KR20110122870A - Ｗｎｔ 신호전달 조절자로서 사용하기 위한 ｎ-(헤테로)아릴,2-(헤테로)아릴-치환 아세트아미드 - Google Patents

Ｗｎｔ 신호전달 조절자로서 사용하기 위한 ｎ-(헤테로)아릴,2-(헤테로)아릴-치환 아세트아미드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1 및 2의 화합물, 및 이러한 화합물을 사용하여 Wnt 신호전달 경로를 조절하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure pct00244

<화학식 2>
Figure pct00245

상기 식에서,
A1, A2, B, Y 및 Z는 모두 고리를 나타낸다.

Description

ＷＮＴ 신호전달 조절자로서 사용하기 위한 Ｎ-(헤테로)아릴,2-(헤테로)아릴-치환 아세트아미드 {N-(HETERO)ARYL,2-(HETERO)ARYL-SUBSTITUTED ACETAMIDES FOR USE AS WNT SIGNALING MODULATORS}
관련 출원에 대한 상호-참조
본원은 2009년 3월 2일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/156,599 및 2009년 9월 23일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/245,187 (각각의 전문이 이 거명에 의해 본원에 포함됨)의 우선권을 주장한다.
기술 분야
본 발명은 Wnt 신호전달 경로를 조절하는 조성물 및 방법에 관한 것이다.
Wnt 유전자 군은, Int1/Wnt1 원암 유전자(proto-oncogene) 및 초파리 Wnt1의 상동유전자인 초파리 날개퇴화유전자(Drosophila wingless) ("Wg")와 관련된 대형 군의 분비 단백질을 코딩한다 (문헌 [Cadigan et al. (1997) Genes ＆ Development 11:3286-3305]을 참조함). Wnt는 다양한 조직 및 기관에서 발현되고, 초파리에서의 체절화; 씨. 엘레건스(C. elegans)에서의 내배엽 발생; 및 포유동물에서의 사지 극성의 확립, 신경능 분화, 신장 형태발생, 성별 결정 및 뇌 발생을 비롯한 다수의 발생 과정에서 주요한 역할을 한다 (문헌 [Parr, et al. (1994) Curr. Opinion Genetics ＆ Devel. 4:523-528]을 참조함). Wnt 경로는 배아발생 동안 그리고 성숙 유기체에서, 동물 발생에 대한 주요한 조절자이다 (문헌 [Eastman, et al. (1999) Curr Opin Cell Biol 11: 233-240]; [Peifer, et al. (2000) Science 287: 1606-1609]을 참조함).
Wnt 신호는 프리즐드(Frizzled) ("Fz") 군의 7개 막횡단 도메인 수용체에 의해 변환된다 (문헌 [Bhanot et al. (1996) Nature 382:225-230]을 참조함). Wnt 리간드는 Fzd에 결합하고, 그렇게 함으로써 세포질 단백질인 디쉐블드(Dishevelled) (인간 및 마우스에서 Dvl-1, 2 및 3)를 활성화시키고 (문헌 [Boutros, et al. (1999) Mech Dev 83: 27-37]을 참조함), LRP5/6을 인산화시킨다. 이에 따라 신호가 발생되어, 아르마딜로(Armadillo)/β(베타)-카테닌의 인산화 및 분해를 방지하고, 이에 따라 β-카테닌이 안정화된다 (문헌 [Perrimon (1994) Cell 76:781-784]을 참조함). 이러한 안정화는, Dvl이 GSK3, APC, CK1 및 β-카테닌을 비롯한 다양한 단백질을 함께 보유하는 구조 단백질인 액신과 회합하여 β-카테닌 파괴 복합체를 형성하는 것에 의해 야기된다 (문헌 [Zeng et al. (1997) Cell 90:181-192]을 참조함).
날개퇴화유전자-유형 (Wnt)의 프리즐드 단백질 수용체 경로는, 원발성 암종과 연관된 다형성을 보유하는 중요한 조절 유전자에 관여한다. 하류 신호전달 과정에서, 세포질형 β-카테닌은 축적되어 세포핵으로 전위된 다음, 다른 전사 인자와 복합체를 형성함으로써 유전자발현을 촉진시킨다 (문헌 [Uthoff et al., Mol Carcinog, 31:56-62 (2001)]을 참조함). Wnt 신호의 부재시, 유리 세포질형 β-카테닌은 액신, 선종성 용종증 (APC) 유전자 생성물 및 글리코겐 신타제 키나제 (GSK)-3β로 이루어진 복합체로 혼입된다. GSK-3β에 의한 액신, APC 및 β-카테닌의 접속성 인산화는, β-카테닌을 유비퀴틴 경로 및 프로테아좀에 의한 분해로 유도한다 (문헌 [Uthoff et al., Mol Carcinog, 31:56-62 (2001)]; [Matsuzawa et al., Mol Cell, 7:915-926 (2001)]을 참조함).
디쉐블드 (Dvl)는 프리즐드 수용체의 하류 및 β-카테닌의 상류에 위치한, Wnt 신호전달의 양성 매개체이다. GSK-3은, Wnt 경로에서 여러 단백질을 인산화시키고, β-카테닌의 하류 조절에 중요하다. 유전자 APC에서의 돌연변이는, 산발성 및 유전성 결장직장 종양형성 둘 모두에 대해 개시적인 사건이다. 이상(aberrant) 단백질이 Wnt-신호전달 캐스케이드의 필수적인 부분이기 때문에, APC 돌연변이체는 종양형성과 관계된다. 단백질 생성물은, β-카테닌에 대한 결합 및 분해 부위로서 작용하는 여러 기능적 도메인을 함유한다. β-카테닌의 아미노-말단 절편에서 발생하는 돌연변이는 보통 인산화-의존성인 유비퀴틴-매개 분해에 관련되고, 따라서 β-카테닌을 안정화시킨다. 안정화된 세포질-카테닌이 축적되는 경우, 이는 종양유전자, 예컨대 c-myc의 발현을 조절하는 Tcf/Lef 고-이동성 군의 전사 인자와 상호작용하며 세포핵으로 전위된다.
Wnt/β-카테닌 신호전달이 다양한 세포 유형에서의 세포 생존을 향상시킨다는 것이 공지되어 있다 (문헌 [Orford et al., J Cell Biol, 146:855-868 (1999)]; [Cox et al., Genetics, 155:1725-1740 (2000)]; [Reya et al., Immunity, 13:15-24 (2000)]; [Satoh et al., Nat Genet, 24:245-250 (2000)]; [Shin et al., Journal of Biological Chemistry, 274:2780-2785 (1999)]; [Chen et al., J Cell Biol, 152:87-96 (2001)]; [Ioannidis et al., Nat Immunol, 2:691-697 (2001)]을 참조함). 또한, Wnt 신호전달 경로는 종양 발생 및/또는 진행과 연관되는 것으로 생각된다 (문헌 [Polakis et al., Genes Dev, 14:1837-1851 (2000)]; [Cox et al., Genetics, 155:1725-1740 (2000)]; [Bienz et al., Cell, 103:311-320 (2000)]; [You et al., J Cell Biol, 157:429-440 (2002)]을 참조함). Wnt 신호전달 경로의 이상 활성화는, c-Myc의 과다-발현 또는 증폭과 연관성이 있는 다양한 인간 암과 연관된다 (문헌 [Polakis et al., Genes Dev, 14:1837-1851 (2000)]; [Bienz et al., Cell, 103:311-320 (2000)]; [Brwon et al., Breast Cancer Res, 3:351-355 (2001)]; [He et al., Science, 281:1509-1512 (1998)]; [Miller et al., Oncogene, 18:7860-7872 (1999)]을 참조함). 또한, c-Myc는 결장직장 암 세포에서 β-카테닌/Tcf의 전사 표적 중의 하나로서 확인되었다 (문헌 [He et al., Science, 281:1509-1512 (1998)]; [de La Coste et al., Proc Natl Acad Sci USA, 95:8847-8851 (1998)]; [Miller et al., Oncogene, 18:7860-7872 (1999)]; [You et al., J Cell Biol, 157:429-440 (2002)]을 참조함).
따라서, Wnt 신호전달 경로를 조절하여, Wnt 신호전달-관련 장애를 치료, 진단, 예방 및/또는 완화시키는 작용제 및 방법에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명의 개시내용
본 발명은 Wnt 신호전달 경로를 조절하는 조성물 및 방법에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 2를 갖는 화합물, 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 및 그의 용매화물, 수화물, n-옥시드 유도체 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 1>
Figure pct00001
<화학식 2>
Figure pct00002
상기 식에서,
고리 E는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
A1 및 A2는 독립적으로 C1 - 5헤테로사이클, 퀴놀리닐, 또는
Figure pct00003
로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
여기서, A1 및 A2의 임의의 헤테로사이클은 -LC(O)R10으로 임의로 치환될 수 있고;
질소는 임의로 산화될 수 있고 (예를 들어, 표 1의 화합물 156을 참고함);
B는 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 (이들 각각은 1 내지 3개의 R6 기로 임의로 치환됨)이고;
X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CR7 또는 N이고;
Y는 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴이고;
Z는 아릴, C1 -5 헤테로사이클, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴이고;
각각의 Y 및 Z는 1 내지 3개의 R6 기로 임의로 치환되고;
R1 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이고;
R2 및 R3은 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 할로이고;
R4는 할로, 시아노, C1 - 6알콕시 또는 C1 -6 알킬 (할로, 알콕시 또는 아미노로 임의로 치환됨)이고;
R6은 수소, 할로, C1 - 6알콕시, -S(O)2R10, -C(O)OR10, -C(O)R10, -C(O)NR8R9, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노, 히드록실, 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있음); 할로, CN, -L-W, NR8R9, -L-C(O)R10, -L-C(O)OR10, -L-C(O)NR8R9, OR10; -L-S(O)2R10 또는 -L-S(O)2NR8R9이고;
R7은 H, 할로, C1 -6 알콕시, -L-S(O)2R10, 시아노, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬 (할로, 아미노, 히드록실, 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환됨); NR8R9, -L-C(O)R10, -L-C(O)NR8R9, OR10; -L-S(O)2R10 또는 -L-S(O)2NR8R9이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -L-W, 또는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노, 히드록실, 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있음)이거나; 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리를 형성할 수 있고;
R10은 H, -L-W, 또는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노, 히드록실, 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있음)이고;
L은 결합 또는 (CR2)1-4 (여기서, R은 H 또는 C1 -6 알킬임)이고;
W는 C3 - 7시클로알킬, C1 - 5헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
m은 0 내지 4이고;
n은 0 내지 3이고;
p는 0 내지 2이다.
상기 화학식 1에서, Y는 페닐, 티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐 (이들 각각은 1 내지 2개의 R6 기로 임의로 치환됨)이다. 다른 예에서, Z는 페닐, 피리딜, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피라졸 또는 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (이들 각각은 1 내지 2개의 R6 기로 임의로 치환됨)이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 3의 화합물을 제공한다.
<화학식 3>
Figure pct00004
상기 식에서,
R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, A2 및 R6은 상기 정의한 바와 같다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 4의 화합물을 제공한다.
<화학식 4>
Figure pct00005
상기 식에서,
R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, A1 및 Z는 상기 정의한 바와 같다.
상기 화학식 1, 2, 3 또는 4 중 어느 하나에서, A1 및 A2는 독립적으로 모르폴리닐, 피페라지닐, 퀴놀리닐,
Figure pct00006
, 또는
Figure pct00007
로부터 선택되는 헤테로아릴이며,
여기서, A1 및 A2의 임의의 헤테로사이클은 -C(O)CH3로 임의로 치환될 수 있고;
R4 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
일부 예에서, 하기 화학식 1, 2, 3 또는 4 중 어느 하나에서, 고리 E는 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐 (이들 각각은 R7로 임의로 치환되고, 여기서 R7은 상기 정의한 바와 같음)이다. 특정 예에서, R7은 H, 할로, 시아노, 또는 임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬일 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 5의 화합물을 제공한다.
<화학식 5>
Figure pct00008
상기 식에서,
A1은 -C(O)CH3로 치환된 피페라지닐,
Figure pct00009
이거나, 또는
Figure pct00010

로부터 선택되고;
고리 E는 페닐이거나, 또는 X1, X2, X3 및 X4 중 하나는 N이고, 나머지는 CR7이고;
X5, X6, X7 및 X8 중 하나는 N이고, 나머지는 CR11이고;
Z는 6원 헤테로사이클 또는 6원 헤테로아릴 (이들 각각은 1 내지 2개의 질소 헤테로원자를 함유하고, 각각 1 내지 2개의 R6 기로 임의로 치환됨)이고;
R1, R2 및 R3은 H 또는 C1 -6 알킬이고;
R4 및 R6은 독립적으로 수소, 시아노, C1 - 6알콕시, -S(O)2R10, -C(O)NR8R9, -L-C(O)R10, -L-C(O)OR10, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐이고;
R10은 C1 -6 알킬 또는 -L-W이고;
L은 결합 또는 (CR2)1-4 (여기서, R은 H 또는 C1 -6 알킬임)이고;
W는 C3 - 7시클로알킬이고;
R7 및 R11은 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1 - 6알콕시, -S(O)2R10, 또는 임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬이고;
m 및 n은 독립적으로 0 내지 1이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 5를 언급할 때, A1은 -C(O)CH3로 치환된 피페라지닐,
Figure pct00011
이거나, 또는
Figure pct00012
로부터 선택되고;
고리 E는 페닐이거나, 또는 X1, X2, X3 및 X4 중 하나는 N이고, 나머지는 CR7이고;
X5, X6, X7 및 X8 중 하나는 N이고, 나머지는 CR11이고;
Z는 6원 헤테로사이클 또는 6원 헤테로아릴 (이들 각각은 1 내지 2개의 질소 헤테로원자를 함유하고, 각각 1 내지 2개의 R6 기로 치환됨)이고;
R1, R2 및 R3은 H 또는 C1 -6 알킬이고;
R4 및 R6은 독립적으로 수소, 시아노, C1 - 6알콕시, -S(O)2R10, -C(O)NR8R9, -L-C(O)R10, -L-C(O)OR10, C1 -6 알킬 (할로로 임의로 치환됨), C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐이고;
R10은 C1 -6 알킬 또는 -L-W이고;
L은 결합 또는 (CR2)1-4 (여기서, R은 H 또는 C1 -6 알킬임)이고;
W는 C3 - 7시클로알킬이고;
R7 및 R11은 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1 - 6알콕시, -S(O)2R10, 또는 임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬이고;
m 및 n은 독립적으로 0 내지 2이다.
일부 예에서, 화학식 5에서 R10은 C1 -6 알킬이다. 다른 예에서, 화학식 5에서 Z는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴, 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 6원 C4 헤테로사이클이다. 또다른 예에서, X1, X2, X3 및 X4 중 하나는 N이고, 나머지는 CR7이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 6의 화합물을 제공한다.
<화학식 6>
Figure pct00013
상기 식에서,
X1, X2, X3 및 X4는 N 및 CR7로부터 선택되고;
X5, X6, X7 및 X8 중 하나는 N이고, 나머지는 CH이고;
X9는 N 및 CH로부터 선택되고;
Z는 페닐, 피라지닐, 피리디닐 및 피페라지닐 (여기서, Z의 각각의 페닐, 피라지닐, 피리디닐 또는 피페라지닐은 R6 기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
R1, R2 및 R3은 수소이고;
m은 1이고;
R4는 수소, 할로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 메틸로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로 및 -C(O)R10 (여기서, R10은 메틸임)로부터 선택되고;
R7은 수소, 할로, 시아노, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
상기 화학식 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 중 어느 하나에서, R1, R2 및 R3은 H일 수 있다. 다른 예에서, R4 및 R6은 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 메틸 및 -C(O)CH3로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 화합물의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, tert-부틸 4-(5-{2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]아세트아미도}피리딘-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카르복실레이트; N-[6-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일]-2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]아세트아미드; N-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-[4-(피리딘-4-일)페닐]아세트아미드; N-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]아세트아미드; N-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-[4-(퀴놀린-4-일)페닐]아세트아미드; N-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]아세트아미드; N-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-[6-(퀴놀린-4-일)피리딘-3-일]아세트아미드; N-(6-메탄술포닐-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-[4-(피리딘-4-일)페닐]아세트아미드; N-(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-[4-(피리딘-4-일)페닐]아세트아미드; N-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-[4-(피리딘-4-일)페닐]아세트아미드; N-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-[6-(피리딘-4-일)피리딘-3-일]아세트아미드; N-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-[3-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]아세트아미드; N-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-[6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일]아세트아미드; N-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-[4-(2-메틸피리미딘-4-일)페닐]아세트아미드; N-[4-(피리딘-2-일)-1,3-티아졸-2-일]-2-[4-(피리딘-4-일)페닐]아세트아미드; N-[4-(피리딘-4-일)-1,3-티아졸-2-일]-2-[4-(피리딘-4-일)페닐]아세트아미드; N-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-[2-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]아세트아미드; 2-[6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일]-N-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드; N-(이소퀴놀린-3-일)-2-[4-(피리딘-4-일)페닐]아세트아미드; N-(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-[6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일]아세트아미드; 2-[4-(피리딘-4-일)페닐]-N-(퀴놀린-2-일)아세트아미드; N-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-[5-(2-메틸피리딘-4-일)피리미딘-2-일]아세트아미드; N-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-[5-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-2-일]아세트아미드; 2-[3-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]-N-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드; 2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]-N-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드; 2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]-N-(5-페닐피리딘-2-일)아세트아미드; 2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]-N-(4-페닐피리딘-2-일)아세트아미드; 2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]-N-[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]아세트아미드; 2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]-N-(5-페닐-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드; N-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-[4-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐]아세트아미드; 2-[4-(2-에틸피리딘-4-일)페닐]-N-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드; 2-[2-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]-N-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드; N-[4-(4-메톡시페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]아세트아미드; N-[4-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]아세트아미드; N-[4-(3,4-디플루오로페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]아세트아미드; 2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]-N-(6-페닐피리딘-3-일)아세트아미드; N-(5-페닐피리딘-2-일)-2-[4-(피리다진-4-일)페닐]아세트아미드; N-[5-(4-메틸페닐)피리딘-2-일]-2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]아세트아미드; N-[5-(3-메톡시페닐)피리딘-2-일]-2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]아세트아미드; N-[5-(2-메톡시페닐)피리딘-2-일]-2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]아세트아미드; N-[5-(4-메톡시페닐)피리딘-2-일]-2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]아세트아미드; 2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]-N-(5-페닐피라진-2-일)아세트아미드; 2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]-N-[5-(피리딘-2-일)피리딘-2-일]아세트아미드; 2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드; N-[5-(3-메틸페닐)피리딘-2-일]-2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]아세트아미드; 2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N-(5-페닐피리딘-2-일)아세트아미드; 2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]-N-[5-(피리딘-3-일)피리딘-2-일]아세트아미드; 2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]-N-[5-(피리딘-4-일)피리딘-2-일]아세트아미드; 2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]-N-(6-페닐피리다진-3-일)아세트아미드; 2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]-N-(4-페닐페닐)아세트아미드; 2-[6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일]-N-(5-페닐피리딘-2-일)아세트아미드; 2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]-N-(2-페닐피리미딘-5-일)아세트아미드; 2-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-N-(5-페닐피리딘-2-일)아세트아미드; N-(6-페닐피리딘-3-일)-2-[4-(피리다진-4-일)페닐]아세트아미드; N-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]아세트아미드; N-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]-2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]아세트아미드; N-[5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일]-2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]아세트아미드; N-{5-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]피리딘-2-일}-2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]아세트아미드; 2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]-N-[4-(피리딘-3-일)페닐]아세트아미드; N-(6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-[4-(피리다진-4-일)페닐]아세트아미드; 2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]-N-(5-페닐피리미딘-2-일)아세트아미드; N-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-N-메틸-2-[4-(피리딘-4-일)페닐]아세트아미드; 2-[4-(피리다진-4-일)페닐]-N-[4-(피리딘-3-일)페닐]아세트아미드; N-(6-페닐피리다진-3-일)-2-[4-(피리다진-4-일)페닐]아세트아미드; 2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]-N-[5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일]아세트아미드; 2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]-N-[5-(피라진-2-일)피리딘-2-일]아세트아미드; 2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]-N-[5-(피리미딘-5-일)피리딘-2-일]아세트아미드; 2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]-N-[4-(피리다진-4-일)페닐]아세트아미드; 2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]-N-[5-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리딘-2-일]아세트아미드; 2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]-N-[5-(피리다진-3-일)피리딘-2-일]아세트아미드; 2-[5-메틸-6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일]-N-(6-페닐피리딘-3-일)아세트아미드; 2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]-N-[5-(피리다진-4-일)피리딘-2-일]아세트아미드; 2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]-N-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]아세트아미드; N-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]-2-[5-메틸-6-(피리다진-4-일)피리딘-3-일]아세트아미드; 2-[3-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]-N-[5-(피리딘-2-일)피리딘-2-일]아세트아미드; 2-[3-메틸-4-(피리다진-4-일)페닐]-N-[5-(피리딘-2-일)피리딘-2-일]아세트아미드; 2-[6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일]-N-[5-(피리다진-3-일)피리딘-2-일]아세트아미드; N-[5-(피리다진-3-일)피리딘-2-일]-2-[6-(피리다진-4-일)피리딘-3-일]아세트아미드; 2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]-N-[5-(피라진-2-일)피리딘-2-일]아세트아미드; N-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]-2-[5-메틸-6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일]아세트아미드; N-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]-2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드; 2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]-N-[5-(피리다진-4-일)피리딘-2-일]아세트아미드; N-[5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]-2-[6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일]아세트아미드; N-[6-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일]-2-[6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일]아세트아미드; 2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]-N-[6-(피리다진-4-일)피리딘-3-일]아세트아미드; 2-[5-메틸-6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일]-N-[5-(피라진-2-일)피리딘-2-일]아세트아미드; 2-[5-메틸-6-(피리다진-4-일)피리딘-3-일]-N-(6-페닐피리딘-3-일)아세트아미드; 2-[6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일]-N-(6-페닐피리딘-3-일)아세트아미드; N-(6-페닐피리딘-3-일)-2-[6-(피리다진-4-일)피리딘-3-일]아세트아미드; N-[6-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리딘-3-일]-2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]아세트아미드; 메틸 4-(5-{2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]아세트아미도}피리딘-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카르복실레이트; N-[6-(1-메탄술포닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리딘-3-일]-2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]아세트아미드; N-[6-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-3-일]-2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]아세트아미드; 2-[5-메틸-6-(피리다진-4-일)피리딘-3-일]-N-[5-(피리딘-2-일)피리딘-2-일]아세트아미드; 2-[6-(피리다진-4-일)피리딘-3-일]-N-[5-(피리딘-2-일)피리딘-2-일]아세트아미드; 2-[6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일]-N-(5-페닐피리미딘-2-일)아세트아미드; N-[5-(3-플루오로페닐)피리미딘-2-일]-2-[6-(피리다진-4-일)피리딘-3-일]아세트아미드; 에틸 4-(5-{2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]아세트아미도}피리딘-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카르복실레이트; 프로판-2-일 4-(5-{2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]아세트아미도}피리딘-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카르복실레이트; 1-메틸시클로프로필 4-(5-{2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]아세트아미도}피리딘-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카르복실레이트; 2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]-N-[6-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리딘-3-일]아세트아미드; N-[6-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일]-2-[5-메틸-6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일]아세트아미드; N-[6-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일]-2-[5-메틸-6-(피리다진-4-일)피리딘-3-일]아세트아미드; N-[6-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일]-2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드; N-[6-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일]-2-[4-(피리다진-4-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드; N-[6-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리딘-3-일]-2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]아세트아미드; N-[6-(1-에틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리딘-3-일]-2-[4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐]아세트아미드; N-[6-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일]-2-[6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일]아세트아미드; N-(6-페닐피리다진-3-일)-2-[6-(피리다진-4-일)피리딘-3-일]아세트아미드; 2-[6-(2-메틸피리딘-4-일)피리딘-3-일]-N-(6-페닐피리다진-3-일)아세트아미드; 및 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(3-시아노-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드; N-(2,3'-비피리딘-6'-일)-2-(4-(피리다진-4-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드; N-(5-(피리다진-3-일)피리딘-2-일)-2-(4-(피리다진-4-일)페닐)아세트아미드; N-(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일)-2-(6-(피리다진-4-일)피리딘-3-일)아세트아미드; N-(6-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-(6-(피리다진-4-일)피리딘-3-일)아세트아미드; N-(6-(1-(2-아미노-2-옥소에틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리딘-3-일)-2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드; N-(6-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-(4-(피리다진-4-일)페닐)아세트아미드; N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)-2-(4-(피리다진-4-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드; tert-부틸 4-(5-(2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미도)피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트; N-(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일)-2-(4-(피리다진-4-일)페닐)아세트아미드; N-(2,3'-비피리딘-6'-일)-2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드; N-(5-(피리다진-3-일)피리딘-2-일)-2-(4-(피리다진-4-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드; N-(2-(3-플루오로페닐)피리미딘-5-일)-2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드; N-(2,3'-비피리딘-6'-일)-2-(2',3-디메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드; tert-부틸 4-(6-(2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미도)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트; N-(2,3'-비피리딘-6'-일)-2-(2'-메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드; N-(6-(1-아세틸피페리딘-4-일)피리딘-3-일)-2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드; 2-(2'-메틸-2,4'-비피리딘-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드; N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)-2-(6-(피리다진-4-일)피리딘-3-일)아세트아미드; 2-(5-메틸-6-(피리다진-4-일)피리딘-3-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드; N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드; 메틸 4-(6-(2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미도)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트; 2-(3-메틸-4-(피리다진-4-일)페닐)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드; 2-(3-메틸-4-(피리다진-4-일)페닐)-N-(5-(피리다진-4-일)피리딘-2-일)아세트아미드; 2-(2',3-디메틸-2,4'-비피리딘-5-일)-N-(5-(피리다진-4-일)피리딘-2-일)아세트아미드; 2-(2',3-디메틸-2,4'-비피리딘-5-일)-N-(6-(피리다진-4-일)피리딘-3-일)아세트아미드; 2-(3-메틸-4-(피리다진-4-일)페닐)-N-(5-(피리다진-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드; tert-부틸 4-(6-(2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미도)피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트; 2-(3-메틸-4-(피리다진-4-일)페닐)-N-(6-(피리다진-4-일)피리딘-3-일)아세트아미드; 2-(6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-N-(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드; 2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)-N-(5-(3-옥소피페라진-1-일)피리딘-2-일)아세트아미드; 4-(6-(2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미도)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복스아미드; N-(5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드; 2-(4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드; 2-(2',3-디메틸-2,4'-비피리딘-5-일)-N-(5-(피리다진-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드; 2-(5-메틸-6-(피리다진-4-일)피리딘-3-일)-N-(5-(피리다진-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드; 2-(5-메틸-6-(피리다진-4-일)피리딘-3-일)-N-(5-(피리다진-4-일)피리딘-2-일)아세트아미드; N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2',3-디메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드; N-(5-((3S,5R)-4-아세틸-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드; N-(4-(1-아세틸피페리딘-4-일)페닐)-2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드; N-(6-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드; N-(6-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-(5-메틸-6-(피리다진-4-일)피리딘-3-일)아세트아미드; 2-(2',3-디메틸-2,4'-비피리딘-5-일)-N-(4-(피라진-2-일)페닐)아세트아미드; 2-(2',3-디메틸-2,4'-비피리딘-5-일)-N-(4-(피리다진-3-일)페닐)아세트아미드; 2-(2-(2',3-디메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미도)-5-(피라진-2-일)피리딘 1-옥시드; 2',3-디메틸-5-(2-옥소-2-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일아미노)에틸)-2,4'-비피리딘 1'-옥시드; 2-(2',3-디메틸-2,4'-비피리딘-5-일)-N-(6-(피라진-2-일)피리딘-3-일)아세트아미드; N-(5-(4-이소부티릴피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드; N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(3-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드; N-(6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-2-(2',3-디메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드; (R)-N-(6-(4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드; (S)-N-(6-(4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드; (S)-N-(6-(4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-2-(2',3-디메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드; (R)-N-(6-(4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-2-(2',3-디메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드; N-(5-((3S,5R)-4-아세틸-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2',3-디메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드; 메틸 4-(6-(2-(2',3-디메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미도)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트; 메틸 4-(6-(2-(3-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미도)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트; N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(3-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드; N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2'-메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드; N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(3-클로로-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드; 에틸 4-(6-(2-(2',3-디메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미도)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트; N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드; 2-(3-시아노-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)-N-(6-페닐피리딘-3-일)아세트아미드; 2-(2',3-디메틸-2,4'-비피리딘-5-일)-N-(5-(4-프로피오닐피페라진-1-일)피리딘-2-일)아세트아미드; N-(5-(4-(시아노메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드; N-(5-(4-시아노피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드; N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(2-클로로피리딘-4-일)페닐)아세트아미드; N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)아세트아미드; 2-(3-시아노-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드; 2-(3-시아노-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)-N-(6-(피라진-2-일)피리딘-3-일)아세트아미드; 2-(3-시아노-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)-N-(5-(피리다진-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드; N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(3-메톡시-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드; N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(3-클로로-2'-메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드; (S)-N-(5-(4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(3-시아노-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드; (R)-N-(5-(4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2',3-디메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드; 이소프로필 4-(6-(2-(2',3-디메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미도)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트; N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(3-시아노-2'-메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드; N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2'-메틸-3-(트리플루오로메틸)-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드; N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(3-플루오로-2'-메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드; N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2-플루오로-5-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드; N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(2-메틸피리미딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드; N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2'-플루오로-3-메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드; N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2',3-디플루오로-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드; N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(2-메틸피리미딘-4-일)페닐)아세트아미드; N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(5-플루오로피리미딘-4-일)페닐)아세트아미드; N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2'-메틸-3-(메틸술포닐)-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드; N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(6-메틸피리미딘-4-일)페닐)아세트아미드; 2-(2'-플루오로-3-메틸-2,4'-비피리딘-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드; 2-(4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드; N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)아세트아미드; N-(6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-2-(4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)아세트아미드; 2-(4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드; N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(5-플루오로피리미딘-4-일)-3-메틸페닐)아세트아미드; 2-(2',3-디플루오로-2,4'-비피리딘-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드; 2-(3-시아노-4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드; N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(3-플루오로-4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)아세트아미드; 2-(2'-플루오로-2,4'-비피리딘-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드; N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2'-플루오로-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드; 2-(2',3-디플루오로-2,4'-비피리딘-5-일)-N-(5-(피리다진-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드; N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(3-시아노-4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)아세트아미드; 2-(3-플루오로-4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드; 2-(3-플루오로-4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)-N-(5-(피리다진-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드; 2-(3-시아노-4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)-N-(5-(피리다진-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드; 2-(4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)-N-(5-(피리다진-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드; 및 2-(2'-플루오로-3-메틸-2,4'-비피리딘-5-일)-N-(5-(피리다진-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드; 또는 이들의 생리학상 허용되는 염을 들 수 있다.
또다른 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00014
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 하기 화학식 10 또는 11을 갖는 화합물, 또는 그의 생리학상 허용되는 염, 및 그의 용매화물, 수화물, n-옥시드 유도체 또는 전구약물이 제공된다.
<화학식 10>
Figure pct00015
<화학식 11>
Figure pct00016
상기 식에서,
고리 E는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
A1 및 A2는 독립적으로 C1 - 5헤테로사이클, 퀴놀리닐, 또는
Figure pct00017
의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
여기서, A1 및 A2의 임의의 헤테로사이클은 -LC(O)R10으로 임의로 치환될 수 있고;
질소는 임의로 산화될 수 있고 (예를 들어, 표 1의 화합물 156을 참고함);
B는 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 (이들 각각은 1 내지 3개의 R6 기로 임의로 치환됨)이고;
X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CR7 또는 N이고;
Y는 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴이고;
Z는 아릴, C1 -5 헤테로사이클, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴이고;
각각의 Y 및 Z는 1 내지 3개의 R6 기로 임의로 치환되고;
R1 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이고;
R2 및 R3은 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 할로이고;
R4는 할로, 시아노, C1 - 6알콕시 또는 C1 -6 알킬 (할로, 알콕시 또는 아미노로 임의로 치환됨)이고;
R6은 수소, 할로, C1 - 6알콕시, -S(O)2R10, -C(O)OR10, -C(O)R10, -C(O)NR8R9, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노, 히드록실, 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있음); 할로, CN, -L-W, NR8R9, -L-C(O)R10, -L-C(O)OR10, -L-C(O)NR8R9, OR10; -L-S(O)2R10 또는 -L-S(O)2NR8R9이고;
R7은 H, 할로, C1 -6 알콕시, -L-S(O)2R10, 시아노, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬 (할로, 아미노, 히드록실, 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환됨); NR8R9, -L-C(O)R10, -L-C(O)NR8R9, OR10; -L-S(O)2R10 또는 -L-S(O)2NR8R9이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -L-W, 또는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노, 히드록실, 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있음)이거나; 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리를 형성할 수 있고;
R10은 H, -L-W, 또는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노, 히드록실, 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있음)이고;
L은 결합 또는 (CR2)1-4 (여기서, R은 H 또는 C1 -6 알킬임)이고;
W는 C3 - 7시클로알킬, C1 - 5헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
m은 0 내지 4이고;
n은 0 내지 3이고;
p는 0 내지 2이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 10 및 11의 화합물은
N-(6-메톡시벤조[d]티아졸-2-일)-2-(3-(피리딘-4-일)페닐)아세트아미드; N-(6-페닐피리딘-3-일)-2-(3-(피리딘-4-일)페닐)아세트아미드; 2-(3-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)-N-(6-페닐피리딘-3-일)아세트아미드; N-(6-페닐피리딘-3-일)-2-(3-(피리다진-4-일)페닐)아세트아미드; 2-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)-N-(6-페닐피리딘-3-일)아세트아미드; N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(3-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드; 2-(3-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)-N-(4-(피리다진-3-일)페닐)아세트아미드; 2-(3-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)-N-(4-(피라진-2-일)페닐)아세트아미드; 2-(3-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)-N-(6-(피라진-2-일)피리딘-3-일)아세트아미드; 2-(2'-메틸-2,4'-비피리딘-6-일)-N-(6-페닐피리딘-3-일)아세트아미드; 2-(2'-메틸-2,4'-비피리딘-4-일)-N-(6-페닐피리딘-3-일)아세트아미드; 2-(4-시아노-3-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)-N-(6-페닐피리딘-3-일)아세트아미드; N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-시아노-3-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드; 2-(2'-메틸-2,4'-비피리딘-4-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드; N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2'-메틸-2,4'-비피리딘-4-일)아세트아미드; 및 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2-시아노-2'-메틸-3,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 갖는 화합물 및 생리학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 세포를 유효량의 화학식 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 갖는 화합물 또는 그의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 Wnt 신호전달을 억제하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 세포를 유효량의 화학식 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 갖는 화합물 또는 그의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 포큐파인(Porcupine) 유전자를 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 갖는 화합물 또는 그의 제약 조성물을, 임의로 제2 치료제와 조합하여 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, Wnt-매개 장애를 앓는 포유동물에서 Wnt-매개 장애를 치료하거나, 완화시키거나 또는 예방하는 방법을 제공한다. 별법으로, 본 발명은 Wnt-매개 장애 치료용 의약 제조에서의, 임의로 제2 치료제와 조합된 화학식 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 갖는 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 켈로이드, 섬유증, 예컨대 피부 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 신장 간질성 섬유증 및 간 섬유증; 단백뇨, 신장 이식편 거부반응, 골관절염, 파킨슨 질환, 낭포 황반 부종 (CME), 예컨대 포도막염-관련 CME; 망막증, 예컨대 당뇨병성 망막증 또는 미숙아 망막증; 황반 변성 및 이상 Wnt 신호전달 활성과 관련된 세포 증식성 장애로부터 선택되는 Wnt-매개 장애를 앓는 포유동물에게 투여될 수 있다.
특정 예에서, 본 발명의 화합물은, 이들로 한정되지는 않지만, 결장직장암, 유방암, 두경부 편평 세포 암종, 식도 편평 세포 암종, 비-소세포 폐암, 위암, 췌장암, 백혈병, 림프종, 신경아세포종, 망막아세포종, 육종, 골육종, 연골육종, 유잉(Ewing) 육종, 횡문근육종, 뇌 종양, 빌름스 종양(Wilm's tumor), 기저 세포 암종, 흑색종, 두경부 암, 자궁경부암 및 전립선암을 비롯한 세포 증식성 장애를 치료하기 위해, 단독으로 또는 화학요법제와 조합하여 사용될 수 있다.
정의
"알킬"은 하나의 잔기 및 다른 기 (예를 들어, 할로-치환된-알킬 및 알콕시)의 구조적 요소를 지칭하며, 이는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 본원에서 사용된 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 임의로 할로겐화될 수 있거나 (예를 들어, CF3), 또는 NR, O 또는 S와 같은 헤테로원자로 치환되거나 대체된 1개 이상의 탄소를 가질 수 있다 (예를 들어, -OCH2CH2O-, 알킬티올, 티오알콕시, 알킬아민 등).
본원에서 사용된 "카르보시클릭 고리"는, 임의로는 예를 들어 =O로 치환될 수 있는 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화, 모노시클릭, 융합 바이시클릭 또는 가교된 폴리시클릭 고리를 지칭한다. 카르보시클릭 고리의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필렌, 시클로헥산온 등을 들 수 있다.
본원에서 사용된 "헤테로시클릭 고리"는 상기 카르보시클릭 고리에 대해 정의된 바와 같으며, 여기서 1개 이상의 고리 탄소가 헤테로원자이다. 예를 들어, 헤테로시클릭 고리는 N, O, S, -N=, C(O) (예를 들어, 표 1의 화합물 141을 참조함), -S-, -S(O), -S(O)2- 또는 -NR- (여기서, R은 수소, C1 - 4알킬 또는 보호기일 수 있음)을 함유할 수 있다. 헤테로시클릭 고리의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 모르폴리노, 피롤리디닐, 피롤리디닐-2-온, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐온, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일 등을 들 수 있다.
본원에서 사용된, 임의의 치환기 (예를 들어, CH2)에서의 H 원자는 적합한 모든 동위원소 변형체, 예를 들어 H, 2H 및 3H를 모두 포함한다.
"Wnt 단백질"은 프리즐드 수용체에 결합하여 Wnt 신호전달을 활성화시키는 Wnt 신호전달 경로 성분의 리간드이다. Wnt 단백질의 구체적인 예에는 Wnt-1 (RefSeq.: NM_005430), Wnt-2 (RefSeq.: NM_003391), Wnt-2B (Wnt-13) (RefSeq.: NM_004185), Wnt-3 (ReSeq.: NM_030753), Wnt3a (RefSeq.: NM_033131), Wnt-4 (RefSeq.: NM_030761), Wnt-5A (RefSeq.: NM_003392), Wnt-5B (RefSeq.: NM_032642), Wnt-6 (RefSeq.: NM_006522), Wnt-7A (RefSeq.: NM_004625), Wnt-7B (RefSeq.: NM_058238), Wnt-8A (RefSeq.: NM_058244), Wnt-8B (RefSeq.: NM_003393), Wnt-9A (Wnt-14) (RefSeq.: NM_003395), Wnt-9B (Wnt-15) (RefSeq.: NM_003396), Wnt-10A (RefSeq.: NM_025216), Wnt-10B (RefSeq.: NM_003394), Wnt-11 (RefSeq.: NM_004626), Wnt-16 (RefSeq.: NM_016087))을 비롯한 19종 이상의 구성원이 포함된다. 각각의 구성원은 다양한 정도의 서열 동일성을 갖지만, 각각 고도로 보존된 공간을 나타내는 23 내지 24개의 보존된 시스테인 잔기를 함유한다 (문헌 [McMahon, A P et al, Trends Genet. 8: 236-242 (1992)]; [Miller J R., Genome Biol. 3(1): 3001.1-3001.15 (2002)]을 참조함). 본 발명의 목적을 위해, Wnt 단백질 및 그의 활성 변이체는 프리즐드 ECD 또는 이러한 Frz ECD의 CRD 성분에 결합하는 단백질이다.
"Wnt-매개 장애"는 이상 Wnt 신호전달을 특징으로 하는 장애, 병태 또는 질환 상태이다. 구체적인 측면에서, 이상 Wnt 신호전달은 유사한 비-질환 세포 또는 조직에서의 Wnt 신호전달 수준을 넘어서는, 질환에 걸린 것으로 추정되는 세포 또는 조직에서의 Wnt 신호전달 수준이다. 구체적인 측면에서, Wnt-매개 장애에는 암이 포함된다.
용어 "암"은 통상적으로 비조절성 세포 성장/증식을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리학적 병태를 지칭한다. 암의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 암종, 림프종, 모세포종 및 백혈병을 들 수 있다. 암의 보다 특정한 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 폐암 (비 소세포 (NSCLC) 포함), 유방암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 전립선암, 결장직장암, 장 카르시노이드(intestinal carcinoid), 방광암, 위암, 췌장암, 간암 (간세포암), 간모세포종, 식도암, 폐 샘암종, 중피종, 활막성 육종, 골육종, 두경부 편평 세포 암종, 연소성 비인두 혈관섬유종, 지방육종, 갑상선암, 흑색종, 기저세포 암종 (BCC), 수모세포종 및 유건종(desmoid)을 들 수 있다.
"치료하는" 또는 "치료" 또는 "완화"는 치료적 처치, 및 예방적 또는 방지적 조치 모두를 지칭하며, 여기서 목적은 표적 병리학적 질환 또는 병태 또는 장애를 방지하거나 또는 늦추는 (줄이는) 것이다. 치료가 필요한 것에는 장애를 이미 갖고 있는 것, 및 또한 장애를 갖기 쉬운 것, 또는 장애가 방지 (예방)되어야 하는 것이 포함된다. Wnt-매개 장애가 암인 경우, 본 발명의 방법에 따른 치료적 양의 Wnt 길항제를 복용한 이후 환자가 하기 중 하나 이상에서의 관찰가능하고/하거나 측정가능한 감소 또는 부재를 나타내는 경우에 대상체 또는 포유동물은 성공적으로 "치료되거나" 또는 감소된 종양 존재량을 나타낸다: 암 세포 수의 감소 또는 암 세포의 부재; 종양 크기의 감소; 연조직 또는 골로의 암의 확산을 비롯한, 주위 기관으로의 암 세포 침윤의 억제; 종양 전이의 억제; 종양 성장의 어느 정도의 억제; 및/또는 특정 암과 관련된 증상 중 하나 이상의 어느 정도의 경감; 감소된 이환률 및 사망률, 및 삶의 질 문제 개선. Wnt 길항제는, 존재하는 암 세포의 성장을 방지하고/하거나 사멸시킬 수 있는 정도까지 세포증식억제성 및/또는 세포독성일 수 있다. 이러한 신호 또는 증상의 감소는 또한 환자에 의해 느껴질 수 있다.
"포유동물"은 인간, 가축 및 농장 동물, 및 동물원 동물, 스포츠 동물 또는 애완 동물을 비롯한 포유동물로 분류된 임의의 동물, 예컨대 개, 고양이, 소, 말, 양, 돼지, 염소, 토끼 등을 지칭한다. 특정 예에서, 포유동물은 인간이다.
하나 이상의 추가의 치료제"와 조합하여" 투여하는 것에는 동시 (공동) 투여, 및 임의 순서의 연속 투여가 포함된다.
본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은 활성 성분의 혼합 또는 배합으로 수득된 생성물을 지칭하며, 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합물을 모두 포함한다. 용어 "고정 조합물"은, 활성 성분, 예를 들어 화학식 1의 화합물 및 공동 작용제가 모두 단일 실체 또는 투여물의 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은, 활성 성분, 예를 들어 화학식 1의 화합물 및 공동 작용제가 모두 환자에게 별개의 실체로서 동시에, 공동으로, 또는 명시적 시간 제한없이 순차적으로 투여되며, 이러한 투여가 환자의 체내에서 상기 활성 성분의 치료상 유효한 수준을 제공하는 것을 의미한다. 비-고정 조합물은 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3가지 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
본원에서 사용되는 "담체"에는 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제가 포함되며, 이는 사용되는 투여량 및 농도에서 그에 노출되는 세포 또는 포유동물에게 비독성이다. 종종, 생리학상 허용되는 담체는 pH 완충된 수용액이다. 생리학상 허용되는 담체의 예에는 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기산; 아스코르브산을 비롯한 항산화제; 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 라이신; 단당류, 이당류, 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 비롯한 다른 탄수화물; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당 알콜, 예컨대 만니톨 또는 소르비톨; 염-형성 반대이온, 예컨대 나트륨; 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN)®, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및 플루로닉스(PLURONICS)®가 포함된다.
화합물 (예를 들어, Wnt 길항제)의 "유효량"은 구체적으로 언급된 목적을 수행하기에 충분한 양이다. "유효량"은 언급된 목적과 관련하여 실험적이며 통상적인 방식으로 결정할 수 있다.
용어 "치료 유효량"은 대상체 또는 포유동물에서 Wnt-매개 장애를 "치료하는" 데 효과적인 Wnt 길항제의 양을 지칭한다. 암의 경우, 약물의 치료 유효량은 암 세포의 수를 줄이고/줄이거나; 종양 크기를 줄이고/줄이거나; 주변 기관으로의 암 세포 침윤을 억제하고/하거나 (즉, 어느 정도 감속시키거나 중지시킴); 종양 전이를 억제하고/하거나; 종양 성장을 어느 정도 억제하고/하거나; 암과 관련된 증상 중 하나 이상을 어느 정도 경감시킬 수 있다. 본원의 "치료하는"의 정의를 참조한다. 약물은, 존재하는 암 세포의 성장을 방지하고/하거나 사멸시킬 수 있는 정도까지 세포증식억제성 및/또는 세포독성일 수 있다.
"화학요법제"는 암 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학요법제의 예로는, 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 싸이톡산(CYTOXAN)® 시클로포스파미드; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스포라미드 및 트리메틸올로멜라민을 비롯한 에틸렌이민 및 메틸멜라민; 아세토게닌 (특히, 불라타신 및 불라타시논); 델타-9-테트라히드로카나비놀 (드로나비놀, 마리놀(MARINOL)®); 베타-라파콘; 라파콜; 콜히친; 베툴린산; 캄토테신 (합성 유사체인 토포테칸 (히캄틴(HYCAMTIN)®), CPT-11 (이리노테칸, 캄프토사르(CAMPTOSAR)®), 아세틸캄토테신, 스코폴렉틴 및 9-아미노캄토테신 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 포도필로톡신; 포도필린산; 테니포시드; 크립토피신 (특히, 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신 (합성 유사체인 KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰지스타틴; 질소 머스터드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스터드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴; 항생제, 예컨대 엔디인(enediyne)계 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마1I 및 칼리케아미신 오메가I1 (예를 들어, 문헌 [Agnew, Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)] 참조); 다이네미신 A를 비롯한 다이네미신; 에스페라미신; 뿐만 아니라, 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 엔다이인계 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 안트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)® 독소루비신 (모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 대사길항물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-부신제, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충제, 예컨대 폴린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트렉세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미토잔트론; 모피단몰; 니트라에크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 록소잔트론; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 다당류 복합체 (제이에이치에스 내추럴 프로덕츠(JHS Natural Products), 미국 오레곤주 유진 소재); 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히, T-2 독소, 베라큐린 A, 로리딘 A 및 안귀딘); 우레탄; 빈데신 (엘디신(ELDISINE)®, 필데신(FILDESIN)®); 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("아라(Ara)-C"); 티오테파; 탁소이드, 예를 들어 파클리탁셀인 탁솔(TAXOL)® (브리스톨-마이어스 스퀴브 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology), 미국 뉴저지주 프린스톤 소재), 파클리탁셀의 크레모포르-무함유, 알부민-조작된 나노입자 제제인 아브락산(ABRAXANE)™ (아메리칸 파마슈티칼 파트너스(American Pharmaceutical Partners), 미국 일리노이주 샴버그 소재) 및 도세탁셀인 탁소테레(TAXOTERE)® (롱-프랑 로러(Rhone-Poulenc Rorer), 프랑스 안토니 소재); 클로람부실; 젬시타빈 (겜자(GEMZAR)®); 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴 (벨반(VELBAN)®); 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미토잔트론; 빈크리스틴 (온코빈(ONCOVIN)®); 옥살리플라틴; 류코보린; 비노렐빈 (나벨빈(NAVELBINE)®); 노반트론; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 이반드로네이트; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 카페시타빈 (젤로다(XELODA)®); 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체; 뿐만 아니라 상기 중 둘 이상의 조합물, 예컨대 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니솔론의 조합 요법의 약어인 CHOP, 및 5-FU 및 류코보린과 조합된 옥살리플라틴 (엘로잔틴(ELOXATIN)™)을 이용한 치료 요법에 대한 약어인 FOLFOX가 있다.
나아가, "화학요법제"는, 암의 성장을 촉진시킬 수 있는 호르몬의 영향을 조절, 감소, 차단 또는 억제하도록 작용하는 항호르몬제를 포함할 수 있으며, 이는 흔히 전신성, 또는 전신 치료제의 형태로 존재한다. 이들은 그 자체가 호르몬일 수 있다. 그의 예로는, 예를 들어 타목시펜 (타목시펜인 놀바덱스(NOLVADEX)® 포함), 랄록시펜인 에비스타(EVISTA)®, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 토레미펜인 파레스톤(FARESTON)®을 비롯한 항에스트로겐제 및 선택적인 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM); 항프로게스테론제; 에스트로겐 수용체 하향-조절제 (ERD); 난소를 억제하거나 또는 그의 기능을 정지시키는 기능을 하는 작용제, 예를 들어 황체형성 호르몬-방출 호르몬 (LHRH) 효능제, 예컨대 류프롤리드 아세테이트인 루프론(LUPRON)® 및 엘리가드(ELIGARD)®, 고세렐린 아세테이트, 부세렐린 아세테이트 및 트리프테렐린; 다른 항안드로겐제, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드 및 비칼루타미드; 및 부신에서 에스트로겐 생성을 조절하는 아로마타제 효소를 억제하는 아로마타제 억제제, 예컨대 예를 들어 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메게스트롤 아세테이트인 메가스(MEGASE)®, 엑세메스탄인 아로마신(AROMASIN)®, 포르메스탄, 파드로졸, 보로졸인 리비소르(RIVISOR)®, 레트로졸인 페마라(FEMARA)®, 및 아나스트로졸인 아리미덱스(ARIMIDEX)®가 있다. 또한, 상기와 같은 화학요법제의 정의에는 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트 (예를 들어, 보네포스(BONEFOS)® 또는 오스탁(OSTAC)®), 에티드로네이트인 디드로칼(DIDROCAL)®, NE-58095, 졸레드론산/졸레드로네이트인 조메타(ZOMETA)®, 알렌드로네이트인 포사막스(FOSAMAX)®, 파미드로네이트인 아레디아(AREDIA)®, 틸루드로네이트인 스켈리드(SKELID)®, 또는 리세드로네이트인 악토넬(ACTONEL)®; 뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 이상 세포 증식에 연루된 신호전달 경로 중의 유전자들의 발현을 억제하는 것, 예컨대 예를 들어 PKC-알파, Raf, H-Ras 및 표피성 성장 인자 수용체 (EGF-R); 백신, 예컨대 테라토프(THERATOPE)® 백신 및 유전자 요법 백신, 예를 들어 알로벡틴(ALLOVECTIN)® 백신, 류벡틴(LEUVECTIN)® 백신, 및 박시드(VAXID)® 백신; 토포이소머라제 1 억제제인 루르토테칸(LURTOTECAN)®; rmRH인 아바렐릭스(ABARELIX)®; 라파티닙 디토실레이트 (GW572016으로도 알려져 있는 ErbB-2 및 EGFR 이중 티로신 키나제 소분자 억제제); 및 상기 중 임의의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체가 포함된다.
본 발명의 수행 방법
본 발명은 Wnt 신호전달 경로를 조절하는 조성물 및 방법에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 2를 갖는 화합물, 또는 그의 생리학상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 1>
Figure pct00018
<화학식 2>
Figure pct00019
상기 식에서,
고리 E는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
A1 및 A2는 독립적으로 C1 - 5헤테로사이클, 퀴놀리닐, 또는
Figure pct00020
의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고:
여기서, A1 및 A2의 임의의 헤테로사이클은 -LC(O)R10으로 임의로 치환될 수 있고;
B는 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 (이들 각각은 1 내지 3개의 R6 기로 임의로 치환됨)이고;
X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CR7 또는 N이고;
Y는 페닐, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고;
Z는 아릴, C1 -5 헤테로사이클, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 6원 헤테로아릴이고;
각각의 Y 및 Z는 1 내지 3개의 R6 기로 임의로 치환되고;
R1 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이고;
R2 및 R3은 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 할로이고;
R4는 할로, 시아노, C1 - 6알콕시 또는 C1 -6 알킬 (할로, 알콕시 또는 아미노로 임의로 치환됨)이고;
R6은 수소, 할로, C1 - 6알콕시, -S(O)2R10, -C(O)OR10, -C(O)R10, -C(O)NR8R9, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노, 히드록실, 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있음); 할로, CN, -L-W, NR8R9, -L-C(O)R10, -L-C(O)OR10, -L-C(O)NR8R9, OR10; -L-S(O)2R10 또는 -L-S(O)2NR8R9이고;
R7은 H, 할로, C1 -6 알콕시, -L-S(O)2R10, C1 -6 알킬 (할로, 아미노, 히드록실, 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환됨); NR8R9, -L-C(O)R10, -L-C(O)NR8R9, OR10; -L-S(O)2R10 또는 -L-S(O)2NR8R9이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H, -L-W, 또는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노, 히드록실, 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있음)이거나; 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리를 형성할 수 있고;
R10은 H, -L-W, 또는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노, 히드록실, 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있음)이고;
L은 결합 또는 (CR2)1-4 (여기서, R은 H 또는 C1 -6 알킬임)이고;
W는 C3 - 7시클로알킬, C1 - 5헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
m은 0 내지 4이고;
n은 0 내지 3이고;
p는 0 내지 2이다.
또다른 측면에서, Y는 페닐, 티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐 (이들 각각은 1 내지 2개의 R6 기로 임의로 치환되고, R6은 본 발명의 개시내용에서 정의된 바와 같음)이다.
또다른 측면에서, Z는 페닐, 피리디닐, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피라졸 또는 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (이들 각각은 1 내지 2개의 R6 기로 임의로 치환되고, R6은 본 발명의 개시내용에서 정의된 바와 같음)이다.
또다른 측면에서, A1 및 A2는 독립적으로 모르폴리닐, 피페라지닐, 퀴놀리닐,
Figure pct00021
, 또는
Figure pct00022
의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
여기서, A1 및 A2의 임의의 헤테로사이클은 -C(O)CH3으로 임의로 치환될 수 있고;
R4, m, n 및 p는 본 발명의 개시내용에서 정의된 바와 같다.
또다른 측면은 하기 화학식 3의 화합물이다.
<화학식 3>
Figure pct00023
상기 식에서,
R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, A2 및 R6은 본 발명의 개시내용에서 정의된 바와 같다.
또다른 측면은 하기 화학식 4의 화합물이다.
<화학식 4>
Figure pct00024
상기 식에서,
R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, A1 및 Z는 본 발명의 개시내용에서 정의된 바와 같다.
또다른 측면에서, 고리 E는 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐이고, 이들 각각은 R7로 임의로 치환된다.
또다른 측면에서, R7은 H, 할로, 시아노, C1 - 6알콕시, -S(O)2R10, 또는 임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬이다.
또다른 측면은 하기 화학식 5의 화합물이다.
<화학식 5>
Figure pct00025
상기 식에서,
A1은 -C(O)CH3로 치환된 피페라지닐,
Figure pct00026
이거나, 또는
Figure pct00027
로부터 선택되고;
고리 E는 페닐이거나, 또는 X1, X2, X3 및 X4 중 하나는 N이고, 나머지는 CR7이고;
X5, X6, X7 및 X8 중 하나는 N이고, 나머지는 CR11이고;
Z는 6원 헤테로사이클 또는 6원 헤테로아릴 (이들 각각은 1 내지 2개의 질소 헤테로원자를 함유하고, 각각 1 내지 2개의 R6 기로 임의로 치환됨)이고;
R1, R2 및 R3은 H 또는 C1 - 6알킬이고;
R4 및 R6은 독립적으로 수소, 시아노, C1 - 6알콕시, -S(O)2R10, -C(O)NR8R9, -L-C(O)R10, -L-C(O)OR10, 할로로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐이고;
R10은 C1 - 6알킬 또는 -L-W이고; L은 결합 또는 (CR2)1-4 (여기서, R은 H 또는 C1-6알킬임)이고;
W는 C3 - 7시클로알킬이고;
R7 및 R11은 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1 - 6알콕시, -S(O)2R10, 또는 임의로 할로겐화된 C1 - 6알킬이고;
m, n 및 p는 독립적으로 0 내지 2이다.
또다른 측면에서, A1은 -C(O)CH3으로 치환된 피페라지닐,
Figure pct00028
이거나, 또는
Figure pct00029
로부터 선택되고;
m은 0 내지 2이고;
n은 0 내지 2이며;
p는 0 내지 1이다.
추가 측면에서, X1, X2, X3 및 X4 중 하나는 N이고, 나머지는 CR7이다.
또다른 측면은 하기 화학식 6의 화합물이다.
<화학식 6>
Figure pct00030
상기 식에서,
X1, X2, X3 및 X4는 N 및 CR7로부터 선택되고,
X5, X6, X7 및 X8 중 하나는 N이고, 나머지는 CH이고;
X9는 N 및 CH로부터 선택되고;
Z는 페닐, 피라지닐, 피리디닐 및 피페라지닐 (여기서, Z의 각각의 페닐, 피라지닐, 피리디닐 또는 피페라지닐 R6 기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
R1, R2 및 R3은 수소이고;
m은 1이고;
R4는 수소, 할로 및 메틸로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로 및 -C(O)R10 (여기서, R10은 메틸임)으로부터 선택되고;
R7은 수소, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
또다른 측면에서, R1, R2 및 R3은 H이고; R4 및 R6은 수소, 할로, 메틸 및 -C(O)CH3으로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 상기 화학식에서, 임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열로 존재할 수 있다. 따라서, 화합물은 이성질체의 혼합물 또는 순수 이성질체, 예를 들어 순수 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 가능한 호변이성질체를 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 모든 적합한 동위원소 변형체를 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 동위원소 변형체는, 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상 발견되는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 대체된 것으로 정의된다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염으로 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 수소, 탄소, 질소 및 산소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl 및 123I를 들 수 있다. 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 특정 동위원소 변형체, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 또는 14C가 혼입된 것들이 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다.
특정 예에서, 2H, 3H 및 14C 동위원소가 그의 제조 및 검출 용이성으로 인해 사용될 수 있다. 다른 예에서, 2H와 같은 동위원소를 사용한 치환은 보다 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소를 제공할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 동위원소 변형체는 일반적으로 적합한 시약의 적절한 동위원소 변형체를 사용하여 통상의 절차에 의해 제조될 수 있다. 화합물의 동위원소 변형체는 화합물의 대사 과정을 변화시키고/시키거나, 소수성과 같은 물리적 특성에 있어서 작은 변화를 일으키는 등의 잠재성을 갖는다. 동위원소 변형체는 효능 및 안전성을 증진시키고/시키거나, 생체이용률 및 반감기를 증진시키고/시키거나, 단백질 결합을 변경하고/하거나, 생체분포를 변화시키고/시키거나, 활성 대사산물의 비율을 증가시키고/시키거나, 반응성 대사산물 또는 독성 대사산물의 형성을 감소시키는 잠재성을 갖는다.
본 발명은 또한 세포를 유효량의 Wnt 길항제와 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 Wnt-신호전달을 억제하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 세포는 포유동물의 범주 내에 포함되며, 투여량은 치료 유효량이다. 한 실시양태에서, Wnt 신호전달의 억제는 또한 세포 성장의 억제를 초래한다. 추가 실시양태에서, 세포는 암 세포이다.
세포 증식의 억제를 당업계에 공지된 방법을 이용하여 측정한다. 예를 들어, 세포 증식을 측정하는 편리한 분석법은 프로메가(Promega; 위스콘신주 매디슨 소재)로부터 시판되는 셀타이터-글로(CellTiter-Glo)™ 발광 세포 생존능 분석법이다. 상기 분석법은 존재하는 ATP의 양에 기초하여 배양물 내 생존가능한 세포의 수를 측정하며, 이는 대사 활성 세포를 나타낸다 (문헌 [Crouch et al (1993) J. Immunol. Meth. 160:81-88], 미국 특허 6,602,677호 참조함). 상기 분석법은 자동화 고-처리량 스크리닝 (HTS)으로 처리가능한 96- 또는 384-웰 포맷으로 수행될 수 있다 (문헌 [Cree et al (1995) AntiCancer Drugs 6:398-404] 참조함). 상기 분석 절차는 배양된 세포에 직접 단일 시약 (셀타이터-글로® 시약)을 첨가하는 것을 포함한다. 이는 세포를 용해시키고, 루시퍼라제 반응에 의해 생성되는 발광 신호를 발생시킨다. 발광 신호는 존재하는 ATP의 양에 비례하며, 이는 배양물 내 존재하는 생존가능한 세포의 수에 정비례한다. 데이터를 광도계 또는 CCD 카메라 촬상 장치로 기록할 수 있다. 발광 산출량을 상대 광 단위 (RLU)로 표시한다. 또한, 세포 증식의 억제를 당업계에 공지된 콜로니 형성 분석법을 이용하여 측정할 수 있다.
게다가, 본 발명은 Wnt-매개 장애를 앓고 있는 포유동물에게 치료 유효량의 Wnt 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 Wnt-매개 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 상기 장애는 Wnt 신호전달 활성의 이상 발현, 예를 들어 증가된 발현과 연관된 세포 증식성 장애이다. 또다른 실시양태에서, 상기 장애는 Wnt 단백질의 증가된 발현에 기인한다. 또다른 실시양태에서, 세포 증식성 장애는, 예를 들어 결장암, 결장직장암, 유방암, HSC와 관련한 다양한 장애와 연관된 암 (예컨대, 백혈병 및 다양한 다른 혈액 관련 암), 및 뉴런 증식성 장애와 관련된 암 (뇌 종양, 예컨대 신경아교종, 성상세포종, 뇌 수막종, 신경초종, 뇌하수체 종양, 원시신경외배엽종 (PNET), 수모세포종, 두개인두종, 송과선구 종양 포함) 및 피부암 (기저 세포 암종 및 편평 세포 암종 포함)과 같은 암이다.
Wnt 길항제의 투여에 의한 세포 증식성 장애의 치료는 다음 중 하나 이상의 관찰가능하고/하거나 측정가능한 감소 또는 부재를 가져온다: 암 세포 수의 감소 또는 암 세포의 부재; 종양 크기의 감소; 연조직 및 골로의 암의 확산을 비롯한, 주위 기관으로의 암 세포 침윤의 억제; 종양 전이의 억제; 종양 성장의 어느 정도의 억제; 및/또는 특정 암과 관련된 증상 중 하나 이상의 어느 정도의 경감; 이환율 및 사망률의 감소, 및 삶의 질 문제 개선. Wnt 길항제는, 존재하는 암 세포의 성장을 방지하고/하거나 사멸시킬 수 있는 정도까지 세포증식억제성 및/또는 세포독성일 수 있다. 상기 징후 또는 증상의 감소는 또한 환자에 의해 느껴질 수 있다.
질환의 성공적인 치료 및 개선을 평가하기 위한 상기 파라미터는 전문의에게 익숙한 통상의 절차에 의해 용이하게 측정될 수 있다. 암 요법의 경우, 예를 들어 질병 진전 기간 (TDP)을 평가하고/하거나 반응 속도 (RR)를 측정함으로써 효능을 평가할 수 있다. 전이는 병기 시험에 의해서, 그리고 골 스캔, 및 칼슘 수준 및 기타 효소의 골로의 확산을 측정하는 시험에 의해서 측정될 수 있다. CT 스캔은 또한 해당 영역에서 골반 및 림프절로의 확산을 찾는 데 이용될 수 있다. 공지된 방법에 의한 흉부 X-선 및 간 효소 수준의 측정은 각각 폐 및 간으로의 전이를 찾는 데 이용된다. 질환을 모니터링하는 다른 통상적인 방법에는 경직장 초음파 (TRUS) 및 경직장 침 생검 (TRNB)이 포함된다. 구체적인 실시양태에서, Wnt 길항제의 투여는 종양 존재량을 감소시킨다 (예를 들어, 암 크기 또는 중증도의 감소). 또다른 구체적인 실시양태에서, Wnt 길항제의 투여는 암을 사멸시킨다.
약리학 및 유용성
본 발명은 Wnt 신호전달 경로를 조절하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은, Wnt 경로의 활성화를 조절하여 Wnt 신호 변환 활성을 억제하고, 이에 따라 Wnt 신호전달-연관 장애를 치료, 진단, 예방 및/또는 완화시키는 조성물 및 방법을 제공한다.
Wnt 신호전달-연관 장애에 대한 요법을 개발하는 데 있어서 현재 패러다임은 β-cat 또는 β-cat의 하류 Wnt 경로 성분을 표적화하는 데 있다. 그러나, 최근 연구는, Wnt 신호전달을 개시하는 사건이 하류에서 일어날 수 있더라도, 세포외 리간드-수용체 상호작용 성분의 억제가 종양형성 가능성(tumorigenicity)을 감소시키는 데 효과적임을 제시한다. 게다가, 선천적인 프리즐드 수용체 (Frz7 엑토도메인)의 암종 세포주 (SK-CO-1)로의 형질감염은 정상적인 β-카테닌 표현형을 복원시켰다. 상기 세포주는 동형접합 APC-/- 돌연변이로 인해 활성 Wnt 신호전달을 갖는다. 이러한 세포는 또한 생체내 전달시 종양 형성을 입증하지 못하였다 (문헌 [Vincan et al., Differentiation 2005; 73: 142-153]을 참조함). 이는, 세포외 수준의 Wnt 신호전달의 억제가 하류 세포내 Wnt 신호전달 경로 성분의 활성화로 인한 Wnt 신호전달을 하향조절할 수 있다는 것을 입증한다. 이는 또한, Wnt 신호전달 경로의 억제제가 Wnt 신호전달을 활성화시키는 특정 방식에 관계 없이 임의의 Wnt-매개 장애의 치료에서 사용될 수 있음을 시사한다.
Wnt 신호전달 활성과 연관된 장애
Wnt 신호전달 경로의 탈조절은 다양한 Wnt 신호전달 경로 성분을 코딩하는 유전자에서의 체세포 돌연변이에 의해 유발될 수 있다. 예를 들어, 이상 Wnt 신호전달 활성은 비 소세포 폐암 (NSCLC) [You et al., Oncogene 2004; 23: 6170-6174], 만성 림프구성 백혈병 (CLL) [Lu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004; 101: 3118-3123], 위암 [Kim et al., Exp. Oncol. 2003; 25: 211-215; Saitoh et al., Int. J. Mol. Med. 2002; 9: 515-519], 두경부 편평 세포 암종 (HNSCC) [Rhee et al., Oncogene 2002; 21: 6598-6605], 결장직장암 [Holcombe et al., J. Clin. Pathol-Mol. Pathol. 2002; 55: 220-226], 난소암 [Ricken et al., Endocrinology 2002; 143: 2741-2749], 기저 세포 암종 (BCC) [Lo Muzio et al., Anticancer Res. 2002; 22: 565-576] 및 유방암에서 Wnt 리간드 과다발현과 연관되어 있었다. 게다가, 다양한 Wnt 리간드 조절 분자, 예컨대 sFRP 및 WIF-1의 감소는 유방암 [Klopocki et al., Int. J. Oncol. 2004; 25: 641-649; Ugolini et al., Oncogene 2001; 20: 5810-5817; Wissmann et al., J. Pathol 2003; 201: 204-212], 방광암 [Stoehr et al., Lab Invest. 2004; 84: 465-478; Wissmann et al., supra], 중피종 [Lee et al., Oncogene 2004; 23: 6672-6676], 결장직장암 [Suzuki et al., Nature Genet. 2004; 36: 417-422; Kim et al., Mol. Cancer Ther. 2002; 1: 1355-1359; Caldwell et al., Cancer Res. 2004; 64: 883-888], 전립선암 [Wissman et al., supra], NSCLC [Mazieres et al., Cancer Res. 2004; 64: 4717-4720] 및 폐암 [Wissman et al., supra]과 연관되어 있었다.
Frz-LRP 수용체 복합체의 각종 성분의 과다발현으로 인한 이상 Wnt 신호전달은 또한 특정 암과 연관되어 있었다. 예를 들어, LRP5 과다발현은 골육종과 연관되어 있는 반면에 [Hoang et al., Int. J. Cancer 2004; 109: 106-111], Frz 과다발현은 암, 예컨대 전립선암 [Wissmann et al., supra], HNSCC [Rhee et al., Oncogene 2002; 21: 6598-6605], 결장직장암 [Holcombe et al., supra], 난소암 [Wissman et al., supra], 식도암 [Tanaka et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998; 95: 10164-10169] 및 위암 [Kirikoshi et al., Int. J. Oncol. 2001; 19: 111-115]과 연관되어 있었다. 또한, Wnt 신호전달 경로 성분, 예컨대 디쉐블드의 과다발현은 암, 예컨대 전립선암 [Wissman et al, supra], 유방암 [Nagahata et al., Cancer Sci. 2003; 94: 515-518], 중피종 [Uematsu et al., Cancer Res. 2003; 63: 4547-4551] 및 경부암 [Okino et al, Oncol Rep. 2003; 10: 1219-1223]과 연관되어 있었다. Frat-1 과다발현은 암, 예컨대 췌장암, 식도암, 경부암, 유방암 및 위암과 연관되어 있었다 [Saitoh et al., Int. J. Oncol. 2002; 20: 785-789; Saitoh et al., Int. J. Oncol 2001; 19: 311-315]. 액신 기능-상실 (LOF) 돌연변이는 간세포암 [Satoh et al., Nature Genet. 2000; 24: 245-250; Taniguchi et al., Oncogene 2002; 21: 4863-4871] 및 수모세포종 [Dahmen et al., Cancer Res. 2001; 61: 7039-7043; Yokota et al., Int. J. Cancer 2002; 101: 198-201]과 연관되어 있었다.
게다가, 다수의 암이 "분해 복합체"의 파괴, 예컨대 β-카테닌에서의 기능-획득 돌연변이 또는 APC에서의 기능-상실 돌연변이를 통해 β-카테닌을 활성화시키는 것과 연관되어 있었다. β-카테닌의 분해 감소는 세포에서 기능성 β-카테닌의 양을 증가시켜 표적 유전자의 전사를 증가시킴으로써 이상 세포 증식을 초래한다. 예를 들어, β-카테닌을 코딩하는 유전자 (즉, CTNNB1)에서의 돌연변이는 암, 예컨대 위암 [Clements et al., Cancer Res. 2002; 62: 3503-3506; Park et al., Cancer Res. 1999; 59: 4257-4260], 결장직장암 [Morin et al., Science 1997; 275: 1787-1790; Ilyas et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997; 94: 10330-10334], 장 카르시노이드 [Fujimori et al., Cancer Res. 2001; 61: 6656-6659], 난소암 [Sunaga et al., Genes Chrom. Cancer 2001; 30: 316-321], 폐 샘암종 [Sunaga et al., supra], 자궁내막암 [Fukuchi et al., Cancer Res. 1998; 58: 3526-3528; Kobayashi et al., Japan. J. Cancer Res. 1999; 90: 55-59; Mirabelli-Primdahl et al., Cancer Res. 1999; 59: 3346-3351], 간세포암 [Satoh et al., supra.; Wong et al., Cancer 2001; 92: 136-145], 간모세포종 [Koch et al., Cancer Res. 1999; 59: 269-273], 수모세포종 [Koch et al., Int. J. Cancer 2001; 93: 445-449], 췌장암 [Abraham et al., Am. J. Pathol 2002; 160: 1361-1369], 갑상선암 [Garcia-Rostan et al., Cancer Res. 1999; 59: 1811-1815; Garcia-Rostan et al., Am. J. Pathol 2001; 158: 987-996], 전립선암 [Chesire et al., Prostate 2000; 45: 323-334; Voeller et al., Cancer Res. 1998; 58: 2520-2523], 흑색종 [Reifenberger et al., Int. J. Cancer 2002; 100: 549-556], 모기질세포종 [Chan et al., Nature Genet. 1999; 21: 410-413], 빌름스 종양 [Koesters et al., J. Pathol 2003; 199: 68-76], 췌장아세포종 [Abraham et al., Am. J. Pathol 2001; 159: 1619-1627], 지방육종 [Sakamoto et al., Arch. Pathol. Lab Med. 2002; 126: 1071-1078], 연소성 비인두 혈관섬유종 [Abraham et al., Am. J. Pathol. 2001; 158: 1073-1078], 유건종 [Tejpar et al., Oncogene 1999; 18: 6615-6620; Miyoshi et al., Oncol. Res. 1998; 10: 591-594], 활막성 육종 [Saito et al., J. Pathol 2000; 192: 342-350]과 연관되어 있었다. 한편, 기능-상실 돌연변이는 암, 예컨대 결장직장암 [Fearon et al., Cell 1990; 61: 759-767; Rowan et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000; 97: 3352-3357], 흑색종 [Reifenberger et al., Int. J. Cancer 2002; 100: 549-556; Rubinfeld et al., Science 1997; 275: 1790-1792], 수모세포종 [Koch et al., Int. J. Cancer 2001; 93: 445-449; Huang et al., Am. J. Pathol 2000; 156: 433-437] 및 유건종 [Tejpar et al., Oncogene 1999; 18: 6615-6620; Alman et al., Am J. Pathol. 1997; 151: 329-334]과 연관되어 있었다.
이상 Wnt 신호전달과 연관된 다른 장애로는, 이들로 한정되지는 않지만, 골다공증, 골관절염, 폴리낭성 신장 질환, 당뇨병, 정신분열증, 혈관 질환, 심장 질환, 비-종양형성 증식성 질환, 및 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머 질환을 들 수 있다.
암 및 백혈병에서의 이상 Wnt 신호전달
β-카테닌의 안정화를 통한 이상 Wnt 경로 활성화는 다수의 결장직장 암종에 있어서 종양형성에 중요한 역할을 한다. 결장직장 암종 (CRC)의 80％가 연속적인 Wnt 신호전달을 가능하게 하는 종양 억제자인 APC에서의 불활성화 돌연변이를 갖는 것으로 추정된다. 게다가, Wnt-경로 활성화가 흑색종, 유방암, 간암, 폐암, 위암 및 기타 암에 관여할 수 있다는 것을 제시하는 증거가 증가하고 있다.
또한, Wnt 신호전달 경로의 조절되지 않은 활성화는 백혈병의 발병에 대한 전조이다. Wnt 신호전달에 의존적인 것으로서 골수 계통 및 림프 계통 둘 모두의 종양 성장을 지지하는 실험적 증거가 존재한다. Wnt 신호전달은 골수성 백혈병의 만성 및 급성 형태 둘 모두를 조절하는 데 관여한다. 만성 골수성 백혈병 환자로부터의 과립구-대식세포 전구세포 (GMP) 및 요법에 내성이 있는 환자로부터의 모구성 발증 세포는 활성화된 Wnt 신호전달을 나타낸다. 게다가, 액신의 이소성 발현을 통한 β-카테닌의 억제는 시험관내 백혈병 세포의 재평판화 능력(replating capacity)을 감소시키고, 이는 만성 골수성 백혈병 전구체가 성장 및 재생에 있어서 Wnt 신호전달에 의존적임을 시사한다. Wnt 과다발현은 또한 GMP가 장기 자가 재생이라는 줄기-세포-유사 특성을 얻게 하며, 이는 Wnt 신호전달은 혈액 계통의 정상 발생에서 중요한 역할을 하지만, 이상 Wnt 신호전달은 전구세포의 형질전환을 초래한다는 가설을 지지한다.
최근 연구는 또한, 림프구성 신생물형성도 Wnt 신호전달에 의해 영향을 받을 수 있다는 것을 제시한다. Wnt-16은 E2A-PbX 전위를 갖는 전-B-세포 백혈병 세포주에서 과다발현되고, 이는 자가분비 Wnt 활성이 종양형성에 기여할 수 있다는 것을 제시한다 (문헌 [McWhirter, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 11464-11469 (1999)]을 참조함). 정상 B-세포 전구세포의 성장 및 생존에서의 Wnt 신호전달의 역할은 이러한 개념을 추가 지지한다 (문헌 [Reya et al., Immunity 13: 15-24 (2000)]; [Ranheim et al., Blood 105: 2487-2494 (2005)]을 참조함). Wnt에 대한 자가분비 의존성은 또한 다발성 골수종, 즉 최종적으로 분화된 B-세포의 암의 성장을 조절하는 것으로 제시된 바 있다 (문헌 [Derksen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101: 6122-6127 (2004)]을 참조함). 원발성 골수종 및 골수종 세포주는 또한 안정적으로 (즉, 분해 복합체와 독립적으로) 발현하는 것으로 밝혀졌다. Wnt 신호전달 성분의 돌연변이가 존재하지 않았더라도, Wnt-5A 및 Wnt-10B를 비롯한 몇몇 성분의 과다발현은, 종양 의존성 및 암 자가-재생이 Wnt 신호전달 경로 성분에서 나타나는 돌연변이에 반드시 의존적인 것이 아니라, 오히려 경로 그 자체의 구조적 활성화에만 의존적임을 제시한다.
자가-재생 만능 줄기 세포의 골수성 전구세포로의 전이는 Wnt 신호전달의 하향조절에 의해 수행된다 (문헌 [Reya et al, Nature 423: 409-414 (2003)]). 유사하게, 림프구성 전구세포에서의 β-카테닌의 안정적 발현은, 상기 세포가 어느 한 세포 유형과 통상적으로 연관된 마커가 결여되었음에도 불구하고 여러 분화 선택권을 회복시켰다 (문헌 [Baba et al, Immunity 23: 599-609 (2005)]).
신경 장애에서의 이상 Wnt 신호전달
또한, β-카테닌을 통한 Wnt 신호전달의 활성화가 신경 전구세포의 순환 및 확장을 증가시킬 수 있고, 이러한 신호전달의 결여가 전구세포 구획의 결여를 초래할 수 있다는 것이 관찰되었다 (문헌 [Chenn et al., Science 297: 365-369 (2002)]; [Zechner et al., Dev. Biol. 258: 406-418 (2003)]을 참조함). Wnt 신호전달의 정상적인 활성화가 뉴런 줄기 세포의 자가-재생을 촉진시킬 수 있는 것처럼, 이상 Wnt 경로 활성화는 신경계에서 종양형성을 일으킬 수 있다. 이러한 결론을 지지하는 실험적 증거는 수모세포종, 즉 소뇌의 소아과 뇌 종양이 β-카테닌 및 액신 둘 모두에서 돌연변이를 함유한다는 발견이며, 이에 따라 수모세포종은 조절되지 않은 Wnt 신호전달에 반응하여 형질전환되는 원시 전구세포로부터 발생한다는 것이 제시된다 (문헌 [Zurawel et al., Cancer Res. 58: 896-899 (1998)]; [Dahmen et al., Cancer Res. 61: 7039-7043 (2001)]; [Baeza et al., Oncogene 22: 632-636 (2003)]을 참조함). 따라서, 본 발명의 Wnt 길항제에 의한 Wnt 신호전달의 억제가 뇌 종양, 예컨대 신경아교종, 성상세포종, 뇌 수막종, 신경초종, 뇌하수체 종양, 원시신경외배엽종 (PNET), 수모세포종, 두개인두종, 송과선구 종양 및 비 암성 신경섬유종증을 비롯한 다양한 뉴런 증식성 장애의 치료에서 치료상 효과적일 수 있음이 강하게 제시된다.
조혈 줄기 세포에서의 Wnt 신호전달
조혈 줄기 세포는 다능성 조혈 줄기 세포 (HSC)로부터 계통-결정된 전구세포의 과정에서 순환계의 성인 혈액 세포를 발생시킨다. 또한, Wnt 신호전달이 자가-재생 및 HSC의 유지에 기여하고, 기능이상 Wnt 신호전달이 HSC로부터 발생한 다양한 장애, 예컨대 백혈병 및 다양한 다른 혈액 연관 암에 대해 역할을 한다는 것이 명백하다 (문헌 [Reya et al., Nature 434: 843-850 (2005)]; [Baba et al., Immunity 23: 599-609 (2005)]; [Jamieson et al., N. Engl. J. Med. 351(7): 657-667 (2004)]을 참조함). Wnt 신호전달은 줄기 세포가 수임된 골수성 전구세포로 전환함에 따라 보통 감소한다 (문헌 [Reya et al., Nature 423: 409-414 (2003)]을 참조함).
HSC에 의해 생성된 Wnt 리간드 그 자체 뿐만 아니라 Wnt 신호전달도 또한 활성이고, 이에 따라 자가분비 또는 근거리분비 조절을 제시한다 (문헌 [Rattis et al., Curr. Opin. Hematol. 11: 88-94 (2004)]; [Reya et al., Nature 423: 409-414 (2003)]을 참조함). 또한, β-카테닌 및 Wnt3a는 둘 다 뮤린 HSC 및 전구세포의 자가 재생을 촉진시키는 반면에, Wnt-5A의 인간 조혈 전구세포로의 적용은 시험관내 비분화 전구세포의 확장을 촉진시킨다 (문헌 [Reya et al., supra.]; [Willert et al., Nature 423: 448-452 (2003)]; [Van Den Berg et al., Blood 92: 3189-3202 (1998)]을 참조함).
HSC 이외에, 배아 줄기 세포, 표피 줄기 세포 및 상피 줄기 세포가 비분화 증식 상태에서의 유지를 위해 Wnt 신호전달에 반응성이거나 의존적임이 명백하다 (문헌 [Willert et al., supra]; [Korinek et al., Nat. Genet. 19: 379-383 (1998)]; [Sato et al., Nat. Med. 10: 55-63 (2004)]; [Gat et al., Cell 95: 605-614 (1998)]; [Zhu et al., Development 126: 2285-2298 (1999)]을 참조함). 따라서, 본 발명의 Wnt 길항제를 이용한 Wnt 신호전달의 억제는 기능이상 조혈작용으로 인한 장애, 예컨대 백혈병 및 각종 혈액 연관 암, 예컨대 급성, 만성, 림프구성 및 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 골수증식성 장애의 치료에서 치료적일 수 있다. 이러한 장애에는 골수종, 림프종 (예를 들어, 호지킨 및 비-호지킨 림프종), 만성 및 비-진행성 빈혈, 진행성 및 증후성 혈액 세포 결핍증, 진성다혈구증, 본태성 또는 원발성 혈소판혈증, 특발성 골수섬유증, 만성 골수단구성 백혈병 (CMML), 외투 세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 발덴스트롬(Waldenstrom) 마크로글로불린혈증이 포함된다.
노화에서의 Wnt 신호전달
Wnt 신호전달 경로는 또한 노화 및 노화-연관 장애에서 중요한 역할을 할 수 있다. 문헌 [Brack A S, et al., Science, 317(5839):807-10 (2007)]에서 보고된 바와 같이, 고령의 마우스로부터의 근육 줄기 세포는 분화가 시작됨에 따라 근원성 계통에서 섬유화 계통으로 전환되는 것으로 관찰되었다. 이러한 전환은 고령의 근원성 전구세포에서의 정준 Wnt 신호전달 경로 활성의 증가와 연관되며, Wnt 억제제에 의해 저해될 수 있다. 또한, 고령의 마우스로부터의 혈청 성분은 프리즐드 단백질과 결합하고, 고령의 세포에서 상승된 Wnt 신호전달을 설명할 수 있다. Wnt3A의 유년 재생 근육으로의 주입은 증식을 감소시키고, 결합 조직의 축적을 증가시켰다.
Wnt 신호전달 경로는 또한 촉진 노화의 클로토(Klotho) 마우스 모델을 이용한 연구에서 노화 과정과 연관되었으며, 여기서 클로토 단백질이 Wnt 단백질과 물리적으로 상호작용하여 이를 억제한다는 것이 결정되었다 (문헌 [Liu H, et al., Science, 317(5839):803-6 (2007)]을 참조함). 세포 배양 모델에서 Wnt-클로토 상호작용이 Wnt 생물학적 활성을 저해한 반면에, 클로토-결핍 동물로부터의 조직 및 기관은 증가된 Wnt 신호전달의 증거를 나타내었다.
투여 및 제약 조성물
일반적으로, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 임의의 통상적인 허용가능한 방식으로 단독으로 또는 1종 이상의 치료제와 조합하여 치료 유효량으로 투여될 것이다. 치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강상태, 사용되는 화합물의 효능 및 기타 요인에 따라 폭넓게 달라질 수 있다. 일반적으로, 만족스러운 결과는 체중 1 kg 당 약 0.03 내지 2.5 mg의 1일 투여량에서 전신적으로 얻어지는 것으로 나타난다. 보다 대형의 포유동물, 예를 들어 인간에서 권고되는 1일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 범위로, 예를 들어 1일 4회까지 분할 투여로 또는 지연 형태로 편리하게 투여된다. 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 화합물은 제약 조성물로서 임의의 통상의 경로로, 특히 소화관내로, 예를 들어 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어 주사용 용액 또는 현탁액의 형태로, 국소적으로, 예를 들어 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태로, 또는 비내로 또는 좌약 형태로 투여될 수 있다.
1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물은, 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 통상의 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 조성물은 활성 성분을 a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜과 함께; 정제의 경우 c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 및 원하는 경우 d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는 e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐일 수 있다. 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액일 수 있고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있다.
상기 조성물은 멸균되고/되거나, 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 가용화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 조성물은 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수도 있다. 경피 적용에 적합한 제제는 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 담체는 수용자의 피부 통과를 돕는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경피 장치는 배킹재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 화합물을 수용자의 피부로 연장된 시간에 걸쳐 제어되고 미리 결정된 속도로 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치를 피부에 고정하기 위한 수단의 형태이다. 매트릭스 경피 제제가 또한 사용될 수 있다. 국소 적용, 예를 들어 피부 및 눈에 적합한 제제는 당업계에 널리 공지된 수용액, 연고, 크림 또는 겔일 수 있다. 이는 가용화제, 안정화제, 강직성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 치료제와 조합하여 치료 유효량으로 투여될 수 있다 (제약 조합물). 예를 들어, 본 발명의 화합물을 화학요법제와 조합하여 사용하는 경우 상승작용 효과가 발생할 수 있다. 본 발명의 화합물을 다른 요법과 함께 투여하는 경우, 공동-투여된 화합물의 투여량은 물론 사용된 공동-약물의 유형, 사용된 구체적인 약물, 치료할 병태 등에 따라 달라질 것이다.
본 발명은 또한 a) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의, 본원에 개시된 바와 같은 본 발명의 화합물인 제1 작용제 및 b) 1종 이상의 공동 작용제를 포함하는 제약 조합물, 예를 들어 키트를 제공한다. 키트는 그의 투여를 위한 지시서를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
일반적으로, 화학식 1을 갖는 화합물은 하기 실시예에 기재된 합성 방법 중 어느 하나에 따라 제조될 수 있다. 기재된 반응에서, 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기가 최종 생성물에 필요한 경우, 이들의 원치않는 반응 참여를 피하기 위해 이들 관능기를 보호할 수 있다. 통상의 보호기는 표준 실무에 따라 사용될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991]을 참조함). 기재된 합성 방법에서 사용하기에 적합한 이탈기로는 할로겐 이탈기 (예를 들어, 클로로 또는 브로모), 및 당업계의 지식 범위 내 다른 통상의 이탈기를 들 수 있다.
본 발명의 화합물 (이들의 염을 포함함)은 또한 수화물 형태로 수득가능하거나, 또는 이들의 결정은, 예를 들어 결정화에 사용된 용매를 포함할 수 있다 (용매화물로서 존재함). 염은 통상적으로, 적합한 염기성 작용제, 예를 들어 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염, 또는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 탄산칼륨 또는 수산화나트륨으로 처리함으로써 유리 형태의 화합물로 전환될 수 있다. 염기 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 산 (예를 들어, 염산 등)으로 처리함으로써 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다. 유리 형태의 신규 화합물과 이들의 염 (예를 들어, 신규 화합물의 정제 또는 확인에서 중간체로서 사용될 수 있는 염을 포함함) 형태의 신규 화합물 사이의 밀접한 연관성을 고려하여, 임의의 유리 화합물에 대한 언급은 또한 적절한 경우 상응하는 염에 대한 언급으로서 이해되어야 한다.
염 형성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 공지된 방식으로 제조할 수 있다. 따라서, 화학식 1, 2, 3, 4 또는 5의 화합물의 산 부가염은 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 얻어질 수 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 1, 2, 3, 4 또는 5의 화합물로부터 유기 또는 무기산과의 산 부가염으로서 형성될 수 있다.
적합한 무기산으로는, 이로 한정되지는 않지만, 할로겐산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산을 들 수 있다. 적합한 유기산으로는, 이들로 한정되지는 않지만, 카르복실산, 인산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아미노산, 예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 시클로헥산카르복실산, 아다만탄카르복실산, 벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 만델산, 신남산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, 2-, 3- 또는 4-메틸벤젠술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 기타 유기 양성자성 산, 예컨대 아스코르브산을 들 수 있다. 단리 또는 정제 목적을 위해, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용할 수도 있다. 치료 용도를 위해서는, 단지 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물을 사용한다 (제약 제제 형태로 적용가능한 경우).
비-산화된 형태의 본 발명의 화합물은, 0 내지 80℃에서 적합한 불활성 유기 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중에서 환원제 (예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 삼염화인, 삼브롬화인 등)로 처리함으로써 본 발명의 화합물의 N-옥시드로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다 (예를 들어, 추가의 상세한 설명은 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985]을 참조함). 예를 들어, 적절한 전구약물은 비-유도체화된 본 발명의 화합물을 적합한 카르바밀화제 (예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업자에게 공지된 수단에 의해 제조할 수 있다. 보호기의 생성 및 그의 제거에 적용가능한 기술에 대한 상세한 설명은 문헌 [T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물은, 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분해제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 이들의 개별 입체이성질체로서 제조할 수 있다. 거울상이성질체의 분리는, 본 발명의 화합물의 공유결합 부분입체이성질체 유도체를 사용하거나, 또는 해리성 착물 (예를 들어, 결정성 부분입체이성질체 염)을 사용하여 수행할 수 있다. 부분입체이성질체는 독특한 물성 (예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 갖고, 이는 이들 차이점을 이용하여 용이하게 분리할 수 있다. 부분입체이성질체는 분별 결정, 크로마토그래피, 또는 용해도 차이에 기초한 분리/분해 기술에 의해 분리할 수 있다. 이후, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는, 라세미화를 일으키지 않는 임의의 관용적 수단에 의해, 분해제와 함께 회수된다. 화합물의 입체이성질체를 그의 라세미 혼합물로부터 분리하는 데 적용가능한 기술에 대한 추가의 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981]에서 찾아볼 수 있다.
요약하면, 본 발명의 화합물은, 실시예에서 기재된 방법; 및
(a) 임의로는 본 발명의 화합물에서 제약상 허용되는 염으로의 전환;
(b) 임의로는 본 발명의 화합물의 염 형태에서 비-염 형태로의 전환;
(c) 임의로는 본 발명의 화합물의 비-산화된 형태에서 제약상 허용되는 N-옥시드로의 전환;
(d) 임의로는 본 발명의 화합물의 N-옥시드 형태에서 그의 비-산화된 형태로의 전환;
(e) 임의로는 본 발명의 화합물의 이성질체 혼합물로부터의 그의 개별 이성질체의 분리;
(f) 임의로는 비-유도체화된 본 발명의 화합물에서 제약상 허용되는 전구약물 유도체로의 전환; 및
(g) 임의로는 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체에서 그의 비-유도체화된 형태로의 전환
을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
출발 물질의 제조가 특별히 기재되지 않는 한, 화합물은 공지된 것이거나, 또는 당업계에 공지된 방법과 유사하게 또는 하기 실시예에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다. 당업자는 상기 변환이 단지 본 발명의 화합물의 제조 방법을 대표하는 것이고, 다른 익히 공지된 방법을 유사하게 이용할 수 있음을 인지할 것이다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조를 예시하는 하기 기재 및 실시예에 의해 추가로 예시되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
N-(6-메톡시벤조[d]티아졸-2-일)-2-(4-(피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 (3)
Figure pct00031
DMF (0.5 mL) 중 2-(4-(피리딘-4-일)페닐)아세트산 3-1 (45 mg, 0.21 mmol), 6-메톡시벤조[d]티아졸-2-아민 3-2 (36 mg, 0.20 mmol) 및 DIEA (32 mg, 0.25 mmol)의 혼합물에 HATU (84 mg, 0.22 mmol)를 교반 하에 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 교반한 후, 정제를 위해 역상 HPLC를 수행하여 백색 고체로서 화합물 3을 수득하였다.
Figure pct00032

실시예 2
2-(3-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)-N-(4-페닐티아졸-2-일)아세트아미드 (24)
Figure pct00033
단계 1: 톨루엔 (15 mL, 무수) 중 3-메틸-4-브로모벤조산 24-1 (2.15 g, 10 mmol)의 현탁액에 SOCl2 (1.4 mL, 약 1.9 당량) 및 3 방울의 DMF를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 THF (25 mL, 무수)에 용해시키고, 이어서 0℃에서 NEt3 (2.2 mL) 및 TMSCHN2 (8.2 mL x 헥산 중의 2.0 M)를 첨가하였다. 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (60 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 중간체 24-3을 수득하였다. 이 조 중간체를 NEt3 (4.2 mL), t-부탄올 (50 mL) 중 PhCO2Ag (0.70 g) 및 톨루엔 (20 mL)의 환류 용액에 교반하면서 소량씩 첨가하였다. 1시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 활성탄 분말을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 염수로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서의 DCM-EtOAc (30:1)와 함께 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 t-부틸 에스테르 24-4를 수득하였다.
단계 2: 에스테르 24-4 (810 mg, 2.84 mmol)를 DCM (16 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매 DCM을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)에 용해시키고, 이 유기 용액을 Na2CO3 용액 (10％의 수성, 50 mL)으로 추출하였다. HCl 용액으로 수성상을 산성화시켜 pH 2가 되게 하고, 침전물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 이 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 유기 용매를 증발시켜 산 24-5를 수득하였다.
단계 3: DMF (1.6 mL) 중 화합물 24-5 (92 mg, 0.4 mmole), 4-페닐-2-아미노티아졸 24-6 (76 mg, 0.44 mmole) 및 HATU (167 mg, 0.44 mmole)의 혼합물에 DIEA (100 ㎕, 0.58 mmole)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (40 mL) 사이에 재분배하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물로 실리카 겔 크로마토그래피를 수행하여 화합물 24-7을 수득하였다.
단계 4: 디옥산 (0.6 mL) 및 물 (0.06 mL) 중 화합물 24-7 (33 mg, 0.085 mmole), 2-메틸피리딘-4-일보론산 (23 mg, 0.17 mmole), Pd(PPh3)4 (9.8 mg, 0.0085 mmole) 및 K3PO4 (36 mg, 0.17 mmole)의 혼합물을 아르곤 하에 96℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 유기용액을 물 (50 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 증발시킨 후, 획득한 잔류물로 역상 HPLC를 수행하여 백색 고체로서 화합물 24를 수득하였다.
Figure pct00034

실시예 3
2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)-N-(5-페닐피리딘-2-일)아세트아미드 (26)
Figure pct00035
단계 1: 밀봉된 튜브에 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (2.2 g, 10 mmol), 에틸 2-(4-요오도페닐)아세테이트 26-1 (2.9 g, 10 mmol), Pd(PPh3)4 (0.231 g, 0.2 mmol), 톨루엔 (30 mL), 에탄올 (10 mL) 및 2 M의 Na2CO3 (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 90℃에서 10시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 200 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 이어서 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 이어서 회전 증발에 의해 건조시켰다. 조 생성물을 헥산 중 50％의 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 에틸 2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세테이트 26-2를 수득하였다. MS m/z 256.1 (M + 1).
단계 2: THF (30 mL), 메탄올 (10 mL) 및 H2O (10 mL) 중 에틸 2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세테이트 26-2 (1.81 g, 7.1 mmol), LiOH (0.17 g, 7.1 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 0℃에서 1 N의 HCl로 중화시키고, 이어서 회전 증발에 의해 건조시켜 2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트산 26-3을 수득하였다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS m/z 228.1 (M + 1).
단계 3: 1.5 mL의 DMF 중 2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트산 26-3 (50 mg, 0.2 mmol), 5-페닐피리딘-2-아민 (41 mg, 0.24 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU) (114 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA, 104 ㎕, 0.6 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)-N-(5-페닐피리딘-2-일)아세트아미드 26을 수득하였다.
Figure pct00036

실시예 4
N-(5-페닐피리딘-2-일)-2-(4-(피리다진-4-일)페닐)아세트아미드 (37)
Figure pct00037
단계 1: 밀봉된 튜브에 4-(2-에톡시-2-옥소에틸)페닐보론산 37-2 (310 mg, 1.5 mmol), 4-브로모피리다진 37-1 (158 mg, 1 mmol), Pd(PPh3)4 (70 mg, 0.1 mmol), 톨루엔 (4 mL), 에탄올 (1 mL) 및 2 M의 Na2CO3 (1.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 2분 동안 버블링시키고, 90℃에서 10시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 이어서 회전 증발에 의해 농축 건조시켰다. 조 생성물을 헥산 중 50％의 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 옅은 황색 고체로서 에틸 2-(4-(피리다진-4-일)페닐)아세테이트 37-3을 수득하였다. MS m/z 243.1 (M + 1).
단계 2: 에틸 2-(4-(피리다진-4-일)페닐)아세테이트 37-3 (150 mg, 0.62 mmol) 및 NaOH (120 mg, 3 mmol)를 디옥산 (1.5 mL) 및 H2O (1.5 mL)에서 혼합하고, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 1 N의 HCl 수용액으로 처리하여 pH 1이 되게 하고, 회전 증발에 의해 건조시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 농축시켜 옅은 황색 고체로서 2-(4-(피리다진-4-일)페닐)아세트산 37-4를 수득하였다. MS m/z 215.1 (M + 1).
단계 3: DMF (1 mL) 중 2-(4-(피리다진-4-일)페닐)아세트산 37-4 (43 mg, 0.2 mmol), 5-페닐피리딘-2-아민 (41 mg, 0.24 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU) (117 mg, 0.3 mmol)의 혼합물에 DIEA (104 ㎕, 0.6 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 N-(5-페닐피리딘-2-일)-2-2(4-피리다진-4-일)페닐)아세트아미드 37을 수득하였다.
Figure pct00038

실시예 5
2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(5-페닐피리딘-2-일)아세트아미드 (46)
Figure pct00039
단계 1: 3-트리플루오로메틸-4-브로모벤조니트릴 46-1 (5.0 g, 20 mmol)을 함유하는 플라스크에 물 (20 mL)을 첨가하고, 진한 황산 (20 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (150 mL) 및 물 (100 mL)에 부었다. 혼합물을 분말 탄산나트륨으로 중화시켜 pH 9가 되게 하였다. 수성층을 1 N의 염산 수용액으로 산성화시켜 pH 1이 되게 하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 이어서 회전 증발에 의해 건조시켜 백색 고체로서 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤조산 46-2를 수득하였다. MS m/z 269.1 (M + 1).
단계 2: THF (10 mL) 중 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤조산 46-2 (1.35 g, 5 mmol)의 용액에 THF 중의 1 M BH3·THF (20 mL)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 물로 켄칭시켰다. 모든 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 재용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 이어서 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중의 40％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 (4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올 46-3을 수득하였다. MS m/z 237.1 (M + 1).
단계 3: THF (9 mL) 중 (4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올 46-3 (956 mg, 3.75 mmol) 및 트리에틸아민 (455 mg, 4.5 mmol)의 용액에 THF (1 mL) 중 메탄술포닐 클로라이드 (430 mg, 3.75 mmol)의 용액을 10℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 에틸 에테르로 세척하였다. 여과물을 증발시켜 옅은 황색 고체로서 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤질 메탄술포네이트 46-4을 수득하였다. MS m/z 233.1 (M + 1).
단계 4: 에탄올 (10 mL) 중 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤질 메탄술포네이트 46-4 (1.295 g, 3.75 mmol)의 용액에 물 (2 mL) 중 시안화칼륨 (364 mg, 5.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 모든 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL)에 재용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 암갈색 오일로서 2-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세토니트릴 46-5를 수득하였고, 이것을 다음 단계에 바로 사용하였다. MS m/z 264.1 (M + 1).
단계 5: 2-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세토니트릴 46-5 (880 mg, 3.3 mmol)를 함유한 플라스크에 물 (4.5 mL)을 첨가하고, 진한 황산 (4.5 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 부었다. 생성된 용액을 분말 탄산나트륨으로 중화시켜 pH 12가 되게 하고, 1 N의 HCl 수용액으로 처리하여 pH가 대략 2가 되게 하고, 디클로로메탄 (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 이어서 회전 증발에 의해 건조시켜 옅은 황색 고체로서 2-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산 46-6을 수득하였다. MS m/z 283.1 (M + 1).
단계 6: DMF (1 mL) 중 2-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산 46-6 (71 mg, 0.25 mmol), 5-페닐피리딘-2-아민 (64 mg, 0.38 mmol) 및 HATU (148 mg, 0.38 mmol)의 혼합물에 DIEA (125 ㎕, 0.75 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중의 40％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 옅은 황색 고체로서 2-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(5-페닐피리딘-2-일)아세트아미드 46-7을 수득하였다. MS m/z 435.2 (M + 1).
단계 7: 밀봉된 튜브에 2-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(5-페닐피리딘-2-일)아세트아미드 46-7 (73 mg, 0.17 mmol), 2-메틸피리딘-4-일보론산 (35 mg, 0.255 mmol), Pd(PPh3)4 (12 mg, 0.017 mmol), 톨루엔 (0.8 mL), 에탄올 (0.2 mL) 및 2 M의 Na2CO3 (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 2분 동안 버블링 시키고, 90℃에서 10시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축 건조시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(5-페닐피리딘-2-일)아세트아미드 46을 수득하였다.
Figure pct00040

실시예 6
2-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-N-(5-페닐피리딘-2-일)아세트아미드 (53)
Figure pct00041
단계 1: DMF (1 mL) 중 2-(4-요오도페닐)아세트산 53-1 (816 mg, 3.14 mmol), 5-페닐피리딘-2-아민 53-2 (534 mg, 3.14 mmol) 및 HATU (1.19 g, 3.14 mmol)의 용액에 DIEA (1.57 mL, 9.42 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중의 40％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 옅은 황색 고체로서 2-(4-요오도페닐)-N-(5-페닐피리딘-2-일)아세트아미드 53-3을 수득하였다. MS m/z 415.2 (M + 1).
단계 2: DMSO (0.5 mL) 중 2-(4-요오도페닐)-N-(5-페닐피리딘-2-일)아세트아미드 53-3 (41 mg, 0.1 mmol), 이미다졸 (10 mg, 0.15 mmol), 인산칼륨 (41 mg, 0.3 mmol), CuI (2 mg, 0.01 mmol) 및 L-프롤린 (2.3 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 건조 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 2-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-N-(5-페닐피리딘-2-일)아세트아미드 53을 수득하였다.
Figure pct00042

실시예 7
N-(5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)-2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 (65)
Figure pct00043
단계 1: DMF (8 mL) 중 2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트산 65-1 (300 mg, 1.3 mmol), 5-요오도피리딘-2-아민 (344 mg, 1.6 mmol) 및 HATU (590 mg, 1.6 mmol)의 용액에 DIEA (503 mg, 3.9 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 이어서 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 N-(5-요오도피리딘-2-일)-2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 65-2를 수득하였다. MS m/z 430.1 (M + 1).
단계 2: N-(5-요오도피리딘-2-일)-2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 65-2 (20 mg, 0.046 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (13.5 mg, 0.07 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (5 mg, 0.004 mmol)를 톨루엔 (3 mL)/에탄올 (1 mL)/Na2CO3 (2 M, 1 mL)에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 10시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 DMSO에 용해시켰다. 무기 염을 여과에 의해 제거하였다. DMSO 중의 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 N-(5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)-2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 65를 수득하였다. MS m/z 370.2 (M + 1).
실시예 8
2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)-N-(6-모르폴리노피리딘-3-일)아세트아미드 (73)
Figure pct00044
2 mL의 DMF 중 2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트산 73-1 (40 mg, 0.18 mmol), 6-모르폴리노피리딘-3-아민 (40 mg, 0.22 mmol) 및 HATU (80 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 실온에서 DIEA (104 ㎕, 0.6 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 73을 수득하였다.
Figure pct00045

실시예 9
N-(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일)-2-(5-메틸-6-(피리다진-4-일)피리딘-3-일)아세트아미드 (74)
Figure pct00046
단계 1: 디클로로메탄 (15 mL) 중 (6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)메탄올 74-1 (1.57 g, 10 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (3.6 mL, 50 mmol)를 0℃에서 천천히 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 디클로로메탄 (100 mL) 및 물 (100 mL)로 희석하고, 분말 탄산나트륨으로 중화시켜 pH 8이 되게 하였다. 추가로 수성층을 디클로로메탄 (50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축 건조시켜 옅은 황색 고체로서 2-클로로-5-(클로로메틸)-3-메틸피리딘 74-2를 수득하였고, 이것을 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS m/z 176.1 (M + 1).
단계 2: 아세토니트릴 (30 mL) 중 2-클로로-5-(클로로메틸)-3-메틸피리딘 74-2 (1.64 g, 9.4 mmol), 시안화나트륨 (1.85 g, 37 mmol) 및 15-크라운-5 (0.1 mL, 0.47 mmol)의 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 재용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 담적색 고체로서 2-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)아세토니트릴 74-3을 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS m/z 167.1 (M + 1).
단계 3: 2-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)아세토니트릴 74-3 (1.12 g, 6.75 mmol)을 함유한 플라스크에 물 (9.0 mL)을 첨가하고, 진한 황산 (9.0 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 부었다. 생성된 용액을 분만 탄산나트륨으로 중화시켜 pH가 대략 3이 되게 하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 이어서 회전 증발에 의해 건조시켜 옅은 황색 고체로서 2-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)아세트산 74-4를 수득하였고, 이것을 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS m/z 186.1 (M + 1).
단계 4: DMF (5 mL) 중 2-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)아세트산 74-4 (222 mg, 1.2 mmol), 5-페닐피리딘-2-아민 (336 mg, 1.8 mmol) 및 HATU (684 mg, 1.8 mmol)의 혼합물에 DIEA (600 ㎕, 3.6 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 40％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 암황색 고체로서 2-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)-N-(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 74-5를 수득하였다. MS m/z 356.1 (M + 1).
단계 5: 2-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)-N-(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 74-5 (54 mg, 0.15 mmol), 4-(트리부틸스타닐) 피리다진 (55 mg, 0.15 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (16 mg, 0.015 mmol)를 함유하는 반응 튜브에 DMF (0.8 mL)를 아르곤 하에 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 10시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 N-(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일)-2-(5-메틸-6-(피리다진-4-일)피리딘-3-일)아세트아미드 74를 수득하였다.
Figure pct00047

실시예 10
2-(2',3-디메틸-2,4'-비피리딘-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (86)
Figure pct00048
단계 1: 밀봉된 튜브에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 86-1 (2.2 g, 10 mmol), 2-요오도피라진 86-2 (2.06 g, 10 mmol), Pd(PPh3)4 (577 mg, 0.5 mmol), 톨루엔 (70 mL), 에탄올 (15 mL) 및 2 M의 Na2CO3 (15 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 2분 동안 버블링시키고, 90℃에서 10시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (200 mL)에 재용해시키고, 1 M의 HCl 수용액 (50 mL)으로 처리하였다. 2개의 층을 분리시키고, 수성층을 10％의 NaOH 수용액으로 처리하여 pH를 대략 13으로 조정하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 H2O (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 백색 고체로서 5-(피라진-2-일)피리딘-2-아민 86-3을 수득하였다.
Figure pct00049
단계 2: 밀봉된 튜브에 5-브로모-2-클로로-3-메틸피리딘 86-4 (4.69 g, 22.72 mmol), 에테르 중 0.5 M의 (2-tert-부톡시-2-옥소에틸) 아연(II) 클로라이드 86-5 (50 mL, 25 mmol), Pd(dba)2 (262 mg, 0.45 mmol), Q-phos (320 mg, 0.45 mmol) 및 THF (75 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 1분 동안 버블링시키고, 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 모든 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트로 용리시켜 적색 오일로서 tert-부틸 2-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)아세테이트 86-6을 수득하였다. MS m/z 242.1 (M + 1).
단계 3: DCM (32 mL) 중 tert-부틸 2-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일) 아세테이트 86-6 (7.8 g, 32 mmol) 및 TFA (32 mL)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 탄산나트륨으로 pH가 대략 12가 되게 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 수성상을 1 N의 HCl 수용액으로 산성화시켜 pH 3이 되게 하고, 15분 동안 교반하였다. 현탁액을 디클로로메탄 (100 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 이어서 건조시켜 옅은 황색 고체로서 2-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)아세트산 86-7을 수득하였다.
Figure pct00050
단계 4: DMF (45 mL) 중 2-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)아세트산 86-7 (3.0 g, 16.2 mmol), 5-(피라진-2-일)피리딘-2-아민 86-3 (2.80 g, 16.2 mmol), 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (4 g, 19.44 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (324 mg, 3.24 mmol)의 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 여과물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축 건조시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 5％ 메탄올로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 옅은 황색 고체로서 2-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 86-8를 수득하였다.
Figure pct00051
단계 5: 2-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)-N-(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 86-8 (3.34 g, 9.4 mmol), 2-메틸-4-(트리부틸스타닐)피리딘 (3.47 g, 9.4 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1 g, 0.94 mmol)를 함유한 반응 플라스크에 DMF (45 mL)를 아르곤 하에 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 1 N의 KF 수용액을 혼합물에 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 디클로로메탄 중의 10％ 메탄올로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 추가로 정제하여 백색 고체로서 2-(2',3-디메틸-2,4'-비피리딘-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (화합물 86)를 수득하였다.
Figure pct00052

실시예 11
N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(3-시아노-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 (111)
Figure pct00053
단계 1: 밀봉된 튜브에 5-브로모-2-니트로피리딘 111-1 (2.3 g, 11.4 mmol), 1-(피페라진-1-일)에타논 111-2 (1.6 g, 12.8 mmol), 트리에틸아민 (4.8 mL, 34.2 mmol) 및 DMSO (5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 120℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 트리에틸아민을 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 15 mL의 에틸 아세테이트에서 분쇄하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 소량의 에틸 아세테이트로 세척하여 담황색 고체로서 1-(4-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진-1-일)에타논 111-3을 수득하였다. MS m/z 251.1 (M + 1).
단계 2: 둥근-바닥 플라스크에 1-(4-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진-1-일)에타논 111-3 (2.6 g, 10.4 mmol), Pd/C (0.5 g) 및 메탄올 (50 mL)을 첨가하였다. 반응물에 수소 풍선을 붙임으로써, 반응물을 수소 분위기 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 질소에 노출시키고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 조 생성물을 실리카-겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-일)에타논 111-4를 수득하였다.
Figure pct00054
단계 3: 밀봉된 튜브에서 2-클로로-5-요오도베노니트릴 111-5 (1.30 g, 5 mmol), 에테르 중의 0.5 M (2-tert-부톡시-2-옥소에틸) 아연(II) 클로라이드 111-6 (11 mL, 5.5 mmol), Pd(dba)2 (144 mg, 0.25 mmol), Q-phos (178 mg, 0.25 mmol) 및 THF (20 mL)의 혼합물을 아르곤 하에 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축 건조시켰다. 조 생성물을 헥산 중의 30％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일로서 tert-부틸 2-(4-클로로-3-시아노페닐)아세테이트 111-7을 수득하였다. MS m/z 252.1 (M + 1).
단계 4: tert-부틸 2-(4-클로로-3-시아노페닐)아세테이트 111-7 (572 mg, 2.28 mmol), 2-메틸-4-(트리부틸스타닐)피리딘 111-8 (870 mg, 2.28 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (220 mg, 0.2 mmol) 및 DMF (9 mL)의 혼합물을 120℃에서 10시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 Na2S2O3 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축 건조시켰다. 조 물질을 디클로로메탄 중의 5％ 메탄올로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 tert-부틸 2-(3-시아노-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세테이트 111-9를 수득하였다. MS m/z 309.2 (M + 1).
단계 5: DCM (2 mL) 중 tert-부틸 2-(3-시아노-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세테이트 111-9 (656 mg, 2.13 mmol) 및 TFA (2 mL)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 Na2CO3에 의해 pH를 대략 12로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 수성상을 1 N의 HCl 수용액으로 산성화시켜 pH 3이 되게 하고, 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 남은 고체를 에틸 아세테이트 중의 20％ 메탄올로 추출하고, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 회전 증발에 의해 농축 건조시켜, 2-(3-시아노-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트산 111-10을 함유하는 점성 고체를 수득하였고, 이것을 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS m/z 253.1 (M + 1).
단계 6: 산 111-10 (약 25 mg을 함유하는 상기의 조 물질 150 mg, 0.1 mmol), 1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-일)에타논 111-4 (22 mg, 0.1 mmol), o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 40 mg, 0.105 mmol)의 혼합물에 DMF (1 mL) 및 디이소프로필에틸 아민 (DIEA, 38.7 mg, 0.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 이 혼합물을 물 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL) 사이에 재분배하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축 건조시켰다. 오일성의 잔류물로 역상 분취용 HPLC 및 실리카 겔 크로마토그래피 둘 모두를 수행하여 백색 고체로서 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(3-시아노-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 (화합물 111)를 수득하였다. MS m/z 455.3 (M + 1).
실시예 12
N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)-2-(4-(피리다진-4-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (118)
Figure pct00055
단계 1: DMF (2 mL) 중 2-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산 46-6 (128 mg, 0.5 mmol), 5-(피라진-2-일)피리딘-2-아민 86-3 (95 mg, 0.55 mmol) 및 o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 214 mg, 0.55 mmol)의 혼합물에 디이소프로필에틸 아민 (DIEA, 250 ㎕, 1.5 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 5％ 메탄올로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 옅은 오렌지색 고체로서 2-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 118-1을 수득하였다. MS m/z 438.2 (M + 1).
단계 2: 2-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 118-1 (53 mg, 0.12 mmol), 4-(트리부틸스타닐) 피리다진 (54 mg, 0.14 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (14 mg, 0.012 mmol)를 함유하는 반응 튜브에 DMF (0.6 mL)를 아르곤 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 120℃에서 10시간 동안 교반하였다. 조 생성물 (용액)로 바로 역상 HPLC를 수행하여 백색 고체로서 N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)-2-(4-(피리다진-4-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 118을 수득하였다.
Figure pct00056

실시예 13
N-(2,3'-비피리딘-6'-일)-2-(2',3-디메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드 (124)
Figure pct00057
단계 1. 반응 튜브에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (220 mg, 1.00 mmol), 2-요오도피리딘 (205 mg, 1.00 mmol), Pd(PPh3)4 (57.7 mg, 0.05 mmol) 및 K3PO4 (424 mg, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 진공으로 두고, 다시 아르곤으로 충전하였다. 디옥산 (3.0 mL) 및 물 (0.3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 96℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과 (에틸 아세테이트로 세척함)하고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (40 mL) 및 0.1 N의 HCl 용액 (40 mL) 사이에 재분배하였다. 추가로 산성의 수성상을 에틸 아세테이트 (40 mL x 2)로 추출하고, Na2CO3로 처리하여 pH가 대략 9가 되게하고, 물의 증발에 의해 농축시켰다. 고체 잔류물을 환류 에틸 아세테이트 (40 mL)로 추출하여 2,3'-비피리딘-6'-아민 (124-1)을 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 반응에 사용하였다.
단계 2. DMF (1.2 mL) 중 2-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)아세트산 74-4 (57 mg, 0.31 mmol), 2,3'-비피리딘-6'-아민 124-1 (51 mg, 0.30 mmol), 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (75 mg, 0.36 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (6 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 세척 및 희석하고, 물 (930 mL x 2)로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서의 에틸 아세테이트로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 백색 고체로서 N-(2,3'-비피리딘-6'-일)-2-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)아세트아미드 124-2를 수득하였다.
단계 3. 반응 튜브에 5 N-(2,3'-비피리딘-6'-일)-2-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)아세트아미드 124-2 (52 mg, 0.15 mmol), 2-메틸-4-(트리부틸스타닐)피리딘 (115 mg, 0.3 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (35 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 튜브를 진공으로 두고, 다시 아르곤으로 충전하였다. DMF (1.0 mL)를 첨가하고, 혼합물을 118℃의 오일 배쓰에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 세척 및 희석하고, 0.1 N의 HCl 용액 (30 mL)으로 추출하였다. 산성의 수성상을 Na2CO3로 처리하여 pH가 대략 9가 되게 하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서의 DCM 중 5％ MeOH로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 백색 고체로서 N-(2,3'-비피리딘-6'-일)-2-(2',3-디메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드 124를 수득하였다.
Figure pct00058

실시예 14
tert-부틸 4-(6-(2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미도)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (125)
Figure pct00059
단계 1: 밀봉된 튜브에 5-브로모-2-니트로피리딘 125-1 (5.1 g, 25.2 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 125-2 (4.7 g, 25.2 mmol), DIEA (12 mL, 75 mmol) 및 DMSO (20 mL)를 첨가하였다. 반응물을 120℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 트리에틸아민을 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 15 mL의 에틸 아세테이트에서 분쇄하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 소량의 에틸 아세테이트로 세척하여 담황색 고체로서 tert-부틸 4-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 125-3를 수득하였다. MS m/z 309.2 (M + 1).
단계 2: 둥근-바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 125-3 (3.4 g, 11 mmol), Pd/C (0.5 g) 및 메탄올 (100 mL)을 첨가하였다. 반응물에 수소 풍선을 붙임으로써, 반응물을 수소 분위기 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 질소로 플러싱하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 보라색 고체로서 tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 125-4를 수득하였다. MS m/z 279.2 (M + 1).
단계 3: DMF (15 mL) 중 2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트산 26-3 (1.1 g, 4.8 mmol), tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 125-4 (1.3 g, 4.6 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU) (2.0 g, 5.3 mmol)의 혼합물에 DIEA (2.4 mL, 13.8 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3로 세척하고, 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 tert-부틸 4-(6-(2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미도)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 125를 수득하였다.
Figure pct00060

실시예 15
2-(5-메틸-6-(피리다진-4-일)피리딘-3-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (130)
Figure pct00061
단계 1: 2-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 86-8 (70 mg, 0.21 mmol), 4-(트리부틸스타닐) 피리다진 (79 mg, 0.21 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (22 mg, 0.021 mmol)를 함유하는 반응 튜브에 DMF (0.9 mL)를 아르곤 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 120℃에서 10시간 동안 교반하였다. 조 DMF 용액을 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 2-(5-메틸-6-(피리다진-4-일)피리딘-3-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 130을 수득하였다.
Figure pct00062

실시예 16
N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 (131)
Figure pct00063
단계 1: DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-(6-(2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미도)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (125) (1.5 g, 3 mmol)의 용액에 TFA (10 mL)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 잉여량의 TFA 및 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)-N-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아세트아미드 131-1을 수득하였다. 이 화합물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS m/z 388.2 (M + 1).
단계 2: THF (1 mL) 중 2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)-N-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아세트아미드 131-1 (20 mg, 0.05 mmol)의 용액에 DIEA (19 mg, 0.15 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (3.9 ㎕, 0.055 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 131을 수득하였다.
Figure pct00064

실시예 17
메틸 4-(6-(2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미도)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (132)
Figure pct00065
THF (1 mL) 중 2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)-N-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아세트아미드 131-1 (20 mg, 0.05 mmol)의 용액에 DIEA (19 mg, 0.15 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (5.2 mg, 0.055 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 132를 수득하였다.
Figure pct00066

실시예 18
2-(3-메틸-4-(피리다진-4-일)페닐)-N-(5-(피리다진-4-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (134)
Figure pct00067
단계 1. 반응 튜브에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (220 mg, 1.00 mmol), 4-브로모피리다진 (159 mg, 1.00 mmol), Pd(PPh3)4 (57.7 mg, 0.05 mmol) 및 K3PO4 (424 mg, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 진공에 두고, 다시 아르곤으로 충전하였다. 디옥산 (3.0 mL) 및 물 (0.3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 96℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과 (에틸 아세테이트로 세척함)하고, 증발에 의해 농축시켰다. 이어서 용리액으로서 DCM 중의 5％ 메탄올로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 갈색 고체로서 5-(피리다진-4-일)피리딘-2-아민 134-1을 수득하였다.
단계 2. tert-부틸 2-(4-브로모-3-메틸페닐)아세테이트 (855 mg, 3.00 mmol), 4-(트리부틸스타닐)피리다진 (1162 mg, 3.15 mmol), Pd(PPh3)4 (173 mg, 0.15 mmol) 및 DMF (10 mL)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 118℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨후, 혼합물을 DMF의 증발에 의해 농축시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)에 재용해시키고, 물 (50 mL x 2)로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시킨 후, 혼합물을 용리액으로서의 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)으로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 오일로서 tert-부틸 2-(3-메틸-4-(피리다진-4-일)페닐)아세테이트 134-2를 수득하였다.
단계 3. 단계 2에서 획득한 에스테르 134-2를 실온에서 트리플루오로아세트산 (TFA, 3 mL)과 함께 DCM (15 mL)에서 밤새 교반하였다. 증발에 의해 농축시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 5％의 Na2CO3 수용액 (30 mL) 사이에 재분배하였다. 수성상을 6 N의 HCl 용액으로 산성화시켜 pH가 대략 2가 되게 하고, 에틸 아세테이트 (40 mL x 2)로 추출하였다. 유기 추출물을 증발시켜 고체로서 2-(3-메틸-4-(피리다진-4-일)페닐)아세트산 134-3을 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 반응에 사용하였다.
단계 4. DMF (1.0 mL) 중 5-(피리다진-4-일)피리딘-2-아민 134-1 (53 mg, 0.31 mmol), 2-(3-메틸-4-(피리다진-4-일)페닐)아세트산 134-3 (73 mg, 0.32 mmol), HATU (122 mg, 0.32 mmol) 및 DIEA (80 ㎕, 0.46 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL) 및 3％의 Na2CO3 수용액 (40 mL) 사이에 재분배하고, 0.5 N의 HCl 용액 (30 mL)으로 추출하였다. 수성 추출물을 Na2CO3로 처리하여 pH를 대략 10으로 조정한 후, 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물로 역상 HPLC를 수행하여 회백색 고체로서 2-(3-메틸-4-(피리다진-4-일)페닐)-N-(5-(피리다진-4-일)피리딘-2-일)아세트아미드 134를 수득하였다. MS m/z 383.2 (M + 1).
실시예 19
2-(6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-N-(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 (140)
Figure pct00068
단계 1. DMF (10 mL) 중 2-(6-클로로피리딘-3-일)아세트산 (521 mg, 3.03 mmol), 5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-아민 (570 mg, 3.03 mmol), HATU (1250 mg, 3.29 mmol) 및 DIEA (784 ㎕, 4.50 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DMF를 감압 하에 증발에 의해 대부분 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 재용해시키고, 3％의 Na2CO3 용액 (30 mL) 및 물 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 증발에 의해 농축시킨 후, 잔류물로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 140-1을 수득하였다.
단계 2. 2-(6-클로로피리딘-3-일)-N-(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 140-1 (100 mg, 0.29 mmol)을 1-(피페라진-1-일)에타논 (0.8 mL)과 함께 108℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 EtOAc (30 mL)에 용해시키고, 물 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 증발에 의해 농축시킨 후, 잔류물로 역상 HPLC를 수행하여 고체로서 2-(6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-N-(5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 140을 수득하였다.
실시예 20
2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)-N-(5-(3-옥소피페라진-1-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (141)
Figure pct00069
단계 1: 밀봉된 튜브에 5-브로모-2-니트로피리딘 141-1 (1.01 g, 5 mmol), 피페라진-2-온 141-2 (0.6 g, 6 mmol), DIEA (1.8 mL, 18 mmol) 및 DMSO (6 mL)를 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. DIEA를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 15 mL의 에틸 아세테이트에서 분쇄하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 소량의 에틸 아세테이트로 세척하여 담황색 고체로서 4-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진-2-온 141-3을 수득하였다. MS m/z 223.2 (M + 1).
단계 2: 둥근-바닥 플라스크에 4-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진-2-온 141-3 (0.7 g, 3.1 mmol), Pd/C (0.2 g) 및 메탄올 (20 mL)을 첨가하였다. 반응물에 수소 풍선을 붙임으로써, 반응물을 수소 분위기 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 질소에 노출시키고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 보라색 고체로서 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-2-온 141-4를 수득하였다. MS m/z 193.2 (M + 1).
단계 3: DMF (1 mL) 중 2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트산 26-3 (22 mg, 0.1 mmol), 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-2-온 141-4 (19 mg, 0.1 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU) (40 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 DIEA (52 ㎕, 0.3 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DMSO로 희석하고, 역상 HPLC로 정제하여 2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)-N-(5-(3-옥소피페라진-1-일)피리딘-2-일)아세트아미드 141을 수득하였다.
Figure pct00070

실시예 21
N-(5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 (143)
Figure pct00071
단계 1: 5-요오도피리딘-2-아민 143-1 (1.1 g, 5 mmol), 4-메틸-1H-이미다졸 143-2 (0.61 g, 7.4 mmol), CuI (0.31 g, 1.63 mmol) 및 Cs2CO3 (3.25 g, 10 mmol)로 충전된 밀봉된 튜브에 DMF (10 mL)를 첨가하였다. 반응 용기를 질소로 플러싱하고, 밀봉하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 110℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중의 10％ 메탄올로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-2-아민 143-3을 수득하였다. MS m/z 175.2 (M + 1).
단계 2: DMF (1 mL) 중 2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트산 26-3 (22 mg, 0.1 mmol), 5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-2-아민 143-3 (18 mg, 0.1 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU) (40 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 DIEA (52 ㎕, 0.3 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DMSO로 희석하고, 역상 HPLC로 정제하여 N-(5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 143을 수득하였다.
Figure pct00072

실시예 22
2-(2',3-디메틸-2,4'-비피리딘-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (145)
Figure pct00073
단계 1: 밀봉된 플라스크에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 145-1 (1.54 g, 7 mmol), 3-클로로피리다진 145-2 (0.8 g, 7 mmol), Pd(PPh3)4 (500 mg, 0.7 mmol), 톨루엔 (50 mL), 에탄올 (12 mL) 및 2 M의 Na2CO3 (11 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 2분 동안 버블링시키고, 90℃에서 10시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (200 mL)에 재용해시키고, 1 M의 HCl 수용액 (50 mL)으로 처리하였다. 2개의 층을 분리시키고, 수성층을 10％의 NaOH 수용액으로 처리하여 pH를 대략 13으로 조정하였다. 생성된 용액을 증발시키고, 남은 고체를 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 농축시켜 암갈색 고체로서 5-(피리다진-3-일)피리딘-2-아민 145-3을 수득하였다. MS m/z 173.1 (M + 1).
단계 2: DMF (6 mL) 중 2-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)아세트산 86-7 (241 mg, 1.3 mmol), 5-(피리다진-3-일)피리딘-2-아민 145-3 (224 mg, 1.3 mmol), 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (325 mg, 1.6 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (26 mg, 0.26 mmol)의 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 여과물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축 건조시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 5％ 메탄올로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 옅은 황색 고체로서 2-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)-N-(5-(피리다진-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드 145-4를 수득하였다. MS m/z 340.2 (M + 1).
단계 3: 2-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)-N-(5-(피리다진-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드 145-4 (68 mg, 0.2 mmol), 2-메틸-4-(트리부틸스타닐)피리딘 (76 mg, 0.2 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (22 mg, 0.02 mmol)를 함유한 반응 튜브에 DMF (0.9 mL)를 아르곤 하에 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 10시간 동안 교반하였다. 조 생성물 (투명 용액)을 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 2-(2',3-디메틸-2,4'-비피리딘-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 145를 수득하였다.
Figure pct00074

실시예 23
N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2',3-디메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드 (148)
Figure pct00075
단계 1: DMF (2 mL) 중 2-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)아세트산 74-4 (100 mg, 0.54 mmol), 1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-일)에타논 111-4 (140 mg, 0.64 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU) (220 mg, 0.58 mmol)의 혼합물에 DIEA (280 ㎕, 1.62 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3로 세척하고, 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)아세트아미드 148-1 (210 mg, 100％)을 수득하였다. MS m/z 388.1 (M + 1).
단계 2: DMF (1.5 mL) 중 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)아세트아미드 148-1 (80 mg, 0.21 mmol) 및 2-메틸-4-(트리부틸스타닐)피리딘 148-2 (75 mg, 0.21 mmol)의 혼합물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (30 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 역-상 HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2',3-디메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드 148을 수득하였다.
Figure pct00076

실시예 24
2-메틸-4-(3-메틸-5-(2-옥소-2-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일아미노)에틸)피리딘-2-일)피리딘 1-옥시드 (156)
Figure pct00077
단계 1: 플라스크에 5-브로모-2-클로로-3-메틸피리딘 156-1 (4.13 g, 20 mmol), CuI (380 mg, 2.00 mmol), Cs2CO3 (18 g, 60 mmol), 2-피콜린산 (480 mg, 4.00 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 진공으로 두고, 다시 아르곤으로 3회 충전하였다. 무수 디옥산 (40 mL)을 플라스크에 첨가한 후, 디에틸 말로네이트 156-2 (6 mL, 40 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 96℃에서 36시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 부분을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 디에틸 2-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)말로네이트 156-3을 수득하였다. MS m/z 286.1 (M + 1).
단계 2: 디에틸 2-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)말로네이트 156-3 (1.00 g, 4.00 mmol), 2-메틸-4-(트리부틸스타닐)피리딘 (1.53 g, 4.00 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (440 mg, 0.4 mmol)를 함유하는 반응 플라스크에 DMF (20 mL)를 아르곤 하에 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 1 N의 KF 수용액을 이 혼합물에 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 두 층을 분리시켰다. 추가로 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축 건조시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 5％ 메탄올로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 디에틸 2-(2',3-디메틸-2,4'-비피리딘-5-일)말로네이트 156-4를 수득하였다. MS m/z 343.1 (M + 1).
단계 3: THF (1.8 mL) 및 물 (1.8 mL) 중 디에틸 2-(2',3-디메틸-2,4'-비피리딘-5-일)말로네이트 156-4 (935 mg, 3 mmol) 및 NaOH (480 mg, 12 mmol)의 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 3 N의 HCl 수용액으로 처리하여 pH를 대략 3으로 조정하고, 이어서 15분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 증발시켜 건조시키고, 남은 고체를 에틸 아세테이트 중의 20％ 메탄올로 추출하였다. 유기 추출물을 농축시켜 백색 고체로서 2-(2',3-디메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트산 156-5를 수득하였다. MS m/z 243.1 (M + 1).
단계 4: 디클로로메탄 (3 mL) 및 메탄올 (0.5 mL) 중 2-(2',3-디메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트산 156-5 (100 mg, 0.41 mmol)의 용액에 mCPBA (91 mg, 0.41 mmol)를 0℃에서 소량씩 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 농축 건조시켜 백색 고체로서 4-(5-(카르복시메틸)-3-메틸피리딘-2-일)-2-메틸피리딘 1-옥시드 156-6을 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS m/z 259.1 (M + 1).
단계 5: DMF (2 mL) 중 단계 4에서 수득한 4-(5-(카르복시메틸)-3-메틸피리딘-2-일)-2-메틸피리딘 1-옥시드 156-6 (0.41 mmol), 5-(피라진-2-일)피리딘-2-아민 86-3 (141 mg, 0.82 mmol), 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (188 mg, 0.90 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (16 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 여과물을 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 2-메틸-4-(3-메틸-5-(2-옥소-2-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일아미노)에틸)피리딘-2-일)피리딘 1-옥시드 156을 수득하였다.
Figure pct00078

실시예 25
N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(3-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 (159)
Figure pct00079
단계 1: DMF (2 mL) 중 2-(4-브로모-3-메틸페닐)아세트산 24-5 (100 mg, 0.44 mmol), 1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-일)에타논 111-4 (96 mg, 0.44 mmol) 및 HATU (200 mg, 0.53 mmol)의 혼합물에 DIEA (230 ㎕, 1.32 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물로 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-브로모-3-메틸페닐)아세트아미드 159-1을 수득하였다. MS m/z 431.1 (M + 1).
단계 2: DMF (0.8 mL) 중 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-브로모-3-메틸페닐)아세트아미드 159-1 (65 mg, 0.15 mmol) 및 2-메틸-4-(트리부틸스타닐)피리딘 159-2 (58 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (30 mg, 0.036 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DMSO로 희석하고, 역-상 HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(3-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 159를 수득하였다.
Figure pct00080

실시예 26
N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(3-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 (168)
Figure pct00081
단계 1: DMF (4 mL) 중 2-(4-클로로-3-플루오로페닐)아세트산 168-1 (188 mg, 1.0 mmol), 1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-일)에타논 111-4 (220 mg, 1.0 mmol) 및 HATU (400 mg, 1.05 mmol)의 혼합물에 DIEA (521 ㎕, 3.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물로 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미드 168-2를 수득하였다. MS m/z 391.1 (M + 1).
단계 2: DMF (0.6 mL) 중 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미드 168-2 (80 mg, 0.2 mmol) 및 2-메틸-4-(트리부틸스타닐)피리딘 (78 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (33 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DMSO로 희석하고, 역-상 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(3-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 168을 수득하였다.
Figure pct00082

실시예 27
N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (172)
Figure pct00083
N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 192-1 (300 mg, 0.62 mmol), 2-메틸피리딘-4-일보론산 172-1 (127 mg, 0.93 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (36 mg, 0.03 mmol)로 충전된 반응 용기에 톨루엔 (6 mL), 에탄올 (2 mL) 및 포화 탄산나트륨 (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 110℃로 10시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3 사이에 분배시키고, 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 172를 수득하였다.
Figure pct00084

실시예 28
N-(5-(4-(시아노메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 (175)
Figure pct00085
단계 1: DMF (1 mL) 중 2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)-N-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아세트아미드 131-1 (39 mg, 0.10 mmol), 2-브로모아세토니트릴 (8 ㎕, 0.12 mmol) 및 탄산칼륨 (28 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (5 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 N-(5-(4-(시아노메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 175를 수득하였다.

실시예 29
N-(5-(4-시아노피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드(176)
Figure pct00087
단계 1: DMF (1 mL) 중 2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)-N-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아세트아미드 131-1 (39 mg, 0.10 mmol), 시아노겐 브로마이드 (13 mg, 0.12 mmol) 및 탄산칼륨 (28 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (5 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 N-(5-(4-시아노피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 176을 수득하였다.
Figure pct00088
실시예 30
N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(2-클로로피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 (177)
Figure pct00089
단계 1: DMF (10 mL) 중 2-(4-요오도페닐)아세트산 177-1 (524 mg, 2.0 mmol), 1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-일)에타논 111-4 (440 mg, 2.0 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU) (798 mg, 2.1 mmol)의 혼합물에 DIEA (1.04 mL, 6.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3, 그 다음 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하여, 황갈색 고체로서 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-요오도페닐)아세트아미드 177-2를 수득하였다. MS m/z 465.2 (M + 1).
단계 2: 밀봉된 튜브에 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-요오도페닐)아세트아미드 177-2 (100 mg, 0.22 mmol), 2-클로로피리딘-4-일보론산 177-3 (52 mg, 0.33 mmol), Pd(PPh3)4 (23 mg, 0.02 mmol), 포화 Na2CO3 (1 mL), 에탄올 (1 mL) 및 톨루엔 (3 mL)을 첨가하였다. 반응물을 110℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카-겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 회백색 고체로서 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 177을 수득하였다.
Figure pct00090
실시예 31
N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 (178)
Figure pct00091
밀봉된 튜브에 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-요오도페닐)아세트아미드 177-2 (520 mg, 1.1 mmol), 2-플루오로피리딘-4-일보론산 178-1 (237 mg, 1.6 mmol), Pd(PPh3)4 (65 mg, 0.055 mmol), 포화 Na2CO3 (5 mL), 에탄올 (5 mL) 및 톨루엔 (15 mL)을 첨가하였다. 반응물을 110℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카-겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 회백색 고체로서 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 178을 수득하였다.
Figure pct00092
실시예 32
2-(3-시아노-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)-N-(5-(피리다진-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (181)
Figure pct00093
단계 1: DMF (0.9 mL) 중 2-(3-시아노-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트산 111-10 (50 mg, 0.2 mmol), 5-(피리다진-3-일)피리딘-2-아민 145-3 (34 mg, 0.2 mmol), 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (50 mg, 0.24 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (4 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 여과물을 역상 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 2-(3-시아노-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)-N-(5-(피리다진-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드 181을 수득하였다.
Figure pct00094
실시예 33
N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(3-메톡시-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 (182)
Figure pct00095
단계 1: DCM (40 mL) 중 2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)아세트산 182-1 (364 mg, 2 mmol) 및 TEA (404 mg, 4 mmol)의 용액에 트리플산 무수물 (564 mg, 2 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 첨가 후 반응물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 DCM 및 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하여, 2-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)페닐)아세트산 182-2 (590 mg, 95％)를 수득하였다.
단계 2: DMF (2.0 mL) 중 2-(3-메톡시-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)페닐)아세트산 182-2 (590 mg, 1.9 mmol) 및 2-메틸-4-(트리부틸스탄닐)피리딘 (730 mg, 1.9 mmol)의 혼합물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (33 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DMSO로 희석하고, 역상 HPLC로 정제하여, 2-(3-메톡시-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트산 182-3을 수득하였다. MS m/z 258.1 (M + 1).
단계 3: DMF (0.6 mL) 중 2-(3-메톡시-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트산 182-3 (26 mg, 0.1 mmol), 1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-일)에타논 111-4 (22 mg, 0.1 mmol) 및 HATU (38 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 DIEA (52 μL, 0.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DMSO로 희석하고, 역상 HPLC로 정제하여, N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(3-메톡시-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 182를 수득하였다.
Figure pct00096
실시예 34
N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 (183)
Figure pct00097
단계 1: 밀봉된 튜브에 5-브로모-2-요오도피리미딘 183-1 (114 mg, 0.4 mmol), 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 183-2 (88 mg, 0.4 mmol), Pd(PPh3)4 (23 mg, 0.02 mmol), Na2CO3 (170 mg, 1.6 mmol), 톨루엔 (0.4 mL), H2O (0.4 mL) 및 에탄올 (0.1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 (3 ml)에 재용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (5 mL×3). 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 5-브로모-2-(2-메틸피리딘-4-일)피리미딘 183-3을 수득하였다. MS m/z 250.0 (M + 1).
단계 2: 밀봉된 튜브에 5-브로모-2-(2-메틸피리딘-4-일)피리미딘 183-3 (50 mg, 0.20 mmol), 에테르 중 0.5 M (2-tert-부톡시-2-옥소에틸) 아연(II) 클로라이드 (0.60 mL, 0.30 mmol), Pd(dba)2 (6 mg, 0.01 mmol), Q-phos (14 mg, 0.02 mmol) 및 THF (1.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1분 동안 질소로 버블링시키고, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 모든 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축시켜 건조시켰다. 조 생성물을 헥산 중 25％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2-(2-(2-메틸피리딘-4-일)피리미딘-5-일)아세테이트 183-4를 수득하였다. MS m/z 286.2 (M + 1).
단계 3: DCM (3 mL) 중 tert-부틸 2-(2-(2-메틸피리딘-4-일)피리미딘-5-일)아세테이트 183-4 (35 mg, 0.12 mmol) 및 TFA (0.5 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 고 진공 하에서 증발 건조시켰다. 조 생성물인 2-(2-(2-메틸피리딘-4-일)피리미딘-5-일)아세트산 183-5를 DMF (2 mL)에 용해시켰다. 1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-일)에타논 (35 mg, 0.16 mmol) 및 DIEA (107 μL, 0.61 mmol)를 용액에 첨가하고, 이후 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (70 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여, N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2-(2-메틸피리딘-4-일)피리미딘-5-일)아세트아미드 183을 수득하였다.
Figure pct00098
실시예 35
N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(3-클로로-2'-메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드 (184)
Figure pct00099
단계 1: 밀봉된 튜브에 5-브로모-2,3-디클로로피리딘 184-1 (113 mg, 0.50 mmol), 에테르 중 0.5 M (2-tert-부톡시-2-옥소에틸) 아연(II) 클로라이드 86-5 (1.2 mL, 0.60 mmol), Pd(dba)2 (14 mg, 0.025 mmol), Q-phos (36 mg, 0.05 mmol) 및 THF (1.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1분 동안 질소로 버블링시키고, 70℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 모든 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축 건조시켰다. 조 생성물을 헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2-(5,6-디클로로피리딘-3-일)아세테이트 184-3을 수득하였다. MS m/z 262.1 (M + 1).
단계 2: DCM (3 mL) 중 tert-부틸 2-(5,6-디클로로피리딘-3-일)아세테이트 184-3 (130 mg, 0.49 mmol) 및 TFA (0.5 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 고 진공 하에서 증발 건조시켰다. 조 생성물인 2-(5,6-디클로로피리딘-3-일)아세트산 184-4를 DMF (3 mL)에 용해시켰다. 1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-일)에타논 (128 mg, 0.58 mmol) 및 DIEA (435 μL, 2.5 mmol)를 용액에 첨가하고, 이후 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (277 mg, 0.73 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 중 5％ MeOH로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(5,6-디클로로피리딘-3-일)아세트아미드 184-5를 수득하였다. MS m/z 408.1 (M + 1).
단계 3: 밀봉된 튜브에 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(5,6-디클로로피리딘-3-일)아세트아미드 184-5 (65 mg, 0.16 mmol), 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 183-2 (42 mg, 0.19 mmol), Pd(PPh3)4 (9 mg, 0.08 mmol), Na2CO3 (84 mg, 0.79 mmol), DME (0.5 mL), H2O (0.5 mL) 및 에탄올 (0.1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여, N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2-(2-메틸피리딘-4-일)피리미딘-5-일)아세트아미드 184를 수득하였다.
Figure pct00100
실시예 36
N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(3-시아노-2'-메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드 (188)
Figure pct00101
단계 1: 밀봉된 튜브에 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(3-클로로-2'-메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드 184 (46 mg, 0.10 mmol), 시안화아연 (14 mg, 0.12 mmol), Pd2(dba)3 (9 mg, 0.010 mmol), Q-phos (9 mg, 0.022 mmol) 및 DMF/H2O (99/1, v/v) 1 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1분 동안 질소로 버블링시키고, 130℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여, N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(3-시아노-2'-메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드 188을 수득하였다.
Figure pct00102
실시예 37
N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2'-메틸-3-(트리플루오로메틸)-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드 (189)
Figure pct00103
단계 1: 밀봉된 튜브에 5-브로모-2-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘 189-1 (170 mg, 0.65 mmol), 에테르 중 0.5 M (2-tert-부톡시-2-옥소에틸) 아연(II) 클로라이드 86-5 (1.57 mL, 0.78 mmol), Pd(dba)2 (19 mg, 0.03 mmol), Q-phos (46 mg, 0.06 mmol) 및 THF (3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1분 동안 질소로 버블링시키고, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 모든 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축 건조시켰다. 조 생성물을 헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2-(6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아세테이트 189-3을 수득하였다. MS m/z 296.1 (M + 1).
단계 2: 밀봉된 튜브에 tert-부틸 2-(6-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아세테이트 189-3 (318 mg, 1.08 mmol), 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (283 mg, 1.29 mmol), Pd(PPh3)4 (62 mg, 0.05 mmol), Na2CO3 (342 mg, 3.22 mmol), 톨루엔 (3 mL), H2O (3 mL) 및 에탄올 (0.75 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 (10 mL)에 재용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mL×3). 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 30％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2-(2'-메틸-3-(트리플루오로메틸)-2,4'-비피리딘-5-일)아세테이트 189-4를 수득하였다. MS m/z 35.2 (M + 1).
단계 3: DCM (5 mL) 중 tert-부틸 2-(2'-메틸-3-(트리플루오로메틸)-2,4'-비피리딘-5-일)아세테이트 189-4 (230 mg, 0.65 mmol) 및 TFA (1 mL)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 고 진공 하에서 증발 건조시켰다. 조 생성물인 2-(2'-메틸-3-(트리플루오로메틸)-2,4'-비피리딘-5-일)아세트산 189-5를 DMF (4 mL)에 용해시켰다. 1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-일)에타논 (173 mg, 0.78 mmol) 및 DIEA (910 μL, 5.22 mmol)를 용액에 첨가하고, 이후 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (372 mg, 0.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여, N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2'-메틸-3-(트리플루오로메틸)-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드 189를 수득하였다.
Figure pct00104
실시예 38
N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(3-플루오로-2'-메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드 (190)
Figure pct00105
단계 1: 밀봉된 튜브에 5-브로모-2-클로로-3-플루오로피리딘 190-1 (210 mg, 1.0 mmol), 에테르 중 0.5 M (2-tert-부톡시-2-옥소에틸) 아연(II) 클로라이드 86-5 (2.4 mL, 1.2 mmol), Pd(dba)2 (29 mg, 0.005 mmol), Q-phos (71 mg, 0.10 mmol) 및 THF (3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1분 동안 질소로 버블링시키고, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 모든 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축 건조시켰다. 조 생성물을 헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2-(6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)아세테이트 190-3을 수득하였다. MS m/z 246.1 (M + 1).
단계 2: DCM (3 mL) 중 tert-부틸 2-(6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)아세테이트 190-3 (123 mg, 0.50 mmol) 및 TFA (0.5 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 고 진공 하에서 증발 건조시켰다. 조 생성물인 2-(6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)아세트산 190-4를 DMF (3 mL)에 용해시켰다. 1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-일)에타논 (110 mg, 0.50 mmol) 및 DIEA (500 μL, 2.87 mmol)를 용액에 첨가하고, 이후 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (285 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 중 5％ MeOH로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)아세트아미드 190-5를 수득하였다. MS m/z 392.2 (M + 1).
단계 3: 밀봉된 튜브에 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)아세트아미드 190-5 (59 mg, 0.15 mmol), 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 183-2 (49 mg, 0.23 mmol), Pd(PPh3)4 (9 mg, 0.08 mmol), Na2CO3 (79 mg, 0.75 mmol), 톨루엔 (0.8 mL), H2O (0.8 mL) 및 에탄올 (0.2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여, N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(3-플루오로-2'-메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드 190을 수득하였다.
Figure pct00106
실시예 39
N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2-플루오로-5-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 (191)
Figure pct00107
단계 1: 4-브로모-2-플루오로-5-메틸아닐린 191-1 (2.04 g, 10 mmol), 2-메틸피리딘-4-일보론산 191-2 (1.37 g, 10 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.4 g, 0.35 mmol)가 담긴 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔 (30 mL), 에탄올 (10 mL) 및 포화 탄산나트륨 (10 mL)을 첨가하였다. 플라스크를 질소로 플러싱하고, 반응물을 10시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3 사이에 분배시키고, 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 헥산 중 50％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 2-플루오로-5-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)아닐린 191-3을 수득하였다. MS m/z 217.1 (M + 1).
단계 2: CH2I2 (16 mL) 중 2-플루오로-5-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)아닐린 191-3 (1.02 g, 4.7 mmol)의 용액에 이소아밀 니트라이트 (6 mL)를 -10℃에서 서서히 첨가하였다. 20분 후, 반응물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, Na2S2O5, 염수로 세척하고, 회전 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중 40％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 4-(5-플루오로-4-요오도-2-메틸페닐)-2-메틸피리딘 191-4를 수득하였다. MS m/z 328.10 (M + 1).
단계 3: 4-(5-플루오로-4-요오도-2-메틸페닐)-2-메틸피리딘 191-4 (200 mg, 0.6 mmol), Pd2(dba)3 (28 mg, 0.03 mmol), 및 Q-Phos (21 mg, 0.03 mmol)가 담긴 밀봉 튜브에 무수 THF (2.5 mL)를 첨가하였다. 반응 용기를 질소로 플러싱하고, 후속적으로 (2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아연(II) 클로라이드 (에테르 중 0.5 M, 1.34 mL, 0.67 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 12시간 동안 70℃로 가열하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 헥산 중 50％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2-(2-플루오로-5-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세테이트 191-5를 수득하였다. MS m/z 316.10 (M + 1).
단계 4: DCM (2 mL) 중 tert-부틸 2-(2-플루오로-5-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세테이트 191-5 (80 mg, 0.37 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매 및 TFA를 회전 증발에 의해 제거하여, 2-(2-플루오로-5-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트산 191-6을 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: DMF (1.0 mL) 중 2-(2-플루오로-5-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트산 191-6 (35 mg, 0.13 mmol), 1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-일)에타논 111-4 (30 mg, 0.13 mmol) 및 HATU (50 mg, 0.13 mmol)의 혼합물에 DIEA (67 μL, 0.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DMSO로 희석하고, 역상 HPLC로 정제하여, N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2-플루오로-5-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 191을 수득하였다.
Figure pct00108
실시예 40
N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(2-메틸피리미딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 (192)
Figure pct00109
단계 1: DMF (6 mL) 중 2-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트산 46-6 (564 mg, 2.0 mmol), 1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-일)에타논 111-4 (440 mg, 2.0 mmol) 및 HATU (798 mg, 2.1 mmol)의 혼합물에 DIEA (1.04 mL, 6.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물로 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여, N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 192-1 (920 mg, 95％)를 수득하였다. MS m/z 485.1 (M + 1).
단계 2: DMSO (5 mL) 중 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 192-1 (0.48 g, 1 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) 192-2 (0.51 g, 2 mmol), KOAc (0.29 g, 3 mmol), PdCl2(dppf)2.CH2Cl2 (82 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 질소로 플러싱하고, 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물로 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여, N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 192-3을 수득하였다. MS m/z 533.2 (M + 1).
단계 3: 디옥산 (1.0 mL) 중 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 192-3 (53 mg, 0.1 mmol), 4-클로로-2-메틸피리미딘 192-4 (18 mg, 0.14 mmol), Pd(PPh3)4 (11 mg, 0.01 mmol) 및 K3PO4 (42 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 질소로 플러싱하고, 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 염을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 회전 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(2-메틸피리미딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드 192를 수득하였다.
Figure pct00110
실시예 41
N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2'-플루오로-3-메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드 (193)
Figure pct00111
단계 1: 반응 바이알에 2-부탄올 1 mL 중 2-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)아세트산 74-4 (185 mg, 1 mmol), 2-플루오로피리딘-4-일보론산 193-1 (220 mg, 1.5 mmol), Pd(OAc)2 (12 mg, 0.05 mmol), S-Phos (41 mg, 0.1 mmol) 및 K3PO4 (636 mg, 3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, DMSO로 희석하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 역상 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 2-(2'-플루오로-3-메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트산 193-2를 수득하였다. MS m/z 247.2 (M + 1).
단계 2: 반응 바이알에 DMF (1 mL) 중 2-(2'-플루오로-3-메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트산 193-2 (60 mg, 0.17 mmol), 1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-일)에타논 111-4 (50 mg, 0.22 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU) (115 mg, 0.3 mmol) 및 DIEA (104 μL, 0.58 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 DMSO로 희석한 다음, 역상 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2'-플루오로-3-메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드 193을 수득하였다.
Figure pct00112
실시예 42
N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2',3-디플루오로-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드 (194)
Figure pct00113
반응 바이알에 2-부탄올 (0.3 mL) 중 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)아세트아미드 190-6 (66 mg, 0.17 mmol), 2-플루오로피리딘-4-일보론산 193-1 (35 mg, 0.25 mmol), Pd(OAc)2 (2 mg, 0.009 mmol), S-Phos (7 mg, 0.017 mmol) 및 K3PO4 (108 mg, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, DMSO로 희석하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 역상 HPLC로 정제하여, N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2',3-디플루오로-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드 194를 수득하였다. MS m/z 453.1 (M + 1).
실시예 43
N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(5-플루오로피리미딘-4-일)페닐)아세트아미드 (196)
Figure pct00114
단계 1: DMSO (5 mL) 중 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-요오도페닐)아세트아미드 177-2 (398 mg, 0.86 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) 192-2 (380 mg, 1.5 mmol), KOAc (270 mg, 2.7 mmol), PdCl2(dppf)2.CH2Cl2 (70 mg, 0.086 mmol)의 혼합물을 질소로 플러싱하고, 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물로 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여, N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드 196-1을 수득하였다. MS m/z 465.2 (M + 1).
단계 2: 디옥산 (0.6 mL) 중 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드 196-1 (30 mg, 0.065 mmol), 4-클로로-5-플루오로피리미딘 196-2 (28 mg, 0.21 mmol), Pd(PPh3)4 (12 mg, 0.01 mmol) 및 K3PO4 (90 mg, 0.424 mmol)의 혼합물을 질소로 플러싱하고, 2시간 동안 110℃로 가열하였다. 염을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 회전 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(5-플루오로피리미딘-4-일)페닐)아세트아미드 196을 수득하였다.
Figure pct00115
실시예 44
N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2'-메틸-3-(메틸술포닐)-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드 (197)
Figure pct00116
단계 1: 5-브로모-2-클로로-3-(메틸술포닐)피리딘 197-3을 문헌 절차에 따라 5-브로모-2-클로로피리딘-3-아민 197-1로부터 합성하였다.
단계 2: 밀봉된 튜브에 5-브로모-2-클로로-3-(메틸술포닐)피리딘 197-3 (60 mg, 0.22 mmol), 에테르 중 0.5 M (2-tert-부톡시-2-옥소에틸) 아연(II) 클로라이드 86-5 (0.54 mL, 0.27 mmol), Pd(dba)2 (6.4 mg, 0.001 mmol), Q-phos (16 mg, 0.02 mmol) 및 THF (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1분 동안 질소로 버블링시키고, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 모든 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축 건조시켰다. 조 생성물을 헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2-(6-클로로-5-(메틸술포닐)피리딘-3-일)아세테이트 197-5를 수득하였다. MS m/z 306.1 (M + 1).
단계 3: DCM (3 mL) 중 tert-부틸 2-(6-클로로-5-(메틸술포닐)피리딘-3-일)아세테이트 197-5 (40 mg, 0.13 mmol) 및 TFA (0.5 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 고 진공 하에서 증발 건조시켰다. 조 생성물인 2-(6-클로로-5-(메틸술포닐)피리딘-3-일)아세트산 197-6을 DMF (2 mL)에 용해시켰다. 1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-일)에타논 (35 mg, 0.16 mmol) 및 DIEA (114 μL, 0.65 mmol)를 용액에 첨가하고, 이후 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (75 mg, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 중 5％ MeOH로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(6-클로로-5-(메틸술포닐)피리딘-3-일)아세트아미드 197-7을 수득하였다. MS m/z 452.1 (M + 1).
단계 4: 밀봉된 튜브에 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(6-클로로-5-(메틸술포닐)피리딘-3-일)아세트아미드 197-7 (30 mg, 0.07 mmol), 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 183-2 (22 mg, 0.10 mmol), Pd(PPh3)4 (4 mg, 0.003 mmol), Na2CO3 (22 mg, 0.20 mmol), 톨루엔 (0.4 mL), H2O (0.4 mL) 및 에탄올 (0.1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여, N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2'-메틸-3-(메틸술포닐)-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드 197을 수득하였다.
Figure pct00117
실시예 45
N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(6-메틸피리미딘-4-일)페닐)아세트아미드 (198)
Figure pct00118
디옥산 (0.6 mL) 중 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드 196-1 (20 mg, 0.04 mmol), 4-클로로-6-메틸피리미딘 198-1 (8 mg, 0.06 mmol), Pd(PPh3)4 (2 mg, 0.002 mmol) 및 K3PO4 (25 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 질소로 플러싱하고, 2시간 동안 110℃로 가열하였다. 염을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 회전 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(6-메틸피리미딘-4-일)페닐)아세트아미드 198을 수득하였다.
Figure pct00119
실시예 46
2-(2'-플루오로-3-메틸-2,4'-비피리딘-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (199)
Figure pct00120
DCM (1 mL) 중 2-(2'-플루오로-3-메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트산 193-2 (50 mg, 0.2 mmol) 및 5-(피라진-2-일)피리딘-2-아민 86-3 (36 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 N,N'-디이소프로필카르보디이미드 (46 μL, 0.3 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 DMSO에 재용해시킨 다음, 역상 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 2-(2'-플루오로-3-메틸-2,4'-비피리딘-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 199를 수득하였다.
Figure pct00121
실시예 47
N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 (201)
Figure pct00122
단계 1: DMF (2 mL) 중 2-(4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)아세트산 203-5 (30 mg, 0.11 mmol), 1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-일)에타논 111-4 (28 mg, 0.13 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (99 μL, 0.57 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (65 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여, 2 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 201을 수득하였다.
Figure pct00123
실시예 48
2-(4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (203)
Figure pct00124
단계 1: 밀봉된 튜브에 2-브로모-4-요오도피리딘 203-1 (568 mg, 2.0 mmol), 에틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트 203-2 (580 mg, 2.0 mmol), Pd(PPh3)4 (116 mg, 0.1 mmol), Na2CO3 (636 mg, 6.0 mmol), 톨루엔 (4 mL), H2O (4 mL) 및 에탄올 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 질소로 버블링시키고, 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 (5 ml)에 재용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (5 mL×3). 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 15％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 2-(4-(2-브로모피리딘-4-일)페닐)아세테이트 203-3을 수득하였다. MS m/z 320.1 (M + 1).
단계 2: 밀봉된 튜브에 에틸 2-(4-(2-브로모피리딘-4-일)페닐)아세테이트 203-3 (440 mg, 1.37 mmol), 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트 (1.7 mL, 13.7 mmol), Cu (1.3 g, 20.6 mmol) 및 DMF (5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1분 동안 질소로 버블링시키고, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 2-(4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)페닐)피리딘-2-일)-2,2-디플루오로아세테이트 203-4를 수득하였다. MS m/z 364.2 (M + 1).
단계 3: 에틸 2-(4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)페닐)피리딘-2-일)-2,2-디플루오로아세테이트 203-4 (476 mg, 1.3 mmol)를 MeOH 5 mL 및 2 N LiOH 2 mL에 용해시켰다. 반응 혼합물을 55℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 DMF 5 mL 및 진한 HCl 1.5 mL에 재용해시켰다. 용액을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 물 5 ml에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (5 mL×3). 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중 5％ MeOH로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 2-(4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)아세트산 203-5를 수득하였다. MS m/z 264.1 (M + 1).
단계 4: DMF (2 mL) 중 2-(4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)아세트산 203-5 (70 mg, 0.27 mmol), 5-(피라진-2-일)피리딘-2-아민 (55 mg, 0.32 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (139 μL, 0.80 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (152 mg, 0.40 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여, 2-(4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)페닐)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 203을 수득하였다.
Figure pct00125
실시예 49
2-(2',3-디플루오로-2,4'-비피리딘-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (205)
Figure pct00126
단계 1: 밀봉된 튜브에서, 아르곤 하의 5-브로모-2-클로로-3-플루오로피리딘 205-1 (631 mg, 3 mmol), 에테르 중 0.5 M (2-tert-부톡시-2-옥소에틸) 아연(II) 클로라이드 205-2 (6.6 mL, 3.3 mmol), Pd(dba)2 (87 mg, 0.15 mmol), 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-t-부틸포스피노)페로센 (Q-phos, 107 mg, 0.15 mmol) 및 THF (12 mL)의 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축 건조시켰다. 조 생성물을 헥산 중 30％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 오일로서 tert-부틸 2-(6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)아세테이트 205-3을 수득하였다. MS m/z 246.1 (M + 1).
단계 2: 아르곤 하의 tert-부틸 2-(6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)아세테이트 205-3 (370 mg, 1.5 mmol), 2-플루오로피리딘-4-일보론산 205-4 (318 mg, 2.25 mmol), Pd(OAc)2 (17 mg, 0.075 mmoL), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (62 mg, 0.15 mmol), K3PO4 (800 mg, 9 mmol)를 함유하는 플라스크에 2-부탄올 (1.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축 건조시켰다. 조 물질을 디클로로메탄 중 20％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서 tert-부틸 2-(2',3-디플루오로-2,4'-비피리딘-5-일)아세테이트 205-5를 수득하였다. MS m/z 307.1 (M + 1).
단계 3: DCM (0.8 mL) 중 tert-부틸 2-(2',3-디플루오로-2,4'-비피리딘-5-일)아세테이트 205-5 (248 mg, 0.81 mmol) 및 TFA (0.8 mL)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 Na2CO3에 의해 pH를 대략 12로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 수성상을 1 N HCl 수용액에 의해 pH 3으로 산성화시키고, 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 남은 고체를 에틸 아세테이트 중 20％ 메탄올로 추출하고, 여과하여, 불용성 물질을 제거하였다. 여과물을 회전 증발에 의해 농축 건조시켜, 2-(2',3-디플루오로-2,4'-비피리딘-5-일)아세트산 205-6을 얻었으며, 이를 바로 다음 단계에서 사용하였다. MS m/z 251.1 (M + 1).
단계 4: DMF (0.9 mL) 중 2-(2',3-디플루오로-2,4'-비피리딘-5-일)아세트산 205-6 (50 mg, 0.2 mmol), 5-(피라진-2-일)피리딘-2-아민 86-3 (34 mg, 0.2 mmol), 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (50 mg, 0.24 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (4 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 여과하고, 여과물을 바로 역상 HPLC하여, 백색 고체로서 2-(2',3-디플루오로-2,4'-비피리딘-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 205를 수득하였다.
Figure pct00127
실시예 50
N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(3-시아노-4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 (206)
Figure pct00128
단계 1: 밀봉된 튜브에 5-브로모-2-요오도벤조니트릴 206-1 (500 mg, 1.6 mmol), 2-플루오로피리딘-4-일보론산 205-4 (229 mg, 1.6 mmol), Pd(PPh3)4 (94 mg, 0.08 mmol), Na2CO3 (516 mg, 4.9 mmol), 톨루엔 (2 mL), H2O (2 mL) 및 에탄올 (0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 (5 ml)에 재용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (8 mL×3). 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 15％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 5-브로모-2-(2-플루오로피리딘-4-일)벤조니트릴 206-3을 수득하였다. MS m/z 277.1 (M + 1).
단계 2: 밀봉된 튜브에 5-브로모-2-(2-플루오로피리딘-4-일)벤조니트릴 206-3 (42 mg, 0.16 mmol), 에테르 중 0.5 M (2-tert-부톡시-2-옥소에틸) 아연(II) 클로라이드 86-5 (0.46 mL, 0.23 mmol), Pd(dba)2 (4.4 mg, 0.008 mmol), Q-phos (10.8 mg, 0.015 mmol) 및 THF (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1분 동안 질소로 버블링시키고, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 모든 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축 건조시켰다. 조 생성물을 헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2-(3-시아노-4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)아세테이트 206-5를 수득하였다. MS m/z 313.2 (M + 1).
단계 3: DCM (3 mL) 중 tert-부틸 2-(3-시아노-4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)아세테이트 206-5 (35 mg, 0.11 mmol) 및 TFA (0.5 mL)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 고 진공 하에서 증발 건조시켰다. 조 생성물인 2-(3-시아노-4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)아세트산 206-6을 DMF (2 mL)에 용해시켰다. 5-(피라진-2-일)피리딘-2-아민 (23 mg, 0.13 mmol) 및 DIEA (98 μL, 0.56 mmol)를 용액에 첨가하고, 이후 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (64 mg, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여, N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(3-시아노-4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 206을 수득하였다.
Figure pct00129
실시예 51
N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(3-플루오로-4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 (207)
Figure pct00130
단계 1: 밀봉된 튜브에 4-브로모-2-플루오로-1-요오도벤젠 207-1 (600 mg, 2.0 mmol), 2-플루오로피리딘-4-일보론산 205-4 (282 mg, 2.0 mmol), Pd(PPh3)4 (116 mg, 0.1 mmol), Na2CO3 (636 mg, 6.0 mmol), 톨루엔 (2 mL), H2O (2 mL) 및 에탄올 (0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 (5 ml)에 재용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (8 mL×3). 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 15％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-플루오로피리딘 207-3을 수득하였다. MS m/z 270.1 (M + 1).
단계 2: 밀봉된 튜브에 4-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-플루오로피리딘 207-3 (210 mg, 0.76 mmol), 에테르 중 0.5 M (2-tert-부톡시-2-옥소에틸) 아연(II) 클로라이드 86-5 (2.3 mL, 1.14 mmol), Pd(dba)2 (22 mg, 0.04 mmol), Q-phos (54 mg, 0.07 mmol) 및 THF (5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1분 동안 질소로 버블링시키고, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 모든 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축 건조시켰다. 조 생성물을 헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2-(3-플루오로-4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)아세테이트 207-5를 수득하였다. MS m/z 306.2 (M + 1).
단계 3: DCM (3 mL) 중 tert-부틸 2-(3-플루오로-4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)아세테이트 207-5 (100 mg, 0.33 mmol) 및 TFA (0.5 mL)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 고 진공 하에서 증발 건조시켰다. 조 생성물인 2-(3-플루오로-4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)아세트산 207-6 (50 mg, 0.20 mmol)을 DMF (2 mL)에 용해시키고, 1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-일)에타논 (53 mg, 0.24 mmol) 및 DIEA (174 μL, 1.0 mmol)를 용액에 첨가하고, 이후 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (114 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여, N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(3-플루오로-4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 207을 수득하였다.
Figure pct00131
실시예 52
2-(2'-플루오로-2,4'-비피리딘-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (208)
Figure pct00132
단계 1: 아르곤 하의 에틸 2-(6-클로로피리딘-3-일)아세테이트 208-1 (300 mg, 1.5 mmol), 2-플루오로피리딘-4-일보론산 205-4 (318 mg, 2.25 mmol), Pd(OAc)2 (17 mg, 0.075 mmoL), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (62 mg, 0.15 mmol), K3PO4 (800 mg, 9 mmol)를 함유하는 플라스크에 2-부탄올 (1.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축 건조시켰다. 조 물질을 디클로로메탄 중 40％ 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 에틸 2-(2'-플루오로-2,4'-비피리딘-5-일)아세테이트 208-2를 수득하였다. MS m/z 261.1 (M + 1).
단계 2: THF (0.5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 에틸 2-(2'-플루오로-2,4'-비피리딘-5-일)아세테이트 208-2 (93 mg, 0.36 mmol) 및 NaOH (57 mg, 1.43 mmol)의 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 3 N HCl 수용액으로 처리하여 pH를 대략 3으로 조정한 다음, 15분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 증발 건조시키고, 나머지 고체를 에틸 아세테이트 중 20％ 메탄올로 추출하였다. 유기 부분을 농축시켜, 연한 백색 고체로서 2-(2'-플루오로-2,4'-비피리딘-5-일)아세트산 208-3을 수득하였다. MS m/z 233.1 (M + 1).
단계 3: DMF (0.9 mL) 중 2-(2'-플루오로-2,4'-비피리딘-5-일)아세트산 208-3 (42 mg, 0.18 mmol), 5-(피라진-2-일)피리딘-2-아민 86-3 (31 mg, 0.18 mmol), 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (45 mg, 0.22 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (4 mg, 0.036 mmol)의 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 여과하고, 여과물을 역상 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 2-(2'-플루오로-2,4'-비피리딘-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 208을 수득하였다.
Figure pct00133
실시예 53
N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2'-플루오로-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드 (209)
Figure pct00134
단계 1: 2-(2'-플루오로-2,4'-비피리딘-5-일)아세트산 208-3 (42 mg, 0.18 mmol), 1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-일)에타논 111-4 (40 mg, 0.18 mmol), o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 68 mg, 0.18 mmol)의 혼합물에 DMF (1 mL) 및 디이소프로필에틸 아민 (DIEA, 0.15 mL, 0.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물인 투명한 DMF 용액을 바로 역상 HPLC하여, 백색 고체로서 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2'-플루오로-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드 209를 수득하였다.
Figure pct00135
실시예 54
2-(2',3-디플루오로-2,4'-비피리딘-5-일)-N-(5-(피리다진-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (210)
Figure pct00136
단계 1: 2-(2',3-디플루오로-2,4'-비피리딘-5-일)아세트산 205-6 (25 mg, 0.1 mmol), 5-(피리다진-3-일)피리딘-2-아민 145-3 (17 mg, 0.1 mmol), o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 38 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 DMF (0.5 mL) 및 디이소프로필에틸 아민 (DIEA, 0.05 mL, 0.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 DMF 용액을 바로 역상 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 2-(2',3-디플루오로-2,4'-비피리딘-5-일)-N-(5-(피리다진-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드 210을 수득하였다.
Figure pct00137
실시예 55
N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(3-시아노-4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 (211)
Figure pct00138
단계 1: 2-(3-시아노-4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)아세트산 206-6 (50 mg, 0.20 mmol)을 DMF (2 mL)에 용해시켰다. 1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-일)에타논 (52 mg, 0.23 mmol) 및 DIEA (170 μL, 0.98 mmol)를 용액에 첨가하고, 이후 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (111 mg, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여, N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(3-시아노-4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 211을 수득하였다.
Figure pct00139
실시예 56
2-(3-플루오로-4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (212)
Figure pct00140
단계 1: 2-(3-플루오로-4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)아세트산 207-6 (50 mg, 0.20 mmol)을 DMF (2 mL)에 용해시키고, 5-(피라진-2-일)피리딘-2-아민 (41 mg, 0.24 mmol) 및 DIEA (174 μL, 1.0 mmol)를 용액에 첨가하고, 이후 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (114 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여, 2-(3-플루오로-4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 212를 수득하였다.
Figure pct00141
실시예 57
2-(3-플루오로-4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)-N-(5-(피리다진-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (213)
Figure pct00142
단계 1: 2-(3-플루오로-4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)아세트산 207-6 (37 mg, 0.15 mmol)을 DMF (2 mL)에 용해시키고, 5-(피리다진-3-일)피리딘-2-아민 (31 mg, 0.18 mmol) 및 DIEA (131 μL, 0.75 mmol)를 용액에 첨가하고, 이후 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (86 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여, 2-(3-플루오로-4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)-N-(5-(피리다진-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드 213을 수득하였다.
Figure pct00143
실시예 58
2-(3-시아노-4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)-N-(5-(피리다진-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (214)
Figure pct00144
단계 1: 2-(3-시아노-4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)아세트산 206-6 (38 mg, 0.15 mmol)을 DMF (2 mL)에 용해시키고, 5-(피리다진-3-일)피리딘-2-아민 (31 mg, 0.18 mmol) 및 DIEA (131 μL, 0.75 mmol)를 용액에 첨가하고, 이후 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (86 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여, 2-(3-시아노-4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)-N-(5-(피리다진-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드 214를 수득하였다.
Figure pct00145
실시예 59
N-(6-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-(S,S-디옥소-6-티오모르폴리노피리딘-3-일)아세트아미드 (219)
Figure pct00146
단계 1: 둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-5-니트로피리딘 (3.2 g, 20 mmol), (3-플루오로페닐) 보론산 (2.8 g, 20 mmol), Pd(PPh3)4 (0.46 g, 0.4 mmol), 톨루엔 (60 mL), 에탄올 (20 mL) 및 Na2CO3 (2 M, 20 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 질소로 버블링시키고, 110℃에서 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 50％ -> 100％ 에틸 아세테이트)로 정제하여, 황색 고체로서 2-(3-플루오로페닐)-5-니트로피리딘을 수득하였다. MS m/z 219.1 (M + 1).
단계 2: 둥근 바닥 플라스크에 2-(3-플루오로페닐)-5-니트로피리딘 (3.8 g, 17 mmol), Pd/C (0.5 g) 및 메탄올 (100 mL)을 첨가하였다. 반응물에 수소 풍선을 붙임으로써, 반응물을 수소 분위기 하에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 질소로 플러싱하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하여, 갈색 고체로서 6-(3-플루오로페닐)피리딘-3-아민 219-1을 수득하였다. MS m/z 189.1 (M + 1).
단계 3: 톨루엔 (50 ml) 중 티오모르폴린 (1.03 g, 10.0 mmol), 5-브로모-2-요오도피리딘 (3.69 g, 13 mmol), Pd2(dba)3 (200 mg, 0.2 mmol), 크산트포스 (510 mg, 0.6 mmol) 및 t-BuONa (1.44 g, 15 mmol)의 혼합물을 98℃에서 3시간 동안 아르곤 하에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산 중 0~5％ 에틸 아세테이트 사용)를 수행하여, 고체로서 4-(5-브로모피리딘-2-일)티오모르폴린 219-2를 수득하였다.
단계 4: 톨루엔 (45 ml) 중 4-(5-브로모피리딘-2-일)티오모르폴린 219-2 (2.37 g, 9.15 mmol), 디에틸 말로네이트 (2.04 g, 12.8 mmol), Pd(OAc)2 (102 mg, 0.46 mmol), 비페닐-2-일-디-tert-부틸포스핀 (270 mg, 0.9 mmol) 및 t-BuONa (1.76 g, 18.3 mmol)의 혼합물을 98℃에서 1시간 동안 아르곤 하에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여, 디에틸 2-(6-티오모르폴리노피리딘-3-일)말로네이트 219-3을 수득하였다.
단계 5: 2-(6-티오모르폴리노피리딘-3-일)말로네이트 219-3 (564 mg, 1.67 mmol)을 디옥산 (5 ml) 및 물 (5 ml) 중 NaOH (334 mg, 8.35 mmol)와 함께 4시간 동안 교반하였다. HCl 용액을 첨가하여 pH를 대략 1로 조정하고, 반응 혼합물을 88℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 다음, Na2CO3을 사용하여 pH를 대략 4로 조정하고, 이후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축시켰다. 역상 HPLC로 정제하여, 2-(6-티오모르폴리노피리딘-3-일)아세트산 219-4를 수득하였다.
단계 6: DMF (1.0 ml) 중 2-(6-티오모르폴리노피리딘-3-일)아세트산 219-4 (92 mg, 0.39 mmol), 6-(3-플루오로페닐)피리딘-3-아민 219-1 (73 mg, 0.39 mmol), HATU (162 mg, 0.43 mmol) 및 DIEA (104 μl, 0.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 이를 물 (30 ml) 및 에틸 아세테이트 (40 ml) 사이에 재분배시켰다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 1:10 -> 2:1 사용)하여, 고체로서 N-(6-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-(6-티오모르폴리노피리딘-3-일)아세트아미드 219-5를 수득하였다.
단계 7: N-(6-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-(6-티오모르폴리노피리딘-3-일)아세트아미드 219-5 (114 mg, 0.28 mmol)를 0℃에서 DCM 중 mCPBA (2 ml)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 5％ Na2CO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, 고체로서 N-(6-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-(S,S-디옥소-6-티오모르폴리노피리딘-3-일)아세트아미드 219를 수득하였다.
Figure pct00147
실시예 60
2-(2'-플루오로-3-메틸-2,4'-비피리딘-5-일)-N-(5-(피리다진-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (221)
Figure pct00148
DCM (1 mL) 중 2-(2'-플루오로-3-메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트산 193-2 (25 mg, 0.1 mmol) 및 5-(피리다진-3-일)피리딘-2-아민 145-3 (17 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 N,N'-디이소프로필카르보디이미드 (22 μL, 0.15 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 DMSO에 용해시킨 다음, 역상 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 2-(2'-플루오로-3-메틸-2,4'-비피리딘-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 221을 수득하였다.
Figure pct00149
실시예 61
N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(3-메틸-2'-(트리플루오로메틸)-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드 (222)
Figure pct00150
밀봉된 튜브에 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)아세트아미드 148-1 (123 mg, 0.32 mmol), 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일보론산 (61 mg, 0.32 mmol), Pd(OAc)2 (3.6 mg, 0.016 mmol), 2,6-디메톡시-1,1'-비페닐-2-일)디시클로헥실포스핀 (13.0 mg, 0.032 mmol) 및 K3PO4 (202 mg, 0.95 mmol)를 첨가하였다. 그 다음, 튜브 및 그의 내용물을 질소로 퍼징하였다. 탈기 후 톨루엔 (1.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (8 mL×3). 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(3-메틸-2'-(트리플루오로메틸)-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드 222를 수득하였다.
Figure pct00151
실시예 62
2-(3-메틸-2'-(트리플루오로메틸)-2,4'-비피리딘-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (223)
Figure pct00152
밀봉된 튜브에 2-(6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 86-8 (85 mg, 0.25 mmol), 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일보론산 (48 mg, 0.25 mmol), Pd(OAc)2 (2.8 mg, 0.013 mmol), 2,6-디메톡시-1,1'-비페닐-2-일)디시클로헥실포스핀 (10.2 mg, 0.025 mmol) 및 K3PO4 (159 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 그 다음, 튜브 및 그의 내용물을 질소로 퍼징하였다. 탈기 후 톨루엔 (1.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (8 mL×3). 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, 2-(3-메틸-2'-(트리플루오로메틸)-2,4'-비피리딘-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 223을 수득하였다.
Figure pct00153
실시예 63
N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-시아노-3-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 (237)
Figure pct00154
단계 1: DCM (30 ml) 중 2-(3-클로로-4-히드록시페닐)아세트산 (560 mg, 3.00 mmol), 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (888 mg, 3.15 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (1.1 ml, 8.06 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 이를 HCl 용액 (1 N, 30 ml×2)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축시켜, 2-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)페닐)아세트산 237-1 (749 mg, 조질)을 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 반응에서 바로 사용하였다.
단계 2: DMF (2.0 ml) 중 2-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)페닐)아세트산 237-1, 1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-일)에타논 111-4 (112 mg, 0.51 mmol), HATU (232 mg, 0.61 mmol) 및 DIEA (0.26 ml, 1.49 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 바로 역상 HPLC하여, 4-(2-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-2-옥소에틸)-2-클로로페닐 트리플루오로메탄술포네이트 237-2를 수득하였다.
단계 3: DMF (0.6 ml) 중 4-(2-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-2-옥소에틸)-2-클로로페닐 트리플루오로메탄술포네이트 237-2 (65 mg, 0.125 mmol), Zn(CN)2 (30 mg, 0.255 mmol), Pd(PPh3)4 (14 mg, 0.012 mmol)의 혼합물을 80℃에서 96시간 동안 아르곤 하에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이를 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 용매의 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC 정제하여, 고체로서 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(3-클로로-4-시아노페닐)아세트아미드 237-3을 수득하였다.
단계 4: DMF (0.6 ml) 중 고체로서 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(3-클로로-4-시아노페닐)아세트아미드 237-3 (17 mg, 0.043 mmol), 2-메틸-4-(트리부틸스탄닐)피리딘 (24.5 mg, 0.064 mmol), Pd(PPh3)4 (5 mg, 0.0043 mmol)의 혼합물을 118℃에서 밤새 아르곤 하에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이를 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (30 ml)로 희석하고 세척하였다. 그 다음, 이를 물 (40 ml)로 세척하고, 0.5 N HCl (30 ml)로 추출하였다. 수성 추출물을 Na2CO3으로 처리하여 pH를 대략 9로 조정한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (30 ml×2). 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축시키고, 잔류물로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액으로서 에틸 아세테이트 중 MeOH (0 -> 5％) 사용)를 수행하여, 고체로서 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-시아노-3-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드 237을 수득하였다.
Figure pct00155
실시예 64
2-(2'-메틸-2,4'-비피리딘-4-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (238)
Figure pct00156
단계 1: 아르곤 하의 메틸 2-(2-클로로피리딘-4-일)아세테이트 238-1 (1.00 g, 5.38 mmol), 2-메틸-4-(트리부틸스탄닐)피리딘 (2.06 g, 5.38 mmol), Pd(PPh3)4 (594 mg, 0.54 mmoL)를 함유하는 플라스크에 DMF (15 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 10시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 회전 증발에 의해 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 5％ 메탄올로 용리)하여, 암 오렌지색 오일로서 메틸 2-(2'-메틸-2,4'-비피리딘-4-일)아세테이트 238-2를 수득하였다. MS m/z 243.1 (M + 1).
단계 2: 1,4-디옥산 (6 mL) 및 물 (6 mL) 중 메틸 2-(2'-메틸-2,4'-비피리딘-4-일)아세테이트 238-2 (621 mg, 2.56 mmol) 및 NaOH (409 mg, 10.24 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 3 N HCl 수용액으로 처리하여, pH를 대략 4로 조정하고, 그 다음 15분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 증발에 의해 건조시키고, 남은 고체를 에틸 아세테이트 중 20％ 메탄올로 추출하였다. 유기 추출물을 농축시켜, 연한 백색 고체로서 2-(2'-메틸-2,4'-비피리딘-4-일)아세트산 238-3을 수득하였다. MS m/z 229.1(M + 1).
단계 3: DMF (0.9 mL) 중 2-(2'-메틸-2,4'-비피리딘-4-일)아세트산 238-3 (46 mg, 0.2 mmol), 5-(피라진-2-일)피리딘-2-아민 86-3 (34 mg, 0.2 mmol), 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (50 mg, 0.24 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (4 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 여과하여, 불용성 물질을 제거하고, 여과물을 바로 역상 HPLC 정제하여, 백색 고체로서 2-(2'-메틸-2,4'-비피리딘-4-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 238을 수득하였다.
Figure pct00157
본 발명의 예시된 화합물을 Wnt-Luc 리포터 분석법을 사용하여 측정된 IC50 값과 함께 하기 표 1에 요약한다.
<표 1>
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
분석법
Wnt 신호전달의 경로 억제에 대한 Wnt-Luc 리포터 분석법
마우스 레이디히(leydig) 세포 TM3 세포 (어메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection; ATCC; 버지니아주 마나사스(Manassas, VA) 소재)로부터 얻음)를 2.5％ FBS (기브코/인비트로겐(Gibco/Invitrogen; 캘리포니아주 칼즈배드(Carlsbad, CA) 소재)) 및 5％ 말 혈청 (기브코/인비트로겐 (캘리포니아주 칼즈배드 소재)), 50 단위/mL 페니실린 및 50 μg/mL의 스트렙토마이신 (기브코/인비트로겐 (캘리포니아주 칼즈배드 소재))이 보충된 햄 (Ham)의 F12 배지 및 둘베코 변형 이글 배지 (기브코/인비트로겐 (캘리포니아주 칼즈배드 소재))의 1:1 혼합물에서 공기 분위기 중의 5％ CO2와 함께 37℃에서 배양하였다. 10 cm 접시에서 TM3 세포를 제조자의 프로토콜에 따라서 FuGENE6 (로슈 디아그노스틱스(Roche Diagnostics; 인디애나주 인디아나폴리스(Indianapolis, IN) 소재)) 30 μL를 사용하여 Wnt-반응성 요소에 의해 구동되는 루시페라제 유전자를 함유하는 STF-리포터 플라스미드 8 μg 및 pcDNA3.1-Neo (기브코/인비트로겐 (캘리포니아주 칼즈배드 소재)) 2 μg으로 동시-형질감염시켰다. 안정적인 세포주 (TM3 Wnt-Luc)를 400 μg/mL의 G418 (기브코/인비트로겐 (캘리포니아주 칼즈배드 소재))로 선별하였다. TM3 Wnt-Luc 세포 및 L-세포 Wnt3a 세포 (어메리칸 타입 컬쳐 컬렉션 (ATCC; 버지니아주 마나사스 소재)로부터 얻음; 10％ FBS (기브코/인비트로겐 (캘리포니아주 칼즈배드 소재)) 및 50 단위/mL 페니실린 및 50 μg/mL의 스트렙토마이신 (기브코/인비트로겐 (캘리포니아주 칼즈배드 소재))이 보충된 둘베코 변형 이글 배지 (기브코/인비트로겐 (캘리포니아주 칼즈배드 소재))에서 공기 분위기 중의 5％ CO2와 함께 37℃에서 배양됨)를 트립신으로 처리하고, 2％ FBS가 보충된 DMEM 배지를 갖는 384-웰 플레이트 내에서 동시-배양하고, 다양한 농도의 본 발명의 화합물로 처리하였다. 24시간 후, 개똥벌레 루시페라제 활성을 브라이트-글로(Bright-Glo)™ 루시페라제 분석 시스템 (프로메가 (위스콘신주 매디슨 소재))으로 분석하였다. 화합물의 작용이 발광 신호를 50％ 감소시킬 때 IC50을 측정하였다.
Wnt 신호전달의 경로 억제에 대한 Wnt - Luc 리포터 분석법
인간 배아 신장 293 세포 (어메리칸 타입 컬쳐 컬렉션 (ATCC; 버지니아주 마나사스 소재)로부터 얻음)를 10％ FBS (기브코/인비트로겐 (캘리포니아주 칼즈배드 소재)), 50 단위/mL 페니실린 및 50 μg/mL의 스트렙토마이신 (기브코/인비트로겐 (캘리포니아주 칼즈배드 소재))이 보충된 DMEM 배지 (기브코/인비트로겐 (캘리포니아주 칼즈배드 소재))에서 공기 분위기 중의 5％ CO2와 함께 37℃에서 배양하였다. 10 cm 접시에서 293 세포를 제조자의 프로토콜에 따라서 FuGENE6 (로슈 디아그노스틱스 (인디애나주 인디아나폴리스 소재)) 30 μL를 사용하여 Wnt-반응성 요소에 의해 구동되는 루시페라제 유전자를 함유하는 STF-리포터 플라스미드 8 μg 및 pcDNA3.1-Neo (기브코/인비트로겐 (캘리포니아주 칼즈배드 소재)) 2 μg으로 동시-형질감염시켰다. 안정적인 세포주 (293 Wnt-Luc)를 400 μg/mL의 G418 (기브코/인비트로겐 (캘리포니아주 칼즈배드 소재))로 선별하였다. 293 Wnt-Luc 세포 및 L-세포 Wnt3a 세포 (어메리칸 타입 컬쳐 컬렉션 (ATCC; 버지니아주 마나사스 소재)로부터 얻음)를 트립신으로 처리하고, 2％ FBS가 보충된 DMEM 배지를 갖는 384-웰 플레이트에서 동시-배양하고, 다양한 농도의 본 발명의 화합물로 처리하였다. 24시간 후, 개똥벌레 루시페라제 활성을 브라이트-글로™ 루시페라제 검정 시스템 (프로메가 (위스콘신주 매디슨 소재))으로 분석하였다. 화합물의 작용이 발광 신호를 50％ 감소시킬 때 IC50을 측정하였다.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 예시 목적만을 위한 것이며, 상기 실시예 및 실시양태를 고려하여 다양한 변형 또는 변화가 당업자들에 의해 제안될 것이고, 본 출원의 취지 및 범위, 및 첨부된 청구항의 범주 내에 포함된다는 것이 이해된다. 본원에서 언급된 모든 출판물, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 6을 갖는 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염.
    <화학식 6>
    Figure pct00192

    상기 식에서,
    X1, X2, X3 및 X4는 N 및 CR7로부터 선택되고;
    X5, X6, X7 및 X8 중 하나는 N이고, 나머지는 CH이고;
    X9는 N 및 CH로부터 선택되고;
    Z는 페닐, 피라지닐, 피리디닐, 피리다지닐 및 피페라지닐 (여기서, Z의 각각의 페닐, 피라지닐, 피리디닐, 피리다지닐 또는 피페라지닐은 R6 기로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
    R1, R2 및 R3은 수소이고;
    m은 1이고;
    R4는 수소, 할로, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 메틸로부터 선택되고;
    R6은 수소, 할로 및 -C(O)R10 (여기서, R10은 메틸임)으로부터 선택되고;
    R7은 수소, 할로, 시아노, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    Figure pct00193

    Figure pct00194

    Figure pct00195

    Figure pct00196

    Figure pct00197

    Figure pct00198

    Figure pct00199

    Figure pct00200

    로부터 선택되는 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    Figure pct00201
    인 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    Figure pct00202
    인 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    Figure pct00203
    인 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    Figure pct00204
    인 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    Figure pct00205
    인 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서,
    Figure pct00206
    인 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염.
  9. 하기 화학식 5를 갖는 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염.
    <화학식 5>
    Figure pct00207

    상기 식에서,
    A1은 -C(O)CH3로 치환된 피페라지닐,
    Figure pct00208
    이거나 또는
    Figure pct00209

    로부터 선택되고;
    고리 E는 페닐이거나, 또는 X1, X2, X3 및 X4 중 하나는 N이고, 나머지는 CR7이고;
    X5, X6, X7 및 X8 중 하나는 N이고, 나머지는 CR11이고;
    Z는 6원 헤테로사이클 또는 6원 헤테로아릴 (이들 각각은 1 내지 2개의 질소 헤테로원자를 함유하고, 각각 1 내지 2개의 R6 기로 임의로 치환됨)이고;
    R1, R2 및 R3은 H이고;
    R4 및 R6은 독립적으로 수소, 시아노, C1 - 6알콕시, -S(O)2R10, -C(O)NR8R9, -L-C(O)R10, -L-C(O)OR10, 할로로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐이고;
    R5는 H 또는 C1 -6 알킬이고;
    L은 결합 또는 (CR2)1-4 (여기서, R은 H 또는 C1 -6 알킬임)이고;
    W는 C3 - 7시클로알킬이고;
    R7 및 R11은 독립적으로 H, 할로, 시아노, C1 - 6알콕시, -S(O)2R10, 또는 임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬이고;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -L-W, 또는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노, 히드록실, 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있음)이거나; 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리를 형성할 수 있고;
    R10은 C1 -6 알킬 또는 -L-W이고;
    m, n 및 p는 독립적으로 0 내지 2이다.
  10. 제9항에 있어서, A1이 -C(O)CH3로 치환된 피페라지닐,
    Figure pct00210
    이거나, 또는
    Figure pct00211

    로부터 선택되고;
    m이 0 내지 1인 화합물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    Figure pct00212

    Figure pct00213

    Figure pct00214

    Figure pct00215

    Figure pct00216

    Figure pct00217

    Figure pct00218

    Figure pct00219

    Figure pct00220

    로부터 선택되는 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염.
  12. 하기 화학식 1 또는 2를 갖는 화합물, 또는 그의 생리학상 허용되는 염.
    <화학식 1>
    Figure pct00221

    <화학식 2>
    Figure pct00222

    상기 식에서,
    고리 E는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    A1 및 A2는 독립적으로 C1 - 5헤테로사이클, 퀴놀리닐, 또는
    Figure pct00223

    로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
    여기서, A1 및 A2의 임의의 헤테로사이클은 -LC(O)R10으로 임의로 치환될 수 있고;
    B는 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 (이들 각각은 1 내지 3개의 R6 기로 임의로 치환됨)이고;
    X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CR7 또는 N이고;
    Y는 페닐, 티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐 (이들 각각은 1 내지 2개의 R6 기로 임의로 치환됨)이고;
    Z는 아릴, C1 -5 헤테로사이클, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴이고;
    각각의 Y 및 Z는 1 내지 3개의 R6 기로 임의로 치환되고;
    R1 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이고;
    R2 및 R3은 독립적으로 H, C1 -6 알킬 또는 할로이고;
    R4는 할로, 시아노, C1 - 6알콕시 또는 C1 -6 알킬 (할로, 알콕시 또는 아미노로 임의로 치환됨)이고;
    R6은 수소, 할로, C1 - 6알콕시, -S(O)2R10, -C(O)OR10, -C(O)R10, -C(O)NR8R9, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노, 히드록실, 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있음); 할로, CN, -L-W, NR8R9, -L-C(O)R10, -L-C(O)OR10, -L-C(O)NR8R9, OR10; -L-S(O)2R10 또는 -L-S(O)2NR8R9이고;
    R7은 H, 할로, C1 -6 알콕시, -L-S(O)2R10, C1 -6 알킬 (할로, 아미노, 히드록실, 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환됨); NR8R9, -L-C(O)R10, -L-C(O)NR8R9, OR10; -L-S(O)2R10 또는 -L-S(O)2NR8R9이고;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, -L-W, 또는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노, 히드록실, 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있음)이거나; 또는 R8 및 R9는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리를 형성할 수 있고;
    R10은 H, -L-W, 또는 C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐 또는 C2 -6 알키닐 (이들 각각은 할로, 아미노, 히드록실, 알콕시 또는 시아노로 임의로 치환될 수 있음)이고;
    L은 결합 또는 (CR2)1-4 (여기서, R은 H 또는 C1 -6 알킬임)이고;
    W는 C3 - 7시클로알킬, C1 - 5헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    m은 0 내지 4이고;
    n은 0 내지 3이고;
    p는 0 내지 2이다.
  13. 제12항에 있어서, Z가 페닐, 피리디닐, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피라졸 또는 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (이들 각각은 1 내지 2개의 R6 기로 임의로 치환되고, R6은 제1항에 정의한 바와 같음)인 화합물.
  14. 제12항에 있어서, A1 및 A2가 독립적으로 모르폴리닐, 피페라지닐, 퀴놀리닐,
    Figure pct00224
    , 또는
    Figure pct00225

    의 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며;
    여기서, A1 및 A2의 임의의 헤테로사이클은 -C(O)CH3로 임의로 치환될 수 있고;
    R4 및 n은 제1항에 정의한 바와 같은 것인 화합물.
  15. 제12항에 있어서, 하기 화학식 3 또는 4의 화합물.
    <화학식 3>

    <화학식 4>
    Figure pct00227

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, A1, A2, Z 및 R6은 제1항에 정의한 바와 같다.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 E가 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐 (이들 각각은 R7로 임의로 치환됨)인 화합물.
  17. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 H, 할로, 시아노, C1 - 6알콕시, -S(O)2R10, 또는 임의로 할로겐화된 C1 -6 알킬인 화합물.
  18. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2 및 R3이 H인 화합물.
  19. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R6이 수소, 할로, 메틸, 트리플루오로메틸 및 -C(O)CH3로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  20. 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00228

    Figure pct00229

    Figure pct00230

    Figure pct00231

    Figure pct00232

    Figure pct00233

    Figure pct00234

    Figure pct00235

    Figure pct00236

    Figure pct00237

    Figure pct00238

    Figure pct00239

    Figure pct00240

    Figure pct00241

    Figure pct00242

    로부터 선택되는 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염.
  21. 제12항에 있어서,
    Figure pct00243
    인 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염.
  22. N-(6-메톡시벤조[d]티아졸-2-일)-2-(3-(피리딘-4-일)페닐)아세트아미드; N-(6-페닐피리딘-3-일)-2-(3-(피리딘-4-일)페닐)아세트아미드; 2-(3-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)-N-(6-페닐피리딘-3-일)아세트아미드; N-(6-페닐피리딘-3-일)-2-(3-(피리다진-4-일)페닐)아세트아미드; 2-(3-(2-메톡시피리딘-4-일)페닐)-N-(6-페닐피리딘-3-일)아세트아미드; N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(3-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드; 2-(3-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)-N-(4-(피리다진-3-일)페닐)아세트아미드; 2-(3-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)-N-(4-(피라진-2-일)페닐)아세트아미드; 2-(3-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)-N-(6-(피라진-2-일)피리딘-3-일)아세트아미드; 2-(2'-메틸-2,4'-비피리딘-6-일)-N-(6-페닐피리딘-3-일)아세트아미드; 2-(2'-메틸-2,4'-비피리딘-4-일)-N-(6-페닐피리딘-3-일)아세트아미드; 2-(4-시아노-3-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)-N-(6-페닐피리딘-3-일)아세트아미드; N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(4-시아노-3-(2-메틸피리딘-4-일)페닐)아세트아미드; 2-(2'-메틸-2,4'-비피리딘-4-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드; N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2'-메틸-2,4'-비피리딘-4-일)아세트아미드; N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2-시아노-2'-메틸-3,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드; 2-(2-(2',3-디메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미도)-5-(피라진-2-일)피리딘 1-옥시드; 및 2',3-디메틸-5-(2-옥소-2-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일아미노)에틸)-2,4'-비피리딘 1'-옥시드로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 치료 유효량의 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물 및 생리학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  24. 세포를 유효량의 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 Wnt 신호전달을 억제하는 방법.
  25. 세포를 유효량의 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 포큐파인(Porcupine) 유전자를 억제하는 방법.
  26. 치료 유효량의 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약 조성물을, 임의로 제2 치료제와 조합하여 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, Wnt-매개 장애를 앓는 포유동물에서 Wnt-매개 장애를 치료하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 Wnt-매개 장애가 켈로이드, 섬유증, 단백뇨, 신장 이식편 거부반응, 골관절염, 파킨슨 질환, 낭포 황반 부종, 망막증, 황반 변성, 또는 이상(aberrant) Wnt 신호전달 활성과 연관된 세포 증식성 장애인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 장애가 결장직장암, 유방암, 두경부 편평 세포 암종, 식도 편평 세포 암종, 비-소세포 폐암, 위암, 췌장암, 백혈병, 림프종, 신경아세포종, 망막아세포종, 육종, 골육종, 연골육종, 유잉(Ewing) 육종, 횡문근육종, 뇌 종양, 빌름스 종양(Wilm's tumor), 기저 세포 암종, 흑색종, 두경부 암, 자궁경부암 및 전립선암의 군으로부터 선택되는 세포 증식성 장애인 방법.
  29. Wnt 신호전달을 억제하기 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약 조성물의 용도.
  30. Wnt-매개 장애 치료용 의약 제조를 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약 조성물의 용도.
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