JP2018522062A5 - - Google Patents
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- SJOSDZQVXLQTIC-UHFFFAOYSA-N N-[[5-methyl-6-(2-methylpyridin-4-yl)pyridin-3-yl]methyl]-6-(2-methylpyridin-4-yl)-2,7-naphthyridin-1-amine Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2N=CC3=C(NCC=4C=C(C)C(=NC=4)C=4C=C(C)N=CC=4)N=CC=C3C=2)=C1 SJOSDZQVXLQTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DUJOVWZZLUGMPQ-UHFFFAOYSA-N N-[[5-methyl-6-(2-methylpyridin-4-yl)pyridin-3-yl]methyl]-6-(5-methylpyridin-3-yl)-2,7-naphthyridin-1-amine Chemical compound CC1=CN=CC(C=2N=CC3=C(NCC=4C=C(C)C(=NC=4)C=4C=C(C)N=CC=4)N=CC=C3C=2)=C1 DUJOVWZZLUGMPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZZRDUZIOYGEKHU-UHFFFAOYSA-N N-[[5-methyl-6-(2-methylpyridin-4-yl)pyridin-3-yl]methyl]-6-(5-methylpyridin-3-yl)isoquinolin-1-amine Chemical compound CC1=CN=CC(C=2C=C3C=CN=C(NCC=4C=C(C)C(=NC=4)C=4C=C(C)N=CC=4)C3=CC=2)=C1 ZZRDUZIOYGEKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HQGYQABRBCIZJT-UHFFFAOYSA-N N-[[5-methyl-6-(2-methylpyridin-4-yl)pyridin-3-yl]methyl]-6-pyrazin-2-ylisoquinolin-1-amine Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C(=CC(CNC=3C4=CC=C(C=C4C=CN=3)C=3N=CC=NC=3)=CN=2)C)=C1 HQGYQABRBCIZJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YRVPZRYLLUBTKS-UHFFFAOYSA-N N-[[5-methyl-6-(2-methylpyridin-4-yl)pyridin-3-yl]methyl]-6-pyridin-2-ylisoquinolin-1-amine Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2C(=CC(CNC=3C4=CC=C(C=C4C=CN=3)C=3N=CC=CC=3)=CN=2)C)=C1 YRVPZRYLLUBTKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZCKFZYAOTXPZNV-UHFFFAOYSA-N N-[[6-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)pyridin-3-yl]methyl]-6-(2-methylpyridin-4-yl)-2,7-naphthyridin-1-amine Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2N=CC3=C(NCC=4C=NC(=CC=4)N4CCS(=O)(=O)CC4)N=CC=C3C=2)=C1 ZCKFZYAOTXPZNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KLGNTAZDFNWZTE-UHFFFAOYSA-N N-[[6-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)pyridin-3-yl]methyl]-6-(3-fluorophenyl)-2,7-naphthyridin-1-amine Chemical compound FC1=CC=CC(C=2N=CC3=C(NCC=4C=NC(=CC=4)N4CCS(=O)(=O)CC4)N=CC=C3C=2)=C1 KLGNTAZDFNWZTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OICVFPFABYTSLC-UHFFFAOYSA-N N-[[6-(2-fluoropyridin-4-yl)pyridin-3-yl]methyl]-6-(2-methylpyridin-4-yl)-2,7-naphthyridin-1-amine Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2N=CC3=C(NCC=4C=NC(=CC=4)C=4C=C(F)N=CC=4)N=CC=C3C=2)=C1 OICVFPFABYTSLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RTQLSNJYJCFEHN-UHFFFAOYSA-N N-[[6-(2-methylpyridin-4-yl)pyridin-3-yl]methyl]-2-phenylpyrido[3,4-b]pyrazin-5-amine Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2N=CC(CNC=3C4=NC=C(N=C4C=CN=3)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 RTQLSNJYJCFEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HFOXYZBHVBOVMR-UHFFFAOYSA-N N-[[6-(2-methylpyridin-4-yl)pyridin-3-yl]methyl]-6-phenylisoquinolin-1-amine Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2N=CC(CNC=3C4=CC=C(C=C4C=CN=3)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 HFOXYZBHVBOVMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UKTGTZMEDHXAGW-UHFFFAOYSA-N N-[[6-(2-methylpyridin-4-yl)pyridin-3-yl]methyl]-6-pyrazin-2-ylisoquinolin-1-amine Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2N=CC(CNC=3C4=CC=C(C=C4C=CN=3)C=3N=CC=NC=3)=CC=2)=C1 UKTGTZMEDHXAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NQSNCELGXGBTQM-UHFFFAOYSA-N N-[[6-(3-fluorophenyl)pyridin-3-yl]methyl]-2-(2-methylpyridin-4-yl)-1,6-naphthyridin-5-amine Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2N=C3C=CN=C(NCC=4C=NC(=CC=4)C=4C=C(F)C=CC=4)C3=CC=2)=C1 NQSNCELGXGBTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OIIWJNXBHPTISP-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-2-(3-fluorophenyl)-1,6-naphthyridin-5-amine Chemical compound FC1=CC=CC(C=2N=C3C=CN=C(NCC=4C=CC=CC=4)C3=CC=2)=C1 OIIWJNXBHPTISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims 2
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- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 2
- 101700001110 RSPH3 Proteins 0.000 claims 2
- 102100002337 RSPH3 Human genes 0.000 claims 2
- 101700028308 RSPO2 Proteins 0.000 claims 2
- 201000011231 colorectal cancer Diseases 0.000 claims 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims 2
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- 101700004735 rsp-3 Proteins 0.000 claims 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims 2
- ROHMAJGSNKRKBI-UHFFFAOYSA-N N-[[4-[2-(difluoromethyl)pyridin-4-yl]phenyl]methyl]-6-(2-methylpyridin-4-yl)-2,7-naphthyridin-1-amine Chemical compound C1=NC(C)=CC(C=2N=CC3=C(NCC=4C=CC(=CC=4)C=4C=C(N=CC=4)C(F)F)N=CC=C3C=2)=C1 ROHMAJGSNKRKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 claims 1
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Claims (42)
- 癌と診断され、そうした治療を必要としている対象における、R−スポンジン融合体の発現を特徴とする癌の治療方法において使用される、治療有効量のポーキュパインのアンタゴニストを含む医薬組成物であって、
前記治療方法は、前記医薬組成物を、癌と診断された前記対象に投与することを含み、
前記対象が、R−スポンジン融合体を有すると判定されている、医薬組成物。 - 前記R−スポンジン融合体が、
(1)PTPRKe1−Rspo3e2融合体;
(2)PTPRKe7−Rspo3e2融合体;
(3)EIF3Ee1−Rspo2e2融合体;または
(4)EIF3Ee1−Rspo2e3融合体を含む、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記R−スポンジン融合体が、
(1)EMC2e1−Rspo2e2融合体;
(2)PVT1−Rspo2e2融合体;
(3)PVT1−Rspo2e3融合体;
(4)HNF4G−Rspo2e2融合体;
(5)PTPRKe13−Rspo3e2融合体;または
(6)PTPRKe6X−Rspo3e2融合体を含む、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記対象が、R−スポンジン融合体を有さないと判定された対照の対象におけるR−スポンジンのmRNA発現レベルよりも高いR−スポンジンのmRNA発現レベルを有すると判定されている、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記R−スポンジン融合体が、配列番号58、配列番号59、配列番号62、または配列番号63のうちのいずれか1つの接合部配列を含む、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記EMC2e1−Rspo2e2融合体が、配列番号64の接合部配列を含む、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記PVT1−Rspo2e2融合体が、配列番号65の接合部配列を含む、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記PVT1−Rspo2e3融合体が、配列番号66の接合部配列を含む、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記HNF4G−Rspo2e2融合体が、配列番号67の接合部配列を含む、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記PTPRKe13−Rspo3e2融合体が、配列番号61の接合部配列を含む、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記PTPRKe6X−Rspo3e2融合体が、配列番号60の接合部配列を含む、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記R−スポンジンが、Rspo2またはRsp3であり、前記融合遺伝子が、別の遺伝子に融合されていない前記R−スポンジンと比べて過剰発現される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ポーキュパインのアンタゴニストが、式(I):
X1、X2、X3、X4、X5、Χ6、X7、X8が独立に、CR4またはNであり、
Y1が水素またはCR4であり、Y2、Y3は独立に、水素、ハロまたはCR3であり、
R1が、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
R2が、水素、ハロ、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
R3が、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されているC1〜6アルコキシであり、
R4が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、−S(O)2R5、−C(O)OR5、−C(O)R5、−C(O)NR6R7、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい)であり、
R5、R6及びR7が独立に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい)である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 前記5または6員ヘテロアリールが、
R4が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、−S(O)2R5、−C(O)OR5、−C(O)R5、−C(O)NR6R7、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい)であり、
R5、R6及びR7が独立に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい)であり、
R8が水素またはC1〜6アルキルである、請求項13に記載の医薬組成物。 - R1及びR2が独立に、1または2個のR4基で置換されている、請求項13または14に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、
6−(2−メチルピリジン−4−イル)N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)イソキノリン−1−アミン;
2−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2−フェニルピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−フェニル−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−クロロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−((2’メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−(4−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリミジン−5−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(5−メチルピリジン−3−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(6−メチルピリジン−3−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
3−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ベンゾニトリル;
4−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ベンゾニトリル;
6−(4−フルオロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−m−トリル−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−フルオロピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−フルオロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(ビフェニル−4−イルメチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−((5−フェニルピリジン−2−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−((2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−フルオロピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−((2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((3−フルオロ−2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’−フルオロ−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
4−(5−(((6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イル)アミノ)メチル)ピリジン−2−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(ピリダジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピラジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリダジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−モルホリノ−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
4−(8−((4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)アミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
N−(3−フルオロ−4−(2−フルオロピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((3−フルオロ−2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’−フルオロ−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
4−(5−(((6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−イル)アミノ)メチル)ピリジン−2−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
N−(4−クロロベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−メチルベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−ベンジル−2−(3−フルオロフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
2−(3−フルオロフェニル)−N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−((6−(3−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−(4−(2−フルオロピリジン−4−イル)ベンジル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
2−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンジル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−(ビフェニル−4−イルメチル)−6−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2−フルオロビフェニル−4−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−フェニルイソキノリン−1−アミン;
6−(3−クロロフェニル)−N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−フェニルイソキノリン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−4−イル)イソキノリン−1−アミン;
6−(6−メチルピリジン−3−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)イソキノリン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−3−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピラジン−2−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリダジン−4−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(ピラジン−2−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(ピラジン−2−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(ピリジン−2−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(5−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2−フェニルピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
2−(3−フルオロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
2−(3−フルオロフェニル)−N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
2−(3−フルオロフェニル)−N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2−(3−フルオロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
2−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−((2’3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(ピラジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−メチルモルホリノ)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
(S)−6−(2−メチルモルホリノ)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
(R)−6−(2−メチルモルホリノ)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
1−(4−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
6−(1H−イミダゾール−1−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(チアゾール−5−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(オキサゾール−5−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(5−メチルピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((3−フルオロ−2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピラジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピラジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
メチル4−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
4−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−2−オン;
2−(4−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)アセトニトリル;
2−メチル−4−(4−((6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミノ)メチル)フェニル)ピリジン1−オキシド;
6−(2−クロロピリジン−4−イル)−N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−クロロピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
2−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−((6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミノ)メチル)ベンゾニトリル;
N−(3−メトキシ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((3−クロロ−2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
2’−メチル−5−((6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミノ)メチル)−2,4’−ビピリジン−3−カルボニトリル;及び
N−(4−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン、または生理学的に許容し得るその塩から選択される、請求項13〜15のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 前記ポーキュパインのアンタゴニストが、式(II):
の化合物または生理学的に許容し得るその塩を含み、式中、
X1、X2、X3及びX4が、N及びCR7から選択され、
X5、X6、X7及びX8のうちの1つが、Nであり、他はCHであり、
X9が、N及びCHから選択され、
Zが、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニル及びピペラジニルから選択され、
Zの各フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニルまたはピペラジニルが、任意に、R6基で置換され、
R1、R2及びR3が、水素であり、
mが1であり、
R4が、水素、ハロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びメチルから選択され、
R6が、水素、ハロ、及び−C(O)R10から選択され、R10はメチルであり、及び
R7が、水素、ハロ、シアノ、メチル及びトリフルオロメチルから選択される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 前記化合物が、
N−[5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−2−[5−メチル−6−(ピリダジン−4−イル)ピリジン−3−イル]アセトアミド;
2−[5−メチル−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]−N−[5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル]アセトアミド(LGK974);
N−(2,3’−ビピリジン−6’−イル)−2−(2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)アセトアミド;
N−(5−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(2’−メチル−3−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)アセトアミド;
N−(5−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(2’−フルオロ−3−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)アセトアミド;及び
2−(2’−フルオロ−3−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)−N−(5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド、または製薬上許容し得るその塩の群から選択される、請求項17に記載の医薬組成物。 - 前記化合物が、2−[5−メチル−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]−N−[5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル]アセトアミドである、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記化合物の前記治療有効量が、1日投薬量で、体重あたり約0.01から20mg/kgである、請求項1〜19のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物の治療有効量が、ヒトに関して、約0.5mgから約1000mgである、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、結腸直腸癌、胃癌、肝臓癌、食道癌、腸癌、胆管癌、膵臓癌、子宮内膜癌、または前立腺癌である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 癌を患っている対象を、Wnt活性を阻害する組成物で治療すべきかどうかについての判定方法であって、
(a)前記対象から生体試料を単離すること、
(b)前記生体試料についてアッセイを実施して、R−スポンジン融合体の有無を特定すること、及び
(c)前記生体試料がR−スポンジン融合体を含む場合に、治療有効量のポーキュパインのアンタゴニストを含む組成物で前記対象を治療すべきと判定することを含む、方法。 - 前記R−スポンジン融合体が、
(1)PTPRKe1−Rspo3e2融合体;
(2)PTPRKe7−Rspo3e2融合体;
(3)EIF3Ee1−Rspo2e2融合体;または
(4)EIF3Ee1−Rspo2e3融合体を含む、請求項23に記載の方法。 - 前記R−スポンジン融合体が、
(1)EMC2e1−Rspo2e2融合体;
(2)PVT1−Rspo2e2融合体;
(3)PVT1−Rspo2e3融合体;
(4)HNF4G−Rspo2e2融合体;
(5)PTPRKe13−Rspo3e2融合体;または
(6)PTPRKe6X−Rspo3e2融合体を含む、請求項23に記載の方法。 - 前記対象が、R−スポンジン融合体を有さないと判定された対照の対象におけるR−スポンジンのmRNA発現レベルよりも高いR−スポンジンのmRNA発現レベルを有すると判定されている、請求項23〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記R−スポンジン融合体が、配列番号58、配列番号59、配列番号62、または配列番号63のうちのいずれか1つの接合部配列を含む、請求項24に記載の方法。
- 前記EMC2e1−Rspo2e2融合体が、配列番号64の接合部配列を含む、請求項25に記載の方法。
- 前記PVT1−Rspo2e2融合体が、配列番号65の接合部配列を含む、請求項25に記載の方法。
- 前記PVT1−Rspo2e3融合体が、配列番号66の接合部配列を含む、請求項25に記載の方法。
- 前記HNF4G−Rspo2e2融合体が、配列番号67の接合部配列を含む、請求項25に記載の方法。
- 前記PTPRKe13−Rspo3e2融合体が、配列番号61の接合部配列を含む、請求項25に記載の方法。
- 前記PTPRKe6X−Rspo3e2融合体が、配列番号60の接合部配列を含む、請求項25に記載の方法。
- 前記R−スポンジンが、Rspo2またはRsp3であり、前記融合遺伝子が、別の遺伝子に融合されていない前記R−スポンジンと比べて過剰発現される、請求項23〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ポーキュパインのアンタゴニストが、式(I):
X1、X2、X3、X4、X5、Χ6、X7、X8が独立に、CR4またはNであり、
Y1が水素またはCR4であり、Y2、Y3は独立に、水素、ハロまたはCR3であり、
R1が、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
R2が、水素、ハロ、モルホリニル、ピペラジニル、キノリニル、
R3が、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されているC1〜6アルコキシであり、
R4が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、−S(O)2R5、−C(O)OR5、−C(O)R5、−C(O)NR6R7、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい)であり、
R5、R6及びR7が独立に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい)である、請求項23〜34のいずれか1項に記載の方法。 - 前記5または6員ヘテロアリールが、
R4が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、−S(O)2R5、−C(O)OR5、−C(O)R5、−C(O)NR6R7、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい)であり、
R5、R6及びR7が独立に、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニル(それぞれ、任意選択でハロ、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシまたはシアノで置換されていてもよい)であり、
R8が水素またはC1〜6アルキルである、請求項35に記載の方法。 - R1及びR2が独立に、1または2個のR4基で置換されている、請求項35または36に記載の方法。
- 前記化合物が、
6−(2−メチルピリジン−4−イル)N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)イソキノリン−1−アミン;
2−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2−フェニルピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−フェニル−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−クロロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−((2’メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−(4−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリミジン−5−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(5−メチルピリジン−3−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(6−メチルピリジン−3−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
3−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ベンゾニトリル;
4−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ベンゾニトリル;
6−(4−フルオロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−m−トリル−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−フルオロピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−フルオロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(ビフェニル−4−イルメチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−((5−フェニルピリジン−2−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−((2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−フルオロピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−((2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((3−フルオロ−2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’−フルオロ−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
4−(5−(((6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イル)アミノ)メチル)ピリジン−2−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(ピリダジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピラジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリダジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−モルホリノ−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
4−(8−((4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)アミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
N−(3−フルオロ−4−(2−フルオロピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((3−フルオロ−2’−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’−フルオロ−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(3−フルオロフェニル)−N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
4−(5−(((6−(3−フルオロフェニル)−2,7−ナフチリジン−1−イル)アミノ)メチル)ピリジン−2−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド;
N−(4−クロロベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−メチルベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−ベンジル−2−(3−フルオロフェニル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
2−(3−フルオロフェニル)−N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−((6−(3−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)メチル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−(4−(2−フルオロピリジン−4−イル)ベンジル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
2−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンジル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,6−ナフチリジン−5−アミン;
N−(ビフェニル−4−イルメチル)−6−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2−フルオロビフェニル−4−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−フェニルイソキノリン−1−アミン;
6−(3−クロロフェニル)−N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−フェニルイソキノリン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−4−イル)イソキノリン−1−アミン;
6−(6−メチルピリジン−3−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)イソキノリン−1−アミン;
6−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリジン−3−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピラジン−2−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピリダジン−4−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(ピラジン−2−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(ピラジン−2−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(ピリジン−2−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(5−メチルピリジン−3−イル)イソキノリン−1−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2−フェニルピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
2−(3−フルオロフェニル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
2−(3−フルオロフェニル)−N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
2−(3−フルオロフェニル)−N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2−(3−フルオロフェニル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
2−(2−メチルピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−((2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)−ピリド[4,3−b]ピラジン−5−アミン;
N−((2’3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(ピラジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−メチルモルホリノ)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
(S)−6−(2−メチルモルホリノ)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
(R)−6−(2−メチルモルホリノ)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
1−(4−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
6−(1H−イミダゾール−1−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(1H−テトラゾール−5−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(チアゾール−5−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(オキサゾール−5−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(5−メチルピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((3−フルオロ−2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(5−フルオロピリジン−3−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−メチル−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピラジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−(3−フルオロ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(ピラジン−2−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
メチル4−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
4−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−2−オン;
2−(4−(8−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジルアミノ)−2,7−ナフチリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)アセトニトリル;
2−メチル−4−(4−((6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミノ)メチル)フェニル)ピリジン1−オキシド;
6−(2−クロロピリジン−4−イル)−N−((2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
6−(2−クロロピリジン−4−イル)−N−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
2−(2−メチルピリジン−4−イル)−5−((6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミノ)メチル)ベンゾニトリル;
N−(3−メトキシ−4−(2−メチルピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
N−((3−クロロ−2’−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)メチル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミン;
2’−メチル−5−((6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−イルアミノ)メチル)−2,4’−ビピリジン−3−カルボニトリル;及び
N−(4−(2−(ジフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ベンジル)−6−(2−メチルピリジン−4−イル)−2,7−ナフチリジン−1−アミンから選択される、請求項35〜37のいずれか1項に記載の方法。 - 前記ポーキュパインのアンタゴニストが、式(II):
の化合物または生理学的に許容し得るその塩を含み、式中、
X1、X2、X3及びX4が、N及びCR7から選択され、
X5、X6、X7及びX8のうちの1つが、Nであり、他はCHであり、
X9が、N及びCHから選択され、
Zが、フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニル及びピペラジニルから選択され、
Zの各フェニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリダジニルまたはピペラジニルが、任意に、R6基で置換され、
R1、R2及びR3が、水素であり、
mが1であり、
R4が、水素、ハロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びメチルから選択され、
R6が、水素、ハロ、及び−C(O)R10から選択され、R 10はメチルであり、及び
R7が、水素、ハロ、シアノ、メチル及びトリフルオロメチルから選択される、請求項24〜34のいずれか1項に記載の方法。 - 前記化合物が、
N−[5−(3−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル]−2−[5−メチル−6−(ピリダジン−4−イル)ピリジン−3−イル]アセトアミド;
2−[5−メチル−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]−N−[5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル]アセトアミド(LGK974);
N−(2,3’−ビピリジン−6’−イル)−2−(2’,3−ジメチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)アセトアミド;
N−(5−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(2’−メチル−3−(トリフルオロメチル)−2,4’−ビピリジン−5−イル)アセトアミド;
N−(5−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2−(2’−フルオロ−3−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)アセトアミド;及び
2−(2’−フルオロ−3−メチル−2,4’−ビピリジン−5−イル)−N−(5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド、または製薬上許容し得るその塩の群から選択される、請求項39に記載の方法。 - 前記化合物が、2−[5−メチル−6−(2−メチルピリジン−4−イル)ピリジン−3−イル]−N−[5−(ピラジン−2−イル)ピリジン−2−イル]アセトアミドである、請求項39に記載の方法。
- 前記癌が、結腸直腸癌、胃癌、肝臓癌、食道癌、腸癌、胆管癌、膵臓癌、子宮内膜癌、または前立腺癌である、請求項24〜41のいずれか1項に記載の方法。
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