KR20140038219A - 게스트리논을 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

게스트리논을 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 게스트리논(Gestrinone)을 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로서, 본 발명의 조성물은 야누스 키나제 3(JAK3) 및 인터류킨-2Rγ(IL-2Rγ)의 상호작용을 저해할 수 있어 류마티스성 관절염의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

게스트리논을 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING GESTRINONE FOR PREVENTING OR TREATING RHEUMATOID ARTHRITIS}
본 발명은 게스트리논(gestrinone)를 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
류마티스 관절염은 신체 여러 조직 및 장기에 영향을 미치는 전신적인 만성 염증성 질환으로서, 손가락, 손, 발, 손목, 발목 및 무릎 등의 관절에 통증, 뻣뻣함 및 열감을 동반한 염증이 있으면서, 관절 이외에 근육, 폐, 심장, 피부, 혈관, 신경 및 눈 등의 여러 장기에도 이상을 초래한다. 상기 질환은 면역체계가 자기자신을 인식하지 못하고 공격함으로써 일어나는 자가면역 질환으로서 오랫동안 증상이 없이 지내다가 차츰 진행되어 관절 손상 및 기능적 이상을 초래하는 질환으로 발전된다.
류마티스 관절염은 염증성 관절염의 일반적인 형태로 인구의 1~2%가 앓고 있다. 여성이 남성에 비해 발병률이 약 3배 정도 높으며, 나이에 관계없이 발생하는데, 주로 40대에서 60대 사이에 많이 발병하는 것으로 알려져 있다.
바이러스, 박테리아 및 곰팡이 등의 감염이 류마티스 관절염의 발병 원인인 것으로 예상하고 있으나 아직까지 정확한 원인은 밝혀지지 않고 있다. 그러나, 유전적으로 이 질환에 걸리기 쉬운 사람들이 특정 외부 요인의 자극을 받아 면역 체계가 활성화됨으로써 자가면역 질환이 발병하는 것으로 예측된다. 따라서, 현재까지는 류마티스 관절염의 근원적인 치료법은 없고 그 증상과 진행을 억제하는 수준이다.
p38 미토겐-활성화 단백질 키나제(p38 Mitogen-activated protein kianse), 야누스 키나제 3(Janus kinase 3, JAK3), 스플린 티로신 키나제(spleen tyrosine kinase), 림프구-특이성 키나제(Lymphocyte-specific kinase), IkB 키나제 등의 많은 종류의 키나제 표적들은 류마티스 관절염의 원인인 염증과 면역 치료제로 흥미를 끌고 있다.
이에, 본 발명자들은 JAK3과 인터류킨-2Rγ(interleukin 2R gamma, IL-2Rγ)의 단백질-단백질 상호작용 저해제에 대해 연구하던 중, 게스트리논이 JAK3과 인터류킨-2Rγ의 결합을 저해하고 류마티스 관절염의 유발 정도를 감소시킴을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 류마티스 관절염 치료제로서 유용한 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은, 게스트리논을 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 게스트리논이 JAK3과 인터류킨-2Rγ의 결합을 저해하고 류마티스 관절염의 유발 정도를 감소시키므로, 게스트리논을 포함하는 약학 조성물은 류마티스성 관절염의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 세포 내에서 JAK3과 인터류킨-2Rγ가 결합하는 것을 보여주는 형광 이미지 사진이다.
도 2는 약물이 세포 내에서 JAK3과 인터류킨-2Rγ의 결합을 억제하는 것을 보여주는 형광 현미경 사진이다.
도 3은 게스트리논이 세포 내에서 JAK3과 인터류킨-2Rγ의 결합을 억제하는 것을 보여주는 형광 현미경 사진이다.
도 4는 게스트리논 처리에 따른 류마티스성 관절염 동물 모델의 발 용적 감소 효과를 나타내는 그래프이다(*는 p < 0.05).
본 발명은 게스트리논을 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서 유효 성분으로 사용되는 게스트리논(Gestrinine)은 하기 화학식 1로 표시되며, 배란중지, 프로게스토겐(progestogen) 수치의 저하, 자궁의 동맥 혈액 공급 저하 및 근종의 위축을 초래하는 비-경쟁 항발정호르몬(non-rivalrous anti-estrogen)을 이용하여 시상하부-뇌하수체-난소 축에 작용하는 것으로 알려져 있다.
[화학식 1]
Figure pat00001

본 발명에서는 게스트리논이 JAK3과 인터류킨-2Rγ의 결합을 세포 내에서 경쟁적으로 저해할 뿐만 아니라(도 1 참조), 류마티스 관절염 질환 동물 모델에서의 관절염 유발 정도를 감소시키는 것을 새롭게 밝혀내었다(도 2 참조). 따라서, 게스트리논을 포함하는 약학 조성물은 류마티스 관절염의 예방 또는 치료에 유용한 의약품으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 류마티스성 관절염의 치료 효능을 높이기 위하여, 기존의 류마티스성 관절염의 예방 또는 치료 효과를 갖는 공지의 물질, 예를 들면 비스테로이드성 소염제, 소염성 스테로이드, 메토트렉세이트(methotrexate), 사이클로스포린(cyclosporin), 레플루노마이드(leflunomide), 아자티오프린(Azathioprine), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 항류마티스 약제 (Disease-modifying antirheumatic drugs) 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 물질을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 추가로 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화될 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경질 및 연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 이의 마그네슘 또는 칼슘염 및 폴리에틸렌글리콜)를 함유할 수 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로오즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈 및 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제, 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제 등의 통상적으로 사용되는 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다. 정제는 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다.
한편, 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제형으로 등장성 수용액, 유액 또는 현탁액의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나, 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소)할 수 있다. 유효 성분으로서 아나그렐리드는 인간을 포함하는 포유동물에게 경구적 또는 비경구적 경로를 통해 전신적 또는 관절염이 있는 부위에 국소적으로 1일 1회 또는 분할하여 투여할 수 있다. 그러나, 유효 성분의 실제 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율, 증상의 중증도, 병용되는 약물 및 선택된 투여 경로 등의 여러 관련 인자에 비추어 결정되어야 하는 것으로 이해되어야 하며, 따라서, 상기 투여량은 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
[실시예]
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실시예 1> 면역 억제 활성을 갖는 후보 화합물 탐색
대한민국 공개특허 제10-2010-0052355호 및 대한민국 등록특허 제10-1028875호에 기술된 방법에 따라 JAK3 및 IL-2Rγ의 상호작용을 저해하는 화합물을 1차적으로 스크린하였다.
JAK3(clontech사)의 Hela cDNA 라이브러리를(Cat#. 634227) 주형으로 하여 JAK3 유전자를 PCR로 증폭시켰다. JAK3은 JAK3-F(서열번호 1, 5'- CCC TCG AGG CCA CCA TGG CAC CTC CAA GTG AAG A-3') 및 JAK3-R(서열번호 2, 5'- CCC AAG CTT TGA AAA GGA CAG GGA GTG GT-3')의 프라이머를 이용하고, 94℃에서 2분, [94℃에서 30초, 55℃에서 55초, 72℃에서 3분 30초(30사이클)] 및 72℃에서 5분의 PCR 조건에서 DNA 태그 폴리머라제(Elpis사)를 사용하여 제조사에서 권장하는 실험 방법에 따라 수행하여 증폭시켰다. 상기에서 증폭된 JAK3 유전자를 pEGFP-N1 벡터(Clontech사)에 XhoI-BamHI 제한효소를 이용하여 클로닝하였다. 이렇게 제조된 발현벡터를 pEGFP-N1-JAK3으로 명명하였다.
한편, JAK3과 상호작용하는 IL-2Rγ는 여러 다른 유전자와 함께 발현 운반체에 클로닝하였다. IL-2Rγ(Open Biosystem사)는 IL-2Rγ-F(서열번호 3, 5'- CC CTC GAG GCC ACC ATG TTG AAG CCA TCA TTA CC -3') 및 IL-2Rγ-R(서열번호 4, 5'- CCC AAG CTT GGT TTC AGG CTT TAG GGT GT -3')의 프라이머를 이용하고, 94℃에서 2분, [94℃에서 30초, 55℃에서 55초, 72℃에서 1분 50초(30사이클)] 및 72℃에서 5분의 PCR 조건에서 DNA 태그 폴리머라제(Elpis사)를 사용하여 제조사에서 권장하는 실험 방법에 따라 수행하여 증폭시켰다. 상기에서 증폭된 IL-2Rγ를 포유동물 발현 벡터인 pEGFP-C3 벡터(clonetech사)에 XhoI-HindIII 제한효소를 이용하여 클로닝하였다. 이렇게 제조된 발현 벡터를 C3-EGFP-IL-2Rγ로 명명하였다.
이때, IL-2Rγ 전체 단백질 중에 일부분의 단백질만 발현시키기 위하여 IL-2Rγ 부분 도메인(255-369 및 283-369번째 아미노산)을 이용하였으며 구체적인 벡터 제조방법은 다음과 같다.
IL-2Rγ(255-369)-F (서열번호 5, 5'- CC CTC GAG GCC ACC ATG CCT TTC CTG TTT GCA TTG GA-3') 및 IL-2Rγ(255-369)-R (서열번호 6, 5'- CCC AAG CTT GGT TTC AGG CTT TAG GGT GT-3'); IL-2Rγ(283-369)-F (서열번호 7, 5'- CC CTC GAG GCC ACC ATG CTG GAA CGG ACG ATG CCC CG-3') 및 IL-2Rγ(283-369)-R (서열번호 8, 5'- CCC AAG CTT GGT TTC AGG CTT TAG GGT GT -3')의 프라이머 조합을 각각 이용하고, 94℃에서 2분, [94℃에서 30초, 55℃에서 55초, 72℃에서 1분 50초(30사이클)] 및 72℃에서 5분의 PCR 조건에서 DNA 태그 폴리머라제(Elpis사)를 사용하여 제조사에서 권장하는 실험 방법에 따라 수행하여 각각의 도메인을 증폭시켰다. 그 후 XhoI-HindIII 제한효소 잘라서 벡터와 IL-2Rγ를 라이게이션하여 클로닝하였다.
상기 클로닝된 발현 벡터는 CSK(다사티닙 표적 단백질, Open Biosystems사) 또는 FKBP12(FK506 표적 단백질, Open Biosystems사)도 함께 클로닝하였으며, 형광 단백질(EGFP)과 다른 형광을 띠는 mRFP 유전자의 경우, 발현 벡터에 이미 삽입되어 있는 EGFP 유전자를 AgeI-BsrGI 제한 효소를 이용하여 떼어내고 mRFP를 다시 클로닝하는 방식으로 수행하였다. 이렇게 제조된 발현 벡터를 C3-CSK-mRFP-IL-2Rγ로 명명하였다. 과정은 다음과 같다.
C3-EGFP(Clontech사)와 CSK 유전자를 NheI-AgeI 제한효소로 잘라 벡터와 CSK 유전자 부분을 분리하고 라이게이션하여 C3-CSK-EGFP를 제조하였다. 이 벡터와 mRFP를 AgeI-BsrGI 제한효소로 잘라 벡터와 mRFP 부분을 분리하고 라이게이션하여 C3-CSK-mRFP를 제조하였다. 마지막으로, 앞에서 클로닝된 C3-EGFP-IL-2Rγ와 C3-CSK-mRFP 벡터를 XhoI-HindIII 제한효소를 처리하여 IL-2Rγ와 제한효소에 의해 잘린 C3-CSK-mRFP 유전자를 분리해 낸 후 라이게이션하여 클로닝 하는 방식으로 수행되었다.
한편, 상기 준비된 발현 벡터 DNA를 Hela 세포(ATCC)에 휴젠 6(Fugene 6, Roche)을 이용하여 제조사가 제공한 실험 방법에 의해 각각 형질 도입하여 pEGFP-N1-JAK3이 발현된 동물 세포, C3-CSK-mRFP-IL-2Rγ이 발현된 동물 세포, 및 pEGFP-N1-JAK3와 C3-CSK-mRFP-IL-2Rγ가 함께 발현된 동물 세포를 제조하였다. 이렇게 제조된 동물 세포 내로 스트렙타비딘-자성 나노입자와 비오틴-다사티닙(또는 비오틴-FK506)을 전달하고 자기장을 인가하여 JAK3과 IL-2Rγ의 상호작용을 확인하였다. 이때, 스트렙타비딘-자성 나노입자와 비오틴-다사티닙(또는 비오틴-FK506)을 전달하는 과정은 대한민국 공개특허 제10-2010-0052355호 및 대한민국 등록특허 제10-1028875호에 기술된 방식에 따라 수행하였다.
그 결과, pEGFP-N1-JAK3만이 발현된 동물 세포에서는 비오틴-다사티닙(또는 비오틴-FK506)이 전달되어도 IL-2Rγ의 부재로 인하여 결합이 이루어지지 않아 결합에 의한 형광 패턴을 확인할 수 없었다. C3-CSK-mRFP-IL-2Rγ만 발현된 동물 세포에서는 전달된 비오틴-다사티닙(또는 비오틴-FK506)이 다사티닙(또는 FK506)의 표적 단백질인 CSK와 결합하므로 적색 형광 패턴을 확인할 수 있었다.
pEGFP-N1-JAK3와 C3-CSK-mRFP-IL-2Rγ가 함께 발현된 동물 세포에서는 비오틴-다사티닙(또는 비오틴-FK506)이 다사티닙(또는 FK506)의 표적 단백질인 CSK(또는 FKBP12)와 결합하여 적색 형광 패턴을 보였고(C3-LP-mRPF-protein C), IL-2Rγ 단백질은 JAK3과 결합함으로써 녹색 형광 패턴도 확인할 수 있었다(N1-protein D).
한편, 상기에서 제조된 비오틴-다사티닙과 CSK 단백질(또는 비오틴-FK506과 FKBP12 단백질)을 이용하여 JAK3과 IL-2Rγ의 결합을 저해하는 화합물을 1차적으로 스크린하였다. 스크린 대상이 되는 화합물 라이브러리로는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 알려지고 입수 가능한 화합물 라이브러리, 예를 들어 LOPAC1280TM(Sigma-aldrich) 및 Enzo의 FDA 승인 약물 라이브러리 등을 사용하였다.
상기 라이브러리로부터 JAK3과 IL-2Rγ의 결합을 저해하는 약물을 선별한 후 세포에 처리하였다. 화합물 라이브러리 처리에 의해 적색 형광 패턴과 녹색 형광 패턴이 중첩되는지 여부를 확인하였고, 상기한 과정을 거쳐 수득한 세포를 형광 현미경(Nicon TS100-F)을 이용하여 세포의 형광 및 투과광 이미지를 얻어 그 결과를 도 2에 나타내었다.
또한, 상기와 동일한 방식으로 JAK3과 IL-2Rγ의 결합을 저해하는 약물 대신 게스트리논을 처리한 후 수득한 세포의 형광 및 투과광 이미지 결과를 도 3에 나타내었다.
도 2 및 3에서 보는 바와 같이, 게스트리논이 JAK3와 IL-2Rγ의 결합을 억제하는 것을 알 수 있었다.
<실시예 2> 게스트리논이 관절염 유발 정도에 미치는 영향
게스트리논이 관절염 유발 정도에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 류마티스 관절염 질환 동물 모델을 대상으로 약효평가를 실시하였다.
무게 160~170g의 루이스 래트(Lewis rat) 30마리를 대상으로 왼쪽 발바닥에 프로인트 완전 항체 보강제(Complete Freund's Adjuvant)를 사용하여 결핵균(Mycobacteria Tuberculosis) 10 mg/ml 중 0.1 ml을 피내 주사(intradermal injection)하여 류마티스 관절염을 유발시켰다. 관절염 지수는 체적변화유량계(plethysmometer)를 사용하여 오른쪽 발 뒤쪽의 용적(hind right paw volume)을 측정함으로써 랫트의 관절염 진행 정도를 평가하였다.
프로인드 완전 항체 보강제로 래트에 관절염을 유발시킨 지 7일, 12일, 14일 및 16일째 발 용적을 측정하였으며, 16일째에 발 용적이 1.1mL까지 증가함을 확인하였다. 이에 따라, 16일째부터 22일까지 게스트리논 10mg/kg을 관절염 유발 래트에 하루에 두번 경구투여하였다. 이때, 대조군으로 비히클(vehicle)을 동일한 용량으로 투여하였다. 상기 게스트리논 및 비히클 처리군은 19일 및 22일째에 발 용적을 측정하여 그 결과를 하기 표 1 및 도 4에 나타내었다.
일 (Day) 7일 12일 14일 16일 19일 22일
정상군(Normal) 0.76 0.84 0.80 0.76 0.89 0.98
비히클 처리군 0.71 0.86 0.95 1.11 1.54 1.57
게스트리논 처리군 0.74 0.94 0.96 1.17 1.30 (*) 1.21 (*)
상기 표 1 및 도 4에 나타난 바와 같이, 비히클 처리군의 경우 마지막 관찰일인 22일째에 발 용적이 1.57 mL까지 증가되었다. 반면, 게스트리논 투여군은 19일 및 22일째에 발 용적이 각각 1.30 mL 및 1.21 mL로, 비히클 처리군과 비교하여 유의적인 발 용적 감소 효능을 나타내었다.
<110> SK CHEMICALS CO., LTD. <120> PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING ANAGRELIDE FOR PREVENTING OR TREATING RHEUMATOID ARTHRITIS <130> FPD201209-0006 <160> 6 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 31 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> BTK-Forward primer <400> 1 ggctccacca tggccgcagt gattctggag a 31 <210> 2 <211> 38 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> BTK-Reverse primer <400> 2 caagaaagct gggtgggatt cttcatccat gacatcta 38 <210> 3 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MAPK14-Forward primer <400> 3 gcaggctcca ccatgtctca ggagaggccc acg 33 <210> 4 <211> 37 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> MAPK14-Reverse primer <400> 4 ccagaaagct gggtgtcagg actccatctc ttcttgg 37 <210> 5 <211> 37 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Attb1 <400> 5 ggggacaagt ttgtacaaaa aagcaggctc caccatg 37 <210> 6 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Attb2 <400> 6 ggggaccact ttgtacaaga aagctgggtg 30

Claims (4)

  1. 게스트리논(Gestrinone)을 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물이 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물이 비스테로이드성 소염제, 소염성 스테로이드, 메토트렉세이트(methotrexate), 사이클로스포린(cyclosporin), 레플루노마이드(leflunomide), 아자티오프린(azathioprine), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 항류마티스 약제(disease-modifying antirheumatic drugs) 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 물질을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물이 야누스 키나제 3(Janus kinase 3, JAK3) 및 인터류킨-2Rγ(interleukin 2R gammar, IL-2Rγ)의 상호작용을 저해하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
KR1020120104682A 2012-09-20 2012-09-20 게스트리논을 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학 조성물 KR20140038219A (ko)

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KR1020120104682A KR20140038219A (ko) 2012-09-20 2012-09-20 게스트리논을 포함하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 약학 조성물

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