JP2016507551A5

JP2016507551A5 -

Info

Publication number: JP2016507551A5
Application number: JP2015556596A
Authority: JP
Filing date: 2014-02-03
Publication date: 2016-10-13

Claims

式Ｉの化合物

［式中、
Ｒ^１は、水素またはメチルであり、前記メチルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ^２は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり、前記ヘテロ原子の少なくとも１個は、Ｎであり、前記Ｎは、Ｒ^４で置換されていてもよく、前記５〜１０員ヘテロアリールは、炭素上で１〜３個のＲ^３で置換されていてもよく、
Ｒ^３は、出現する毎に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルコキシ、Ｃ_３〜６シクロアルコキシ−（ＣＲ^５ａＲ^５ｂ）_ｍ−、Ｃ_３〜６シクロアルキル−（ＣＲ^５ａＲ^５ｂ）_ｎ−Ｏ−、−（ＣＲ^５ａＲ^５ｂ）_ｍ−Ｃ_３〜６シクロアルキル、または−（ＣＲ^５ａＲ^５ｂ）_ｍ−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）からなる群から独立に選択され、前記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、またはＣ_１〜６アルコキシ−Ｃ_１〜６アルキルは、それぞれ、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、前記Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルコキシ、および（４〜６員ヘテロシクロアルキル）部分は、フルオロ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−（ＣＲ^５ａＲ^５ｂ）_ｍ−Ｃ_３〜６シクロアルキル、または−（ＣＲ^５ａＲ^５ｂ）_ｍ−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）であり、前記Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、および−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）部分は、それぞれ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、またはトリフルオロメトキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、独立に、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、またはメトキシであり、
ｍは、出現する毎に独立に、０、１、または２であり、
nは、１、２、または３である］もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
Ｒ^２が、それぞれ炭素上で１〜２個のＲ^３で置換されていてもよいピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択される５員ヘテロアリールであり、前記ピラゾリルおよびトリアゾリルが、Ｎ上でＲ^４で置換されており、
Ｒ^３が、出現する毎に、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜６アルコキシからなる群から独立に選択され、前記アルキルが、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ^４が、水素、メチル、またはトリフルオロエチルである、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
Ｒ^２が、

からなる群から選択され、
Ｒ^３は、フルオロ、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、およびエトキシからなる群から選択され、
Ｒ^４は、メチルまたはトリフルオロエチルである、請求項２に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
Ｒ^１が水素である、請求項３に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
Ｒ^１がメチルまたはフルオロメチルである、請求項３に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
Ｒ^２が、

であり、
Ｒ^３がメチルである、請求項５に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［４−（ジフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−［１−（^２Ｈ_３）メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
２−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボニトリル；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−メチルピラジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＳ，６Ｓ，８ａＲ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−メチルピラジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；および
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
からなる群から選択される化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
（４Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
からなる群から選択される化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
Ｒ^２が、それぞれ炭素上で１〜２個のＲ^３で置換されていてもよいピリジニル、ピリドニル、ピリミジニル、およびピラジニルからなる群から選択される６員ヘテロアリールであり、前記ピリドニルが、Ｎ上でＲ^４で置換されており、
Ｒ^３が、出現する毎に、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜６アルコキシからなる群から独立に選択され、前記アルキルは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよく、
Ｒ^４は、水素、メチル、またはトリフルオロエチルである、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
Ｒ^２が、

からなる群から選択され、
Ｒ^３が、フルオロ、メチル、およびメトキシから選択され、
Ｒ^４が、メチルである、請求項９に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
Ｒ^１が水素である、請求項１０に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
５−［（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−２−アミノ−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
ｒｅｌ−（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（６−メチルピリジン−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（ピリミジン−５−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メチルピリジン−４−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；および
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
からなる群から選択される化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２がオキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、およびイミダゾピリミジニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
Ｒ^２が、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニルからなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（［１，３］オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；および
（４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−８ａ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−４，４ａ，５，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
からなる群から選択される化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩。
治療有効量の請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容でき
るビヒクル、賦形剤、または担体を含む医薬組成物。
アミロイド−βタンパク質の産生を阻害するために用いるための、請求項１６に記載の組成物。
ベータ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素１（ＢＡＣＥ１）を阻害するために用いるための、請求項１６に記載の組成物。
神経変性疾患を治療するために用いるための、請求項１６に記載の組成物。
前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項１９に記載の組成物。
糖尿病を治療または予防するために用いるための、請求項１６に記載の組成物。
前記糖尿病が２型糖尿病である、請求項２１に記載の組成物。