を含んでよく、ここで、Ｒは水素、Ｃ１−４アルキルまたは保護基であり得る。ヘテロ環の例は、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デク−８−イルなどを含み、これらに限定されない。
全ての置換基(例えば、ＣＨ２)においてここで使用するＨ原子は、全ての適当な同位体、例えば、Ｈ、２Ｈおよび３Ｈを含む。
“Ｗｎｔタンパク質”は、Frizzled受容体に結合し、Ｗｎｔシグナル伝達を活性化する、Ｗｎｔシグナル伝達経路要素のリガンドである。Ｗｎｔタンパク質の例は、少なくとも１９個あり、以下のものを含む：Ｗｎｔ−１(RefSeq.: NM_005430)、Ｗｎｔ−２(RefSeq.: NM_003391)、Ｗｎｔ−２Ｂ(Ｗｎｔ−１３)(RefSeq.: NM_004185)、Ｗｎｔ−３(ReSeq.: NM_030753)、Ｗｎｔ３ａ(RefSeq.: NM_033131)、Ｗｎｔ−４(RefSeq.: NM_030761)、Ｗｎｔ−５Ａ(RefSeq.: NM_003392)、Ｗｎｔ−５Ｂ(RefSeq.: NM_032642)、Ｗｎｔ−６(RefSeq.: NM_006522)、Ｗｎｔ−７Ａ(RefSeq.: NM_004625)、Ｗｎｔ−７Ｂ(RefSeq.: NM_058238)、Ｗｎｔ−８Ａ(RefSeq.: NM_058244)、Ｗｎｔ−８Ｂ(RefSeq.: NM_003393)、Ｗｎｔ−９Ａ(Ｗｎｔ−１４)(RefSeq.: NM_003395)、Ｗｎｔ−９Ｂ(Ｗｎｔ−１５)(RefSeq.: NM_003396)、Ｗｎｔ−１０Ａ(RefSeq.: NM_025216)、Ｗｎｔ−１０Ｂ(RefSeq.: NM_003394)、Ｗｎｔ−１１(RefSeq.: NM_004626)、Ｗｎｔ−１６(RefSeq.: NM_016087)。各メンバーの配列同一性の程度は種々であるが、各々２３−２４個の保存システイン残基を含み、これは高度に保存された間隔を示す。McMahon, A P et al, Trends Genet. 8: 236-242 (1992); Miller J R., Genome Biol. 3(1): 3001.1-3001.15 (2002)。本発明の目的で、Ｗｎｔタンパク質およびその活性変異体は、Frizzled ＥＣＤまたはかかるＦｒｚ ＥＣＤのＣＲＤ要素に結合するタンパク質である。
“Ｗｎｔ媒介障害”は、異常Ｗｎｔシグナル伝達により特徴付けられる障害、状態、または疾患状態である。特定の観点において、異常Ｗｎｔシグナル伝達は、同等の疾患を有しない細胞または組織におけるＷｎｔシグナル伝達を超えるレベルの、疾患を有することが疑われる細胞または組織におけるＷｎｔシグナル伝達である。特定の観点において、Ｗｎｔ媒介障害は癌を含む。
用語“癌”は、典型的に無制御の細胞成長／増殖により特徴付けられる、哺乳動物における生理学的状態を意味する。癌の例は：癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、および白血病を含み、これらに限定されない。より具体的な癌の例は：慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)、非小細胞(ＮＳＣＬＣ)を含む肺、乳房、卵巣、子宮頚部、子宮内膜、前立腺、結腸直腸、腸のカルチノイド、膀胱、胃、膵臓、肝臓(肝細胞)、肝芽腫、食道、肺腺癌、中皮腫、滑膜肉腫、骨肉腫、頭頚部扁平上皮細胞癌腫、若年性鼻咽頭血管線維腫、脂肪肉腫、甲状腺、黒色腫、基底細胞癌腫(ＢＣＣ)、髄芽腫およびデスモイドを含み、これらに限定されない。
“処置する”または“処置”または“軽減”は、標的の病理的疾患または状態または障害の予防または遅延(和らげる)を目的とし、治療的処置および予防的または防止的手段の両方を意味する。処置を必要とするものは、すでに該障害を有するものならびに該障害を有する素因があるものまたは該障害を予防すべき(予防)ものを含む。Ｗｎｔ媒介障害が癌であるとき、対象または哺乳動物は、本発明の方法に従い、治療量のＷｎｔアンタゴニストを投与されたた後、該対象が、以下の１個以上における観察可能なおよび／または測定可能な減少または排除を示したとき、十分に“処置された”または腫瘍負荷軽減を示す：癌細胞数減少または癌細胞根絶；腫瘍サイズの減少；癌の軟組織および骨への拡散を含む、癌細胞の末梢器官への浸潤の阻害；腫瘍転移の阻害；腫瘍増殖の、ある程度の、阻害；および／または特定の癌と関連する１種以上の症状の、ある程度の、軽減；罹病率および死亡率の低減、およびクオリティ・オブ・ライフ問題の改善。Ｗｎｔアンタゴニストが存在する癌細胞の増殖を防止し得るおよび／または殺し得る限り、それは細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性であり得る。これらの徴候または症状の軽減は、患者も感じ得る。
“哺乳動物”は、ヒト、飼育および家畜動物、および動物園の動物、運動競技用動物、または愛玩動物、例えばイヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウサギなどを含む、哺乳動物に分類される全ての動物を意味する。ある態様において、哺乳動物はヒトである。
１種以上のさらなる治療剤と“組み合わせた”投与は、一緒の(同時の)および任意の順番での連続的投与を含む。
ここで使用する用語“組合せ剤”は、複数活性成分の混合または組合せにゆより得られる製品を意味し、複数活性成分の固定されたおよび固定されていない組合せの両方を含む。用語“固定された組合せ”は、複数活性成分、例えば式(１)の化合物および併用剤が、両方とも患者に一つの物または投与量の形態で同時に投与されることを意味する。用語“固定されていない組合せ”は、複数活性成分、例えば式(１)の化合物および併用剤が、両方とも、患者に別々の物として、同時に、一緒にまたは具体的な時間制限なく連続的に投与され、ここで、かかる投与が患者内にこれらの活性成分の治療的有効濃度を提供することを意味する。後者はまたカクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも適用される。
ここで使用する“担体”は、暴露される細胞または哺乳動物に、用いる投与量および濃度で非毒性である、薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定化剤を意味する。しばしば、生理学的に許容される担体は、水性ｐＨ緩衝化溶液である。生理学的に許容される担体の例は、緩衝剤、例えばリン酸、クエン酸、および他の有機酸類；アスコルビン酸を含む抗酸化剤；低分子量(約１０残基未満)ポリペプチド；タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン類；親水性重合体、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸類、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリシン；単糖類、二糖類、およびグルコース、マンノース、またはデキストリン類を含む他の炭水化物；キレート化剤、例えばＥＤＴＡ；糖アルコール類、例えばマンニトールまたはソルビトール；塩形成カウンターイオン、例えばナトリウム；および／または非イオン性界面活性剤、例えばTWEEN(登録商標)、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)、およびPLURONICS(登録商標)を含む。
化合物(例えば、Ｗｎｔアンタゴニスト)の“有効量”は、具体的に記載された目的を行うのに十分な量である。“有効量”は、記載の目的に関連して、経験的および日常的手段により決定し得る。
用語“治療有効量”は、対象または哺乳動物おけるＷｎｔ媒介障害の“処置”に有効なＷｎｔアンタゴニストの量を意味する。癌の場合、治療有効量の薬剤は、癌細胞の数を減らす；腫瘍サイズを減少させる；末梢器官への癌細胞浸潤を阻害する(すなわち、ある程度遅延または停止させる)；腫瘍転移を阻害する；腫瘍増殖を、ある程度、阻害する；および／または癌に関連する１種以上の症状をある程度改善する。“処置する”に関する本明細書の定義を参照。医薬が存在する癌細胞の増殖を防止し得るおよび／または殺し得る限り、それは細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性であり得る。
“化学療法剤”は、癌の処置に有用な化学物質である。化学療法剤の例は、アルキル化剤、例えばチオテパおよびCYTOXAN(登録商標)シクロホスファミド(cyclosphosphamide)；アルキルスルホネート類、例えばブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン類、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ(meturedopa)、およびウレドーパ(uredopa)；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチロロメラミンを含むエチレンイミン類およびメチルメラミン類(methylamelamines)；アセトゲニン類(特にブラタシンおよびブラタシノン)；デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール(ドロナビノール、MARINOL(登録商標))；ベータ−ラパコン；ラパコール；コルヒチン類；ベツリン酸；カンプトテシン類(合成アナログトポテカン(HYCAMTIN(登録商標))、CPT-11(イリノテカン、CAMPTOSAR(登録商標))、アセチルカンプトテシン、スコポレクチン(scopolectin)、および９−アミノカンプトテシンを含む)；ブリオスタチン；カリスタチン；CC-1065(そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む)；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン類(特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８)；ドラスタチン；デュオカルマイシン(合成類似体、KW-2189およびCB1-TM1を含む)；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン(sarcodictyin)；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード類、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロライド、メルファラン、ノボエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア類、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン(ranimnustine)；抗生物質例えばエンジイン抗生物質(例えば、カリチアマイシン、特にカリチアマイシンガンマ１ＩおよびカリチアマイシンオメガＩ１(例えば、Agnew, Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)参照)；ダイネミシン(dynemicin)Ａを含むダイネミシン；エスペラミシン類；ならびにネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関連色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア；アクラシノマイシン類(aclacinomysins)、アクチノマイシン、アントラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン、カラビシン(carabicin)、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン類(chromomycinis)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、アドリアマイシン(登録商標)ドキソルビシン(モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、クエラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えばメトトレキサートおよび５−フルオロウラシル(５−ＦＵ)；葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えばフロリニン(frolinic)酸；アセグラトン；
アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート(edatraxate)；デフォファミン(defofamine)；デメコルチン；ジアジコン；エルフォミチン(elfomithine)；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン(lonidainine)；マイタンシノイド類、例えばマイタンシンおよびアナサマイトシン類；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール(mopidanmol)；ニトラクリン(nitraerine)；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ(登録商標)ポリサッカライド複合体(JHS Natural Products, Eugene, Oreg.)；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２,２’,２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテシン類(特にＴ−２毒素、ベラクリン(verracurin)Ａ、ロリジンＡおよびアングイジン)；ウレタン；ビンデシン(ELDISINE(登録商標)、FILDESIN(登録商標))；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド(“Ａｒａ−Ｃ”)；チオテパ；タキソイド類、例えば、タキソール(登録商標)パクリタキセル(Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)、アブラキサンＴＭ Cremophor-free、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.)、およびタキソテール(登録商標)ドセタキセル(Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France)；クロラムブシル(chloranbucil)；ゲムシタビン(ＧＥＭＺＡＲ(登録商標))；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類似体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン(ＶＥＬＢＡＮ(登録商標))；白金；エトポシド(ＶＰ−１６)；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン(ＯＮＣＯＶＩＮ(登録商標))；オキサリプラチン；ロイコボリン(leucovovin)；ビノレルビン(NAVELBINE(登録商標))；ノバントロン；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000；ジフルオロメチルオルニチン(ＤＭＦＯ)；レチノイド類、例えばレチノイン酸；カペシタビン(XELODA(登録商標))；上記の全ての薬学的に許容される塩、酸または誘導体；ならびに上記のものの２種以上の組合せ、例えばＣＨＯＰ(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンの組合せ治療の略称)、およびＦＯＬＦＯＸ(５−ＦＵおよびロイコボリン(leucovovin)と組み合わせたオキサリプラチン(ELOXATINＴＭ)のの処置レジメンの略称)を含む。
さらに、“化学療法剤”は、癌の増殖を促進できるホルモンの作用を調節、減少、遮断または阻害するために働く抗ホルモン剤を含み得て、しばしば全身的、または全身処置の形である。それらはホルモン自体であり得る。例は、例えば、タモキシフェン(NOLVADEX(登録商標)タモキシフェン)、EVISTA(登録商標)ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、およびFARESTON(登録商標)トレミフェンを含む、抗エストロゲン類および選択的エストロゲン受容体モジュレーター(ＳＥＲＭｓ)；抗プロゲステロン類；エストロゲン受容体下方制御剤(ＥＲＤｓ)；卵巣を抑制または停止させるために機能する薬剤、例えば、黄体ホルモン放出ホルモン(ＬＨＲＨ)アゴニスト、例えばLUPRON(登録商標)およびELIGARD(登録商標)酢酸リュープロリド、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリンおよびトリプトレリン(tripterelin)；他の抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミドおよびビカルタミド；および副腎におけるエストロゲンを制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４(５)−イミダゾール類、アミノグルテチミド、MEGASE(登録商標)酢酸メゲストロール、AROMASIN(登録商標)エキセメスタン、ホルメスタン(formestanie)、ファドロゾール、RIVISOR(登録商標)ボロゾール、フェマーラ(登録商標)レトロゾール、およびARIMIDEX(登録商標)アナストロゾールを含む。加えて、化学療法剤のかかる定義は、ビスホスホネート類、例えばクロドロネート(例えば、BONEFOS(登録商標)またはOSTAC(登録商標))、DIDROCAL(登録商標)エチドロネート、NE-58095、ZOMETA(登録商標)ゾレドロン酸／ゾレドロネート、FOSAMAX(登録商標)アレンドロネート、AREDIA(登録商標)パミドロネート、SKELID(登録商標)チルドロネート、またはACTONEL(登録商標)リセドロネート；ならびにトロキサシタビン(１,３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体)；アンチセンスオリゴヌクレオチド類、特に異常細胞増殖に関与するシグナル伝達経路中の遺伝師恩発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−アルファ、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ、および上皮細胞増殖因子受容体(ＥＧＦ−Ｒ)；ワクチン、例えばTHERATOPE(登録商標)ワクチンおよび遺伝子治療ワクチン、例えば、ALLOVECTIN(登録商標)ワクチン、LEUVECTIN(登録商標)ワクチン、およびVAXID(登録商標)ワクチン；ルルトテカン(LURTOTECAN)(登録商標)トポイソメラーゼ１阻害剤；アバレリクス(登録商標)ｒｍＲＨ；ラパチニブジトシレート(ＥｒｂＢ−２およびＥＧＦＲデュアルチロシンキナーゼ小分子阻害剤、GW572016としても既知)；および上記の全ての薬学的に許容される塩、酸または誘導体を含む。
発明を実施するための形態
本発明は、Ｗｎｔシグナル伝達経路を調節するための組成物および方法に関する。
一つの面において、本発明は、式(１)または(２)：
〔式中、
環Ｅは場合により置換されていてよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ａ１およびＡ２は独立してＣ１−５ヘテロ環またはキノリニルであるか、または：
から選択されるヘテロアリールであり；
ここで、Ａ１およびＡ２の任意のヘテロ環は場合により−ＬＣ(Ｏ)Ｒ１０で置換されていてよく；
Ｂはベンゾチアゾリル、キノリニルまたはイソキノリニルであり、この各々は、場合により１〜３個のＲ６基で置換されていてよく；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は独立してＣＲ７またはＮであり；
ＹはフェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであり；
Ｚはアリール、Ｃ１−５ヘテロ環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであり；
各ＹおよびＺは場合により１〜３個のＲ６基で置換されていてよく；
Ｒ１およびＲ５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、Ｃ１−６アルキルまたはハロであり；
Ｒ４はハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキル(場合によりハロ、アルコキシまたはアミノで置換されていてよい)であり；
Ｒ６は水素、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(この各々は、場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてよい)；ハロ、ＣＮ、−Ｌ−Ｗ、ＮＲ８Ｒ９、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ１０；−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ７はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、Ｃ１−６アルキル(場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてよい)；ＮＲ８Ｒ９、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ１０；−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ８およびＲ９は独立してＨ、−Ｌ−Ｗ、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(この各々は、場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてよい)であるか；またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している原子と一体となって環を形成してよく；
Ｒ１０はＨ、−Ｌ−Ｗ、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(この各々は、場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてよい)であり；
Ｌは結合または(ＣＲ２)１−４(ここで、ＲはＨまたはＣ１−６アルキルである)であり；
ＷはＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−５ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｍは０−４であり；ｎは０−３であり；そしてｐは０−２である。〕
の化合物、またはその生理学的に許容される塩を提供する。
他の面において、Ｙはフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、その各々は、場合により１〜２個のＲ６基で置換されていてよく、そしてＲ６は本明細書で定義した通りである。
他の面において、Ｚはフェニル、ピリジニル、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピラゾールまたは１,２,３,６−テトラヒドロピリジンであり、その各々は、場合により１〜２個のＲ６基で置換されていてよく、そしてＲ６は本明細書で定義した通りである。
他の面において、Ａ１およびＡ２は独立してモルホリニル、ピペラジニル、キノリニルまたは
であるか、または：
からなる群から選択されるヘテロアリールであり；
ここで、Ａ１およびＡ２の任意のヘテロ環は、場合により−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３で置換されていてよく；Ｒ４、ｍ、ｎおよびｐは本明細書で定義した通りである。
他の面は、式(３)：
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ａ２およびＲ６は本明細書で定義した通りである。〕
の化合物である。
他の面は、式(４)：
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ａ１およびＺは本明細書で定義した通りである。〕
の化合物である。
他の面において、環Ｅはフェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、この各々は、場合によりＲ７で置換されていてよい。
他の面において、Ｒ７はＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、または場合によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルキルである。
他の面は式(５)：
〔式中、Ａ１は−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３で置換されているピペラジニル、または
であるか、または：
から選択され；
環Ｅはフェニルであるか、またはＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の１個はＮであり、そして残りはＣＲ７であり；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８の１個はＮであり、そして残りはＣＲ１１であり；
Ｚは６員ヘテロ環または６員ヘテロアリールであり、その各々は１〜２個の窒素原子を含み、そしてその各々は、場合により１〜２個のＲ６基で置換されていてよく；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ６は独立して水素、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１０、場合によりハロで置換されていてよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ１０はＣ１−６アルキルまたは−Ｌ−Ｗであり；
Ｌは結合または(ＣＲ２)１−４(ここで、ＲはＨまたはＣ１−６アルキルである)であり；
ＷはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ７およびＲ１１は独立してＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、または場合によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルキルであり；そして
ｍ、ｎおよびｐは独立して０−２である。〕
の化合物である。
他の面において、Ａ１は−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３で置換されているピペラジニルまたは
であるか、または：
から選択され；
そしてｍは０−２であり；ｎは０−２であり；そしてｐは０−１である。
さらなる面において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の１個はＮであり、そして残りはＣＲ７である。
他の面は、式(６)：
〔式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＮおよびＣＲ７から選択され；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８の１個はＮであり、残りはＣＨであり；
Ｘ９はＮおよびＣＨから選択され；
Ｚはフェニル、ピラジニル、ピリジニルおよびピペラジニルから選択され；ここで、Ｚの各フェニル、ピラジニル、ピリジニルまたはピペラジニルは、場合によりＲ６基で置換されていてよく；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素であり；
ｍは１であり；
Ｒ４は水素、ハロおよびメチルから選択され；
Ｒ６は水素、ハロおよび−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０から選択され；ここで、Ｒ１０はメチルであり；そして
Ｒ７は水素、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される。〕
の化合物である。
他の面において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はＨであり；そしてＲ４およびＲ６は独立して水素、ハロ、メチルおよび−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３から選択される。
上記式の各々において、全ての不斉炭素原子は(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在できる。故に、本化合物は異性体混合物または純粋異性体、例えば、純粋鏡像体またはジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、さらに、本発明の化合物の可能性のある互変異性体を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物の全ての適当な同位体化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。本発明の化合物の同位体化合物またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量が通常天然で見られる原子質量と異なる原子で置き換えられたものとして定義する。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩に包含し得る同位体の例は、水素、炭素、窒素および酸素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２３Ｉを含み、これらに限定されない。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩のある種の同位体化合物、例えば、放射性導体、例えば３Ｈまたは１４Ｃが取り込まれたものは、薬剤および／または基質組織分布試験に有用である。
具体例において、２Ｈ、３Ｈおよび１４Ｃ同位体は、その製造の容易さおよび検出性のために使用され得る。他の例において、同位体、例えば２Ｈでの置換は、インビボ半減期延長または必要投与量減少のような大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利点を提供し得る。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の同位体化合物は、適当な反応材の適当な同位体を使用する慣用法により一般的に製造できる。化合物の同位体は、化合物の代謝運命を変えおよび／または物理特性、例えば疎水性などを僅かに変え得る。同位体化合物は、効果及び安全性を高め、バイオアベイラビリティおよび半減期を改善し、タンパク質結合を変え、生体分布を変え、活性代謝物の比率を高めおよび／または反応性または毒性代謝物の形成を減少させる能力を有する。
本発明はまた、細胞におけるＷｎｔシグナル伝達の阻害方法であって、該細胞と有効量のＷｎｔアンタゴニストを接触させることを含む、方法を提供する。一つの態様において、細胞は哺乳動物内に含まれ、投与量は治療有効量である。一つの態様において、Ｗｎｔシグナル伝達の阻害は、さらに、細胞増殖阻害をもたらす。さらなる態様において、細胞は癌細胞である。
細胞増殖の阻害は当業者に既知の方法を使用して測定する。例えば、細胞増殖を測定するための好都合なアッセイは、Promega(Madison, Wis.)から市販されているCellTiter-GloＴＭ Luminescent Cell Viability Assayである。このアッセイは、培養中の生存細胞数を、代謝活性細胞の指標であるＡＴＰの存在量の定量に基づき決定する。Crouch et al (1993) J. Immunol. Meth. 160: 81-88、米国特許番号６,６０２,６７７参照。本アッセイは９６または３８４ウェル形式で行うことができ、そのため自動化ハイスループットスクリーニング(ＨＴＳ)に適用しやすい。Cree et al (1995) AntiCancer Drugs 6: 398-404参照。本アッセイ方法は、一薬剤(CellTiter-Glo(登録商標) Reagent)の培養細胞への直接の添加を含む。これにより細胞溶解と、ルシフェラーゼ反応により生じる発光シグナルの産生がもたらされる。発光シグナルは存在するＡＴＰ量に比例し、該ＡＴＰは培養中に存在する生存細胞の数に直接比例する。データをルミノメーターまたはＣＣＤカメライメージングデバイスにより記録できる。発光を相対的光単位(ＲＬＵ)として表す。細胞増殖の阻害はまた当分野で既知のコロニー形成アッセイを使用しても測定できる。
さらに、本発明は、Ｗｎｔ媒介障害を有する哺乳動物における該障害の処置方法であって、該哺乳動物に治療有効量のＷｎｔアンタゴニストを投与することを含む、方法を提供する。一つの態様において、障害は、Ｗｎｔシグナル伝達の異常な、例えば、増加し、発現に関連する細胞増殖性障害である。他の態様において、障害はＷｎｔタンパク質発現増加に起因する。さらに別の態様において、細胞増殖性障害は、例えば、結腸癌、結腸直腸癌、乳癌、ＨＳＣに関連する障害と関連する癌、例えば白血病および種々の他の血液関連癌、および脳腫瘍、例えば神経膠腫、星状細胞腫、髄膜腫、シュワン腫、下垂体腫瘍、原始神経外胚葉性腫瘍(ＰＮＥＴ)、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、松果体部腫瘍を含む神経細胞増殖性障害に関連する癌、および基底細胞癌腫および扁平上皮細胞癌腫を含む皮膚癌のような癌である。
Ｗｎｔアンタゴニストの投与による細胞増殖性障害の処置は、以下の１個以上における観察可能なおよび／または測定可能な減少または排除を示したとき、十分に“処置された”または腫瘍負荷軽減を示す：癌細胞数減少または癌細胞根絶；腫瘍サイズの減少；癌の軟組織および骨への拡散を含む、癌細胞の末梢器官への浸潤の阻害；腫瘍転移の阻害；腫瘍増殖の、ある程度の、阻害；および／または特定の癌と関連する１種以上の症状の、ある程度の、軽減；罹病率および死亡率の低減、およびクオリティ・オブ・ライフ問題の改善。Ｗｎｔアンタゴニストが存在する癌細胞の増殖を防止し得るおよび／または殺し得る限り、それは細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性であり得る。これらの徴候または症状の軽減は、患者も感じ得る。
本疾患の十分な処置および改善の評価のための上記パラメータは、医師になじみのある日常的な方法により測定可能である。癌治療のために、効果は、例えば、疾患進行までの時間(ＴＤＰ)の評価および／または応答率(ＲＲ)の決定により測定できる。転移は、病期決定試験および、骨への拡散を測定するための骨スキャンおよびカルシウム濃度および他の酵素の試験により決定できる。ＣＴスキャンもまた、骨盤およびその領域内のリンパ節への拡散を見るために行うことができる。胸部Ｘ線および既知方法による肝臓酵素濃度の測定は、それぞれ肺および肝臓への転移を見るために使用する。疾患をモニタリングするための他の日常的な方法は、経直腸エコー(ＴＲＵＳ)および経直腸的針生検(ＴＲＮＢ)を含む。特定の態様において、Ｗｎｔアンタゴニストの投与は腫瘍負荷を減らす(例えば、癌のサイズまたは重症度を減らす)。さらに他の特定の態様において、Ｗｎｔアンタゴニストの投与は癌を殺す。
薬理学および有用性
本発明は、Ｗｎｔシグナル伝達経路を調節するための組成物および方法に関する。具体的態様において、本発明は、Ｗｎｔ経路の活性化を調節することによりＷｎｔシグナル伝達活性を阻害し、それによりＷｎｔシグナル伝達関連障害を処置し、診断し、予防し、および／または軽減する組成物および方法を提供する。
Ｗｎｔシグナル伝達関連障害の治療法を開発する現在のパラダイムは、β−ｃａｔまたはβ−ｃａｔの下流のＷｎｔ経路要素を標的とすることに頼っている。しかしながら、近年の試験では、Ｗｎｔシグナル伝達を開始させる事象がたとえ下流で起こり得るとしても、細胞外リガンド−受容体相互作用要素の阻害が腫瘍形成能の減少に有効であることが示された。さらに、動作不能Frizzled受容体(Ｆｒｚ７外部ドメイン)の癌腫細胞株(ＳＫ−ＣＯ−１)へのトランスフェクションは正常β−カテニン表現型を取戻す。この細胞株は、ホモ接合性ＡＰＣ-/-変異による活性Ｗｎｔシグナル伝達を有する。かかる細胞はまた、インビボで転移したとき腫瘍形成を示さなかった。Vincan et al., Differentiation 2005; 73: 142-153。これは、細胞外レベルでのＷｎｔシグナル伝達阻害が、下流細胞内Ｗｎｔシグナル伝達経路要素の活性化に起因するＷｎｔシグナル伝達を下方制御できることを証明する。これは、さらに、Ｗｎｔシグナル伝達経路阻害剤が、Ｗｎｔシグナル伝達が活性化されている具体的様式とは無関係に、全てのＷｎｔ媒介障害の処置に使用できることを示唆する。
Ｗｎｔシグナル伝達活性と関連する障害
Ｗｎｔシグナル伝達経路脱制御は、多様なＷｎｔシグナル伝達経路要素をコードする遺伝子の体細胞性変異により誘発され得る。例えば、異常Ｗｎｔシグナル伝達活性は非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)[You et al., Oncogene 2004; 23: 6170-6174]、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)[Lu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004; 101: 3118-3123]、胃癌[Kim et al., Exp. Oncol. 2003; 25: 211-215; Saitoh et al., Int. J. Mol. Med. 2002; 9: 515-519]、頭頚部扁平上皮細胞癌腫(ＨＮＳＣＣ)[Rhee et al., Oncogene 2002; 21: 6598-6605]、結腸直腸癌[Holcombe et al., J. Clin. Pathol_Mol. Pathol. 2002; 55: 220-226]、卵巣癌[Ricken et al., Endocrinology 2002; 143: 2741-2749]、基底細胞癌腫(ＢＣＣ)[Lo Muzio et al., Anticancer Res. 2002; 22: 565-576]および乳癌におけるＷｎｔリガンド過発現と関連している。さらに、種々のＷｎｔリガンド制御分子、例えばｓＦＲＰおよびＷＩＦ−１の減少が、乳癌[Klopocki et al., Int. J. Oncol. 2004; 25: 641-649; Ugolini et al., Oncogene 2001; 20: 5810-5817; Wissmann et al., J. Pathol 2003; 201: 204-212]、膀胱癌[Stoehr et al., Lab Invest. 2004; 84: 465-478; Wissmann et al., supra]、中皮腫[Lee et al., Oncogene 2004; 23: 6672-6676]、結腸直腸癌[Suzuki et al., Nature Genet. 2004; 36: 417-422; Kim et al., Mol. Cancer Ther. 2002; 1: 1355-1359; Caldwell et al., Cancer Res. 2004; 64: 883-888]、前立腺癌[Wissman et al., supra]、ＮＳＣＬＣ[Mazieres et al., Cancer Res. 2004; 64: 4717-4720]、および肺癌[Wissman et al., supra]と関連している。
Ｆｒｚ−ＬＲＰ受容体複合体の種々の要素の過発現に起因する異常Ｗｎｔシグナル伝達はまたある種の癌と関連している。例えば、ＬＲＰ５過発現は骨肉腫と関連しており[Hoang et al., Int. J. Cancer 2004; 109: 106-111]、他方Ｆｒｚ過発現は前立腺癌[Wissmann et al., supra]、ＨＮＳＣＣ[Rhee et al., Oncogene 2002; 21: 6598-6605]、結腸直腸癌[Holcombe et al., supra]、卵巣癌[Wissman et al., supra]、食道癌[Tanaka et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998; 95: 10164-10169]および胃癌[Kirikoshi et al., Int. J. Oncol. 2001; 19: 111-115]のような癌と関連している。加えて、Ｗｎｔシグナル伝達経路要素、例えばDishevelledの過発現は、例えば前立腺癌[Wissman et al, supra]、乳癌[Nagahata et al., Cancer Sci. 2003; 94: 515-518]、中皮腫[Uematsu et al., Cancer Res. 2003; 63: 4547-4551]および子宮頚部癌[Okino et al, Oncol Rep. 2003; 10: 1219-1223]のような癌と関連している。Ｆｒａｔ−１過発現は、例えば膵臓癌、食道癌、子宮頚部癌、乳癌および胃癌のような癌と関連している。[Saitoh et al., Int. J. Oncol. 2002; 20: 785-789; Saitoh et al., Int. J. Oncol 2001; 19: 311-315]。アキシン機能喪失型(ＬＯＦ)変異は肝細胞癌[Satoh et al., Nature Genet. 2000; 24: 245-250; Taniguchi et al., Oncogene 2002; 21: 4863-4871]および髄芽腫[Dahmen et al., Cancer Res. 2001; 61: 7039-7043; Yokota et al., Int. J. Cancer 2002; 101: 198-201]と関連している。
さらに、多数の癌が、“分解複合体”の混乱、例えばβ−カテニンの機能獲得型変異またはＡＰＣの機能喪失型変異を介するβ−カテニンの活性化と関連している。β−カテニン分解の減少が、細胞内の機能的β−カテニンの量を増やし、このことが、標的遺伝子の転写増加に繋がり、異常細胞増殖をもたらす。例えば、β−カテニンをコードする遺伝子(すなわち、ＣＴＮＮＢ１)の変異は、胃癌[Clements et al., Cancer Res. 2002; 62: 3503-3506; Park et al., Cancer Res. 1999; 59: 4257-4260]、結腸直腸癌[Morin et al., Science 1997; 275: 1787-1790; Ilyas et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997; 94: 10330-10334]、腸カルチノイド[Fujimori et al., Cancer Res. 2001; 61: 6656-6659]、卵巣癌[Sunaga et al., Genes Chrom. Cancer 2001; 30: 316-321]、肺腺癌[Sunaga et al., supra]、子宮内膜癌[Fukuchi et al., Cancer Res. 1998; 58: 3526-3528; Kobayashi et al., Japan. J. Cancer Res. 1999; 90: 55-59; Mirabelli-Primdahl et al., Cancer Res. 1999; 59: 3346-3351]、肝細胞癌[Satoh et al., supra.; Wong et al., Cancer 2001; 92: 136-145]、肝芽腫[Koch et al., Cancer Res. 1999; 59: 269-273]、髄芽腫[Koch et al., Int. J. Cancer 2001; 93: 445-449]、膵臓癌[Abraham et al., Am. J. Pathol 2002; 160: 1361-1369]、甲状腺癌[Garcia-Rostan et al., Cancer Res. 1999; 59: 1811-1815; Garcia-Rostan et al., Am. J. Pathol 2001; 158: 987-996]、前立腺癌[Chesire et al., Prostate 2000; 45: 323-334; Voeller et al., Cancer Res. 1998; 58: 2520-2523]、黒色腫[Reifenberger et al., Int. J. Cancer 2002; 100: 549-556]、毛母腫[Chan et al., Nature Genet. 1999; 21: 410-413]、ウィルムス腫瘍[Koesters et al., J. Pathol 2003; 199: 68-76]、膵芽腫[Abraham et al., Am. J. Pathol 2001; 159: 1619-1627]、脂肪肉腫[Sakamoto et al., Arch. Pathol. Lab Med. 2002; 126: 1071-1078]、若年性鼻咽頭血管線維腫[Abraham et al., Am. J. Pathol. 2001; 158: 1073-1078]、デスモイド[Tejpar et al., Oncogene 1999; 18: 6615-6620; Miyoshi et al., Oncol. Res. 1998; 10: 591-594]、滑膜肉腫[Saito et al., J. Pathol 2000; 192: 342-350]のような癌と関連している。他方機能喪失型変異は、結腸直腸癌[Fearon et al., Cell 1990; 61: 759-767; Rowan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000; 97: 3352-3357]、黒色腫[Reifenberger et al., Int. J. Cancer 2002; 100: 549-556; Rubinfeld et al., Science 1997; 275: 1790-1792]、髄芽腫[Koch et al., Int. J. Cancer 2001; 93: 445-449; Huang et al., Am. J. Pathol 2000; 156: 433-437]およびデスモイド[Tejpar et al., Oncogene 1999; 18: 6615-6620; Alman et al., Am J. Pathol. 1997; 151: 329-334]のような癌と関連している。
異常Ｗｎｔシグナル伝達と関連する他の障害は、骨粗鬆症、骨関節症、多嚢胞性腎臓疾患、糖尿病、統合失調症、血管疾患、心臓疾患、非発癌性増殖性疾患、および神経変性疾患、例えばアルツハイマー病を含み、これらに限定されない。
癌および白血病における異常Ｗｎｔシグナル伝達
β−カテニンの安定化を介する異常Ｗｎｔ経路活性化は、多くの結腸直腸癌腫の腫瘍形成に中心的役割を有する。８０％の結腸直腸癌腫(ＣＲＣ)で、不断のＷｎｔシグナル伝達を可能にする腫瘍リプレッサーＡＰＣの不活性化変異が潜んでいると概算される。さらに、Ｗｎｔ経路活性化が黒色腫、乳癌、肝臓、肺、胃癌、および他の癌に関与し得ることを示唆する証拠が増え続けている。
Ｗｎｔシグナル伝達経路の未制御活性化はまた白血病発症の前駆因子である。骨髄およびリンパ系分化系列両方の発癌性増殖がＷｎｔシグナル伝達に依存することを示唆する実験的証拠が存在する。Ｗｎｔシグナル伝達は、骨髄性白血病の慢性および急性形態の両方の制御に関与している。慢性骨髄性白血病患者からの顆粒球−マクロファージ前駆細胞(ＧＭＰｓ)および治療に耐性の患者からの急性転化細胞は、Ｗｎｔシグナル伝達の活性化を示す。さらに、アキシンの異所性発現を介するβ−カテニンの阻害は、インビトロでの白血病性細胞の再播種能を低下させ、慢性骨髄性白血病前駆体は、増殖および再生をＷｎｔシグナル伝達に依存していることを示す。Ｗｎｔ過発現によりまた、ＧＭＰｓが長期自己再生の幹細胞様特性を獲得することが誘発され、Ｗｎｔシグナル伝達が血液分化系列の正常発育に重要であるだけでなく、異常Ｗｎｔシグナル伝達が前駆細胞の形質転換ももたらすとの仮説を支持する。
最近の研究では、リンパ系腫瘍がＷｎｔシグナル伝達からも影響を受け得ることも示唆する。Ｗｎｔ−１６は、Ｅ２Ａ−ＰｂＸ転座を担持するプレＢ細胞白血病細胞株で過発現され、自己分泌Ｗｎｔ活性が発癌に関与し得ることを示唆する。McWhirter, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 11464-11469 (1999)。正常Ｂ細胞前駆体の増殖および生存におけるＷｎｔシグナル伝達の役割は、この概念によってさらに支持される。Reya et al., Immunity 13: 15-24 (2000); Ranheim et al., 血液 105: 2487-2494 (2005)。自己分泌のＷｎｔ依存性はまた高分化型Ｂ細胞の癌である多発性骨髄腫の増殖の制御についても提案されている。Derksen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101: 6122-6127 (2004)。原発性骨髄腫および骨髄腫細胞株は、安定化した(すなわち、分解とは無縁の)複合体を発現することも判明した。Ｗｎｔシグナル伝達要素に変異は存在しないが、Ｗｎｔ−５ＡおよびＷｎｔ−１０Ｂを含む数個の要素の過発現は、腫瘍依存性および癌自己再生が、必ずしもＷｎｔシグナル伝達経路要素に現れる変異に依存せず、むしろ該経路自体の構成的活性化にのみ依存することを示唆する。
自己再生する、多能性幹細胞の骨髄前駆体への転移は、Ｗｎｔシグナル伝達の下方制御に付随する。Reya et al, Nature 423: 409-414 (2003)。同様に、リンパ系前駆細胞におけるβ−カテニンの安定な発現は、かかる細胞がいずれかの細胞型に典型的に関連するマーカーを欠くとしても、複数の分化選択肢を回復させた。Baba et al, Immunity 23: 599-609 (2005)。
神経障害における異常Ｗｎｔシグナル伝達
β−カテニンを介するＷｎｔシグナル伝達の活性化は、神経前駆体のサイクリングおよび増殖を増加でき、かかるシグナル伝達の喪失は、前駆体の喪失をもたらし得ることも観察されている。Chenn et al., Science 297: 365-369 (2002); Zechner et al., Dev. Biol. 258: 406-418 (2003)。Ｗｎｔシグナル伝達の正常活性化が神経細胞幹細胞の自己再生を促進し得るときにのみ、異常Ｗｎｔ経路活性化は、神経系で腫瘍原性であり得る。この結論を支持する実験的証拠は、小児の小脳の脳腫瘍である髄芽腫が、β−カテニンおよびアキシンの両方に変異を有するとの発見により支持される−それにより髄芽腫が、制御されないＷｎｔシグナル伝達に応答して形質転換する原始的前駆細胞に起因することが示唆される。Zurawel et al., Cancer Res. 58: 896-899 (1998); Dahmen et al., Cancer Res. 61: 7039-7043 (2001); Baeza et al., Oncogene 22: 632-636 (2003)。それ故に、本発明のＷｎｔアンタゴニストによるＷｎｔシグナル伝達阻害が、脳腫瘍、例えば神経膠腫、星状細胞腫、髄膜腫、シュワン腫、下垂体腫瘍、原始神経外胚葉性腫瘍(ＰＮＥＴ)、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、松果体部腫瘍、および非癌性神経線維腫症を含む種々の神経細胞増殖性障害の処置における有効な治療剤であり得ることが強く示唆される。
造血幹細胞におけるＷｎｔシグナル伝達
造血幹細胞は、多分化能造血幹細胞(ＨＳＣ)からの分化系列が関連付けられた前駆細胞の処理中、循環器の成人血液細胞に発生する。Ｗｎｔシグナル伝達がＨＳＣの自己再生および維持に関連すること、および、機能障害性Ｗｎｔシグナル伝達がＨＳＣに起因する種々の障害、例えば白血病および種々の他の血液関連癌を担うことも明らかである。Reya et al., Nature 434: 843-850 (2005); Baba et al., Immunity 23: 599-609 (2005); Jamieson et al., N. Engl. J. Med. 351(7): 657-667 (2004)。Ｗｎｔシグナル伝達は、通常、幹細胞が関係した骨髄前駆細胞に変化するに連れて減少する。Reya et al., Nature 423: 409-414 (2003)。
Ｗｎｔリガンド自体がＨＳＣにより産生されるだけでなく、Ｗｎｔシグナル伝達も活性であり、それにより自己分泌または傍分泌制御が示唆される。Rattis et al., Curr. Opin. Hematol. 11: 88-94 (2004); Reya et al., Nature 423: 409-414 (2003)。加えて、β−カテニンおよびＷｎｔ３ａの両方がマウスＨＳＣおよび前駆細胞の自己再生を促進し、一方ヒト造血前駆細胞へのＷｎｔ−５Ａの適用がインビトロで未分化前駆体の増殖を促進する。Reya et al., supra.; Willert et al., Nature 423: 448-452 (2003); Van Den Berg et al., Blood 92: 3189-3202 (1998)。
ＨＳＣに加えて、胚性幹細胞、上皮幹細胞および上皮性幹細胞が、未分化、増殖状態の維持についてＷｎｔシグナル伝達応答性であるか、依存性であることが明らかである。Willert et al., supra; Korinek et al., Nat. Genet. 19: 379-383 (1998); Sato et al., Nat. Med. 10: 55-63 (2004); Gat et al., Cell 95: 605-614 (1998); Zhu et al., Development 126: 2285-2298 (1999)。それ故に、本発明のＷｎｔアンタゴニストでのＷｎｔシグナル伝達阻害は、造血機能障害に由来する、例えば白血病および種々の血液関連癌、例えば急性、慢性、リンパ系および骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および骨髄増殖性障害の処置における治療剤であり得る。これらは、骨髄腫、リンパ腫(例えば、ホジキンおよび非ホジキン)、慢性および非進行性貧血、進行性および症候性血液細胞欠損症、真性多血症、本態性または原発性血小板血症、特発性骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病(ＣＭＭＬ)、マントル細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症を含む。
加齢におけるＷｎｔシグナル伝達
Ｗｎｔシグナル伝達経路は加齢および加齢性障害にも役割を有し得る。Brack A S, et al., Science, 317(5839): 807-10 (2007)により報告される通り、高齢マウスからの筋肉幹細胞は、増殖を開始するに連れて、筋原性分化系列から線維形成性分化系列に変換することが観察された。この変換は、高齢筋原性前駆体における基準Ｗｎｔシグナル伝達経路活性の増加と関連し、Ｗｎｔ阻害剤により抑制できる。加えて、高齢マウスからの血清成分はFrizzledタンパク質と結合し、高齢細胞におけるＷｎｔシグナル伝達の上昇を説明する。Ｗｎｔ３Ａの、若い再生している筋肉への注射は増殖を減少させ、結合組織の沈着を増加させる。
Ｗｎｔシグナル伝達経路は、クロトータンパク質がＷｎｔタンパク質と物理的に相互作用し、かつ阻害することが確定された、早老クロトーマウスモデルを使用した試験で加齢過程に関与した。Liu H, et al., Science, 317(5839): 803-6 (2007)。細胞培養モデルにおいて、Ｗｎｔ−クロトー相互作用はＷｎｔの生物学的活性の抑制をもたらし、一方、クロトー欠損動物からの組織および器官はＷｎｔシグナル伝達の増加の証拠を示した。
投与および医薬組成物
一般に、本発明の化合物は、当分野で既知の任意の通常の許容される方式を介して、単独で、または１種以上の治療剤との組合せで、治療有効量を投与される。治療有効量は疾患の重症度、対象の年齢および関連する健康状態、使用する化合物の効力および他の因子によって、広範囲に変わり得る。一般に、満足いく結果が、全身で、約０.０３〜２.５mg／体重kgの１日投与量により得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおける指示される投与量は、約０.５mg〜約１００mgの範囲であり、好都合には、例えば１日４回までの分割投与量でまたは遅延形態で投与する。経口投与用の適当な単位投与形態は、約１〜５０mgの活性成分を含む。
本発明の化合物は、医薬組成物として慣用の経路で、特に経腸的に、例えば、経口的に、例えば、錠剤またはカプセル剤の形で、または非経腸的に、例えば、注射可能溶液または懸濁液の形態で、局所的に、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形態で、または経鼻または坐薬形態で投与し得る。
遊離形または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、混合、造粒またはコーティング方法による慣用の方式で製造し得る。例えば、経口組成物は、活性成分をａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤については、ｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント(tragamayth)、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびまたはポリビニルピロリドン；および所望により、ｄ)崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／またはｅ)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と共に含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。注射可能組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり得て、坐薬は脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造し得る。
本組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質を含んでよい。経皮適用のための適当な製剤は、有効量の本発明の化合物を担体と共に含む。担体は、宿主の皮膚を取る浸透を助けるために吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により本化合物の宿主皮膚への制御されかつ予定された速度での長時間にわたる送達をするための速度制御バリア、および該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形である。マトリックス経皮製剤も使用し得る。例えば、皮膚および眼への局所適用のための適当な製剤は、当分野で既知の水溶液、軟膏、クリームまたはゲルであり得る。これらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい。
本発明の化合物は、１種以上の治療剤と組み合わせて治療有効量で投与してよい(組合せ剤)。例えば、本発明の化合物を化学療法剤と組み合わせて使用したとき、相乗効果が起こり得る。本発明の化合物を他の治療剤と組み合わせて投与するとき、併用化合物の投与量は、当然、用いる併用剤のタイプ、用いる具体的医薬、処置する状態などにより変わる。
本発明はまた、ａ)ここに記載する、遊離形または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物である第一剤、およびｂ)少なくとも１種の併用剤を含む、組合せ剤、例えばキットも提供する。該キットはその投与のための指示書を含み得る。
本発明の化合物の製造方法
一般に、式(１)を有する化合物は、以下の実施例に記載する合成法のいずれか一つに従い製造し得る。記載する反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基またはカルボキシ基は、これらが最終生成物において記載されていないとき、反応への望ましくない参加を避けるために保護してよい。慣用の保護基は、標準参考書に従い使用し得る(例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991参照)。記載された合成法において使用するための適当な脱離基は、ハロゲン脱離基(例えば、クロロまたはブロモ)、および当業者の知識の範囲内の他の慣用の脱離基を含む。
本発明の化合物は、その塩を含み、水和物の形態でも得ることができ、またはそれらは、例えば結晶化に使用した溶媒を含み得る(溶媒和物として存在)。塩は、通常、例えば、適当な塩基性剤、例えばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、またはアルカリ金属水酸化物、例えば炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムでの処理により、遊離形の化合物に変換し得る。塩基付加塩形態の本発明の化合物は、対応する遊離酸に、適当な酸(例えば、塩酸など)での処理により変換し得る。遊離形の新規化合物および、例えば新規化合物の精製または同定における中間体として使用し得る塩を含む、それらの塩の形態の密接な関係の点から、遊離化合物に関する全ての記載は、適切である限り、対応する塩の記載でもあると解釈すべきである。
塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造し得る。式(１)、(２)、(３)、(４)または(５)の化合物の酸付加塩は、それ故に、酸または適当なアニオン交換試薬での処理により得ることがでいる。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、塩基性窒素原子を有する式(１)、(２)、(３)、(４)または(５)の化合物から、有機または無機酸との酸付加塩として製造し得る。
適当な無機酸類は、ハロゲン酸類、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸を含み、これらに限定されない。適当な有機酸類は、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸類、例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン(disuifonic)酸、２−、３−または４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎシクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸類、例えばアスコルビン酸を含み、これらに限定されない。単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩類、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療使用のためには、薬学的に許容される塩類または遊離化合物のみが用いられる(適用可能であれば、医薬製剤の形態で)。
酸化されていない形態の本発明の化合物は、Ｎ−オキシドの本発明の化合物から、還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、リチウムボロハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物など)で、適当な不活性有機溶媒(例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中、０〜８０℃で処理することにより製造できる。
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法により製造できる(例えば、さらなる詳細は、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照)。例えば、適当なプロドラッグは、誘導体化されていない本発明の化合物と、適当なカルバミル化剤(例えば、１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど)を反応させることにより製造できる。
本発明の化合物の保護された誘導体は、当業者に既知の方法により製造できる。保護基の製造およびその除去に適用可能な技術についての詳細な記載は、“Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999参照。
本発明の化合物は、本化合物のラセミ混合物と光学活性分割剤を反応させてジアステレオ異性化合物を形成させ、該ジアステレオマーを分離し、そして光学的に純粋な鏡像体を回収することにより、その個々の立体異性体として製造し得る。鏡像体の分割は、本発明の化合物の慣用のジアステレオマー誘導体を使用して、または解離可能な複合体(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)を使用して行い得る。ジアステレオマーは異なる物理的特性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、これらの差異を利用して容易に分離し得る。ジアステレオマーは分別結晶、クロマトグラフィー、または溶解度の差異に基づく分離／分割技術により分割し得る。光学的に純粋な鏡像体を、次いで、分割剤と共に、ラセミ化をもたらさない任意の実際的手段により回収する。化合物の立体異性体のラセミ混合物からの分割に適用可能な技術の更に詳細な記載はJean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981に見ることができる。
要約すると、本発明の化合物は実施例に記載する方法と；そして
(ａ)場合により本発明の化合物の薬学的に許容される塩への変換；
(ｂ)場合により塩形態の本発明の化合物の非塩形態への変換；
(ｃ)場合により酸化されていない形態の本発明の化合物の薬学的に許容されるＮ−オキシドへの変換；
(ｄ)場合によりＮ−オキシド形態の本発明の化合物のその酸化されていない形態への変換；
(ｅ)場合により本発明の化合物の個々の異性体の異性体混合物からの分離；
(ｆ)場合により誘導体化されていない本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体への変換；および
(ｇ)場合によりプロドラッグ誘導体の本発明の化合物の誘導体化されていない形態への変換
をにより製造し得る。
出発物質の製造が特に記載されていない限り、該化合物は既知であるか、または当業者に既知の方法に準じて、または下の実施例に記載の通りに製造できる。当業者には、上記変換は本発明の化合物を製造するための単なる代表例であって、他の既知の方法を同様に使用できることが認識される。本発明をさらに、以下の本発明の化合物の製造を説明する実施例により例示するが、それらによって限定されない。
実施例１
Ｎ−(６−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−２−(４−(ピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド(３)
２−(４−(ピリジン−４−イル)フェニル)酢酸３−１(４５mg、０.２１mmol)、６−メトキシベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン３−２(３６mg、０.２０mmol)、およびＤＩＥＡ(３２mg、０.２５mmol)のＤＭＦ(０.５mL)中の混合物に、撹拌下、ＨＡＴＵ(８４mg、０.２２mmol)を添加した。溶液を２時間撹拌し、逆相ＨＰＬＣで精製して、化合物３を白色固体として得た。MS m/z 376.1 (M + 1); 1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ 12.60(s, 1H), 8.70(m, 2H), 7.87(m, 2H), 7.78(m, 2H), 7.72(d, 1H, J = 8.8Hz), 7.63(d, 1H, J= 2.8 Hz), 7.58(m, 2H), 7.11(dd, 1H, J1=8.8 Hz, J2 = 2.4Hz), 3.96(s, 2H), 3.86(s, 3H)。
実施例２
２−(３−メチル−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(４−フェニルチアゾール−２−イル)アセトアミド(２４)
工程１：３−メチル−４−ブロモ安息香酸２４−１(２.１５ｇ、１０mmol)のトルエン(１５mL、無水)懸濁液に、ＳＯＣｌ２(１.４mL、〜１.９当量)および３滴のＤＭＦを室温で添加した。混合物を２時間撹拌しながら還流した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残留物をＴＨＦ(２５mL、無水)に溶解し、０℃で、ＮＥｔ３(２.２mL)およびＴＭＳＣＨＮ２(８.２mL×ヘキサン中２.０Ｍ)を添加した。１２時間撹拌後混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(６０mL)に注ぎ、酢酸エチル(３×６０mL)で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗中間体２４−３を得た。この粗中間体を、ＮＥｔ３(４.２mL)、ＰｈＣＯ２Ａｇ(０.７０ｇ)のｔ−ブタノール(５０mL)およびトルエン(２０mL)中の還流溶液に、撹拌しながら少しずつ添加した。１時間還流後、反応混合物を室温に冷却した。活性炭粉末を反応混合物に添加し、それをセライトで濾過した。濾液を酢酸エチル(１００mL)で希釈し、塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、得られた溶液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、溶離剤としてＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ(３０：１)を用いて精製して、ｔ−ブチルエステル２４−４を得た。
工程２：エステル２４−４(８１０mg、２.８４mmol)をＤＣＭ(１６mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(２mL)を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒ＤＣＭを蒸発させ、残留物を酢酸エチル(５０mL)に溶解し、この有機溶液をＮａ２ＣＯ３溶液(１０％水性、５０mL)で抽出した。水相をＨＣｌ溶液でｐＨ２まで酸性化し、沈殿を酢酸エチル(５０mL)で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、有機溶媒を蒸発させて、酸２４−５を得た。
工程３：化合物２４−５(９２mg、０.４mmole)、４−フェニル−２−アミノチアゾール２４−６(７６mg、０.４４mmole)およびＨＡＴＵ(１６７mg、０.４４mmole)のＤＭＦ(１.６mL)中の混合物に、ＤＩＥＡ(１００μL、０.５８mmole)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。それを酢酸エチル(５０mL)および水(４０mL)に再分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、化合物２４−７を得た。
工程４：化合物２４−７(３３mg、０.０８５mmole)、２−メチルピリジン−４−イルボロン酸(２３mg、０.１７mmole)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(９.８mg、０.００８５mmole)およびＫ３ＰＯ４(３６mg、０.１７mmole)のジオキサン(０.６mL)および水(０.０６mL)中の混合物を、アルゴン下、９６℃で一夜撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチル(５０mL)で希釈し、有機溶液を水(５０mL×２)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。蒸発後、得られた残留物を逆相ＨＰＬＣに付して、化合物２４を白色固体として得た。MS m/z 400.14(M + 1); 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 12.58(s, 1H), 8.56(d, 1H, J=5.6Hz), 7.92(m, 2H), 7.63(s, 1H), 7.46(m, 2H), 7.36(m, 1H), 7.33(m, 4H), 7.24(d, 1H, J = 8.0Hz), 3.83(s,2H), 2.56(s, 3H), 2.27(s, 3H)。
実施例３
２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(５−フェニルピリジン−２−イル)アセトアミド(２６)
工程１：封管に、２−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(２.２ｇ、１０mmol)、エチル２−(４−ヨードフェニル)アセテート２６−１(２.９ｇ、１０mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.２３１ｇ、０.２mmol)、トルエン(３０mL)、エタノール(１０mL)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(１０mL)を入れた。反応混合物に窒素を通気し、９０℃で１０時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を２００mL 酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により乾燥させた。粗生成物を５０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、エチル２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセテート２６−２を油状物として得た。MS m/z 256.1(M + 1)。
工程２：エチル２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセテート２６−２(１.８１ｇ、７.１mmol)、ＬｉＯＨ(０.１７ｇ、７.１mmol)のＴＨＦ(３０mL)、メタノール(１０mL)およびＨ２Ｏ(１０mL)の混合物を６０℃で１時間撹拌した。０℃に冷却後、混合物を１Ｎ ＨＣｌで０℃で中和し、回転蒸発により乾燥させて、２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)酢酸２６−３を得た。生成物を次工程にさらに精製せずに使用した。MS m/z 228.1(M + 1)。
工程３：２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)酢酸２６−３(５０mg、０.２mmol)、５−フェニルピリジン−２−アミン(４１mg、０.２４mmol)およびＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ(fluro)ホスフェート(ＨＡＴＵ)(１１４mg、０.３mmol)の１.５mL ＤＭＦ中の混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ、１０４μL、０.６mmol)を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(５−フェニルピリジン−２−イル)アセトアミド２６を白色固体として得た。MS m/z 380.17(M + 1); 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 10.84(s, 1H), 8.60(d, 1H, J = 2.4Hz), 8.42(d, 1H, J = 6.4Hz), 8.10(d, 1H, J =8.8 Hz), 8.04(dd, 1H, J1 = 8.8Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.70(m, 2H), 7.65(m, 2H), 7.51(m, 1H), 7.44(m, 5H), 7.33(m, 1H), 3.76(s, 2H), 2.46(s, 3H)。
実施例４
Ｎ−(５−フェニルピリジン−２−イル)−２−(４−(ピリダジン−４−イル)フェニル)アセトアミド(３７)
工程１：封管に、４−(２−エトキシ−２−オキソエチル)フェニルボロン酸３７−２(３１０mg、１.５mmol)、４−ブロモピリダジン３７−１(１５８mg、１mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(７０mg、０.１mmol)、トルエン(４mL)、エタノール(１mL)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(１.５mL)を入れた。反応混合物を窒素で２分間バブリングし、９０℃で１０時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗生成物を５０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、エチル２−(４−(ピリダジン−４−イル)フェニル)アセテート３７−３を薄黄色固体として得た。MS m/z 243.1(M + 1)
工程２：エチル２−(４−(ピリダジン−４−イル)フェニル)アセテート３７−３(１５０mg、０.６２mmol)およびＮａＯＨ(１２０mg、３mmol)を、ジオキサン(１.５mL)およびＨ２Ｏ(１.５mL)中で混合し、８０℃で１時間撹拌した。０℃に冷却後、混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で処理してｐＨ１にし、回転蒸発により乾固した。粗生成物を酢酸エチル(１００mL×３)で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、２−(４−(ピリダジン−４−イル)フェニル)酢酸３７−４を薄黄色固体として得た。MS m/z 215.1(M + 1)
工程３：２−(４−(ピリダジン−４−イル)フェニル)酢酸３７−４(４３mg、０.２mmol)、５−フェニルピリジン−２−アミン(４１mg、０.２４mmol)およびＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ(fluro)ホスフェート(ＨＡＴＵ)(１１７mg、０.３mmol)のＤＭＦ(１mL)中の混合物に、ＤＩＥＡ(１０４μL、０.６mmol)を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(５−フェニルピリジン−２−イル)−２−２(４−ピリダジン−４−イル)フェニル)アセトアミド３７を白色固体として得た。MS m/z 367.1(M + 1); 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ 9.45-9.44(m, 1H), 9.22(dd, 1H, J1 = 1.2 Hz, J2 = 11.2 Hz), 8.44(d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.29 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.92(dd, 1H, J1 = 16.8 Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.70-7.66(m, 3H), 7.56-7.51(m, 4H), 7.46-7.43(m, 2H), 7.39-7.35(m, 1H), 3.85(s, 2H)。
実施例５
２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−(５−フェニルピリジン−２−イル)アセトアミド(４６)
工程１：３−トリフルオロ(fluro)メチル−４−ブロモベンゾニトリル４６−１(５.０ｇ、２０mmol)を含むフラスコに、水(２０mL)を添加し、濃硫酸(２０mL)を滴下した。反応混合物を１００℃で１０時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をジクロロメタン(１５０mL)および水(１００mL)に注いだ。混合物を粉末炭酸ナトリウムでｐＨ９まで中和した。水層を１Ｎ 塩酸水溶液でｐＨ１まで酸性化し、酢酸エチル(５０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により乾燥させて、４−ブロモ−３−(トリフルオロメチル)安息香酸４６−２を白色固体として得た。MS m/z 269.1(M + 1)
工程２：４−ブロモ−３−(トリフルオロメチル)安息香酸４６−２(１.３５ｇ、５mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、１Ｍ ＢＨ３・ＴＨＦのＴＨＦ溶液(２０mL)をゆっくり０℃で添加した。混合物を室温に温め、４時間撹拌した。反応を水で０℃でクエンチした。全溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(１００mL)に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を４０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、(４−ブロモ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール４６−３を白色固体として得た。MS m/z 237.1(M + 1)
工程３：(４−ブロモ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール４６−３(９５６mg、３.７５mmol)およびトリエチルアミン(４５５mg、４.５mmol)のＴＨＦ(９mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(４３０mg、３.７５mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液を、１０℃でゆっくり添加した。混合物を１時間撹拌した。固体を濾過し、エチルエーテルで洗浄した。濾液を蒸発させて、４−ブロモ−３−(トリフルオロメチル)ベンジルメタンスルホネート４６−４を薄黄色固体として得た。MS m/z 233.1(M + 1)
工程４：４−ブロモ−３−(トリフルオロメチル)ベンジルメタンスルホネート４６−４(１.２９５ｇ、３.７５mmol)のエタノール(１０mL)溶液に、シアン化カリウム(３６４mg、５.６mmol)の水(２mL)溶液を添加した。混合物を２時間還流した。混合物を室温に冷却後、全溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン(５０mL)に再溶解し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、２−(４−ブロモ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトニトリル４６−５を暗褐色油状物として得て、それを次工程に直接使用した。MS m/z 264.1(M + 1)
工程５：２−(４−ブロモ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトニトリル４６−５(８８０mg、３.３mmol)を含むフラスコに、水(４.５mL)を添加し、濃硫酸(４.５mL)を滴下した。反応混合物を１１５℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を水(１００mL)に注いだ。得られた溶液を粉末炭酸ナトリウムでｐＨ１２まで中和し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約２まで処理し、ジクロロメタン(５０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により乾燥させて、２−(４−ブロモ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸４６−６を薄黄色固体として得た。MS m/z 283.1(M + 1)
工程６：２−(４−ブロモ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸４６−６(７１mg、０.２５mmol)、５−フェニルピリジン−２−アミン(６４mg、０.３８mmol)およびＨＡＴＵ(１４８mg、０.３８mmol)のＤＭＦ(１mL)中の混合物に、ＤＩＥＡ(１２５μL、０.７５mmol)を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。粗生成物を４０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２−(４−ブロモ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−(５−フェニルピリジン−２−イル)アセトアミド４６−７を薄黄色固体として得た。MS m/z 435.2(M + 1)
工程７：封管に、２−(４−ブロモ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−(５−フェニルピリジン−２−イル)アセトアミド４６−７(７３mg、０.１７mmol)、２−メチルピリジン−４−イルボロン酸(３５mg、０.２５５mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１２mg、０.０１７mmol)、トルエン(０.８mL)、エタノール(０.２mL)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(０.５mL)を入れた。反応混合物を窒素で２分間バブリングし、９０℃で１０時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−(５−フェニルピリジン−２−イル)アセトアミド４６を白色固体として得た。MS m/z 448.1(M + 1); 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ 8.48-8.45(m, 2H), 8.28 (d, 1H, J = 8.4 Hz),7.92(dd, 1H, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.75(s, 1H), 7.61(dd, 1H, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz), 7.54-7.52(m, 2H), 7.47-7.43(m, 2H), 7.39-7.37(m, 1H),7.28 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.14(s, 1H), 7.10 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 3.86(s, 2H), 2.59 (s, 3H)。
実施例６
２−(４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル)−Ｎ−(５−フェニルピリジン−２−イル)アセトアミド(５３)
工程１：２−(４−ヨードフェニル)酢酸５３−１(８１６mg、３.１４mmol)、５−フェニルピリジン−２−アミン５３−２(５３４mg、３.１４mmol)およびＨＡＴＵ(１.１９ｇ、３.１４mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ＤＩＥＡ(１.５７mL、９.４２mmol)を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。粗生成物を４０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２−(４−ヨードフェニル)−Ｎ−(５−フェニルピリジン−２−イル)アセトアミド５３−３を薄黄色固体として得た。MS m/z 415.2(M + 1)
工程２：２−(４−ヨードフェニル)−Ｎ−(５−フェニルピリジン−２−イル)アセトアミド５３−３(４１mg、０.１mmol)、イミダゾール(１０mg、０.１５mmol)、カリウムホスフェート(４１mg、０.３mmol)、ＣｕＩ(２mg、０.０１mmol)およびＬ−プロリン(２.３mg、０.０２mmol)のＤＭＳＯ(０.５mL)中の混合物を、乾燥アルゴン雰囲気下、１００℃で１０時間撹拌した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、２−(４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル)−Ｎ−(５−フェニルピリジン−２−イル)アセトアミド５３を白色固体として得た。MS m/z 355.1(M + 1); 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ 8.47-8.46(m, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.99 (s, 1H), 7.92(dd, 1H, J1 = 16.8 Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.88 (s, 1H), 7.55-7.53(m, 2H), 7.49-7.38 (m, 6H), 7.29 (s, 1H), 7.23(s, 1H), 3.83(s, 2H)。
実施例７
Ｎ−(５−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド(６５)
工程１：２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)酢酸６５−１(３００mg、１.３mmol)、５−ヨードピリジン−２−アミン(３４４mg、１.６mmol)およびＨＡＴＵ(５９０mg、１.６mmol)のＤＭＦ(８mL)溶液に、ＤＩＥＡ(５０３mg、３.９mmol)を室温で添加した。室温で２時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−(５−ヨードピリジン−２−イル)−２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド６５−２を灰白色固体として得た。MS m/z 430.1(M+1)。
工程２：Ｎ−(５−ヨードピリジン−２−イル)−２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド６５−２(２０mg、０.０４６mmol)、４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１３.５mg、０.０７mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(５mg、０.００４mmol)をトルエン(３mL)／エタノール(１mL)／Ｎａ２ＣＯ３(２Ｍ、１mL)中で混合した。反応混合物を９０℃で１０時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、残留物をＤＭＳＯに溶解した。無機塩を濾過により除去した。ＤＭＳＯ中の粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(５−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド６５を灰白色固体として得た。MS m/z 370.2(M+1)。
実施例８
２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(６−モルホリノピリジン−３−イル)アセトアミド(７３)
２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)酢酸７３−１(４０mg、０.１８mmol)、６−モルホリノピリジン−３−アミン(４０mg、０.２２mmol)およびＨＡＴＵ(８０mg、０.２１mmol)の２mL ＤＭＦ中の混合物にＤＩＥＡ(１０４μL、０.６mmol)を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物７３を白色固体として得た。MS m/z 389.19 (M + 1); 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 11.30(s, 1H), 8.82(d, 1H, J = 6.4Hz), 8.57(d, 1H, J = 2.4Hz), 8.35(m, 1H), 8.24(dd, 1H, J1 = 6.4 Hz, J2 = 1.6 Hz), 8.19(dd, 1H, J1 = 10.0 Hz, J2 = 2.8 Hz), 8.02(m, 2H), 7.63(m, 2H), 7.42(d, 2H, J = 9.6 Hz), 3.87(s, 2H), 3.75(m, 4H), 3.66(m, 4H), 2.80(s, 3H)。
実施例９
Ｎ−(５−(３−フルオロフェニル)ピリジン−２−イル)−２−(５−メチル−６−(ピリダジン−４−イル)ピリジン−３−イル)アセトアミド(７４)
工程１：(６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル)メタノール７４−１(１.５７ｇ、１０mmol)のジクロロメタン(１５mL)溶液に、塩化チオニル(３.６mL、５０mmol)を０℃でゆっくり滴下した。混合物を２時間、室温で撹拌し、ジクロロメタン(１００mL)および水(１００mL)で希釈し、粉末炭酸ナトリウムでｐＨ８に中和した。水層をさらにジクロロメタン(５０mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固して、２−クロロ−５−(クロロメチル)−３−メチルピリジン７４−２を薄黄色固体として得て、それを次工程に直接使用した。MS m/z 176.1(M + 1)
工程２：２−クロロ−５−(クロロメチル)−３−メチルピリジン７４−２(１.６４ｇ、９.４mmol)、シアン化ナトリウム(１.８５ｇ、３７mmol)および１５−クラウン−５(０.１mL、０.４７mmol)のアセトニトリル(３０mL)中の混合物を４０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(１００mL)に再溶解し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、２−(６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル)アセトニトリル７４−３を薄赤色固体として得て、それを次工程にさらに精製せずに使用した。MS m/z 167.1(M + 1)
工程３：２−(６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル)アセトニトリル７４−３(１.１２ｇ、６.７５mmol)を含むフラスコに、水(９.０mL)を添加し、濃硫酸(９.０mL)を滴下した。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を水(１００mL)に注いだ。得られた溶液を粉末炭酸ナトリウムでｐＨ約３に中和し、酢酸エチル(５０mL×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により乾燥させて、２−(６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル)酢酸７４−４を薄黄色固体として得て、それを次工程に直接使用した。MS m/z 186.1(M + 1)
工程４：２−(６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル)酢酸７４−４(２２２mg、１.２mmol)、５−フェニルピリジン−２−アミン(３３６mg、１.８mmol)およびＨＡＴＵ(６８４mg、１.８mmol)のＤＭＦ(５mL)中の混合物に、ＤＩＥＡ(６００μL、３.６mmol)を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(１００mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。粗生成物を４０％酢酸エチルのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２−(６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル)−Ｎ−(５−(３−フルオロフェニル)ピリジン−２−イル)アセトアミド７４−５を暗黄色固体として得た。MS m/z 356.1(M + 1)。
工程５：２−(６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル)−Ｎ−(５−(３−フルオロフェニル)ピリジン−２−イル)アセトアミド７４−５(５４mg、０.１５mmol)、４−(トリブチルスタニル)ピリダジン(５５mg、０.１５mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(１６mg、０.０１５mmol)を含む試験管に、アルゴン下、ＤＭＦ(０.８mL)を添加した。混合物を１２０℃で１０時間撹拌した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(５−(３−フルオロフェニル)ピリジン−２−イル)−２−(５−メチル−６−(ピリダジン−４−イル)ピリジン−３−イル)アセトアミド７４を白色固体として得た。MS m/z 400.1(M + 1); 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ 9.42(dd, 1H, J1 = 4.8 Hz, J2 = 1.2 Hz), 9.29 (dd, 1H, J1 = 10.4 Hz, J2 = 1.2 Hz), 8.56(d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.46(d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.28 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.90 (dd, 1H, J1 = 17.6 Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.72(d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.70 (dd, 1H, J1 = 10.8 Hz, J2 = 2.0 Hz), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.09-7.04(m, 1H), 3.82(s, 2H), 2.44(s, 3H)。
実施例１０
２−(２’,３−ジメチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド(８６)
工程１：封管に、５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−アミン８６−１(２.２ｇ、１０mmol)、２−ヨードピラジン８６−２(２.０６ｇ、１０mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(５７７mg、０.５mmol)、トルエン(７０mL)、エタノール(１５mL)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(１５mL)を入れた。反応混合物を窒素で２分間バブリングし、９０℃で１０時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン(２００ml)に再溶解し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液(５０mL)で処理した。２層を分離し、水層を１０％ＮａＯＨ水溶液で処理して、ｐＨを約１３に調節した。得られた懸濁液を酢酸エチル(１００mL×３)で抽出した。合わせた有機相をＨ２Ｏ(５０mL)および塩水(５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−アミン８６−３を白色固体として得た。MS m/z 173.1(M + 1); 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 9.12(d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.73(m, 1H), 8.60(m, 1H), 8.46(d, 1H, J = 2.8 Hz), 8.12(dd, 1H, J1 = 8.8Hz, J2 = 2.4 Hz), 6.55(d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.46(s, 2H)。
工程２：封管に、５−ブロモ−２−クロロ−３−メチルピリジン８６−４(４.６９ｇ、２２.７２mmol)、０.５Ｍ (２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル)亜鉛(II)クロライドのエーテル溶液８６−５(５０mL、２５mmol)、Ｐｄ(ｄｂａ)２(２６２mg、０.４５mmol)、Ｑ−ｐｈｏｓ(３２０mg、０.４５mmol)、およびＴＨＦ(７５mL)を入れた。反応混合物を窒素で１分間バブリングし、７０℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、全溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに再溶解し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗生成物を２０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−(６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル)アセテート８６−６を赤色油状物として得た。MS m/z 242.1(M + 1)
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−(６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル)アセテート８６−６(７.８ｇ、３２mmol)およびＴＦＡ(３２mL)のＤＣＭ(３２mL)中の混合物を室温で３時間撹拌した。溶液を炭酸ナトリウムによりｐＨ約１２に調節し、ジクロロメタンで抽出した。水相を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性化し、１５分間撹拌した。懸濁液をジクロロメタン(１００mL×３)で抽出した。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、２−(６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル)酢酸８６−７を薄黄色固体として得た。MS m/z 186.1(M + 1); 1H NMR 400MHz (CD3Cl) δ 8.17(d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.55(d, 1H, J = 2.0 Hz), 3.63(s, 2H), 2.38 (s, 3H)。
工程４：２−(６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル)酢酸８６−７(３.０ｇ、１６.２mmol)、５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−アミン８６−３(２.８０ｇ、１６.２mmol),１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド(４ｇ、１９.４４mmol)および４−(ジメチルアミノ)ピリジン(３２４mg、３.２４mmol)のＤＭＦ(４５mL)中の混合物を室温で１０時間撹拌した。反応混合物を濾過して固体を除去し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗生成物を５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２−(６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド８６−８を薄黄色固体として得た。MS m/z 340.2(M + 1); 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 11.09(s 1H), 9.31(d, 1H, J = 1.6 Hz), 9.11(d, 1H, J = 1.6 Hz),8.72(m, 1H), 8.63(m, 1H), 8.51(dd, 1H, J1 = 8.6Hz, J2 = 2.4 Hz), 8.21(m, 2H), 7.76(d, 1H, J = 1.6 Hz), 3.82(s, 2H), 2.33(s, 3H)。
工程５：２−(６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル)−Ｎ−(５−(３−フルオロフェニル)ピリジン−２−イル)アセトアミド８６−８(３.３４ｇ、９.４mmol)、２−メチル−４−(トリブチルスタニル)ピリジン(３.４７ｇ、９.４mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(１ｇ、０.９４mmol)を含む反応フラスコに、アルゴン下、ＤＭＦ(４５mL)を添加した。混合物を１２０℃で１０時間撹拌した。１Ｎ ＫＦ水溶液を混合物に添加し、室温に冷却後１５分間撹拌した。形成した固体を濾過により回収し、さらに、１０％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２−(２’,３−ジメチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド(化合物８６)を白色固体として得た。MS m/z 397.2(M + 1); 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 11.13(s 1H), 9.31(d, 1H, J = 1.6 Hz), 9.11(d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.72(m, 1H), 8.62(d, 1H, J = 2.8 Hz), 8.53(m, 3H), 8.24(d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.73(d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.42(s, 1H), 7.35(dd, 1H, J1 = 4.8 Hz, J2 = 0.8 Hz), 3.87(s, 2H), 2.53(s, 3H), 2.34(s, 3H)。
実施例１１
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(３−シアノ−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド(１１１)
工程１：封管に、５−ブロモ−２−ニトロピリジン１１１−１(２.３ｇ、１１.４mmol)、１−(ピペラジン−１−イル)エタノン１１１−２(１.６ｇ、１２.８mmol)、トリエチルアミン(４.８mL、３４.２mmol)およびＤＭＳＯ(５mL)を入れた。反応を１２０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応を室温に冷却した。トリエチルアミンを回転蒸発により除去した。残留物を１５mL 酢酸エチルで摩砕した。固体を濾過により回収し、少量の酢酸エチルで洗浄して、１−(４−(６−ニトロピリジン−３−イル)ピペラジン−１−イル)エタノン１１１−３を明黄色固体として得た。MS m/z 251.1(M + 1)。
工程２：丸底フラスコに、１−(４−(６−ニトロピリジン−３−イル)ピペラジン−１−イル)エタノン１１１−３(２.６ｇ、１０.４mmol)、Ｐｄ／Ｃ(０.５ｇ)およびメタノール(５０mL)を入れた。反応を４時間、水素バルーンを結合させることにより水素雰囲気下撹拌した。反応に窒素を通気し、固体を濾過により除去した。溶媒を回転蒸発により除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１−(４−(６−アミノピリジン−３−イル)ピペラジン−１−イル)エタノン１１１−４を灰白色固体として得た。MS m/z 221.1(M + 1). 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 7.62(d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.20 (dd, 1H, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.8 Hz), 6.41(d, 1H, J = 8.8 Hz), 5.47(s, 2H), 3.55(m, 4H), 2.93(t, 2H, J = 5.2 Hz), 2.86(t, 2H, J = 5.2 Hz), 2.03(s, 3H)。
工程３：封管中、２−クロロ−５−ヨードベンゾ(beno)ニトリル１１１−５(１.３０ｇ、５mmol)、０.５Ｍ (２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル)亜鉛(II)クロライド１１１−６のエーテル溶液(１１mL、５.５mmol)、Ｐｄ(ｄｂａ)２(１４４mg、０.２５mmol)、Ｑ−ｐｈｏｓ(１７８mg、０.２５mmol)、およびＴＨＦ(２０mL)の混合物を、アルゴン下、７０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに再溶解し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗生成物を３０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−(４−クロロ−３−シアノフェニル)アセテート１１１−７を褐色油状物として得た。MS m/z 252.1(M + 1)。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−(４−クロロ−３−シアノフェニル)アセテート１１１−７(５７２mg、２.２８mmol)、２−メチル−４−(トリブチルスタニル)ピリジン１１１−８(８７０mg、２.２８mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(２２０mg、０.２mmol)およびＤＭＦ(９mL)の混合物を、アルゴン下、１２０℃で１０時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗物質を５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−シアノ−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセテート１１１−９を黄色油状物として得た。MS m/z 309.2(M + 1)。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−シアノ−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセテート１１１−９(６５６mg、２.１３mmol)およびＴＦＡ(２mL)のＤＣＭ(２mL)中の混合物を室温で３時間撹拌した。溶液をＮａ２ＣＯ３によりｐＨを約１２に調節し、ジクロロメタンで抽出した。水相を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性化し、１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残った固体を２０％メタノールの酢酸エチル溶液で抽出し、濾過して、不溶物を除去した。濾液を回転蒸発により濃縮乾固して、２−(３−シアノ−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)酢酸１１１−１０を含む粘性固体を得て、それを次工程に直接使用した。MS m/z 253.1(M + 1)。
工程６：酸１１１−１０(約２５mg、０.１mmolを含む上記の粗物質１５０mg)、１−(４−(６−アミノピリジン−３−イル)ピペラジン−１−イル)エタノン１１１−４(２２mg、０.１mmol)、ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ、４０mg、０.１０５mmol)の混合物にＤＭＦ(１mL)およびジイソ(is)プロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ、３８.７mg、０.３mmol)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。次いでそれを水(３０mL)および酢酸エチル(３０mL)に再分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。油状残留物を逆相分取ＨＰＬＣおよびシリカゲルクロマトグラフィーの両方に付して、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(３−シアノ−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド(化合物１１１)を白色固体として得た。MS m/z 455.3(M + 1)。
実施例１２
Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(ピリダジン−４−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド(１１８)
工程１：２−(４−ブロモ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸４６−６(１２８mg、０.５mmol)、５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−アミン８６−３(９５mg、０.５５mmol)およびｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ、２１４mg、０.５５mmol)のＤＭＦ(２mL)中の混合物に、ジイソ(is)プロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ、２５０μL、１.５mmol)を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(５０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。粗生成物を５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２−(４−ブロモ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド１１８−１を薄橙色固体として得た。MS m/z 438.2(M + 1)
工程２：２−(４−ブロモ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド１１８−１(５３mg、０.１２mmol)、４−(トリブチルスタニル)ピリダジン(５４mg、０.１４mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(１４mg、０.０１２mmol)を含む試験管に、アルゴン下、ＤＭＦ(０.６mL)を添加した。混合物を１２０℃で１０時間撹拌した。溶液である粗生成物を直接逆相ＨＰＬＣに付して、Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(ピリダジン−４−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド１１８を白色固体として得た。MS m/z 437.1(M + 1); 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 11.14(s, 1H), 9.35(dd, 2H), 9.31(d, 1H), 9.27(s, 1H), 9.12(d, 1H), 8.72(dd, 1H), 8.62(d, 1H), 8.52(dd, 1H), 8.23(d, 1H), 7.95(s, 1H), 7.82-7.75(m, 2H), 7.52(d, 1H), 4.00(s, 2H)。
実施例１３
Ｎ−(２,３’−ビピリジン−６’−イル)−２−(２’,３−ジメチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド(１２４)
工程１：試験管に、５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−アミン(２２０mg、１.００mmol)、２−ヨードピリジン(２０５mg、１.００mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(５７.７mg、０.０５mmol)およびＫ３ＰＯ４(４２４mg、２.００mmol)を入れた。試験管を排気し、アルゴンを再充填した。ジオキサン(３.０ml)および水(０.３ml)を添加し、混合物を９６℃で一夜加熱した。室温に冷却後、反応混合物をセライトで濾過し(酢酸エチルで洗浄)、蒸発により濃縮した。残留物を酢酸エチル(４０ml)および０.１Ｎ ＨＣｌ溶液(４０mL)に再分配した。酸性水相をさらに酢酸エチル(４０ml×２)で抽出し、Ｎａ２ＣＯ３で処理して、約９のｐＨとし、水の蒸発により濃縮した。固体残留物を還流している酢酸エチル(４０ml)で抽出して、２,３’−ビピリジン−６’−アミン(１２４−１)を得て、それをさらに精製せずに次反応に使用した。
工程２：２−(６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル)酢酸７４−４(５７mg、０.３１mmol)、２,３’−ビピリジン−６’−アミン１２４−１(５１mg、０.３０mmol)、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド(７５mg、０.３６mmol)および４−(ジメチルアミノ)ピリジン(６mg、０.０６mmol)のＤＭＦ(１.２mL)中の混合物を室温で１０時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、洗浄し、酢酸エチル(３０ml)で希釈し、水(９３０ml×２)で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発により濃縮した。残留物を溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、Ｎ−(２,３’−ビピリジン−６’−イル)−２−(６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル)アセトアミド１２４−２を白色固体として得た。
工程３：試験管に、Ｎ−(２,３’−ビピリジン−６’−イル)−２−(６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル)アセトアミド１２４−２(５２mg、０.１５mmol)、２−メチル−４−(トリブチルスタニル)ピリジン(１１５mg、０.３mmol)、およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(３５mg、０.０３mmol)を入れた。試験管を排気し、アルゴンを再充填した。ＤＭＦ(１.０ml)を添加し、混合物を１１８℃油浴中、一夜加熱した。室温に冷却後、混合物をセライトで濾過し、洗浄し、酢酸エチル(３０ml)で希釈し、０.１Ｎ ＨＣｌ溶液(３０ml)で抽出した。酸性水相をＮａ２ＣＯ３で処理して、約９のｐＨとし、酢酸エチル(３×２０ml)で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発により濃縮した。残留物を溶離剤として５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、Ｎ−(２,３’−ビピリジン−６’−イル)−２−(２’,３−ジメチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド１２４を白色固体として得た。MS m/z 396.3(M + 1); 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ 8.93 - 8.89(m, 1H), 8.72 - 8.67(m, 1 H), 8.59(d, 1 H), 8.51(d, 1 H), 8.37 - 8.29(m, 2 H), 8.23(bs, 1 H), 7.76(m, 1H), 7.71(m, 1 H), 7.65(d, 1 H), 7.33(bs, 1 H), 7.30 - 7.24(m, 1 H), 3.81(s, 2H), 2.63(s, 3H), 2.38(s, 3 H)。
実施例１４
ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−(２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド)ピリジン−３−イル)ピペラジン−１−カルボキシレート(１２５)
工程１：封管に、５−ブロモ−２−ニトロピリジン１２５−１(５.１ｇ、２５.２mmol)、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート１２５−２(４.７ｇ、２５.２mmol)、ＤＩＥＡ(１２mL、７５mmol)およびＤＭＳＯ(２０mL)を入れた。反応を１２０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応を室温に冷却した。トリエチルアミンを回転蒸発により除去した。残留物を１５mL 酢酸エチルで摩砕した。固体を濾過により回収し、少量の酢酸エチルで洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−ニトロピリジン−３−イル)ピペラジン−１−カルボキシレート１２５−３を明黄色固体として得た。MS m/z 309.2(M + 1)。
工程２：丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−ニトロピリジン−３−イル)ピペラジン−１−カルボキシレート１２５−３(３.４ｇ、１１mmol)、Ｐｄ／Ｃ(０.５ｇ)およびメタノール(１００mL)を入れた。反応を４時間、水素バルーンを結合させることにより水素雰囲気下撹拌した。反応に窒素を通気し、固体を濾過により除去した。溶媒を回転蒸発により除去して、ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−アミノピリジン−３−イル)ピペラジン−１−カルボキシレート１２５−４を紫色固体として得た。MS m/z 279.2(M + 1)。
工程３：２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)酢酸２６−３(１.１ｇ、４.８mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−アミノピリジン−３−イル)ピペラジン−１−カルボキシレート１２５−４(１.３ｇ、４.６mmol)およびＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ(fluro)ホスフェート(ＨＡＴＵ)(２.０ｇ、５.３mmol)のＤＭＦ(１５mL)中の混合物に、ＤＩＥＡ(２.４mL、１３.８mmol)を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を回転蒸発により除去して、ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−(２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド)ピリジン−３−イル)ピペラジン−１−カルボキシレート１２５を得た。MS m/z 488.2(M + 1); 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 10.55(s, 1H), 8.56(d, 1H), 8.03(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.74(s, 1H), 7.66(d, 1H), 7.51(d, 2H), 7.42(m, 1H), 3.75(s, 2H), 3.08(b, 2H), 2.57(s, 2H), 2.54(s, 4H), 2.51(s, 3H), 1.42(s, 9H)。
実施例１５
２−(５−メチル−６−(ピリダジン−４−イル)ピリジン−３−イル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド(１３０)
工程１：２−(６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド８６−８(７０mg、０.２１mmol)、４−(トリブチルスタニル)ピリダジン(７９mg、０.２１mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(２２mg、０.０２１mmol)を含む試験管に、アルゴン下、ＤＭＦ(０.９mL)を添加した。混合物を１２０℃で１０時間撹拌した。粗ＤＭＦ溶液を逆相ＨＰＬＣで精製して、２−(５−メチル−６−(ピリダジン−４−イル)ピリジン−３−イル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド１３０を白色固体として得た。MS m/z 384.2(M + 1); 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 11.15(s, 1H), 9.47(d, 1H), 9.34(dd, 1H), 9.31(d, 1H), 9.11(dd, 1H), 8.72(m, 1H), 8.62(d, 1H), 8.56(m, 1H), 8.52(dd, 1H), 8.21(d, 1H), 7.92(dd, 1H), 7.79(s, 1H), 3.90(s, 2H), 2.42(s, 3H)。
実施例１６
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド(１３１)
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−(６−(２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド)ピリジン−３−イル)ピペラジン−１−カルボキシレート(１２５)(１.５ｇ、３mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、ＴＦＡ(１０mL)を添加した。反応を２時間撹拌した。過剰のＴＦＡおよび溶媒を回転蒸発により除去して、２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(５−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド１３１−１を得た。化合物を次工程にさらに精製せずに使用した。MS m/z 388.2(M + 1)。
工程２：２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(５−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド１３１−１(２０mg、０.０５mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液に、ＤＩＥＡ(１９mg、０.１５mmol)およびアセチルクロライド(３.９μL、０.０５５mmol)を添加した。反応を室温で４０分間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド１３１を灰白色固体として得た。MS m/z 430.2(M + 1); 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 10.50(s, 1H), 8.45(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.71(d, 2H), 7.57(s, 1H), 7.49(d, 1H), 7.42(d, 2H), 7.37(dd, 1H), 3.68(s, 2H), 3.52(m, 4H), 3.09(t, 2H), 3.02(t, 2H), 2.48(s, 3H), 1.97(s, 3H)。
実施例１７
メチル４−(６−(２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド)ピリジン−３−イル)ピペラジン−１−カルボキシレート(１３２)
２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(５−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド１３１−１(２０mg、０.０５mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液に、ＤＩＥＡ(１９mg、０.１５mmol)およびグロロギ酸メチル(５.２mg、０.０５５mmol)を添加した。反応を室温で４０分間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド１３２を灰白色固体として得た。MS m/z 446.2(M + 1); 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 10.55(s, 1H), 8.72(d, 1H), 8.18(s, 1H), 8.08(m, 1H), 7.96(d, 1H), 7.90(d, 2H), 7.84(d, 1H), 7.50(d, 2H), 7.35(dd, 1H), 3.72(s, 2H), 3.54(s, 3H), 3.43(t, 4H), 3.03(t, 3H), 2.65(s, 3H)。
実施例１８
２−(３−メチル−４−(ピリダジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(５−(ピリダジン−４−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド(１３４)
工程１：
試験管に、５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−アミン(２２０mg、１.００mmol)、４−ブロモピリダジン(１５９mg、１.００mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(５７.７mg、０.０５mmol)およびＫ３ＰＯ４(４２４mg、２.００mmol)を入れた。試験管を排気し、アルゴンを再充填した。ジオキサン(３.０ml)および水(０.３ml)を添加し、混合物を９６℃で一夜加熱した。室温に冷却後、反応混合物をセライトで濾過し(酢酸エチルで洗浄)、蒸発により濃縮した。続いて、溶離剤として５％メタノールのＤＣＭ溶液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、５−(ピリダジン−４−イル)ピリジン−２−アミン１３４−１を褐色固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−(４−ブロモ−３−メチルフェニル)アセテート(８５５mg、３.００mmol)、４−(トリブチルスタニル)ピリダジン(１１６２mg、３.１５mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１７３mg、０.１５mmol)およびＤＭＦ(１０ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下、１１８℃で一夜撹拌した。室温に冷却後、混合物をＤＭＦの蒸発により濃縮し、酢酸エチルに再溶解し(５０ml)、水(５０ml×２)で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、蒸発により濃縮し、混合物を溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン(１：１)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−メチル−４−(ピリダジン−４−イル)フェニル)アセテート１３４−２を油状物として得た。
工程３：工程２で得たエステル１３４−２を、ＤＣＭ(１５ml)中、トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ、３ml)と室温で一夜撹拌した。蒸発により濃縮後、残留物を酢酸エチル(３０ml)および５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液(３０ml)に再分配した。水相を６Ｎ ＨＣｌ溶液によりｐＨ約２まで酸性化し、酢酸エチル(４０ml×２)で抽出した。有機抽出物を蒸発させて、２−(３−メチル−４−(ピリダジン−４−イル)フェニル)酢酸１３４−３を固体として得て、それをさらに精製せずに次反応に使用した。
工程４：５−(ピリダジン−４−イル)ピリジン−２−アミン１３４−１(５３mg、０.３１mmol)、２−(３−メチル−４−(ピリダジン−４−イル)フェニル)酢酸１３４−３(７３mg、０.３２mmol)、ＨＡＴＵ(１２２mg、０.３２mmol)およびＤＩＥＡ(８０μL、０.４６mmol)のＤＭＦ(１.０ml)中の混合物を室温で一夜撹拌した。それを酢酸エチル(４０ml)および３％Ｎａ２ＣＯ３水溶液(４０ml)に分配し、０.５Ｎ ＨＣｌ溶液(３０ml)で抽出した。水性抽出物をＮａ２ＣＯ３で処理して、ｐＨを約１０に調節し、酢酸エチル(３０ml×２)で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発により濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣに付して、２−(３−メチル−４−(ピリダジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(５−(ピリダジン−４−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド１３４を灰白色固体として得た。MS m/z 383.2(M + 1)。
実施例１９
２−(６−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−Ｎ−(５−(３−フルオロフェニル)ピリジン−２−イル)アセトアミド(１４０)
工程１：２−(６−クロロピリジン−３−イル)酢酸(５２１mg、３.０３mmol)、５−(３−フルオロフェニル)ピリジン−２−アミン(５７０mg、３.０３mmol)、ＨＡＴＵ(１２５０mg、３.２９mmol)およびＤＩＥＡ(７８４μl、４.５０mmol)のＤＭＦ(１０ml)中の混合物を室温で一夜撹拌した。ＤＭＦを、減圧下蒸発によりほとんど除去した。残留物をＥｔＯＡｃ(５０ml)に溶解し、３％Ｎａ２ＣＯ３溶液(３０ml)および水(５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。蒸発により濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、２−(６−クロロピリジン−３−イル)−Ｎ−(５−(３−フルオロフェニル)ピリジン−２−イル)アセトアミド１４０−１を得た。
工程２：２−(６−クロロピリジン−３−イル)−Ｎ−(５−(３−フルオロフェニル)ピリジン−２−イル)アセトアミド１４０−１(１００mg、０.２９mmol)を、１−(ピペラジン−１−イル)エタノン(０.８ml)と、１０８℃で４時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ(３０ml)に溶解し、水(４０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。蒸発により濃縮後、残留物を逆相ＨＰＬＣに付して、２−(６−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル)−Ｎ−(５−(３−フルオロフェニル)ピリジン−２−イル)アセトアミド１４０を固体として得た。
実施例２０
２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(５−(３−オキソピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド(１４１)
工程１：封管に、５−ブロモ−２−ニトロピリジン１４１−１(１.０１ｇ、５mmol)、ピペラジン−２−オン１４１−２(０.６ｇ、６mmol)、ＤＩＥＡ(１.８mL、１８mmol)およびＤＭＳＯ(６mL)を入れた。反応を１２０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応を室温に冷却した。ＤＩＥＡを回転蒸発により除去した。残留物を１５mL 酢酸エチルで摩砕した。固体を濾過により回収し、少量の酢酸エチルで洗浄して、４−(６−ニトロピリジン−３−イル)ピペラジン−２−オン１４１−３を明黄色固体として得た。MS m/z 223.2(M + 1)。
工程２：丸底フラスコに、４−(６−ニトロピリジン−３−イル)ピペラジン−２−オン１４１−３(０.７ｇ、３.１mmol)、Ｐｄ／Ｃ(０.２ｇ)およびメタノール(２０mL)を入れた。反応を４時間、水素バルーンを結合させることにより水素雰囲気下撹拌した。反応に窒素を通気し、固体を濾過により除去した。溶媒を回転蒸発により除去して、４−(６−アミノピリジン−３−イル)ピペラジン−２−オン１４１−４を紫色固体として得た。MS m/z 193.2(M + 1)。
工程３：２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)酢酸２６−３(２２mg、０.１mmol)、４−(６−アミノピリジン−３−イル)ピペラジン−２−オン１４１−４(１９mg、０.１mmol)およびＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ(fluro)ホスフェート(ＨＡＴＵ)(４０mg、０.１mmol)のＤＭＦ(１mL)中の混合物に、ＤＩＥＡ(５２μL、０.３mmol)を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、逆相ＨＰＬＣで精製して、２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(５−(３−オキソピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド１４１を得た。MS m/z 402.2(M + 1); 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 10.53(s, 1H), 8.49(d, 1H), 8.05-8.01(m, 2H), 7.94(d, 1H), 7.75(d, 2H), 7.57(s, 1H), 7.48-7.48(m, 3H), 7.41(dd, 1H), 3.74(s, 1H), 3.71(s, 2H), 2.54-2.50(m, 7H), 1.24(s, 2H)。
実施例２１
Ｎ−(５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド(１４３)
工程１：５−ヨードピリジン−２−アミン１４３−１(１.１ｇ、５mmol)、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール１４３−２(０.６１ｇ、７.４mmol)、ＣｕＩ(０.３１ｇ、１.６３mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(３.２５ｇ、１０mmol)を入れた封管に、ＤＭＦ(１０mL)を添加した。反応容器に窒素を通気し、密閉した。反応を室温で３０分間撹拌し、１１０℃で２４時間加熱した。反応を酢酸エチルで希釈し、塩を濾過により除去した。濾液を乾燥させ、残留物を１０％メタノールの酢酸エチル溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ピリジン−２−アミン１４３−３を灰白色固体として得た。MS m/z 175.2(M + 1)。
工程２：２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)酢酸２６−３(２２mg、０.１mmol)、５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ピリジン−２−アミン１４３−３(１８mg、０.１mmol)およびＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ(fluro)ホスフェート(ＨＡＴＵ)(４０mg、０.１mmol)のＤＭＦ(１mL)中の混合物に、ＤＩＥＡ(５２μL、０.３mmol)を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド１４３を得た。MS m/z 384.1(M + 1); 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 10.91(s, 1H), 8.58(dd, 1H), 8.43(d, 1H), 8.10(m, 2H), 7.99(m, 1H), 7.77(d, 2H), 7.51(s, 1H), 7.43-7.40(m, 4H), 3.75(s, 2H), 2.46(s, 3H), 2.10(s, 3H)。
実施例２２
２−（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）−Ｎ−（５−（ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（１４５）
工程１：密閉フラスコに、５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン−２−アミン１４５−１(１.５４ｇ、７mmol)、３−クロロピリダジン１４５−２(０.８ｇ、７mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(５００mg、０.７mmol)、トルエン(５０mL)、エタノール(１２mL)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(１１mL)を入れた。反応混合物を窒素で２分間バブリングし、９０℃で１０時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン(２００ml)に再溶解し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液(５０mL)で処理した。２層を分離し、水層を１０％ＮａＯＨ水溶液で処理して、ｐＨを約１３に調節した。得られた溶液を蒸発させ、残った固体を酢酸エチル(１００mL×３)で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、５−(ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−アミン１４５−３を暗褐色固体として得た。MS m/z 173.1(M + 1)。
工程２：２−(６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル)酢酸８６−７(２４１mg、１.３mmol)、５−(ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−アミン１４５−３(２２４mg、１.３mmol),１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド(３２５mg、１.６mmol)および４−(ジメチルアミノ)ピリジン(２６mg、０.２６mmol)のＤＭＦ(６mL)中の混合物を室温で１０時間撹拌した。反応混合物を濾過して固体を除去し、濾液を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗生成物を５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２−(６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル)−Ｎ−(５−(ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド１４５−４を薄黄色固体として得た。MS m/z 340.2(M + 1)
工程３：２−(６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル)−Ｎ−(５−(ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド１４５−４(６８mg、０.２mmol)、２−メチル−４−(トリブチルスタニル)ピリジン(７６mg、０.２mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(２２mg、０.０２mmol)を含む試験管に、アルゴン下、ＤＭＦ(０.９mL)を添加した。混合物を１２０℃で１０時間撹拌した。透明溶液である粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、２−（２’，３−ジメチル−２，４’−ビピリジン−５−イル）−Ｎ−（５−（ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド１４５を白色固体として得た。MS m/z 397.2(M + 1); 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 11.14(s, 1H), 9.22(dd, 1H), 9.13(d, 1H), 8.56(dd, 1H), 8.52(d, 1H), 8.49(d, 1H), 8.29(dd, 1H), 8.24(d, 1H), 7.81(dd, 1H), 7.73(d, 1H), 7.42(s, 1H), 7.35(dd, 1H), 3.87(s, 2H), 2.53(s, 3H), 2.35(s, 3H)。
実施例２３
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(２’,３−ジメチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド(１４８)
工程１：２−(６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル)酢酸７４−４(１００mg、０.５４mmol)、１−(４−(６−アミノピリジン−３−イル)ピペラジン−１−イル)エタノン１１１−４(１４０mg、０.６４mmol)およびＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ(fluro)ホスフェート(ＨＡＴＵ)(２２０mg、０.５８mmol)のＤＭＦ(２mL)中の混合物に、ＤＩＥＡ(２８０μL、１.６２mmol)を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を回転蒸発により除去して、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル)アセトアミド１４８−１(２１０mg、１００％)を得た。MS m/z 388.1(M + 1)。
工程２：Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル)アセトアミド１４８−１(８０mg、０.２１mmol)および２−メチル−４−(トリブチルスタニル)ピリジン１４８−２(７５mg、０.２１mmol)のＤＭＦ(１.５mL)中の混合物に、[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(３０mg、０.１８mmol)を添加した。反応を１１０℃で２０時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(２’,３−ジメチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド１４８を灰白色固体として得た。MS m/z 445.2(M + 1); 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 10.57(s, 1H), 8.49(d, 1H), 8.40(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.42(s, 1H), 7.36-7.34(m, 2H), 3.70(s, 2H), 3.50(b, 4H), 3.09(t, 2H), 3.02(t, 2H), 2.49(s, 3H), 2.28(s, 3H), 1.97(s, 3H)。
実施例２４
２−メチル−４−(３−メチル−５−(２−オキソ−２−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イルアミノ)エチル)ピリジン−２−イル)ピリジン１−オキシド(１５６)
工程１：フラスコに、５−ブロモ−２−クロロ−３−メチルピリジン１５６−１(４.１３ｇ、２０mmol)、ＣｕＩ(３８０mg、２.００mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(１８ｇ、６０mmol)、２−ピコリン酸(４８０mg、４.００mmol)を入れた。フラスコを３回、排気し、アルゴンを再充填した。無水ジオキサン(４０mL)、マロン酸ジエチル１５６−２(６mL、４０mmol)をフラスコに入れた。混合物をアルゴン下、９６℃で３６時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮した。粗生成物を２０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ジエチル２−(６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル)マロネート１５６−３を無色油状物として得た。MS m/z 286.1(M + 1)。
工程２：ジエチル２−(６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル)マロネート１５６−３(１.００ｇ、４.００mmol)、２−メチル−４−(トリブチルスタニル)ピリジン(１.５３ｇ、４.００mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(４４０mg、０.４mmol)を含む反応フラスコに、アルゴン下、ＤＭＦ(２０mL)を添加した。混合物を１２０℃で１０時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、１Ｎ ＫＦ水溶液を添加し、１５分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、２層を分離した。有機層をさらに水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗生成物を５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ジエチル２−(２’,３−ジメチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)マロネート１５６−４を無色油状物として得た。MS m/z 343.1(M + 1)
工程３：ジエチル２−(２’,３−ジメチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)マロネート１５６−４(９３５mg、３mmol)およびＮａＯＨ(４８０mg、１２mmol)のＴＨＦ(１.８mL)および水(１.８mL)中の混合物を６５℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を３Ｎ ＨＣｌ水溶液で処理して、ｐＨを約３に調節し、１５分間撹拌した。得られた溶液を蒸発乾固し、残った固体を２０％メタノールの酢酸エチル溶液で抽出した。有機抽出物を濃縮して、２−(２’,３−ジメチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)酢酸１５６−５を白色固体として得た。MS m/z 243.1(M + 1)。
工程４：２−(２’,３−ジメチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)酢酸１５６−５(１００mg、０.４１mmol)のジクロロメタン(３mL)およびメタノール(０.５mL)中の溶液に、ｍＣＰＢＡ(９１mg、０.４１mmol)を少しずつ、０℃で添加した。混合物を３時間、０℃で撹拌し、濃縮乾固して、４−(５−(カルボキシメチル)−３−メチルピリジン−２−イル)−２−メチルピリジン１−オキシド１５６−６を白色固体として得て、それを次工程にさらに精製せずに使用した。MS m/z 259.1(M + 1)。
工程５：工程４からの４−(５−(カルボキシメチル)−３−メチルピリジン−２−イル)−２−メチルピリジン１−オキシド１５６−６(０.４１mmol)、５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−アミン８６−３(１４１mg、０.８２mmol)、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド(１８８mg、０.９０mmol)および４−(ジメチルアミノ)ピリジン(１６mg、０.１６mmol)のＤＭＦ(２mL)中の混合物を室温で１０時間撹拌した。粗生成物を濾過して、不溶物を除去し、濾液を逆相ＨＰＬＣで精製して、２−メチル−４−(３−メチル−５−(２−オキソ−２−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イルアミノ)エチル)ピリジン−２−イル)ピリジン１−オキシド１５６を白色固体として得た。MS m/z 413.2(M + 1); 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 11.12(s, 1H), 9.31(d, 1H), 9.11(d, 1H), 8.72(m, 1H), 8.62(d, 1H), 8.52(dd, 1H), 8.48(d, 1H), 8.31(d, 1H), 8.21(d, 1H), 7.73(m, 2H), 7.52(dd, 1H), 3.86(s, 2H), 2.41(s, 3H), 2.40(s, 3H)。
実施例２５
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(３−メチル−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド(１５９)
工程１：２−(４−ブロモ−３−メチルフェニル)酢酸２４−５(１００mg、０.４４mmol)、１−(４−(６−アミノピリジン−３−イル)ピペラジン−１−イル)エタノン１１１−４(９６mg、０.４４mmol)およびＨＡＴＵ(２００mg、０.５３mmol)のＤＭＦ(２mL)中の混合物にＤＩＥＡ(２３０μL、１.３２mmol)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−ブロモ−３−メチルフェニル)アセトアミド１５９−１を得た。MS m/z 431.1(M + 1)。
工程２：Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−ブロモ−３−メチルフェニル)アセトアミド１５９−１(６５mg、０.１５mmol)および２−メチル−４−(トリブチルスタニル)ピリジン１５９−２(５８mg、０.１５mmol)のＤＭＦ(０.８mL)中の混合物に、[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(３０mg、０.０３６mmol)を添加した。反応を１１０℃で２０時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(３−メチル−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド１５９を灰白色固体として得た。MS m/z 444.2(M + 1); 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 10.47(s, 1H), 8.41(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.37(dd, 1H), 7.21-7.18(m, 2H), 7.16(s, 1H), 7.12-7.09(m, 2H), 3.61(s, 2H), 3.52(m, 4H), 3.08(t, 2H), 3.02(t, 2H), 2.17(s, 3H), 1.97(s, 3H)。
実施例２６
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(３−フルオロ−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド(１６８)
工程１：２−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)酢酸１６８−１(１８８mg、１.０mmol)、１−(４−(６−アミノピリジン−３−イル)ピペラジン−１−イル)エタノン１１１−４(２２０mg、１.０mmol)およびＨＡＴＵ(４００mg、１.０５mmol)のＤＭＦ(４mL)中の混合物にＤＩＥＡ(５２１μL、３.０mmol)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)アセトアミド１６８−２を得た。MS m/z 391.1(M + 1)。
工程２：Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)アセトアミド１６８−２(８０mg、０.２mmol)および２−メチル−４−(トリブチルスタニル)ピリジン(７８mg、０.２mmol)のＤＭＦ(０.６mL)中の混合物に、[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(３３mg、０.０４mmol)を添加した。反応を１１０℃で２０時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(３−フルオロ−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド１６８を白色固体として得た。MS m/z 448.1(M + 1); 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 10.57(s, 1H), 8.52(d, 1H), 8.04(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.59(m, 1H), 7.44-7.29(m, 5H), 3.77(s, 2H), 3.58(b, 2H), 3.14(b, 2H), 3.08(b, 2H), 2.55(s, 2H), 2.51(s, 3H), 2.04(s, 3H)。
実施例２７
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド(１７２)
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−ブロモ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド１９２−１(３００mg、０.６２mmol)、２−メチルピリジン−４−イルボロン酸１７２−１(１２７mg、０.９３mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(３６mg、０.０３mmol)を入れた反応容器に、トルエン(６mL)、エタノール(２mL)および飽和炭酸ナトリウム(２mL)を添加した。反応混合物に窒素を通気し、１１０℃で１０時間加熱した。反応を室温に冷却後、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３に分配し、有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を回転蒸発により除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド１７２を得た。MS m/z 498.2(M+1). 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 10.67(s, 1H), 8.66(d, 1H), 8.05(m, 1H), 7.94(m, 2H), 7.75(d, 1H), 7.52(s, 1H), 7.45(m, 3H), 3.88(s, 2H), 3.58(b, 4H), 3.14(b, 2H), 3.09(b, 2H), 2.61(s, 3H), 2.05(s, 3H)。
実施例２８
Ｎ−(５−(４−(シアノメチル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド(１７５)
工程１：２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(５−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド１３１−１(３９mg、０.１０mmol)、２−ブロモアセトニトリル(８μL、０.１２mmol)および炭酸カリウム(２８mg、０.２０mmol)のＤＭＦ(１mL)中の混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を水(５ml)に注ぎ、酢酸エチル(５mL×３)で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で濃縮乾固した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(５−(４−(シアノメチル)ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド１７５を得た。MS m/z 427.2(M + 1); 1H NMR 400MHz (MeOD) δ 8.37(d, 1H), 7.94(s, 1H), 7.87(d, 1H),7.68(d, 2H), 7.55(s, 1H), 7.48-7.44(m, 3H), 7.36(dd, 1H), 3.74(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.17(t, 4H), 2.69(t, 4H),2.54(s, 3H)。
実施例２９
Ｎ−(５−(４−シアノピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド(１７６)
工程１：２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(５−(ピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド１３１−１(３９mg、０.１０mmol)、臭化シアノゲン(１３mg、０.１２mmol)および炭酸カリウム(２８mg、０.２０mmol)のＤＭＦ(１mL)中の混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を水(５ml)に注ぎ、酢酸エチル(５mL×３)で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(５−(４−シアノピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド１７６を得た。MS m/z 413.2(M + 1); 1H NMR 400MHz (MeOD) δ 8.39(d, 1Hz), 7.96(s, 1H), 7.89(d, 1H),7.68(d, 2H), 7.58(s, 1H), 7.50(d, 1H), 7.46(d, 2H), 7.37(dd, 1H), 3.74(s, 2H), 3.35(t, 4H), 3.18(t, 4H),2.55(s, 3H)。
実施例３０
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(２−クロロピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド(１７７)
工程１：２−(４−ヨードフェニル)酢酸１７７−１(５２４mg、２.０mmol)、１−(４−(６−アミノピリジン−３−イル)ピペラジン−１−イル)エタノン１１１−４(４４０mg、２.０mmol)およびＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ(fluro)ホスフェート(ＨＡＴＵ)(７９８mg、２.１mmol)のＤＭＦ(１０mL)中の混合物に、ＤＩＥＡ(１.０４mL、６.０mmol)を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を回転蒸発により除去して、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−ヨードフェニル)アセトアミド１７７−２を黄褐色固体として得た。MS m/z 465.2(M + 1)。
工程２：封管に、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−ヨードフェニル)アセトアミド１７７−２(１００mg、０.２２mmol)、２−クロロピリジン−４−イルボロン酸１７７−３(５２mg、０.３３mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２３mg、０.０２mmol)、飽和Ｎａ２ＣＯ３(１mL)、エタノール(１mL)およびトルエン(３mL)を入れた。反応を１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。粗生成物を酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(２−フルオロピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド１７７を灰白色固体として得た。MS m/z 450.1(M + 1); 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 10.51(s, 1H), 8.40(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.78(d, 1H), 7.76(d, 2H), 7.69(dd, 1H), 7.43(d, 2H), 7.37(dd, 1H), 3.68(s, 2H), 3.52(m, 4H), 3.09(t, 2H), 3.02(t, 2H), 1.97(s, 3H)。
実施例３１
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(２−フルオロピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド(１７８)
封管に、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−ヨードフェニル)アセトアミド１７７−２(５２０mg、１.１mmol)、２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸１７８−１(２３７mg、１.６mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(６５mg、０.０５５mmol)、飽和Ｎａ２ＣＯ３(５mL)、エタノール(５mL)およびトルエン(１５mL)を入れた。反応を１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応を室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した。粗生成物を酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(２−フルオロピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド１７８を灰白色固体として得た。MS m/z 434.2(M + 1); 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 10.58(s, 1H), 8.30(d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.04(d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.94(d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.84-7.82(m, 2H), 7.71-7.69(m, 1H), 7.53-7.49(m, 3H), 7.44(dd, 1H, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.8 Hz), 3.76(s, 2H), 3.59(b, 4H), 3.16(t, 2H, J = 2.8 Hz), 3.09(t, 2H, J = 2.8 Hz), 2.04(s, 3H)。
実施例３２
２−(３−シアノ−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(５−(ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド(１８１)
工程１：２−(３−シアノ−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)酢酸１１１−１０(５０mg、０.２mmol)、５−(ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−アミン１４５−３(３４mg、０.２mmol)、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド(５０mg、０.２４mmol)および４−(ジメチルアミノ)ピリジン(４mg、０.０４mmol)のＤＭＦ(０.９mL)中の混合物を室温で１０時間撹拌した。粗生成物を濾過して、不溶物を除去し、濾液を逆相ＨＰＬＣで精製して、２−(３−シアノ−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(５−(ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド１８１を白色固体として得た。MS m/z 407.2(M + 1); 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 11.13(s, 1H), 9.22(dd, 1H), 9.13(d, 1H), 8.59(d, 1H), 8.56(dd, 1H), 8.29(dd, 1H), 8.23(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.83-7.79(m, 2H), 7.67(d, 1H), 7.48(9s, 1H), 7.42(dd, 1H), 3.95(s, 2H), 2.56(s, 3H)。
実施例３３
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(３−メトキシ−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド(１８２)
工程１：２−(４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル)酢酸１８２−１(３６４mg、２mmol)およびＴＥＡ(４０４mg、４mmol)のＤＣＭ(４０mL)溶液に、トリフル酸無水物(５６４mg、２mmol)を、ゆっくり０℃で添加する。添加後反応を室温まで温め、１時間室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭおよび水に分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を回転蒸発により除去して、２−(３−メトキシ−４−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル)酢酸１８２−２(５９０mg、９５％)を得た。
工程２：２−(３−メトキシ−４−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル)酢酸１８２−２(５９０mg、１.９mmol)および２−メチル−４−(トリブチルスタニル)ピリジン(７３０mg、１.９mmol)のＤＭＦ(２.０mL)中の混合物に、[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(３３mg、０.０４mmol)を添加した。反応を１１０℃で２０時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、逆相ＨＰＬＣで精製して、２−(３−メトキシ−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)酢酸１８２−３を得た。MS m/z 258.1(M + 1)。
工程３：２−(３−メトキシ−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)酢酸１８２−３(２６mg、０.１mmol)、１−(４−(６−アミノピリジン−３−イル)ピペラジン−１−イル)エタノン１１１−４(２２mg、０.１mmol)およびＨＡＴＵ(３８mg、０.１mmol)のＤＭＦ(０.６mL)中の混合物にＤＩＥＡ(５２μL、０.３mmol)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(３−メトキシ−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド１８２を得た。MS m/z 460.2(M + 1). 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 10.52(s, 1H), 8.43(d, 1H), 8.03(s, 1H), 7.94(d, 1H),7.43-7.30(m, 3H), 7.15(s, 1H), 7.04(d, 1H), 3.79(s, 2H), 3.72(b, 2H), 3.57(b, 2H), 3.14(b, 2H), 3.07(b, 2H), 2.49(s, 3H), 2.04(s, 3H), 1.23(s, 3H)。
実施例３４
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド(１８３)
工程１：封管に、５−ブロモ−２−ヨードピリミジン１８３−１(１１４mg、０.４mmol)、２−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン１８３−２(８８mg、０.４mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２３mg、０.０２mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(１７０mg、１.６mmol)、トルエン(０.４mL)、Ｈ２Ｏ(０.４mL)およびエタノール(０.１mL)を入れた。反応混合物を１００℃で１０時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物を水(３ml)に再溶解し、酢酸エチル(５mL×３)で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を２０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５−ブロモ−２−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリミジン１８３−３を得た。MS m/z 250.0(M + 1)。
工程２：封管に、５−ブロモ−２−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリミジン１８３−３(５０mg、０.２０mmol)、０.５Ｍ (２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル)亜鉛(II)クロライドのエーテル溶液(０.６０mL、０.３０mmol)、Ｐｄ(ｄｂａ)２(６mg、０.０１mmol)、Ｑ−ｐｈｏｓ(１４mg、０.０２mmol)およびＴＨＦ(１.５mL)を入れた。反応混合物を窒素で１分間バブリングし、１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、全溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに再溶解し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗生成物を２５％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−(２−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリミジン−５−イル)アセテート１８３−４を得た。MS m/z 286.2(M + 1)。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−(２−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリミジン−５−イル)アセテート１８３−４(３５mg、０.１２mmol)およびＴＦＡ(０.５mL)のＤＣＭ(３mL)中の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を高真空下蒸発乾固した。粗生成物、２−(２−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリミジン−５−イル)酢酸１８３−５をＤＭＦ(２mL)に再溶解した。１−(４−(６−アミノピリジン−３−イル)ピペラジン−１−イル)エタノン(３５mg、０.１６mmol)およびＤＩＥＡ(１０７μL、０.６１mmol)を溶液に添加し、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ(fluro)ホスフェート(７０mg、０.１８mmol)を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(２−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリミジン−５−イル)アセトアミド１８３を得た。MS m/z 433.2(M + 1); 1H NMR 400MHz (MeOD) δ 8.47(s, 2H), 8.50(d, 1H), 8.22(s, 1H),8.14(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.38(dd, 1H), 3.83(s, 2H), 3.68(t, 2H), 3.64(t, 2H), 3.15(t, 2H), 3.09(t, 2H), 2.58(s, 3H), 2.09(s, 3H)。
実施例３５
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(３−クロロ−２’−メチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド(１８４)
工程１：封管に、５−ブロモ−２,３−ジクロロピリジン１８４−１(１１３mg、０.５０mmol)、０.５Ｍ (２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル)亜鉛(II)クロライド８６−５のエーテル溶液(１.２mL、０.６０mmol)、Ｐｄ(ｄｂａ)２(１４mg、０.０２５mmol)、Ｑ−ｐｈｏｓ(３６mg、０.０５mmol)およびＴＨＦ(１.５mL)を入れた。反応混合物を窒素で１分間バブリングし、７０℃で一夜撹拌した。室温に冷却後、全溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに再溶解し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗生成物を２０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−(５,６−ジクロロピリジン−３−イル)アセテート１８４−３を得た。MS m/z 262.1(M + 1)。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−(５,６−ジクロロピリジン−３−イル)アセテート１８４−３(１３０mg、０.４９mmol)およびＴＦＡ(０.５mL)のＤＣＭ(３mL)中の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を高真空下蒸発乾固した。粗生成物、２−(５,６−ジクロロピリジン−３−イル)酢酸１８４−４をＤＭＦ(３mL)に溶解した。１−(４−(６−アミノピリジン−３−イル)ピペラジン−１−イル)エタノン(１２８mg、０.５８mmol)およびＤＩＥＡ(４３５μL、２.５mmol)を溶液に添加し、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ(fluro)ホスフェート(２７７mg、０.７３mmol)を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。残留物を５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(５,６−ジクロロピリジン−３−イル)アセトアミド１８４−５を得た。MS m/z 408.1(M + 1)。
工程３：封管に、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(５,６−ジクロロピリジン−３−イル)アセトアミド１８４−５(６５mg、０.１６mmol)、２−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン１８３−２(４２mg、０.１９mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(９mg、０.０８mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(８４mg、０.７９mmol)、ＤＭＥ(０.５mL)、Ｈ２Ｏ(０.５mL)およびエタノール(０.１mL)を入れた。反応混合物を１００℃で一夜撹拌した。室温に冷却後、溶媒を回転蒸発により除去した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(２−(２−メチルピリジン−４−イル)ピリミジン−５−イル)アセトアミド１８４を得た。MS m/z 465.2(M + 1); 1H NMR 400MHz (MeOD) δ 8.52(d, 2H), 8.46(d, 1H), 7.98-7.95(m, 2H),7.87(d, 1H), 7.53(s, 1H), 7.49-7.46(m, 1Hz), 7.36(dd, 1H), 3.81(s, 2H), 3.67(t, 2H), 3.62(t, 2H), 3.13(t, 2H), 3.08(t, 2H), 2.56(s, 3H), 2.08(s, 3H)。
実施例３６
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(３−シアノ−２’−メチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド(１８８)
工程１：封管に、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(３−クロロ−２’−メチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド１８４(４６mg、０.１０mmol)、シアン化亜鉛(１４mg、０.１２mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(９mg、０.０１０mmol)、Ｑ−ｐｈｏｓ(９mg、０.０２２mmol)および１ml ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ(９９／１、ｖ／ｖ)を入れた。反応混合物を窒素で１分間バブリングし、１３０℃で一夜撹拌した。室温に冷却後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(３−シアノ−２’−メチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド１８８を得た。MS m/z 456.2(M + 1); 1H NMR 400MHz (MeOD) δ 8.85(d, 1H), 8.56(d, 1H), 8.28(d, 1H),7.98(s, 1Hz), 7.88(d, 1H), 7.78(s, 1H), 7.73-7.70(m, 1Hz), 7.39(dd, 1H), 3.89(s, 2H), 3.69(t, 2H), 3.65(t, 2H), 3.16(t, 2H), 3.11(t, 2H), 2.61(s, 3H), 2.09(s, 3H)。
実施例３７
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(２’−メチル−３−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド(１８９)
工程１：封管に、５−ブロモ−２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)ピリジン１８９−１(１７０mg、０.６５mmol)、０.５Ｍ (２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル)亜鉛(II)クロライド８６−５のエーテル溶液(１.５７mL、０.７８mmol)、Ｐｄ(ｄｂａ)２(１９mg、０.０３mmol)、Ｑ−ｐｈｏｓ(４６mg、０.０６mmol)およびＴＨＦ(３mL)を入れた。反応混合物を窒素で１分間バブリングし、１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、全溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに再溶解し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗生成物を２０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−(６−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)アセテート１８９−３を得た。MS m/z 296.1(M + 1)。
工程２：封管に、ｔｅｒｔ−ブチル２−(６−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)アセテート１８９−３(３１８mg、１.０８mmol)、２−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(２８３mg、１.２９mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(６２mg、０.０５mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(３４２mg、３.２２mmol)、トルエン(３mL)、Ｈ２Ｏ(３mL)およびエタノール(０.７５mL)を入れた。反応混合物を１００℃で一夜撹拌した。室温に冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物を水(１０ml)に再溶解し、酢酸エチル(１０mL×３)で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を３０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−(２’−メチル−３−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセテート１８９−４を得た。MS m/z 35.2(M + 1)。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−(２’−メチル−３−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセテート１８９−４(２３０mg、０.６５mmol)およびＴＦＡ(１mL)のＤＣＭ(５mL)の混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を高真空下蒸発乾固した。粗生成物、２−(２’−メチル−３−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)酢酸１８９−５をＤＭＦ(４mL)に溶解した。１−(４−(６−アミノピリジン−３−イル)ピペラジン−１−イル)エタノン(１７３mg、０.７８mmol)およびＤＩＥＡ(９１０μL、５.２２mmol)を溶液に添加し、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ(fluro)ホスフェート(３７２mg、０.９８mmol)を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(２’−メチル−３−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド１８９を得た。MS m/z 499.2(M + 1); 1H NMR 400MHz (MeOD) δ 8.78(s, 1H), 8.48(d, 1H), 8.26(s, 1H),7.99(s, 1H), 7.88(d, 1H), 7.42-7.36(m, 2H), 7.31(d, 1H), 3.92(s, 2H), 3.69(t, 2H), 3.65(t, 2H), 3.16(t, 2H), 3.11(t, 2H), 2.57(s, 3H), 2.09(s, 3H)。
実施例３８
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(３−フルオロ−２’−メチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド(１９０)
工程１：封管に、５−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロピリジン１９０−１(２１０mg、１.０mmol)、０.５Ｍ (２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル)亜鉛(II)クロライド８６−５のエーテル溶液(２.４mL、１.２mmol)、Ｐｄ(ｄｂａ)２(２９mg、０.００５mmol)、Ｑ−ｐｈｏｓ(７１mg、０.１０mmol)およびＴＨＦ(３mL)を入れた。反応混合物を窒素で１分間バブリングし、１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、全溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに再溶解し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗生成物を２０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−(６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル)アセテート１９０−３を得た。MS m/z 246.1(M + 1)。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−(６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル)アセテート１９０−３(１２３mg、０.５０mmol)およびＴＦＡ(０.５mL)のＤＣＭ(３mL)中の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を高真空下蒸発乾固した。粗生成物、２−(６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル)酢酸１９０−４をＤＭＦ(３mL)に溶解した。１−(４−(６−アミノピリジン−３−イル)ピペラジン−１−イル)エタノン(１１０mg、０.５０mmol)およびＤＩＥＡ(５００μL、２.８７mmol)を溶液に添加し、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ(fluro)ホスフェート(２８５mg、０.７５mmol)を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。残留物を５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル)アセトアミド１９０−５を得た。MS m/z 392.2(M + 1)。
工程３：封管に、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル)アセトアミド１９０−５(５９mg、０.１５mmol)、２−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン１８３−２(４９mg、０.２３mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(９mg、０.０８mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(７９mg、０.７５mmol)、トルエン(０.８mL)、Ｈ２Ｏ(０.８mL)およびエタノール(０.２mL)を入れた。反応混合物を１００℃で一夜撹拌した。室温に冷却後、溶媒を回転蒸発により除去した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(３−フルオロ−２’−メチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド１９０を得た。MS m/z 449.2(M + 1); 1H NMR 400MHz (MeOD) δ 8.48-8.46(m, 2H), 7.96(s, 1H), 7.87(d, 1H), 7.81(s, 1H), 7.75-7.69(m, 2Hz), 7.36(dd, 1H), 3.84(s, 2H), 3.67(t, 2H), 3.62(t, 2H), 3.13(t, 2H), 3.08(t, 2H), 2.56(s, 3H), 2.08(s, 3H)。
実施例３９
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド(１９１)
工程１：４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルアニリン１９１−１(２.０４ｇ、１０mmol)、２−メチルピリジン−４−イルボロン酸１９１−２(１.３７ｇ、１０mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(０.４ｇ、０.３５mmol)を入れた丸底フラスコに、トルエン(３０mL)、エタノール(１０mL)および飽和炭酸ナトリウム(１０mL)を添加した。フラスコに窒素を通気し、反応を１０時間加熱還流した。反応を室温に冷却後、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３に分配し、有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を回転蒸発により除去し、残留物を５０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２−フルオロ−５−メチル−４−(２−メチルピリジン−４−イル)アニリン１９１−３を得た。MS m/z 217.1(M+1)。
工程２：２−フルオロ−５−メチル−４−(２−メチルピリジン−４−イル)アニリン１９１−３(１.０２ｇ、４.７mmol)のＣＨ２Ｉ２(１６mL)溶液に、亜硝酸イソアミル(６mL)を、−１０℃でゆっくり添加した。２０分間後、反応を１００℃で２時間加熱した。溶媒を回転蒸発により除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５、塩水で洗浄し、回転蒸発により乾固した。残留物を４０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４−(５−フルオロ−４−ヨード−２−メチルフェニル)−２−メチルピリジン１９１−４を得た。MS m/z 328.10(M+1)。
工程３：４−(５−フルオロ−４−ヨード−２−メチルフェニル)−２−メチルピリジン１９１−４(２００mg、０.６mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(２８mg、０.０３mmol)、およびＱ−Ｐｈｏｓ(２１mg、０.０３mmol)を入れた封管に、無水ＴＨＦ(２.５mL)を添加した。反応容器に窒素を通気し、(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル)亜鉛(II)クロライド(エーテル中０.５Ｍ、１.３４mL、０.６７mmol)を添加した。反応を７０℃で１２時間加熱した。溶媒を回転蒸発により除去し、残留物を５０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセテート１９１−５を得た。MS m/z 316.10(M+1)。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセテート１９１−５(８０mg、０.３７mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に、ＴＦＡ(２mL)を添加した。反応を室温で２時間撹拌した。溶媒およびＴＦＡを回転蒸発により除去して、２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)酢酸１９１−６を得た。生成物を次工程にさらに精製せずに使用した。
工程５：２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)酢酸１９１−６(３５mg、０.１３mmol)、１−(４−(６−アミノピリジン−３−イル)ピペラジン−１−イル)エタノン１１１−４(３０mg、０.１３mmol)およびＨＡＴＵ(５０mg、０.１３mmol)のＤＭＦ(１.０mL)中の混合物にＤＩＥＡ(６７μL、０.４mmol)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド１９１を得た。MS m/z 462.2(M + 1). 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 10.51(s, 1H), 8.49(d, 1H), 8.03(s, 1H), 7.91(d, 1H),7.43(m, 1H), 7.32(d, 1H), 7.28(s, 1H), 7.21(d, 1H), 7.08(d, 1H), 3.77(s, 2H), 3.53(b, 4H), 3.14(b, 2H), 3.07(b, 2H), 2.55(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.04(s, 3H)。
実施例４０
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(２−メチルピリミジン−４−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド(１９２)
工程１：２−(４−ブロモ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸４６−６(５６４mg、２.０mmol)、１−(４−(６−アミノピリジン−３−イル)ピペラジン−１−イル)エタノン１１１−４(４４０mg、２.０mmol)およびＨＡＴＵ(７９８mg、２.１mmol)のＤＭＦ(６mL)中の混合物にＤＩＥＡ(１.０４mL、６.０mmol)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−ブロモ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド１９２−１(９２０mg、９５％)を得た。MS m/z 485.1(M + 1)。
工程２：Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−ブロモ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド１９２−１(０.４８ｇ、１mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)１９２−２(０.５１ｇ、２mmol)、ＫＯＡｃ(０.２９ｇ、３mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)２・ＣＨ２Ｃｌ２(８２mg、０.１mmol)のＤＭＳＯ(５mL)中の混合物に窒素を通気し、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジンボロラン−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド１９２−３を得た。MS m/z 533.2(M + 1)。
工程３：Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド１９２−３(５３mg、０.１mmol)、４−クロロ−２−メチルピリミジン１９２−４(１８mg、０.１４mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１１mg、０.０１mmol)およびＫ３ＰＯ４(４２mg、０.２mmol)のジオキサン(dioaxane)(１.０mL)中の混合物に窒素を通気し、１００℃で２時間加熱した。塩を濾過により除去し、濾液を回転蒸発により乾固させた。残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(２−メチルピリミジン−４−イル)−３−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド１９２を得た。MS m/z 499.2(M + 1). 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 10.58(s, 1H), 8.77(d, 1H), 8.02(s, 1H), 7.89(m, 2H), 7.73(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.42(m, 2H), 3.76(s, 2H), 3.66(b, 4H), 3.14(b, 2H), 3.07(b, 2H), 2.64(s, 3H), 2.03(s, 3H)。
実施例４１
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(２’−フルオロ−３−メチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド(１９３)
工程１：反応バイアルに、２−(６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル)酢酸７４−４(１８５mg、１mmol)、２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸１９３−１(２２０mg、１.５mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(１２mg、０.０５mmol)、Ｓ−Ｐｈｏｓ(４１mg、０.１mmol)およびＫ３ＰＯ４(６３６mg、３mmol)の１mL ２−ブタノール溶液を添加した。反応を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。反応を室温に冷却し、ＤＭＳＯで希釈した。反応混合物を濾過し、濾液を逆相ＨＰＬＣで精製して、２−(２’−フルオロ−３−メチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)酢酸１９３−２を白色固体として得た。MS m/z 247.2(M + 1)。
工程２：反応バイアルに、２−(２’−フルオロ−３−メチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)酢酸１９３−２(６０mg、０.１７mmol)、１−(４−(６−アミノピリジン−３−イル)ピペラジン−１−イル)エタノン１１１−４(５０mg、０.２２mmol)、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ(fluro)ホスフェート(ＨＡＴＵ)(１１５mg、０.３mmol)およびＤＩＥＡ(１０４μL、０.５８mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＤＭＳＯで希釈し、逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(２’−フルオロ−３−メチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド１９３を白色固体として得た。MS m/z 449.2(M + 1); 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 10.58(s, 1H), 8.42(d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.28(d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.98(d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.87(d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.67(d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.50-7.48(m, 1H), 7.37(dd, 1H, J1 = 9.2 Hz, J2 = 3.2 Hz), 7.30(s, 1H), 3.71(s, 2H), 3.50(b, 4H), 3.09(t, 2H, J = 5.2 Hz), 3.02(t, 2H, J = 5.2 Hz), 2.30(s, 3H), 1.97(s, 3H)。
実施例４２
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(２’,３−ジフルオロ−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド(１９４)
反応バイアルに、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル)アセトアミド１９０−６(６６mg、０.１７mmol)、２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸１９３−１(３５mg、０.２５mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(２mg、０.００９mmol)、Ｓ−Ｐｈｏｓ(７mg、０.０１７mmol)およびＫ３ＰＯ４(１０８mg、０.５１mmol)の２−ブタノール(０.３mL)溶液を添加した。反応を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。反応を室温に冷却し、ＤＭＳＯで希釈した。反応混合物を濾過し、濾液を逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(２’,３−ジフルオロ−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド１９４を得た。MS m/z 453.1(M + 1)。
実施例４３
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(５−フルオロピリミジン−４−イル)フェニル)アセトアミド(１９６)
工程１：Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−ヨードフェニル)アセトアミド１７７−２(３９８mg、０.８６mmol)、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)１９２−２(３８０mg、１.５mmol)、ＫＯＡｃ(２７０mg、２.７mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)２・ＣＨ２Ｃｌ２(７０mg、０.０８６mmol)のＤＭＳＯ(５mL)中の混合物に窒素を通気し、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)アセトアミド１９６−１を得た。MS m/z 465.2(M + 1)。
工程２：Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)アセトアミド１９６−１(３０mg、０.０６５mmol)、４−クロロ−５−フルオロピリミジン１９６−２(２８mg、０.２１mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１２mg、０.０１mmol)およびＫ３ＰＯ４(９０mg、０.４２４mmol)のジオキサン(dioaxane)(０.６mL)中の混合物に窒素を通気し、１１０℃で２時間加熱した。塩を濾過により除去し、濾液を回転蒸発により乾固させた。残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(５−フルオロピリミジン−４−イル)フェニル)アセトアミド１９６を得た。MS m/z 435.10(M + 1). 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 10.54(s, 1H), 9.06(d, 1H), 8.90(d, 1H), 7.98(m, 3H), 7.86(d, 1H), 7.49(d, 2H), 7.37(m, 1H), 3.73(s, 2H), 3.50(m, 4H), 3.09(t, 2H), 3.02(t, 2H), 1.97(s, 3H)。
実施例４４
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(２’−メチル−３−(メチルスルホニル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド(１９７)
工程１：５−ブロモ−２−クロロ−３−(メチルスルホニル)ピリジン１９７−３を文献の方法に従い、５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミン１９７−１から合成した。
工程２：封管に、５−ブロモ−２−クロロ−３−(メチルスルホニル)ピリジン１９７−３(６０mg、０.２２mmol)、０.５Ｍ (２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル)亜鉛(II)クロライド８６−５のエーテル溶液(０.５４mL、０.２７mmol)、Ｐｄ(ｄｂａ)２(６.４mg、０.００１mmol)、Ｑ−ｐｈｏｓ(１６mg、０.０２mmol)およびＴＨＦ(１mL)を入れた。反応混合物を窒素で１分間バブリングし、１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、全溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに再溶解し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗生成物を２０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−(６−クロロ−５−(メチルスルホニル)ピリジン−３−イル)アセテート１９７−５を得た。MS m/z 306.1(M + 1)。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−(６−クロロ−５−(メチルスルホニル)ピリジン−３−イル)アセテート１９７−５(４０mg、０.１３mmol)およびＴＦＡ(０.５mL)のＤＣＭ(３mL)中の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を高真空下蒸発乾固した。粗生成物、２−(６−クロロ−５−(メチルスルホニル)ピリジン−３−イル)酢酸１９７−６をＤＭＦ(２mL)に溶解した。１−(４−(６−アミノピリジン−３−イル)ピペラジン−１−イル)エタノン(３５mg、０.１６mmol)およびＤＩＥＡ(１１４μL、０.６５mmol)を溶液に添加し、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ(fluro)ホスフェート(７５mg、０.２０mmol)を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。残留物を５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(６−クロロ−５−(メチルスルホニル)ピリジン−３−イル)アセトアミド１９７−７を得た。MS m/z 452.1(M + 1)。
工程４：封管に、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(６−クロロ−５−(メチルスルホニル)ピリジン−３−イル)アセトアミド１９７−７(３０mg、０.０７mmol)、２−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン１８３−２(２２mg、０.１０mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(４mg、０.００３mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(２２mg、０.２０mmol)、トルエン(０.４mL)、Ｈ２Ｏ(０.４mL)およびエタノール(０.１mL)を入れた。反応混合物を１００℃で一夜撹拌した。室温に冷却後、溶媒を回転蒸発により除去した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(２’−メチル−３−(メチルスルホニル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド１９７を得た。MS m/z 509.2(M + 1); 1H NMR 400MHz (MeOD) δ 8.81(d, 1H), 8.52(d, 1H), 8.49(d, 1H), 7.97(s, 1H), 7.87(d, 1H), 7.47(s, 1H) 7.41(dd, 1H), 7.37(dd, 1H), 3.95(s, 2H), 3.68(t, 2H), 3.63(t, 2H), 3.15(t, 2H), 3.09(t, 2H), 2.92(s, 3H), 2.57(s, 3H), 2.09(s, 3H)。
実施例４５
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(６−メチルピリミジン−４−イル)フェニル)アセトアミド(１９８)
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)アセトアミド１９６−１(２０mg、０.０４mmol)、４−クロロ−６−メチルピリミジン１９８−１(８mg、０.０６mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２mg、０.００２mmol)およびＫ３ＰＯ４(２５mg、０.１２mmol)のジオキサン(dioaxane)(０.６mL)中の混合物に窒素を通気し、１１０℃で２時間加熱した。塩を濾過により除去し、濾液を回転蒸発により乾固させた。残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(６−メチルピリミジン−４−イル)フェニル)アセトアミド１９８を得た。MS m/z 431.20(M + 1). 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 10.59(s, 1H), 8.16(d, 2H), 8.04(d, 1H), 7.98(s, 1H), 7.92(m, 1H), 7.51(d, 2H), 7.45-7.40(m, 2H), 3.77(s, 2H), 3.58(b, 2H), 3.15(b, 2H), 3.08(b, 2H), 2.55(s, 3H), 2.53(s, 2H), 2.04(s, 3H)。
実施例４６
２−(２’−フルオロ−３−メチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド(１９９)
２−(２’−フルオロ−３−メチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)酢酸１９３−２(５０mg、０.２mmol)および５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−アミン８６−３(３６mg、０.２mmol)のＤＣＭ(１mL)中の混合物にＮ,Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド(４６μL、０.３mmol)を室温で添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣで精製して、２−(２’−フルオロ−３−メチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド１９９を白色固体として得た。MS m/z 401.2(M + 1); 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 11.07(s, 1H), 9.25(d, 1H, J = 1.6 Hz), 9.05(m, 1H), 8.66(m, 1H), 8.57(d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.47-8.45(m, 2H), 8.28(d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.16(d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.71(d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.51-7.49(m, 1H), 7.31(s, 1H), 3.82(s, 2H), 2.31(s, 3H)。
実施例４７
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(２−(ジフルオロメチル)ピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド(２０１)
工程１：２−(４−(２−(ジフルオロメチル)ピリジン−４−イル)フェニル)酢酸２０３−５(３０mg、０.１１mmol)、１−(４−(６−アミノピリジン−３−イル)ピペラジン−１−イル)エタノン１１１−４(２８mg、０.１３mmol)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(９９μL、０.５７mmol)およびＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ(fluro)ホスフェート(６５mg、０.１７mmol)のＤＭＦ(２mL)中の混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−(２−(ジフルオロメチル)ピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド２０１を得た。MS m/z 418.2(M + 1); 1H NMR 400MHz (MeOD) δ 8.61(d, 1H), 8.25(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.80-7.72(m, 4H), 7.49(d, 2H), 6.79(d, 1H), 6.73(t, 1H), 3.70(s, 2H), 3.66-3.58(m, 4H), 3.52-3.47(m, 2H), 3.45-3.40(m, 2H), 2.09(s, 3H)。
実施例４８
２−(４−(２−(ジフルオロメチル)ピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド(２０３)
工程１：封管に、２−ブロモ−４−ヨードピリジン２０３−１(５６８mg、２.０mmol)、エチル２−(４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)アセテート２０３−２(５８０mg、２.０mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１１６mg、０.１mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(６３６mg、６.０mmol)、トルエン(４mL)、Ｈ２Ｏ(４mL)およびエタノール(１mL)を入れた。反応混合物を窒素で２分間バブリングし、８０℃で１０時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物を水(５ml)に再溶解し、酢酸エチル(５mL×３)で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を１５％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、エチル２−(４−(２−ブロモピリジン−４−イル)フェニル)アセテート２０３−３を得た。MS m/z 320.1(M + 1)。
工程２：封管に、エチル２−(４−(２−ブロモピリジン−４−イル)フェニル)アセテート２０３−３(４４０mg、１.３７mmol)、エチル２−ブロモ−２,２−ジフルオロアセテート(１.７mL、１３.７mmol)、Ｃｕ(１.３ｇ、２０.６mmol)およびＤＭＦ(５mL)を入れた。反応混合物を窒素で１分間バブリングし、８０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をセライトの層を通して濾過し、濃縮した。残留物を２０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、エチル２−(４−(４−(２−エトキシ−２−オキソエチル)フェニル)ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロアセテート２０３−４を得た。MS m/z 364.2(M + 1)。
工程３：エチル２−(４−(４−(２−エトキシ−２−オキソエチル)フェニル)ピリジン−２−イル)−２,２−ジフルオロアセテート２０３−４(４７６mg、１.３mmol)を５mL ＭｅＯＨおよび２mL ２Ｎ ＬｉＯＨに溶解した。反応混合物を５５℃で１２時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を５mL ＤＭＦおよび１.５mL 濃ＨＣｌに溶解した。溶液を１３０℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、溶液を５ml水に注ぎ、酢酸エチル(５mL×３)で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２−(４−(２−(ジフルオロメチル)ピリジン−４−イル)フェニル)酢酸２０３−５を得た。MS m/z 264.1(M + 1)。
工程４：２−(４−(２−(ジフルオロメチル)ピリジン−４−イル)フェニル)酢酸２０３−５(７０mg、０.２７mmol)、５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−アミン(５５mg、０.３２mmol)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１３９μL、０.８０mmol)およびＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ(fluro)ホスフェート(１５２mg、０.４０mmol)のＤＭＦ(２mL)中の混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、２−(４−(２−(ジフルオロメチル)ピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド２０３を得た。MS m/z 418.2(M + 1); 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ 8.99(d, 1H), 8.90(dd, 1H), 8.70(d, 1H),8.63(dd, 1H), 8.53(d, 1H), 8.40-8.33(m, 2H), 8.30(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.70-7.68(m, 2H), 7.62-7.60(m, 1H), 7.50-7.49(m, 2H), 6.70(t, 1H),3.87(s, 2H)。
実施例４９
２−(２’,３−ジフルオロ−２,４’−ビピリジン−５−イル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド(２０５)
工程１：封管に、５−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロピリジン２０５−１(６３１mg、３mmol)、０.５Ｍ (２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル)亜鉛(II)クロライド２０５−２のエーテル溶液(６.６mL、３.３mmol)、Ｐｄ(ｄｂａ)２(８７mg、０.１５mmol)、１,２,３,４,５−ペンタフェニル−１’−(ジ−ｔ−ブチルホスフィノ)フェロセン(Ｑ−ｐｈｏｓ、１０７mg、０.１５mmol)、およびＴＨＦ(１２mL)の混合物を入れ、アルゴン下、７０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに再溶解し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗生成物を３０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−(６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル)アセテート２０５−３を褐色油状物として得た。MS m/z 246.1(M + 1)。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−(６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル)アセテート２０５−３(３７０mg、１.５mmol)、２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸２０５−４(３１８mg、２.２５mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(１７mg、０.０７５mmol)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジメトキシ(methoxyy)ビフェニル(６２mg、０.１５mmol)、Ｋ３ＰＯ４(８００mg、９mmol)を含むフラスコに、アルゴン下、２−ブタノール(１.５mL)を添加した。反応混合物を１００℃で１０時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗物質を２０％酢酸エチルのジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−(２’,３−ジフルオロ−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセテート２０５−５を黄色油状物として得た。MS m/z 307.1(M + 1)。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−(２’,３−ジフルオロ−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセテート２０５−５(２４８mg、０.８１mmol)およびＴＦＡ(０.８mL)のＤＣＭ(０.８mL)中の混合物を室温で３時間撹拌した。溶液をＮａ２ＣＯ３によりｐＨを約１２に調節し、ジクロロメタンで抽出した。水相を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ３に酸性化し、１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残った固体を２０％メタノールの酢酸エチル溶液で抽出し、濾過して、不溶物を除去した。濾液を回転蒸発により濃縮乾固して、２−(２’,３−ジフルオロ−２,４’−ビピリジン−５−イル)酢酸２０５−６を得て、それを次工程に直接使用した。MS m/z 251.1(M + 1)。
工程４：２−(２’,３−ジフルオロ−２,４’−ビピリジン−５−イル)酢酸２０５−６(５０mg、０.２mmol)、５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−アミン８６−３(３４mg、０.２mmol)、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド(５０mg、０.２４mmol)および４−(ジメチルアミノ)ピリジン(４mg、０.０４mmol)のＤＭＦ(０.９mL)中の混合物を室温で１０時間撹拌した。粗生成物を濾過し、濾液を直接逆相ＨＰＬＣに付して、２−(２’,３−ジフルオロ−２,４’−ビピリジン−５−イル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド２０５を白色固体として得た。MS m/z 405.2(M + 1); 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 11.16(s, 1H), 9.31(d, 1H), 9.12(d, 1H), 8.72(dd, 1H), 8.63(d, 1H), 8.61-8.60(m, 1H), 8.52(dd, 1H), 8.41(d, 1H), 8.21(d, 1H), 7.94(dd, 1H), 7.88(dd, 1H), 7.64(s, 1H), 4.01(s, 2H)。
実施例５０
２−(３−シアノ−４−(２−フルオロピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル）アセトアミド(２０６)
工程１：封管に、５−ブロモ−２−ヨードベンゾニトリル２０６−１(５００mg、１.６mmol)、２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸２０５−４(２２９mg、１.６mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(９４mg、０.０８mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(５１６mg、４.９mmol)、トルエン(２mL)、Ｈ２Ｏ(２mL)およびエタノール(０.５mL)を入れた。反応混合物を１２０℃で一夜撹拌した。室温に冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物を水(５ml)に再溶解し、酢酸エチル(８mL×３)で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を１５％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５−ブロモ−２−(２−フルオロピリジン−４−イル)ベンゾニトリル２０６−３を得た。MS m/z 277.1(M + 1)。
工程２：封管に、５−ブロモ−２−(２−フルオロピリジン−４−イル)ベンゾニトリル２０６−３(４２mg、０.１６mmol)、０.５Ｍ (２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル)亜鉛(II)クロライド８６−５のエーテル溶液(０.４６mL、０.２３mmol)、Ｐｄ(ｄｂａ)２(４.４mg、０.００８mmol)、Ｑ−ｐｈｏｓ(１０.８mg、０.０１５mmol)およびＴＨＦ(１mL)を入れた。反応混合物を窒素で１分間バブリングし、１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、全溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに再溶解し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗生成物を２０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−シアノ−４−(２−フルオロピリジン−４−イル)フェニル)アセテート２０６−５を得た。MS m/z 313.2(M + 1)。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−シアノ−４−(２−フルオロピリジン−４−イル)フェニル)アセテート２０６−５(３５mg、０.１１mmol)およびＴＦＡ(０.５mL)のＤＣＭ(３mL)中の混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を高真空下蒸発乾固した。粗生成物、２−(３−シアノ−４−(２−フルオロピリジン−４−イル)フェニル)酢酸２０６−６をＤＭＦ(２mL)に溶解した。５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−アミン(２３mg、０.１３mmol)およびＤＩＥＡ(９８μL、０.５６mmol)を溶液に添加し、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ(fluro)ホスフェート(６４mg、０.１７mmol)を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、２−(３−シアノ−４−(２−フルオロピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル）アセトアミド２０６を得た。MS m/z 411.2(M + 1); 1H NMR 400MHz (MeOD) δ 9.09(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.66(dd, 1H), 8.52(d, 1H), 8.42(dd, 1H), 8.32(d, 1H), 8.25(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.81(dd, 1H), 7.64(d, 1H), 7.52(dt, 1H), 7.28(s, 1H), 3.93(s, 2H)。
実施例５１
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(３−フルオロ−４−(２−フルオロピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド(２０７)
工程１：封管に、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ヨードベンゼン２０７−１(６００mg、２.０mmol)、２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸２０５−４(２８２mg、２.０mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１１６mg、０.１mmol)、Ｎａ２ＣＯ３(６３６mg、６.０mmol)、トルエン(２mL)、Ｈ２Ｏ(２mL)およびエタノール(０.５mL)を入れた。反応混合物を１２０℃で一夜撹拌した。室温に冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物を水(５ml)に再溶解し、酢酸エチル(８mL×３)で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を１５％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４−(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)−２−フルオロピリジン２０７−３を得た。MS m/z 270.1(M + 1)。
工程２：封管に、４−(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)−２−フルオロピリジン２０７−３(２１０mg、０.７６mmol)、０.５Ｍ (２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル)亜鉛(II)クロライド８６−５のエーテル溶液(２.３mL、１.１４mmol)、Ｐｄ(ｄｂａ)２(２２mg、０.０４mmol)、Ｑ−ｐｈｏｓ(５４mg、０.０７mmol)およびＴＨＦ(５mL)を入れた。反応混合物を窒素で１分間バブリングし、１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、全溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに再溶解し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗生成物を２０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−フルオロ−４−(２−フルオロピリジン−４−イル)フェニル)アセテート２０７−５を得た。MS m/z 306.2(M + 1)。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−(３−フルオロ−４−(２−フルオロピリジン−４−イル)フェニル)アセテート２０７−５(１００mg、０.３３mmol)およびＴＦＡ(０.５mL)のＤＣＭ(３mL)中の混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を高真空下蒸発乾固した。粗生成物、２−(３−フルオロ−４−(２−フルオロピリジン−４−イル)フェニル)酢酸２０７−６(５０mg、０.２０mmol)をＤＭＦ(２mL)に溶解し、１−(４−(６−アミノピリジン−３−イル)ピペラジン−１−イル)エタノン(５３mg、０.２４mmol)およびＤＩＥＡ(１７４μL、１.０mmol)を溶液に添加し、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ(fluro)ホスフェート(１１４mg、０.３０mmol)を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(３−フルオロ−４−(２−フルオロピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド２０７を得た。MS m/z 452.2(M + 1); 1H NMR 400MHz (MeOD) δ 8.21(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.57-7.51(m, 1H), 7.48-7.45(m, 1H), 7.37(dd, 1H), 7.30-7.21(m, 3H), 3.75(s, 2H), 3.68(t, 2H), 3.63(t, 2H), 3.14(t, 2H), 3.09(t, 2H, J= 5.2 Hz), 2.09(s, 3H)。
実施例５２
２−(２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−５−イル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド(２０８)
工程１：エチル２−(６−クロロピリジン−３−イル)アセテート２０８−１(３００mg、１.５mmol)、２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸２０５−４(３１８mg、２.２５mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(１７mg、０.０７５mmol)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジメトキシ(methoxyy)ビフェニル(６２mg、０.１５mmol)、Ｋ３ＰＯ４(８００mg、９mmol)を含むフラスコに、アルゴン下、２−ブタノール(１.５mL)を添加した。反応混合物を１００℃で１０時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗物質を４０％酢酸エチルのジクロロメタンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、エチル２−(２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセテート２０８−２を黄色固体として得た。MS m/z 261.1(M + 1)。
工程２：エチル２−(２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセテート２０８−２(９３mg、０.３６mmol)およびＮａＯＨ(５７mg、１.４３mmol)のＴＨＦ(０.５mL)および水(０.５mL)中の混合物を、６５℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を３Ｎ ＨＣｌ水溶液で処理して、ｐＨを約３に調節し、１５分間撹拌した。得られた溶液を蒸発乾固し、残った固体を２０％メタノールの酢酸エチル溶液で抽出した。有機部分を濃縮して、２−(２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−５−イル)酢酸２０８−３を薄白色固体として得た。MS m/z 233.1(M + 1)。
工程３：２−(２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−５−イル)酢酸２０８−３(４２mg、０.１８mmol)、５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−アミン８６−３(３１mg、０.１８mmol),１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド(４５mg、０.２２mmol)および４−(ジメチルアミノ)ピリジン(４mg、０.０３６mmol)のＤＭＦ(０.９mL)中の混合物を室温で１０時間撹拌した。粗生成物を濾過し、濾液を逆相ＨＰＬＣで精製して、２−(２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−５−イル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド２０８を白色固体として得た。MS m/z 387.1(M + 1); 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 11.14(s, 1H), 9.31(d, 1H), 9.11(d, 1H), 8.73-8.71(m, 2H), 8.62(d, 1H), 8.52(dd, 1H), 8.36(d, 1H), 8.23-8.17(m, 2H), 8.06-8.02(m, 1H), 7.95(dd, 1H), 7.82(s, 1H), 7.64(s, 1H), 3.94(s, 2H)。
実施例５３
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド(２０９)
工程１：２−(２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−５−イル)酢酸２０８−３(４２mg、０.１８mmol)、１−(４−(６−アミノピリジン−３−イル)ピペラジン−１−イル)エタノン１１１−４(４０mg、０.１８mmol)、ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ、６８mg、０.１８mmol)の混合物に、ＤＭＦ(１mL)およびジイソ(is)プロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ、０.１５mL、０.９mmol)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。透明ＤＭＦ溶液である粗生成物を直接逆相ＨＰＬＣに付して、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(２’−フルオロ−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド２０９を白色固体として得た。MS m/z 435.2(M + 1); 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 10.65(s, 1H), 8.69(d, 1H), 8.36(d, 1H), 8.15(d, 1H), 8.05-8.02(m, 2H), 7.94-7.90(m, 2H), 7.81(s, 1H), 7.42(dd, 1H), 3.83(s, 2H), 3.57-3.54(m, 4H), 3.15-3.13(m, 2H), 3.09-3.06(m, 2H), 2.03(s, 3H)。
実施例５４
２−(２’,３−ジフルオロ−２,４’−ビピリジン−５−イル)−Ｎ−(５−(ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド(２１０)
工程１：２−(２’,３−ジフルオロ−２,４’−ビピリジン−５−イル)酢酸２０５−６(２５mg、０.１mmol)、５−(ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−アミン１４５−３(１７mg、０.１mmol)、ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ、３８mg、０.１mmol)の混合物に、ＤＭＦ(０.５mL)およびジイソ(is)プロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ、０.０５mL、０.３mmol)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。粗ＤＭＦ溶液を直接逆相ＨＰＬＣで精製して、２−(２’,３−ジフルオロ−２,４’−ビピリジン−５−イル)−Ｎ−(５−(ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド２１０を白色固体として得た。MS m/z 405.1(M + 1); 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 11.18(s, 1H), 9.23(d, 1H), 9.14(d, 1H), 8.61(m, 1H), 8.56(dd, 1H), 8.41(d, 1H), 8.29(dd, 1H), 8.23(d, 1H), 7.95(dd, 1H), 7.91-7.86(m, 1H), 7.81(dd, 1H), 7.65(s, 1H), 4.02(s, 2H)。
実施例５５
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(３−シアノ−４−(２−フルオロピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド(２１１)
工程１：２−(３−シアノ−４−(２−フルオロピリジン−４−イル)フェニル)酢酸２０６−６(５０mg、０.２０mmol)をＤＭＦ(２mL)に溶解した。１−(４−(６−アミノピリジン−３−イル)ピペラジン−１−イル)エタノン(５２mg、０.２３mmol)およびＤＩＥＡ(１７０μL、０.９８mmol)を溶液に添加し、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ(fluro)ホスフェート(１１１mg、０.２９mmol)を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(３−シアノ−４−(２−フルオロピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド２１１を得た。MS m/z 459.2(M + 1)); 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 10.64(s, 1H), 8.41(d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.81(dd, 1H), 7.71(d, 1H), 7.62(dt, 1H), 7.49(s, 1H), 7.42(dd, 1H), 3.85(s, 2H), 3.59-3.54(m, 4H), 3.15(t, 2H), 3.08(t, 2H), 2.04(s, 3H)。
実施例５６
２−(３−フルオロ−４−(２−フルオロピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド(２１２)
工程１：２−(３−フルオロ−４−(２−フルオロピリジン−４−イル)フェニル)酢酸２０７−６(５０mg、０.２０mmol)をＤＭＦ(２mL)に溶解し、５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−アミン(４１mg、０.２４mmol)およびＤＩＥＡ(１７４μL、１.０mmol)を溶液に添加し、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ(fluro)ホスフェート(１１４mg、０.３０mmol)を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、２−(３−フルオロ−４−(２−フルオロピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド２１２を得た。MS m/z 404.1(M + 1); 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 11.10(s, 1H), 9.31(d, 1H), 9.11(dd, 1H), 8.73-8.71(m, 1H), 8.63(d, 1H), 8.52(dd, 1H), 8.34(d, 1H), 8.21(d, 1H), 7.70-7.52(m, 2H), 7.43-7.34(m, 3H), 3.89(s, 2H)。
実施例５７
２−(３−フルオロ−４−(２−フルオロピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(５−(ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド(２１３)
工程１：２−(３−フルオロ−４−(２−フルオロピリジン−４−イル)フェニル)酢酸２０７−６(３７mg、０.１５mmol)をＤＭＦ(２mL)に溶解し、５−(ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−アミン(３１mg、０.１８mmol)およびＤＩＥＡ(１３１μL、０.７５mmol)を溶液に添加し、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ(fluro)ホスフェート(８６mg、０.２３mmol)を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、２−(３−フルオロ−４−(２−フルオロピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(５−(ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド２１３を得た。MS m/z 404.2(M + 1)); 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 11.11(s, 1H), 9.22(dd, 1H), 9.13(dd, 1H), 8.55(dd, 1H), 8.34(d, 1H), 8.29(dd, 1H), 8.23(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.83-7.78(m, 1H), 7.71-7.65(m, 1H), 7.60-7.57(m, 1H), 7.44-7.35(m, 3H), 3.90(s, 2H)。
実施例５８
２−(３−シアノ−４−(２−フルオロピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(５−(ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド(２１４)
工程１：２−(３−シアノ−４−(２−フルオロピリジン−４−イル)フェニル)酢酸２０６−６(３８mg、０.１５mmol)をＤＭＦ(２mL)に溶解し、５−(ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−アミン(３１mg、０.１８mmol)およびＤＩＥＡ(１３１μL、０.７５mmol)を溶液に添加し、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ(fluro)ホスフェート(８６mg、０.２３mmol)を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、２−(３−シアノ−４−(２−フルオロピリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ−(５−(ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド２１４を得た。MS m/z 411.2(M + 1); 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 11.14(s, 1H), 9.23(dd, 1H), 9.13(d, 1H), 8.56(dd, 1H), 8.42(d, 1H), 8.30(dd, 1H), 8.23(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.86-7.78(m, 2H), 7.74(d, 1H), 7.63(dt, 1H), 7.50(s, 1H), 3.97(s, 2H)。
実施例５９
Ｎ−(６−(３−フルオロフェニル)ピリジン−３−イル)−２−(Ｓ,Ｓ−ジオキソ−６−チオモルホリノピリジン−３−イル)アセトアミド(２１９)
工程１：丸底フラスコに、２−クロロ−５−ニトロピリジン(３.２ｇ、２０mmol)、(３−フルオロフェニル)ボロン酸(２.８ｇ、２０mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.４６ｇ、０.４mmol)、トルエン(６０mL)、エタノール(２０mL)およびＮａ２ＣＯ３(２Ｍ、２０mL)を入れた。反応混合物を窒素で２分間バブリングし、１１０℃で２時間還流した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチル(５００mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗生成物を５０％〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２−(３−フルオロフェニル)−５−ニトロピリジンを黄色固体として得た。MS m/z 219.1(M + 1)。
工程２：丸底フラスコに、２−(３−フルオロフェニル)−５−ニトロピリジン(３.８ｇ、１７mmol)、Ｐｄ／Ｃ(０.５ｇ)およびメタノール(１００mL)を入れた。反応を４時間、水素バルーンを結合させることにより水素雰囲気下撹拌した。反応に窒素を通気し、固体を濾過により除去した。溶媒を回転蒸発により除去して、６−(３−フルオロフェニル)ピリジン−３−アミン２１９−１を褐色固体として得た。MS m/z 189.1(M + 1)。
工程３：チオモルホリン(１.０３ｇ、１０.０mmol)、５−ブロモ−２−ヨードピリジン(３.６９ｇ、１３mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(２００mg、０.２mmol)、xantphos(５１０mg、０.６mmol)およびｔ−ＢｕＯＮａ(１.４４ｇ、１５mmol)のトルエン(５０ml)の混合物を、アルゴン下、９８℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発させ、残留物を溶離剤として０〜５％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、４−(５−ブロモピリジン−２−イル)チオモルホリン２１９−２を固体として得た。
工程４：４−(５−ブロモピリジン−２−イル)チオモルホリン２１９−２(２.３７ｇ、９.１５mmol)、マロン酸ジエチル(２.０４ｇ、１２.８mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(１０２mg、０.４６mmol)、ビフェニル−２−イル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン(２７０mg、０.９mmol)およびｔ−ＢｕＯＮａ(１.７６ｇ、１８.３mmol)のトルエン(４５ml)中の混合物を、アルゴン下、９８℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、ジエチル２−(６−チオモルホリノピリジン−３−イル)マロネート２１９−３を得た。
工程５：２−(６−チオモルホリノピリジン−３−イル)マロネート２１９−３(５６４mg、１.６７mmol)を、ＮａＯＨ(３３４mg、８.３５mmol)のジオキサン(５ml)および水(５ml)と４時間撹拌した。ＨＣｌ溶液を添加して、ｐＨを約１に調節し、反応混合物を８８℃で１時間加熱した。次いでＮａ２ＣＯ３を使用してｐＨを約４に調節し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。逆相ＨＰＬＣでの精製により、２−(６−チオモルホリノピリジン−３−イル)酢酸２１９−４を得た。
工程６：２−(６−チオモルホリノピリジン−３−イル)酢酸２１９−４(９２mg、０.３９mmol)、６−(３−フルオロフェニル)ピリジン−３−アミン２１９−１(７３mg、０.３９mmol)、ＨＡＴＵ(１６２mg、０.４３mmol)およびＤＩＥＡ(１０４μl、０.６mmol)のＤＭＦ(１.０ml)中の混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、水(３０ml)および酢酸エチル(４０ml)に分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン１：１０〜２：１)により、Ｎ−(６−(３−フルオロフェニル)ピリジン−３−イル)−２−(６−チオモルホリノピリジン−３−イル)アセトアミド２１９−５を固体として得た。
工程７：Ｎ−(６−(３−フルオロフェニル)ピリジン−３−イル)−２−(６−チオモルホリノピリジン−３−イル)アセトアミド２１９−５(１１４mg、０.２８mmol)をｍＣＰＢＡのＤＣＭ(２ml)溶液で、０℃で処理した。混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を酢酸エチル(３０mL)で希釈し、５％Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ精製して、Ｎ−(６−(３−フルオロフェニル)ピリジン−３−イル)−２−(Ｓ,Ｓ−ジオキソ−６−チオモルホリノピリジン−３−イル)アセトアミド２１９を固体として得た。MS m/z 396.3(M + 1); 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 10.53(s, 1 H), 8.82(d, 1 H), 8.16(dd, 1 H), 8.11(d, 1 H), 7.99(d, 1 H), 7.92 - 7.80(m, 2 H), 7.60(dd, 1 H), 7.50(m, 1 H), 7.22(m, 1 H), 7.02(d, 1 H), 4.06 - 4.01(m, 4 H), 3.61(s, 2 H), 3.10 - 3.05(m, 4 H)。
実施例６０
２−(２’−フルオロ−３−メチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)−Ｎ−(５−(ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド(２２１)
２−(２’−フルオロ−３−メチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)酢酸１９３−２(２５mg、０.１mmol)および５−(ピリダジン−３−イル)ピリジン−２−アミン１４５−３(１７mg、０.１mmol)のＤＣＭ(１mL)中の混合物に、Ｎ,Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド(２２μL、０.１５mmol)を室温で添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、残留物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣで精製して、２−(２’−フルオロ−３−メチル−２,４’−ビピリジン−５−イル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド２２１を白色固体として得た。MS m/z 401.1(M + 1); 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 11.09(s, 1H), 9.17(dd, 1H), 9.07(d, 1H), 8.51(dd, 1H), 8.46(d, 1H), 8.28(d, 1H), 8.25(dd, 1H), 8.18(d, 1H), 7.76(m, 1H), 7.71(d, 1H), 7.51(m, 1H), 7.31(s, 1H), 3.83(s, 2H), 2.31(s, 3H)。
実施例６１
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(３−メチル−２’−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド(２２２)
封管に、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル)アセトアミド１４８−１(１２３mg、０.３２mmol)、２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イルボロン酸(６１mg、０.３２mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(３.６mg、０.０１６mmol)、２,６−ジメトキシ−１,１’−ビフェニル−２−イル)ジシクロヘキシルホスフィン(１３.０mg、０.０３２mmol)およびＫ３ＰＯ４(２０２mg、０.９５mmol)を入れた。試験管およびその内容物を窒素でパージした。脱気トルエン(１.０mL)添加後、混合物を１２０℃で一夜撹拌した。室温に冷却後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(８mL×３)で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(３−メチル−２’−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)アセトアミド２２２を得た。MS m/z 498.8(M+1); 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ 8.81(d, 1H), 8.51(d, 1H), 8.35(s, 1H), 8.11(d, 1H), 7.91(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.68-7.64(m, 2H), 7.30(dd, 1H), 3.80-3.75(m, 4H), 3.63(t, 2H), 3.14(t, 2H), 3.11(t, 2H), 2.39(s, 3H), 2.14(s, 3H)。
実施例６２
２−(３−メチル−２’−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド(２２３)
封管に、２−(６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド８６−８(８５mg、０.２５mmol)、２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イルボロン酸(４８mg、０.２５mmol)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(２.８mg、０.０１３mmol)、２,６−ジメトキシ−１,１’−ビフェニル−２−イル)ジシクロヘキシルホスフィン(１０.２mg、０.０２５mmol)およびＫ３ＰＯ４(１５９mg、０.７５mmol)を入れた。試験管およびその内容物を窒素でパージした。脱気トルエン(１.０mL)添加後、混合物を１００℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチル(８mL×３)で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、２−(３−メチル−２’−(トリフルオロメチル)−２,４’−ビピリジン−５−イル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド２２３を得た。MS m/z 450.8(M+1); 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ 9.01(d, 1H), 8.95(s, 1H), 8.81(d, 1H), 8.76(s, 1H), 8.63(dd, 1H), 8.56-8.51(m, 2H), 8.37(s, 2H), 7.89(s, 1H), 7.69-7.65(m, 2H), 3.84(s, 2H), 2.40(s, 3H)。
実施例６３
Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−シアノ−３−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド(２３７)
工程１：２−(３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル)酢酸(５６０mg、３.００mmol)、トリフルオロメタンスルホン無水物(８８８mg、３.１５mmol)のＤＣＭ(３０ml)中の混合物に、トリエチルアミン(１.１ml、８.０６mmol)を添加し、混合物を２時間、室温で撹拌した。次いでＨＣｌ溶液(１Ｎ、３０ml×２)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮して、２−(３−クロロ−４−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル)酢酸２３７−１(７４９mg、粗)を得て、それを直接次反応にさらに精製せずに使用した。
工程２：２−(３−クロロ−４−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)フェニル)酢酸２３７−１、１−(４−(６−アミノピリジン−３−イル)ピペラジン−１−イル)エタノン１１１−４(１１２mg、０.５１mmol)、ＨＡＴＵ(２３２mg、０.６１mmol)およびＤＩＥＡ(０.２６ml、１.４９mmol)のＤＭＦ(２.０ml)溶液を室温で一夜撹拌した。溶液を直接逆相ＨＰＬＣに付して、４−(２−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−クロロフェニルトリフルオロメタンスルホネート２３７−２を得た。
工程３：４−(２−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−クロロフェニルトリフルオロメタンスルホネート２３７−２(６５mg、０.１２５mmol)、Ｚｎ(ＣＮ)２(３０mg、０.２５５mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１４mg、０.０１２mmol)のＤＭＦ(０.６ml)中の混合物を、８０℃で、アルゴン下、９６時間撹拌した。室温に冷却後、セライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、溶媒の蒸発により濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ精製して、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(３−クロロ−４−シアノフェニル)アセトアミド２３７−３を固体として得た。
工程４：固体のＮ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(３−クロロ−４−シアノフェニル)アセトアミド２３７−３(１７mg、０.０４３mmol)、２−メチル−４−(トリブチルスタニル)ピリジン(２４.５mg、０.０６４mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(５mg、０.００４３mmol)のＤＭＦ(０.６ml)中の混合物を、１１８℃で、アルゴン下、一夜撹拌した。室温に冷却後、セライトで濾過し、洗浄し、酢酸エチル(３０ml)で希釈した。次いで、水(４０ml)で洗浄し、０.５Ｎ ＨＣｌ(３０ml)で抽出した。水性抽出物をＮａ２ＣＯ３で処理し、ｐＨを約９に調節後、水相を酢酸エチル(３０ml×２)で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮し、残留物を溶離剤としてＭｅＯＨの酢酸エチル溶液(０〜５％)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、Ｎ−(５−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−２−イル)−２−(４−シアノ−３−(２−メチルピリジン−４−イル)フェニル)アセトアミド２３７を固体として得た。MS m/z 455.2(M + 1); 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ 8.62(d, 1 H), 8.08(d, 1 H), 8.02(bs, 1 H), 7.91(d, 1 H), 7.79(d, 1 H), 7.53 - 7.47(m, 2 H), 7.34(bs, 1 H), 7.31 - 7.26(m, 2 H), 3.82(s, 2 H), 3.80 - 3.75(m, 2 H), 3.65 - 3.60(m, 2 H), 3.16 - 3.08(m, 4 H), 2.64(s, 3 H), 2.14(s, 3 H)。
実施例６４
２−(２’−メチル−２,４’−ビピリジン−４−イル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド(２３８)
工程１：メチル２−(２−クロロピリジン−４−イル)アセテート２３８−１(１.００ｇ、５.３８mmol)、２−メチル−４−(トリブチルスタニル)ピリジン(２.０６ｇ、５.３８mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(５９４mg、０.５４mmol)を含むフラスコに、アルゴン下、ＤＭＦ(１５mL)を添加した。反応混合物を１２０℃で１０時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により濃縮乾固した。粗物質を５％メタン(methano)のジクロロメタン溶液で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル２−(２’−メチル−２,４’−ビピリジン−４−イル)アセテート２３８−２を暗橙色油状物として得た。MS m/z 243.1(M + 1)。
工程２：メチル２−(２’−メチル−２,４’−ビピリジン−４−イル)アセテート２３８−２(６２１mg、２.５６mmol)およびＮａＯＨ(４０９mg、１０.２４mmol)の１,４−ジオキサン(６mL)および水(６mL)中の混合物を８０℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を３Ｎ ＨＣｌ水溶液で処理して、ｐＨを約４に調節し、１５分間撹拌した。得られた溶液を蒸発乾固し、残った固体を２０％メタノールの酢酸エチル溶液で抽出した。有機抽出物を濃縮して、２−(２’−メチル−２,４’−ビピリジン−４−イル)酢酸２３８−３を薄白色固体として得た。MS m/z 229.1(M + 1)。
工程３：２−(２’−メチル−２,４’−ビピリジン−４−イル)酢酸２３８−３(４６mg、０.２mmol)、５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−アミン８６−３(３４mg、０.２mmol),１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド(５０mg、０.２４mmol)および４−(ジメチルアミノ)ピリジン(４mg、０.０４mmol)のＤＭＦ(０.９mL)中の混合物を室温で１０時間撹拌した。粗生成物を濾過して、不溶物を除去し、濾液を直接逆相ＨＰＬＣ精製して、２−(２’−メチル−２,４’−ビピリジン−４−イル)−Ｎ−(５−(ピラジン−２−イル)ピリジン−２−イル)アセトアミド２３８を白色固体として得た。MS m/z 383.1(M + 1); 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ 11.14(s, 1H), 9.30(d, 1H), 9.11(dd, 1H), 8.73-8.71(m, 1H), 8.67(d, 1H), 8.62(d, 1H), 8.56(d, 1H), 8.52(dd, 1H), 8.21(d, 1H), 8.09(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.84(dd, 1H), 7.45(dd, 1H), 3.95(s, 2H), 2.56(s, 3H)。
例示した本発明の化合物を、Ｗｎｔ−Ｌｕｃレポーターアッセイを使用して測定したＩＣ５０値と共に表１に要約する。
アッセイ
Ｗｎｔシグナル伝達経路阻害についてのＷｎｔ−Ｌｕｃレポーターアッセイ
マウスライディッヒ細胞ＴＭ３細胞(American Type Culture Collection, ATCC, Manassas, VAから入手)を、２.５％ＦＢＳ(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)および５％ウマ血清(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)、５０単位／mL ペニシリンおよび５０μg／mLのストレプトマイシン(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)を添加したハムＦ１２培地およびダルベッコ改変イーグル培地の１：１混合物(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)で、３７℃で５％ＣＯ２中、空気雰囲気下に培養する。１０cm皿中のＴＭ３細胞に、Ｗｎｔ応答配列により駆動されるルシフェラーゼ遺伝子および２μgのｐｃＤＮＡ３.１−Ｎｅｏを含む８μgのＳＴＦレポータープラスミド(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)と、３０μLのＦｕＧＥＮＥ６(Roche Diagnostics, Indianapolis, IN)を、製造者のプロトコルに従い同時導入する。安定細胞株(ＴＭ３ Ｗｎｔ−Ｌｕｃ)を４００μg／mLのＧ４１８(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)で選択した。ＴＭ３ Ｗｎｔ−Ｌｕｃ細胞およびＬ細胞Ｗｎｔ３ａ細胞(American Type Culture Collection, ATCC, Manassas, VAから入手；１０％ＦＢＳ(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)および５０単位／mL ペニシリンおよび５０μg／mLのストレプトマイシン(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)を添加したダルベッコ改変イーグル培地(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)で、３７℃で５％ＣＯ２中、空気雰囲気下に培養)をトリプシン処理し、３８４ウェルプレートで、２％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地で共培養し、種々の濃度の本発明の化合物で処理する。２４時間後、ホタルルシフェラーゼ活性を、Bright-GloＴＭ Luciferase Assay System(Promega, Madison, WI)でアッセイする。ＩＣ５０を、化合物の効果が発光シグナルを５０％減少させるとき測定する。
Ｗｎｔシグナル伝達経路阻害についてのＷｎｔ−Ｌｕｃレポーターアッセイ
ヒト胚性腎臓２９３細胞(American Type Culture Collection, ATCC, Manassas, VAから入手)を、１０％ＦＢＳ(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)、５０単位／mL ペニシリンおよび５０μg／mLのストレプトマイシン(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)を添加したＤＭＥＭ培地(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)で、３７℃で５％ＣＯ２中、空気雰囲気下に培養する。１０cm皿の２９３細胞を、Ｗｎｔ応答配列により駆動されるルシフェラーゼ遺伝子および２μgのｐｃＤＮＡ３.１−Ｎｅｏを含む８μgのＳＴＦレポータープラスミド(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)と３０μLのＦｕＧＥＮＥ６(Roche Diagnostics, Indianapolis, IN)を、製造者のプロトコルに従い同時導入する。安定細胞株(２９３ Ｗｎｔ−Ｌｕｃ)を４００μg／mLのＧ４１８(Gibco/Invitrogen, Carlsbad, CA)で選択する。２９３ Ｗｎｔ−Ｌｕｃ細胞およびＬ細胞Ｗｎｔ３ａ細胞(American Type Culture Collection, ATCC, Manassas, VAから入手)をトリプシン処理し、３８４ウェルプレートで、２％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地で共培養し、種々の濃度の本発明の化合物で処理する。２４時間後、ホタルルシフェラーゼ活性を、Bright-GloＴＭ Luciferase Assay System(Promega, Madison, WI)でアッセイする。ＩＣ５０を、化合物の効果が発光シグナルを５０％減少させるとき測定する。
ここに記載する実施例および態様は説明の目的のためのみであり、種々のそれを踏まえた修飾および変化が当業者には示唆され、本明細書の精神および範囲および添付の特許請求の範囲の範囲内であると解釈される。全刊行物、特許、および特許明細書は、引用により全ての目的のために本明細書に包含する。

Claims (16)

  1. 遊離形またはその生理学的に許容される塩形の、式（１）または式（２）：
    ［式中、
    環Ｅは場合により置換されていてよいアリールまたはヘテロアリールであり；
    Ａ１およびＡ２は独立してＣ１−５ヘテロ環またはキノリニルであるか、または：
    から選択されるヘテロアリールであり；
    ここで、Ａ１およびＡ２の任意のヘテロ環は場合により−ＬＣ(Ｏ)Ｒ１０で置換されていてよく；
    Ｂはベンゾチアゾリル、キノリニルまたはイソキノリニルであり、この各々は、場合により１〜３個のＲ６基で置換されていてよく；
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は独立してＣＲ７またはＮであり；
    Ｙはフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、この各々は、場合により１〜２個のＲ６基で置換されていてよく；
    Ｚはアリール、Ｃ１−５ヘテロ環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールであり；
    ＹおよびＺの各々は、場合により１〜３個のＲ６基で置換されていてよく；
    Ｒ１およびＲ５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ２およびＲ３はＨであり；
    Ｒ４は水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３またはＣ１−６アルキル(場合によりハロ、アルコキシまたはアミノで置換されていてよい)であり；
    Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル（この各々は、場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシもしくはシアノで置換されていてよく）；ハロ、ＣＮ、−Ｌ−Ｗ、ＮＲ８Ｒ９、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ１０；−Ｌ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０または−Ｌ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９で置換されていてよく；
    Ｒ７はＨ、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル(場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてよい)；ＮＲ８Ｒ９、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、ＯＲ１０；−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９であり；
    Ｒ８およびＲ９は独立してＨ、−Ｌ−Ｗ、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(この各々は、場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてよい)であるか；またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している原子と一体となって環を形成してよく；
    Ｒ１０はＨ、−Ｌ−Ｗ、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(この各々は、場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてよい)であり；
    Ｌは結合または(ＣＲ２)１−４(ここで、ＲはＨまたはＣ１−６アルキルである)であり；
    ＷはＣ３−７シクロアルキル、Ｃ１−５ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールであり；
    ｍは０−４であり；
    ｎは０−３であり；そして
    ｐは０−２である］
    を有する化合物。
  2. 式（３）または式（４）：
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ａ１、Ａ２、ＺおよびＲ６は請求項１に定義した通りである］
    である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｚが、フェニル、ピリジニル、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピラゾールまたは１,２,３,６−テトラヒドロピリジンであり、その各々は場合により１〜２個のＲ６基で置換されていてよく、Ｒ６は請求項１に定義した通りである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｚが、フェニル、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピラゾールまたは１,２,３,６−テトラヒドロピリジンであり、その各々は場合により１〜２個のＲ６基で置換されていてよく、Ｒ６は請求項１に定義した通りである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ａ１およびＡ２が独立してモルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
    からなる群から選択されるヘテロアリールであり；
    ここで、Ａ１およびＡ２の任意のヘテロ環は、場合により−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３で置換されていてよく；
    Ｒ４およびｎは請求項１で定義した通りである、
    請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 環Ｅがフェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、この各々は場合によりＲ７で置換されていてよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ７がＨ、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１０、または場合によりハロゲン化されていてよいＣ１−６アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ４およびＲ６が、独立して水素、ハロ、メチル、トリフルオロメチルおよび−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 治療上の有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物および生理学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  11. 細胞におけるＷｎｔシグナル伝達の阻害方法であって、該細胞を有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１０に記載の医薬組成物とインビトロで接触させることを含む、方法。
  12. Ｗｎｔ媒介障害を処置するための、請求項１０に記載の医薬組成物。
  13. 第２の治療剤をさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. Ｗｎｔ媒介障害が、ケロイド、線維症、タンパク尿、腎臓移植片拒絶、骨関節症、パーキンソン病、嚢胞様黄斑浮腫、網膜症、黄斑変性症または異常Ｗｎｔシグナル伝達活性と関連する細胞増殖性障害である、請求項１２または１３に記載の医薬組成物。
  15. 該障害が、結腸直腸癌、乳癌、頭頚部扁平上皮細胞癌腫、食道扁平上皮細胞癌腫、非小細胞肺癌、胃癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫(chondosarcoma)、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳腫瘍、ウィルムス腫瘍、基底細胞癌腫、黒色腫、頭頚部癌、子宮頚部癌および前立腺癌からなる群から選択される細胞増殖性障害である、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. Ｗｎｔ媒介障害を処置するための医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１０および１２〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
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