KR20190019171A - 섬유증 치료에서 사용하기 위한 wnt 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 섬유증, 및 일부 섬유증 매개 장애, 예컨대, 강직 피부 증후군 및 전신 경화증 치료에서 사용하기 위한, 하기 화학식 (I)의 윙리스 타입 (wnt) 억제제에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 섬유증을 치료하는 방법, 섬유증 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 wnt 억제제 및 제2 활성 성분을 포함하는 제약 조합물, 및 또한 섬유증 및 섬유증 매개 장애 치료용 의약 제조를 위한 화학식 (I)의 wnt 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다:
Description
본 개시내용은 약학 분야, 특히, 특정 적응증에서 사용하기 위한 wnt 억제제에 관한 것이다. 구체적으로, 본 개시내용은 질환 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 wnt 억제제, 화학식 (I)의 wnt 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 질환 치료 방법, 화학식 (I)의 wnt 억제제 및 제2 활성 성분을 포함하는 제약 조합물, 및 치료용 의약 제조를 위한 화학식 (I)의 wnt 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
Wnt (윙리스(Wingless)) 패밀리는 배발생 동안의 세포간 상호작용을 조절하는 고도로 보존되는 분비된 단백질 군이며, 이는 발암, 노화, 및 섬유증에 연루되어 있다. wnt 유전자는 30년 전 뮤린 유방 종양에서 온코진으로서 확인되었고, 다수의 연구에서 중요한 종양원성 경로인 것으로 확인되었다. Wnt 유전자 패밀리는 Int1/Wnt1 프로토-온코진, 및 초파리 Wnt1 동족체인 초파리 윙리스 ("Wg")와 관련된 큰 부류의 분비된 단백질을 코딩한다 (Cadigan et al. Genes & Development 1997, 11, 3286-3305). Wnt는 다양한 조직 및 기관에서 발현되고, 초파리에서의 분할; C. 엘레강스(C. elegans)에서의 내배엽 발생; 및 포유동물에서의 사지 극성의 확립, 신경 능선 분화, 신장 형태형성, 성 결정, 및 뇌 발생을 포함한, 많은 발생 과정에서 중요한 역할을 한다 (Parr et al. Curr . Opinion Genetics & Devel. 1994, 4, 523-528). Wnt 경로는 배발생 동안에 및 성숙한 유기체에서, 이 둘 모두에서의 동물 발생에서 주요 조절인자이다 (Eastman et al. Curr . Opin . Cell Biol . 1999, 11, 233-240; Peifer et al. Science 2000, 287, 1606-1609).
Wnt 신호는 7개의 막횡단 도메인 수용체로 이루어진 프리즐드(Frizzled) ("Fzd") 패밀리에 의해 전달된다 (Bhanot et al. Nature 1996, 382, 225-230). Wnt 리간드는 Fzd에 결합하고, 이로써, 세포질 단백질인 디쉐블드(Dishevelled) (인간 및 마우스의 Dvl-1, 2 및 3) (Boutros et al. Mech . Dev . 1999, 83, 27-37)를 활성화시키고, LRP5/6을 인산화시킨다. 그에 의해 아르마딜로(Armadillo)/β(베타)-카테닌의 인산화 및 분해를 방지하는 신호가 발생되고, 다시 β-카테닌의 안정화로 이어진다 (Perrimon et al., Cell 1994, 76, 781-784). 이러한 안정화는 GSK3, APC, CK1, 및 β-카테닌을 포함한 다양한 단백질들을 모아 β-카테닌 파괴 복합체를 형성하는 스캐폴딩 단백질인 악신(axin) (Zeng et al. Cell 1997, 90:181-192)과의 Dvl의 회합에 의해 야기된다.
섬유 증식성 반응은 손상 이후의 정상적인 상처 치유의 필요한 부분이다. 그러나, 상기 반응이 조절되지 않는 방식으로 지속될 경우, 이는 세포외 매트릭스의 과도한 침착을 유도할 수 있고, 이는 결국에는 기관 기능 손실을 동반하는 섬유증을 유발할 수 있다. 과도한 양의 섬유성 또는 반흔 조직 형성인 섬유증은 의학에서 보편적인 병리학적 문제이다. 반흔 조직은, 생체 기능을 유지하는 신체 능력을 파괴시키면서, 동맥을 막고, 관절 및 손상된 내부 기관을 움직이지 못하게 한다. 섬유증은 이후 유착, 켈로이드 종양, 또는 비대성 (극도로 중증인) 반흔 형성 형태로 수술을 받게 될 수 있다. 섬유증은 중화상, 상처, 또는 정형외과적 손상 이후 구축 및 관절 탈구를 유발하고; 이는 간염 (간경화증), 고혈압 (심부전), 폐결핵 (폐 섬유증), 경피증 (섬유증성 피부 및 내부 기관), 당뇨병 (신장병증), 및 죽상동맥경화증 (섬유증성 혈관)와 같은, 어느 기관에서나 발생할 수 있는 다수의 질환 상태에 대한 후유증이다. 섬유증 성장은 또한 증식될 수 있고, 심지어는 원래의 손상이 치유된 이후에도 그 주변의 건강한 조직에 침습할 수 있다. 대부분의 사례에서, 섬유증은 반응성 프로세스이고, 수개의 상이한 인자가 조직 섬유증을 유도하는 경로를 분명하게 조정할 수 있다. 이러한 인자는 조기 염증성 반응, 섬유모세포 세포 집단의 국부적 증가, 섬유모세포의 합성 기능의 조정, 및 콜라겐의 생합성 및 분해의 조절 변경을 포함한다.
섬유증은 다수의 만성 염증성 질환의 최종의 보편적인 병리학적 결과이다. 섬유증은 염증이 생긴 또는 손상된 조직 내에서의 및 그 주변에서의 섬유성 결합 조직 (세포외 매트릭스 (ECM)의 성분, 예컨대, 콜라겐 및 피브로넥틴)의 과도한 축적으로서 정의되며, 이는 말기 간 질환, 신장 질환, 특발성 폐 섬유증 및 심부전에서 관찰되는 바와 같이, 영구적 반흔 형성, 기관 기능부전을 유도할 수 있고, 결국에는 사망에 이르게 할 수 있다. 섬유증은 또한 경피증, 류마티스 관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 골수섬유증 및 전신 홍반성 루프스를 포함한, 다수의 만성 자가면역 질환의 주된 병리학적 특징이다. 섬유증은 또한 종양 침습 및 전이, 만성 이식 거부 및 다수의 진행성 근병증의 발병기전에도 영향을 미친다. 이는 개별화된 요법을 필요로 하는 그의 임상적 및 자가면역 징후 (예컨대, 특발성 폐 섬유증, 강직 피부 증후군, 전신 경화증)에서 고도로 이종성이다.
1971년 에스테리(Esterly)와 맥쿠식(McKusick)에 의해 최초로 기술된 바와 같이 (Esterly et al. Pediatrics 1971, 47, 360-369), 강직 피부 증후군 (SSS)은 피부에서의 경피증과 유사한 현저한 변화와 연관된 희귀한 선천성 병태이고, 이는 관절 운동성을 제한하고 굴곡 구축을 유발하는, 일반적으로 신체 전역에 걸친 딱딱하고 두꺼운 피부를 특징으로 한다. 가끔 보이는 다른 소견은 국소 지질 영양 이상증 및 근력 저하를 포함한다. 피브릴린(Fibrillin)-1 유전자 중의 도메인-특이적 돌연변이, 및 그 결과로 발생되는 마이크로피브릴 어셈블리 및 마이크로피브릴-인테그린 상호작용 둘 모두의 동요가 부분적으로 TGF-β 신호전달 조절 장애를 통한 강직 피부 증후군 발병의 원인이 된다 (Loeys et al. Science Trans. Med. 2010, 2, 1-10).
전신 경화증 (SSc)은 보편적이고, 병인을 설명하기 어려운 형태의 경피증이다. 예를 들어, 미국에서는 개체 5,000명당 약 1명이 SSc를 앓고 있다. 가족성 재발은 극히 드문 일이며, 원인 유전자는 확인되고 있지 않다. SSc에서 섬유증의 발병은 전형적으로 자기항체 생산과 상관관계가 있는 반면, 그가 질환 발병에 원인이 되는지 또는 단순히 질환 마커로서의 역할을 하는지 여부는 여전히 논란의 여지가 있고, 항체 유도 기전에 대해서는 대체로 알려진 바 없다.
피부 및 내부 기관의 섬유증은 전신 경화증 (SSc)의 중요한 특징이다. 섬유증이 생리적 조직 구조를 파괴시킬 수 있고, 기관 기능상실을 유도할 수 있기 때문에, 이는 전신 경화증 (SSc) 환자에서 상당한 이환 및 사망을 유발한다. 특히, 전신 경화증 (SSc)은 피부, 및 여러 내부 기관, 예컨대, 폐, 심장, 위장관 및 신장을 이환시키는 프로토타입의 특발성 전신 섬유증성 질환이다. 다른 섬유증성 질환과 유사하게, 이환된 기관의 기능상실은 일반적인 것이고, 높은 이환 및 유의적으로 증가된 사망을 초래한다. 질환 경로를 이해하기 위해 최근 설치류에서 일부 예비 연구가 수행되었다. 이와 관련하여, 발병기전을 반영하고, SSc의 복잡한 질환 프로세스를 모방하는 적절한 생체내 모델이 이용가능하다. 상기 질환의 상이한 측면을 연구하는 데 수개의 뮤린 및 조류 모델이 이용가능하다.
블레오마이신 유도성 피부 섬유증 모델이 SSc 연구에서 널리 사용된다 (Beyer C. et al. Arthritis and Rheumatism. 2010, 62, 2831-2844). 블레오마이신 유도성 피부 섬유증 모델은 SSc에서의, 대개 질환 과정 중 조기에 발생하는 염증성 변화를 모방한다. 블레오마이신 처리는 반응성 산소 종 생산을 유도하고, 내피 세포 및 다른 세포 유형에의 손상을 유발하며, 부착 분자의 발현을 유도한다. 이는 T 림프구 및 B 림프구를 포함한 백혈구, 대식세포, 호산구 및 비만 세포를 유인하며, 이들은 모두 병변 피부로 침윤되고, 상주 섬유모세포를 활성화시킨다. 이어서, 활성화된 섬유모세포는 다량의 ECM을 생산하고 방출하여 블레오마이신 주사 부위에서 피부 섬유증을 일으킨다.
사용될 수 있는 또 다른 모델은 TSK-1 및 TSK-2 마우스 모델이다 (Beyer C. et al. Arthritis and Rheumatism 2010, 62, 2831-2844). TSK-1 마우스에서, 피브릴린 1 유전자 (Fbn1)의 탠덤 중복은 피부 타이트닝을 포함하는 특징적인 표현형을 유발한다 (Siracusa L. D. et al. Genome Res. 1996, 6, 300-313). 섬유증은 건강한 후보에 비해, 콜라겐 수준 (Avouac J. et al. Arthritis and rheumatism 2012, 64, 5, 1642-1652), 히드록시프롤린 함량 (Woessner J. F. Arch. Biochem. Biophys. 1961, 93, 440-447), 근섬유모세포 계수 (Akhmetshina A. et al. Arthritis and Rheumatism 2009, 60, 1, 219-224) 및 진피 두께 (Akhmetshina A. et al. FASEB J. 2008, 22, 2214-2222)와 같은 특정 파라미터의 증가에 의해 확립될 수 있고; 동등하게, 후보 제약 제제의 효능은 상기 파라미터의 감소, 또는 심지어는 완전한 역전에 기초하여 평가된다.
섬유증성 질환 중에서, 전신 경화증 (SSc)은 가장 높은 이환율을 보이는 것 중 하나와 연관이 있고, 미만성 서브세트의 환자에서의 10년 생존율은 60-70%이다 (Nikpour, M. et al. Current opinion in rheumatology 2014, 26, 131-137). 현재, SSc에 대한 질환 변형 요법은 없고, 면역조절 요법, 예컨대 시클로포스파미드 또는 자가 조혈 줄기 세포 이식은 환자에서 실망스러운 결과를 보인 것으로 나타났다 (Silver, K. C. et al. Rheumatic diseases clinics of North America 2015, 41, 439-457; Van Laar, J. M. et al. Jama 2014, 311, 2490-2498).
비록 섬유발생이 대개의 만성 염증성 질환의 이환 및 사망의 주된 원인이 되는 것으로 점점 더 계속해서 인식되고는 있지만, 섬유증의 발병기전을 특이적으로 표적화하는 이용가능한 치료 전략법은 있더라도 극히 적다. 추가로, 섬유증 환자 치료를 위해 이용가능한 생성물 또는 치료법은 아직 없다.
놀랍게도, 단일 활성 성분으로서 wnt 억제제가 섬유증 경로 내에서 상호작용하여 섬유증에 대한 치료 옵션을 제공할 수 있다는 것이 관찰되었다. 본원에서 제공하는 wnt 억제제는 섬유증을 심지어는 역전시키는 데 충분할 정도로 효능이 있다는 것이 입증되었다. 동일한 방식으로, wnt 억제제 및 제2 활성 성분을 포함하는 조합물이 또한 효과적으로 작용할 수 있다.
본 개시내용의 제1 측면은 섬유증 치료에서 사용하기 위한, 하기 화학식 (I)의 wnt 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
상기 식에서,
R1은
R2는 CH3 또는 F이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 치료 유효량의 wnt 억제제를 섬유증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 추가 측면은 화학식 (I)의 wnt 억제제 및 제2 활성 성분을 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
본 개시내용의 추가 측면은 섬유증 치료에서 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 wnt 억제제 및 제2 활성 성분을 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
본 개시내용의 추가의 또 다른 측면은 섬유증 치료용 의약 제조를 위한 wnt 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 개시한다.
도 1A는 경구로 투약된 화학식 (I')의 화합물이 마우스 블레오마이신 모델에서 섬유증을 억제시킨다는 것을 보여주는 것이다. 블레오마이신을 6주령된 암컷 C57/Bl6에 3주 동안 주사하였다. 대조군에는 염수를 주사하였다. 블레오마이신 처리 동물에 또 다른 3주 동안 화학식 (I')의 화합물을 추가로 투약하거나, 또는 화학식 (I')의 화합물 부재하에 수행하였다.
도 1B는 경구로 투약된 화학식 (I')의 화합물이 마우스 블레오마이신 모델에서 섬유증을 억제시킨다는 것을 도시한 것이다. 본 도면은 화학식 (I')의 화합물을 2.5, 5 및 10 mg/kg의 용량으로 사용하였을 때, 블레오마이신 유도성 마우스 섬유증 모델에서 피부 두께가 감소되었다는 것을 보여주는 것이다.
도 1C는 경구로 투약된 화학식 (I')의 화합물이 마우스 블레오마이신 모델에서 섬유증을 억제시킨다는 것을 도시한 것이다. 본 도면은 화학식 (I')의 화합물을 2.5, 5 및 10 mg/kg의 용량으로 사용하였을 때, 블레오마이신 유도성 마우스 섬유증 모델에서 히드록시프롤린 함량이 감소되었다는 것을 보여주는 것이다.
도 1D는 경구로 투약된 화학식 (I')의 화합물이 마우스 블레오마이신 모델에서 섬유증을 억제시킨다는 것을 도시한 것이다. 본 도면은 화학식 (I')의 화합물을 2.5, 5 및 10 mg/kg의 용량으로 사용하였을 때, 블레오마이신 유도성 마우스 섬유증 모델에서 근섬유모세포 계수가 감소되었다는 것을 보여주는 것이다.
도 1E는 경구로 투약된 화학식 (I')의 화합물이 마우스 블레오마이신 모델에서 섬유증을 억제시킨다는 것을 도시하고, 최종 투약 이후의 화학식 (I')의 화합물에 대한 약동학적 성질 (PK) 측정 및 파라미터를 보여주는 것이다.
도 2A는 화학식 (I')의 화합물이 생체내에서 Wnt 경로를 억제시킨다는 것을 보여주는 것이다. 블레오마이신을, 5 mg/kg의 경구로 투약된 화학식 (I')의 화합물과 함께, 또는 그의 부재하에 Balb/C 마우스에 주사하였다. 본 도면은 LCMS에 의해 결정된, 25일째 최종 투약 후 명시된 시점에 수집된 혈액 샘플, 혈장 약물 농도 및 노출을 보여주는 것이다.
도 2B는 화학식 (I')의 화합물이 생체내에서 Wnt 경로를 억제시킨다는 것을 도시한 것이다. 블레오마이신을, 5 mg/kg의 경구로 투약된 화학식 (I')의 화합물과 함께, 또는 그의 부재하에 Balb/C 마우스에 주사하였다. 최종 투약 후 7시간째에 피부 조직 샘플을 수집하였고, Axin2 및 Gapdh의 mRNA 발현 수준은 TaqMan으로 조사하였다.
도 3A는 화학식 (I')의 화합물을 사용하였을 때, Tsk-모델에서의 섬유증의 역전 증거를 보여주고, 5주령된 야생형 또는 타이트한 피부 마우스 (Tsk-1 모델)에 5주 동안 화학식 (I')의 화합물을 투약하거나, 또는 그의 부재하에서 수행한 마우스 연구 개략도를 도시한 것이다.
도 3B는 화학식 (I')의 화합물을 사용하였을 때, Tsk-모델에서의 섬유증의 역전 증거를 보여주고, 화학식 (I')의 화합물을 2.5, 5 및 10 mg/kg의 용량으로 사용하였을 때, 타이트한 피부 마우스 (Tsk-1 모델)에서 피부 두께가 감소되었다는 것을 도시한 것이다.
도 3C는 화학식 (I')의 화합물을 사용하였을 때, Tsk-모델에서의 섬유증의 역전 증거를 보여주고, 화학식 (I')의 화합물을 2.5, 5 및 10 mg/kg의 용량으로 사용하였을 때, 타이트한 피부 마우스 (Tsk-1 모델)에서 히드록시프롤린 함량이 감소되었다는 것을 도시한 것이다.
도 3D는 화학식 (I')의 화합물을 사용하였을 때, Tsk-모델에서의 섬유증의 역전 증거를 보여주고, 화학식 (I')의 화합물을 2.5, 5 및 10 mg/kg의 용량으로 사용하였을 때, 타이트한 피부 마우스 (Tsk-1 모델)에서 근섬유모세포 계수가 감소되었다는 것을 도시한 것이다.
도 3E는 화학식 (I')의 화합물을 사용하였을 때, Tsk-모델에서의 섬유증의 역전 증거를 보여주고, 최종 투약 이후의 화학식 (I')의 화합물에 대한 약동학적 성질 (PK) 측정 및 파라미터를 도시한 것이다.
도 3F는 화학식 (I')의 화합물을 사용하였을 때, Tsk-모델에서의 섬유증의 역전 증거를 보여주고, 모든 투약 군으로부터의 피부 조직 샘플의 헤마톡실린 및 에오신 염색을 보여주는 것이다.
도 4는 마우스 블레오마이신 모델에서의 섬유증의 역전 증거를 보여주는 것이다. 본 도면은 화학식 (I')의 화합물을 사용하였을 때, 및 또한 화학식 (I")의 화합물을 사용하였을 때, 블레오마이신 유도성 마우스 섬유증 모델에서 피부 두께가 감소되었다는 것을 보여주는 것이다.
도 1B는 경구로 투약된 화학식 (I')의 화합물이 마우스 블레오마이신 모델에서 섬유증을 억제시킨다는 것을 도시한 것이다. 본 도면은 화학식 (I')의 화합물을 2.5, 5 및 10 mg/kg의 용량으로 사용하였을 때, 블레오마이신 유도성 마우스 섬유증 모델에서 피부 두께가 감소되었다는 것을 보여주는 것이다.
도 1C는 경구로 투약된 화학식 (I')의 화합물이 마우스 블레오마이신 모델에서 섬유증을 억제시킨다는 것을 도시한 것이다. 본 도면은 화학식 (I')의 화합물을 2.5, 5 및 10 mg/kg의 용량으로 사용하였을 때, 블레오마이신 유도성 마우스 섬유증 모델에서 히드록시프롤린 함량이 감소되었다는 것을 보여주는 것이다.
도 1D는 경구로 투약된 화학식 (I')의 화합물이 마우스 블레오마이신 모델에서 섬유증을 억제시킨다는 것을 도시한 것이다. 본 도면은 화학식 (I')의 화합물을 2.5, 5 및 10 mg/kg의 용량으로 사용하였을 때, 블레오마이신 유도성 마우스 섬유증 모델에서 근섬유모세포 계수가 감소되었다는 것을 보여주는 것이다.
도 1E는 경구로 투약된 화학식 (I')의 화합물이 마우스 블레오마이신 모델에서 섬유증을 억제시킨다는 것을 도시하고, 최종 투약 이후의 화학식 (I')의 화합물에 대한 약동학적 성질 (PK) 측정 및 파라미터를 보여주는 것이다.
도 2A는 화학식 (I')의 화합물이 생체내에서 Wnt 경로를 억제시킨다는 것을 보여주는 것이다. 블레오마이신을, 5 mg/kg의 경구로 투약된 화학식 (I')의 화합물과 함께, 또는 그의 부재하에 Balb/C 마우스에 주사하였다. 본 도면은 LCMS에 의해 결정된, 25일째 최종 투약 후 명시된 시점에 수집된 혈액 샘플, 혈장 약물 농도 및 노출을 보여주는 것이다.
도 2B는 화학식 (I')의 화합물이 생체내에서 Wnt 경로를 억제시킨다는 것을 도시한 것이다. 블레오마이신을, 5 mg/kg의 경구로 투약된 화학식 (I')의 화합물과 함께, 또는 그의 부재하에 Balb/C 마우스에 주사하였다. 최종 투약 후 7시간째에 피부 조직 샘플을 수집하였고, Axin2 및 Gapdh의 mRNA 발현 수준은 TaqMan으로 조사하였다.
도 3A는 화학식 (I')의 화합물을 사용하였을 때, Tsk-모델에서의 섬유증의 역전 증거를 보여주고, 5주령된 야생형 또는 타이트한 피부 마우스 (Tsk-1 모델)에 5주 동안 화학식 (I')의 화합물을 투약하거나, 또는 그의 부재하에서 수행한 마우스 연구 개략도를 도시한 것이다.
도 3B는 화학식 (I')의 화합물을 사용하였을 때, Tsk-모델에서의 섬유증의 역전 증거를 보여주고, 화학식 (I')의 화합물을 2.5, 5 및 10 mg/kg의 용량으로 사용하였을 때, 타이트한 피부 마우스 (Tsk-1 모델)에서 피부 두께가 감소되었다는 것을 도시한 것이다.
도 3C는 화학식 (I')의 화합물을 사용하였을 때, Tsk-모델에서의 섬유증의 역전 증거를 보여주고, 화학식 (I')의 화합물을 2.5, 5 및 10 mg/kg의 용량으로 사용하였을 때, 타이트한 피부 마우스 (Tsk-1 모델)에서 히드록시프롤린 함량이 감소되었다는 것을 도시한 것이다.
도 3D는 화학식 (I')의 화합물을 사용하였을 때, Tsk-모델에서의 섬유증의 역전 증거를 보여주고, 화학식 (I')의 화합물을 2.5, 5 및 10 mg/kg의 용량으로 사용하였을 때, 타이트한 피부 마우스 (Tsk-1 모델)에서 근섬유모세포 계수가 감소되었다는 것을 도시한 것이다.
도 3E는 화학식 (I')의 화합물을 사용하였을 때, Tsk-모델에서의 섬유증의 역전 증거를 보여주고, 최종 투약 이후의 화학식 (I')의 화합물에 대한 약동학적 성질 (PK) 측정 및 파라미터를 도시한 것이다.
도 3F는 화학식 (I')의 화합물을 사용하였을 때, Tsk-모델에서의 섬유증의 역전 증거를 보여주고, 모든 투약 군으로부터의 피부 조직 샘플의 헤마톡실린 및 에오신 염색을 보여주는 것이다.
도 4는 마우스 블레오마이신 모델에서의 섬유증의 역전 증거를 보여주는 것이다. 본 도면은 화학식 (I')의 화합물을 사용하였을 때, 및 또한 화학식 (I")의 화합물을 사용하였을 때, 블레오마이신 유도성 마우스 섬유증 모델에서 피부 두께가 감소되었다는 것을 보여주는 것이다.
본 개시내용은, 섬유증 장애 환자에서 섬유모세포 활성화와 상호작용하고, 그를 조절하는 wnt 억제제를 단일 활성 성분으로서, 또는 조합하여 사용하여 섬유증을 치료하는 신규한 방법을 보고한다. 발현 프로파일링에 기초하여, 본 발명자들은 전신 경화증 (SSc) (HV 및 SSc의 발현 프로파일링) 및 강직 피부 증후군 (SSS)에서 Wnt 신호전달이 활성화된다는 것을 확인하였다. 추가로, 설치류 섬유증 모델 - Tsk-1 마우스 모델에서 wnt 억제제 사용이 효과적이라는 것도 밝혀졌다. 화학식 (I')의 wnt 억제제는 블레오마이신 유도성 피부 섬유증 모델에서도 또한 강력한 효능을 보였다. 비처리 또는 건강한 마우스와 비교하였을 때, 섬유증을 보이는 두 마우스 모델 모두에서, 진피 두께, 히드록시프롤린 함량 및 근섬유모세포 계수 증가가 관찰되었다. 단일 활성 성분으로서 본 발명의 화합물로 처리하였을 때, 놀랍게도 섬유증이 퇴행되거나, 또는 진피 두께, 히드록시프롤린 함량 및 근섬유모세포 계수가 건강한 수준으로 역전되는 것으로 나타났으며, 이로써, 피부 섬유증의 효과적인 치료법에 대한 문이 열리게 되었다.
본 개시내용에 따라, 하기 화학식 (I)의 wnt 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 섬유증 치료에서 사용될 수 있다:
상기 식에서,
R1은
R2는 CH3 또는 F이다.
"치료"라는 용어는 예를 들어, 질환을 치유하기 위한, 또는 질환 퇴행에 또는 질환 진행의 지연에 영향을 주기 위한 목적으로, 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 특히, 인간에게 본원에 기술된 바와 같은 wnt 억제제를 치료적으로 투여하는 것을 포함한다. 임의의 질환 또는 장애의 "치료하다," "치료하는," 또는 "치료"라는 용어는 질환 또는 장애를 호전시키거나 (예컨대, 질환, 또는 그의 임상적 증상 중 적어도 하나의 발생을 저속화시키거나, 정지시키거나, 또는 감소시키거나), 질환 또는 장애의 발병 또는 발생 또는 진행을 막거나, 또는 지연시키는 것을 지칭한다. 그 외에도, 상기 용어는 환자가 인식하지 못할 수도 있는 물리적 파라미터를 포함한, 적어도 하나의 물리적 파라미터를 경감시키거나, 또는 호전시키는 것, 및 질환 또는 장애를 신체적으로 (예컨대, 인식가능한 증상의 안정화), 생리적으로 (예컨대, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 둘 모두의 방식으로 조정하는 것도 지칭한다.
wnt 억제제는 세포에서 wnt 신호전달의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나, 또는 억제시키는 임의의 화합물일 수 있다. wnt 억제제는 WO2010/101849에 개시된 화합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 섬유증 치료에서 사용하기 위한 wnt 억제제는 예를 들어, N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2'-플루오로-3-메틸-2,4'-비피리딘-5-일) 아세트아미드, 및 2-(2',3-디메틸-2,4'-비피리딘-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
더욱 특히, wnt 억제제는 WO2010/101849에 개시된 바와 같은 (화합물 193, 실시예 41), 하기 화학식 (I')의 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2'-플루오로-3-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)아세트아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다:
wnt 억제제는 WO2010/101849에 개시된 바와 같은 (화합물 86, 실시예 10), 하기 화학식 (I")의 2-(2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다:
용어 "제약상 허용되는 염"은 바람직하게는 유기산 또는 무기산을 사용하여 예를 들어, 산 부가 염으로서 형성될 수 있다. 적합한 무기산은 예를 들어, 할로겐 산, 예컨대, 염산이다. 적합한 유기산은 예컨대, 카르복실산 또는 술폰산, 예컨대, 푸마르산 또는 메탄술폰산이다. 단리 또는 정제 목적으로, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어, 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용할 수도 있다. 치료 용도로는 오직 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 사용되며 (적용가능할 경우, 제약 제제 형태로 사용), 그러므로, 상기의 것이 바람직하다. 본원 상기 및 본원 하기에서 유리 화합물에 관한 임의의 언급은 적절하게 및 임시 방편으로서 상응하는 염에 관하여도 언급하는 것으로서 이해하여야 한다. 화학식 (I)의 화합물의 염은 바람직하게 제약상 허용되는 염이고; 제약상 허용되는 염을 형성하는 적합한 카운터 이온은 관련 기술분야에 공지되어 있다. "제약상 허용되는"이라는 용어는 상기 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태가 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하는 데 적합하고, 적당한 이익/위험 비에 상응한다는 것을 지칭한다.
본 개시내용에 따라 치료될 수 있는 섬유증은 경피증, 류마티스 관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 골수섬유증 및 전신 홍반성 루프스, 심혈관 섬유증, 예컨대, 좌심실 비대증, 심근경색, 확장성 심근병증, 판막성 심장병, 및 심근염과 연관된 것을 포함한, 다수의 만성 자가면역 질환의 주된 병리학적 특징이다. 섬유증성 성질을 보이고, 본 개시내용에 따라 치료될 수 있는 다른 질환 상태는 피부 섬유증, 특발성 섬유증, 폐 섬유증, 신장 간질성 섬유증, 간 섬유증, 경피증, 전신 경화증, 강직 피부 증후군 및 특발성 폐 섬유증이다.
본 개시내용에 따라, 상기 언급된 wnt 억제제로 특히 잘 치료될 수 있는 질환 병태는 전신 경화증 및 강직 피부 증후군이다. 더욱 구체적으로, wnt 억제제는 전신 경화증 (SSc)을 치료하는 데 사용될 수 있다. 강직 피부 증후군 (SSS)의 동물 모델을 이용하는 시험으로부터 우수한 결과를 얻었고, 따라서, wnt 억제제는 상기 병태 치료에서도 또한 사용될 수 있다.
특히, 강직 피부 증후군 (SSS) 및 전신 경화증은 예컨대, 일반적으로 신체 전역에 걸친 딱딱하고, 두꺼운 피부와 같은, 피부에서의 경피증과 유사한 현저한 변화와 연관된 병태이고, 이는 관절 운동성을 제한하고, 굴곡 구축을 유발할 뿐만 아니라, 염증이 생긴 또는 손상된 조직 내에서의 및 그 주변에서의 섬유성 결합 조직 (예컨대, 콜라겐 및 피브로넥틴)의 과도한 축적을 일으킨다. 본 개시내용은 파라미터, 예컨대, 콜라겐 수준, 히드록시프롤린 함량, 근섬유모세포 계수 및 피부 두께를 역전시킴으로써 섬유증을 역전시킬 수 있는 효과적인 치료를 제공한다.
wnt 억제제는 단독으로 사용되었을 때, 피부 섬유증의 진행을 정지시키는 데 충분한 효능을 갖는 것으로 나타났다. 추가로, 본원에 기술된 wnt 억제제는 심지어 섬유증을 역전시킬 수 있다. 실험에서, 섬유증 역전이 관찰되었고, 이는 파라미터, 예컨대, 진피 피부 두께, 히드록시프롤린 수준 및 근섬유모세포 계수 관찰시에 확인되었다. 파라미터 수준이 감소되었고; 히드록시프롤린 함량 수준은 기준선 수준으로 다시 복귀되었다. 그러므로, 화학식 (I)의 wnt 억제제는 섬유증, 또는 그의 구체적인 형태 중 임의의 것, 예컨대, SSc 또는 SSS 치료에서 사용될 수 있다. 치료 효과는 섬유증 역전으로까지 이어질 수 있다.
섬유증 "역전"이라는 용어는 (피부 비후 진행 정지와는 대조적으로) 섬유증이 건강한 후보에서 관찰되는 수준으로 감소 또는 퇴행되는 것을 지칭한다. 섬유증은 건강한 후보와 비교하여 진피 피부 두께 증가 (두께가 건강한 후보보다 1 내지 3배 더 두꺼움), 히드록시프롤린 함량 증가 (함량이 건강한 후보보다 1 내지 2배 더 상승), 근섬유모세포 계수 증가 (계수가 건강한 후보보다 2배 더 상승)와 연관이 있다. 그러므로, 섬유증 증상의 역전이란, 섬유증과 연관된 물리적 파라미터를 건강한 후보의 수준으로 완화시키거나, 또는 호전시키는 것을 지칭한다. 더욱 구체적으로, 역전은 히드록시프롤린 함량을 섬유증 대비 약 20% 내지 약 100%, 더욱 바람직하게, 섬유증 대비 약 40% 내지 100%, 더욱 바람직하게, 섬유증 대비 약 50% 내지 100% 퇴행시키는 것을 포함한다. 상기 내용은 진피 피부 두께 측정에도 적용된다. 특정 실시양태에서, 섬유증은 재흡수성이다. 근섬유모세포 계수를 측정하는 경우, 계수가 적어도 50%만큼, 바람직하게, 적어도 적어도 70%만큼 감소되었을 때, 또는 더욱 바람직하게, 계수가 적어도 80%만큼 감소되었을 때, 역전인 것으로 결정된다. 각 파라미터는 실험 섹션에 기술된 방법에 의해 측정될 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 섬유증의 역전이 결정되는 것인, 섬유증 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 wnt 억제제를 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 섬유증 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 wnt 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 섬유증 치료 방법을 제공한다.
"환자"라는 용어는 치료가 생물학적으로, 의학적으로, 또는 삶의 질에 있어서 도움이 될 수 있는 온혈 동물, 특히, 인간을 지칭한다. wnt 억제제를 단일 활성 성분으로서, 또는 조합물로서 투여받을 수 있는 대상체 또는 환자는 포유동물 및 비포유동물을 포함한다. 가장 바람직한 실시양태에서, 대상체 또는 환자는 인간이다. 본원에 개시된 질환 또는 장애 치료를 필요로 하는 것으로 진단을 받은 인간일 수 있다.
"유효량"이라는 용어는 연구원, 수의학자, 의사 또는 다른 임상의가 추구하는 생물학적 또는 의학적 반응을 세포, 조직, 기관, 시스템, 동물 또는 인간에서 일으킬 수 있는 대상 화합물의 양을 지칭한다. 본 개시내용에 따라 사용되는 각 wnt 억제제의 투여 유효량은 사용되는 특정 화합물 또는 제약 조성물, 투여 모드, 치료되는 병태, 치료되는 병태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 숙련된 의사, 임상의 또는 수의학자는 병태를 막거나, 대항하거나, 또는 저지시키는 데 필요한 약물의 유효량을 쉽게 결정할 수 있고, 처방할 수 있다. 효능을 얻을 수 있는 범위 내에서 약물의 농도를 달성하는 데 있어서의 최적의 정확성을 위해서는 표적 부위에 대한 wnt 억제제의 이용가능성에 관한 동적 성질에 기초한 요법이 요구된다. 이는 약물의 분포, 평형 및 제거를 고려하는 것을 포함한다. 본 개시내용의 wnt 억제제, 또는 제약 조성물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개체 상태, 치료받는 장애 또는 질환, 또는 그의 중증도에 의존하며, 이는 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 추가로, 최적의 투여량 범위 확인을 돕는 데 시험관내 또는 생체내 검정법이 임의적으로 사용될 수 있다. 사용되는 정확한 용량은 또한 투여 경로, 치료받는 병태의 중증도에 의존할 수 있고, 이는 예컨대, 공개된 임상 연구를 고려하여 각 대상체의 환경 및 의사의 판단에 따라 결정될 수 있다. 상기 내용은 wnt 억제제 및 제2 활성 성분을 포함하는 조합물에도 적용된다.
화학식 (I)의 wnt 억제제는 섬유증 치료에서, 또는 섬유증 치료 방법에서 사용될 수 있으며, 여기서, 본원에 기술된 바와 같은 상기 wnt 억제제는 최대 2개월, 바람직하게, 최대 1개월의 투여 기간, 이어서, 적어도 1주 내지 3개월의 휴지 기간, 바람직하게, 1 내지 4주의 휴지 기간을 포함하는 치료 사이클로 투여될 수 있다. 더욱 바람직하게, wnt 억제제는 최대 1개월의 투여 기간, 이어서, 4주의 휴지 기간을 포함하는 치료 사이클로 투여된다. 더욱 바람직하게, wnt 억제제는 최대 1개월의 투여 기간, 이어서, 3주의 휴지 기간을 포함하는 치료 사이클로 투여된다. 또는 더욱 바람직하게, wnt 억제제는 최대 1개월의 투여 기간, 이어서, 2주의 휴지 기간을 포함하는 치료 사이클로 투여된다. 더욱 바람직하게, wnt 억제제는 최대 5주의 투여 기간, 이어서, 휴지 기간을 포함하는 치료 사이클로 투여된다. 휴지 기간은 적어도 1주 내지 3개월 지속될 수 있다. 더욱 바람직하게, wnt 억제제는 최대 3주의 투여 기간, 이어서, 적어도 1주 내지 3개월의 휴지 기간을 포함하는 치료 사이클로 투여된다. 휴지 기간은 예를 들어, 적어도 1주일 기간일 수 있다. 최대 3주 치료 사이 이후 휴지 기간은 최대 3개월 지속될 수 있다.
상기 기술된 바와 같이, 화학식 (I)의 wnt 억제제는 단일 활성 성분으로서 투여될 수 있다. wnt 억제제가 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2'-플루오로-3-메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염일 때, 이는 40 내지 80 mg/일의 용량으로 투여될 수 있다. wnt 억제제가 2-(2',3-디메틸-2,4'-비피리딘-5-일)-N-(5-(피라진-2-일) 피리딘-2-일)아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염일 때, 이는 5 내지 50 mg/일의 용량으로 투여될 수 있다.
섬유증 치료에서, 또는 섬유증 치료 방법에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 wnt 억제제는 또한 제2 활성 성분과 함께 조합하여 투여될 수 있다. 더욱 구체적으로, 제2 활성 성분은 TGF베타 신호전달 경로의 억제제일 수 있다. 특히, 제2 활성 성분은 프레솔리무맙 및 메텔리무맙으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 더욱 구체적으로, 제2 활성 성분은 액티빈 타입 2 수용체 (타입 2B)의 억제제이다. 추가로 더욱 구체적으로, 제2 활성 성분은 ACE-031 (액셀러론(Acceleron)/쉬르(shire)), LY2495655 (릴리(Lilly)), PF-06252616 (화이자(Pfizer)) 및 비마그루맙으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 더욱 구체적으로, 제2 활성 성분은 비마그루맙이다.
인간에서, 형질전환 성장 인자-베타 (TGF-베타 또는 TGF-β) 슈퍼패밀리는 골 형태발생 단백질 (BMP), 성장 및 분화 인자 (GDF), 액티빈, TGF-β, 노달(nodal), 및 항뮬러관 호르몬 (AMH)을 포함한, 다양한 성장 인자 세트를 나타낸다 (Padua et al. Cell Research 2009, 19, 89-102). 상기 패밀리의 대부분의 구성원들은 변이체 형태로 존재하며, TGF-β 시토카인은 3개의 이소형: TGF-β1, TGF-β2, 및 TGF-β3으로 이루어진다. TGF-β 리간드는 세포 내에서 이량체 프로호르몬으로서 합성된다 (Gray et al. Science 1990, 247, 1328-1330). 잠재성 이량체 형태는 세포외 매트릭스 내로 분비되고, 여기서, 퓨린 및 다른 커버타제에 의해 절단됨으로써 활성 신호전달 분자를 형성한다 (Constam et al. J. Cell. Biol . 1999, 144, 139-149). 이어서, 활성화된 TGF-β 시토카인은 2쌍의 수용체 세린/트레오닌 키나제, I형 및 II형 수용체와 함께 결합시켜 헤테로머 복합체를 형성함으로써 신호를 전달할 수 있다. 인간 게놈은, 상이한 조합으로 TGF-β 패밀리의 다양한 구성원을 위한 수용체 복합체로서 쌍으로 형성되는 7개의 I형 수용체 (ALK 1-7) 및 5개의 II형 수용체 (ActR-IIa, ActR-IIB, BMPRII, AMHRII, 및 TβRII)를 코딩한다. TGF-β1 리간드는 우선적으로 TβR II형 수용체 및 ALK5 I형 수용체를 통해 신호를 전달한다. 상기 두 부류의 수용체 이외에도, III형 수용체, 예컨대, 베타글리칸은 TGF-β 리간드가 그의 동족 TGF-β 수용체에 더욱 효율적으로 결합할 수 있도록 지원하다 (Shi et al. Cell 2003, 113, 685-700).
액티빈은 구조적으로 관련된 신호전달 단백질의 형질전환 성장 인자-베타 (TGF-베타) 슈퍼패밀리에 속하는 이량체 성장 및 분화 인자이다. 액티빈은, 적어도 2개의 I형 (I 및 IB) 및 2개의 II형 (II 및 IIB, 또한 ACVR2A 및 ACVR2B로 알려짐) 수용체를 포함하는, 수용체 세린 키나제의 이종이량체 복합체를 통해 신호를 전달한다. 상기 수용체는 모두, 시스테인이 풍부한 영역을 포함하는 리간드 결합 세포외 도메인, 막통과 도메인, 및 세린/트레오닌 특이성이 예상되는 세포질 도메인으로 구성된 막통과 단백질이다. I형 수용체는 신호전달에 필수적인 반면, II형 수용체는 리간드 결합을 위해, I형 수용체의 발현/동원을 위해 요구된다. I형 및 II형 수용체는 리간드 결합 후에 안정적인 복합체를 형성하고, 이를 통해 II형 수용체에 의한 I형 수용체의 인산화가 이루어진다. 액티빈 수용체 II (ActRII)는 미오스타틴에 대한 수용체이다. 예컨대, R&D 시스템즈® (R&D Systems®: 미국 미네소타주)에 의해 제조된 것과 같은, 연구 등급의 폴리클로날 및 모노클로날 항-ActRIIB 항체가 관련 기술분야에 공지되어 있다.
특히 바람직한 억제제인 비마그루맙 (BYM338로도 공지)은 액티빈 수용체 II형 (ActRII)에 대하여 그의 천연 리간드인 미오스타틴 또는 액티빈보다 더욱 큰 친화도로 그에 경쟁적으로 결합하도록 개발된 모노클로날 항체이다. 비마그루맙은 WO 2010/125003에 개시되어 있고, INN은 문헌 [WHO-INN proposed list 108, 2012, vol 26, No 4, page 407-408]에서 공개되었다 (이는 또한 비마그루마붐으로도 명명). 비마그루맙은 ActRII의 리간드 결합 도메인에 결합함으로써, 그의 리간드 (그 중 하나는 미오스타틴 및 액티빈이다)의 결합 및 후속되는 신호전달을 막는, 완전한 인간 항체 (변형된 IgG1, 234-235-Ala-Ala, λ2)이다. 형질전환 성장 인자 베타 (TGF-β) 슈퍼패밀리의 구성원인 미오스타틴은 동물 및 인간에서 골격근량을 음성적으로 조절하는 분비된 단백질이다. 비마그루맙은 인간 및 마우스 ActRIIA 및 ActRIIB와 교차 반응성이고, 인간, 시노몰구스, 마우스, 및 래트 골격근 세포에서 효과적이다. 비마그루맙은 인간 ActRIIB에 극도로 높은 친화도로 (KD 1.7 ± 0.3 pM) 결합하고, 인간 ActRIIA에는 상대적으로 더 낮은 친화도로 (KD 434 ± 25 pM) 결합하고, 이는 정맥내 (i.v.) 투여용으로 제제화된다. 비마그루맙 제조 또한 WO2010/125003에 기술되어 있다.
피부 섬유증은 또한 본원에서 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 wnt 억제제 및 제2 활성 성분을 포함하는 제약 조합물에 의해 치료될 수 있다. 특히, wnt 억제제는 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2'-플루오로-3-메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 2-(2',3-디메틸-2,4'-비피리딘-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되고, 제2 활성 성분은 TGF-β 신호전달 프레솔리무맙 및 메텔리무맙, 및 TGF-β 신호전달 액티빈 수용체 타입 2, ACE-031, LY2495655, PF-06252616 및 비마그루맙으로부터 선택된다. 더욱 특히, 제2 활성 성분은 비마그루맙이다.
따라서, wnt 억제제는 제2 활성 성분과 함께 투여될 수 있다. 상기 조합물은 섬유증 치료에 적합하다. 구체적으로, 상기 조합물은 SSc 및 SSS 치료에 적합하다.
본원에서 사용되는 바, "제약 조합물"이라는 용어는 활성 성분, 예컨대, (i) wnt 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (ii) 본원에 기술된 바와 같은 제2 활성 성분을 비고정된 조합 방식으로 별개로 또는 함께 혼합하거나, 또는 조합함으로써 수득된 생성물을 지칭한다. "비고정된 조합"이라는 용어는 활성 성분, 예컨대, (i) wnt 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (ii) 제2 활성 성분, 둘 모두가 동시에 또는 시간 간격 내에서 별개로 투여되는지 여부와는 상관없이, 별개로 또는 함께 투여된다는 것을 의미하며, 여기서, 상기 투여는 필요로 하는 대상체에서 치료 유효한 수준의 활성 성분을 제공하는 것이다. 후자의 경우도 칵테일 요법, 예컨대, 3종 이상의 활성 성분을 투여하는 요법에도 적용된다. 상기 용어는 특히, 본원에서 정의된 바와 같은 조합물 (i) wnt 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (ii) 제2 활성 성분 (및 존재할 경우, 추가의 하나 이상의 공동 작용제)은 서로 독립적으로 투약될 수 있다는 의미에서 "부품들의 키트"를 정의한다. 그럼에도 불구하고, 본원에서는 (i) wnt 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 (ii) 제2 활성 성분이, 상기 약물이 단독으로 사용될 때 사용되는 각 용량과 비교하여 감량된 용량으로 투여될 수 있다는 점 또한 고려된다. 특히, 이는 상기 화합물 사용시 내약성 및 약물 관련 유해 사례가 문제가 되는 경우에 이로울 수 있다. 상기 경우, 조합 파트너를 첨가하면서, 약물 용량을 감량하는 것이 대상체, 예컨대, 환자를 약물을 그대로 투여받게 하는 데 도움이 될 수 있다. 종합적으로, 상기 접근법이 임상 팀에게 대상체에 대한 치료 옵션에 관하여 더욱 우수한 유연성을 부여한다.
"공동으로 활성인"이라는 용어는 화합물이, 그가 바람직하게는 치료하고자 하는 온혈 동물, 특히 인간에서 여전히 (바람직하게, 상승작용적) 상호작용 (공동 치료 효과)을 보일 수 있도록 하는 시간 간격으로, 별개로 또는 순차적으로 (장기간 시차를 둔 방식으로, 특히, 순서 특정 방식으로) 제공될 수 있다는 것을 의미할 수 있다. 공동 치료 효과는 특히 혈액 수준을 추적함으로써 결정될 수 있는데, 혈액 수준은 상기 두 화합물 모두가 적어도 특정 시간 간격 동안에는 치료받는 인간 혈액 중에 존재한다는 것을 나타내며, 이는 비록 두 화합물이 동시에 혈액 중에 존재하지는 않지만, 화합물이 공동으로 활성인 경우를 배제시키는 것은 아니다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 섬유증 치료에 공동으로 치료 유효한 양을 포함하는 제약 조성물로서, 여기서, 섬유증은 피부 섬유증, 특발성 섬유증, 폐 섬유증, 신장 간질성 섬유증, 간 섬유증, 경피증, 전신 경화증 (SSc), 강직 피부 증후군 (SSS), 특발성 폐 섬유증으로부터 선택되는 것인 제약 조합물을 제공한다. 더욱 특히, 섬유증은 전신 경화증이다. 바람직하게, 섬유증은 강직 피부 증후군이다.
본 개시내용은 또한 조합 투여를 위한 "부품들의 키트" 형태의 본 개시내용에 따른 제약 조합물을 기술한다. 조합물은 1개의 투여 단위 형태의 고정된 조합물, 또는 (i) wnt 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (ii) 제2 활성 성분이 동시에 또는 시간 간격 내에서 별개로 투여되는지 여부와는 상관없이 투여될 수 있고, 여기서, 상기 시간 간격은 조합 파트너가 협력 (=공동) 효과를 보일 수 있도록 허용하는 것인 조합 투여를 위한 부품들의 키트를 지칭할 수 있다. 이어서, 독립된 제제, 또는 제제, 생성물 또는 조성물의 부품들이 동시에, 또는 시간순으로 시차를 두고, 즉, 부품들의 키트의 임의 부품에 대해 상이한 시점에 및 동일하거나, 또는 상이한 시간 간격을 두고 투여될 수 있다. 본 개시내용의 조합 요법에서, 본 개시내용에 따라 유용한 화합물은 동일하거나, 또는 상이한 제조사에 의해 제조 및/또는 제제화될 수 있다. 또한, 조합 파트너는 (i) 조합 제품이 의사에게 공개되기 이전에 (예컨대, wnt 억제제 및 제2 활성 성분을 포함하는 키트인 경우); (ii) 투여 직전에 의사 그 본인에 의해 (또는 의사의 안내 하에); (iii) 환자 본인 스스로, 예컨대, 본 개시내용의 화합물 및 다른 치료제를 순차적으로 투여하는 동안에 조합 요법으로 통합될 수 있다. 한 실시양태에서, 조합물의 효과는 상승작용적이다.
본 개시내용의 조합물, 또는 제약 조성물의 치료 유효한 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개체 상태, 치료받는 장애 또는 질환, 또는 그의 중증도에 의존하며, 이는 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 추가로, 최적의 투여량 범위 확인을 돕는 데 시험관내 또는 생체내 검정법이 임의적으로 사용될 수 있다. 사용되는 정확한 용량은 또한 투여 경로, 치료받는 병태의 중증도에 의존할 수 있고, 이는 예컨대, 공개된 임상 연구를 고려하여 각 대상체의 환경 및 의사의 판단에 따라 결정될 수 있다. 일반적으로, 경구로 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2'-플루오로-3-메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 투여량이 40 mg 내지 80 mg일 때, 전신에서 만족스러운 결과가 수득되는 것으로 나타난다. 일반적으로, 경구로 2-(2',3-디메틸-2,4'-비피리딘-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 투여량이 5 mg 내지 50 mg일 때, 전신에서 만족스러운 결과가 수득되는 것으로 나타난다. 예를 들어, wnt 억제제는 통상의 1일 용량으로 조합될 수 있다. 일부 경우에서, wnt 억제제의 1일 용량은 또한 조정될 수 있다.
본 개시내용에 기술된 바와 같은 조합물의 치료 유효한 투여량은 항-ActRII 항체, 예컨대, 비마그루맙을 호스트 체중 1 kg당 1-10 mg의 투여량 범위로 투여함으로써 수득할 수 있다. 더욱 특히, 투여량은 바람직하게, 매 4주마다 1회로, 약 1 mg/kg (체중) 또는 약 3 mg/kg (체중) 또는 약 10 mg/kg (체중)인 것을 포함한다. 상기 투여는 바람직하게, 정맥내로 수행된다. 대안적으로 투여는 피하로 수행된다. 본 발명의 또 다른 측면은 조합 파트너인 항-ActRII 항체, 예컨대, 비마그루맙이 70 mg 내지 700 mg인 고정 용량(flat dose)의 활성 물질로 투여되는 것을 제공한다. 더욱 특히, 투여량은 피하 주사로, 바람직하게, 매 8주마다 1회, 바람직하게, 매 4주마다 1회로 약 70 mg 또는 201 mg 또는 301 mg 또는 700 mg인 고정 용량을 포함한다.
본 개시내용의 조합물은 유익한 치료학적 특성, 예컨대, 상승작용적 상호작용, 강력한 생체내 및 시험관내 항종양 반응을 가지며, 이는 의약으로서 사용될 수 있는 것으로 나타났다. 본 조합물은 그의 특징을 통해 특히 섬유증 치료에 유용한 것이 된다. 특히, 본 개시내용은 섬유증 치료용 의약 제조를 위한 wnt 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
약어
실시예
본원에서 본 발명자들은 다중 실험 섬유증 마우스 모델에서 화학식 (I')의 화합물 및 화학식 (I")의 화합물, 포큐파인(Porcupine) 억제제가 Wnt 신호전달을 약화시키고, 섬유증을 역전시킨다는 것을 입증하는 데이터를 제공한다. 상기 연구는 Wnt 경로가 피부 섬유증의 원인적 분자 기전으로서 중요하다는 점을 지적하고, 피부 섬유증 질환 치료 및 예방을 위해 상기 화합물을 사용하는 것에 관한 근거가 된다.
방법
동물 연구
모든 동물을 4D 사이언시스(4D Sciences: 독일)의 비바리움(Vivarium)에서 하우징하고, 사육하였다. 실험 프로토콜은 동물 보호 규정에 따라 진행되었고, GNF의 IACUC 위원회, 및 4D 사이언시스의 동물 보호 위원회의 승인을 받은 것이었다.
상이한 두 SSc 마우스 모델: 블레오마이신 유도성 피부 섬유증 및 타이트한 피부 (Tsk-1) 모델이 사용되었다.
블레오마이신 모델 (도 1 (A-E) 및 도 2 (A-B))에서, 최대 6주 동안 격일로 등의 양 어깨 사이의 1 ㎠ 면적의 정의된 피부 부위 내로 100 ㎕의 0.5 mg/ml 블레오마이신을 주사함으로써 6주령된 암컷 C57/Bl6 마우스 (찰스 리버(Charles River: 독일 슐츠펠드))에서 섬유증을 유도하였다. 대조군 마우스에는 블레오마이신 용매인 0.9% NaCl을 주사하였다. 또 다른 마우스 군은 3주 동안 블레오마이신 주사를 받은 후, 이어서, 섬유증이 자발적으로 퇴행되는 것을 제어하기 위해 다음 3주 동안 염수 (NaCl) 주사를 받았다. 0.5% 메틸셀룰로스 및 0.5% 트윈 80을 함유하는 현탁액 제제를 사용하여 명시된 기간 (주) 동안 매일 2회에 걸쳐 다중 용량 수준으로 화학식 (I')의 화합물을 사용하여, 또는 그의 부재하에서 동물을 처리하였다. 각 마우스 군을 죽이고, 피부 섹션을 분석하였다.
Tsk-1 모델 (도 3(A-F))에서, 5주령째에 화학식 (I')의 화합물 처리를 시작하여 5주 동안 계속 진행하였다. 0.5% 메틸셀룰로스 및 0.5% 트윈 80을 함유하는 현탁액 제제를 사용하여 매일 2회에 걸쳐 다중 용량 수준으로 화학식 (I')의 화합물을 사용하여, 또는 그의 부재하에서 동물을 처리하였다.
마우스 섬유증 모델에서 화학식 (I')의 화합물 및 화학식 (I")의 화합물을 시험하기 위해, 블레오마이신을 Balb/C 마우스에서 3주 동안 경구로 투약된 화학식 (I')의 화합물 (5 mg/kg b.i.d.) 및 화학식 (I")의 화합물 (1 mg/kg b.i.d.)과 함께, 또는 그의 부재하에서 주사하였다. 연구 종료시 피부 조직 샘플을 채취하고, 파라핀에 포매시키고, 피부 두께를 측정하였다 (도 4).
PK 분석
액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법 (LC/MS/MS) 검정법에 의해 화학식 (I')의 화합물의 혈장 농도를 결정하였다. 간략하면, 메탄올-아세토니트릴 혼합물 (3:1, v/v)을 이용하여 마우스 혈장 샘플을 추출하였다. 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) T3 분석 칼럼 (2.1 x 30 mm, 3.5 ㎛, 워터스 코포레이션(Waters Corp.: 미국 매사추세츠주 밀퍼드)이 장착된 HPLC 시스템 상에 상청액을 주입하였다. 이동상은 물 중 0.1% 포름산 (용매 A) 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산 (용매 B)으로 구성되었고, 크로마토그래피 분리를 위해 800 ㎕/min 유속으로 구배 용출 방법 (0 - 1.5 min, 10% B에서 95% B로; 1.5 - 2.0 min, 95% B; 2.01 min, 10% B)을 사용하였다. 양이온 모드로 대기압 화학적 이온화 (APCI)를 사용하여 SCIEX API-4000 삼중 사중극 질량 분석기 (어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems: 미국 캘리포니아주 포스터시티)) 상에서 질량 분석법 분석을 수행하였다. 정량 측정을 위해 화학식 (I')의 화합물 및 내부 표준의 다중 반응 모니터링 (MRM)을 사용하였고, 애널리스트(Analyst)TM 1.4 소프트웨어를 사용하여 피크 통합을 수행하였다. 검정을 위한 검출 하한은 1 ng/mL였다. 약동학적 파라미터는 사내 피팅 프로그램을 사용하여 비구획 회귀 분석에 의해 계산하였다.
RNA 추출 및
TaqMan에
의한 RT-
PCR
분석
앞서 기술된 바와 같이, 제조사의 설명서에 따라, 조직 샘플로부터 전체 RNA를 단리시키고, 프로세싱하여 Axin2 mRNA 발현의 정량적 RT-PCR 분석을 수행하였고, 여기서, Gapdh는 내부 대조군으로서의 역할을 하였다.
SDS 2.0 소프트웨어 (어플라이드 바이오시스템즈)를 사용하여 데이터를 분석하고, PRISM을 사용하여 통계학적 분석을 수행하였다.
조직학적 성질, 히드록시프롤린 함량 및
근섬유모세포
계수
각각 진피 또는 피하 비후의 정량화, 근섬유모세포 계수 분석 및 히드록시프롤린 함량 평가에 의해 화학식 (I')의 화합물이 실험상의 피부 섬유증에 미치는 항-섬유증성 효과를 평가하였다. 조직 샘플을 24시간 동안 10% 포스페이트 완충처리된 포르말린 중에서 고정시킨 후, 파라핀 중에 포매시키고, 5 ㎛ 섹션으로 절단하였다. 조직 구조를 더욱 잘 시각화하기 위해 슬라이드를 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다.
히드록시프롤린 함량 (Woessner J. F. Arch. Biochem . Biophys. 1691, 93, 440-447)에 기술된 방법에 따라 히드록시프롤린 함량을 측정하였다.
각 마우스에서 4개의 상이한 피부 섹션에서의 표피-진피 연접부와 진피-피하 지방 연접부 사이의 최대 거리를 현미경을 이용하여 측정함으로써 진피 두께를 분석하였다.
TSK-1 마우스에서의 피하 두께는 각 마우스의 등 상부의 4개의 상이한 부위에서 피부밑 근육층 아래의 피하 결합 조직의 두께를 측정함으로써 결정하였다. 평가는 2명의 독립 검사자에 의해 수행되었다.
근섬유모세포 정량화를 위해, 피부 섹션에서 파라핀을 제거하고, 5% 소 혈청 알부민과 함께 60분 동안 인큐베이션시켰다. 실온에서 2시간 동안 모노클로날 항-α-SMA 항체 (클론 1A4; 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich: 독일 슈타인하임))와 함께 인큐베이션시킨 후, 이어서, 10분 동안 3% 과산화수소와 함께 인큐베이션시킴으로써, α-평활근 액틴 (α-SMA)에 대해 양성인 세포를 검출하였다. 호스래디쉬 퍼옥시다제로 표지된 염소 항-토끼 항체를 2차 항체로서 사용하였다. 3,3'-디아미노벤지딘 테트라히드로클로라이드를 이용하여 α-SMA의 발현을 시각화하였다. 모노클로날 마우스 IgG 항체를 대조군으로 사용하였다.
통계학적 분석을 위해 PRISM을 이용하여 데이터를 프로세싱하였다.
결과
블레오마이신
유도성 마우스 섬유증 모델에서의
포큐파인
억제제 화학식 (I')의 화합물
화학식 (I')의 화합물을 항-섬유증성 효과에 대하여 시험하기 위해, 블레오마이신을 6주령된 암컷 C57/Bl6 마우스에 3주 동안 주사하여 섬유증을 유도하였다 (도 1A). 대조군에는 염수를 주사하였다. 블레오마이신 처리 동물에 또 다른 3주 동안 b.i.d.로 화학식 (I')의 화합물을 추가로 투약하거나, 또는 화학식 (I')의 화합물 부재하에 수행하였다. 도 1B에 제시된 바와 같이, 화학식 (I')의 화합물은 용량에 의존하는 방식으로 모든 용량 수준에서 진피 피부 두께를 감소시켰다. 가장 유의적으로는, 5 mg/kg 및 10 mg/kg 군에서는 추가의 섬유증 진행이 중단되었을 뿐만 아니라, 피부 두께는 기준선보다 더 낮은 수준으로 감소되었으며, 이는 섬유증이 역전되었음을 시사하는 것이다. 도 1C 및 도 1D에 제시된 바와 같이, 마우스 피부 샘플의 히드록시프롤린 함량 및 근섬유모세포 계수를 조사하였을 때, 유사한 관찰결과를 수득하였다. 화학식 (I')의 화합물은 모든 용량 수준에서 섬유증을 억제시켰고, 히드록시프롤린 함량 (도 1C) 및 근섬유모세포 계수 (도 1D)를 기준선보다 더 낮고, 대조군 (염수 6주령된 마우스)에 더 가까운 수준으로 감소시켰으며, 이는 섬유증이 역전되었음을 시사하는 것이고, 여기서, 5 및 10 mg/kg 군은 섬유증이 역전되었다는 강력한 증거를 보여주었다.
최종의 경구 투약 이후에 화학식 (I')의 화합물의 혈장 노출을 결정하였고, PK 데이터는 도 1E에 제시되어 있다. 화학식 (I')의 화합물은 고도로 흡수되었고, 높은 경구 노출을 보였다. 화학식 (I')의 화합물의 혈장 노출은 2.5 mg/kg 내지 10 mg/kg에서 대략 용량에 비례하는 방식으로 증가되었다.
추가로, 블레오마이신 처리 동물을 3주 동안 b.i.d.로 5 mg/kg 용량의 경구로 투약된 화학식 (I')의 화합물, 및 b.i.d.로 1 mg/kg 용량의 경구로 투약된 화학식 (I")의 화합물로 처리하거나, 또는 그의 부재하에서 수행하였다. 도 4에 제시된 결과는 상기 두 화합물 모두 상기 모델에서 진피 피부 두께 감소를 유도한다는 것을 입증한다. 화학식 (I')의 화합물과 비교하였을 때, 화학식 (I")의 화합물 (2-(2',3-디메틸-2,4'-비피리딘-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드)이 훨씬 더 우수한 생체내 활성을 보였다 (도 4).
마우스 섬유증 모델에서의 화학식 (I')의 화합물의 표적에 대한 활성을 확인하기 위한 별개의 연구에서, 블레오마이신을 3주 동안 b.i.d.로 5 mg/kg의 경구로 투약된 화학식 (I')의 화합물과 함께, 또는 그의 부재하에 Balb/C 마우스에 주사하였다. 최종 투약 후 다중의 시점에서 혈액 샘플을 수집하였다. 화합물의 PK 분석 결과, 이는 우수한 경구적 생체이용률을 갖는 것으로 나타났다 (도 2A). 최종 투약 후 7시간째에 조직 샘플을 수집하였고, 내부 대조군으로서 하우스키핑 유전자인 Gapdh와 함께, Wnt 경로 표적 유전자인 Axin2 mRNA 발현 수준을 qRT-PCR을 사용하여 측정하였다. 도 2B에 제시된 바와 같이, 화학식 (I')의 화합물은 강건한 경로 억제를 보였으며, 여기서, 처리시, Axin2가 54% 감소된 것으로 나타났다.
타이트한
피부 마우스 모델 (
Tsk
-
1)에서의
포큐파인
억제제 화학식 (I')의 화합물
화학식 (I')의 화합물의 항-섬유증성 효과를 추가로 시험하기 위해, 본 발명자들은 마우스 유전적 섬유증 모델인 타이트한 피부 모델 (Tsk-1)로 방향을 바꾸었다. Tsk-1 마우스는 피브릴린-1 유전자의 자발적 중복 돌연변이를 함유하며, 이는 TGFβ 신호전달의 활성화, 및 후속하여 섬유증 (진피 및 피하 두께 증가)을 유도한다.
5주령된 야생형 또는 Tsk-1 마우스를 5주 동안 b.i.d.로 화학식 (I')의 화합물로 처리하거나, 또는 그의 부재하에서 수행하였다 (도 3A). 블레오마이신 모델에서의 결과와 유사하게, 화학식 (I')의 화합물은 피부 두께, 히드록시프롤린 함량 및 근섬유모세포 계수 감소로 측정된 바와 같이, 모든 용량 수준에서 유의적인 항-섬유증성 효과를 보였다 (도 3B, 도 3C, 도 3D). 5 및 10 mg/kg 군은 상기 언급된 판독값에서 섬유증이 역전되었다는 증거를 보여주었고: 도 3B는 피부 두께가 기준선보다 더 낮고, 대조군 (WT 마우스 10주)에 더 가까운 수준으로 감소되었다는 증거를 보여주었고, 도 3C는 히드록시프롤린 함량 수준과 관련하여 유사한 결과를 보여주었고, 도 3D 또한 근섬유모세포 계수가 대조군 수준으로 감소되었다는 증거를 보여주었다. 도 3F에 제시된 바와 같이, 마우스 피부 샘플의 H&E 염색에 의해 입증되는 바와 같이, 화학식 (I')의 화합물 처리는 Tsk-1 마우스에서의 섬유증의 전형적인 특징인 피하 피부 두께를 유의적으로 감소시켰다.
블레오마이신 유도성 마우스 섬유증 모델에 대하여 기술된 것과 유사하게, 최종의 경구 투약 이후에 상기 타이트한 피부 모델에서의 화학식 (I')의 화합물의 혈장 노출 또한 결정하였고, PK 데이터는 도 3E에 제시되어 있다. 상이한 두 모델에서의 별개의 두 실험 사이에서 화학식 (I')의 화합물의 혈장 노출은 유사하였다. 또한, 화학식 (I')의 화합물의 혈장 노출은 2.5 mg/kg 내지 10 mg/kg에서 대략 용량에 비례하는 방식으로 증가되었다.
wnt
억제제 및 제2 활성 성분의 조합:
Wnt 신호전달 경로는 섬유증에서 또 다른 중요 구동인자인 TGFβ 신호전달 경로와 상당한 크로스-토크(cross-talk)를 하는 것으로 공지되어 있다. 항-TGFβ 항체인 프레솔리무맙을 이용한 임상 시험에서 피부 섬유증 마커가 감소된 것이 관찰되었다 (Rice, L. M. et al. The Journal of clinical investigation 2015, 125, 2795-2807). Tsk-1 모델 및 아데노바이러스-기반 활성 TGFBR1 과다발현 모델을 포함한, TGFβ 신호전달 활성 마우스 모델에서, DKK1의 과다발현을 통한 Wnt 경로의 억제가 Wnt 신호전달 활성을 감소시켰고, TGFβ 구동된 섬유증을 약화시켰으며, 이는 Wnt 신호전달이 TGFβ 섬유증의 하류 이펙터라는 것을 시사하는 것이다 (Akhmetshina, A. et al. Nature communications 2012, 3, 735). 일관되게, 본 발명자들이 Tsk-1 모델에서 화학식 (I')의 화합물 및 화학식 (I")의 화합물로 마우스를 처리하였을 때, 화학식 (I')의 화합물 및 화학식 (I")의 화합물은 강건한 항-섬유증성 효과를 나타내었다. 유사하게, 또 다른 포큐파인 억제제인 C59는 1차 신장 섬유모세포에서 TGFβ 유도성 Axin2 유도를 폐기시킬 수 있다 (Madan, B. et al. Kidney international 2016, 89, 1062-1074). 포큐파인 억제제 및 TGFβ 억제제의 조합은 섬유증 배후의 주요 병인 구동인자인 TGFβ 및 Wnt 신호전달 경로를 공동으로 표적화함으로써, SSc 및 SSS를 포함한 섬유증 치료에서 효과적일 것으로 예상된다.
Claims (39)
- 섬유증 치료에서 사용하기 위한, 하기 화학식 (I)의 wnt 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
상기 식에서,
R1은
이고,
R2는 CH3 또는 F이다. - 치료 유효량의 wnt 억제제를 섬유증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 섬유증을 치료하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2'-플루오로-3-메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드, 및 2-(2',3-디메틸-2,4'-비피리딘-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 섬유증 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 wnt 억제제 또는 섬유증을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 섬유증의 역전이 결정되는 것인, 섬유증 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 wnt 억제제 또는 섬유증을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 섬유증이 피부 섬유증, 특발성 섬유증, 폐 섬유증, 신장 간질성 섬유증, 간 섬유증, 경피증, 전신 경화증, 강직 피부 증후군 및 특발성 폐 섬유증으로부터 선택되는 것인, 섬유증 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 wnt 억제제 또는 섬유증을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 섬유증이 전신 경화증인, 섬유증 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 wnt 억제제 또는 섬유증을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 섬유증이 강직 피부 증후군인, 섬유증 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 wnt 억제제 또는 섬유증을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 유효량의 상기 wnt 억제제가 그를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 것인, 섬유증 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 wnt 억제제 또는 섬유증을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 wnt 억제제가 최대 2개월의, 바람직하게, 최대 1개월의, 바람직하게, 최대 5주의, 바람직하게, 최대 3주의 투여 기간, 이어서, 휴지 기간을 포함하는 치료 사이클로 투여되는 것인, 섬유증 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 wnt 억제제 또는 섬유증을 치료하는 방법.
- 제9항에 있어서, 휴지 기간이 적어도 1주 내지 3개월이고, 바람직하게, 휴지 기간이 1 내지 4주 기간인, 섬유증 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 wnt 억제제 또는 섬유증을 치료하는 방법.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 wnt 억제제가 최대 1개월의 투여 기간을 포함하는 치료 사이클로 투여되는 것인, 섬유증 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 wnt 억제제 또는 섬유증을 치료하는 방법.
- 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 wnt 억제제가 최대 5주의 투여 기간을 포함하는 치료 사이클로 투여되는 것인, 섬유증 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 wnt 억제제 또는 섬유증을 치료하는 방법.
- 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 wnt 억제제가 최대 3주의 투여 기간을 포함하는 치료 사이클로 투여되는 것인, 섬유증 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 wnt 억제제 또는 섬유증을 치료하는 방법.
- 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 휴지 기간이 4주인, 섬유증 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 wnt 억제제 또는 섬유증을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, wnt 억제제가 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2'-플루오로-3-메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 40 내지 80 mg/일의 용량으로 투여되는 것인, 섬유증 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 wnt 억제제 또는 섬유증을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 wnt 억제제가 2-(2',3-디메틸-2,4'-비피리딘-5-일)-N-(5-(피라진-2-일) 피리딘-2-일)아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 5 내지 50 mg/일의 용량으로 투여되는 것인, 섬유증 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 wnt 억제제 또는 섬유증을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 wnt 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 단일 활성 성분으로서 투여되는 것인, 섬유증 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 wnt 억제제 또는 섬유증을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 wnt 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제2 활성 성분과 함께 조합하여 투여되는 것인, 섬유증 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 wnt 억제제 또는 섬유증을 치료하는 방법.
- 제18항에 있어서, 제2 활성 성분이 TGF베타 신호전달 경로의 억제제인, 섬유증 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 wnt 억제제 또는 섬유증을 치료하는 방법.
- 제19항에 있어서, 제2 활성 성분이 프레솔리무맙 및 메텔리무맙으로부터 선택되는 TGF베타 신호전달 경로의 억제제인, 섬유증 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 wnt 억제제 또는 섬유증을 치료하는 방법.
- 제18항에 있어서, 제2 활성 성분이 액티빈 수용체 타입 2B의 억제제인, 섬유증 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 wnt 억제제 또는 섬유증을 치료하는 방법.
- 제21항에 있어서, 제2 활성 성분이 비마그루맙, ACE-031, LY2495655 및 PF-06252616으로부터 선택되는 것인, 섬유증 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 wnt 억제제 또는 섬유증을 치료하는 방법.
- 제21항 또는 제22항에 있어서, 제2 활성 성분이 비마그루맙인, 섬유증 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 wnt 억제제 또는 섬유증을 치료하는 방법.
- 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 wnt 억제제 및 제2 활성 성분을 포함하는 제약 조합물.
- 피부 섬유증 치료에서 사용하기 위한, 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 wnt 억제제 및 제2 활성 성분을 포함하는 제약 조합물.
- 제24항 또는 제25항에 있어서, wnt 억제제가 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2'-플루오로-3-메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드, 그의 제약상 허용되는 염, 및 2-(2',3-디메틸-2,4'-비피리딘-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 제약 조합물 또는 사용하기 위한 제약 조합물.
- 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 활성 성분이 프레솔리무맙, 메텔리무맙, 비마그루맙, ACE-031, LY2495655 및 PF-06252616으로부터 선택되는 것인, 제약 조합물 또는 사용하기 위한 제약 조합물.
- 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 활성 성분이 비마그루맙인, 제약 조합물 또는 사용하기 위한 제약 조합물.
- 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, wnt 억제제 및 제2 활성 성분이 별개로 또는 함께 투여되는 것인, 제약 조합물 또는 사용하기 위한 제약 조합물.
- 제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, wnt 억제제 및 제2 활성 성분이 독립적으로 동시에 또는 시간 간격 내에서 별개로 투여되는 것인, 제약 조합물 또는 사용하기 위한 제약 조합물.
- 제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 시간 간격이 조합 파트너가 공동으로 활성이도록 허용하는 것인, 제약 조합물 또는 사용하기 위한 제약 조합물.
- 제24항 및 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 섬유증 치료에서 사용하기 위한 제약 조합물.
- 제32항에 있어서, 섬유증이 피부 섬유증, 특발성 섬유증, 폐 섬유증, 신장 간질성 섬유증, 간 섬유증, 경피증, 전신 경화증, 강직 피부 증후군, 특발성 폐 섬유증으로부터 선택되는 것인, 사용하기 위한 제약 조합물.
- 제32항에 있어서, 섬유증이 전신 경화증인, 사용하기 위한 제약 조합물.
- 제32항에 있어서, 섬유증이 강직 피부 증후군인, 사용하기 위한 제약 조합물.
- 섬유증 치료용 의약 제조를 위한 wnt 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
- 제36항에 있어서, 상기 wnt 억제제가 제2 활성 성분과 함께 조합하여 투여되는 것인, wnt 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, wnt 억제제가 N-(5-(4-아세틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2-(2'-플루오로-3-메틸-2,4'-비피리딘-5-일)아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 섬유증 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 wnt 억제제, 섬유증을 치료하는 방법, 제약 조합물, 사용하기 위한 제약 조합물, 섬유증 치료에서 사용하기 위한 제약 조합물, 또는 wnt 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, wnt 억제제가 2-(2',3-디메틸-2,4'-비피리딘-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인, 섬유증 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 wnt 억제제, 섬유증을 치료하는 방법, 제약 조합물, 사용하기 위한 제약 조합물, 섬유증 치료에서 사용하기 위한 제약 조합물, 또는 wnt 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
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