JP2018522062A - 腫瘍バイオマーカー及びその使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
本出願は、その開示全体は参照によって本明細書に完全に援用される、2015年5月26日に出願された米国特許仮出願第62/166,305号明細書の利益及び優先権を主張する。
本発明は、WNTシグナル伝達経路に関連するバイオマーカー、ならびに方法及びそれを含む組成物に関する。さらに本発明は、患者選択、比較診断、及び癌治療における該バイオマーカーの使用に関する。
:
X1、X2、X3、X4、X5、Χ6、X7、X8は独立に、CR4またはNであり、
Y1は水素またはCR4であり、Y2、Y3は独立に、水素、ハロまたはCR3であり、
R1は、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
R2は、水素、ハロ、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
R3は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されているC1〜6アルコキシであり、
R4は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、−S(O)2R5、−C(O)OR5、−C(O)R5、−C(O)NR6R7、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい)であり、
R5、R6及びR7は独立に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい)である、治療方法を提供する。
式中、
R4は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、−S(O)2R5、−C(O)OR5、−C(O)R5、−C(O)NR6R7、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい)であり、
R5、R6及びR7は独立に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい)であり、
R8は、水素またはC1〜6アルキルである。
6−(2−メチルピリジン−4−イル)N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)イソキノリン−1−アミン;
2−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2−フェニルピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−フェニル−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−クロロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−((2’メチル−2,4’−ビピリジン5−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−(4−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン5−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリミジン−5−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(5−メチルピリジン−3−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(6−メチルピリジン−3−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
3−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ベンゾニトリル;
4−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ベンゾニトリル;
6−(4−フルオロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−m−トリル−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−フルオロピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−フルオロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(ビフェニル−4−イルメチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−((5−フェニルピリジン−2−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−((2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−フルオロピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−((2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((3−フルオロ−2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’−フルオロ−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
4−(5−(((6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イル)アミノ)メチル)ピリジン−2−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(ピリダジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピラジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリダジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−モルホリノ−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
4−(8−((4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)アミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
N−(3−フルオロ−4−(2−フルオロピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((3−フルオロ−2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’−フルオロ−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
4−(5−(((6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−イル)アミノ)メチル)ピリジン−2−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
N−(4−クロロベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−メチルベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−ベンジル−2−(3−フルオロフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
2−(3−フルオロフェニル)−N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−((6−(3−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−(4−(2−フルオロピリジン−4−イル)ベンジル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
2−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンジル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−(ビフェニル−4−イルメチル)−6−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2−フルオロビフェニル−4−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−フェニルイソキノリン−1−アミン;
6−(3−クロロフェニル)−N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−フェニルイソキノリン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−4−イル)イソキノリン−1−アミン;
6−(6−メチルピリジン−3−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)イソキノリン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−3−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピラジン−2−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリダジン−4−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(ピラジン−2−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(ピラジン−2−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(ピリジン−2−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(5−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2−フェニルピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
2−(3−フルオロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
2−(3−フルオロフェニル)−N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
2−(3−フルオロフェニル)−N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2−(3−フルオロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
2−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2(2−メチルピリジン−4−イル)−ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−((2’3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(ピラジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−メチルモルホリノ)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
(S)−6−(2−メチルモルホリノ)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
(R)−6−(2−メチルモルホリノ)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
1−(4−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
6−(1H−イミダゾール−1−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(チアゾール−5−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(オキサゾール−5−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(5−メチルピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((3−フルオロ−2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピラジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピラジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
メチル4−(8−((4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
4−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−2−オン;
2−(4−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)アセトニトリル;
2−メチル−4−(4−((6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミノ)メチル)フェニル)ピリジン1−オキシド;
6−(2−クロロピリジン−4−イル)−N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−クロロピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
2−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−((6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミノ)メチル)ベンゾニトリル;
N−(3−メトキシ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((3−クロロ−2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル))−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
2’−メチル−5−((6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミノ)メチル)−2,4’ビピリジン−3−カルボニトリル;及び
N−(4−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン。
の化合物または生理学的に許容し得るその塩を含み、式中、
X1、X2、X3及びX4は、N及びCR7から選択され、
X5、X6、X7及びX8のうちの1つは、Nであり、他はCHであり、
X9は、N及びCHから選択され、
Zは、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニル及びピペラジニルから選択され、
Zの各フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニルまたはピペラジニルは、任意に、R6基で置換され、
R1、R2及びR3は、水素であり、
mは1であり、
R4は、水素、ハロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びメチルから選択され、
R6は、水素、ハロ、及び−C(O)R10から選択され、このR10はメチルであり、R7は、水素、ハロ、シアノ、メチル及びトリフルオロメチルから選択される。
N−[5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−2−[5−メチル−6−(ピリダジン−4−イル)ピリジン−3−イル]アセトアミド;
2−[5−メチル−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]−N−[5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル]アセトアミド(LGK974);
N−(2,3’−ビピリジン−6’−イル)−2−(2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)アセトアミド;
N−(5−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(2’−メチル−3−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)アセトアミド;
N−(5−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(2’−フルオロ−3−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)アセトアミド;及び
2−(2’−フルオロ−3−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)−N−(5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド、ならびに製薬上許容し得るその塩の群から選択される。
X1、X2、X3、X4、X5、Χ6、X7、X8は独立に、CR4またはNであり、
Y1は水素またはCR4であり、Y2、Y3は独立に、水素、ハロまたはCR3であり、
R1は、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
R2は、水素、ハロ、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
R3は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されているC1〜6アルコキシであり、
R4は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、−S(O)2R5、−C(O)OR5、−C(O)R5、−C(O)NR6R7、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい)であり、
R5、R6及びR7は独立に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい。
式中、
R4は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、−S(O)2R5、−C(O)OR5、−C(O)R5、−C(O)NR6R7、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい)であり、
R5、R6及びR7は独立に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい)であり、
R8は、水素またはC1〜6アルキルである。
6−(2−メチルピリジン−4−イル)N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)イソキノリン−1−アミン;
2−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2−フェニルピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−フェニル−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−クロロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−((2’メチル−2,4’−ビピリジン5−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−(4−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン5−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリミジン−5−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(5−メチルピリジン−3−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(6−メチルピリジン−3−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
3−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ベンゾニトリル;
4−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ベンゾニトリル;
6−(4−フルオロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−m−トリル−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−フルオロピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−フルオロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(ビフェニル−4−イルメチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−((5−フェニルピリジン−2−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−((2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−フルオロピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−((2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((3−フルオロ−2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’−フルオロ−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
4−(5−(((6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イル)アミノ)メチル)ピリジン−2−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(ピリダジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピラジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリダジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−モルホリノ−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
4−(8−((4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)アミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
N−(3−フルオロ−4−(2−フルオロピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((3−フルオロ−2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’−フルオロ−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
4−(5−(((6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−イル)アミノ)メチル)ピリジン−2−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
N−(4−クロロベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−メチルベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−ベンジル−2−(3−フルオロフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
2−(3−フルオロフェニル)−N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−((6−(3−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−(4−(2−フルオロピリジン−4−イル)ベンジル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
2−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンジル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−(ビフェニル−4−イルメチル)−6−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2−フルオロビフェニル−4−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−フェニルイソキノリン−1−アミン;
6−(3−クロロフェニル)−N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−フェニルイソキノリン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−4−イル)イソキノリン−1−アミン;
6−(6−メチルピリジン−3−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)イソキノリン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−3−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピラジン−2−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリダジン−4−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(ピラジン−2−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(ピラジン−2−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(ピリジン−2−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(5−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2−フェニルピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
2−(3−フルオロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
2−(3−フルオロフェニル)−N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
2−(3−フルオロフェニル)−N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2−(3−フルオロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
2−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2(2−メチルピリジン−4−イル)−ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−((2’3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(ピラジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−メチルモルホリノ)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
(S)−6−(2−メチルモルホリノ)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
(R)−6−(2−メチルモルホリノ)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
1−(4−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
6−(1H−イミダゾール−1−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(チアゾール−5−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(オキサゾール−5−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(5−メチルピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((3−フルオロ−2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピラジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピラジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
メチル4−(8−((4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
4−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−2−オン;
2−(4−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)アセトニトリル;
2−メチル−4−(4−((6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミノ)メチル)フェニル)ピリジン1−オキシド;
6−(2−クロロピリジン−4−イル)−N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−クロロピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
2−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−((6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミノ)メチル)ベンゾニトリル;
N−(3−メトキシ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((3−クロロ−2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル))−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
2’−メチル−5−((6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミノ)メチル)−2,4’ビピリジン−3−カルボニトリル;及び
N−(4−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン。
の化合物または生理学的に許容し得るその塩を含み、式中、
X1、X2、X3及びX4は、N及びCR7から選択され、
X5、X6、X7及びX8のうちの1つは、Nであり、他はCHであり、
X9は、N及びCHから選択され、
Zは、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニル及びピペラジニルから選択され、
Zの各フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニルまたはピペラジニルは、任意に、R6基で置換され、
R1、R2及びR3は、水素であり、
mは1であり、
R4は、水素、ハロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びメチルから選択され、
R6は、水素、ハロ、及び−C(O)R10から選択され、このR10はメチルであり、R7は、水素、ハロ、シアノ、メチル及びトリフルオロメチルから選択される。
N−[5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−2−[5−メチル−6−(ピリダジン−4−イル)ピリジン−3−イル]アセトアミド;
2−[5−メチル−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]−N−[5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル]アセトアミド(LGK974);
N−(2,3’−ビピリジン−6’−イル)−2−(2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)アセトアミド;
N−(5−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(2’−メチル−3−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)アセトアミド;
N−(5−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(2’−フルオロ−3−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)アセトアミド;及び
2−(2’−フルオロ−3−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)−N−(5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド、ならびに製薬上許容し得るその塩の群から選択される。
本明細書で言及される刊行物、特許及び特許出願のすべては、あたかも個々の刊行物、特許または特許出願が参照により援用されると具体的に且つ個々に示されたのと同程度に、参照により本明細書に援用される。
別段規定されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、一般に、この発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。一般に、細胞培養、分子遺伝学、有機化学及び核酸化学並びにハイブリダイゼーションにおける本明細書で使用される命名法及び実験法は、当技術分野で周知であり且つ一般に用いられるものである。核酸及びペプチドの合成について、標準的な手法を使用する。手法及び手順は、当技術分野の従来の方法及び本文書全体を通して提供される様々な一般的な参考文献に従って、一般に実施される。以下に記載される分析化学及び有機合成において本明細書で使用される命名法及び実験法は、当技術分野で周知であり且つ一般に用いられるものである。化学合成及び化学分析について、標準的な手法またはその変法を使用する。
一態様では、本発明は、WntインヒビターまたはWntインヒビターと実質的に同様な生物活性を有する薬物を使用する療法に最も応答する可能性が高い(例えば、治療効果を有する)患者を判定または予測するための方法及び組成物、ならびにWNTインヒビターを使用する療法に応答しない可能性が最も高い患者を判定または予測するための方法及び組成物を提供する。
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8は独立に、CR4またはNであり、
Y1は水素またはCR4であり、
Y2、Y3は独立に、水素、ハロまたはCR3であり、
R1は、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
R2は、水素、ハロ、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
ここでは、5または6員ヘテロアリールは、これらに限定されないが、以下の選択基を含み、
R3は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されているC1〜6アルコキシであり、
R4は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、−S(O)2R5、−C(O)OR5、−C(O)R5、−C(O)NR6R7、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい)であり、
R5、R6及びR7は独立に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい)であり、
R8は、水素またはC1〜6アルキルである。
6−(2−メチルピリジン−4−イル)N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)イソキノリン−1−アミン;
2−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2−フェニルピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−フェニル−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−クロロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−((2’メチル−2,4’−ビピリジン5−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−(4−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン5−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリミジン−5−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(5−メチルピリジン−3−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(6−メチルピリジン−3−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
3−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ベンゾニトリル;
4−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ベンゾニトリル;
6−(4−フルオロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−m−トリル−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−フルオロピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−フルオロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(ビフェニル−4−イルメチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−((5−フェニルピリジン−2−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−((2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−フルオロピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−((2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((3−フルオロ−2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’−フルオロ−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
4−(5−(((6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イル)アミノ)メチル)ピリジン−2−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(ピリダジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピラジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリダジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−モルホリノ−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
4−(8−((4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)アミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
N−(3−フルオロ−4−(2−フルオロピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((3−フルオロ−2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’−フルオロ−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
4−(5−(((6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−イル)アミノ)メチル)ピリジン−2−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
N−(4−クロロベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−メチルベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−ベンジル−2−(3−フルオロフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
2−(3−フルオロフェニル)−N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−((6−(3−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−(4−(2−フルオロピリジン−4−イル)ベンジル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
2−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンジル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−(ビフェニル−4−イルメチル)−6−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2−フルオロビフェニル−4−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−フェニルイソキノリン−1−アミン;
6−(3−クロロフェニル)−N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−フェニルイソキノリン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−4−イル)イソキノリン−1−アミン;
6−(6−メチルピリジン−3−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)イソキノリン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−3−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピラジン−2−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリダジン−4−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(ピラジン−2−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(ピラジン−2−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(ピリジン−2−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(5−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2−フェニルピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
2−(3−フルオロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
2−(3−フルオロフェニル)−N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
2−(3−フルオロフェニル)−N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2−(3−フルオロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
2−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2(2−メチルピリジン−4−イル)−ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−((2’3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(ピラジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−メチルモルホリノ)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
(S)−6−(2−メチルモルホリノ)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
(R)−6−(2−メチルモルホリノ)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
1−(4−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
6−(1H−イミダゾール−1−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(チアゾール−5−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(オキサゾール−5−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(5−メチルピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((3−フルオロ−2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピラジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピラジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
メチル4−(8−((4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
4−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−2−オン;
2−(4−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)アセトニトリル;
2−メチル−4−(4−((6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミノ)メチル)フェニル)ピリジン1−オキシド;
6−(2−クロロピリジン−4−イル)−N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−クロロピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
2−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−((6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミノ)メチル)ベンゾニトリル;
N−(3−メトキシ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((3−クロロ−2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル))−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
2’−メチル−5−((6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミノ)メチル)−2,4’ビピリジン−3−カルボニトリル;及び
N−(4−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;または生理学的に許容し得るその塩。
の化合物または生理学的に許容し得るその塩であり、式中、
X1、X2、X3及びX4は、N及びCR7から選択され、
X5、X6、X7及びX8のうちの1つは、Nであり、他はCHであり、
X9は、N及びCHから選択され、
Zは、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニル及びピペラジニルから選択され、
Zの各フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニルまたはピペラジニルは、任意に、R6基で置換され、
R1、R2及びR3は、水素であり、
mは1であり、
R4は、水素、ハロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びメチルから選択され、
R6は、水素、ハロ、及び−C(O)R10から選択され、このR10はメチルであり、R7は、水素、ハロ、シアノ、メチル及びトリフルオロメチルから選択される。
N−[5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−2−[5−メチル−6−(ピリダジン−4−イル)ピリジン−3−イル]アセトアミド;
2−[5−メチル−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]−N−[5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル]アセトアミド(LGK974);
N−(2,3’−ビピリジン−6’−イル)−2−(2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)アセトアミド;
N−(5−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(2’−メチル−3−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)アセトアミド;
N−(5−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(2’−フルオロ−3−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)アセトアミド;及び
2−(2’−フルオロ−3−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)−N−(5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド、ならびに製薬上許容し得るその塩からなる群から選択される。
本発明の化合物は、医薬品として示される。本発明のさらなる態様によれば、医薬品として使用するために、上記の本発明の化合物が(いかなる但し書きもなしに、必要に応じて)提供される。医薬品として使用するための合成形態の本発明の化合物も(いかなる但し書きもなしに、必要に応じて)提供される。
任意選択で、医薬的に許容し得る塩が、本発明の化合物から変換され得、
任意選択で、医薬的に許容し得るN‐オキシドが、未酸化形態の本発明の化合物から変換され得、
任意選択で、本発明の化合物の個々の異性体が、異性体の混合物から分割され、
任意選択で、医薬的に許容し得るプロドラッグ誘導体が、本発明の誘導体されていない化化合物から変換され得る。
別の態様では、本発明は、R−スポンジン及び/またはR−スポンジン融合体の過剰発現を有すると診断され、そうした治療を必要としている対象における、R−スポンジン及び/またはR−スポンジン融合体の発現の過剰発現を特徴とする癌の治療のための組成物及び方法を提供する。
本明細書では、「生体試料」は、(Rspo−PTPRK及びRspo−EIF3E融合ポリヌクレオチド及びポリペプチドを含めた)Rspo融合ポリヌクレオチドもしくはポリペプチドまたはそれらの断片を含むことが疑われる任意の生体試料を意味し、細胞、細胞から単離した染色体(例えば中期染色体のスプレッド)、(溶液中のまたはサザン解析用などの固体支持体に結合した)ゲノムDNA、(溶液中のまたはノーザン解析用などの固体支持体に結合した)RNA、(溶液中のまたは固体支持体に結合した)cDNA、細胞、血液、尿、骨髄または組織などからの抽出物を含むことができる。
いくつかの実施形態では、Rspo融合体はイムノアッセイによって検出される。Rspo融合タンパク質またはペプチド を産生し、Rspo融合タンパク質に対して特異的な抗体(モノクローナルまたはポリクローナル)を生成する。次いで、そうした抗体を、Rspo融合体の存在を検出するためのアッセイで使用する。
本発明によって提供される融合体特異的試薬は、Rspo3−PTPRKまたはRspo2−EIF3E融合ポリヌクレオチド、もしくは本明細書に提供する他のRspo2またはRspo3融合ポリヌクレオチドの検出に適した核酸プローブ及びプライマーも含む。そうしたプローブは、中でも、野生型Rspo及び/もしくは野生型PTPRK遺伝子または野生型Rspo及び/もしくは野生型EIF3E遺伝子の、融合をもたらす切断点の両側に対応する切断点プローブを望ましくは含む。蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)またはポリメラーゼ連鎖反応(PCR)増幅などのアッセイにおけるそうしたプローブの特定の使用は、本明細書に記載されている。
別の態様では、本発明は、R−スポンジンの過剰発現または上昇した発現レベルを検出するための組成物及び方法を提供する。R−スポンジンの過剰発現は、Wntの過剰発現または活性化とともに存在してもよいし、これらとともに存在しなくてもよい。
別の態様では、R−スポンジン遺伝子融合体及び/またはR−スポンジン過剰発現は、nCounter(登録商標)分析システム(Nanostring Technologies,Seattle,WA)を用いて検出または判定される。このシステムは、それぞれが、このシステムの教示のために、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、国際特許出願公開第08/124,847号及び米国特許第8,415,102号明細書に記載されている。
別の態様では、本発明は癌を患っている対象を、ポーキュパインアンタゴニストまたはインヒビターなどのWnt活性を阻害する組成物で治療すべきかどうかについての判定方法であって、(a)対象から生体試料を単離すること、(b)生体試料についてアッセイを実施して、RspoのmRNAもしくはポリペプチドの発現を決定すること、及び/またはR−スポンジン融合体の有無を特定すること、ならびに(c)生体試料がRspoのmRNAまたはポリペプチドの過剰発現及び/またはR−スポンジン融合体を含む場合に、ポーキュパイン活性を阻害する組成物で対象を治療すべきかどうかを判定することを含み、ここでは、組成物は、本明細書に提供するポーキュパインインヒビターを含む。
別の態様では、本発明は、Rspo2及び/またはRspo3遺伝子融合体ならびに/もしくは過剰発現について対象(例えば、ヒト患者)のスクリーニングを行うためのキットを提供する。
(a)腫瘍細胞の試料において、(i)Rspo2及び/またはRspo3遺伝子融合体;もしくは(ii)Rspo2及び/またはRspo3遺伝子の発現レベルから選択されるバイオマーカーまたはバイオマーカーの組み合わせのレベルを検出するための手段またはシステムと、
(b)(i)Wntインヒビターに対する感受性を検出するための対照試料、(ii)Wntインヒビターに対する耐性を検出するための対照試料、(iii)Wntインヒビターに対する感受性と相関したバイオマーカーの所定の対照レベルを含む情報、または(iv)Wntインヒビターに対する耐性と相関したバイオマーカーの所定の対照レベルを含む情報から選択される対照と、を含む。
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省略形 定義または説明
DCM ジクロロメタン
DIEA N,N’−ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
eq. 当量
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
RT 室温
EA 酢酸エチル
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
s−Phos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン(化合物番号1)の合成
N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン(化合物番号2)の合成
6−(3−フルオロフェニル)−N−((6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル)メチル)イソキノリン−1−アミン(化合物番号3)の合成
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン(化合物番号4)の合成
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2−フェニルピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン(化合物番号5)の合成
RNA抽出及びSYBRグリーンリアルタイムRT−PCR
表5:新規のRspo2及びRspo3融合遺伝子
Rspo2/3融合体モデルでのPDx有効性試験
(付記1)
癌と診断され、そうした治療を必要としている対象における、R−スポンジン融合体の発現を特徴とする癌の治療方法であって、
ポーキュパインのアンタゴニストの治療有効量を含む医薬組成物を、癌と診断された対象に投与することを含み、
前記対象が、R−スポンジン融合体を有すると判定されている、方法。
前記R−スポンジン融合体が、
(1)PTPRKe1−Rspo3e2融合体;
(2)PTPRKe7−Rspo3e2融合体;
(3)EIF3Ee1−Rspo2e2融合体;または
(4)EIF3Ee1−Rspo2e3融合体を含む、付記1に記載の方法。
前記R−スポンジン融合体が、
(1)EMC2e1−Rspo2e2融合体;
(2)PVT1−Rspo2e2融合体;
(3)PVT1−Rspo2e3融合体;
(4)HNF4G−Rspo2e2融合体;
(5)PTPRKe13−Rspo3e2融合体;または
(6)PTPRKe6X−Rspo3e2融合体を含む、付記1に記載の方法。
前記対象が、R−スポンジン融合体を有さないと判定された対照の対象におけるR−スポンジンのmRNA発現レベルよりも高い前記R−スポンジンのmRNA発現レベルを有すると判定されている、付記1〜3のいずれか1つに記載の方法。
前記Rスポンジン融合体が、配列番号58、配列番号59、配列番号62、または配列番号63のうちのいずれか1つの接合部配列を含む、付記2に記載の方法。
前記EMC2e1−Rspo2e2融合体が、配列番号64の接合部配列を含む、付記3に記載の方法。
前記PVT1−Rspo2e2融合体が、配列番号65の接合部配列を含む、付記3に記載の方法。
前記PVT1−Rspo2e3融合体が、配列番号66の接合部配列を含む、付記3に記載の方法。
前記HNF4G−Rspo2e2融合体が、配列番号67の接合部配列を含む、付記3に記載の方法。
前記PTPRKe13−Rspo3e2融合体が、配列番号61の接合部配列を含む、付記3に記載の方法。
前記PTPRKe6X−Rspo3e2融合体が、配列番号60の接合部配列を含む、付記3に記載の方法。
前記Rスポンジンが、Rspo2またはRsp3であり、前記融合遺伝子が、別の遺伝子に融合されていない前記Rスポンジンと比べて過剰発現される、付記1〜11のいずれか1つに記載の方法。
前記ポーキュパインアンタゴニストが、式(I):
X1、X2、X3、X4、X5、Χ6、X7、X8が独立に、CR4またはNであり、
Y1が水素またはCR4であり、Y2、Y3は独立に、水素、ハロ、またはCR3であり、
R1が、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
R2が、水素、ハロ、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
R3が、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されているC1〜6アルコキシであり、
R4が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、−S(O)2R5、−C(O)OR5、−C(O)R5、−C(O)NR6R7、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい)であり、
R5、R6及びR7が独立に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい)である、付記1〜12のいずれか1つに記載の方法。
前記5または6員ヘテロアリールが、
R4が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、−S(O)2R5、−C(O)OR5、−C(O)R5、−C(O)NR6R7、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい)であり、
R5、R6及びR7が独立に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい)であり、
R8が水素またはC1〜6アルキルである、付記13に記載の方法。
R1及びR2が独立に、1または2個のR4基で置換されている、付記13または14に記載の方法。
前記化合物が、
6−(2−メチルピリジン−4−イル)N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)イソキノリン−1−アミン;
2−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2−フェニルピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−フェニル−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−クロロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−((2’メチル−2,4’−ビピリジン5−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−(4−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン5−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリミジン−5−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(5−メチルピリジン−3−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(6−メチルピリジン−3−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
3−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ベンゾニトリル;
4−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ベンゾニトリル;
6−(4−フルオロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−m−トリル−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−フルオロピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−フルオロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(ビフェニル−4−イルメチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−((5−フェニルピリジン−2−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−((2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−フルオロピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−((2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((3−フルオロ−2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’−フルオロ−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
4−(5−(((6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イル)アミノ)メチル)ピリジン−2−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(ピリダジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピラジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリダジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−モルホリノ−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
4−(8−((4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)アミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
N−(3−フルオロ−4−(2−フルオロピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((3−フルオロ−2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’−フルオロ−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
4−(5−(((6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−イル)アミノ)メチル)ピリジン−2−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
N−(4−クロロベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−メチルベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−ベンジル−2−(3−フルオロフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
2−(3−フルオロフェニル)−N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−((6−(3−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−(4−(2−フルオロピリジン−4−イル)ベンジル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
2−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンジル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−(ビフェニル−4−イルメチル)−6−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2−フルオロビフェニル−4−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−フェニルイソキノリン−1−アミン;
6−(3−クロロフェニル)−N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−フェニルイソキノリン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−4−イル)イソキノリン−1−アミン;
6−(6−メチルピリジン−3−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)イソキノリン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−3−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピラジン−2−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリダジン−4−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(ピラジン−2−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(ピラジン−2−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(ピリジン−2−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(5−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2−フェニルピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
2−(3−フルオロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
2−(3−フルオロフェニル)−N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
2−(3−フルオロフェニル)−N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2−(3−フルオロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
2−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2(2−メチルピリジン−4−イル)−ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−((2’3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(ピラジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−メチルモルホリノ)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
(S)−6−(2−メチルモルホリノ)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
(R)−6−(2−メチルモルホリノ)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
1−(4−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
6−(1H−イミダゾール−1−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(チアゾール−5−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(オキサゾール−5−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(5−メチルピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((3−フルオロ−2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピラジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピラジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
メチル4−(8−((4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
4−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−2−オン;
2−(4−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)アセトニトリル;
2−メチル−4−(4−((6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミノ)メチル)フェニル)ピリジン1−オキシド;
6−(2−クロロピリジン−4−イル)−N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−クロロピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
2−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−((6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミノ)メチル)ベンゾニトリル;
N−(3−メトキシ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((3−クロロ−2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル))−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
2’−メチル−5−((6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミノ)メチル)−2,4’ビピリジン−3−カルボニトリル;及び
N−(4−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン、または生理学的に許容し得るその塩から選択される、付記13〜15のいずれか1つに記載の方法。
前記ポーキュパインアンタゴニストが、式(II):
の化合物または生理学的に許容し得るその塩を含み、式中、
X1、X2、X3及びX4が、N及びCR7から選択され、
X5、X6、X7及びX8のうちの1つが、Nであり、他はCHであり、
X9が、N及びCHから選択され、
Zが、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニル及びピペラジニルから選択され、
Zの各フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニルまたはピペラジニルが、任意に、R6基で置換され、
R1、R2及びR3が、水素であり、
mが1であり、
R4が、水素、ハロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びメチルから選択され、
R6が、水素、ハロ、及び−C(O)R10から選択され、R10はメチルであり、及び
R7が、水素、ハロ、シアノ、メチル及びトリフルオロメチルから選択される、付記1〜12のいずれか1つに記載の方法。
前記化合物が、
N−[5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−2−[5−メチル−6−(ピリダジン−4−イル)ピリジン−3−イル]アセトアミド;
2−[5−メチル−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]−N−[5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル]アセトアミド(LGK974);
N−(2,3’−ビピリジン−6’−イル)−2−(2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)アセトアミド;
N−(5−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(2’−メチル−3−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)アセトアミド;
N−(5−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(2’−フルオロ−3−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)アセトアミド;及び
2−(2’−フルオロ−3−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)−N−(5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド、または製薬上許容し得るその塩の群から選択される、付記17に記載の方法。
前記化合物が、2−[5−メチル−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]−N−[5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル]アセトアミドである、付記18に記載の方法。
前記化合物の前記治療有効量が、1日投薬量で、体重あたり約0.01から20mg/kgである、付記1〜19のいずれか1つに記載の方法。
前記化合物の治療有効量が、ヒトに関して、約0.5mgから約1000mgである、付記20に記載の方法。
前記癌が、結腸直腸癌、胃癌、肝臓癌、食道癌、腸癌、胆管癌、膵臓癌、子宮内膜癌、または前立腺癌である、付記1〜19のいずれか1つに記載の方法。
癌を患っている対象を、Wnt活性を阻害する組成物で治療すべきかどうかについての判定方法であって、
(a)前記対象から生体試料を単離すること、
(b)前記生体試料についてアッセイを実施して、R−スポンジン融合体の有無を特定すること、及び
(c)前記生体試料がR−スポンジン融合体を含む場合に、ポーキュパインのアンタゴニストの治療有効量を含む組成物で前記対象を治療すべきと判定することを含む、方法。
前記R−スポンジン融合体が、
(1)PTPRKe1−Rspo3e2融合体;
(2)PTPRKe7−Rspo3e2融合体;
(3)EIF3Ee1−Rspo2e2融合体;または
(4)EIF3Ee1−Rspo2e3融合体を含む、付記23に記載の方法。
前記R−スポンジン融合体が、
(1)EMC2e1−Rspo2e2融合体;
(2)PVT1−Rspo2e2融合体;
(3)PVT1−Rspo2e3融合体;
(4)HNF4G−Rspo2e2融合体;
(5)PTPRKe13−Rspo3e2融合体;または
(6)PTPRKe6X−Rspo3e2融合体を含む、付記23に記載の方法。
前記対象が、R−スポンジン融合体を有さないと判定された対照の対象におけるR−スポンジンのmRNA発現レベルよりも高いR−スポンジンのmRNA発現レベルを有すると判定されている、付記23〜25のいずれか1つに記載の方法。
前記Rスポンジン融合体が、配列番号58、配列番号59、配列番号62、または配列番号63のうちのいずれか1つの接合部配列を含む、付記24に記載の方法。
前記EMC2e1−Rspo2e2融合体が、配列番号64の接合部配列を含む、付記25に記載の方法。
前記PVT1−Rspo2e2融合体が、配列番号65の接合部配列を含む、付記25に記載の方法。
前記PVT1−Rspo2e3融合体が、配列番号66の接合部配列を含む、付記25に記載の方法。
前記HNF4G−Rspo2e2融合体が、配列番号67の接合部配列を含む、付記25に記載の方法。
前記PTPRKe13−Rspo3e2融合体が、配列番号61の接合部配列を含む、付記25に記載の方法。
前記PTPRKe6X−Rspo3e2融合体が、配列番号60の接合部配列を含む、付記25に記載の方法。
前記Rスポンジンが、Rspo2またはRsp3であり、前記融合遺伝子が、別の遺伝子に融合されていない前記Rスポンジンと比べて過剰発現される、付記23〜33のいずれか1つに記載の方法。
前記ポーキュパインアンタゴニストが、式(I):
X1、X2、X3、X4、X5、Χ6、X7、X8が独立に、CR4またはNであり、
Y1が水素またはCR4であり、Y2、Y3は独立に、水素、ハロまたはCR3であり、
R1が、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
R2が、水素、ハロ、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
R3が、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されているC1〜6アルコキシであり、
R4が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、−S(O)2R5、−C(O)OR5、−C(O)R5、−C(O)NR6R7、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい)であり、
R5、R6及びR7が独立に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい)である、付記23〜34のいずれか1つに記載の方法。
前記5または6員ヘテロアリールが、
R4が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、−S(O)2R5、−C(O)OR5、−C(O)R5、−C(O)NR6R7、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい)であり、
R5、R6及びR7が独立に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい)であり、
R8が水素またはC1〜6アルキルである、付記35に記載の方法。
R1及びR2が独立に、1または2個のR4基で置換されている、付記35または36に記載の方法。
前記化合物が、
6−(2−メチルピリジン−4−イル)N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)イソキノリン−1−アミン;
2−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2−フェニルピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−フェニル−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−クロロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−((2’メチル−2,4’−ビピリジン5−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−(4−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン5−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリミジン−5−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(5−メチルピリジン−3−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(6−メチルピリジン−3−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
3−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ベンゾニトリル;
4−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ベンゾニトリル;
6−(4−フルオロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−m−トリル−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−フルオロピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−フルオロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(ビフェニル−4−イルメチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−((5−フェニルピリジン−2−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−((2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−フルオロピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−((2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((3−フルオロ−2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’−フルオロ−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
4−(5−(((6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イル)アミノ)メチル)ピリジン−2−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(ピリダジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピラジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリダジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−モルホリノ−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
4−(8−((4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)アミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
N−(3−フルオロ−4−(2−フルオロピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((3−フルオロ−2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’−フルオロ−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
4−(5−(((6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−イル)アミノ)メチル)ピリジン−2−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
N−(4−クロロベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−メチルベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−ベンジル−2−(3−フルオロフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
2−(3−フルオロフェニル)−N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−((6−(3−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−(4−(2−フルオロピリジン−4−イル)ベンジル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
2−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンジル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−(ビフェニル−4−イルメチル)−6−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2−フルオロビフェニル−4−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−フェニルイソキノリン−1−アミン;
6−(3−クロロフェニル)−N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−フェニルイソキノリン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−4−イル)イソキノリン−1−アミン;
6−(6−メチルピリジン−3−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)イソキノリン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−3−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピラジン−2−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリダジン−4−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(ピラジン−2−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(ピラジン−2−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(ピリジン−2−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(5−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2−フェニルピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
2−(3−フルオロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
2−(3−フルオロフェニル)−N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
2−(3−フルオロフェニル)−N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2−(3−フルオロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
2−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2(2−メチルピリジン−4−イル)−ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−((2’3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(ピラジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−メチルモルホリノ)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
(S)−6−(2−メチルモルホリノ)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
(R)−6−(2−メチルモルホリノ)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
1−(4−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
6−(1H−イミダゾール−1−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(チアゾール−5−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(オキサゾール−5−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(5−メチルピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((3−フルオロ−2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピラジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピラジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
メチル4−(8−((4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
4−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−2−オン;
2−(4−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)アセトニトリル;
2−メチル−4−(4−((6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミノ)メチル)フェニル)ピリジン1−オキシド;
6−(2−クロロピリジン−4−イル)−N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−クロロピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
2−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−((6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミノ)メチル)ベンゾニトリル;
N−(3−メトキシ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((3−クロロ−2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル))−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
2’−メチル−5−((6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミノ)メチル)−2,4’ビピリジン−3−カルボニトリル;及び
N−(4−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミンから選択される、付記35〜37のいずれか1つに記載の方法。
前記ポーキュパインアンタゴニストが、式(II):
の化合物または生理学的に許容し得るその塩を含み、式中、
X1、X2、X3及びX4が、N及びCR7から選択され、
X5、X6、X7及びX8のうちの1つが、Nであり、他はCHであり、
X9が、N及びCHから選択され、
Zが、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニル及びピペラジニルから選択され、
Zの各フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニルまたはピペラジニルが、任意に、R6基で置換され、
R1、R2及びR3が、水素であり、
mが1であり、
R4が、水素、ハロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びメチルから選択され、
R6が、水素、ハロ、及び−C(O)R10から選択され、このR10はメチルであり、及び
R7が、水素、ハロ、シアノ、メチル及びトリフルオロメチルから選択される、付記24〜34のいずれか1つに記載の方法。
前記化合物が、
N−[5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−2−[5−メチル−6−(ピリダジン−4−イル)ピリジン−3−イル]アセトアミド;
2−[5−メチル−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]−N−[5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル]アセトアミド(LGK974);
N−(2,3’−ビピリジン−6’−イル)−2−(2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)アセトアミド;
N−(5−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(2’−メチル−3−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)アセトアミド;
N−(5−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(2’−フルオロ−3−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)アセトアミド;及び
2−(2’−フルオロ−3−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)−N−(5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド、または製薬上許容し得るその塩の群から選択される、付記39に記載の方法。
前記化合物が、2−[5−メチル−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]−N−[5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル]アセトアミドである、付記39に記載の方法。
前記癌が、結腸直腸癌、胃癌、肝臓癌、食道癌、腸癌、胆管癌、膵臓癌、子宮内膜癌、または前立腺癌である、付記24〜41のいずれか1つに記載の方法。
Claims (42)
- 癌と診断され、そうした治療を必要としている対象における、R−スポンジン融合体の発現を特徴とする癌の治療方法であって、
ポーキュパインのアンタゴニストの治療有効量を含む医薬組成物を、癌と診断された対象に投与することを含み、
前記対象が、R−スポンジン融合体を有すると判定されている、方法。 - 前記R−スポンジン融合体が、
(1)PTPRKe1−Rspo3e2融合体;
(2)PTPRKe7−Rspo3e2融合体;
(3)EIF3Ee1−Rspo2e2融合体;または
(4)EIF3Ee1−Rspo2e3融合体を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記R−スポンジン融合体が、
(1)EMC2e1−Rspo2e2融合体;
(2)PVT1−Rspo2e2融合体;
(3)PVT1−Rspo2e3融合体;
(4)HNF4G−Rspo2e2融合体;
(5)PTPRKe13−Rspo3e2融合体;または
(6)PTPRKe6X−Rspo3e2融合体を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記対象が、R−スポンジン融合体を有さないと判定された対照の対象におけるR−スポンジンのmRNA発現レベルよりも高い前記R−スポンジンのmRNA発現レベルを有すると判定されている、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記Rスポンジン融合体が、配列番号58、配列番号59、配列番号62、または配列番号63のうちのいずれか1つの接合部配列を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記EMC2e1−Rspo2e2融合体が、配列番号64の接合部配列を含む、請求項3に記載の方法。
- 前記PVT1−Rspo2e2融合体が、配列番号65の接合部配列を含む、請求項3に記載の方法。
- 前記PVT1−Rspo2e3融合体が、配列番号66の接合部配列を含む、請求項3に記載の方法。
- 前記HNF4G−Rspo2e2融合体が、配列番号67の接合部配列を含む、請求項3に記載の方法。
- 前記PTPRKe13−Rspo3e2融合体が、配列番号61の接合部配列を含む、請求項3に記載の方法。
- 前記PTPRKe6X−Rspo3e2融合体が、配列番号60の接合部配列を含む、請求項3に記載の方法。
- 前記Rスポンジンが、Rspo2またはRsp3であり、前記融合遺伝子が、別の遺伝子に融合されていない前記Rスポンジンと比べて過剰発現される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ポーキュパインアンタゴニストが、式(I):
X1、X2、X3、X4、X5、Χ6、X7、X8が独立に、CR4またはNであり、
Y1が水素またはCR4であり、Y2、Y3は独立に、水素、ハロ、またはCR3であり、
R1が、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
R2が、水素、ハロ、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
R3が、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されているC1〜6アルコキシであり、
R4が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、−S(O)2R5、−C(O)OR5、−C(O)R5、−C(O)NR6R7、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい)であり、
R5、R6及びR7が独立に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい)である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。 - 前記5または6員ヘテロアリールが、
R4が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、−S(O)2R5、−C(O)OR5、−C(O)R5、−C(O)NR6R7、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい)であり、
R5、R6及びR7が独立に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい)であり、
R8が水素またはC1〜6アルキルである、請求項13に記載の方法。 - R1及びR2が独立に、1または2個のR4基で置換されている、請求項13または14に記載の方法。
- 前記化合物が、
6−(2−メチルピリジン−4−イル)N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)イソキノリン−1−アミン;
2−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2−フェニルピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−フェニル−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−クロロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−((2’メチル−2,4’−ビピリジン5−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−(4−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン5−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリミジン−5−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(5−メチルピリジン−3−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(6−メチルピリジン−3−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
3−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ベンゾニトリル;
4−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ベンゾニトリル;
6−(4−フルオロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−m−トリル−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−フルオロピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−フルオロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(ビフェニル−4−イルメチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−((5−フェニルピリジン−2−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−((2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−フルオロピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−((2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((3−フルオロ−2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’−フルオロ−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
4−(5−(((6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イル)アミノ)メチル)ピリジン−2−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(ピリダジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピラジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリダジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−モルホリノ−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
4−(8−((4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)アミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
N−(3−フルオロ−4−(2−フルオロピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((3−フルオロ−2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’−フルオロ−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
4−(5−(((6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−イル)アミノ)メチル)ピリジン−2−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
N−(4−クロロベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−メチルベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−ベンジル−2−(3−フルオロフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
2−(3−フルオロフェニル)−N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−((6−(3−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−(4−(2−フルオロピリジン−4−イル)ベンジル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
2−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンジル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−(ビフェニル−4−イルメチル)−6−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2−フルオロビフェニル−4−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−フェニルイソキノリン−1−アミン;
6−(3−クロロフェニル)−N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−フェニルイソキノリン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−4−イル)イソキノリン−1−アミン;
6−(6−メチルピリジン−3−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)イソキノリン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−3−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピラジン−2−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリダジン−4−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(ピラジン−2−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(ピラジン−2−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(ピリジン−2−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(5−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2−フェニルピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
2−(3−フルオロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
2−(3−フルオロフェニル)−N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
2−(3−フルオロフェニル)−N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2−(3−フルオロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
2−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2(2−メチルピリジン−4−イル)−ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−((2’3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(ピラジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−メチルモルホリノ)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
(S)−6−(2−メチルモルホリノ)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
(R)−6−(2−メチルモルホリノ)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
1−(4−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
6−(1H−イミダゾール−1−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(チアゾール−5−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(オキサゾール−5−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(5−メチルピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((3−フルオロ−2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピラジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピラジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
メチル4−(8−((4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
4−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−2−オン;
2−(4−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)アセトニトリル;
2−メチル−4−(4−((6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミノ)メチル)フェニル)ピリジン1−オキシド;
6−(2−クロロピリジン−4−イル)−N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−クロロピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
2−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−((6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミノ)メチル)ベンゾニトリル;
N−(3−メトキシ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((3−クロロ−2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル))−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
2’−メチル−5−((6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミノ)メチル)−2,4’ビピリジン−3−カルボニトリル;及び
N−(4−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン、または生理学的に許容し得るその塩から選択される、請求項13〜15のいずれか1項に記載の方法。 - 前記ポーキュパインアンタゴニストが、式(II):
の化合物または生理学的に許容し得るその塩を含み、式中、
X1、X2、X3及びX4が、N及びCR7から選択され、
X5、X6、X7及びX8のうちの1つが、Nであり、他はCHであり、
X9が、N及びCHから選択され、
Zが、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニル及びピペラジニルから選択され、
Zの各フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニルまたはピペラジニルが、任意に、R6基で置換され、
R1、R2及びR3が、水素であり、
mが1であり、
R4が、水素、ハロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びメチルから選択され、
R6が、水素、ハロ、及び−C(O)R10から選択され、R10はメチルであり、及び
R7が、水素、ハロ、シアノ、メチル及びトリフルオロメチルから選択される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。 - 前記化合物が、
N−[5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−2−[5−メチル−6−(ピリダジン−4−イル)ピリジン−3−イル]アセトアミド;
2−[5−メチル−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]−N−[5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル]アセトアミド(LGK974);
N−(2,3’−ビピリジン−6’−イル)−2−(2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)アセトアミド;
N−(5−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(2’−メチル−3−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)アセトアミド;
N−(5−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(2’−フルオロ−3−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)アセトアミド;及び
2−(2’−フルオロ−3−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)−N−(5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド、または製薬上許容し得るその塩の群から選択される、請求項17に記載の方法。 - 前記化合物が、2−[5−メチル−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]−N−[5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル]アセトアミドである、請求項18に記載の方法。
- 前記化合物の前記治療有効量が、1日投薬量で、体重あたり約0.01から20mg/kgである、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物の治療有効量が、ヒトに関して、約0.5mgから約1000mgである、請求項20に記載の方法。
- 前記癌が、結腸直腸癌、胃癌、肝臓癌、食道癌、腸癌、胆管癌、膵臓癌、子宮内膜癌、または前立腺癌である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 癌を患っている対象を、Wnt活性を阻害する組成物で治療すべきかどうかについての判定方法であって、
(a)前記対象から生体試料を単離すること、
(b)前記生体試料についてアッセイを実施して、R−スポンジン融合体の有無を特定すること、及び
(c)前記生体試料がR−スポンジン融合体を含む場合に、ポーキュパインのアンタゴニストの治療有効量を含む組成物で前記対象を治療すべきと判定することを含む、方法。 - 前記R−スポンジン融合体が、
(1)PTPRKe1−Rspo3e2融合体;
(2)PTPRKe7−Rspo3e2融合体;
(3)EIF3Ee1−Rspo2e2融合体;または
(4)EIF3Ee1−Rspo2e3融合体を含む、請求項23に記載の方法。 - 前記R−スポンジン融合体が、
(1)EMC2e1−Rspo2e2融合体;
(2)PVT1−Rspo2e2融合体;
(3)PVT1−Rspo2e3融合体;
(4)HNF4G−Rspo2e2融合体;
(5)PTPRKe13−Rspo3e2融合体;または
(6)PTPRKe6X−Rspo3e2融合体を含む、請求項23に記載の方法。 - 前記対象が、R−スポンジン融合体を有さないと判定された対照の対象におけるR−スポンジンのmRNA発現レベルよりも高いR−スポンジンのmRNA発現レベルを有すると判定されている、請求項23〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記Rスポンジン融合体が、配列番号58、配列番号59、配列番号62、または配列番号63のうちのいずれか1つの接合部配列を含む、請求項24に記載の方法。
- 前記EMC2e1−Rspo2e2融合体が、配列番号64の接合部配列を含む、請求項25に記載の方法。
- 前記PVT1−Rspo2e2融合体が、配列番号65の接合部配列を含む、請求項25に記載の方法。
- 前記PVT1−Rspo2e3融合体が、配列番号66の接合部配列を含む、請求項25に記載の方法。
- 前記HNF4G−Rspo2e2融合体が、配列番号67の接合部配列を含む、請求項25に記載の方法。
- 前記PTPRKe13−Rspo3e2融合体が、配列番号61の接合部配列を含む、請求項25に記載の方法。
- 前記PTPRKe6X−Rspo3e2融合体が、配列番号60の接合部配列を含む、請求項25に記載の方法。
- 前記Rスポンジンが、Rspo2またはRsp3であり、前記融合遺伝子が、別の遺伝子に融合されていない前記Rスポンジンと比べて過剰発現される、請求項23〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ポーキュパインアンタゴニストが、式(I):
X1、X2、X3、X4、X5、Χ6、X7、X8が独立に、CR4またはNであり、
Y1が水素またはCR4であり、Y2、Y3は独立に、水素、ハロまたはCR3であり、
R1が、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
R2が、水素、ハロ、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
R3が、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されているC1〜6アルコキシであり、
R4が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、−S(O)2R5、−C(O)OR5、−C(O)R5、−C(O)NR6R7、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい)であり、
R5、R6及びR7が独立に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい)である、請求項23〜34のいずれか1項に記載の方法。 - 前記5または6員ヘテロアリールが、
R4が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、−S(O)2R5、−C(O)OR5、−C(O)R5、−C(O)NR6R7、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい)であり、
R5、R6及びR7が独立に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい)であり、
R8が水素またはC1〜6アルキルである、請求項35に記載の方法。 - R1及びR2が独立に、1または2個のR4基で置換されている、請求項35または36に記載の方法。
- 前記化合物が、
6−(2−メチルピリジン−4−イル)N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)イソキノリン−1−アミン;
2−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2−フェニルピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−フェニル−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−クロロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−((2’メチル−2,4’−ビピリジン5−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−(4−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン5−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリミジン−5−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(5−メチルピリジン−3−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(6−メチルピリジン−3−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
3−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ベンゾニトリル;
4−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ベンゾニトリル;
6−(4−フルオロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−m−トリル−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−フルオロピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−フルオロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(ビフェニル−4−イルメチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−((5−フェニルピリジン−2−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−((2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−フルオロピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−((2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((3−フルオロ−2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’−フルオロ−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
4−(5−(((6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イル)アミノ)メチル)ピリジン−2−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(ピリダジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピラジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリダジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−モルホリノ−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
4−(8−((4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)アミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
N−(3−フルオロ−4−(2−フルオロピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((3−フルオロ−2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’−フルオロ−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
4−(5−(((6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−イル)アミノ)メチル)ピリジン−2−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
N−(4−クロロベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−メチルベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−ベンジル−2−(3−フルオロフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
2−(3−フルオロフェニル)−N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−((6−(3−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−(4−(2−フルオロピリジン−4−イル)ベンジル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
2−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンジル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−(ビフェニル−4−イルメチル)−6−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2−フルオロビフェニル−4−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−フェニルイソキノリン−1−アミン;
6−(3−クロロフェニル)−N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−フェニルイソキノリン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−4−イル)イソキノリン−1−アミン;
6−(6−メチルピリジン−3−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)イソキノリン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−3−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピラジン−2−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリダジン−4−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(ピラジン−2−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(ピラジン−2−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(ピリジン−2−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(5−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2−フェニルピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
2−(3−フルオロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
2−(3−フルオロフェニル)−N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
2−(3−フルオロフェニル)−N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2−(3−フルオロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
2−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2(2−メチルピリジン−4−イル)−ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−((2’3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(ピラジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−メチルモルホリノ)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
(S)−6−(2−メチルモルホリノ)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
(R)−6−(2−メチルモルホリノ)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
1−(4−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
6−(1H−イミダゾール−1−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(チアゾール−5−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(オキサゾール−5−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(5−メチルピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((3−フルオロ−2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピラジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピラジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
メチル4−(8−((4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
4−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−2−オン;
2−(4−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)アセトニトリル;
2−メチル−4−(4−((6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミノ)メチル)フェニル)ピリジン1−オキシド;
6−(2−クロロピリジン−4−イル)−N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−クロロピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
2−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−((6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミノ)メチル)ベンゾニトリル;
N−(3−メトキシ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((3−クロロ−2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル))−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
2’−メチル−5−((6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミノ)メチル)−2,4’ビピリジン−3−カルボニトリル;及び
N−(4−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミンから選択される、請求項35〜37のいずれか1項に記載の方法。 - 前記ポーキュパインアンタゴニストが、式(II):
の化合物または生理学的に許容し得るその塩を含み、式中、
X1、X2、X3及びX4が、N及びCR7から選択され、
X5、X6、X7及びX8のうちの1つが、Nであり、他はCHであり、
X9が、N及びCHから選択され、
Zが、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニル及びピペラジニルから選択され、
Zの各フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニルまたはピペラジニルが、任意に、R6基で置換され、
R1、R2及びR3が、水素であり、
mが1であり、
R4が、水素、ハロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びメチルから選択され、
R6が、水素、ハロ、及び−C(O)R10から選択され、このR10はメチルであり、及び
R7が、水素、ハロ、シアノ、メチル及びトリフルオロメチルから選択される、請求項24〜34のいずれか1項に記載の方法。 - 前記化合物が、
N−[5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−2−[5−メチル−6−(ピリダジン−4−イル)ピリジン−3−イル]アセトアミド;
2−[5−メチル−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]−N−[5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル]アセトアミド(LGK974);
N−(2,3’−ビピリジン−6’−イル)−2−(2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)アセトアミド;
N−(5−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(2’−メチル−3−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)アセトアミド;
N−(5−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(2’−フルオロ−3−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)アセトアミド;及び
2−(2’−フルオロ−3−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)−N−(5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド、または製薬上許容し得るその塩の群から選択される、請求項39に記載の方法。 - 前記化合物が、2−[5−メチル−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]−N−[5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル]アセトアミドである、請求項39に記載の方法。
- 前記癌が、結腸直腸癌、胃癌、肝臓癌、食道癌、腸癌、胆管癌、膵臓癌、子宮内膜癌、または前立腺癌である、請求項24〜41のいずれか1項に記載の方法。
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