MX2011009246A - Acetamidas sustituidas por n-(hetero)-arilo y 2-(hetero-arilo para usarse como moduladoras de la señalizacion de wnt. - Google Patents

Acetamidas sustituidas por n-(hetero)-arilo y 2-(hetero-arilo para usarse como moduladoras de la señalizacion de wnt.

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Dai Cheng
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de las fórmulas (1) y (2): y a métodos para modular la senda de señalización de Wnt utilizando estos compuestos, en donde A1, A2, B, Y y Z representan todos anillos.(ver fórmula (1y2)).

Description

ACETAMIDAS SUSTITUIDAS POR N-(HETERO)-ARILO Y 2- (HETERO-ARILO PARA USARSE COMO MODULADORAS DE LA SEÑALIZACIÓN DE WNT Campo Técnico La presente invención se refiere a composiciones y métodos para modular la senda de señalización de Wnt.
Antecedentes La familia del gen Wnt codifica una gran clase de proteínas secretadas relacionadas con el proto-oncogén Int1/Wnt1 y Drosophila wingless ("Wg"), un homólogo de Drosophila Wnt1 (Cadigan y colaboradores (1997) Genes & Development 11: 3286-3305). Los Wnts se expresan en una variedad de tejidos y órganos y tienen una función importante en muchos procesos del desarrollo, incluyendo segmentación en Drosophila; desarrollo de endodermo en C. elegans; y establecimiento de la polaridad de los miembros, diferenciación de la cresta neural, morfogénesis de riñon, determinación del sexo, y desarrollo del cerebro en mamíferos (Parr y colaboradores (1994) Curr. Opinión Genetics & Devel. 4:523-528). La senda de Wnt es una reguladora maestra en el desarrollo animal, tanto durante la embriogénesis como en el organismo maduro (Eastman y colaboradores (1999) Curr Opin Cell Biol 11: 233-240; Peifer y colaboradores (2000) Science 287: 1606-1609).
Las señales de Wnt son transducidas por la familia de receptores de siete dominios transmembrana Frizzled ("Fz") (Bhanot y colaboradores (1996) Nature 382: 225-230). Los ligandos de Wnt se enlazan a Fzd, y al hacerlo de esta manera, activan la proteína citoplásmica Dishevelled (Dvl-1, 2 y 3 en los seres humanos en los ratones) (Boutros y colaboradores (1999) Mech Dev 83: 27-37), y fosforilan LRP5/6. De esta manera se genera una señal que previene la fosforilación y la degradación de la B(beta)-catenina/Armadillo, lo cual a su vez conduce a la estabilización de la ß-catenina (Perrimon (1994) Cell 76:781-784). Esta estabilización es ocasionada por la asociación de Dvl con axina (Zeng y colaboradores (1997) Cell 90:181-192), una proteína de andamiaje que reúne a varias proteínas, incluyendo GSK3, APC, CK1, y ß-catenina, para formar el complejo de destrucción de ß-catenina.
La senda del receptor de proteína Frizzled tipo Wingless (Wnt) involucra importantes genes reguladores que llevan polimorfismos asociados con los carcinomas primarios. En el transcurso de la señalización corriente abajo, se acumula la ß-catenina citosólica, se translocaliza en el núcleo, y entonces mejora la expresión genética formando complejo con otros factores de transcripción (Uthoff y colaboradores, Mol Carcinog, 31: 56-62 (2001). En ausencia de las señales de Wnt, la ß-catenina citosólica libre se incorpora en un complejo que consiste en Axina, el producto genético de la poliposis adenomatosa del colon (APC), y la cinasa de sintasa de glicógeno (GSK)-3B. La fosforilación conjuncional de Axina, APC, y ß-catenina mediante GSK-38 designa la ß-catenina para la senda de ubiquitina y la degradación mediante los proteasomas (Uthoff y colaboradores, Mol Carcinog, 31: 56-62 (2001); Matsuzawa y colaboradores, Mol Cell, 7: 915-926 (2001).
El Disheveled (Dvl) es un mediador positivo de la señalización de Wnt colocado corriente abajo de los receptores de frizzled, y corriente arriba de la ß-catenina. GSK-3 fosforila varias proteínas en la senda de Wnt y es instrumental en la regulación corriente abajo de la ß-catenina. Las mutaciones en el gen APC son un evento iniciador para la tumorigénesis colo-rectal tanto esporádica como hereditaria. Los mutantes de APC son relevantes en la tumorigénesis, debido a que la proteína aberrante es una parte integral de la cascada de señalización de Wnt. El producto de proteína contiene varios dominios funcionales que actúan como sitios de enlace y degradación para la ß-catenina. Las mutaciones que se presentan en el segmento amino-terminal de la ß-catenina usualmente están involucradas en la degradación mediada por ubiquitina dependiente de la fosforilación y, por consiguiente, estabilizan la ß-catenina. Cuando se acumula la catenina citoplásmica estabilizada, se translocaliza en el núcleo, interactuando con el grupo de factores de transcripción de alta movilidad Tcf/Lef que modulan la expresión de los oncogenes tales como c-myc.
Se sabe que la senda de señalización de Wnt^-catenina promueve la sobrevivencia celular en diferentes tipos de células (Orford y colaboradores, J Cell Biol, 146: 855-868 (1999); Cox y colaboradores, Genetics, 155: 1725-1740 (2000); Reya y colaboradores, Immunity, 13: 15-24 (2000); Satoh y colaboradores, Nat Genet, 24: 245-250 (2000); Shin y colaboradores, Journal of Biological Chemistry, 274: 2780-2785 (1999); Chen y colaboradores, J Cell Biol, 152: 87-96 (2001); Loannidis y colaboradores, Nat Immunol, 2: 691-697 (2001). También se piensa que la senda de señalización de Wnt está asociada con el desarrollo y/o progreso de tumores (Polakis y colaboradores, Genes Dev, 14: 1837-1851 (2000); Cox y colaboradores, Genetics, 155: 1725-1740 (2000); Bienz y colaboradores, Cell, 103: 311-320 (2000); You y colaboradores, J Cell Biol, 157: 429-440 (2002)). La activación aberrante de la senda de señalización de Wnt está asociada con una variedad de cánceres humanos, que se correlacionan con la sobre-expresión o amplificación de c-Myc (Polakis y colaboradores, Genes Dev, 14: 1837-1851 (2000); Bienz y colaboradores, Cell, 103: 311-320 (2000); Brown y colaboradores, Breast Cáncer Res, 3: 351-355 (2001); He y colaboradores, Science, 281: 1509-1512 (1998); Miller y colaboradores, Oncogene, 18: 7860-7872 (1999). En adición, c-Myc se identificó como uno de los objetivos de transcripción de la ß-catenina/Tcf en células de cáncer colo-rectales (He y colaboradores, Science, 281: 1509-1512 (1998); de La Coste y colaboradores, Proc Nati Acad Sci EUA, 95: 8847-8851 (1998); Miller y colaboradores, Oncogene, 18: 7860-7872 (1999); You y colaboradores, J Cell Biol, 157: 429-440 (2002)).
Por consiguiente, existe una necesidad de agentes y métodos que modulen la senda de señalización de Wnt, para de esta manera tratar, diagnosticar, prevenir, y/o aminorar los trastornos relacionados con la señalización de Wnt.
Descripción de la Invención La presente invención se refiere a composiciones y métodos para modular la senda de señalización de Wnt.
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula (1) o (2): o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en donde: el anillo E es un arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; A1 y A2 son independientemente un heterociclo de 1 a 5 átomos de carbono, quinolinilo, o un heteroarilo seleccionado a partir de: en donde cualquier heterociclo de A1 y A2 puede estar opcionalmente sustituido con -LC(O)Ri0; en donde el nitrógeno puede estar opcionalmente oxidado (véase, por ejemplo, el compuesto 156 de la Tabla 1); B es benzotiazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R ; X1, X2, X3 y X4 son independientemente CR7 o N; Y es fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; Z es arilo, heterociclo de 1 a 5 átomos de carbono, o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; cada Y y Z está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R6; R1 y R5 son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R3 son independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halógeno; R4 es halógeno, ciano, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxilo o amino; R6 es hidrógeno, halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)2R10, -C(0)OR10, -C(0)R10, -C(0)NR8R9, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo o ciano; halógeno, CN, -L-W, NR8R9, -L-C(0)R10, -L-C(O)ORi0, -L-C(0)NR8R9, OR10; -L-S(0)2R10 o -L-S(0)2N R8R9; R7 es H, halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -L-S(0)2R10, ciano, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo o ciano; NR8R9, -L-C(0)R10, -L-C(0)NR8R9, OR10; -L-S(0)2R1° o -L-S(0)2NR8R9; R8 y R9 son independientemente H, -L-W, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo o ciano; o R8 y R9, junto con los átomos con los que están unidos, pueden formar un anillo; R10 es H, -L-W, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo o ciano; L es un enlace o (CR2),.4 en donde R es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; W es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclo de 1 a 5 átomos de carbono, arilo o heteroarilo; m es de 0 a 4; n es de 0 a 3; y p es de 0 a 2; y los solvatos, hidratos, derivados de n-óxido, o pro-fármacos del mismo.
En la fórmula (1) anterior, y es fenilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos R6. En otros ejemplos, Z es fenilo, piridilo, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirazol o 1 ,2,3,6-tetrahidro-piridina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos R6.
En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (3): en donde R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, A2 y R6 son como se definen anteriormente.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (4): en donde R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, A1 y Z son como se definen anteriormente.
En cualquiera de las fórmulas anteriores (1), (2), (3) o (4), A1 y A2 son independientemente morfolinilo, piperazinilo, quinolinilo, o un heteroarilo seleccionado a partir del grupo: en donde cualquier heterociclo de A1 y A2 puede estar opcionalmente sustituido con -C(0)CH3; en donde R4 y n son como se definen anteriormente.
En algunos ejemplos, el anillo E en cualquiera de las fórmulas anteriores (1), (2), (3) o (4) es fenilo, piridilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales opcionalmente sustituido con R7, en donde R7 es como se define anteriormente. En los ejemplos particulares, R7 puede ser H, halógeno, ciano o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado.
En todavía otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (5): en donde A1 es piperazinilo sustituido con -C(0)CH3, el anillo E es fenilo o uno de X1, X2, X3 y X4 es N, y los otros son CR7; uno de X5, X6, X7 y X8 es N, y los otros son CR11; Z es un heterociclo de 6 miembros o un heteroarilo de 6 miembros, cada uno conteniendo de 1 a 2 heteroátomos de nitrógeno, y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos R6; R1, R2 y R3 son H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 y R6 son independientemente hidrógeno, ciano, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)2R10, -C(0)NR8R9, -L-C(0)R10, -L-C(0)OR10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; R10 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o -L-W; L es un enlace o (CR2)^ en donde R es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; W es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R7 y R11 son independientemente H, halógeno, ciano, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)2R10, o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado; y m y n son independientemente de 0 a 1.
En otra modalidad, con referencia a la fórmula (5), A1 es piperazinilo sustituido con -C(0)CH3, o se selecciona a partir de: el anillo E es fenilo o uno de X1, X2, X3 y X4 es N, y los otros son CR7; uno de X5, X6, X7 y X8 es N, y los otros son CR11; Z es un heterociclo de 6 miembros o un heteroarilo de 6 miembros, cada uno conteniendo de 1 a 2 heteroátomos de nitrógeno, y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos R6; R , R2 y R3 son H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 y R6 son independientemente hidrógeno, ciano, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)2R10, -C(0)NR8R9, -L-C(0)R10, -L-C(0)OR10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halógeno, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; R10 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o -L-W; L es un enlace o (CR2),^ en donde R es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; W es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R7 y R11 son independientemente H, halógeno, ciano, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)2R10, o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado; y m y n son independientemente de 0 a 2.
En algunos ejemplos, R10 en la fórmula (5) es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otros ejemplos, Z en la fórmula (5) es un heteroarilo de 6 miembros que contiene 2 heteroátomos de nitrógeno, o un heterociclo de 4 átomos de carbono, de 6 miembros, que contiene 2 heteroátomos de nitrógeno. En todavía otros ejemplos, uno de X1, X2, X3 y X4 es N, y los otros son CR7.
En todavía otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (6): en donde X1, X2, X3 y X4 se selecciona a partir de N y CR7; uno de X5, X6, X7 y X8 es N, y los otros son CH; X9 se selecciona a partir de N y CH; Z se selecciona a partir de fenilo, pirazinilo, piridinilo y piperazinilo; en donde cada fenilo, pirazinilo, piridinilo o piperazinilo de Z está opcionalmente sustituido con un grupo R6; R1, R2 y R3 son hidrógeno; m es 1 ; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, difluoro-metilo, trifluoro-metilo y metilo; R5 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno y -C(0)R10; en donde R10 es metilo; y R7 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, ciano, metilo y trifluoro-metilo.
En cualquiera de las fórmulas anteriores (1), (2), (3), (4), (5) o (6), R1, R2 y R3 pueden ser H. En otros ejemplos, R4 y R6 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halógeno, trifluoro-metilo, metilo y -C(0)CH3.
Los ejemplos de los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a: 4-(5-{2-[4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-acetamido}piridin-2-il)-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-1 -carboxilato de terbutilo; N-[6-(3-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-2-[4-(2-metil-piridin-4-il)-fenilj-acetamida; N-(6-metoxi-1 ,3-benzot¡azol-2-il)-2-[4-(piridin-4-il)-fenilj-acetamida; N-(6-metoxi-1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-[6-(morfolin-4-il)-piridin-3-il]-acetamida; N-(6-metoxi-1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-[4- (quinolin-4-il)-fenil]-acetamida; N-(6-metoxi-1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-[4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-acetamida; N-(6-metoxi-1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-[6-(quinolin-4-il)-piridin-3-il]-acetamida; N-(6-metan-sulfonil-1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-[4-(piridin-4-il)-fenil]-acetamida; N-(6-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-[4-(piridin-4-il)-fenil]-acetamida; N-(1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-[4-(piridin-4-il)-fenil]-acetamida; N-(6-metoxi-1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-[6-(piridin-4-il)-piridin-3-il]-acetamida; N-(6-metoxi-1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-[3-metil-4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-acetamida; N-(6-metoxi-1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-[6-(2-metil-piridin-4-il)-piridin-3-il]-acetamida; N-(6-metoxi-1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-[4-(2-metil-pirimidin-4-il)-feni)]-acetamida; N-[4-(piridin-2-il)-1 ,3-tiazol-2-il]-2-[4-(piridin-4-il)-fenil]-acetamida; N-[4-(piridin-4-il)-1 ,3-tiazol-2-il]-2-[4-(piridin-4-il)-fenil]-acetamida; N-(6-metoxi-1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-[2-metil-4-(2-met¡l-piridin-4-il)-fenil]-acetamida; 2-[6-(2-metil-piridin-4-il)-piridin-3-il]-N-(4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)-acetamida; N-(isoquinolin-3-¡ I )-2-[4- (p¡ ridi n -4- il)-fen¡l] -aceta mida; N-(6-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-[6-(2-metil-piridin-4-il)-piridin-3-il]-acetamida; 2-[4-(pirid¡n-4-¡l)-fenil]-N-(quinol¡n-2-¡l)-acetam¡da; N-(6-metox¡-1 ,3-benzotiazol-2-M)-2-[5-(2-metil-pir¡din-4-¡l)-pir¡m¡d¡n-2-¡l]-acetam¡da; N-(6-metox¡-1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-[5-(2-met¡l-p¡ridin-4-il)-p¡ridin-2-il]-acetamida; 2-[3-metil-4-(2-metil-pir¡din-4-¡l)-fenil]-N-(4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)-acetamida; 2-[4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-N-(4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)-acetamida; 2-[4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-N-(5-fenil-piridin-2-il)-acetamida; 2-[4-(2-met¡l-pir¡d¡n-4-il)-fen¡l]-N-(4-fenil-p¡rid¡n-2-il)-acetamida; 2-[4-(2-metil-piridin-4-¡l)-fenil]-N-[6-(tr¡fluoro-metoxi)-1 ,3-benzotiazol-2-il]-acetam¡da; 2-[4-(2-metil-p¡ridin-4-il)-fen¡l]-N-(5-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)-acetamida; N-(6-metoxi-1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-[4-(2-metoxi-p¡r¡din-4-¡l)-fenil]-acetamida; 2-[4-(2-etil-piridin-4-il)-fenil]-N-(6-metoxi-1 ,3-benzotiazol-2- i I) -acetamida; 2-[2-metil-4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-N-(4-fenil-1 ,3-tiazol-2-il)-acetamida; N-[4-(4-metoxi-fenil)-1 ,3-tiazol-2-il]-2-[4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-acetamida; N-[4-(4-fluoro-fenil)-1 ,3-tiazol-2-il]-2-[4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-acetamida; N-[4-(3,4-difluoro-fenil)-1 ,3-tiazol-2-il]-2-[4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-acetamida; 2-[4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-N-(6-fenil-piridin-3-il)-acetamida; N-(5-fenil-piridin-2-il)-2-[4-(piridazin-4-il )-fen i I] -aceta mida; N-[5-(4-metil-fenil)-pirid¡n-2-il]-2-[4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-acetamida; N-[5-(3-metoxi-fenil)-piridin-2-il]-2-[4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-acetamida; N-[5-(2-metoxi-fenil)-piridin-2-il]-2-[4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-acetamida; N-[5-(4-metoxi-fenil)-piridin-2-il]-2-[4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-acetamida; 2-[4-(2-metil-piridin-4- ¡l)-fenil]-N-(5-fenil-piraz¡n-2-¡l)-acetamida; 2-[4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-N-[5-(piridin-2-il)-piridin-2-il]-acetamida; 2-[4-(2-metil-p¡ridin-4-il)-3-(tr¡fluoro-metil)-fenil]-N-(4-fen¡l-1 ,3-tiazol-2-¡l)-acetamida; N-[5-(3-met¡l-fenil)-p¡r¡d¡n-2-¡l]-2-[4-(2-metil-p¡r¡din-4-il)-fen¡l]-acetam¡da; 2-[4-(2-metil-pir¡din-4-¡l)-3-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l]-N-(5-fen¡l-p¡r¡din-2-¡l)-acetam¡da; 2-[4-(2-metil-piridin-4-il)-fen¡l]-N-[5-(pirid¡n-3-¡l)-p¡r¡d¡n-2-¡l]-acetamida; 2-[4-(2-metil-piridin-4-¡l)-fenil]-N-[5-(pirid¡n-4-il)-p¡r¡din-2-il]-acetamida; 2-[4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-N-(6-fenil-piridazin-3-il)-acetamida; 2-[4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-N-(4-fenil-fenil)-acetamida; 2-[6-(2-met¡l-p¡r¡d¡n-4-¡l)-pirid¡n-3-il]-N-(5-fenil-piridin-2-il)-acetam¡da; 2-[4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-N-(2-fenil-pirimidin-5-il)-acetamida; 2-[4-(1 H-imidazol-1 -il)-fenil]-N-(5-fenil-pirid¡n-2-¡l)-acetamida; N-(6-fen¡l-pir¡din-3-il)-2-[4-(pir¡dazin-4-il)-fenil]-acetam¡da; N-[5-(4-fluoro-fenil)-piridin-2-il]-2-[4-(2-metil-piridin-4-¡l)-fenil]-acetam¡da; N-[5-(3-fluoro-fenil)-pir¡din-2-il]-2-[4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-acetam¡da; N-[5-(4-etil-piperazin-1-¡l)-piridin-2-il]-2-[4-(2-metil-pirid¡n-4-il)-fen¡l]-acetamida; N-{5-[(2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il]-piridin-2-il}-2-[4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-acetamida; 2-[4-(2-metil-pirid¡n-4-¡l)-fenil]-N-[4-(pirid¡n-3-il)-fen¡l]-acetamida; N-(6-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-¡l)-2-[4-(p¡r¡dazin-4-il)-fenil]-acetamida; 2-[4-(2-metil-p¡r¡din-4-¡l)-fenil]-N-(5-fenil-pirimid¡n-2-¡l)-acetamida; N-(6-metoxi-1 ,3-benzotiazol-2-il)-N-metil-2-[4-(piridin-4-il)-fenil]-acetamida; 2-[4-(p¡r¡daz¡n-4-il)-fenil]-N-[4-(pir¡d¡n-3-¡l)-fenil]-acetamida; N-(6-fenil-piridazin-3-il)-2-[4-(piridazin-4-il)-fenil]-acetamida; 2-[4-(2-metil-pirid¡n-4-il)-fenil]-N-[5-(1 H-pirazol-4-il)- piridin-2-il]-acetamida; 2-[4-(2-metil-piridin-4-¡l)-fenil]-N-[5-(pirazin-2-il)-piridin-2-il]-acetamida; 2-[4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-N-[5-(pirimidin-5-il)-piridin-2-il]-acetamida; 2-[4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-N-[4-(piridazin-4-il)-fenil]-acetamida; 2-[4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-N-[5-(1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-piridin-2-il]-acetamida; 2-[4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-N-[5-(piridazin-3-il)-piridin-2-il]-acetamida; 2-[5-metil-6-(2-metil-piridin-4-il)-piridin-3-il]-N-(6-fenil-piridin-3-il)-acetamida; 2-[4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-N-[5-(piridazin-4-il)-piridin- 2- il]-acetamida; 2-[4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-N-[6-(morfolin-4-il)-p i ridin-3-il] -aceta mida; N-[5-(3-fluoro-fenil)-piridin-2-il]-2-[5-metil-6- (p¡ridazin-4-il)-pirid¡n-3-il]-acetam¡da; 2-[3-met¡l-4-(2-met¡l-pirid¡n-4-il)-fenil]-N-[5-(piridin-2-il)-piridin-2-il]-acetamida; 2- [3- metí I -4-(piridazin-4-il)-fenil]-N-[5-(piridin-2-il)-piridin-2-il]-acetamida; 2-[6-(2-metil-piridin-4-il)-piridin-3-il]-N-[5-(piridazin-3-il)-piridin-2-il]-acetamida; N-[5-(piridazin-3-il)-pir¡d¡n-2-il]-2-[6-(p¡r¡dazin-4-¡l)-pirid¡n-3-¡!]-acetam¡da; 2-[4-(2-metil-piridin-4-il)-3-(trifluoro-metil)-fen¡l]-N-[5-(piraz¡n-2-il)-pir¡d¡n-2-¡l]-acetamida; N-[5-(3-fluoro-fenil)-p¡ridin-2-il]-2-[5-metil-6-(2-metil-p¡r¡din-4-¡l)-pir¡d¡n-3-il]-acetam¡da; N-[5-(3-fluoro-fenil)-pir¡din-2-il]-2-[4-(2-metil-p¡ridin-4-il)-3-(tr¡fluoro-metil)-fenil]-acetam¡da; 2-[4-(2-metil-pirid¡n-4-il)-fenil]-N-[5-(pir¡dazin-4-il)-pir¡d¡n-2-il]-acetamida; N-[5-(3-fluoro-fenil)-p¡ridin-2-¡l]-2-[6-(2-metil-piridin-4-il)-piridin-3-il]-acetamida; N-[6-(3-fluoro-fenil)-piridin- 3- ¡l]-2-[6-(2-metil-pir¡d¡n-4-¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡l]-acetamida; 2-[4-(2-met¡l-p¡r¡din-4-il)-fenil]-N-[6-(piridazin-4-¡l)-piridin-3-il]-acetamida; 2-[5-metil-6-(2-metil-piridin-4-il)-piridin-3-il]-N-[5-(pirazin-2-M)-piridin-2-il]- acetamida; 2-[5-met¡l-6-(piridazin-4-¡l)-piridin-3-¡l]-N-(6-fen¡l-p¡r¡din-3-il)-acetamida; 2-[6-(2-metil-piridin-4-il)-piridin-3-il]-N-(6-fenil-piridin-3-il)-acetamida; N-(6-fenil-piridin-3-il)-2-[6-(piridazin-4-il)- iridin-3-il]-acetamida; N-[6-(1 -acetil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-piridin-3-il]-2-[4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-acetamida; 4-(5-{2-[4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-acetamido}piridin-2-il)-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-1 -carboxilato de metilo; N-[6-(1-metan-sulfonil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-piridin-3-il]-2-[4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-acetamida; N-[6-(1-metil-piperidin-4-il)-piridin-3-il]-2-[4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-acetamida; 2-[5-metil-6-(piridazin-4-il)-piridin-3-il]-N-[5-(piridin-2-il)-piridin-2-il] -acetamida; 2-[6-(piridazin-4-il)-piridin-3-il]- N -[5-(piridin-2-il)-pirid i ?-2-il] -acetamida; 2-[6-(2-metil-piridin-4-il)-piridin-3-il]-N-(5-fenil-pirimidin-2-il)-acetamida; N-[5-(3-fluoro-fenil)-pirimidin-2-il]-2-[6-(piridazin-4-il)-piridin-3-il] -aceta mida; 4-(5-{2-[4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-acetamido}piridin-2-il)-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-1 -carboxilato de etilo; 4-(5-{2-[4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-acetamido}piridin-2-il)-1 , 2, 3,6-tetrahidro-piridin-1 -carboxilato de propan-2-ilo; 4-(5-{2-[4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-acetamido}piridin-2-il)-1 ,2, 3,6-tetrahidro-piridin-1 -carboxilato de 1 -metil-ciclopropilo; 2-[4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-N-[6-(1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-piridin-3-il]-acetamida; N-[6-(3-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-2-[5-metil-6-(2-metil-piridin-4-il)-piridin-3-il]-acetamida; N-[6-(3-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-2-[5-metil-6-(piridazin-4-il)-piridin-3-il]-acetamida; N-[6-(3-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-2-[4-(2-metil-piridin-4-il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-acetamida; N-[6- (3-f I uo ro-f en¡ l)-pi ridi n -3-i l]-2- [4-( pi ri dazin -4-i I) - 3-(trifluoro-metil)-fenil]-acetamida; N-[6-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-piridin-3-il]-2-[4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-acetamida; N-[6-(1 -etil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-piridin-3-il]-2-[4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-acetamida; N-[6-(3-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-2-[6-(2-metil-piridin-4-M)-piridin-3-il]-acetamida; N-(6-fenil-piridazin-3-il)-2-[6-(piridazin-4-il)-piridin-3-il]-acetamida; 2-[6-(2-metil-piridin-4-il)-piridin-3-il]-N-(6-fenil-piridazin-3-il)-acetamida; y N-(5-(4-acetil-piperazin-1-il)-piridin-2-il)-2-(3-ciano-4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acetamida; N-(2,3'-bipiridin-6'-il)-2-(4-(piridazin-4-il)-3-(trifluoro-metil)-fenil)-acetamida; N-(5-(piridazin-3-il)-piridin-2-il)-2-(4- (piridazin-4-il)-fenil)-acetamida; N-(5-(3-fluoro-fenil)-piridin-2-il)-2-(6-(piridazin-4-il)-piridin-3-il)-acetamida; N-(6-(3-fluoro-fenil)-piridin-3-il)-2-(6-(piridazin-4-il)-piridin-3-il)-acetamida; N-(6-(1-(2-amino-2-oxoetil)-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-piridin-3-il)-2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acetamida; N-(6-(3-fluoro-fenil)-piridin-3-il)-2-(4-(piridazin-4-il)-feml)-acetamida; N-(5-(pirazin-2-il)-piridin-2-il)-2-(4-(piridazin-4-il)-3-(trifluoro-metil)-fenil)-acetamida; 4-(5-(2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acetamido)-piridin-2-il)-piperazin-1 -carboxilato de terbutilo; N-(5-(3-fluoro-fenil)-piridin-2-il)-2-(4-(piridazin-4-il)-fenil)-acetamida; N-(2,3'-bipiridin-6'-il)-2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-3- (trifluoro-metil)-fenil)-acetamida; N-(5-(piridazin-3-il)-piridin-2-il)-2-(4-(piridazin-4-il)-3-(trifluoro-metil)-fenil)-acetamida; N-(2-(3-fluoro-fenil)-pirimidin-5-il)-2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fen i I) -acetamida; N-(2,3'-bipiridin-6'-il)-2-(2,,3-dimetil-2,4'-bipiridin-5-il)-acetamida; 4-(6-(2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acetamido)-piridin-3-il)-piperazin-1 - carboxilato de terbutilo; N-(2,3,-bipiridin-6,-il)-2-(2'-metil-2,4'-b i p¡ rid i ?-5-il) -acetamida; N-(6-(1 -acetil-piperidi n-4-il)-p¡ ridin-3-i l)-2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acetamida; 2-(2'-metil-2,4'-bipiridin-5-il)-N-(5-(pirazin-2-il)-piridin-2-il)-acetamida; N-(5-(pirazin-2-il)-piridin-2-il)-2-(6-(piridazin-4-il)-piridin-3-il)-acetamida; 2- (5-metil-6-(pi ridazi n-4-i I )-pi ridi n -3-¡ I ) -N -(5-( piraz i n-2-il)-pir¡din-2-¡l) -acetamida; N-(5-(4-acetil-piperazin-1-il)-piridin-2-il)-2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acetamida; 4-(6-(2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acetamido)-piridin-3-il)-piperazin-1 -carboxilato de metilo; 2-(3-metil-4-(piridazin-4-il)-fenil)-N-(5-(pirazin-2-il)-piridin-2-il)-acetamida; 2-(3-metil-4- (piridazin-4-il)-fenil)-N-(5-(piridazin-4-il)-piridin-2-il)-acetamida; 2-(2',3-dimetil-2,4'-bipiridin-5-il)-N-(5-(piridazin-4-il)-piridin-2-il)-acetamida; 2-(2',3-dimetil-2,4'-bipiridin-5-il)-N-(6-(piridazin-4-il)-piridin-3-il)-acetamida; 2-(3-metil-4-(piridazin-4-il)-fenil)-N-(5-(piridazin-3-il)-piridin-2-il)-acetamida; 4-(6-(2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acetamido)-piridin-3-il)-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo; 2-(3-metil-4-(pi ridazi n -4-t I ) -f e n i I ) - N- (6-(p i ridazi n-4- i I) -pi ridi n-3- i I)-acetamida; 2-(6-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il)-N-(5-(3-fluoro-fenil)-piridin-2-il)-acetamida; 2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-N-(5-(3-oxo-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-acetamida; 4-(6-(2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acetamido)-piridin-3-il)-piperazin-1-carboxamida; N-(5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-ptridin-2-il)-2-(4-(2-metil-piridin-4-it)-fenil)-acetamida; 2-(4-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-fenil)-N-(5-(pirazin-2-il)-piridin-2-il)-acetamida; 2-(2',3-dimetil-2,4'-bipiridin-5-il)-N-(5-(piridazin-3-il)-piridin-2-il) -acetamida; 2-(5-metil-6-(piridazin-4-il)- p¡ridin-3-il)-N-(5-(piridazin-3-il)-pir¡d¡n-2-il)-acetamida; 2- (5- metí 1-6-(p¡ridaz¡n-4-il)-piridin-3-¡l)-N-(5-(piridaz¡n-4-¡l)-piridin-2-¡l)-acetam¡da; N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-p¡r¡din-2-il)-2-(2',3-d¡met¡l-2,4'-bipir¡din-5-¡l)-acetamida; N-(5-((3S,5R)-4-acetil-3,5-dimet¡l-piperaz¡n-1 -il)-pirid¡n-2-il)-2-(4-(2-met¡l-pir¡din-4-il)-fenil)-acetamida; N-(4-(1 -acetil-p¡perid¡n-4-¡l)-fenil)-2-(4-(2-metil-pirid¡n-4-il)-fen¡l)-acetamida; N-(6-(4-(2-hidroxi-et¡l)-piperazin-1 - M)-pir¡din-3-il)-2-(4-(2-metil-p¡r¡din-4-¡l)-fenil)-acetam¡da; N-(6-(3-fluoro-fenil)-piridin-3-il)-2-(5-metil-6-(piridazin-4-il)-piridin-3-il)-acetamida; 2-(2',3-dimetil-2,4'-bipiridin-5-il)-N-(4-(p¡razin-2-il)-fenil)-acetamida; 2-(2',3-d¡met¡l-2,4'-b¡pir¡d¡n-5-¡l)-N-(4-(p¡r¡dazin-3-il)-fenil)-acetamida; 1-óxido de 2-(2-(2',3-dimetil-2,4'-b¡pir¡d¡n-5-il)-acetamido)-5-(pirazin-2-il)-pir¡d¡na; 1 '-óxido de 2',3-dimetil-5-(2-oxo-2-(5-(pirazin-2-il)-piridin-2-il-amino)-etil)-2,4'-bipiridina; 2-(2',3-dimetil-2,4'-bipiridin-5-il)-N-(6-(pirazin-2-il)-piridin-3-il)-acetamida; N-(5-(4-isobutiril-piperazin-1-il)-piridin-2-i!)-2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acetamida; N-(5-(4-acetil-piperazin-1 - il)-piridin-2-il)-2-(3-metil-4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acétamida; N-(6-(4-aceti l-pipe razin-1 - il)-piridin-3-il)-2-(2',3-dimetil-2,4'-bipiridin-5-il)-acetamida; (R)-N-(6-(4-acetil-3-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il)-2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acetamida; (S)-N-(6-(4-acetil-3-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il)-2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acetamida; (S)-N-(6-(4-acetil-3-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il)-2-(2',3-dimetil-2,4'-bipiridin-5-il)-acetamida; (R)-N-(6-(4-acetil-3-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il)-2-(2,,3-dimetii-2,4,-bipiridin-5-il)-acetamida; N-(5-((3S,5R)-4-acetil-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-2-il)-2-(2',3- dimetii-2,4'-bipir¡din-5-¡l)-acetam¡da; 4-(6-(2-(2',3-dimetil-2>4'-b¡ pirid i n-5-il)-acetam ido) -piridin-3-il)-p i pe razin-1 -carboxilato de metilo; 4-(6-(2-(3-metil-4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acetamido)-piridin-3-il)-piperazin-1 -carboxilato de metilo; N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-pi ridin-2-il)-2-(3-f I uoro-4-(2-metil-p¡ ridin-4-il)-f enil) -acetamida; N-(5-(4-acetil-p¡perazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(2'-metil-2,4'-bipiridin-5-il)-acetamida; N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(3-cloro-4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil) -acetamida; 4-(6-(2-(2',3-dimetil-2, 4'-bipiridin-5-il)-acetam ido) -piridin -3- i I) -piperazin-1 -carboxilato de etilo; N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-pir¡din-2-il)-2-(4-(2-metil-piridin-4-il ) -3-(t rif I uo ro-m et i l)-f enil) -aceta mida; 2-(3-ciano-4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-N-(6-fenil-piridin-3-il)-acetamida; 2-(2',3-dimetil-2,4'-bipiridin-5-il)-N-(5-(4-propionil-piperazin-1 -i I )-pi rid i ?-2-il) -acetamida; N-(5-(4-(ciano-metil)-piperazin-1 - il)-piridin-2-il)-2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil) -acetamida; N-(5-(4-ciano-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(4-(2- m et i I -pirid i n-4-il)-f enil) -acetamida; N-(5-(4-acetil-piperazin-1 - il)-piridin-2-il)-2-(4-(2-cloro-piridin-4-il)-fenil)-acetamida; N-(5-(4-acetil-piperazi n- 1 - il)-piridin-2-il)-2-(4-(2-f luoro-pi ridin-4-i l)-feni I) -acetamida; 2-(3-ciano-4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-N-(5-(pirazin-2-il)-piridin-2-il)-acetamida; 2-(3-ciano-4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-N-(6-(pirazin-2-il)-p i ridin-3- i I) -acetamida; 2-(3-ciano-4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-N-(5-(piridazin-3-il)-piridin-2-il) -acetamida; N-(5-(4-acetil-piperazin-1 - il)-piridin-2-il)-2-(3-metoxi-4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acetamida; N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(3-cloro-2'-metil-2,4'-bipiridin-5-il)-acetamida; (S)-N-(5-(4-acetil-3-metil- piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2- (3-ciano-4-(2-met¡l-piridin-4-il)-fen¡l)-acetamida; (R)-N-(5-(4-acetil-3-metil-piperazin-1 -il)-p¡r¡d¡n-2-il)-2-(2\3-dimetil-2,4'-bip¡ridin-5-il)-acetamida; 4-(6-(2-(2',3-dimetil-2,4'-bip¡r¡din-5-il)-acetam¡do)-pir¡d¡n-3-il)-piperazin-1 -carboxilato de isopropilo; N-(5-(4-acetil-p¡perazin-1 -¡I )-pi ridi ?-2-il) -2 -(3-ciano-2'-metil-2,4'-bip¡rid¡n-5-il) -acetamida; N-(5-(4-acetil-piperazin-1-il)-piridin-2-il)-2-(2'-metil-3-(trifluoro-metil)-2,4'-bipir¡din-5-¡l)-acetam¡da; N-(5-(4-acetil-p¡perazin-1 -il)-piridin-2-¡l)-2-(3-fluoro-2,-met¡l-2,4'-b¡p¡r¡d¡n-5-¡l)-acetamida; N-(5-(4-acetil-piperazin-1 - ¡l)-piridin-2-il)-2-(2-fluoro-5-metil-4-(2-met¡l-piridin-4-¡l)-fe nil) -aceta mida; N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(4-(2-metil-pirimidin-4-il)-3-(trifluoro-metil)-fenil)-acetamida; N-(5-(4-acetil-piperazin-1 - il)-piridin-2-il)-2-(2'-fluoro-3-metil-2,4'-bipiridin-5-il)-acetamida; N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(2',3-difluoro-2,4'-bipiridin-5-il)-acetamida; N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(4-(2-metil-pirimidin-4-il)-fenil)-acetamida; N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(4-(5-fluoro-pirimidin-4-il)-fenil)-acetamida; N-(5-(4-acetil-piperazin-1-il)-p¡ridin-2-il)-2-(2'-metil-3-(metil-sulfonil)-2,4'-bipiridin-5-il)-acetamida; N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(4-(6-metil-pirimidin-4-il)-fenil)-acetamida; 2-(2'-fluoro-3-metil-2, 4'-bipi ridi n-5-il)-N-(5-(pirazin-2-il)÷p¡ ridi ?-2-il)-acetamida; 2-(4-(2-fluoro-piridin-4-il)-fenil)-N-(5-(pirazin-2-il)-piridin-2-il) -acetamida; N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(4-(2-(difluoro-metil)-piridin-4-il)-fenil)-acetamida; N-(6-(4-acetil-piperazin-1 -il)-p¡ridin-3-il)-2-(4-(2-(difluoro-metil)-piridin-4-il)-fenil)-acetamida; 2-(4-(2-(difluoro-metil)-piridin-4-il)-fenil)-N-(5-(pirazin-2-il)-piridin-2- il)-acetam¡da; N-(5-(4-acet¡l-piperazin-1 -il)-piridin-2-¡l)-2-(4-(5-fluoro-pirimidin-4-il)-3-met¡l-fenil)-acetam¡da; 2-(2',3-difluoro-2,4'-b¡pirid¡n-5-¡l)-N-(5-(p¡raz¡n-2-il)-pir¡din-2-¡l)-acetam¡da; 2-(3-c¡ano-4-(2-fluoro-piridin-4-il)-fenil)-N-(5-(pirazin-2-il)-piridin-2-il)-acetamida; N-(5-(4-acetil-p¡perazin-1 -i l)-piridin-2-il)-2-(3-f luoro-4-(2-f luoro-piridin-4-il)-fenil)-acetamida; 2-(2'-fluoro-2,4'-bipiridin-5-il)-N-(5-(pirazin-2-il)-pir¡din-2-¡l)-acetamida; N-(5-(4-acet¡l-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(2'-fluoro-2,4'-bipir¡din-5-¡l)-acetamida; 2-(2',3-d¡fluoro-2,4'-bip¡r¡din-5-¡l)-N-(5-(piridazin-3-il)-pir¡d¡n-2-¡l)-acetamida; N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(3-c¡ano-4-(2-fluoro-piridin-4-¡l)-fen¡l)-acetamida; 2-(3-fluoro-4-(2-fluoro-pirid¡n-4-il)-fen¡l)-N-(5-(piraz¡n-2-il)-piridin-2-il)-acetam¡da; 2-(3-fluoro-4-(2-fluoro-piridin-4-¡l)-fen¡l)-N-(5-(piridazin-3-il)-piridin-2-il)-acetamida; 2-(3-c¡ano-4-(2-fluoro-p¡r¡din-4-¡l)-fen¡l)-N-(5-(p¡r¡dazin-3-il)-p¡ridin-2-¡l)-acetamida; 2-(4-(2-fluoro-piridin-4-il)-fenil)-N-(5-(piridazin-3-il)-piridin-2-il)-acetamida; y 2-(2'-fluoro-3-metil-2,4'-bipiridin-5-il)-N-(5-(piridazin-3-il)-piridin-2-il)-acetamida; o las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
En otra modalidad están los compuestos seleccionados a partir del grupo que consiste en: En otra modalidad están los compuestos que tienen la fórmula (10) u (11): o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos, en donde: el anillo E es un arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; A1 y A2 son independientemente un heterociclo de 1 a 5 átomos de carbono, quinolinilo, o un heteroarilo seleccionado a partir del grupo: en donde cualquier heterociclo de A1 y A2 puede estar opcionalmente sustituido con -LC(0)R10; en donde el nitrógeno puede estar opcionalmente oxidado (véase, por ejemplo, el compuesto 156 de la Tabla 1); B es benzotiazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R6; X1, X2, X3 y X4 son independientemente CR7 o N; Y es fenilo o un heteroariio de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; Z es arilo, heterociclo de 1 a 5 átomos de carbono, o un heteroariio de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; cada Y y Z está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R6; R1 y R5 son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R3 son independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halógeno; R4 es halógeno, ciano, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxilo o amino; R6 es hidrógeno, halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)2R10, -C(0)OR10, -C(0)R10, -C(0)NR8R9, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo o ciano; halógeno, CN, -L-W, NR8R9, -L-C(0)R10, -L-C(0)OR10, -L-C(0)NR8R9, OR10; -L-S(0)2R10 o -L-S(0)2N R8R9; R7 es H, halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -L-S(0)2R10, ciano, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo o ciano; NR8R9, -L-C(0)R10, -L-C(0)NR8R9, OR10; -L-S(0)2R10 o -L-S(0)2NR8R9; R8 y R9 son independientemente H, -L-W, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo o ciano; o R8 y R9, junto con los átomos con los que están unidos, pueden formar un anillo; R10 es H, -L-W, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo o ciano; L es un enlace o (CR2)^ en donde R es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; W es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclo de 1 a 5 átomos de carbono, arilo o heteroarilo; m es de 0 a 4; n es de 0 a 3; y p es de 0 a 2; y los solvatos, hidratos, derivados de n-óxido, o pro-fármacos de los mismos.
En otra modalidad están los compuestos de las fórmulas 10 y 11 seleccionados a partir del grupo que consiste en: N-(6-metoxi- benzo-[d]-tiazol-2-il)-2-(3-(piridin-4-il)-fenil)-acetamida; N-(6-fenil-piridin-3-il)-2-(3-(pirid¡n-4-¡l)-fen¡l)-acetamida; 2-(3-(2-met¡l-p¡r¡din-4-il)-fenil)-N-(6-fenil-piridin-3-il)-acetamida; N-(6-fenil-piridin-3-il)-2-(3-(piridazin-4-il)-fenil)-acetamida; 2-(3-(2-metoxi-piridin-4-il)-fenil)-N-(6-fenil-piridin-3-M)-acetamida; N-(5-(4-acetil-piperazin-1 - il)-piridin-2-il)-2-(3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acetamida; 2-(3-(2-metil-piridin-4-M)-fenil)-N-(4-(piridazin-3-il)-fenil)-acetamida; 2-(3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-N-(4-(pirazin-2-il)-fenil)-acetamida; 2-(3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-N-(6-(pirazin-2-il)-piridin-3-il)-acetamida; 2-(2'-meti 1-2,4'-bipiridin-6-il)-N-(6-fenil-piridin-3-il)-acetamida; 2-(2'-metil-2,4'-bipiridin-4-il)-N-(6-fenil-piridin-3-il)-acetamida; 2-(4-ciano-3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-N-(6-fenil-piridin-3-il)-acetamida; N-(5-(4-ace til-pipe razin-1-il)-piridin-2-il) -2 -(4-ciano-3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acetamida; 2-(2'-metil-2,4'-bipiridin-4-il)-N-(5-(pirazin-2-il)-piridin-2-il)-acetamida; N-(5-(4-acetil-piperazin-1 - il)-piridin-2-il)-2-(2'-metil- 2, 4'-bipirid i ?-4-il) -acetamida; y N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(2-ciano-2'-metil-3,4'-bipiridin-5-il)-acetamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
En otro aspecto, la presente invención proporciona las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto que tiene la fórmula (1), (2), (3), (4), (5) o (6), y un vehículo fisiológicamente aceptable.
En todavía otro aspecto, la invención proporciona métodos para inhibir la señalización de Wnt en una célula, los cuales comprenden poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula (1), (2), (3), (4), (5) o (6), o una composición farmacéutica del mismo.
En todavía otro aspecto, la invención proporciona métodos para inhibir un gen de Porcupina en una célula, los cuales comprenden poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula (1), (2), (3), (4), (5) o (6), o una composición farmacéutica del mismo.
La invención también proporciona métodos para tratar, aminorar, o prevenir un trastorno mediado por Wnt en un mamífero que sufra del mismo, los cuales comprenden administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la fórmula (1), (2), (3), (4), (5) o (6), o una composición farmacéutica del mismo, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico. De una manera alternativa, la presente invención proporciona el uso de un compuesto que tiene la fórmula (1), (2), (3), (4), (5) o (6), y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por Wnt.
Los compuestos de la invención se pueden administrar, por ejemplo, a un mamífero que sufra de un trastorno mediado por Wnt seleccionado a partir de queloides, fibrosis tal como fibrosis de piel, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis intersticial renal y fibrosis hepática; proteinuria, rechazo de injerto de riñón, osteoartritis, enfermedad de Parkinson, edema macular quistoide (CME) tal como edema macular quistoide (CME) asociado con uveítis; retinopatía, tal como retinopatía diabética o retinopatía de prematuridad; degeneración macular y un trastorno proliferativo celular asociado con la señalización aberrante de la actividad de Wnt.
En los ejemplos particulares, los compuestos de la invención se pueden utilizar solos o en combinación con un agente quimioterapéutico para tratar un trastorno proliferativo celular, incluyendo, pero no limitándose a, cáncer colo-rectal, cáncer de mama, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, carcinoma esofágico de células escamosas, cáncer pulmonar no microcelular, cáncer gástrico, cáncer pancreático, leucemia, linfoma, neuroblastoma, retinoblastoma, sarcoma, osteosarcoma, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, tumor de cerebro, tumor de Wilm, carcinoma de células básales, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer cervical y cáncer de próstata.
Definiciones "Alquilo" se refiere a una fracción y como un elemento estructural de otros grupos, por ejemplo alquilo y alcoxilo sustituidos por halógeno, y puede ser de cadena recta o ramificada. Un alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido, como se utiliza en la presente, puede estar opcionalmente halogenado (por ejemplo, CF3), o puede tener uno o más átomos de carbono sustituidos o reemplazados con un heteroátomo, tal como NR, O o S (por ejemplo, -OCH2CH20-, alquiltioles, tioalcoxilo, alquil-aminas, etc.).
Un "anillo carbocíclico", como se utiliza en la presente, se refiere a un anillo monocíclico, bicíclico fusionado, o policíclico puenteado, saturado o parcialmente insaturado, que contiene átomos de carbono, el cual puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, con =0. Los ejemplos de los anillos carbocíclicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropileno, ciclohexanona, etc.
Un "anillo heterocíclico", como se utiliza en la presente, es como se define para un anillo carbocíclico anteriormente, en donde uno o más átomos de carbono del anillo son un heteroátomo. Por ejemplo, un anillo heterocíclico puede contener N, O, S, -N = , C(O) (véase, por ejemplo, el compuesto 141, Tabla 1), -S-, -S(O), -S(0)2-, o -NR- en donde R puede ser hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo protector. Los ejemplos de los anillos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, morfolino, pirrolidinilo, pirrolidinil-2-ona, piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-espiro-[4.5]-dec-8-ilo, etc.
Como se utiliza en la presente, un átomo de H en cualesquiera grupos sustituyentes (por ejemplo, CH2) abarca todas las variaciones isotópicas adecuadas, por ejemplo, H, 2H y 3H.
Una "proteína de Wnt" es un ligando del componente de la senda de señalización de Wnt que se enlaza a un receptor de Frizzled para activar la señalización de Wnt. Los ejemplos específicos de las proteínas de Wnt incluyen cuando menos 19 miembros, incluyendo: Wnt-1 (Secuencia de Referencia: N _ 005430), Wnt-2 (Secuencia de Referencia: NM_003391), Wnt-2B (Wnt-13) (Secuencia de Referencia: NM_004185), Wnt-3 (Secuencia de Referencia: NM_030753), Wnt3a (Secuencia de Referencia: NM_ 033131), Wnt-4 (Secuencia de Referencia: NM_030761 ), Wnt-5A (Secuencia de Referencia: NM_003392), Wnt-5B (Secuencia de Referencia: NM_032642), Wnt-6 (Secuencia de Referencia: NM_ 006522), Wnt-7A (Secuencia de Referencia: NM_004625), Wnt-7B (Secuencia de Referencia: NM_058238), Wnt-8A (Secuencia de Referencia: NM_058244), Wnt-8B (Secuencia de Referencia: NM_ 003393), Wnt-9A (Wnt-14) (Secuencia de Referencia: NM_003395), Wnt-9B (Wnt-15) (Secuencia de Referencia: NM_003396), Wnt-10A (Secuencia de Referencia: NM_025216), Wnt-10B (Secuencia de Referencia: N -003394), Wnt-11 (Secuencia de Referencia: NM_ 004626), Wnt-16 (Secuencia de Referencia: NM_016087)). Aunque cada miembro tiene diferentes grados de identidad de secuencia, cada uno contiene de 23 a 24 residuos de cisteína conservados que muestran un espaciamiento altamente conservado. McMahon, A P y colaboradores, Trends Genet.8: 236-242 (1992); Miller J R., Genome Biol. 3(1): 3001.1-3001.15 (2002). Para los propósitos de esta invención, una proteína de Wnt, y las variantes activas de la misma, es una proteína que se enlaza a un ECD de Frizzled o al componente CRD de este ÉCD dé Frz.
Un "trastorno mediado por Wnt" es un trastorno, condición, o estado de enfermedad caracterizado por la señalización aberrante de Wnt. En un aspecto específico, la señalización aberrante de Wnt es un nivel de la señalización de Wnt en una célula o tejido del que se sospeche que está enfermo, que excede al nivel de la señalización de Wnt en una célula o tejido no enfermo similar. En un aspecto específico, un trastorno mediado por Wnt incluye cáncer.
El término "cáncer" se refiere a la condición fisiológica en mamíferos que se caracteriza típicamente por un crecimiento/ proliferación celular no regulada. Los ejemplos de cáncer incluyen, pero no se limitan a: carcinoma, linfoma, blastoma, y leucemia. Los ejemplos más particulares de los cánceres incluyen, pero no se limitan a: leucemia linfocítica crónica (CLL), cáncer de pulmón, incluyendo no microcelular (NSCLC), de mama, de ovario, cervical, endometrial, de próstata, colo-rectal, carcinoide intestinal, de vejiga, gástrico, pancreático, hepático (hepatocelular), hepatoblastoma, esofágico, adenocarcinoma pulmonar, mesotelioma, sarcoma sinovial, osteosarcoma, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, angiofibromas nasofaríngeos juveniles, liposarcoma, de tiroides, melanoma, carcinoma de células básales (BCC), meduloblastoma y desmoideo.
"Tratar" o "tratamiento" o "alivio" se refiere tanto al tratamiento terapéutico como profiláctico o a medidas preventivas, en donde el objeto es prevenir o hacer más lenta (aminorar) la enfermedad o condición o trastorno patológico objetivo. Aquéllos que necesitan el tratamiento incluyen aquéllos que ya tengan el trastorno, así como aquéllos susceptible a tener el trastorno o aquéllos en quienes se vaya a prevenir el trastorno (profilaxis). Cuando el trastorno mediado por Wnt es cáncer, un sujeto o mamífero es "tratado" con éxito o muestra una carga tumoral reducida si, después de recibir una cantidad terapéutica de un antagonista de Wnt de acuerdo con los métodos de la presente invención, el paciente muestra una reducción observable y/o mensurable en, o en ausencia de, uno o más de los siguientes: reducción en el número de las células de cáncer o ausencia de las células de cáncer; reducción en el tamaño del tumor; inhibición de la infiltración de las células de cáncer hacia dentro de los órganos periféricos, incluyendo la extensión del cáncer hacia dentro del tejido y del hueso; inhibición de metástasis tumoral; inhibición, hasta algún grado, del crecimiento tumoral; y/o alivio, hasta algún grado, de uno o más de los síntomas asociados con el cáncer específico; patología y mortalidad reducidas, y mejoría en las cuestiones de la calidad de vida. Hasta el grado en que el antagonista de Wnt pueda impedir el crecimiento y/o aniquilar las células de cáncer existentes, puede ser citostático y/o citotóxico. La reducción de estos signos o síntomas también puede ser sentida por el paciente.
"Mamífero" se refiere a cualquier animal clasificado como un mamífero, incluyendo seres humanos, animales domésticos y de granja, y animales de zoológico, de deportes, o de mascota, tales como perros, gatos, reses, caballos, ovejas, cerdos, cabras, conejos, etc. En ciertas modalidades, el mamífero es un ser humano.
Administración "en combinación con" uno o más agentes terapéuticos adicionales incluye la administración simultánea (concurrente) y consecutiva en cualquier orden.
El término "combinación farmacéutica", como se utiliza en la presente, se refiere a un producto obtenido de la mezcla o combinación de los ingredientes activos, e incluye tanto las combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de la fórmula (1), y un co-agente, se administran ambos a un paciente de una manera simultánea en la forma de una sola entidad o dosificación. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo, un compuesto de la fórmula (1), y un co-agente, se administran ambos a un paciente como entidades separadas, ya sea de una manera simultánea, concurrente, o en secuencia, sin límites de tiempo específicos, en donde esta administración proporcione niveles terapéuticamente efectivos de los ingredientes activos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo, la administración dé tres o más ingredientes activos.
"Vehículos", como se utilizan en la presente, incluyen vehículos, excipientes, o estabilizantes farmacéuticamente aceptables, que no sean tóxicos para la célula o mamífero que se esté exponiendo a los mismos en las dosificaciones y concentraciones empleadas. Con frecuencia, el vehículo fisiológicamente aceptable es una solución acuosa reguladora del pH. Los ejemplos de los vehículos fisiológicamente aceptables incluyen reguladores tales como fosfato, citrato, y otros ácidos orgánicos; antioxidantes incluyendo ácido ascórbico; polipéptido de bajo peso molecular (menor de aproximadamente 10 residuos); proteínas, tales como albúmina de suero, gelatina, o inmunoglobulinas; polímeros hidrof ílicos, tales como polivinil-pirrolidona; aminoácidos, tales como glicina, glutamina, asparagina, arginina o lisina; monosacáridos, disacáridos, y otros carbohidratos, incluyendo glucosa, mañosa, o dextrinas; agentes quelantes, tales como EDTA; alcoholes de azúcar, tales como manitol o sorbitol; contra-iones formadores de sales, tales como sodio; y/o tensoactivos no iónicos, tales como TWEEN®, polietilenglicol (PEG), y PLURONICS®.
Una "cantidad efectiva" de un compuesto (por ejemplo, un antagonista de Wnt) es una cantidad suficiente para llevar a cabo un propósito específicamente declarado. Una "cantidad efectiva" se puede determinar empíricamente y de una manera rutinaria, en relación con el propósito declarado.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un antagonista de Wnt efectiva para "tratar" un trastorno mediado por Wnt en un sujeto o mamífero. En el caso del cáncer, la cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco puede reducir el número de las células de cáncer; puede reducir el tamaño del tumor; puede inhibir (es decir, hacer más lenta hasta algún grado o detener) la infiltración de las células de cáncer hacia dentro de los órganos periféricos; puede inhibir la metástasis tumoral; puede inhibir, hasta algún grado, el crecimiento tumoral; y/o puede aliviar hasta algún grado uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. Véase la definición en la presente de "tratar". Hasta el grado en que el fármaco pueda impedir el crecimiento y/o aniquilar las células de cáncer existentes, puede ser citostático y/o citotóxico.
Un "agente quimioterapéutico" es un compuesto químico útil en el tratamiento de cáncer. Los ejemplos de los agentes quimioterapéuticos incluyen agentes alquilantes, tales como tiotepa y ciclosfosfamida CYTOXAN®; sulfonatos de alquilo, tales como busulfano, improsulfano y piposulfano; aziridinas, tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa, y uredopa; etileniminas y metil-melaminas incluyendo altretamina, trietilen-melamina, trietilen-fosforamida, trietilen-tiofosforamida y trimetilol-melamina; acetogeninas (en especial bulatacina y bulatacinona); delta-9-tetrahidrocanabinol (dronabinol, MARINOL®); beta-lapacona; lapacol; colquicinas; ácido betulínico; una camptotecina (incluyendo el análogo sintético topotecano (HYCAMTIN®), CPT-11 (irinotecano, CAMPTOSAR®), acetil-camptotecina, escopolectina, y 9-amino-camptotecina); briostatina, calistatina; CC-1065 (incluyendo sus análogos de adozelesina, carzelesina y bizelesina); podofilotoxina; ácido podofilínico; teniposida; criptoficinas (en particular criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluyendo los análogos sintéticos, KW-2189 y CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictina; espongistatina; mostazas de nitrógeno, tales como clorambucil, clornafazina, clofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalano, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosureas, tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, y ranimustina; antibióticos, tales como los antibióticos de enediina (por ejemplo, caliqueamicina, en especial caliqueamicina gammal y caliqueamicina omegal (véase, por ejemplo, Agnew, Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)); dinemicina, incluyendo dinemicina A; una esperamicina; así como el cromóforo de neocarzinostatina y los cromóforos antibióticos de la cromoproteína enediina relacionados), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina ADRIAMYCIN® (incluyendo morfolino-doxorrubicina, ciano-morfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina y desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; anti-metabolitos, tales como metotrexato y 5-fluoro-uracilo (5-FU); análogos de ácido fólico, tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina, tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina, tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxurídina; andrógenos, tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti- suprarrenales, tales como amino-glutetimida, mitotano, trilostano; rellenador de ácido fólico, tal como ácido f rol ínico; aceglatona; glicósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazicuona; elfomitina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglucida; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidainina; maytansinoides, tales como maytansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; losoxantrona; 2-etil-hidrazida; procarbazina; complejo de polisacárido PSK® (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); razoxano; rizoxina; sizofurano; espirogermanio; ácido tenuazónico; triazicuona; 2,2',2"-tricloro-trietil-amina; tricotecenos (en especial toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina (ELDISINE®, FILDESIN®); dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinosida ("Ara-C"); tiotepa; taxoides, por ejemplo, paclitaxel TAXOL® (Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.). ABRAXANEMR sin Cremóforo, formulación de paclitaxel en nanopartículas diseñadas con albúmina (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, III.), y doxetaxel TAXOTERE® (Rhóne-Poulenc Rorer, Antony, Francia); clorambucil; gemcitabina (GEMZAR®); 6-tioguanina; mercapto-purina; metotrexato; análogos de platino, tales como cisplatina y carboplatina; vinblastina (VELBAN®); platino; etoposida (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina (ONCOVIN®); oxaliplatina; leucovovina; vinorelbina (NAVELBINE®); novantrona; edatrexato; daunomicina; aminopterina; ibandronato; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluoro-metil-ornitina (DMFO); retinoides, tales como ácido retinoico; capecitabina (XELODA®); sales farmacéuticamente aceptables, ácidos o derivados de cualquiera de los anteriores; así como combinaciones de dos o más de los anteriores, tales como CHOP, una abreviatura para una terapia combinada de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, y prednisolona, y FOLFOX, una abreviatura para el régimen de tratamiento con oxaliplatina (ELOXATINMR) combinada con 5-FU y leucovovina.
Adicionalmente, un "agente quimioterapéutico" puede incluir agentes anti-hormonales que actúan para regular, reducir, bloquear, o inhibir los efectos de las hormonas que puedan promover el crecimiento del cáncer, y con frecuencia están en la forma de un tratamiento sistémico o del cuerpo entero. Pueden ser las hormonas mismas. Los ejemplos incluyen anti-estrógenos y moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SER s), incluyendo, por ejemplo, tamoxifeno (incluyendo tamoxifeno NOLVADEX®), raloxifeno EVISTA®, droloxifeno, 4-hidroxi-tamoxifeno, trioxifeno, quetoxifeno, LY117018, onapristona, y toremifeno FARESTON®; anti-progesteronas; sub-reguladores de los receptores de estrógeno (ERDs); agentes que funcionan para suprimir o desactivar los ovarios, por ejemplo, los agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), tales como acetato de leuprolida LUPRON® y ELIGARD®, acetato de goserelina, acetato de buserelina y tripterelina; otros anti-andrógenos, tales como flutamida, nilutamida y bicalutamida; y los inhibidores de aromatasa que inhiben la enzima aromatasa, la cual regula la producción de estrógeno en las glándulas suprarrenales, tales como, por ejemplo, 4(5)-imidazoles, amino-glutetimida, acetato de megestrol MEGASE®, exemestano AROMASIN®, formestano, fadrozol, vorozol RIVISOR®, letrozol FEMARA®, y anastrozol ARIMIDEX®. En adición, esta definición de los agentes quimioterapéuticos incluye a los bisfosfonatos, tales como clodronato (por ejemplo, BONEFOS® u OSTAC®), etidronato DIDROCAL®, NE-58095, ácido zoledrónico/ zoledronato ZOMETA®, alendronato FOSAMAX®, pamidronato AREDIA®, tiludronato SKELID®, o risedronato ACTONEL®; así como troxacitabina (un análogo del nucleósido de citosina del 1,3-dioxolano); oligonucleótidos anti-sentido, en particular aquéllos que inhiben la expresión de los genes en las sendas de señalización implicadas en la proliferación . celular aberrante, tales como, por ejemplo, PKC-alfa, Raf, H-Ras, y el receptor del actor de crecimiento epidérmico (EGF-R); vacunas, tales como la vacuna THERATOPE® y vacunas de terapia genética, por ejemplo, vacuna ALLOVECTIN®, vacuna LEUVECTIN®, y vacuna VAXID®; inhibidor de topoisomerasa 1 LURTOTECAN®; rmRH ABARELIX®; ditosilato de lapatinib (un inhibidor micromolecular de cinasa de tirosina doble ErbB-2 y EGFR, también conocido como GW572016); y las sales farmacéuticamente aceptables, ácidos o derivados de cualquiera de los anteriores.
Modos para Llevar a Cabo la Invención La presente invención se refiere a composiciones y métodos para modular la senda de señalización de Wnt.
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula (1) o (2): o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en donde: el anillo E es un arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; A1 y A2 son independientemente un heterociclo de 1 a 5 átomos de carbono, quinolinilo, o un heteroarilo seleccionado a partir del grupo: en donde cualquier heterociclo de A1 y A2 puede estar opcionalmente sustituido con -LC(0)R10; B es benzotiazolilo, quinolinilo o ¡soquinolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R6; X1, X2, X3 y X4 son independientemente CR7 o N; Y es fenilo o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; Z es arilo, heterociclo de 1 a 5 átomos de carbono, o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; cada Y y Z está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R6; R1 y R5 son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R3 son independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halógeno; R4 es halógeno, ciano, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxilo o amino; R6 es hidrógeno, halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)2R10, -C(0)OR10, -C(0)R10, -C(0)NR8R9, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo o ciano; halógeno, CN, -L-W, NR8R9, -L-C(0)R10, -L-C(0)OR1°, -L-C(0)NR8R9, OR10; -L-S(0)2R1° O -L-S(0)2N R8R9; R7 es H, halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -L-S(0)2R10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo o ciano; NR8R9, -L-C(0)R10, -L-C(0)NR8R9, OR10; -L-S(0)2R10 o -L-S(0)2NR8R9; R8 y R9 son independientemente H, -L-W, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo o ciano; o R8 y R9, junto con los átomos con los que están unidos, pueden formar un anillo; R10 es H, -L-W, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo o ciano; L es un enlace o (CR2),^ en donde R es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; W es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclo de 1 a 5 átomos de carbono, arilo o heteroarilo; m es de 0 a 4; n es de 0 a 3; y p es de 0 a 2.
En otro aspecto, y es fenilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos R6, y R6 es como se define en la descripción de la invención.
En otro aspecto, Z es fenilo, piridinilo, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirazol o 1,2,3,6-tetrahidro-piridina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos R6, y R6 es como se define en la descripción de la invención.
En otro aspecto, A1 y A2 son independientemente morfolinilo, piperazinilo, quinolinilo, o un heteroarilo seleccionado a partir del grupo: en donde cualquier heterociclo de A1 y A2 puede estar opcionalmente sustituido con -C(0)CH3; R4, m, n y p son como se definen en la descripción de la invención.
Otro aspecto es un compuesto de la fórmula (3): en donde R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, A2 y R6 son como se definen en la descripción de la invención.
Otro aspecto es un compuesto de la fórmula (4): en donde R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, A1 y Z son como se definen en la descripción de la invención.
En otro aspecto, el anillo E es fenilo, piridilo o pirimidinilo, cada uno de los cuales opcionalmente sustituido con R7.
En otro aspecto, R7 es H, halógeno, ciano, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)2R10, o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado.
Otro aspecto es un compuesto es de la fórmula (5): donde A1 es piperazinilo sustituido con -C(0)CH3 o se selecciona a partir de: el anillo E es fenilo, o uno de X1, X2, X3 y X4 es N, y los otros son CR7; uno de X5, X6, X7 y X8 es N, y los otros son CR11; Z es un heterociclo de 6 miembros o un heteroarilo de 6 miembros, cada uno conteniendo de 1 a 2 heteroátomos de nitrógeno, y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos R6; R1, R2 y R3 son H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 y R6 son independientemente hidrógeno, ciano, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)2R10, -C(0)NR8R9, -L-C(0)R10, -L-C(0)OR10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halógeno, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; R10 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o -L-W; L es un enlace o (CR2),.4 en donde R es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; W es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R7 y R11 son independientemente H, halógeno, ciano, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)2R10, o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado; y m, n y p son independientemente de 0 a 2.
En otro aspecto, A1 es piperazinilo sustituido con -C(0)CH3, o se selecciona a partir de: y m es de O a 2; n es de O a 2; y p es de O a 1.
En un aspecto adicional, uno de X1, X2, X3 y otros son CR7.
Otro aspecto es un compuesto de la fórmula (6) en donde X1, X2, X3 y X4 se selecciona a partir de N y CR7; uno de X5, X6, X7 y X8 es N, y los otros son CH; X9 se selecciona a partir de N y CH; Z se selecciona a partir de fenilo, pirazinilo, piridinilo y piperazinilo; en donde cada fenilo, pirazinilo, piridinilo o piperazinilo de Z está opcionalmente sustituido con un grupo R6; R1, R2 y R3 son hidrógeno; m es 1 ; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno y metilo; R6 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno y -C(0)R10; en donde R10 es metilo; y R7 se selecciona a partir de hidrógeno, metilo y trifluoro-metilo.
En otro aspecto, R1, R2 y R3 son H; y R4 y R6 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halógeno, metilo y -C(0)CH3.
En cada una de las fórmulas anteriores, cualesquiera átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en la configuración (R), (S), o (R,S). Los compuestos, por lo tanto, pueden estar presentes como mezclas de isómeros o como los isómeros puros, por ejemplo, como los enantiómeros o diaestereómeros puros. La invención abarca además los posibles tautómeros de los compuestos de la invención.
La presente invención también incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos de la invención, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una variación isotópica de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se define como una en donde cuando menos un átomo es reemplazado por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica usualmente encontrada en la naturaleza. Los ejemplos de los isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen, pero no se limitan a, isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno y oxígeno, tales como as 2H, 3H, 11C, 13C, 4C, 15N, 170, 180, 35S, 18F, 36CI y 123l. Ciertas variaciones isotópicas de los compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, por ejemplo, aquéllas en donde se incorpora un isótopo radioactivo, tal como 3H o 14C, son útiles en los estudios de distribución de fármacos y/o de sustratos en el tejido.
En los ejemplos particulares, se pueden utilizar los isótopos de 2H, 3H y 14C por su facilidad de preparación y detectabilidad. En otros ejemplos, la sustitución con isótopos tales como ZH, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, tales como una mayor vida media in vivo o requerimientos de dosificación reducida. Las variaciones isotópicas de los compuestos de la invención o de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden preparar en términos generales mediante procedimientos convencionales utilizando las variaciones isotópicas apropiadas de los reactivos adecuados. Las variaciones isotópicas de los compuestos tienen el potencial para cambiar el destino metabólico de un compuesto y/o para crear pequeños cambios en las propiedades físicas, tales como la hidrofobicidad, y similares. La variación isotópica tiene el potencial para mejorar la eficacia y la seguridad, para mejorar la bidisponibilidad y la vida media, para alterar el enlace de proteína, para cambiar la biodistribución, para aumentar la proporción de metabolitos activos, y/o para disminuir la formación de metabolitos reactivos o tóxicos.
La invención también proporciona un método para inhibir la señalización de Wnt en una célula, el cual comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un antagonista de Wnt. En una modalidad, la célula está contenida dentro de un mamífero, y la cantidad administrada es una cantidad terapéuticamente efectiva. En una modalidad, la inhibición de la señalización de Wnt adicionalmente da como resultado la inhibición del crecimiento de la célula. En una modalidad adicional, la célula es una célula de cáncer.
La inhibición de la proliferación celular se mide utilizando métodos conocidos por los expertos en este campo. Por ejemplo, un ensayo conveniente para medir la proliferación celular es el Ensayo de Viabilidad Celular Luminiscente CellTiter-Glo R, el cual está comercialmente disponible en Promega (Madison, Wis.). Este ensayo determina el número de células viables en cultivo, basándose en la cuantificación de ATP presente, que es una indicación de las células metabólicamente activas. Véase Crouch y colaboradores (1993) J. Immunol. Meth. 160: 81-88, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 6,602,677. El ensayo se puede conducir en un formato de 96 ó de 384 pozos, haciéndolo susceptible al rastreo automatizado de alta producción (HTS). Véase Cree y colaboradores (1995) Drugs Against Cáncer 6: 398-404. El procedimiento del ensayo involucra agregar un solo reactivo ( Reactivo CelITiter-Glo®) directamente a las células cultivadas. Esto da como resultado la lisis celular y la generación de una señal luminiscente producida por una reacción de luciferasa. La señal luminiscente es proporcional a la cantidad de ATP presente, que es directamente proporcional al número de células viables presentes en cultivo. Los datos se pueden registrar mediante un luminómetro o mediante un dispositivo de toma de imágenes de cámara CCD. La producción de luminiscencia se expresa como unidades de luz relativas (RLU). La inhibición de la proliferación celular también se puede medir utilizando los ensayos de formación de colonias conocidos en la materia.
Adicionalmente, la invención proporciona métodos para el tratamiento de un trastorno mediado por Wnt en un mamífero que sufra del mismo, los cuales comprenden administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista de Wnt. En una modalidad, el trastorno es un trastorno proliferativo celular asociado con la expresión de actividad aberrante, por ejemplo incrementada, de la señalización de Wnt. En otra modalidad, el trastorno resulta a partir del aumento de expresión de una proteína de Wnt. En todavía otra modalidad, el trastorno proliferativo celular es cáncer, tal como, por ejemplo, cáncer de colon, cáncer colo-rectal, cáncer de mama, cáncer asociado con diferentes trastornos en relación con las células madre humanas (HSC), tales como leucemias y otros diferentes cánceres relacionados con la sangre, y cáncer relacionado con trastornos proliferativos neuronales, incluyendo tumores de cerebro, tales como gliomas, astrocitomas, meningiomas, Schwannomas, tumores de pituitaria, tumores neuroectodérmicos primitivos (PNET), meduloblastomas, craneofaringioma, tumores de la región pineal, y cánceres de piel, incluyendo carcinoma de células básales y carcinoma de células escamosas.
El tratamiento del trastorno proliferativo celular mediante la administración de un antagonista de Wnt da como resultado una reducción observable y/o mensurable en, o en ausencia de, uno o más de los siguientes: reducción en el número de las células de cáncer o ausencia de las células de cáncer; reducción en el tamaño del tumor; inhibición de la infiltración de las células de cáncer hacia dentro de los órganos periféricos, incluyendo la extensión del cáncer hacia dentro del tejido y del hueso; inhibición de metástasis tumoral; inhibición, hasta algún grado, del crecimiento tumoral; y/o alivio, hasta algún grado, de uno o más de los síntomas asociados con el cáncer específico; patología y mortalidad reducidas, y mejoría en las cuestiones de la calidad de vida. Hasta el grado en que el antagonista de Wnl pueda impedir el crecimiento y/o aniquilar las células de cáncer existentes, puede ser citostático y/o citotóxico. La reducción de estos signos o síntomas también puede ser sentida por el paciente.
Los parámetros anteriores para evaluar el tratamiento de éxito y la mejoría en la enfermedad, son fácilmente mensurables mediante los procedimientos de rutina familiares para un médico. Para la terapia de cáncer, la eficacia se puedé medir, por ejemplo, mediante la evaluación del tiempo hasta el progreso de la enfermedad (TDP) y/o mediante la determinación del índice de respuesta (RR). La metástasis se puede determinar mediante pruebas escalonadas y mediante exploración del hueso y pruebas para determinar el nivel de calcio y de otras enzimas para determinar la extensión hasta el hueso. También se pueden hacer exploraciones de tomografía computarizada (CT) para buscar la extensión hacia la pelvis y los ganglios linfáticos en el área. Se utilizan rayos-X del pecho y medición de los niveles de enzimas hepáticas mediante los métodos conocidos para buscar metástasis hacia los pulmones y el hígado, respectivamente. Otros métodos de rutina para monitorear la enfermedad incluyen ultrasonograf ía transrectal (TRUS), y biopsia de aguja transrectal (TRNB). En una modalidad específica, la administración del antagonista de Wnt disminuye la carga tumoral (por ejemplo, reduce el tamaño o la gravedad del cáncer). En todavía otra modalidad específica, la administración del antagonista de Wnt aniquila el cáncer.
Farmacología y Utilidad La presente invención se refiere a composiciones y métodos para modular la senda de señalización de Wnt. En las modalidades particulares, la presente invención proporciona composiciones y métodos que inhiben la actividad de transducción de señales de Wnt mediante la modulación de la activación de la senda de Wnt, para de esta manera tratar, diagnosticar, prevenir, y/o aminorar los trastornos relacionados con la señalización de Wnt.
El paradigma actual para desarrollar terapias para los trastornos relacionados con la señalización de Wnt se apoya en la dirección a los componentes de ß-cat o de la senda de Wnt corriente abajo de ß-cat. Sin embargo, los estudios recientes sugieren que la inhibición del componente de interacción extracelular del ligando-receptor es efectiva para reducir la tumorigenicidad, incluso cuando el evento que inicie la señalización de Wnt pueda haber ocurrido corriente abajo. Más aún, la transfección del receptor de Frizzled inoperativo (ectodominio Frz7) en la línea celular de carcinoma (SK-CO-1) restableció un fenotipo de ß-catenina normal. Esta línea celular tiene la señalización activa de Wnt debido a una mutación homocigótica APC"'". Estas células tampoco demostraron la formación de tumor cuando se transfirieron ¡n vivo. Vincan y colaboradores, Differentiation 2005; 73: 142-153. Esto demuestra que la inhibición de la señalización de Wnt al nivel extracelular puede sub-regular la señalización de Wnt resultante de la activación de un componente de la senda de señalización de Wnt intracelular corriente abajo. Esto además sugiere que los inhibidores de la senda de señalización de Wnt se pueden utilizar en el tratamiento de cualquier trastorno mediado por Wnt, independientemente de la manera particular en la que se haya activado la señalización de Wnt.
Trastornos Asociados con la Señalización de la Actividad de Wnt La desregulación de la senda de señalización de Wnt puede ser causada por mutaciones somáticas en los genes que codifican diferentes componentes de la senda de señalización de Wnt. Por ejemplo, la señalización aberrante de la actividad de Wnt se ha asociado con la sobre-expresión del ligando de Wnt en el cáncer pulmonar no microcelular (NSCLC) [You y colaboradores, Oncogene 2004; 23: 6170-6174], en la leucemia linfocítica crónica (CLL) [Lu y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 2004; 101: 3118-3123], en el cáncer gástrico [Kim y colaboradores, Exp. Oncol. 2003; 25: 211-215; Saitoh y colaboradores, Int. J. Mol. Med. 2002; 9: 515-519], en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) [Rhee y colaboradores, Oncogene 2002; 21: 6598-6605], en el cáncer colo-rectal [Holcombe y colaboradores, J. Clin. Pathol— Mol. Pathol. 2002; 55: 220-226], en el cáncer de ovario [Ricken y colaboradores, Endocrinology 2002; 143: 2741-2749], en el carcinoma de células básales (BCC) [Lo Muzio y colaboradores, Anticancer Res. 2002; 22: 565-576], y en el cáncer de mama. Más aún, la reducción de diferentes moléculas reguladoras del ligando de Wnt, tales como sFRP y WIF-1, se ha asociado con cáncer de mama [Klopocki y colaboradores, Int. J. Oncol. 2004; 25: 641-649; Ugolini y colaboradores, Oncogene 2001; 20: 5810-5817; Wissmann y colaboradores, J. Pathol 2003; 201: 204-212], con cáncer de vejiga [Stoehr y colaboradores, Lab Invest. 2004; 84: 465-478; Wissmann y colaboradores, supra], con mesotelioma [Lee y colaboradores, Oncogene 2004; 23: 6672-6676], con cáncer colo-rectal [Suzuki y colaboradores, Nature Genet. 2004; 36: 417-422; Kim y colaboradores, Mol. Cáncer Ther. 2002; 1: 1355-1359; Caldwell y colaboradores, Cáncer Res. 2004; 64: 883-888], con cáncer de próstata [Wissman y colaboradores, supra], NSCLC [Mazieres y colaboradores, Cáncer Res. 2004; 64: 4717-4720], y con cáncer de pulmón [Wissman y colaboradores, supra].
La señalización aberrante de Wnt resultante de la sobre-expresión de diversos componentes del complejo de Frz-receptor de LRP también se ha asociado con ciertos cánceres. Por ejemplo, la sobre-expresión de LRP5 se ha asociado con osteosarcoma [Hoang y colaboradores, Int. J. Cáncer 2004; 109: 106-111], mientras que la sobre-expresión de Frz se ha asociado con cánceres tales como de próstata [Wissmann y colaboradores, supra], HNSCC [Rhee y colaboradores, Oncogene 2002; 21: 6598-6605], colo-rectal [Holcombe y colaboradores, supra], cáncer de ovario [Wissman y colaboradores, supra], esofágico [Tanaka y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 1998; 95: 10164-10169], y gástrico [Kirikoshi y colaboradores, Int. J. Oncol. 2001; 19: 111-115]. Adicionalmente, la sobre-expresión de los componentes de la senda de señalización de Wnt, tales como Dishevelled, se ha asociado con cánceres tales como de próstata [Wissman y colaboradores, supra], de mama [Nagahata y colaboradores, Cáncer Sci. 2003; 94: 515-518], mesotelioma [Uematsu y colaboradores, Cáncer Res.2003; 63: 4547-4551], y cervical [Okino y colaboradores, Oncol Rep. 2003; 10: 1219-1223]. La sobre-expresión de Frat-1 se ha asociado con cánceres tales como pancreático, esofágico, cervical, de mama, y gástrico. [Saitoh y colaboradores, Int. J. Oncol. 2002; 20: 785-789; Saitoh y colaboradores, Int. J. Oncol 2001; 19: 311-315]. Las mutaciones de pérdida de función (LOF) de Axina se han asociado con cáncer hepatocelular [Satoh y colaboradores, Nature Genet. 2000; 24: 245-250; Taniguchi y colaboradores, Oncogene 2002; 21: 4863-4871], y meduloblastoma [Dahmen y colaboradores, Cáncer Res. 2001; 61: 7039-7043; Yokota y colaboradores, Int. J. Cáncer 2002; 101: 198-201].
Adicionalmente, una gran cantidad de cánceres se han asociado con la activación de la ß-catenina a través de la alteración del "complejo de degradación", tales como las mutaciones de ganancia de función en la ß-catenina, o las mutaciones de pérdida de función en APC. Una reducción en la degradación de la 3-catenina da como resultado mayores cantidades de ß-catenina funcional en la célula, lo cual entonces provoca un aumento en la transcripción de los genes objetivo, dando como resultado una proliferación celular aberrante. Por ejemplo, las mutaciones en el gen que codifica la ñ-catenina (es decir, CTNNB1), se han asociado con cánceres tales como gástrico [Clements y colaboradores, Cáncer Fies. 2002; 62: 3503-3506; Park y colaboradores, Cáncer Res. 1999; 59: 4257-4260], colo-rectal [Morin y colaboradores, Science 1997; 275: 1787-1790; llyas y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sel. EUA 1997; 94: 10330-10334], carcinoide intestinal [Fujimori y colaboradores, Cáncer Res. 2001; 61: 6656-6659], de ovario [Sunaga y colaboradores, Genes Chrom. Cáncer 2001; 30: 316-321], adenocarcinoma pulmonar [Sunaga y colaboradores, supra], endometrial [Fukuchi y colaboradores, Cáncer Res. 1998; 58: 3526-3528; Kobayashi y colaboradores, Japan. J. Cáncer Res. 1999; 90: 55-59; Mirabelli-Primdahl y colaboradores, Cáncer Res. 1999; 59: 3346-3351], hepatocelular [Satoh y colaboradores, supra.; Wong y colaboradores, Cáncer 2001; 92: 136-145], hepatoblastoma [Koch y colaboradores, Cáncer Res. 1999; 59: 269-273], meduloblastoma [Koch y colaboradores, Int. J. Cáncer 2001; 93: 445-449], pancreático [Abraham y colaboradores, Am. J. Pathol 2002; 160: 1361-1369], de tiroides [Garcia-Rostan y colaboradores, Cáncer Res. 1999; 59: 1811-1815; Garcia-Rostan y colaboradores, Am. J. Pathol 2001; 158: 987-996], de próstata [Chesire y colaboradores, Próstata 2000; 45: 323-334; Voeller y colaboradores, Cáncer Res. 1998; 58: 2520-2523], melanoma [Reifenberger y colaboradores, Int. J. Cáncer 2002; 100: 549-556], pilomatricoma [Chan y colaboradores, Nature Genet. 1999; 21: 410-413], tumor de Wilms [Koesters y colaboradores, J. Pathol 2003; 199: 68-76], pancreatoblastomas [Abraham y colaboradores, Am. J. Pathol 2001; 159: 1619-1627], liposarcomas [Sakamoto y colaboradores, Arch. Pathol. Lab Med. 2002; 126: 1071-1078], angiofibromas nasofaríngeos juveniles [Abraham y colaboradores, Am. J. Pathol. 2001; 158: 1073-1078], desmóldeos [Tejpar y colaboradores, Oncogene 1999; 18: 6615-6620; lyoshi y colaboradores, Oncol. Res. 1998; 10: 591-594], sarcoma sinovial [Saito y colaboradores, J. Pathol 2000; 192: 342-350]. Aunque las mutaciones de pérdida de función se han asociado con cánceres tales como colo-rectal [Fearon y colaboradores, Cell 1990; 61: 759-767; Rowan y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 2000; 97: 3352-3357], melanoma [Reifenberger y colaboradores, Int. J. Cáncer 2002; 100: 549-556; Rubinfeld y colaboradores, Science 1997; 275: 1790-1792], meduloblastoma [Koch y colaboradores, Int. J. Cáncer 2001; 93: 445-449; Huang y colaboradores, Am. J. Pathol 2000; 156: 433-437], y desmóldeos [Tejpar y colaboradores, Oncogene 1999; 18: 6615-6620; Alman y colaboradores, Am J. Pathol. 1997; 151: 329-334].
Otros trastornos asociados con la señalización aberrante de Wnt incluyen, pero no se limitan a, osteoporosis, osteoartritis, enfermedad de riñon poliquístico, diabetes, esquizofrenia, enfermedad vascular, enfermedad cardíaca, enfermedades proliferativas no oncogénicas, y enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer.
Señalización Aberrante de Wnt en Cánceres y Leucemia La activación aberrante de la senda de Wnt, a través de la estabilización de la ß-catenina, tiene una función central en la tumorigénesis para muchos carcinomas colo-rectales. Se estima que el 80 por ciento de los carcinomas colo-rectales (CRCs) alojan mutaciones inactivadoras en el represor de tumor APC, lo cual permite tener una señalización de Wnt ininterrumpida. Adicionalmente, hay un cuerpo creciente de evidencia que sugiere que la activación de la senda de Wnt puede estar involucrada en melanoma, cáncer de mama, de hígado, de pulmón, cáncer gástrico, y en otros cánceres.
La activación no regulada de la senda de señalización de Wnt también es un precursor para el desarrollo de leucemia. Existe evidencia experimental que apoya el crecimiento oncogénico de los linajes tanto mieloides como linfoides, como dependiente de la señalización de Wnt. La señalización de Wnt se ha implicado en la regulación de las formas de leucemia mieloide tanto crónica como aguda. Los progenitores de granulocitos-macrófagos (GMPs) a partir de los pacientes con leucemia mielógena crónica, y las células de crisis explosiva a partir de los pacientes resistentes a la terapia, exhiben una señalización activada de Wnt. Más aún, la inhibición de la B-catenina a través de la expresión ectópica de la Axina, disminuye la capacidad de reaplicación de las células leucémicas in vitro, sugiriendo que los precursores de la leucemia mielógena crónica dependen de la señalización de Wnt para el crecimiento y la renovación. La sobre-expresión de Wnt también hizo que los progenitores de granulocitos-macrófagos (GMPs) adquirieran propiedades de auto-renovación a largo plazo de tipo célula madre, apoyando la hipótesis de que la señalización de Wnt es importante para el desarrollo normal de los linajes sanguíneos, pero que la señalización aberrante de Wnt da como resultado la transformación de las células progenitoras.
Los estudios recientes así mismo sugieren que las neoplasias linfoides también pueden ser influenciadas por la señalización de Wnt. Wnt-16 se sobre-expresa en las líneas celulares pre-leucemia de células-B que llevan la translocalización de E2A-PbX, sugiriendo que la actividad de Wnt autocrina puede contribuir a la oncogénesis. McWhirter y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 96: 11464-11469 (1999). La función de la señalización de Wnt en el crecimiento y la sobrevivencia de los progenitores de células-B normales, apoya además esta noción. Reya y colaboradores, Immuníty 13: 15-24 (2000); Ranheim y colaboradores, Blood 105: 2487-2494 (2005). También se ha propuesto que la dependencia autocrina en Wnt regula el crecimiento de mieloma múltiple, un cáncer de células-B terminalmente diferenciadas. Derksen y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 101: 6122-6127 (2004). También se encontró que los mielomas primarios y las líneas celulares de mieloma se expresan estabilizados (es decir, independientes del complejo de degradación). Aunque no hubo mutaciones presentes en los componentes de la señalización de Wnt, la sobre-expresión de varios com ponentes, i ncluyendo Wnt-5A y Wnt- 1 0B, sugieren que la dependencia en el tumor y la auto-renovación del cáncer no necesariamente dependen de las mutaciones que aparecen en los componentes de la senda de señalización de Wnt, si no que más bien de sólo de la activación constitutiva de la senda misma.
La transición de las cél u las madre pluripotentes auto-renovables hasta las progenitoras mieloides está acompañada por la sub-regulación de la señalizació n de Wnt. Reya y colaboradores, Nature 423: 409-41 4 (2003) . De una manera similar, la expresión estable de la ß-catenina en las progenitoras linfoides restableció m últiples opciones de diferenciación , aunq ue estas células carecían de los marcadores típicamente asociados con cualq uier tipo de cél ula. Baba y colaborado res, Immunity 23: 599-609 (2005) .
Señal ización A berrante de Wnt i n los Trastornos Neu rales También se ha observado que la activación de la señalización de Wnt a través de la ß-cateni na puede aumentar el ciclaje y la expansión de las progen itoras neurales, y que la pérdida de esta señalización puede dar como resultado una pérdida del compartimiento de la progenitora. Chenn y colaboradores, Science 297: 365-369 (2002) ; Zechner y colaboradores, Dev. Biol. 258: 406-41 8 (2003) . J usto como la activación normal de la señalización de Wnt puede promover la auto-renovación de las cél ulas madre neuronales , la activación aberrante de la senda de Wnt puede ser tu morigénica en el sistema nervioso . La evidencia experimental qu e apoya esta conclusión es el descubrimiento de que el meduloblastoma, un tumor cerebral pediátrico del cerebelo, contiene mutaciones tanto en la ß-catenina como en la Axina— sugiriendo de esta manera que los meduloblastomas se presentan a partir de las progenitoras primitivas que llegan a transformarse en respuesta a la señalización de Wnt incontrolada. Zurawel y colaboradores, Cáncer Res. 58: 896-899 (1998); Dahmen y colaboradores, Cáncer Res. 61: 7039-7043 (2001); Baeza y colaboradores, Oncogene 22: 632-636 (2003). Por consiguiente, se sugiere fuertemente que la inhibición de la señalización de Wnt mediante los antagonistas de Wnt de la invención, puede ser una terapia efectiva en el tratamiento de diferentes trastornos proliferativos neuronales, incluyendo tumores de cerebro, tales como gliomas, astrocitomas, meningiomas, Schwannomas, tumores de pituitaria, tumores neuroectodérmicos primitivos (PNET), meduloblastomas, craneofaringioma, tumores de la región pineal, y neurofibromatosis no cancerosas.
Señalización de Wnt en las Células Madre Hematopoiéticas Las células madre hematopoiéticas dan lugar a las células sanguíneas adultas del sistema circulatorio en un proceso de las células progenitoras comprometidas por el linaje a partir de las células madre hematopoiéticas (HSC) multipotenciales. También se puede ver que la señalización de Wnt contribuye a la auto-renovación y al mantenimiento de las células madre hematopoiéticas (HSC), y que la señalización disfuncional de Wnt es responsable de diversos trastornos que resultán de las células madre hematopoiéticas (HSC), tales como leucemias y otros diferentes cánceres relacionados con. la sangre. Reya y colaboradores, Nature 434: 843-850 (2005); Baba y colaboradores, Immunity 23: 599-609 (2005); Jamieson y colaboradores, N. Engl. J. Med. 351(7): 657-667 (2004). La señalización de Wnt normalmente se reduce a medida que las células madre se convierten hasta células progenitoras mieloides comprometidas. Reya y colaboradores, Nature 423: 409-414 (2003).
No solamente se activan los ligandos de Wnt mismos producidos por las células madre hematopoiéticas (HSC), sino también la señalización de Wnt, sugiriendo de esta manera la regulación autocrina o paracrina. Rattis y colaboradores, Curr. Opin. Hematol. 11: 88-94 (2004); Reya y colaboradores, Nature 423: 409-414 (2003). Adicionalmente, tanto la ß-catenina como Wnt3a promueven la auto-renovación de las células madre hematopoiéticas (HSC) y de las células progenitoras de murino, mientras que la aplicación de Wnt-5A a las progenitoras hematopoiéticas humanas promueve la expansión de las progenitoras no diferenciadas in vitro. Reya y colaboradores, supra.; Willert y colaboradores, Nature 423: 448-452 (2003); Van Den Berg y colaboradores, Blood 92: 3189-3202 (1998).
En adición a las células madre hematopoiéticas (HSC), es evidente que las células madre embrionarias, las células madre epidérmicas, y las células madre epiteliales, responden a, o dependen de, la señalización de Wnt para su mantenimiento en un estado proliferante no diferenciado. Willert y colaboradores, supra; Korinek y colaboradores, Nat. Genet. 19: 379-383 (1998); Sato y colaboradores, Nat. Med. 10: 55-63 (2004); Gat y colaboradores, Ceíl 95: 605-614 (1998); Zhu y colaboradores, Development 126: 2285-2298 (1999). Por consiguiente, la inhibición de la señalización de Wnt con los antagonistas de Wnt de la presente invención puede ser una terapia en el tratamiento de los trastornos que resultan de las hematopoiesis disfuncionales, tales como leucemias y diferentes cánceres relacionados con la sangre, tales como leucemias linfoides y mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico, y trastornos mieloproliferativos. Éstos incluyen mieloma, linfoma (por ejemplo, de Hodgkin y no de Hodgkin), anemia crónica y no progresiva, deficiencias progresivas y sintomáticas de las células sanguíneas, policitemia vera, trombocitemia esencial o primaria, mielofibrosis idiopática, leucemia mielomonocítica crónica (CMML), linfoma de células de manto, linfoma de células-T cutáneo, macroglobinemia de Waldenstrom.
Señalización de Wnt en el Envejecimiento La senda de señalización de Wnt también puede tener una función crítica en el envejecimiento y en los trastornos relacionados con la edad. Como se reporta en Brack A S y colaboradores, Science, 317(5839): 807-10 (2007), se observó que las células madre musculares de ratones viejos se convertían desde un linaje miogénico hasta un linaje fibrogénico a medida que empezaban a proliferar. Esta conversión está asociada con un aumento en la senda de señalización canónica de la actividad de Wnt en las progenitores miogénicas viejas, y puede ser suprimida por los inhibidores de Wnt. Adicionalmente, los componentes del suero a partir de ratones viejos se enlazan a las proteínas Frizzled, y pueden contar para la señalización elevada de Wnt en las células viejas. La inyección de Wnt3A en el músculo en regeneración joven, redujo la proliferación y aumentó el depósito de tejido conectivo.
La senda de señalización de Wnt se ha implicado además en el proceso de envejecimiento en los estudios que utilizan el modelo de envejecimiento acelerado de ratón de KIotho, en donde se determinó que la proteína KIotho interactuaba físicamente con, e inhibía, las proteínas de Wnt. Liu H y colaboradores, Science, 317(5839): 803-6 (2007). En un modelo de cultivo celular, la interacción de Wnt-Klotho dio como resultado la supresión de la actividad biológica de Wnt, y los órganos de los animales deficientes en KIotho mostraron evidencia de un aumento en la señalización de Wnt.
Administración y Composiciones Farmacéuticas En general, los compuestos de la invención se administrarán en cantidades terapéuticamente efectivas por medio de cualquiera de los modos usuales y aceptables conocidos en la materia, ya sea individualmente o bien en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede variar ampliamente dependiendo dé la gravedad de la enfermedad, de la edad y salud relativa del sujeto, de la potencia del compuesto utilizado, y de otros factores. En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios sistémicamente en dosificaciones diarias de aproximadamente 0.03 a 2.5 miligramos/kilogramo de peso corporal. Una dosificación diaria indicada en el mamífero superior, por ejemplo, en los seres humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0.5 miligramos a aproximadamente 100 miligramos, convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día, o en una forma retardada. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para su administración oral comprenden de aproximadamente 1 a 50 miligramos de ingrediente activo.
Los compuestos de la invención se pueden administrar como composiciones farmacéuticas por cualquier vía convencional, en particular enteralmente, por ejemplo, oralmente, por ejemplo, en la forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo, en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, tópicamente, por ejemplo, en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o de supositorio.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con cuando menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, se pueden elaborar de una manera convencional mediante los métodos de mezcla, granulación o recubrimiento. Por ejemplo, las composiciones orales pueden ser tabletas o cápsulas de gelatina que comprendan al ingrediente activo junto con: a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o de calcio y/o polietilenglicol; para tabletas, junto con: c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio y/o polivinil-pirrolidona; y si se desea, d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes. Las composiciones inyectables pueden ser soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se pueden preparar a partir de emulsiones o suspensiones grasas.
Las composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores del pH. En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones adecuadas para aplicaciones transdérmicas incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención con un vehículo. Un vehículo puede incluir solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel. También se pueden utilizar formulaciones transdérmicas de matriz. Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo, a la piel y a los ojos, pueden ser soluciones acuosas, ungüentos, cremas o geles bien conocidos en este campo. Éstas pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de la tonicidad, reguladores, y conservadores.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en cantidades terapéuticamente efectivas en combinación con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas). Por ejemplo, se pueden presentar efectos sinérgicos cuando un compuesto de la invención se utiliza en combinación con un agente quimioterapéutico. Cuando los compuestos de la invención se administran en conjunto con otras terapias, las dosificaciones de los compuestos co-administrados, desde luego, variarán dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la condición que se esté tratando, etc.
La invención también proporciona una combinación farmacéutica, por ejemplo, un kit que comprende: a) un primer agente, el cual es un compuesto de la invención como se da a conocer en la presente,, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) cuando menos un co-agente. El kit puede comprender instrucciones para su administración.
Procesos para la Elaboración de los Compuestos de la Invención En general, los compuestos que tienen la fórmula (1) se pueden preparar siguiendo cualquiera de las metodologías sintéticas descritas en los Ejemplos más adelante. En las reacciones descritas, se pueden proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo los grupos hidroxilo, amino, ¡mino, tio, o carboxilo, en donde se deseen éstos en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Se pueden utilizar los grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar (véase, por ejemplo, T.W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991). Los grupos salientes adecuados para utilizarse en las metodologías sintéticas descritas incluyen los grupos salientes de halógeno (por ejemplo, cloro o bromo), y otros grupos salientes convencionales dentro del conocimiento de los expertos en este campo.
Los compuestos de la invención, incluyendo sus sales, son también aquéllos que se pueden obtener en la forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, al solvente utilizado para la cristalización (presentes como solvatos). Las sales usualmente se pueden convertir hasta los compuestos en forma libre, por ejemplo, mediante el tratamiento con agentes básicos adecuados, por ejemplo con carbonatos de metales alcalinos, carbonatos ácidos de metales alcalinos, o hidróxidos de metales alcalinos, tales como carbonato de potasio o hidróxido de sodio. Un compuesto de la invención, en una forma de sal de adición de base, se puede convertir hasta el ácido libre correspondiente mediante el tratamiento con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etc.). En vista de la estrecha relación entre los compuestos novedosos en forma libre y aquéllos en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos novedosos, cualquier referencia a los compuestos libres se debe entender para referirse también a las sales correspondientes, como sea apropiado.
Las sales de los compuestos de la invención con un grupo formador de sal se pueden preparar de una manera conocida por sí misma. Las sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula (1), (2), (3), (4) o (5), por consiguiente, se pueden obtener mediante el tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio de aniones adecuado. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención se pueden formar, por ejemplo, como las sales de adición de ácido, con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de los compuestos de la fórmula (1), (2), (3), (4) o (5) con un átomo de nitrógeno básico.
Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácidos de halógeno, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácidos carboxílicos, fosfóricos, sulfónicos o sulfámicos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pímélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroxi-maleico, ácido metil-maleico, ácido ciclohexan-carboxílico, ácido adamantan-carboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido itálico, ácido fenil-acético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido metan- o etan-sulfónico, ácido 2-hidroxi-etan-sulfónico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido bencen-sulfónico, ácido 2-naftalen-sulfónico, ácido 1,5-naftalen-disulfónico, ácido 2-, 3- ó 4 metil-bencen-sulfónico, ácido metil-sulfúrico, ácido etil-sulfúrico, ácido dodecil-sulfúrico, ácido N-ciclohexil-sulfámico, ácido N-metil-, N-etil- o N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos, tales como ácido ascórbico. Para los propósitos de aislamiento o purificación, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solamente se emplean las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres (donde sea aplicable, en la forma de preparaciones farmacéuticas).
Los compuestos de la invención, en una forma no oxidada, se pueden preparar a partir de los N-óxidos de los compuestos de la invención, mediante el tratamiento con un agente reductor (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, trifenil-fosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro, o similares), en un solvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, o similares), de 0°C a 80°C.
Los derivados de pro-fármaco de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante los métodos conocidos por aquéllos de una experiencia ordinaria en la materia (por ejemplo, para mayores detalles, véase Saulnier y colaboradores (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Volumen 4, página 1985). Por ejemplo, los pro-fármacos apropiados se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto no derivado de la invención con un agente carbamilante adecuado (por ejemplo, 1,1-aciloxi-alquil-carbano-cloridato, carbonato de para-nitro-fenilo, o similares).
Los derivados protegidos de los compuestos de la invención se pueden hacer por medios conocidos por aquéllos de una experiencia ordinaria en este campo. Se puede encontrar una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de los grupos protectores y su remoción en T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", 3a Edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
Los compuestos de la invención se pueden preparar como sus estereoisómeros individuales mediante la reacción de una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diaestereoisoméricos, se separan los diaestereómeros, y se recuperan los enantiómeros ópticamente puros. La resolución de los enantiómeros se puede llevar a cabo utilizando derivados diaestereoméricos covalentes de los compuestos de la invención, o mediante la utilización de complejos disociables (por ejemplo, sales diaestereoméricas cristalinas). Los diaestereómeros tienen distintas propiedades físicas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.), y se pueden separar fácilmente aprovechando estas diferencias. Los diaestereómeros se pueden separar mediante cristalización fraccionaria, cromatografía, o mediante las técnicas de separación/resolución, basándose en las diferencias en la solubilidad. Entonces se recupera el enantiómero ópticamente puro, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no dé como resultado la racemización. Se puede encontrar una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de los compuestos a partir de su mezcla racémica en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enanthiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981.
En resumen, los compuestos de la invención se pueden elaborar mediante un proceso como se describe en los Ejemplos; y (a) opcionalmente convertir un compuesto de la invención, en una sal farmacéuticamente aceptable; (b) opcionalmente convertir una forma de sal de un compuesto de la invención hasta una forma no de sal; (c) opcionalmente convertir una forma no oxidada de un compuesto de la invención hasta un N-óxido farmacéuticamente aceptable; (d) opcionalmente convertir una forma de N-óxido de un compuesto de la invención hasta su forma no oxidada; (e) opcionalmente resolver un isómero individual de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros; (f) opcionalmente convertir un compuesto no derivado de la invención hasta un derivado de pro-fármaco farmacéuticamente aceptable; y (g) opcionalmente convertir un derivado de pro-fármaco de un compuesto de la invención hasta su forma no derivada.
Hasta donde no se describa particularmente la producción de los materiales de partida, los compuestos son conocidos o se pueden preparar de una manera análoga a los métodos conocidos en la técnica, o como se da a conocer en los Ejemplos posteriormente en la presente. Un experto en la materia apreciará que las transformaciones anteriores son solamente representativas de los métodos para la preparación de los compuestos de la presente invención, y que se pueden emplear similarmente otros métodos bien conocidos. La presente invención además se ejemplifica, pero no se limita, mediante los siguientes Ejemplos, los cuales ilustran la preparación de los compuestos de la invención.
Ejemplo 1 N-(6-metoxi-benzo-[d]-tiazol-2-il)-2-(4-(piridin-4-il)-fenil)- acetamida (3) 3-1 3-2 Compuesto 3 A una mezcla del ácido 2-(4-(piridin-4-il)-fenil)-acético 3-1 (45 miligramos, 0.21 milimoles), la 6-metoxi-benzo-[d]-tiazol-2-am¡na 3-2 (36 miligramos, 0.20 milimoles), y N,N-di-isopropil-etil-amina (DIEA) (32 miligramos, 0.25 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (0.5 mililitros), con agitación, se le agregó hexaflurofosfato de 0-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HATU) (84 miligramos, 0.22 milimoles). La solución se agitó durante 2 horas antes de someterse a HPLC en fase inversa para su purificación, para dar el compuesto 3 como un sólido blanco. MS m/z 376.1 (M + 1); ? RMN 400 MHz (DMSO-d6) d 12.60(s, 1H), 8.70(m, 2H), 7.87(m, 2H), 7.78(m, 2H), 7.72(d, 1H, J = 8.8Hz), 7.63(d, 1H, J= 2.8 Hz), 7.58(m, 2H), 7.11(dd, 1H, J1=8.8 Hz, J2 = 2.4Hz), 3.96(S, 2H), 3.86(S, 3H).
Ejemplo 2 2-(3-metil-4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-N-(4-fenil-tiazol-2-il)- acetamida (24) Paso l: A una suspensión del ácido 3-metil-4-bromo-benzoico 24-1 (2.15 gramos, 10 milimoles) en tolueno (15 mililitros, anhidro) se le agregaron SOCI2 (1.4 mililitros, aproximadamente 1.9 equivalentes), y 3 gotas de dimetil-formamida a temperatura ambiente. La mezcla se puso a reflujo durante 2 horas con agitación. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano (25 mililitros, anhidro), y entonces a 0°C, se agregaron NEt3 (2.2 mililitros), y TMSCHN2 (8.2 mililitros x 2.0 M en hexanos). Después de 12 horas de agitación, la mezcla se vertió en una solución saturada de NaHC03 (60 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo (60 mililitros, 3 veces). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron, para dar el intermediario crudo 24-3. Este intermediario crudo se le agregó en pequeñas porciones a una solución a reflujo de NEt3 (4.2 mililitros), PhC02Ag (0.70 gramos) en terbutanol (50 mililitros), y tolueno (20 mililitros) con agitación. Después de 1 hora de reflujo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le agregó polvo de carbón activado, que entonces se filtró a través de Celite. El filtrado se diluyó con acetato de etilo (100 mililitros), y se lavó con salmuera. Después de secarse sobre Na2S04, la solución resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con dicloro-imetano-EtOAc (30:1) como eluyente, para proporcionar el terbutil-éster 24-4.
Paso 2: El éster 24-4 (810 miligramos, 2.84 milimoles) se disolvió en dicloro-metano (16 mililitros), y se agregó ácido trifluoro-acético (2 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente de dicloro-metano se evaporó, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 mililitros), y esta solución orgánica se extrajo con una solución de Na2C03 (acuosa al 10 por ciento, 50 mililitros). La fase acúosa se acidificó con una solución de HCI a un pH de 2, y el precipitado se extrajo con acetato de etilo (50 mililitros). Después de que se secó sobre Na2S04, el solvente orgánico se evaporó, para dar el ácido 24-5.
Paso 3: A una mezcla del compuesto 24-5 (92 miligramos, 0.4 milimoles), el 4-fenil-2-aminotiazol 24-6 (76 miligramos, 0.44 milimoles), y hexaflurofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N, ?',?'-tetrametil-uronio (HATU) (167 miligramos, 0.44 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (1.6 mililitros), se le agregó N,N-di-isopropil-etil-amina (DIEA) (100 microlitros, 0.58 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Entonces se volvió a distribuir entre acetato de etilo (50 mililitros) y agua (40 mililitros). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y el solvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, para dar el compuesto 24-7.
Paso 4: Una mezcla del compuesto 24-7 (33 miligramos, 0.085 milimoles), ácido 2-metil-piridin-4-il-borónico (23 miligramos, 0.17 milimoles), Pd(PPh3)4 (9.8 miligramos, 0.0085 milimoles), y K3PO4 (36 miligramos, 0.17 milimoles) en dioxano (0.6 mililitros) y agua (0.06 mililitros) bajo argón, se agitó a 96°C durante la noche. Después de que se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se diluyó con acetato de etilo (50 mililitros), y la solución orgánica se lavó con agua (50 mililitros, 2 veces), y se secó sobre Na2S04. Después de la evaporación, el residuo obtenido se sometió a HPLC en fase inversa, para dar el compuesto 24 como un sólido blanco. MS m/z 400.14 (M + 1); 1H R N 400 MHz (DMSO-d5) d 12.58(s, 1H), 8.56(d, 1H, J = 5.6Hz), 7.92(m, 2H), 7.63(s, 1H), 7.46(m, 2H), 7.36(m, 1H), 7.33(m, 4H), 7.24(d, 1H, J = 8.0Hz), 3.83(s,2H), 2.56(s, 3H), 2.27(s, 3H).
Ejemplo 3 2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-N-(5-fenil-piridin-2-il)-acetamida (26) Compuesto 26 Paso 1: A un tubo sellado se le agregaron 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridina (2.2 gramos, 10 milimoles), 2-(4-yodo-fenil)-acetato de etilo 26-1 (2.9 gramos, 10 milimoles), Pd(PPh3)4 (0.231 gramos, 0.2 milimoles), tolueno (30 mililitros), etanol (10 mililitros), y Na2C03 2M (10 mililitros). La mezcla de reacción se inundó con nitrógeno y se agitó a 90°C durante 10 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó en 200 mililitros de acetato de etilo, y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, y luego con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y entonces se llevó a sequedad mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, y se eluyó con acetato de etilo al 50 por ciento en hexano, para dar el 2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acetato de etilo 26-2 como un aceite. MS m/z 256.1 (M + 1).
Paso 2: Una mezcla del 2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acetato de etilo 26-2 (1.81 gramos, 7.1 milimoles), LiOH (0.17 gramos, 7.1 milimoles) en tetrahidrofurano (30 mililitros), metanol (10 mililitros), y H20 (10 mililitros), se agitó a 60°C durante 1 hora. Después de enfriarse hasta 0°C, la mezcla se neutralizó con HCI 1N a 0°C, y entonces se llevó a sequedad mediante evaporación giratoria, para proporcionar el ácido 2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acético 26-3. El producto se utilizó para el siguiente paso sin mayor purificación. MS m/z 228.1 (M + 1).
Paso 3: A una mezcla del ácido 2-(4-(2-metil-pir¡din-4-¡l)-fenil)-acético 26-3 (50 miligramos, 0.2 milimoles), 5-fenil-piridin-2-amina (41 miligramos, 0.24 milimoles), y hexaflurofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HATU) (114 miligramos, 0.3 milimoles) en 1.5 mililitros de dimetil-formamida, se le agregó ?,?-di-isopropil-etil-amina (DIEA, 104 microlitros, 0.6 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se removió mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la 2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-N-(5-fenil-piridin-2-il)-acetamida 26 como un sólido blanco. MS m/z 380.17 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) d 10.84(s, 1H), 8.60(d, 1H, J = 2.4Hz), 8.42(d, 1H, J = 6.4Hz), 8.10(d, 1H, J =8.8 Hz), 8.04(dd, 1H, Ü! = 8.8Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.70(m, 2H), 7.65(m, 2H), 7.51(m, 1H), 7.44(m, 5H), 7.33(m, 1H), 3.76(s, 2H), 2.46(s, 3H).
Ejemplo 4 N-(5-fenil-piridin-2-il)-2-(4-(piridazin-4-il)-fenil)-acetamida (37) Paso 1: A un tubo sellado se le agregaron el ácido 4-(2- etoxi-2-oxoetil)-fenil-borónico 37-2 (310 miligramos, 1.5 milimoles), la 4-bromo-piridazina 37-1 (158 miligramos, 1 milimol), Pd(PPh3)4 (70 miligramos, 0.1 milimoles), tolueno (4 mililitros), etanol (1 mililitro), y Na2C03 2M (1,5 mililitros). La mezcla de reacción se burbujeó con nitrógeno durante 2 minutos, y se agitó a 90°C durante 10 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mililitros), se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y entonces se concentró a sequedad mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, y se eluyó con acetato de etilo al 50 por ciento en hexano, para dar el 2-(4-(piridazin-4-il)-fenil)-acetato de etilo 37-3 como un sólido amarillo pálido. MS m/z 243.1 (M + 1) Paso 2: El 2-(4-(piridazin-4-il)-fenil)-acetato de etilo 37-3 (150 miligramos, 0.62 milimolés) y NaOH (120 miligramos, 3 milimoles) se mezclaron en dioxano (1.5 mililitros) y H20 (1.5 mililitros), y se agitaron a 80°C durante 1 hora. Después de enfriarse hasta 0°C, la mezcla se trató con una solución acuosa de HCI 1N a un pH de 1, y se llevó a sequedad mediante evaporación giratoria. El producto crudo se extrajo con acetato de etilo (100 mililitros, 3 veces). Las fases orgánicas combinadas se concentraron para dar el ácido 2-(4-(piridazin-4-il)-fenil)-acético 37-4 como un sólido amarillo pálido. MS m/z 215.1 (M + 1) Paso 3: A una mezcla del ácido 2-(4-(piridazin-4-il)-fenil)-acético 37-4 (43 miligramos, 0.2 milimoles), 5-fenil-piridin-2-amina (41 miligramos, 0.24 milimoles), y hexaflurofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HATU) (117 miligramos, 0.3 milimoles) en N,N-dimet¡l-formamida (1 mililitro), se le agregó N ,N-di-isopropil-etil-amina (DIEA) (104 microlitros, 0.6 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la N-(5-fenil-piridin-2-il)-2-2(4-piridazin-4-il)-fenil)-acetamida 37 como un sólido blanco. MS m/z 367.1 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (CDCI3) d 9.45-9.44 (m, 1H), 9.22 (dd, 1H, Ji = 1.2 Hz, J2 = 11.2 Hz), 8.44 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.29 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.92 (dd, 1H, J, = 16.8 Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.70-7.66 (m, 3H), 7.56-7.51 (m, 4H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 1H), 3.85 (s, 2H).
Ejemplo 5 2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-3-(trifluoro-metil)-fenil)-N-(5-fenil-piridin-2- M)-acetamida (46) Tolueno/EtOH Compuesto 46 Paso 1: A un matraz que contenía el 3-trif luoro-metil-4-bromo-benzonitrilo 46-1 (5.0 gramos, 20 milimoles) se le agregaron agua (20 mililitros), y por goteo, ácido sulfúrico concentrado (20 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 10 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en dicloro-metano (150 mililitros) y agua (100 mililitros). La mezcla se neutralizó con carbonato de sodio en polvo a un pH de 9. La capa acuosa se acidificó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N a un pH de 1 , y se extrajo con acetato de etilo (50 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y entonces se llevaron a sequedad mediante evaporación giratoria hasta obtener el ácido 4-bromo-3-(trifluoro-metil)-benzoico 46-2 como un sólido blanco. MS m/z 269.1 (M + 1).
Paso 2: A una solución del ácido 4-bromo-3-(trifluoro-metil)-benzoico 46-2 (1.35 gramos, 5 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se le agregó lentamente BH3 1 M · THF en tetrahidrofurano (20 mililitros) a 0°C. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 4 horas. La reacción se apagó con agua a 0°C. Todos los solventes se evaporaron, y el residuo se volvió a disolver en acetato de etilo (100 mililitros), se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03, agua y salmuera, se secó sobre Na2S0 , y entonces se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, se eluyó con acetato de etilo al 40 por ciento en hexano, para dar el (4-bromo-3-(trifluoro-metil)-fenil)-metanol 46-3 como un sólido blanco. MS m/z 237.1 (M + 1).
Paso 3: A una solución del (4-bromo-3-(trifluoro-metil)-fenil)-metanol 46-3 (956 miligramos, 3.75 milimoles), y trietil-amina (455 miligramos, 4.5 milimoles) en tetrahidrofurano (9 mililitros), se le agregó lentamente una solución de cloruro de metan-sulfonilo (430 miligramos, 3.75 milimoles) en tetrahidrofurano (1 mililitro) a 10°C. La mezcla se agitó durante 1 hora. El sólido se filtró y se lavó con etil-éter. El filtrado se evaporó hasta obtener el 4-bromo-3-(trifluoro-metil)-bencil-metan-sulfonato 46-4 como un sólido amarillo pálido. MS m/z 233.1 (M + 1).
Paso 4: A una solución del 4-bromo-3-(trifluoro-metil)-bencil-metan-sulfonato 46-4 (1.295 gramos, 3.75 milimoles) en etanol (10 mililitros), se le agregó una solución de cianuro de potasio (364 miligramos, 5.6 milimoles) en agua (2 mililitros). La mezcla se puso a reflujo durante 2 horas. Después de que la mezcla se enfrió la temperatura ambiente, todos los solventes se evaporaron, y el residuo se volvió a disolver en dicloro-metano (50 mililitros), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró a sequedad, para dar el 2-(4-bromo-3-(trifluoro-metil)-fenil)-acetonitrilo 46-5 como un aceite color café oscuro, el cual se utilizó para el siguiente paso directamente. MS m/z 264.1 (M + 1).
Paso 5: A un matraz que contenía el 2-(4-bromo-3-(trifluoro-metil)-fenil)-acetonitrilo 46-5 (880 miligramos, 3.3 milimoles), se le agregaron agua (4.5 mililitros), y por goteo, ácido sulfúrico concentrado (4.5 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a 115°C durante 4 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua (100 mililitros). La solución resultante se neutralizó con carbonato de sodio en polvo a un pH de 12, se trató con una solución acuosa de HCI 1N a un pH de alrededor de 2, y se extrajo con dicloro-metano (50 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y entonces se llevaron a sequedad mediante evaporación giratoria, para dar el ácido 2-(4-bromo-3-(trifluoro-metil)-fenil)-acético 46-6 como un sólido amarillo pálido. MS m/z 283.1 (M + 1).
Paso 6: A una mezcla del ácido 2-(4-bromo-3-(trifluoro-metil)-fenil)-acético 46-6 (71 miligramos, 0.25 milimoles), 5-fenil-piridin-2-amina (64 miligramos, 0.38 milimoles), y hexaflurofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HATU) (148 miligramos, 0.38 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (1 mililitro), se le agregó N,N-di-isopropil-etil-amina (DIEA) (125 microlitros, 0.75 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 mililitros), se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03, agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, y se eluyó con acetato de etilo al 40 por ciento en hexano, para dar la 2-(4-bromo-3-(trifluoro-metil)-fenil)-N-(5-fenil-piridin-2-il)-acetamida 46-7 como un sólido amarillo pálido. MS m/z 435.2 (M + 1).
Paso 7: A un tubo sellado se le agregaron la 2-(4-bromo-3-(trifluoro-metil)-fenil)-N-(5-fenil-piridin-2-¡l)-acetam¡da 46-7 (73 miligramos, 0.17 milimoles), ácido 2-metil-piridin-4-il-borónico (35 miligramos, 0.255 milimoles), Pd(PPh3)4 (12 miligramos, 0.017 milimoles), tolueno (0.8 mililitros), etanol (0.2 mililitros), y Na2C03 2M (0.5 mililitros). La mezcla de reacción se burbujeó con nitrógeno durante 2 minutos, y se agitó a 90°C durante 10 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mililitros), y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró a sequedad mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la 2-(4-(2-metil-pirid¡n-4-il)-3-(trifluoro-metil)-fen¡l)-N-(5-fenil-piridin-2-il)-acetamida 46 como un sólido blanco. MS m/z 448.1 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (CDCI3) d 8.48-8.45 (m, 2H), 8.28 (d, 1H, J = 8.4 Hz),7.92 (dd, 1 H, J, = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.75 (s, 1 H), 7.61 (dd, 1H, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 1H),7.28 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.14 (s, 1H), 7.10 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 3.86 (s, 2H), 2.59 (s, 3H).
Ejemplo 6 2-(4-(1 H-imidazol-1-il)-fenil)-N-(5-fenil-piridin-2-il)-acetamida (53) Paso 1 : A una solución del ácido 2-(4-yodo-fenil)-acético 53-1 (816 miligramos, 3.14 milimoles), la 5-fenil-pirid¡n-2-amina 53-2 (534 miligramos, 3.14 milimoles), y hexaflurofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HATU) (1.19 gramos, 3.14 milimoles) en N,N-dimetil-formam¡da (1 mililitro), se le agregó N ,N-di-isopropil-etil-amina (DIEA) (1.57 mililitros, 9.42 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 mililitros), se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03, agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, y se eluyó con acetato de etilo al 40 por ciento en hexano, para dar la 2-(4-yodo-fenil)-N-(5-fenil-piridin-2-il)-acetamida 53-3 como un sólido amarillo pálido. MS m/z 415.2 (M + 1).
Paso 2: Una mezcla de la 2-(4-yodo-fenil)-N-(5-fenil-piridin-2-¡l)-acetamida 53-3 (41 miligramos, 0.1 milimoles), imidazol (10 miligramos, 0.15 milimoles), fosfato de potasio (41 miligramos, 0.3 milimoles), Cul (2 miligramos, 0.01 milimoles), y L-prolina (2.3 miligramos, 0.02 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (0.5 mililitros), se agitó bajo una atmósfera de argón seco a 100°C durante 10 horas. El producto crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la 2-(4-(1 H-imidazol-1 -il)-fenil)-N-(5-fenil-piridin-2-il)-acetamida 53 como un sólido blanco. MS m/z 355.1 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (CDCI3) d 8.47-8.46 (m, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.99 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H, J1 = 16.8 Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.88 (s, 1H), 7.55-7.53(m, 2H), 7.49-7.38(m, 6H), 7.29(s, 1H), 7.23(s, 1H), 3.83(s, 2H).
Ejemplo 7 N-(5-(1 H-pirazol-4-il)-piridin-2-il)-2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)- acetamida (65) Paso 1: A una solución del ácido 2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acético 65-1 (300 miligramos, 1.3 milimoles), 5-yodo-piridin-2-amina (344 miligramos, 1.6 milimoles), y hexaflurofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HATU) (590 miligramos, 1.6 milimoles) en N,N-dimetil-formam¡da (8 mililitros), se le agregó N,N-di-isopropil-etil-amina (DIEA) (503 miligramos, 3.9 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó en acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de NaHC03 y luego con salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04. El solvente se removió y el producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, para proporcionar la N-(5-yodo-piridin-2-il)-2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acetamida 65-2 como un sólido grisáceo. MS m/z 430.1 (M + 1).
Paso 2: La N-(5-yodo-piridin-2-il)-2-(4-(2-met¡l-piridin-4-il)-fenil)-acetamida 65-2 (20 miligramos, 0.046 milimoles), 4-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3, 2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (13.5 miligramos, 0.07 milimoles), y Pd(PPh3)4 (5 miligramos, 0.004 milimoles), se mezclaron en tolueno (3 mililitros)/etanol (1 mililitro)/Na2C03(2M, 1 mililitro). La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 10 horas. El solvente se removió mediante evaporación giratoria, y el residuo se disolvió en sulfóxido de dimetilo (DMSO). La sal inorgánica se removió mediante filtración. El producto crudo en sulfóxido de dimetilo se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la N-(5-(1 H-pirazol-4-il)-piridin-2-il)-2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acetamida 65 como un sólido grisáceo. MS m/z 370.2 (M + 1).
Ejemplo 8 2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-N-(6-morfolino-piridin-3-il)-acetamida (73) A una mezcla del ácido 2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acét¡co 73-1 (40 miligramos, 0.18 milimoles), 6-morfolino-piridin-3-amina (40 miligramos, 0.22 milimoles), y hexaflurofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HATU) (80 miligramos, 0.21 milimoles) en 2 mililitros de dimetil-formamida, se le agregó N,N-di-isopropil-etil-amina (DIEA) (104 microlitros, 0.6 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se removió mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar el compuesto del título 73 como un sólido blanco. S m/z 389.19 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 511.30(s, 1H), 8.82(d, 1H, J = 6.4Hz), 8.57(d, 1H, J = 2.4Hz), 8.35(m, 1H), 8.24(dd, 1H, J, = 6.4 Hz, J2 = 1.6 Hz), 8.19(dd, 1H, J, = 10.0 Hz, J2 = 2.8 Hz), 8.02(m, 2H), 7.63(m, 2H), 7.42(d, 2H, J = 9.6 Hz), 3.87(s, 2H), 3.75(m, 4H), 3.66(m, 4H), 2.80(s, 3H).
Ejemplo 9 N-(5-(3-fluoro-fenil)-piridin-2-il)-2-(5-metil-6-(piridazin-4-il)-piridin-3- il)-acetamida (74) Paso 1: A una solución del (6-cloro-5-metil-piridin-3-il)-metanol 74-1 (1.57 gramos, 10 milimoles) en dicloro-metano (15 mililitros), se le agregó lentamente por goteo cloruro de tionilo (3.6 mililitros, 50 milimoles) a 0°C. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se diluyó con dicloro-metano (100 mililitros) y agua (100 mililitros), se neutralizó con carbonato de sodio en polvo a un pH de 8. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con dicloro- metano (50 mililitros). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron a sequedad mediante evaporación giratoria, para proporcionar la 2-cloro-5-(cloro-metil)-3-metil-piridina 74-2 como un sólido amarillo pálido, el cual se utilizó para el siguiente paso directamente. MS m/z 176.1 (M + 1).
Paso 2: Una mezcla de la 2-cloro-5-(cloro-metil)-3-metil-piridina 74-2 (1.64 gramos, 9.4 milimoles), cianuro de sodio (1.85 gramos, 37 milimoles), y 15-corona-5 (0.1 mililitros, 0.47 milimoles) en acetonitrilo (30 mililitros), se agitó a 40°C durante 4 horas. Después de que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se evaporó, y el residuo se volvió a disolver en acetato de etilo (100 mililitros), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró a sequedad hasta obtener el 2-(6-cloro-5-metil-piridin-3-il)-acetonitrilo 74-3 como un sólido color rojo pálido, el cual se utilizó para el siguiente paso sin mayor purificación. MS m/z 167.1 (M + 1).
Paso 3: A un matraz que contenía el 2-(6-cloro-5-metil-piridin-3-il)-acetonitrilo 74-3 (1.12 gramos, 6.75 milimoles) se le agregaron agua (9.0 mililitros), y por goteo, ácido sulfúrico concentrado (9.0 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 4 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua (100 mililitros). La solución resultante se neutralizó con carbonato de sodio en polvo a un pH de alrededor de 3, y se extrajo con acetato de etilo (50 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y entonces se llevaron a sequedad mediante evaporación giratoria, para dar el ácido 2-(6-cloro-5-metil-piridin-3-il)-acético 74-4 como un sólido amarillo pálido, el cual se utilizó directamente para el siguiente paso. MS /z 186.1 (M + 1).
Paso 4: A una mezcla del ácido 2-(6-cloro-5-metil-piridin-3-il)-acético 74-4 (222 miligramos, 1.2 milimoles), 5-fenil-piridin-2-amina (336 miligramos, 1.8 milimoles), y hexaflurofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HATU) (684 mili-gramos, 1.8 milimoles) en N ,N-dimetil-formamida (5 mililitros), se le agregó N,N-di-isopropil-etil-amina (DIEA) (600 microlitros, 3.6 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 mililitros), se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03, agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, y se eluyó con acetato de etilo al 40 por ciento en dicloro-metano, para dar la 2-(6-cloro-5-mefil-piridin-3-il)-N-(5-(3-fluoro-fenil)-piridin-2-il)-acetamida 74-5 como un sólido amarillo oscuro. MS m/z 356.1 (M + 1).
Paso 5: A un tubo de reacción que contenía la 2-(6-cloro-5-metil-piridin-3-il)-N-(5-(3-fluoro-fenil)-piridin-2-il)-acetamida 74-5 (54 miligramos, 0.15 milimoles), 4-(tributil-estanil)-piridazina (55 miligramos, 0.15 milimoles), y Pd(PPh3)4 (16 miligramos, 0.015 milimoles) bajo argón, se le agregó dimetil-formamida (0.8 mililitros). La mezcla se agitó a 120°C durante 10 horas. El producto crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la N-(5-(3-fluoro-fenil)-piridin-2-il)-2-(5-metil-6-(piridazin-4-il)-piridin-3-il)-acetamida 74 como un sólido blanco. MS m/z 400.1 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (CDCI3) d 9.42 (dd, 1H, J1 = 4.8 Hz, J2 = 1.2 Hz), 9.29 (dd, 1H, J, = 10.4 Hz, J2 = 1.2 Hz), 8.56 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.46 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.28 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.90 (dd, 1H, J1 = 17.6 Hz, J2 = 2.4 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.70 (dd, 1 H, J1 = 10.8 Hz, J2 = 2.0 Hz), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).
Ejemplo 10 2-(2',3-dimet¡l-2,4'-bipiridin-5-il)-N-(5-(pirazin-2-il)-piridin-2-il)- acetamida (86) Paso 1: A un tubo sellado, se le agregó la 5-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-pir¡din-2-am¡na 86-1 (2.2 gramos, 10 milimoles), la 2-yodo-pirazina 86-2 (2.06 gramos, 10 milimoles), Pd(PPh3)4 (577 miligramos, 0.5 milimoles), tolueno (70 mililitros), etanol (15 mililitros), y Na2C03 2M (15 mililitros). La mezcla de reacción se burbujeó con nitrógeno durante 2 minutos, y se agitó a 90°C durante 10 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, los solventes se evaporaron, y el residuo se volvió a disolver en dicloro-metano (200 mililitros), y se trató con una solución acuosa de HCI 1M (50 mililitros). Las dos capas se separaron, y la capa acuosa se trató con una solución acuosa de NaOH al 10 por ciento para ajustar el pH hasta alrededor de 13. La suspensión resultante se extrajo con acetato de etilo (100 mililitros, 3 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20 (50 mililitros) y salmuera (50 mililitros), se secaron sobre Na2SC>4, y se concentraron, para dar la 5-(pirazin-2-il)-piridin-2-amina 86-3 como un sólido blanco. MS m/z 173.1 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) d 9.12(d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.73(m, 1H), 8.60(m, 1H), 8.46(d, 1H, J = 2.8 Hz), 8.12(dd, 1H, J, = 8.8Hz, J2 = 2.4 Hz), 6.55(d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.46(s, 2H).
Paso 2: A un tubo sellado se le agregaron la 5-bromo-2-cloro-3-metil-piridina 86-4 (4.69 gramos, 22.72 milimoles), el cloruro de (2-terbutoxi-2-oxoetil)-zinc(ll) 0.5 M en éter 86-5 (50 mililitros, 25 milimoles), Pd(dba)2 (262 miligramos, 0.45 milimoles), Q-fos (320 miligramos, 0.45 milimoles), y tetrahidrofurano (75 mililitros). La mezcla de reacción se burbujeó con nitrógeno durante 1 minuto, y se agitó a 70°C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, todos los solventes se evaporaron, y el residuo se volvió a disolver en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S0 y se concentró a sequedad mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, y se eluyó con acetato de etilo al 20 por ciento en hexano, para dar el 2-(6-cloro-5-metil-piridin-3-il)-acetato de terbutilo 86-6 como un aceite color rojo. MS m/z 242.1 (M + 1).
Paso 3: Una mezcla del 2-(6-cloro-5-metil-piridin-3-il)-acetato de terbutilo 86-6 (7.8 gramos, 32 milimoles), y ácido trifluoro-acético (32 mililitros) en dicloro-metano (32 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se ajustó a un pH de alrededor de 12 con carbonato de sodio, y se extrajo con dicloro-metano. La fase acuosa se acidificó a un pH de 3 mediante una solución acuosa de HCI 1N, y se agitó durante 15 minutos. La suspensión se extrajo con dicloro-metano (100 mililitros, 3 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S0 y entonces se secaron para dar el ácido 2-(6-cloro-5-metil-piridin-3-il)-acético 86-7 como un sólido amarillo pálido. MS m/z 186.1 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (CD3CI) d 8.17(d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.55(d, 1H, J = 2.0 Hz), 3.63(s, 2H), 2.38 (s, 3H).
Paso 4: Una mezcla del ácido 2-(6-cloro-5-metil-piridin-3-il)-acético 86-7 (3.0 gramos, 16.2 milimoles), la 5-(pirazin-2-il)-piridin-2-amina 86-3 (2.80 gramos, 16.2 milimoles), 1 ,3-diciclohexil-carbodi- ¡mida (4 gramos, 19.44 milimoles), y 4-(dimetil-amino)-piridina (324 miligramos, 3.24 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (45 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla de reacción se filtró para remover el sólido, y el filtrado se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró a sequedad mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, se eluyó con metanol al 5 por ciento en dicloro-metano, para dar la 2-(6-cloro-5-metil-piridin-3-il)-N-(5-(pirazin-2-il)-piridin-2-il)-acetamida 86-8 como un sólido amarillo pálido. MS m/z 340.2 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) d 11.09(s 1H), 9.31(d, 1H, J = 1.6 Hz), 9.11 (d, 1H, J = 1.6 Hz),8.72(m, 1H), 8.63(m, 1H), 8.51 (dd, 1H, J1 = 8.6Hz, J2 = 2.4 Hz), 8.21(m, 2H), 7.76(d, 1H, J= 1.6 Hz), 3.82(s, 2H), 2.33(s, 3H).
Paso 5: A un matraz de reacción que contenía la 2-(6-cloro- 5-metil-piridin-3-il)-N-(5-(3-fluoro-fenil)-piridin-2-il)-acetamida 86-8 (3.34 gramos, 9.4 milimoles), 2-metil-4-(tributil-estanil)-piridina (3.47 gramos, 9.4 milimoles), y Pd(PPh3)4 (1 gramo, 0.94 milimoles) bajo argón, se le agregó dimetil-formamida (45 mililitros). La mezcla se agitó a 120°C durante 10 horas, se agregó a la mezcla una solución acuosa de KF 1N, y se agitó durante 15 minutos después de que se enfrió a temperatura ambiente. El sólido formado se recolectó mediante filtración, y se purificó adicionalmente mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, y se eluyó con metanol al 10 por ciento en dicloro-metano, para dar la 2- (2',3-dimetil-2,4'-bipiridin-5-il)-N-(5-(piraz¡n-2-il)-piridin-2-¡l)-acetamida (Compuesto 86) como un sólido blanco. MS m/z 397.2 (M + 1); 1H MN 400 MHz (DMSO-d6) d 11. 3(s 1H), 9.31(d, 1H, J = 1.6 Hz), 9.11 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.72(m, 1H), 8.62(d, 1H, J = 2.8 Hz), 8.53(m, 3H), 8.24(d, 1H, J= 8.8 Hz), 7.73(d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.42(s, 1H), 7.35(dd, 1H, J, = 4.8 Hz, J2 = 0.8 Hz), 3.87(s, 2H), 2.53(s, 3H), 2.34(s, 3H).
Ejemplo 11 /V-(5-(4-aceti l-pipe razin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(3-ciano-4-(2-metil-pir¡d¡n- 4-il)-fenil)-acetamida (111) Paso 1: A un tubo sellado se le agregaron la 5-bromo-2-nitro-piridina 111-1 (2.3 gramos, 11.4 milimoles), la 1 -(piperazin-1 -il)-etanona 111-2 (1.6 gramos, 12.8 milimoles), trietil-amina (4.8 mililitros, 34.2 milimoles), y sulfóxido de dimetilo (5 mililitros). La reacción se calentó a 120°C y se agitó durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. La trietil-amina se removió mediante evaporación giratoria. El residuo se trituró en 15 mililitros de acetato de etilo. El sólido se recolectó mediante filtración, y se lavó con una pequeña cantidad de acetato de etilo, para dar la 1-(4-(6-nitro-piridin-3-il)-piperazin-1 -il)-etanona 111-3 como un sólido amarillo claro. MS m/z 251.1 (M + 1 ).
Paso 2: A un matraz de fondo redondo se le agregó la 1-(4-(6-nitro-piridin-3-il)-piperazin-1 -il)-etanona 111-3 (2.6 gramos, 10.4 milimoles), Pd/C (0.5 gramos), y metanol (50 mililitros). La reacción se agitó durante 4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno conectando un globo de hidrógeno. La reacción se evaporó instantáneamente con nitrógeno, y el sólido se removió mediante filtración. El solvente se removió mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, para dar la 1 -(4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-1 -il)-etanona 111-4 como un sólido grisáceo. MS m/z 221.1 (M + 1). 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 67.62 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.20 (dd, 1H, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.8 Hz), 6.41 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 5.47 (s, 2H), 3.55 (m, 4H), 2.93 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 2.86 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 2.03 (s, 3H).
Paso 3: En un tubo sellado, una mezcla del 2-cloro-5-yodo-benzo-nitrilo 111-5 (1.30 gramos, 5 milimoles), el cloruro de (2-terbutox¡-2-oxoet¡l)-z¡nc(ll) 0.5 M 111-6 en éter (11 mililitros, 5.5 milimoles), Pd(dba)2 (144 miligramos, 0.25 milimoles), Q-fos (178 miligramos, 0.25 milimoles), y tetrahidrofurano (20 mililitros) bajo argón, se agitó a 70°C durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, los solventes se evaporaron, y el residuo se volvió a disolver en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró a sequedad mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, se eluyó con acetato de etilo al 30 por ciento en hexano, para dar el 2-(4-cloro-3-ciano-fenil)-acetato de terbutilo 111-7 como un aceite color café. MS m/z 252.1 (M + 1).
Paso 4: Una mezcla del 2-(4-cloro-3-ciano-fenil)-acetato de terbutilo 111-7 (572 miligramos, 2.28 milimoles), la 2-metil-4-(tributil-estanil)-piridina 111-8 (870 miligramos, 2.28 milimoles), y Pd(PPh3)4 (220 miligramos, 0.2 milimoles), y dimetil-formamida (9 mililitros), se agitó a 120°C durante 10 horas bajo argón. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de Na2S2O3, agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró a sequedad mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, y se eluyó con metanol al 5 por ciento en dicloro-metano, para dar el 2-(3- ciano-4-(2-metil-pir¡din-4-il)-fenil)-acetato de terbutilo 111-9 como un aceite color amarillo. MS m/z 309.2 (M + 1).
Paso 5: Una mezcla del 2-(3-ciano-4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acetato de terbutilo 111-9 (656 miligramos, 2.13 milimoles), y ácido trifluoro-acético (2 mililitros) en dicloro-metano (2 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se ajustó a un pH de alrededor de 12 mediante Na2C03, y se extrajo con dicloro-metano. La fase acuosa se acidificó a un pH de 3 mediante una solución acuosa de HCI 1N, y se agitó durante 15 minutos. Los solventes se evaporaron, y el sólido restante se extrajo con metanol al 20 por ciento en acetato de etilo y se filtró, para remover el producto insoluble. El filtrado se concentró a sequedad mediante evaporación giratoria para dar un sólido pegajoso que contenía el ácido 2-(3-ciano-4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acético 111-10, el cual se utilizó directamente para el siguiente paso. MS m/z 253.1 (M + 1).
Paso 6: A una mezcla del ácido 111-10 (150 miligramos, crudo, a partir del anterior, que contenía aproximadamente 25 miligramos, 0.1 milimoles), la 1 -(4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-1 -il)-etanona (22 miligramos, 0.1 milimoles) 111-4, y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HATU, 40 miligramos, 0.105 milimoles), se le agregaron dimetil-formamida (1 mililitro), y di-isopropil-etil-amina (DIEA, 38.7 miligramos, 0.3 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Entonces se volvió a distribuir entre agua (30 mililitros) y acetato de etilo (30 mililitros). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró a sequedad mediante evaporación giratoria. El residuo oleoso se sometió tanto a HPLC en fase inversa de preparación como a cromatografía en gel de sílice, para dar la ?/-(5-(4-acetil-piperazin-1 - il)-piridin-2-il)-2-(3-ciano-4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acetamida (Compuesto 111) como un sólido blanco. MS m/z 455.3 (M + 1).
Ejemplo 12 N-(5-(pirazin-2-il)-piridin-2-il)-2-(4-(piridazin-4-¡l)-3-(trifluoro-metil)- fenil)-acetamida (118) Paso 1 : A una mezcla del ácido 2-(4-bromo-3-(trifluoro-metil)-fenil)-acético 46-6 (128 miligramos, 0.5 milimoles), la 5-(pirazin-2-il)-piridin-2-amina 86-3 (95 miligramos, 0.55 milimoles), y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HATU, 214 miligramos, 0.55 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (2 mililitros), se le agregó di-isopropil-etil-amina (DIEA, 250 microlitros, 1.5 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 mililitros), se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03, agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, y se eluyó con metanol al 5 por ciento en dicloro-metano, para dar la 2-(4-bromo-3-(trifluoro-metil)-fenil)-N-(5-(pirazin-2-il)-piridin-2-il)-acetamida 118-1 como un sólido color naranja pálido. MS m/z 438.2 (M + 1).
Paso 2: A un tubo de reacción que contenía la 2-(4-bromo-3-(trifluoro-metil)-fenil)-N-(5-(pirazin-2-il)-piridin-2-il)-acetamida 118-1 (53 miligramos, 0.12 milimoles), 4-(tributil-estanil)-piridazina (54 miligramos, 0.14 milimoles), y Pd(PPh3) (14 miligramos, 0.012 milimoles) bajo argón, se le agregó dimetil-formamida (0.6 mililitros). La mezcla se agitó a 120°C durante 10 horas. El producto crudo, el cual era una solución, se sometió directamente a la HPLC en fase inversa, para dar la N-(5-(p¡razin-2-il)-piridin-2-il)-2-(4-(piridaz¡n-4-il)-3-(trifluoro-metil)-fenil)-acetamida 118 como un sólido blanco. MS m/z 437.1 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) d 11.14 (s, 1H), 9.35 (dd, 2H), 9.31 (d, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.52 (d, 1 H), 4.00 (s, 2H).
Ejemplo 13 N-(2,3'-bipiridin-6'-il)-2-(2',3-dimetil-2,4'-bipiridin-5-il)- acetamida (124) Paso 1: A un tubo de reacción se le agregaron 5-(4, 4,5,5- tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridin-2-amina (220 miligramos, 1.00 milimoles), 2-yodo-piridina (205 miligramos, 1.00 milimoles), Pd(PPh3)4 (57.7 miligramos, 0.05 milimoles), y K3P04 (424 miligramos, 2.00 milimoles). El tubo se sometió a un vacío, y se retro-llenó con argón. Se agregaron dioxano (3.0 mililitros) y agua (0.3 mililitros), y la mezcla se calentó a 96°C durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite (se lavó con acetato de etilo), y se concentró por evaporación. El residuo se volvió a distribuir entre acetato de etilo (40 mililitros), y una solución de HCI 0.1 N (40 mililitros). La fase acuosa ácida se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (40 mililitros, 2 veces), y se trató con Na2C03 para tener un pH de alrededor de 9, y se concentró mediante la evaporación del agua. El residuo sólido se extrajo con acetato de etilo a reflujo (40 mililitros), para dar la 2,3'-bipiridin-6'-amina (124- 1), la cual se utilizó para la reacción sin mayor purificación.
Paso 2: Una mezcla del ácido 2-(6-cloro-5-metil-piridin-3-il)- acético 74-4 (57 miligramos, 0.31 milimoles), la 2,3'-bipi ridin-6'-amina 124-1 (51 miligramos, 0.30 milimoles), 1 ,3-diclclohexil-carbodi-imida (75 miligramos, 0.36 milimoles), y 4-(dimetil-amino)-piridina (6 miligramos, 0.06 milimoles) en N.N-dimetil-formamida (1.2 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó y se diluyó con acetato de etilo (30 mililitros), y se extrajo con agua (30 mililitros, 2 veces). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró por evaporación. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo como eluyente, para dar la N-(2,3'-bipiridin-6'-il)-2-(6-cloro-5-metil-piridin-3-il)-acetamida 124-2 como un sólido blanco.
Paso 3: A un tubo de reacción se le agregaron la 5-N-(2,3'-bipiridin-6'-il)-2-(6-cloro-5-metil-piridin-3-il)-acetamida 124-2 (52 miligramos, 0.15 milimoles), 2-metil-4-(tributil-estanil)-piridina (115 miligramos, 0.3 milimoles), y Pd(PPh3)4 (35 miligramos, 0.03 milimoles). El tubo se sometió a un vacío, y se retro-llenó con argón. Se agregó dimetil-formamida (1.0 mililitros), y la mezcla se calentó un baño de aceite a 118°C durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite, se lavó y se diluyó con acetato de etilo (30 mililitros), y se extrajo con una solución de HCI 0.1 N (30 mililitros). La fase acuosa ácida se trató con Na2C03 para tener un pH de alrededor de 9, y se extrajo con acetato de etilo (20 mililitros, 3 veces). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró por evaporación. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice con metanol al 5 por ciento en dicloro-metano como eluyente, para dar la N-(2,3'-bipiridin-6'-il)-2-(2',3-dimetil-2,4'-bipiridin-5-il)-acetamida 24 como un sólido blanco. MS m/z 396.3 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (CDCI3) d 8.93-8.89 (m, 1H), 8.72-8.67 (m, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.37-8.29 (m, 2 H), 8.23 (bs, 1 H), 7.76(m, 1H), 7.71 (m, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.33 (bs, 1 H), 7.30-7.24 (m, 1 H), 3.81 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.38 (s, 3 H).
Ejemplo 14 4-(6-(2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acetam¡do)-piridin-3-il)- piperazin-1 -carboxilato de terbutilo (125) Paso 1: A un tubo sellado se le agregaron la 5-bromo-2-nitro-piridina 125-1 (5.1 gramos, 25.2 milimoles), el piperazin-1-carboxilato de terbutilo 125-2 (4.7 gramos, 25.2 milimoles), N,N-di-isopropil-etil-amina (DIEA) (12 mililitros, 75 milimoles), y sulfóxido de dimetilo (20 mililitros). La reacción se calentó a 120°C y se agitó durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. La trietil-amina se removió mediante evaporación giratoria. El residuo se trituró en 15 mililitros de acetato de etilo. El sólido se recolectó mediante filtración, y se lavó con una pequeña cantidad de acetato de etilo, para dar el 4-(6-nitro-piridin-3-il)-p¡perazin-1 -carboxilato de terbutilo 125-3 como un sólido amarillo claro. MS m/z 309.2 (M + 1).
Paso 2: A un matraz de fondo redondo se le agregó el 4-(6-nitro-piridin-3-il)-piperazin-1 -carboxilato de terbutilo 125-3 (3.4 gramos, 11 milimoles), Pd/C (0.5 gramos), y metanol (100 mililitros). La reacción se agitó durante 4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno conectando un globo de hidrógeno. La reacción se inundó con nitrógeno, y el sólido se removió mediante filtración. El solvente se removió mediante evaporación giratoria, para dar el 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-1 -carboxilato de terbutilo 125-4 como un sólido color púrpura. MS m/z 279.2 (M + 1).
Paso 3: A una mezcla del ácido 2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acético 26-3 (1.1 gramos, 4.8 milimoles), el 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin- 1 -carboxilato de terbutilo 125-4 (1.3 gramos, 4.6 milimoles), y hexaflurofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -M)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HATU) (2.0 gramos, 5.3 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (15 mililitros), se le agregó N,N-di-isopropil-etil-amina (DIEA) (2.4 mililitros, 13.8 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó en acetato de etilo, se lavó con NaHC03 saturado, entonces con salmuera, y se secó sobre Na2S04. El solvente se removió mediante evaporación giratoria, para dar el 4-(6-(2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acetamido)-piridin-3-il)-piperazin-1 -carboxilato de terbutilo 125. MS m/z 488.2 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 510.55 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.42 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.08 (b, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.54 (s, 4H), 2.51 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).
Ejemplo 15 2-(5-metil-6-(piridazin-4-il)-piridin-3-il)-N-(5-(pirazin-2-il)-piridin-2-il)- acetamida (130) 86-8 Compuesto 130 Paso 1: A un tubo de reacción que contenía la 2-(6-cloro-5-metil-p¡ridin-3-il)-N-(5-(pirazin-2-il)-piridin-2-il)-acetamida 86-8 (70 miligramos, 0.21 milimoles), 4-(tributil-estanil)-piridazina (79 m i I i -gramos, 0.21 milimoles), y Pd(PPh3)4 (22 miligramos, 0.021 milimoles) bajo argón, se le agregó dimetil-formamida (0.9 mililitros). La mezcla se agitó a 120°C durante 10 horas. La solución de dimetil-formamida cruda se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la 2-(5-metil-6-(piridazin-4-il)-piridin-3-il)-N-(5-(pirazin-2-il)-piridin-2-il)-acetamida 130 como un sólido blanco. MS m/z 384.2 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) d 11.15 (s, 1H), 9.47 (d, 1H), 9.34 (dd, 1H), 9.31 (d, 1H), 9.11 (dd, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.79 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.42 (s, 3H).
Ejemplo 16 N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(4-(2-metil-piridin-4-il)- fenil)-acetamida (131) Compuesto 125 13i-i Compuesto 131 Paso l: A la solución del 4-(6-(2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acetamido)-piridin-3-il)-piperazin-1 -carboxilato de terbutilo (125) (1.5 gramos, 3 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros), se le agregó ácido trif luoro-acético (10 mililitros). La reacción se agitó durante 2 horas. El exceso de ácido trifluoro-acético y el solvente se removieron mediante evaporación giratoria, para dar la 2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-N-(5-(piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-acetamida 131-1. El compuesto se utilizó para el siguiente paso sin mayor purificación. MS m/z 388.2 (M + 1).
Paso 2: A la solución de la 2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-N-(5-(piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-acetamida 131-1 (20 miligramos, 0.05 milimoles) en tetrahidrofurano (1 mililitro), se le agregaron N,N-di-isopropll-etil-amina (DIEA) (19 miligramos, 0.15 milimoles), y cloruro de acetilo (3.9 microlitros, 0.055 milimoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. El solvente se removió mediante evaporación giratoria, y el residuo se purificó mediante HPLC en tase inversa, para dar la N-(5-(4-acetil-piperazin-1-il)-piridin-2-il)-2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acetamida 131 como un sólido grisáceo. MS m/z 430.2 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 010.50 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.37 (dd, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.09 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.97 (s, 3H).
Ejemplo 17 4-(6-(2-(4-(2-metil-pir¡din-4-il)-fenil)-acetamido)-piridin-3-il)- piperazin-1 -carboxilato de metilo (132) A la solución de la 2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenM)-N-(5-(piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-acetamida 131-1 (20 miligramos, 0.05 mili-moles) en tetrahidrof urano (1 mililitro), se le agregaron N,N-di-isopropil-etil-amina (DIEA) (19 miligramos, 0.15 milimoles), y cloroformato de metilo (5.2 miligramos, 0.055 milimoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. El solvente se removió mediante evaporación giratoria, y el residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acetamida 132 como un sólido grisáceo. MS m/z 446.2 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 510.55 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.35 (dd, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.43 (t, 4H), 3.03 (t, 3H), 2.65 (s, 3H).
Ejemplo 18 2-(3-metil-4-(piridazin-4-il)-fenil)-N-(5-(piridazin-4-il)-piridin-2-il)- acetamida (134) Paso 1: A un tubo de reacción se le agregaron 5-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-pirid¡n-2-amina (220 miligramos, 1.00 milimoles), 4-bromo-piridazina (159 miligramos, 1.00 milimoles), Pd(PPh3)4 (57.7 miligramos, 0.05 milimoles), y K3P04 (424 miligramos, 2.00 milimoles). El tubo se sometió a un vacío, y se retro-llenó con argón. Se agregaron dioxano (3.0 mililitros) y agua (0.3 mililitros), y la mezcla se calentó a 96°C durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite (se lavó con acetato de etilo), y se concentró por evaporación. La subsiguiente cromatografía en columna de gel de sílice con metanol al 5 por ciento en dicloro-metano como eluyente, dio la 5-(piridazin-4-il)-piridin-2-amina 134-1 como un sólido color café.
Paso 2: Una mezcla de 2-(4-bromo-3-metil-fenil)-acetato de terbutilo (855 miligramos, 3.00 milimoles), 4-(tributil-estanil)-piridazina (1162 miligramos, 3.15 milimoles), Pd(PPh3)4 (173 miligramos, 0.15 milimoles), y dimetil-formamida (10 mililitros), se agitó bajo una atmósfera de argón a 118°C durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se concentró por evaporación de la ?,?-dimetil-formamida, se volvió a disolver en acetato de etilo (50 mililitros), y se lavó con agua (50 mililitros, 2 veces). Después de secarse sobre Na2S04 y de concentrarse por evaporación, la mezcla se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo/hexanos (1:1) como eluyente, para dar el 2-(3-metil-4-(piridazin-4-il)-fenil)-acetato de terbutilo 134-2 como un aceite.
Paso 3: El éster 134-2 obtenido en el Paso 2 se agitó en dicloro-metano (15 mililitros) con ácido trifluoro-acético (TFA, 3 mililitros) a temperatura ambiente durante la noche. Después de concentrarse por evaporación, el residuo se volvió a distribuir entre acetato de etilo (30 mililitros), y una solución acuosa de Na2C03 al 5 por ciento (30 mililitros). La fase acuosa se acidificó a un pH de alrededor de 2 con una solución de HCI 6N, y se extrajo con acetato de etilo (40 mililitros, 2 veces). La extracción orgánica se evaporó, para dar el ácido 2-(3-metil-4-(piridazin-4-M)-fenil)-acét¡co 134-3 como un sólido, el cual se utilizó para la reacción sin mayor purificación.
Paso 4: Una mezcla de la 5-(pir¡dazin-4-il)-piridin-2-amina 134-1 (53 miligramos, 0.31 milimoles), el ácido 2-(3-metil-4-(piridazin-4-il)-fenil)-acético 134-3 (73 miligramos, 0.32 milimoles), hexaflurofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -i ?)-?,?,? ',?' -tetra metí I-uronio (HATU) (122 miligramos, 0.32 milimoles), y N , N-di-isopropil-etil-amina (DIEA) (80 microlitros, 0.46 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (1.0 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Entonces se distribuyó entre acetato de etilo (40 mililitros), y una solución acuosa de Na2C03 al 3 por ciento (40 mililitros), y se extrajo con una solución de HCI 0.5 N (30 mililitros). La extracción acuosa se trató con Na2C03 para ajustar el pH hasta alrededor de 10, seguido por la extracción con acetato de etilo (30 mililitros, 2 veces). Las extracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron por evaporación. El residuo se sometió a HPLC en fase inversa, para proporcionar la 2-(3-metil-4-(piridazin-4- ¡l)-fen¡l)-N-(5-(piridaz¡n-4-il)-pir¡d¡n-2-il)-acetamida 134 como un sólido grisáceo. MS m/z 3Q3.2 ( + 1).
Ejemplo 19 2-(6-(4-acetil-piperazin-1 - il)-piridin-3-il)-N-(5-(3-fluoro-fenil)-piridin- 2-il)-acetamida (140) Paso 1 Una mezcla del ácido 2-(6-cloro-piridin-3-il)-acético (521 miligramos, 3.03 milimoles), 5-(3-fluoro-fenil)-piridin-2-amina (570 miligramos, 3.03 milimoles), hexaflurofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HATU) (1250 miligramos, 3.29 milimoles), y N,N-di-isopropil-etil-amina (DIEA) (784 microlitros, 4.50 milimoles) en N,N-dimet¡l-formamida (10 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La di metí I-formamida se removió en su mayor parte por evaporación bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (50 mililitros), se lavó con una solución de Na2C03 al 3 por ciento (30 mililitros) y agua (50 mililitros), y se secó sobre Na2S04. Después de la concentración por evaporación, el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, para dar la 2-(6-cloro-piridin-3-il)-N-(5-(3-fluoro- fenil)-piridin-2-il)-acetamida 140-1.
Paso 2: La 2-(6-cloro-piridin-3-il)-N-(5-(3-fluoro-fenil)-pirid¡n-2-il)-acetamida 140-1 (100 miligramos, 0.29 milimoles) se calentó con 1 -(piperazin-1 -il)-etanona (0.8 mililitros) a 108°C durante 4 horas. La mezcla se disolvió en EtOAc (30 mililitros), se lavó con agua (40 mililitros), y se secó sobre Na2S0 . Después de la concentración por evaporación, el residuo se sometió a HPLC en fase inversa, para proporcionar la 2-(6-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il)-N-(5-(3-fluoro-fenil)-piridin-2-il)-acetamida 140 como un sólido.
Ejemplo 20 2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-N-(5-(3-oxo-piperazin-1 -il)-piridin-2- il)-acetamida (141) Paso 1: A un tubo sellado se le agregaron la 5-bromo-2-nitro-piridina 141-1 (1.01 gramos, 5 milimoles), la piperazin-2-ona 141-2 (0.6 gramos, 6 milimoles), N,N-di-isopropil-etil-amina (DIEA) (1.8 mililitros, 18 milimoles), y sulfóxido de dimetilo (6 mililitros). La reacción se calentó a 120°C y se agitó durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. La N,N-di-isopropil-etil-amina (DIEA) se removió mediante evaporación giratoria. El residuo se trituró en 15 mililitros de acetato de etilo. El sólido se recolectó mediante filtración, y se lavó con una pequeña cantidad de acetato de etilo, para dar la 4-(6-nitro-piridin-3-il)-piperazin-2-ona 141-3 como un sólido amarillo claro. MS m/z 223.2 (M + 1).
Paso 2: A un matraz de fondo redondo se le agregaron la 4-(6-nitro-piridin-3-il)-piperazin-2-ona 141-3 (0.7 gramos, 3.1 mili-moles), Pd/C (0.2 gramos), y metanol (20 mililitros). La reacción se agitó durante 4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno conectando un globo de hidrógeno. La reacción se evaporó instantáneamente con nitrógeno, y el sólido se removió mediante filtración. El solvente se removió mediante evaporación giratoria, para dar la 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-2-ona 141-4 como un sólido color púrpura. MS m/z 193.2 (M + 1).
Paso 3: A una mezcla del ácido 2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acético 26-3 (22 miligramos, 0.1 milimoles), la 4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-2-ona 141-4 (19 miligramos, 0.1 milimoles), y hexaflurofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametil- uronio (HATU) (40 miligramos, 0.1 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (1 mililitro), se le agregó N,N-di-isopropil-etil-amina (DIEA) (52 microlitros, 0.3 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó en sulfóxido de dimetilo y se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la 2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-N-(5-(3-oxo-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-acetamida 141. MS m/z 402.2 (M + 1); H RMN 400 MHz (D SO-d6) 510.53 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.05-8.01 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.48-7.48 (m, 3H), 7.41 (dd, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.54-2.50 (m, 7H), 1.24 (s, 2H).
Ejemplo 21 N-(5-(4-metil-1 H-imidazol-1 - il)-piridin-2-il)-2-(4-(2-metil-piridin-4-il)- fenil)-acetamida (143) Paso 1: A un tubo sellado cargado con la 5-yodo-piridin-2-amina 143-1 (1.1 gramos, 5 milimoles), el 4-metil-1 H-imidazol 143-2 (0.61 gramos, 7.4 milimoles), Cul (0.31 gramos, 1.63 milimoles), y Cs2C03 (3.25 gramos, 10 milimoles), se le agregó dimetil-formamida (10 mililitros). El recipiente de reacción se inundó con nitrógeno y se selló. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de calentarse hasta 110°C durante 24 horas. La reacción se diluyó en acetato de etilo, y la sal se removió mediante filtración. El filtrado se secó, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, y se eluyó con metanol al 10 por ciento en acetato de etilo, para dar la 5-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-pir¡din-2-amina 143-3 como un sólido grisáceo. MS m/z 175.2 (M + 1).
Paso 2: A una mezcla del ácido 2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acético 26-3 (22 miligramos, 0.1 milimoles), la 5-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-piridin-2-amina 143-3 (18 miligramos, 0.1 milimoles), y hexaflurofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HATU) (40 miligramos, 0.1 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (1 mililitro), se le agregó N,N-di-isopropil-etil-amina (DIEA) (52 microlitros, 0.3 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó en sulfóxido de dimetilo y se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la N-(5-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-piridin-2-il)-2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acetamida 143. MS m/z 384.1 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 010.91 (s, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
Ejemplo 22 2-(2',3-dimetil-2,4'-bipiridin-5-il)-N-(5-(pirazin-2-il)-piridin-2-il)- acetamida (145) Paso 1: A un matraz sellado se le agregaron la 5-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-¡l)-piridin-2-amina 145-1 (1.54 gramos, 7 milimoles), la 3-cloro-piridazina 145-2 (0.8 gramos, 7 milimoles), Pd(PPh3)4 (500 miligramos, 0.7 milimoles), tolueno (50 mililitros), etanol (12 mililitros), y Na2C03 2M (11 mililitros). La mezcla de reacción se burbujeó con nitrógeno durante 2 minutos, y se agitó a 90°C durante 10 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, los solventes se evaporaron, y el residuo se volvió a disolver en dicloro-metano (200 mililitros), y se trató con una solución acuosa de HCI 1 (50 mililitros). Las dos capas se separaron, y la capa acuosa se trató con una solución acuosa de NaOH al 10 por ciento para ajustar el pH hasta alrededor de 13. La solución resultante se evaporó, y el sólido restante se extrajo con acetato de etilo (100 mililitros, 3 veces). Las fases orgánicas combinadas se concentraron para dar la 5-(piridazin-3-il)-piridin-2-amina 145-3 como un sólido color café oscuro. MS m/z 173.1 (M + 1).
Paso 2: Una mezcla del ácido 2-(6-cloro-5-metil-piridin-3-il)-acético 86-7 (241 miligramos, 1.3 milimoles), la 5-(piridazin-3-il)-piridin-2-amina 145-3 (224 miligramos, 1.3 milimoles), 1 ,3-diciclo-hexil-carbodi-imida (325 miligramos, 1.6 milimoles), y 4-(dimetil-amino)-piridina (26 miligramos, 0.26 milimoles) en N,N-dimet¡l-formamida (6 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla de reacción se filtró, para remover el sólido, y el filtrado se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró a sequedad mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, y se eluyó con metanol al 5 por ciento en dicloro-metano, para dar la 2-(6-cloro-5-metil-piridin-3-il)-N-(5-(piridazin-3-il)-piridin-2-il)-acetamida 145-4 como un sólido amarillo pálido. MS m/z 340.2 (M + 1).
Paso 3: A un tubo de reacción que contenía la 2-(6-cloro-5-metil-piridin-3-il)-N-(5-(piridazin-3- il)-piridin-2-il)-acetamida 145-4 (68 miligramos, 0.2 milimoles), 2-metil-4-(tributil-estanil)-piridina (76 miligramos, 0.2 milimoles), y Pd(PPh3)4 (22 miligramos, 0.02 milimoles) bajo argón, se le agregó dimetil-formamida (0.9 mililitros). La mezcla se agitó a 120°C durante 10 horas. El producto crudo, una solución transparente, se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la 2-(2',3-dimetil-2,4'-bipiridin-5-il)-N-(5-(pirazin-2-¡l)-piridin-2-il)-acetamida 145 como un sólido blanco. MS m/z 397.2 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) d 11.14 (s, 1H), 9.22 (dd, 1H), 9.13 (d, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
Ejemplo 23 N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(2\3-dimetil-2,4'-bipiridin- 5-il)-acetamida (148) Paso 1: A una mezcla del ácido 2-(6-cloro-5-metil-piridin-3-il)-acético 74-4 (100 miligramos, 0.54 milimoles), la 1-(4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-1 -N)-etanona 111-4 (140 miligramos, 0.64 milimoles), y hexaflurofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-?,?,?',?'-tetrametil-uronio (HATU) (220 miligramos, 0.58 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (2 mililitros), se le agregó N,N-di-isopropil- etil-amina (DIEA) (280 microlitros, 1.62 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó en acetato de etilo, se lavó con NaHC03 saturado, entonces con salmuera, y se secó sobre Na2S04- El solvente se removió mediante evaporación giratoria, para dar la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(6-cloro-5-metil-piridin-3-il)-acetamida 148-1 (210 miligramos, 100 por ciento). MS m/z 388.1 (M + 1).
Paso 2: A la mezcla de la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(6-cloro-5-metil-piridin-3-il)-acetamida 148-1 (80 miligramos, 0.21 milimoles), y la 2-metil-4-(tributil-estanil)-piridina 148-2 (75 miligramos, 0.21 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (1.5 mililitros), se le agregó [1 ,1'-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno]-dicloro-paladio(ll) (30 miligramos, 0.18 milimoles). La reacción se agitó a 110°C durante 20 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(2',3-dimetil-2,4'-bipiridin-5-il)-acetamida 148 como un sólido grisáceo. MS m/z 445.2 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 010.57 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.50 (b, 4H), 3.09 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.97 (s, 3H).
Ejemplo 24 1 -óxido de 2-metil-4-(3-metil-5-(2-oxo-2-(5-(pirazin-2-il)-piridin-2-il- amino)-etil)-p¡ridin-2-il)-piridina (156) Compuesto 56 Paso 1: A un matraz se le agregaron la 5-bromo-2-cloro-3-metil-piridina 156-1 (4.13 gramos, 20 milimoles), Cul (380 miligramos, 2.00 milimoles), Cs2C03 (18 gramos, 60 milimoles), ácido 2-picolínico (480 miligramos, 4.00 milimoles). El matraz se evacuó y se retro-llenó con argón 3 veces. Se agregó dioxano anhidro (40 mililitros) al matraz, seguido por el malonato de dietilo 156-2 (6 mililitros, 40 milimoles). La mezcla se agitó a 96°C durante 36 horas bajo argón. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La porción orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se concentró mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea, se eluyó con acetato de etilo al 20 por ciento en hexanos, para dar el 2-(6-cloro-5-metil-piridin-3-il)- malonato de dietilo 156-3 como un aceite incoloro. MS m/z 286.1 (M + 1).
Paso 2: A un matraz de reacción que contenía el 2-(6-cloro-5-metil-piridin-3-il)-malonato de dietilo 156-3 (1.00 gramos, 4.00 milimoles), 2-metil-4-(tributil-estanil)-piridina (1.53 gramos, 4.00 milimoles), y Pd(PPh3)4 (440 miligramos, 0.4 milimoles) bajo argón, se le agregó dimetil-formamida (20 mililitros). La mezcla se agitó a 120°C durante 10 horas. Después de que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se le agregó una solución acuosa de KF 1N, y se agitó durante 15 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y las dos capas se separaron. La capa orgánica se lavó adicionalmente con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró a sequedad mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, y se eluyó con metanol al 5 por ciento en dicloro-metano, para dar el 2-(2',3-dimetil-2,4'-bipiridin-5-il)-malonato de dietilo 156-4 como un aceite incoloro. MS m/z 343.1 (M + 1).
Paso 3: Una mezcla del 2-(2',3-dimetil-2,4'-bipiridin-5-il)-malonato de dietilo 156-4 (935 miligramos, 3 milimoles), y NaOH (480 miligramos, 12 milimoles) en tetrahidrofurano (1.8 mililitros) y agua (1.8 mililitros), se agitó a 65°C durante 3 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se trató con una solución acuosa de HCI 3N, para ajusfar el pH alrededor de 3, y entonces se agitó durante 15 minutos. La solución resultante se evaporó a sequedad, y el sólido restante se extrajo con metanol al 20 por ciento en acetato de etilo. La extracción orgánica se concentró, para dar el ácido 2-(2',3-dimetil-2,4'-bipiridin-5-il)-acético 156-5 como un sólido blanco. MS m/z 243.1(M + 1).
Paso 4: A una solución del ácido 2-(2',3-dimetil-2,4'-bipiridin-5-il)-acético 156-5 (100 miligramos, 0.41 milimoles) en dicloro-metano (3 mililitros) y metanol (0.5 mililitros), se le agregó mCPBA (91 miligramos, 0.41 milimoles) en pequeñas porciones a 0°C. La mezcla se agitó durante 3 horas a 0°C, y entonces se concentró a sequedad, para dar el 1-óxido de 4-(5-(carboxi-metil)-3-metil-piridin-2-il)-2-metil-piridina 156-6 como un sólido blanco, el cual se utilizó para el siguiente paso sin mayor purificación. MS m/z 259.1 (M + 1).
Paso 5: Una mezcla del 1-óxido de 4-(5-(carbox¡-metil)-3-metil-piridin-2-il)-2-metil-piridina 156-6 a partir del paso 4 (0.41 milimoles), la 5-(pirazin-2-il)-piridin-2-amina 86-3 (141 miligramos, 0.82 milimoles), 1 ,3-diciclohexil-carbodi-imida (188 miligramos, 0.90 milimoles), y 4-(dimetil-amino)-piridina (16 miligramos, 0.16 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (2 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. El producto crudo se filtró, para remover el material insoluble, y el filtrado se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar el 1-óxido de 2-metil-4-(3-metil-5-(2-oxo-2-(5-(pirazin-2-il)-piridin-2-il-amino)-etil)-piridin-2-il)-piridina 156 como un sólido blanco. MS m/z 413.2 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) d 11.12 (s, 1H), 9.31 (d, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
Ejemplo 25 N-(5-(4-acetil-piperazin-1-il)-piridin-2-il)-2-(3-metil-4-(2-metil-piridin- 4-il)-fenil)-acetamida (159) Paso l: A una mezcla del ácido 2-(4-bromó-3-metil-fenil)-acético 24-5 (100 miligramos, 0.44 milimoles), la 1 -(4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-1 -il)-etanona 111-4 (96 miligramos, 0.44 milimoles), y hexaflurofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-?,?,?',?'-tetrametil-uronio (HATU) (200 miligramos, 0.53 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (2 mililitros), se le agregó N,N-d¡-¡sopropil-etil-amina (DIEA) (230 microlitros, 1.32 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04, y el solvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, para dar la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(4-bromo-3-metil-fenil)-acetamida 159-1. MS m/z 431.1 (M + 1).
Paso 2: A la mezcla de la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-pir¡din-2-il)-2-(4-bromo-3-metil-fenil)-acetamida 159-1 (65 miligramos, 0.15 milimoles), y la 2-metil-4-(tributil-estanil)-piridina 159-2 (58 miligramos, 0.15 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (0.8 mililitros), se le agregó [1 ,1'-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno]-dicloro-paladio(ll) (30 miligramos, 0.036 milimoles). La reacción se agitó a 110°C durante 20 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó en sulfóxido de dimetilo y se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(3-metil-4-(2-metil-piridin-4-¡l)-fenil)-acetamida 159 como un sólido grisáceo. MS m/z 444.2 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 010.47 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.12-7.09 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.08 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.97 (s, 3H).
Ejemplo 26 N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(3-fluoro-4-(2-metil-piridin- 4-il)-fenil)-acetamida (168) Paso l: A una mezcla del ácido 2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-acético 168-1 (188 miligramos, 1.0 milimoles), la 1 -(4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-1 -il)-etanona 111-4 (220 miligramos, 1.0 milimoles), y hexaflurofosfato de 0-(7-azabenzotr¡azol-1 -M)-?,?,?',?'-tetrametil-uronio (HATU) (400 miligramos, 1.05 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (4 mililitros), se le agregó N.N-di-isopropil-etil-amina (DIEA) (521 microlitros, 3.0 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04, y el solvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, para dar la N -(5-(4-acetil- ¡perazi n -1 - il)-piridin-2-il)-2-(4-cloro-3-fluoro-fen¡l)-acetamida 168-2. MS miz 391.1 (M + 1).
Paso 2: A la mezcla de la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-acetamida 168-2 (80 miligramos, 0.2 milimoles), y 2-metil-4-(tributil-estanil)-piridina (78 miligramos, 0.2 milimoles) en N,N-dimetil-formam¡da (0.6 mililitros), se le agregó [1 ,1'-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno]-dicloro-paladio(ll) (33 miligramos, 0.04 milimoles). La reacción se agitó a 110°C durante 20 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó en sulfóxido de dimetilo y se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(3-fluoro-4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acetamida 168 como un sólido blanco. MS m z 448.1 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 610.57 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.44-7.29 (m, 5H), 3.77 (s, 2H), 3.58 (b, 2H), 3.14 2H), 3.08 (b, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
Ejemplo 27 N-(5-(4-acetil-piperazin-1-il)-piridin-2-il)-2-(4-(2-metil-piridin-4-il)- (trifluoro-metil)-fenil)-acetamida (172) A un recipiente de reacción cargado con la N-(5-(4-acetil- piperazin-1-il)-piridin-2-il)-2-(4-bromo-3-(trifluoro-metil)-fenil)- acetamida 192-1 (300 miligramos, 0.62 milimoles), el ácido 2-metil- piridin-4-il-borónico 172-1 (127 miligramos, 0.93 milimoles), y Pd(PPh3)4 (36 miligramos, 0.03 milimoles), se le agregaron tolueno (6 mililitros), etanol (2 mililitros), y carbonato de sodio saturado (2 mililitros). La mezcla de reacción se inundó con nitrógeno, y se calentó a 110°C durante 10 horas. Después de que la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se dividió entre acetato de etilo y NaHC03 saturado, y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. El solvente se removió mediante evaporación giratoria, y el residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-p¡ridin-2-il)-2-(4-(2-metil- piridin-4-il)-3-(trifluoro-metil)-fen¡l)-acetam¡da 172. MS m/z 498.2 (M + 1). 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 510.67 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (m, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.58 (b, 4H), 3.14 (b, 2H), 3.09 (b, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
Ejemplo 28 N-(5-(4-(ciano-metil)-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(4-(2-metil-piridin- 4-il)-fenil)-acetamida (175) Paso 1: Una mezcla de la 2-(4-(2-metil-p¡ridin-4-il)-fenil)-N-(5-(piperazin-1 -M)-pirid¡n-2-il)-acetamida 131-1 (39 miligramos, 0.10 milimoles), 2-bromo-acetonitrilo (8 microlitros, 0.12 milimoles), y carbonato de potasio (28 miligramos, 0.20 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (1 mililitro), se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en agua (5 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo (5 mililitros, 3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la N-(5-(4-(ciano-metil)-piperazin-1-il)-piridin-2-il)-2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acetamida 175. MS m/z 427.2 (M + 1); ? RMN 400 MHz (MeOD) d 8.37(d, 1H), 7.94(s, 1H), 7.87(d, 1H),7.68(d, 2H), 7.55(s, 1H), 7.48-7.44(m, 3H), 7.36(dd, 1H), 3.74(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.17(t, 4H), 2.69(t, 4H),2.54(S, 3H).
Ejemplo 29 N-(5-(4-ciano-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(4-(2-metil-piridin-4-il)- fenil)-acetamida (176) Paso 1: Una mezcla de la 2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenM)-N-(5-(piperazin-1 -M)-p¡r¡din-2-il)-acetamida 131-1 (39 miligramos, 0.10 milimoles), bromuro de cianógeno (13 miligramos, 0.12 milimoles), y carbonato de potasio (28 miligramos, 0.20 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (1 mililitro), se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en agua (5 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo (5 mililitros, 3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la N-(5-(4-ciano-piperazin-1 - il)-p¡ridin-2-il)-2-(4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acetamida 176. MS m/z 413.2 (M + 1); H RMN 400 MHz (MeOD) d 8.39(d, 1Hz), 7.96(s, 1H), 7.89(d, 1H),7.68(d, 2H), 7.58(s, 1H), 7.50(d, 1H), 7.46(d, 2H), 7.37(dd, 1H), 3.74(s, 2H), 3.35(t, 4H), 3.18(t, 4H),2.55(s, 3H).
Ejemplo 30 N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(4-(2-cloro-piridin-4-il)- fen¡l)-acetam¡da (177) Paso 1 : A una mezcla del ácido 2-(4-yodo-fenil)-acético 177-1 (524 miligramos, 2.0 milimoles), la 1 -(4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-1 -il)-etanona 111-4 (440 miligramos, 2.0 milimoles), y hexaflurofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HATU) (798 miligramos, 2.1 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (10 mililitros), se le agregó N,N-dj-isopropil-etil-amina (DIEA) (1.04 mililitros, 6.0 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó en acetato de etilo, se lavó con NaHC03 saturado, entonces con salmuera, y se secó sobre Na2S04. El solvente se removió mediante evaporación giratoria, para dar la N-(5- (4-acetil -piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(4-yodo-fenil)-acetamida 177-2 como un sólido bronceado. MS m/z 465.2 (M + 1).
Paso 2: A un tubo sellado se le agregaron la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(4-yodo-fenil)-acetamida 177-2 (100 miligramos, 0.22 milimoles), el ácido 2-cloro-piridin-4-il-borónico 177-3 (52 miligramos, 0.33 milimoles), Pd(PPh3)4 (23 miligramos, 0.02 milimoles), Na2C03 saturado (1 mililitro), etanol (1 mililitro), y tolueno (3 mililitros). La reacción se calentó a 110°C, y se agitó durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y entonces se extrajo con acetato de etilo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, y se eluyó con acetato de etilo, para dar la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 - il ) -pi ridi n-2- il) -2-(4- (2-f luoro-pi ridi ?-4-i I) -f eni I) -acetamida 177 como un sólido grisáceo. MS m/z 450.1 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 610.51 (S, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.37 (dd, 1H), 3.68 (s, 2H); 3.52 (m, 4H), 3.09 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 1.97 (s, 3H).
Ejemplo 31 N-(5-(4-aceti l-pipe raz¡n-1 -i l)-piridin-2-il)-2-(4-(2-f luoro-pi ridin-4-il)- fenil)-acetamida (178) 177-2 178-1 Compuesto 178 A un tubo sellado se le agregaron la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(4-yodo-fenil)-acetam¡da 177-2 (520 miligramos, 1.1 milimoles), el ácido 2-fluoro-piridin-4-il-borónico 178-1 (237 miligramos, 1.6 milimoles), Pd(PPh3)4 (65 miligramos, 0.055 milimoles), Na2C03 saturado (5 mililitros), etanol (5 mililitros), y tolueno (15 mililitros). La reacción se calentó a 110°C, y se agitó durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y entonces se extrajo con acetato de etilo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, y se eluyó con acetato de etilo, para dar la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 - il)-piridin-2-il)-2-(4-(2-fluoro-piridin-4-il)-fenil)-acetamida 178 como un sólido grisáceo. MS m/z 434.2 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 510.58 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.04 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.44 (dd, 1H, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.8 Hz), 3.76 (s, 2H), 3.59 (b, 4H), 3.16 (t, 2H, J = 2.8 Hz), 3.09 (t, 2H, J = 2.8 Hz), 2.04 (S, 3H).
Ejemplo 32 2-(3-ciano-4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-N-(5-(piridazin-3-il)-piridin-2- il)-acetamida (181) 111-10 145-3 Compuesto 181 Paso 1 : Una mezcla del ácido 2-(3-ciano-4-(2-metil-piridin- 4-il)-fenil)-acético 111-10 (50 miligramos, 0.2 milimoles), la 5- (piridazin-3-il)-piridin-2-amina 145-3 (34 miligramos, 0.2 milimoles), 1 ,3-diciclohexil-carbodi-imida (50 miligramos, 0.24 milimoles), y 4- (dimetil-amino)-piridina (4 miligramos, 0.04 milimoles) en N,N- dimetil-formamida (0.9 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. El producto crudo se filtró, para remover el material insoluble, y el filtrado se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la 2-(3-ciano-4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-N-(5- (piridazin-3-il)-piridin-2-il)-acetamida 181 como un sólido blanco. MS m/z 407.2 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (DMSO-de) d 11.13 (s, 1H), 9.22 (dd, 1H), 9.13 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.48 9s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.56 (s, 3H).
Ejemplo 33 N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-p¡rid¡n-2-il)-2-(3-metoxi-4-(2-metil- piridin-4-il)-fenil)-acetamida (182) Paso 1 : A la solución del ácido 2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-acético 182-1 (364 miligramos, 2 milimoles), y trietil-amina (404 miligramos, 4 milimoles) en dicloro-metano (40 mililitros), se le agregó lentamente anhídrido tríflico (564 miligramos, 2 milimoles) a 0°C. La reacción se calentó hasta la temperatura ambiente después de la adición, y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entonces entre dicloro-metano y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S0 . El solvente se removió mediante evaporación giratoria, para dar el ácido 2-(3-metoxi-4-(trifluoro-metil-sulfoniloxi)-fenil)-acético 182-2 (590 miligramos, 95 por ciento).
Paso 2: A la mezcla del ácido 2-(3-metoxi-4-(trifluoro-metil-sulfoniloxi)-fenil)-acético 182-2 (590 miligramos, 1.9 milimoles), y 2-metil-4-(tributil-estanil)-piridina (730 miligramos, 1.9 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (2.0 mililitros), se le agregó [1 , 1 '- bi s- (d i f en i I-fosfino)-ferroceno]-dicloro-paladio(ll) (33 miligramos, 0.04 milimoles). La reacción se agitó a 110°C durante 20 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó en sulfóxido de dimetilo, y se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar el ácido 2-(3-metoxi-4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acético 182-3. MS m/z 258.1 (M + 1).
Paso 3: A una mezcla del ácido 2-(3-metoxi-4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acético 182-3 (26 miligramos, 0.1 milimoles), la 1-(4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-1 -il)-etanona 111-4 (22 miligramos, 0.1 milimoles), y hexaflurofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)- ? ,?,?' ,?'-tetrametil-uronio (HATU) (38 miligramos, 0.1 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (0.6 mililitros), se le agregó N,N-di-isopropil-etil-amina (DIEA) (52 microlitros, 0.3 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó en sulfóxido de dimetilo, y se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(3-metoxi-4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acetamida 182. MS m/z 460.2 (M + 1). 1H RMN 400 MHz (D SO-d6) d10.52 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (d, 1 H), 7.43-7.30 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.72 (b, 2H), 3.57 (b. 2H), 3.14 (b, 2H), 3.07(b, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
Ejemplo 34 N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(4-(2-metil-piridin-4-il)- fenil)-acetamida (183) Paso 1: A un tubo sellado se le agregaron la 5-bromo-2-yodo-pirimidina 183-1 (114 miligramos, 0.4 milimoles), la 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridina 183-2 (88 miligramos, 0.4 milimoles), Pd(PPh3)4 (23 miligramos, 0.02 milimoles), Na2C03 (170 miligramos, 1.6 milimoles), tolueno (0.4 mililitros), H20 (0.4 mililitros), y etanol (0.1 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 10 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, los solventes se evaporaron, y el residuo se volvió a disolver en agua (3 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo (5 mililitros, 3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, y se eluyó con acetato de etilo al 20 por ciento en hexano, para dar la 5-bromo-2-(2-metil-pir¡din-4-il)-pirimidina 183-3. MS m/z 250.0 (M + 1).
Paso 2: A un tubo sellado se le agregaron la 5-bromo-2-(2-metil-piridin-4-il)-pirimidina 183-3 (50 miligramos, 0.20 milimoles), cloruro de (2-terbutoxi-2-oxoetil)-zinc(ll) 0.5 M en éter (0.60 mililitros, 0.30 milimoles), Pd(dba)2 (6 miligramos, 0.01 milimoles), Q-fos (14 miligramos, 0.02 milimoles), y tetrahidrof urano (1.5 mililitros). La mezcla de reacción se burbujeó con nitrógeno durante 1 minuto, y se agitó a 100°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, todos los solventes se evaporaron, y el residuo se volvió a disolver en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró a sequedad mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, y se eluyó con acetato de etilo al 25 por ciento en hexano, para dar el 2-(2-(2-metil-piridin-4-il)-pirimidin-5-il)-acetato de terbutilo 183-4. MS m/z 286.2 (M + 1 ).
Paso 3: Una mezcla del 2-(2-(2-metil-piridin-4-il)-pirimidin- 5-il)-acetato de terbutilo 183-4 (35 miligramos, 0.12 milimoles), y ácido trifluoro-acético (0.5 mililitros) en dicloro-metano (3 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los solventes se evaporaron a sequedad bajo un alto vacío. El producto crudo, el ácido 2-(2-(2-metil-piridin-4-il)-pirimidin-5-il)-acético 183-5, se disolvió en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (2 mililitros). A la solución se le agregaron 1 -(4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-1 -il)-etanona (35 miligramos, 0.16 milimoles), y ?,?-di-isopropil-etil-amina (DIEA) (107 microlitros, 0.61 milimoles), antes de agregar hexaflurofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (70 miligramos, 0.18 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la N-(5-(4-acetil-piperazin-1-il)-piridin-2-il)-2-(2-(2-metil-piridin-4-il)-pirimidin-5-il)-acetamida 183. MS m/z 433.2 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (MeOD) d 8.47(s, 2H), 8.50(d, 1H), 8.22(s, 1H),8.14(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.38(dd, 1H), 3.83(s, 2H), 3.68(t, 2H), 3.64(t, 2H), 3.15(t, 2H), 3.09(t, 2H), 2.58(s, 3H), 2.09(s, 3H).
Ejemplo 35 N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -i l)-piri din -2-il)-2-(3-cloro-2'- metí 1-2,4'- bipiridin-5-il)-acetamida (184) Paso 1: A un tubo sellado se le agregaron la 5-bromo-2,3- dicloro-piridina 184-1 (113 miligramos, 0.50 milimoles), el cloruro de (2-terbutoxi-2-oxoetil)-zinc(ll) 0.5 M 86-5 en éter (1.2 mililitros, 0.60 milimoles), Pd(dba)2 (14 miligramos, 0.025 milimoles), Q-fos (36 miligramos, 0.05 milimoles), y tetrahidrofurano (1.5 mililitros). La mezcla de reacción se burbujeó con nitrógeno durante 1 minuto, y se agitó a 70°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, todos los solventes se evaporaron, y el residuo se volvió a disolver en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró a sequedad mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, y se eluyó con acetato de etilo al 20 por ciento en hexano, para dar el 2-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-acetato de terbutilo 184-3. MS m/z 262.1 (M + 1).
Paso 2: Una mezcla del 2-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-acetato de terbutilo 184-3 (130 miligramos, 0.49 milimoles), y ácido trlfluoro-acético (0.5 mililitros) en dicloro-metano (3 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los solventes se evaporaron a sequedad bajo un alto vacío. El producto crudo, el ácido 2-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-acét¡co 184-4, se disolvió en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (3 mililitros). A la solución se le agregaron 1-(4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-1 -il)-etanona (128 miligramos, 0.58 mili-moles), y N,N-di-isopropil-etil-amina (DIEA) (435 microlitros, 2.5 milimoles), antes de agregar el hexaflurofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 - il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (277 miligramos, 0.73 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió mediante evaporación giratoria. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, y se eluyó con metanol al 5 por ciento en CH2CI2 para dar la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(5,6-dicloro-piridin-3-il)-acetamida 184-5. MS m/z 408.1 (M + 1): Paso 3: A un tubo sellado se le agregaron la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 - il)-piridin-2-il)-2-(5,6-d¡cloro-piridin-3-il)-ácetamida 184-5 (65 miligramos, 0.16 milimoles), la 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridina 183-2 (42 miligramos, 0.19 milimoles), Pd(PPh3)4 (9 miligramos, 0.08 milimoles), Na2C03 (84 miligramos, 0.79 milimoles), DME (0.5 mililitros), H20 (0.5 mililitros), y etanol (0.1 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, los solventes se removieron mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la N-(5-(4-acetil-piperazin-1-il)-piridin-2-il)-2-(2-(2-metil-piridin-4-il)-pirimidin-5-il)-acetamida 184. MS m/z 465.2 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (MeOD) d 8.52(d, 2H), 8.46(d, 1H), 7.98-7.95(m, 2H),7.87(d, 1H), 7.53(s, 1H), 7.49-7.46(m, 1Hz), 7.36(dd, 1H), 3.81(s, 2H), 3.67(t, 2H), 3.62(t, 2H), 3.13(t, 2H), 3.08(t, 2H), 2.56(s, 3H), 2.08(s, 3H).
Ejemplo 36 N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(3-ciano-2'-metil-2,4'- bipiridin-5-il)-acetamida (188) Paso 1: A un tubo sellado se le agregaron la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 - il)-piridin-2-il)-2-(3-cloro-2'-metil-2,4'-bipiridin-5-il)-acetamida 184 (46 miligramos, 0.10 milimoles), cianuro de zinc (14 miligramos, 0.12 milimoles), Pd2(dba)3 (9 miligramos, 0.010 milimoles), Q-fos (9 miligramos, 0.022 milimoles), y 1 mililitro de N,N-dimet¡l-formamida/H20 (99/1, volumen/volumen). La mezcla de reacción se burbujeó con nitrógeno durante 1 minuto, y se agitó a 130°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, los solventes se evaporaron, y el producto crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-pir¡din-2-il)-2-(3-ciano-2'-metil-2,4'-bip¡r¡d¡n-5-il)-acetamida 188. MS m/z 456.2 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (MeOD) d 8.85(d, 1H), 8.56(d, 1H), 8.28(d, 1H),7.98(s, 1Hz), 7.88(d, 1H), 7.78(s, 1H), 7.73-7.70(m, 1Hz), 7.39(dd, 1H), 3.89(s, 2H), 3.69(t, 2H), 3.65(t, 2H), 3.16(t, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.61(s, 3H), 2.09(s, 3H).
Ejemplo 37 N-(5-(4-acetil-p¡perazln-1 - il)-piridin-2-il)-2-(2'-metil-3-(trif luoro-metil)- 2,4'-bipiridin-5-¡l)-acetamida (189) Paso : A un tubo sellado se le agregaron la 5-bromo-2-cloro-3-(trifluoro-metil)-p¡rid¡na 189-1 (170 miligramos, 0.65 milimoles), el cloruro de (2-terbutoxi-2-oxoetil)-zinc(ll) 0.5 M 86-5 en éter (1.57 mililitros, 0.78 milimoles), Pd(dba)2 (19 miligramos, 0.03 milimoles), Q-fos (46 miligramos, 0.06 milimoles), y tetrahidrofurano (3 mililitros). La mezcla de reacción se burbujeó con nitrógeno durante 1 minuto, y se agitó a 100°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, todos los solventes se evaporaron, y el residuo se volvió a disolver en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró a sequedad mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, y se eluyó con acetato de etilo al 20 por ciento en hexano, para dar el 2-(6-cloro-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-acetato de terbutilo 189-3. MS m/z 296.1 (M + 1).
Paso 2: A un tubo sellado se le agregaron el 2-(6-cloro-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il)-acetato de terbutilo 189-3 (318 m i I i -gramos, 1.08 milimoles), de 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-pirid¡na (283 miligramos, 1.29 milimoles), Pd(PPh3)4 (62 miligramos, 0:05 milimoles), Na2C03 (342 miligramos, 3.22 milimoles), tolueno (3 mililitros), HsO (3 mililitros), y etanol (0.75 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, los solventes se evaporaron, y el residuo se volvió a disolver en agua (10 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo (10 mililitros, 3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, y se eluyó con acetato de etilo al 30 por ciento en hexano hasta obtener el 2-(2'-metil-3-(trifluoro-metil)-2,4'-bipiridin-5-il)-acetato de terbutilo 189-4. MS m/z 35.2 (M + 1).
Paso 3: Una mezcla del 2-(2'-metil-3-(trifluoro-metil)-2,4'-bipiridin-5-il)-acetato de terbutilo 189-4 (230 miligramos, 0.65 milimoles), y ácido trifluoro-acético (1 mililitro) en dicloro-metano (5 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Los solventes se evaporaron a sequedad bajo un alto vacío. El producto crudo, el ácido 2-(2'-metil-3-(trifluoro-metil)-2,4'-bipiridin-5-il)-acético 189-5, se disolvió en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (4 mililitros). A la solución se le agregaron 1 -(4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-1 -il)-etanona (173 miligramos, 0.78 milimoles), y N,N-di-isopropM-etil-amina (DIEA) (910 microlitros, 5.22 milimoles), antes de agregar hexaflurofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (372 miligramos, 0.98 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la N-(5-(4-acetil-piperazln-1-il)-piridin-2-il)-2-(2'-metil-3-(trifluoro-metil)-2,4'-bipiridin-5-il)-acetamida 189. MS m/z 499.2 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (MeOD) d 8.78(s, 1H), 8.48(d, 1H), 8.26(s, 1 H),7.99(s, 1H), 7.88(d, 1H), 7.42-7.36(m, 2H), 7.31(d, 1H), 3.92(s, 2H), 3.69(t, 2H), 3.65(t, 2H), 3.16(t, 2H), 3.11(t, 2H), 2.57(s, 3H), 2.09(s, 3H).
Ejemplo 38 N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(3-fluoro-2'-metil-2,4'- bipiridin-5-il)-acetamida (190) Paso 1 : A un tubo sellado se le agregaron la 5-bromo-2-cloro-3-fluoro-piridina 190-1 (210 miligramos, 1.0 milimoles), el cloruro de (2-terbutoxi-2-oxoetil)-zinc(ll) 0.5 M 86-5 en éter (2.4 mililitros, 1.2 milimoles), Pd(dba)2 (29 miligramos, 0.005 milimoles), Q-fos (71 miligramos, 0.10 milimoles), y tetrahidrofurano (3 mililitros). La mezcla de reacción se burbujeó con nitrógeno durante 1 minuto, y se agitó a 100°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, todos los solventes se evaporaron, y el residuo se volvió a disolver en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró a sequedad mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, y se eluyó con acetato de etilo al 20 por ciento en hexano, para dar el 2-(6-cloro-5-fluoro-piridin-3-il)-acetato de terbutilo 190-3. MS m/z 246.1 ( + 1).
Paso 2: Una mezcla del 2-(6-cloro-5-fluoro-pirid¡n-3-il)-acetato de terbutilo 190-3 (123 miligramos, 0.50 milimoles), y ácido trifluoro-acético (0.5 mililitros) en dicloro-metano (3 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los solventes se evaporaron a sequedad bajo un alto vacío. El producto crudo, el ácido 2-(6-cloro-5-fluoro-piridin-3-il)-acético 190-4, se disolvió en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (3 mililitros). A la solución se le agregaron la 1 -(4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-1 -il)-etanona (110 miligramos, 0.50 milimoles), y N,N-di-isopropil-etil-amina (DIEA) (500 microlitros, 2.87 milimoles), antes de agregar hexaflurofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1 - il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (285 miligramos, 0.75 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió mediante evaporación giratoria. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, y se eíuyó con metanol al 5 por ciento en CH2CI2 para dar la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(6-cloro-5-fluoro-piridin-3-il)-acetamida 190-5. MS m/z 392.2 (M + 1).
Paso 3: A un tubo sellado se le agregaron la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 - il)-piridin-2-il)-2-(6-cloro-5-fluoro-piridin-3-il)-acetamida 190-5 (59 miligramos, 0.15 milimoles), la 2-metil-4-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridina 183-2 (49 miligramos, 0.23 milimoles), Pd(PPh3)4 (9 miligramos, 0.08 milimoles), Na2C03 (79 miligramos, 0.75 milimoles), tolueno (0.8 mililitros), H20 (0.8 mililitros), y etanol (0.2 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, los solventes se removieron mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la N-(5-(4-acetil-piperazin-1-il)-piridin-2-il)-2-(3-fluoro-2'-metil-2,4'-bipiridin-5-il)-acetamida 190. MS m/z 449.2 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (MeOD) d 8.48-8.46(m, 2H), 7.96(s, 1H), 7.87(d, 1H), 7.81(s, 1H), 7.75-7.69(m, 2Hz), 7.36(dd, 1H), 3.84(s, 2H), 3.67(t, 2H), 3.62(t, 2H), 3.13(t, 2H), 3.08(t, 2H), 2.56(s, 3H), 2.08(s, 3H).
Ejemplo 39 N-(5-(4-acetil-piperazin-1-il)-piridin-2-il)-2-(2-fluoro-5-metil-4-(2- metil-piridin-4-il)-fen¡l)-acetamida (191) Paso 1: A un matraz de fondo redondo cargado con la 4-bromo-2-fluoro-5-metil-anilina 191-1 (2.04 gramos, 10 milimoles), el ácido 2-metil-p¡ridin-4-il-borónico 191-2 (1.37 gramos, 10 milimoles), y Pd(PPh3)4 (0.4 gramos, 0.35 milimoles), se le agregaron tolueno (30 mililitros), etanol (10 mililitros), y carbonato de sodio saturado (10 mililitros). El matraz se inundó con nitrógeno, y la reacción se calentó a reflujo durante 10 horas. Después de que la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se dividió entre acetato de etilo y NaHC03 saturado, y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. El solvente se removió mediante evaporación giratoria, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, y se eluyó con acetato de etilo al 50 por ciento en hexano, para dar la 2-fluoro-5-metil-4-(2-metil-piridin-4-il)-anilina 191-3. MS m/z217.1 (M + 1).
Paso 2: A la solución de la 2-fluoro-5-metil-4-(2-metil-piridin-4-il)-anilina 191-3 (1.02 gramos, 4.7 milimoles) en CH2I2 (16 mililitros), se le agregó lentamente nitrito de isoamilo (6 mililitros) a -10°C. Después de 20 minutos, la reacción se calentó a 100°C durante 2 horas. El solvente se removió mediante evaporación giratoria, y el residuo se disolvió en acetato de etilo, y se lavó con Na2S205, salmuera, y se llevó a sequedad mediante evaporación giratoria. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, y se eluyó con acetato de etilo al 40 por ciento en hexano, para dar la 4-(5-fluoro-4-yodo-2-metil-fenil)-2-metil-piridlna 191-4. MS m/z 328.10 (M + 1).
Paso 3: A un tubo sellado cargado con la 4-(5-fluoro-4-yodo-2-metil-fen¡l)-2-metil-piridina 191-4 (200 miligramos, 0.6 milimoles), Pd2(dba)3 (28 miligramos, 0.03 milimoles), y Q-fos (21 miligramos, 0.03 milimoles), se le agregó tetrahidrofurano anhidro (2.5 mililitros). El recipiente de reacción se inundó con nitrógeno y subsiguientemente se agregó cloruro de (2-terbutoxi-2-oxoetil)-zinc(ll) (0.5 en éter, 1.34 mililitros, 0.67 milimoles). La reacción se calentó a 70°C durante 12 horas. El solvente se removió mediante evaporación giratoria, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, y se eluyó con acetato de etilo al 50 por ciento en hexano, para dar el 2-(2-fluoro-5-metil-4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acetato de terbutilo 191-5. MS m/z 316.10 (M + 1).
Paso 4: A la solución del 2-(2-fluoro-5-metil-4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acetato de terbutilo 191-5 (80 miligramos, 0.37 milimoles) en dicloró-metano (2 mililitros), se le agregó ácido trifluoro-acético (2 mililitros). La reacción sé agitó' a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente y el ácido trifluoro-acético se removieron mediante evaporación giratoria, para dar el ácido 2-(2-fluoro-5-metil-4-(2-metil-pirid¡n-4-il)-fenil)-acético 191-6. El producto se utilizó para el siguiente paso sin mayor purificación.
Paso 5: A una mezcla del ácido 2-(2-fluoro-5-metil-4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acético 191-6 (35 miligramos, 0.13 milimoles), la 1-(4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-1 -il)-etanona 111-4 (30 miligramos, 0.13 milimoles), y hexaflurofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-¡l)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HATU) (50 miligramos, 0.13 mili-moles) en N,N-dimetil-formamida (1.0 mililitros), se le agregó N,N-di-isopropil-etil-amina (DIEA) (67 microlitros, 0.4 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó en sulfóxido de dimetilo, y se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(2-fluorb-5-metil-4-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acetamida 191. MS m/z 462.2 (M + 1). 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 510.51 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (d, 1H),7.43(m, 1H), 7.32(d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.53 (b, 4H), 3.14 (b, 2H), 3.07(b, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
Ejemplo 40 N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(4-(2-met¡l-pirimidin-4-il)- 3-(trifluoro-metil)-fenil)-acetamida (192) Paso 1 : A una mezcla del ácido 2-(4-bromo-3-(trifluoro-metil)-fenil)-acético 46-6 (564 miligramos, 2.0 milimoles), la 1-(4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-1 -il)-etanona 111-4 (440 miligramos, 2.0 milimoles), y hexaflurofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-?,?,?',?'-tetrametil-uronio (HATU) (798 miligramos, 2.1 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (6 mililitros), se le agregó N,N-di-isopropM-etil-amina (DIEA) (1.04 mililitros, 6.0 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04, y el solvente se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, para dar la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(4-bromo-3-(trifluoro-metil)-fenil)-acetamida 192-1 (920 miligramos, 95 por ciento). MS m/z 485.1 (M + 1).
Paso 2: Una mezcla de la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(4-bromo-3-(trifluoro-metil)-fenil)-acetamida 192-1 (0.48 gramos, 1 milimol), el 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bis-(1 ,3,2-dioxaborolano) 192-2 (0.51 gramos, 2 milimoles), KOAc (0.29 gramos, 3 milimoles), y PdCI2(dppf)2-CH2CI2 (82 miligramos, 0.1 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (5 mililitros), se inundó con nitrógeno, y se calentó a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. El solvente se evaporó, y el residuo se sometió a cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, para dar la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluoro-metil)-fenil)-acetamida 192-3. MS m/z 533.2 ( + 1).
Paso 3: Una mezcla de la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluoro-metil)-fenil)-acetamida 192-3 (53 miligramos, 0.1 mili- moles), la 4-cloro-2-metil-pirimidina 192-4 (18 miligramos, 0.14 miiimoles), Pd(PPh3) (11 miligramos, 0.01 miiimoles), y K3PO4 (42 miligramos, 0.2 miiimoles) en dioxano (1.0 mililitros) se inundó con nitrógeno, y se calentó a 100°C durante 2 horas. La sal se removió mediante filtración, y el filtrado se llevó a sequedad mediante evaporación giratoria. El residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(4-(2- metil-pirimidin-4-il)-3-(trifluoro-metil)-fenil)-acetamida 192. MS m/z 499.2 ( + 1). 1H RMN 400 Hz (DMSO-d6) d10.58 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.66 (b, 4H), 3.14 (b, 2H), 3.07(b, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.03 (S, 3H).
Ejemplo 41 N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(2'-fluoro-3-metil-2,4'- bipiridin-5-il)-acetamida (193) Paso 1: A un frasco de reacción se le agregó el ácido 2-(6- cloro-5-metil-pir¡d¡n-3-il)-acético 74-4 (185 miligramos, 1 milimol), el ácido 2-fluoro-piridin-4-il-borónico 193-1 (220 miligramos, 1.5 milimoles), Pd(OAc)2 (12 miligramos, 0.05 milimoles), S-Fos (41 miligramos, 0.1 milimoles), y K3PO4 (636 miligramos, 3 milimoles) en 1 mililitro de 2-butanol. La reacción se calentó a 100°C, y se agitó durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y entonces se diluyó con sulfóxido de dimetilo (DMSO). La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar el ácido 2-(2'-fluoro-3-metil-2,4'-bip¡ridin-5-il)-acético 193-2 como un sólido blanco. MS m/z 247.2 (M + 1).
Paso 2: A un frasco de reacción se le agregó el ácido 2-(2'-fluoro-3-metil-2,4'-bipiridin-5-il)-acético 193-2 (60 miligramos, 0.17 milimoles), la 1 -(4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-1 -il)-etanona 111-4 (50 miligramos, 0.22 milimoles), hexaflurofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HATU) (115 miligramos, 0.3 milimoles), y ?,?-di-isopropil-etil-amina (DIEA) (104 microlitros, 0.58 milimoles) en N,N-dimetil-formam¡da (1 mililitro) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se diluyó con sulfóxido de dimetilo, y entonces se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(2'-fluoro-3-met¡l-2,4'-bipiridin-5-il)-acetamida 193 como un sólido blanco. MS m/z 449.2 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 510.58 (s, 1H), 8.42 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.28 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H, J1 = 9.2 Hz, J2 = 3.2 Hz), 7.30 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.50 (b, 4H), 3.09 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 3.02 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 2.30 (s, 3H), 1.97 (s, 3H).
Ejemplo 42 N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(2',3-difluoro-2,4,-bipiridin- 5-il)-acetamida (194) A un frasco de reacción se le agregó la N-(5-(4-acetil- piperazin-1 - il)-piridin-2-il)-2-(6-cloro-5-fluoro-piridin-3-il)-acetamida 190-6 (66 miligramos, 0.17 milimoles), el ácido 2-fluoro-piridin-4-il- borónico 193-1 (35 miligramos, 0.25 milimoles), Pd(OAc)2 (2 miligramos, 0.009 milimoles), S-Fos (7 miligramos, 0.017 milimoles), y K3PO (108 miligramos, 0.51 milimoles) en 2-butanol (0.3 mililitros). La reacción se calentó a 100°C, y se agitó durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y entonces se diluyó con sulfóxido de dimetilo (DMSO). La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la N-(5- (4-acetil-p¡perazin-1 - il)-piridin-2-il)-2-(2',3-difluoro-2,4'-bipiridin-5-il)- acetamida 194. MS m/z 453.1 (M + 1).
Ejemplo 43 N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(4-(5-fluoro-pirimidin-4-il)- fenil)-acetamida (196) Paso 1 : Una mezcla de la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-pirid¡n-2-¡l)-2-(4-yodo-fen¡l)-acetamida 177-2 (398 miligramos, 0.86 milimoles), el 4,4,4\4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bis-(1 ,3,2-dioxa-borolano) 192-2 (380 miligramos, 1.5 milimoles), KOAc (270 miligramos, 2.7 milimoles), y PdCI2(dppf)2.CH2Cl2 (70 miligramos, 0.086 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (5 mililitros), se inundó con nitrógeno, y se calentó a 90°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. El solvente se evaporó, y el residuo se sometió a cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, para dar la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-acetamida 196- 1. MS m/z 465.2 (M + 1).
Paso 2: Una mezcla de la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-acetamida 196-1 (30 miligramos, 0.065 milimoles), la 4-cloro-5-fluoro-pirimidma 196-2 (28 miligramos, 0.21 milimoles), Pd(PPh3)4 (12 miligramos, 0.01 milimoles), y K3P04 (90 miligramos, 0.424 milimoles) en dioxano (0.6 mililitros), se inundó con nitrógeno, y se calentó a 110°C durante 2 horas. La sal se removió mediante filtración, y el filtrado se llevó a sequedad mediante evaporación giratoria. El residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-¡l)-2-(4-(5-fluoro-pirimidin-4-il)-fenil)-acetamida 196. MS m/z 435.10 (M + 1). 1H RMN 400 MHz (DMSO-de) 510.54 (s, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.86 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.37 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.09 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 1.97 (s, 3H).
Ejemplo 44 N-(5-(4-acetil-piperazin-1 - il)-piridin-2-il)-2-(2'-metil-3-(metil-sulfonil)- 2,4'-b¡piridin-'5-il)-acetamida (197) Paso 1 : La 5-bromo-2-cloro-3-(metil-sulfon¡l)-pir¡dina 197-3 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento de la literatura a partir de la de 5-bromo-2-cloro-piridin-3-amina 197-1.
Paso 2: A un tubo sellado se le agregaron la 5-bromo-2-cloro-3-(metil-sulfonil)-piridina 197-3 (60 miligramos, 0.22 milimoles), cloruro de (2-terbutoxi-2-oxoetil)-zinc(ll) 0.5 M 86-5 en éter (0.54 mililitros, 0.27 milimoles), Pd(dba)2 (6.4 miligramos, 0.001 milimoles), Q-fos (16 miligramos, 0.02 milimoles), y tetrahidrof urano (1 mililitro). La mezcla de reacción se burbujeó con nitrógeno durante 1 minuto, y se agitó a 100°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, todos los solventes se evaporaron, y el residuo se volvió a disolver en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró a sequedad mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, y se eluyó con acetato de etilo al '20 por ciento en hexano, para dar el 2-(6-cloro-5-(metil-sulfónil)-piridin-3-il)-acetato de terbutilo 197-5. MS m/z 306.1 (M + 1).
Paso 3: Una mezcla del 2-(6-cloro-5-(metil-sulfonil)-pir¡d¡n- 3-¡l)-acetato de terbutilo 197-5 (40 miligramos, 0.13 milimoles), y ácido trifluoro-acético (0.5 mililitros) en dicloro-metano (3 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los solventes se evaporaron a sequedad bajo un alto vacío. El producto crudo, el ácido 2-(6-cloro-5-(metil-sulfon¡l)-piridin-3-il)-acético 197-6, se disolvió en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (2 mililitros). A la solución se le agregaron 1 -(4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-1 -il)-etanona (35 miligramos, 0.16 milimoles), y N,N-di-isopropil-etil-amina (DIEA) (114 microlitros, 0.65 milimoles), antes de agregar hexaflurofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (75 miligramos, 0.20 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió mediante evaporación giratoria. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, y se eluyó con metanol al 5 por ciento en CH2CI2 para dar la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(6-cloro-5-(metil-sulfonil)-piridin-3-il)-acetamida 197-7. MS m/z 452.1 (M + 1).
Paso 4: A un tubo sellado se le agregaron la N-(5-(4-acetil-piperazin-1-il)-piridin-2-il)-2-(6-cloro-5-(metil-sulfonil)-pirid¡n-3-il)-acetamida 197-7 (30 miligramos, 0.07 milimoles), la 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridina 183-2 (22 miligramos, 0.10 milimoles), Pd(PPh3)4 (4 miligramos, 0.003 milimoles), Na2C03 (22 miligramos, 0.20 milimoles), tolueno (0.4 mililitros), H20 (0.4 mililitros), y etanol (0.1 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante a noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, los solventes se removieron mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(2'-metil-3-(metil-sulfonil)-2,4'-bipiridin-5-il)-acetamida 197. MS m/z 509.2 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (MeOD) d 8.81(d, 1H), 8.52(d, 1H), 8.49(d, 1H), 7.97(s, 1H), 7.87(d, 1H), 7.47(s, 1H) 7.41(dd, 1H), 7.37(dd, 1H), 3.95(s, 2H), 3.68(t, 2H), 3.63(t, 2H), 3.15(t, 2H), 3.09(t, 2H), 2.92(s, 3H), 2.57(s, 3H), 2.09(s, 3H).
Ejemplo 45 N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(4-(6-metil-pirimidin-4-il)- fenil)-acetamida (198) 196-1 198-1 Compound 198 Una mezcla de la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-acetamida 196-1 (20 miligramos, 0.04 milimoles), la 4-cloro-6-metil-pirimidina 198-1 (8 miligramos, 0.06 milimoles), Pd(PPh3)4 (2 miligramos, 0.002 milimoles), y K3P04 (25 miligramos, 0.12 milimoles) en dioxano (0.6 mililitros), se inundó con nitrógeno, y se calentó a 110°C durante 2 horas. La sal se removió mediante filtración, y el filtrado se llevó a sequedad mediante evaporación giratoria. El residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(4-(6-metil-pirimidin-4-il)-fenil)-acetamida 198. MS m/z 431.20 (M + 1). 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 510.59 (s, 1H), 8.16 (d, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.58 (b, 2H), 3.15 (b, 2H), 3.08 (b, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.53 (s, 2H), 2.04 (s, 3H).
Ejemplo 46 2-(2'-fluoro-3-metil-2,4'-bipiridin-5-il)-N-(5-(pirazin-2-il)-piridin-2-il)- acetamida (199) A la mezcla del ácido 2-(2'-fluoro-3-metil-2,4'-bipiridin-5-il)-acético 193-2 (50 miligramos, 0.2 milimoles), y la 5-(pirazin-2-il)-piridin-2-amina 86-3 (36 miligramos, 0.2 milimoles) en dicloro-metano (1 mililitro), se le agregó N,N'-di-isopropil-carbodi-imida (46 microlitros, 0.3 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se removió mediante evaporación giratoria, y el residuo se disolvió en sulfóxido de dimetilo, y entonces se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la 2-(2'-fluoro-3-metil-2,4'-bipir¡din-5-il)-N-(5-(pirazin-2-il)-piridin-2-il)-acetamida 199 como un sólido blanco. MS m/z 401.2 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 511.07 (s, 1H), 9.25 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 9.05 (m, 1H), 8.66 (m, 1H), 8.57 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.47-8.45 (m, 2H), 8.28 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
Ejemplo 47 N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(4-(2-(difluoro-metil)- piridin-4-il)-fenil)-acetamida (201 ) Paso 1: Una mezcla del ácido 2-(4-(2-(difluoro-metil)-piridin-4-il)-fenil)-acético 203-5 (30 miligramos, 0.11 milimoles), la 1-(4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-1 -il)-etanona 111-4 (28 miligramos, 0.13 milimoles), N,N-di-isopropil-etil-amina (99 microlitros, 0.57 milimoles), y hexaflurofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -??)-?,?,?',?'-tetrametil-uronio (65 miligramos, 0.17 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (2 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se removió mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la 2 N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -M)-piridin-2-¡l)-2-(4-(2-(difluoro-metil)-piridin-4-íl)-fenil)-acetamida 201. MS m/z 418.2 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (MeOD) d 8.61(d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), .80-7.72 (m, 4H), 7.49 (d, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.73 (t, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.66-3.58 (m, 4H), 3.52-3.47 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 2H), 2.09 (s, 3H).
Ejemplo 48 2-(4-(2-(difluoro-metil)-piridin-4-il)-fenil)-N-(5-(pirazin-2-il)-piridin-2- ¡l)-acetamida (203) 203 Paso 1: A un tubo sellado se le agregaron la 2-bromo-4- yodo-piridina 203-1 (568 miligramos, 2.0 milimoles), el 2-(4-(4, 4,5,5- tetrametil-1 ,3, 2-d¡oxaborolan-2-il)-fenil)-acetato de etilo 203-2 (580 miligramos, 2.0 milimoles), Pd(PPh3)4 (116 miligramos, 0.1 milimoles), Na2C03 (636 miligramos, 6.0 milimoles), tolueno (4 mililitros), H20 (4 mililitros), y etanol (1 mililitro). La mezcla de reacción se burbujeó con nitrógeno durante 2 minutos, y se agitó a 80°C durante 10 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, los solventes se evaporaron, y el residuo se volvió a disolver en agua (5 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo (5 mililitros, 3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre NazS04, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, y se eluyó con acetato de etilo al 15 por ciento en hexano, para dar el 2-(4-(2-bromo-piridin-4-il)-fenil)-acetato de etilo 203-3. MS m/z 320.1 (M + 1).
Paso 2: A un tubo sellado se le agregaron el 2-(4-(2-bromo-piridin-4-il)-fenil)-acetato de etilo 203-3 (440 miligramos, 1.37 milimoles), 2-bromo-2,2-difluoro-acetato de etilo (1.7 mililitros, 13.7 milimoles), Cu (1.3 gramos, 20.6 milimoles), y dimetil-formamida (5 mililitros). La mezcla de reacción se burbujeó con nitrógeno durante 1 minuto, y se agitó a 80°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de una capa de Celite, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, y se eluyó con acetato de etilo al 20 por ciento en hexano, para dar el 2-(4-(4-(2-etox¡-2-oxoetil)-fenil)-piridin-2-il)-2,2-difluoro-acetato de etilo 203-4. MS m/z 364.2 (M + 1).
Paso 3: El 2-(4-(4-(2-etoxi-2-oxoetil)-fenil)-piridin-2-il)-2,2-difluoro-acetato de etilo 203-4 (476 miligramos, 1.3 milimoles) se disolvió en 5 mililitros de metanol y 2 mililitros de LiOH 2N. La mezcla de reacción se agitó a 55°C durante 12 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se volvió a disolver en 5 mililitros de dimetil-formamida y 1.5 mililitros de HCI concentrado. La solución se agitó a 130°C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se vertió en 5 mililitros de agua y se extrajo con acetato de etilo (5 mililitros, 3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, y se eluyó con metanol al 5 por ciento en CH2CI2 para dar el ácido 2-(4-(2-(difluoro-metil)-piridin-4-il)-fenil)-acético 203-5. MS m/z 264.1 (M + 1).
Paso 4: Una mezcla del ácido 2-(4-(2-(difluoro-metil)-piridin-4-il)-fenil)-acético 203-5 (70 miligramos, 0.27 milimoles), 5-(pirazin-2-il)-piridin-2-amina (55 miligramos, 0.32 milimoles), N,N-di-isopropil-etil-amina (139 microlitros, 0.80 milimoles), y hexaflurofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (152 miligramos, 0.40 milimoles) en N ,N-dimetil-formamida (2 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la 2-(4-(2-(difluoro-metil)-piridin-4-il)-fenil)-N-(5-(pirazin-2-il)-piridin-2-il)-acetamida 203. MS m/z 418.2 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (CDCI3) d 8.99(d, 1H), 8.90(dd, 1H), 8.70(d, 1H),8.63(dd, 1H), 8.53(d, 1H), 8.40-8.33(m, 2H), 8.30(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.70-7.68(m, 2H), 7.62-7.60(m, 1H), 7.50-7.49(m, 2H), 6.70(t, 1 H),3.87(s, 2H).
Ejemplo 49 2-(2',3-difluoro-2,4'-bipiridin-5-il)-N-(5-(pirazin-2-il)-piridin-2-il)- acetamida (205) Compuesto 205 Paso 1: En un tubo sellado, una mezcla de la 5-bromo-2-cloro-3-fluoro-piridina 205-1 (631 miligramos, 3 milimoles), el cloruro de (2-terbutoxi-2-oxoetil)-zinc(ll) 0.5 M 205-2 en éter (6.6 mililitros, 3.3 milimoles), Pd(dba)2 (87 miligramos, 0.15 milimoles), 1,2,3,4,5-penta-fenil-1 '-(diterbutil-fosfino)-ferroceno (Q-fos, 107 miligramos, 0.15 milimoles), y tetrahidrof urano (12 mililitros) bajo argón, se agitó a 70°C durante 18 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, los solventes se evaporaron, y el residuo se volvió a disolver en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró a sequedad mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, y se eluyó con acetato de etilo al 30 por ciento en hexano, para dar el 2-(6-cloro-5-fluoro- pir¡din-3-il)-acetato de terbutilo 205-3 como un aceite color café. MS m/z 246.1 (M + 1).
Paso 2: A un matraz que contenía el 2-(6-cloro-5-fluoro-piridin-3-il)-acetato de terbutilo 205-3 (370 miligramos, 1.5 milimoles), el ácido 2-fluoro-piridin-4-il-borón¡co 205-4 (318 miligramos, 2.25 milimoles), Pd(OAc)2 (17 miligramos, 0.075 milimoles), 2-diciclohexil-fosfino-2',6'-dimetoxi-bifenilo (62 miligramos, 0.15 milimoles), y K3P04 (800 miligramos, 9 milimoles) bajo argón, se le agregó 2-butanol (1.5 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 10 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró a sequedad mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, y se eluyó con acetato de etilo al 20 por ciento en dicloro-metano, para dar el 2-(2',3-difluoro-2,4'-bipiridin-5-il)-acetato de terbutilo 205-5 como un aceite color amarillo. MS m/z 307.1 (M + 1).
Paso 3: Una mezcla del 2-(2',3-difluoro-2,4'-bipiridin-5-il)-acetato de terbutilo 205-5 (248 miligramos, 0.81 milimoles), y ácido trifluoro-acético (0.8 mililitros) en dicloro-metano (0.8 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se ajustó a un pH de alrededor de 12 mediante Na2C03, y se extrajo con dicloro-metano. La fase acuosa se acidificó a un pH de 3 mediante una solución acuosa de HCI 1N, y se agitó durante 15 minutos. Los solventes se evaporaron, y el sólido restante se extrajo con metanol al 20 por ciento en acetato de etilo y se filtró, para remover el material insoluole. El filtrado se concentró a sequedad mediante evaporación giratoria, para dar el ácido 2-(2',3-difluoro-2,4'-bipiridin-5-il)-acético 205-6, el cual se utilizó directamente para el siguiente paso. MS m/z 251.1 (M + 1).
Paso 4: Una mezcla del ácido 2-(2',3-difluoro-2,4'-bipiridin-5-il)-acético 205-6 (50 miligramos, 0.2 milimoles), la 5-(pirazin-2-il)-piridin-2-amina 86-3 (34 miligramos, 0.2 milimoles), 1 ,3-diciclohexil-carbodi-imida (50 miligramos, 0.24 milimoles), y 4-(dimetil-amino)-piridina (4 miligramos, 0.04 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (0.9 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. El producto crudo se filtró, y el filtrado se sometió directamente a la HPLC en fase inversa, para dar la 2-(2',3-difluoro-2,4'-bipiridin-5-il)-N-(5-(pirazin-2-il)-piridin-2-il)-acetamida 205 como un sólido blanco. MS m/z 405.2 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) d 11.16 (s, 1H), 9.31 (d, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.61-8.60 (m, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.64 (s, 1 H), 4.01 (s, 2H).
Ejemplo 50 N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(3-c¡ano-4-(2-fluoro- piridin-4-il)-fenil)-acetamida (206) 206-1 205-4 206-3 Paso 1: A un tubo sellado se le agregaron el 5-bromo-2-yodo-benzonitrilo 206-1 (500 miligramos, 1.6 milimoles), el ácido 2-fluoro-piridin-4-il-borónico 205-4 (229 miligramos, 1.6 milimoles), Pd(PPh3)4 (94 miligramos, 0.08 milimoles), Na2C03 (516 miligramos, 4.9 milimoles), tolueno (2 mililitros), H20 (2 mililitros), y etanol (0.5 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a 120°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, los solventes se evaporaron, y el residuo se volvió a disolver en agua (5 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo (8 mililitros, 3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, y se eluyó con acetato de etilo al 15 por ciento en hexano, para dar el 5-bromo-2-(2-fluoro-piridin-4-il)-benzonitrilo 206-3. MS m/z 277.1 (M + 1).
Paso 2: A un tubo sellado se le agregaron el 5-bromo-2-(2- fluoro-piridin-4-¡l)-benzonitrilo 206-3 (42 miligramos, 0.16 milimoles), el cloruro de (2-terbutoxi-2-oxoetil)-zinc(ll) 0.5 M 86-5 en éter (0.46 mililitros, 0.23 milimoles), Pd(dba)2 (4.4 miligramos, 0.008 milimoles), Q-fos (10.8 miligramos, 0.015 milimoles), y tetrahidrofurano (1 mililitro). La mezcla de reacción se burbujeó con nitrógeno durante 1 minuto, y se agitó a 100°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, todos los solventes se evaporaron, y el residuo se volvió a disolver en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró a sequedad mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, y se eluyó con acetato de etilo al 20 por ciento en hexano, para dar el 2-(3-ciano-4-(2-fluoro-piridin-4-il)-fenil)-acetato de terbutilo 206-5. MS m/z 313.2 (M + 1).
Paso 3: Una mezcla del 2-(3-ciano-4-(2-fluoro-piridin-4-il)-fenil)-acetato de terbutilo 206-5 (35 miligramos, 0.11 milimoles), y ácido trifluoro-acético (0.5 mililitros) en dicloro-metano (3 mililitros) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Los solventes se evaporaron a sequedad bajo un alto vacío. El producto crudo, el ácido 2-(3-ciano-4-(2-fluoro-piridin-4-il)-fenil)-acético 206-6, se disolvió en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (2 mililitros). A la solución se le agregaron 5-(pirazin-2-il)-piridin-2-amina (23 miligramos, 0.13 milimoles), y N,N-di-isopropil-etil-amina (DIEA) (98 microlitros, 0.56 milimoles), antes de agregar hexaflurofosfato de 0-(7-aza-benzotriazol- -il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (64 miligramos, 0.17 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(3-ciano-4-(2-fluoro-piridin-4-il)-fenil)-acetamida 206. MS m/z 411.2 (M + 1 ); 1 H R N 400 MHz (MeOD) d 9.09(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.66(dd, 1H), 8.52(d, 1H), 8.42(dd, 1H), 8.32(d, 1H), 8.25(d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.81(dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.52(dt, 1H), 7.28(s, 1H), 3.93(s, 2H).
Ejemplo 51 N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(3-fluoro-4-(2-fluoro- piridin-4-il)-fenil)-acetamida (207) Paso 1: A un tubo sellado se le agregaron el 4-bromo-2-fluoro-1 -yodo-benceno 207-1 (600 miligramos, 2.0 milimoles), el ácido 2-fluoro-piridin-4-il-borónico 205-4 (282 miligramos, 2.0 milimoles), Pd(PPh3)4 (116 miligramos, 0.1 milimoles), Na2C03 (636 miligramos, 6.0 milimoles), tolueno (2 mililitros), H20 (2 mililitros), y etanol (0.5 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a 120°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, los solventes se evaporaron, y el residuo se volvió a disolver en agua (5 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo (8 mililitros, 3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, y se eluyó con acetato de etilo al 15 por ciento en hexano, para dar la 4-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-2-fluoro-piridina 207-3. MS m/z 270.1 (M + 1).
Paso 2: A un tubo sellado se le agregaron la 4-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-2-fluoro-piridina 207-3 (210 miligramos, 0.76 milimoles), el cloruro de (2-terbutoxi-2-oxoetil)-zinc(ll) 0.5 86-5 en éter (2.3 mililitros, 1.14 milimoles), Pd(dba)2 (22 miligramos, 0.04 milimoles), Q-fos (54 miligramos, 0.07 milimoles), y tetrahidrofurano (5 mililitros). La mezcla de reacción se burbujeó con nitrógeno durante 1 minuto, y se agitó a 100°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, todos los solventes se evaporaron, y el residuo se volvió a disolver en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró a sequedad mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, y se eluyó con acetato de etilo al 20 por ciento en hexano, para dar el 2-(3-fluoro-4-(2-fluoro-piridin-4-il)-fenil)-acetato de terbutilo 207-5. MS m/z 306.2 (M + 1).
Paso 3: Una mezcla del 2-(3-fluoro-4-(2-fluoro-piridin-4-il)-fenil)-acetato de terbutilo 207-5 (100 miligramos, 0.33 milimoles), y ácido trifluoro-acético (0.5 mililitros) en dicloro-metano (3 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Los solventes se evaporaron a sequedad bajo un alto vacío. El producto crudo, el ácido 2-(3-fluoro-4-(2-fluoro-piridin-4-il)-fenil)-acético 207-6 (50 miligramos, 0.20 milimoles), se disolvió en ?,?-dimetil-formamida (D F) (2 mililitros), y se agregaron a la solución 1 -(4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-1 -il)-etanona (53 miligramos, 0.24 milimoles), y N,N-di-isopropil-etil-amina (DIEA) (174 microlitros, 1.0 milimoles), antes de agregar hexaflurofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-?,?,?',?'-tetrametil-uronio (114 miligramos, 0.30 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 - il)-piridin-2-il)-2-(3-fluoro-4-(2-fluoro-piridin-4-il)-fenil)-acetamida 207. MS m/z 452.2 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (MeOD) d 8.21(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.57-7.51(m, 1H), 7.48-7.45(m, 1H), 7.37(dd, 1H), 7.30-7.21 (m, 3H), 3.75(s, 2H), 3.68(t, 2H), 3.63(t, 2H), 3.14(t, 2H), 3.09(t, 2H, J= 5.2 Hz), 2.09(s, 3H).
Ejemplo 52 2-(2 luoro-2,4'-bipiridin-5-il)-N-(5-(pirazin-2-M)-piridin-2-il)- acetamida (208) Paso 1: A un matraz que contenía el 2-(6-cloro-piridin-3-M)- acetato de etilo 208-1 (300 miligramos, 1.5 milimoles), el ácido 2- fluoro-piridin-4-il-borónico 205-4 (318 miligramos, 2.25 milimoles), Pd(OAc)2 (17 miligramos, 0.075 milimoles), 2-diciclohexil-fosfino- 2',6'-dimetoxi-bifenilo (62 miligramos, 0.15 milimoles), K3P0 (800 miligramos, 9 milimoles) bajo argón, se le agregó 2-butanol (1.5 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 10 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre a2S04, y se concentró a sequedad mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, y se eluyó con acetato de etilo al 40 por ciento en dicloro-metano, para dar el 2-(2'-fluoro-2,4'-bipiridin-5-il)-acetato de etilo 208-2 como un sólido amarillo. MS m/z 261.1 (M + 1).
Paso 2: Una mezcla del 2-(2'-fluoro-2,4'-bipiridin-5-il)-acetato de etilo 208-2 (93 miligramos, 0.36 milimoles), y NaOH (57 miligramos, 1.43 milimoles) en tetrahidrofurano (0.5 mililitros) y agua (0.5 mililitros), se agitó a 65°C durante 3 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se trató con una solución acuosa de HCI 3N, para ajustar el pH alrededor de 3, y entonces se agitó durante 15 minutos. La solución resultante se evaporó a sequedad, y el sólido restante se extrajo con metanol al 20 por ciento en acetato de etilo. La porción orgánica se concentró, para dar el ácido 2-(2'-fluoro-2,4'-bip¡ridin-5-il)-acético 208-3 como un sólido blanco pálido. MS m/z 233.1(M + 1).
Paso 3: Una mezcla del ácido 2-(2'-fluoro-2,4'-bipiridin-5-il)-acético 208-3 (42 miligramos, 0.18 milimoles), la 5-(p¡razin-2-il)-piridin-2-amina 86-3 (31 miligramos, 0.18 milimoles), 1 ,3-diciclohexil-carbodi-imida (45 miligramos, 0.22 milimoles), y 4-(dimetil-amino)-piridina (4 miligramos, 0.036 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (0.9 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. El producto crudo se filtró, y el filtrado se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la 2-(2'-fluoro-2,4'-bipiridin-5-il)-N-(5-(pirazin-2-il)-piridin-2-il)-acetamida 208 como un sólido blanco. MS m/z 387.1 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (DM'SO-de) 0 11-14 (s, 1H), 9.31 (d, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.73-8.71 (m, 2H), 8.62 (d, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.23-8.17 (m, 2H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.82 (s, 1 H), 7.64 (s, 1H), 3.94 (s, 2H).
Ejemplo 53 N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(2'-fluoro-2,4'-bipiridin-5- il)-acetamida (209) 208-3 111-4 Compuesto 209 Paso 1: A una mezcla del ácido 2-(2'-fluoro-2,4'-bipiridin-5-il)-acético 208-3 (42 miligramos, 0.18 milimoles), la 1 -(4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-1 -il)-etanona 111-4 (40 miligramos, 0.18 milimoles), y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-?,?,?',?'-tetrametil-uronio (HATU, 68 miligramos, 0.18 milimoles), se le agregaron dimetil-formamida (1 mililitro), y di-isopropil-etil-amina (DIEA, 0.15 mililitros, 0.9 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo, una solución de dimetil-formamida transparente, se sometió directamente a la HPLC en fase inversa, para dar la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(2'-fluoro-2,4'-bipiridin-5-il)-acetamida 209 como un sólido blanco. MS m/z 435.2 (M + 1); H RMN 400 MHz (DMSO-¾) d 10.65 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.05-8.02 (m, 2H), 7.94-7.90 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.42 (dd, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.57-3.54 (m, 4H), 3.15-3.13 (m, 2H), 3.09-3.06 (m, 2H), 2.03 (s, 3H).
Ejemplo 54 2-(2',3-difluoro-2,4'-bipiridin-5-il)-N-(5-(piridazin-3-il)-piridin-2-il)- acetamida (210) 205-6 145-3 Compuesto 210 Paso 1 : A una mezcla del ácido 2-(2',3-difluoro-2,4'-bipiridin-5-il)-acético 205-6 (25 miligramos, 0.1 milimoles), la 5-(piridazin-3-il)-piridin-2-amina 145-3 (17 miligramos, 0.1 milimoles), y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -i l)-N,N,N', N' -tetra metí I-uronio (HATU, 38 miligramos, 0.1 milimoles), se le agregaron dimetil-formamida (0.5 mililitros), y di-isopropil-etil-amina (DIEA, 0.05 mililitros, 0.3 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de dimetil-formamida cruda se purificó directamente mediante HPLC en fase inversa, para dar la 2-(2',3-difluoro-2,4'-bipiridin-5-il)-N-(5-(piridazin-3-il)-piridin-2-il)-acetamida 210 como un sólido blanco. S m/z 405.1 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (DMSO-ds) d 11.18 (s, 1H), 9.23 (d, 1H), 9.14 (d, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.02 (s, 2H).
Ejemplo 55 N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(3-ciano-4-(2-fluoro- piridin-4-il)-fenil)-acetamida (211) Paso l: El ácido 2-(3-ciano-4-(2-fluoro-piridin-4-il)-fenil)-acético 206-6 (50 miligramos, 0.20 milimoles) se disolvió en N,N-dimetil-formamida (DMF) (2 mililitros). A la solución se le agregaron 1 -(4-(6-amino-piridin-3-il)-piperazin-1 -il)-etanona (52 miligramos, 0.23 milimoles), y N,N-di-isopropil-etil-amina (DIEA) (170 microlitros, 0.98 milimoles), antes de agregar hexaflurofosfato de 0-(7-aza-benzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (111 miligramos, 0.29 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(3-ciano-4-(2-fluoro-piridin-4-il)-fenil)-acetamida 211. MS m/z 459.2 (M + 1).); 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) d 10.64(s, 1H), 8.41(d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.81(dd, 1H), 7.71(d, 1H), 7.62(dt, 1H), 7.49(s, 1H), 7.42(dd, 1H), 3.85(s, 2H), 3.59-3.54(m, 4H), 3.15(t, 2H), 3.08(t, 2H), 2.04(s, 3H).
Ejemplo 56 2-(3-fluoro-4-(2-fluo o-piridin-4-il)-fenil)-N-(5-(pirazin-2-il)-piridin-2- il)-acetamida (212) Paso l: El ácido 2-(3-f luoro-4-(2-f luoro-pi ridin-4-il)-fenil)-acético 207-6 (50 miligramos, 0.20 milimoles) se disolvió en N,N-dimetil-formamida (DMF) (2 mililitros), y a la solución se le agregaron 5-(pirazin-2-il)-piridin-2-amina (41 miligramos, 0.24 milimoles), y N,N-di-isopropil-etil-amina (DIEA) (174 microlitros, 1.0 milimoles), antes de agregar hexaflurofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -M)-?,?,?',?'-tetrametil-uronio (114 miligramos, 0.30 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la 2-(3-fl uoro-4-(2-f luoro-pi rid i ?-4-i I ) -f eni l)-N-(5-(pirazin-2- i l)-piridin-2-il) -acetamida 212. MS m/z 404.1 (M + 1); 'H RMN 400 MHz (DMSO-d6) d 11.10(s, 1H), 9.31(d, 1H), 9.11(dd, 1H), 8.73-8.71(m, 1H), 8.63(d, 1H), 8.52(dd, 1H), 8.34(d, 1H), 8.21(d, 1H), 7.70-7.52(m, 2H), 7.43-7.34(m, 3H), 3.89(s, 2H).
Ejemplo 57 2-(3-fl uoro-4-(2-f luoro-pi ridin-4-il)-f en il)-N-(5-(piridazin-3-il)-piridin-2- il)-acetamida (213) Paso l: El ácido 2-(3-fluoro-4-(2-fluoro-piridin-4-il)-fenil)-acético 207-6 (37 miligramos, 0.15 milimoles) se disolvió en N,N-dimetil-formamida (DMF) (2 mililitros), y a la solución se le agregaron 5-(pir¡dazin-3-il)-pir¡din-2-amina (31 miligramos, 0.18 milimoles), y N,N-di-isopropil-et¡l-amina (DIEA) (131 microlitros, 0.75 milimoles), antes de agregar hexaflurofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-?,?,?',?'-tetrametil-uronio (86 miligramos, 0.23 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la 2-(3-fluoro-4-(2-fluoro-piridin-4-il)-fenil)-N-(5-(piridazin-3-il)-piridin-2-il)-acetamida 213. MS m/z 404.2 (M + 1).); H RMN 400 MHz (DMSO-d6) d 11.11(8, 1H), 9.22(dd, 1H), 9.13(dd, 1H), 8.55(dd, 1H), 8.34(d, 1H), 8.29(dd, 1H), 8.23(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.83-7.78(m, 1H), 7.71-7.65(m, 1H), 7.60-7.57(m, 1H), 7.44-7.35(m, 3H), 3.90(s, 2H).
Ejemplo 58 2-(3-ciano-4-(2-fluoro-piridin-4-il)-fenil)-N-(5-(piridazin-3-il)-piridin-2- il)-acetamida (214) Paso 1 : El ácido 2-(3-ciano-4-(2-fluoro-piridin-4-il)-fen¡l)-acético 206-6 (38 miligramos, 0.15 milimoles) se disolvió en N,N-dimetil-formamida (DMF) (2 mililitros), y a la solución se le agregaron 5-(piridazin-3-il)-piridin-2-amina (31 miligramos, 0.18 milimoles), y N,N-di-isopropil-etil-amina (DIEA) (131 microlitros, 0.75 milimoles), antes de agregar hexaflurofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)- ?,?,?',?'-tetrametil-uronio (86 miligramos, 0.23 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la 2-(3-ciano-4-(2-fluoro-piridin-4-il)-fenil)-N-(5-(piridazin-3-¡l)-piridin-2-il)-acetamida 214. MS m/z 411.2 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) d 11.14(s, 1H), 9.23(dd, 1H), 9.13(d, 1H), 8.56(dd, 1H), 8.42(d, 1H), 8.30(dd, 1H), 8.23(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.86-7.78(m, 2H), 7.74(d, 1H), 7.63(dt, 1H), 7.50(S, 1H), 3.97(s, 2H).
Ejemplo 59 N-(6-(3-fluoro-fenil)-piridin-3-il)-2-(S,S-dioxo-6-tiomorfolino-piridin-3- il)-acetamida (219) Paso 1: A un matraz de fondo redondo se le agregaron 2-cloro-5-nitro-piridina (3.2 gramos, 20 milimoles), ácido (3-fluoro- fenil)-borónico (2.8 gramos, 20 milimoles), Pd(PPh3) (0.46 gramos, 0.4 milimoles), tolueno (60 mililitros), etanol (20 mililitros), y Na2C03 (2 M, 20 mililitros). La mezcla de reacción se burbujeó con nitrógeno durante 2 minutos y se puso a reflujo a 110°C durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (500 mililitros), y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró a sequedad mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, y se eluyó con acetato de etilo del 50 por ciento al 100 por ciento en hexano, para dar la 2-(3-fluoro-fenil)-5-nitro-piridina como un sólido amarillo. MS m/z 219.1 (M + 1).
Paso 2: A un matraz de fondo redondo se le agregaron 2-(3-fluoro-fenil)-5-nitro-piridina (3.8 gramos, 17 milimoles), Pd/C (0.5 gramos), y metanol (100 mililitros). La reacción se agitó durante 4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno conectando un globo de hidrógeno. La reacción se inundó con nitrógeno, y el sólido se removió mediante filtración. El solvente se removió mediante evaporación giratoria, para dar la 6-(3-fluoro-fenil)-piridin-3-amina 219-1 como un sólido color café. MS m/z 189.1 (M + 1).
Paso 3: Una mezcla de tiomorfolina (1.03 gramos, 10.0 milimoles), 5-bromo-2-yodo-piridina (3.69 gramos, 13 milimoles), Pd2(dba)3 (200 miligramos, 0.2 milimoles), xantphos (510 miligramos, 0.6 milimoles), y í-BuONa (1.44 gramos, 15 milimoles) en tolueno (50 mililitros) se agitó bajo argón a 98°C durante 3 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó, y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice con de aproximadamente el 0 al 5 por ciento de acetato de etilo en hexanos como eluyente, para dar la 4-(5-bromo-piridin-2-il)-tiomorfolina 219-2 como un sólido.
Paso 4: Una mezcla de 4-(5-bromo-piridin-2-il)-tiomorfol¡na 219-2 (2.37 gramos, 9.15 milimoles), malonato de dietilo (2.04 gramos, 12.8 milimoles), Pd(OAc)2 (102 miligramos, 0.46 milimoles), bifenil-2-il-diterbutil-fosfina (270 miligramos, 0.9 milimoles), y f-BuONa (1.76 gramos, 18.3 milimoles) en tolueno (45 mililitros) se agitó bajo argón a 98°C durante 1 hora. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó, y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice, para dar el 2-(6-tiomorfolino-piridin-3-il)-malonato de dietilo 219-3.
Paso 5: El 2-(6-tiomorfolino-piridin-3-il)-malonato de dietilo 219-3 (564 miligramos, 1.67 milimoles) se agitó con NaOH (334 miligramos, 8.35 milimoles) en dioxano (5 mililitros) y agua (5 mililitros) durante 4 horas. Se agregó una solución de HCI para ajustar el pH alrededor de 1, y la mezcla de reacción se calentó a 88°C durante 1 hora. Entonces se utilizó Na2C03 para ajustar el pH hasta alrededor de 4 antes de evaporar los solventes. El residuo se extrajo con acetato de etilo, y la extracción orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró mediante evaporación giratoria. La purificación con HPLC en fase inversa proporcionó el ácido 2-(6-tiomorfolino-piridin-3-il)-acético 219-4.
Paso 6: Una mezcla del ácido 2-(6-tiomorfolino-piridin-3-il)-acético 219-4 (92 miligramos, 0.39 milimoles), la 6-(3-fluoro-fenil)-piridin-3-amina 219-1 (73 miligramos, 0.39 milimoles), hexaflurofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (HATU) (162 miligramos, 0.43 milimoles), y N,N-di-isopropil-etil-amina (DIEA) (104 microlitros, 0.6 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (1.0 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Entonces se volvió a distribuir entre agua (30 mililitros) y acetato de etilo (40 mililitros). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró mediante evaporación giratoria. La cromatografía en columna de gel de sílice (con acetato de etilo/hexanos, de 1:10 a 2:1 como eluyente) dio la N-(6-(3-fluoro-fenil)-piridin-3-il)-2-(6-tiomorfolino-piridin-3-il)-acetamida 219-5 como un sólido.
Paso 7: La N-(6-(3-fluorofenil)-piridin-3-il)-2-(6-tiomorfolino-piridin-3-il)-acetamida 219-5 (114 miligramos, 0.28 milimoles) se trató con mCPBA en dicloro-metano (2 mililitros) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 mililitros), se lavó con una solución de Na2C03 al 5 por ciento, se secó sobre Na2S04 y se concentró mediante evaporación giratoria. El residuo se sometió a purificación mediante HPLC en fase inversa, y dio la N-(6-(3-fluoro-fenil)-piridin- 3-il)-2-(S,S-dioxo-6-tiomorfolino-piridin-3-il)-acetamida 219 como un sólido. MS m/z 396.3 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (DMSO-cíe) d 10.53 (S, 1 H), 8.82 (d, 1 H), 8.16 (dd, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.92-7.80 (m, 2 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.50 (m, 1 H), 7.22 (m, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 4.06-4.01 (m, 4 H), 3.61 (s, 2 H), 3.10-3.05 (m, 4 H).
Ejemplo 60 2-(2'-fluoro-3-metil-2,4'-bipiridin-5-il)-N-(5-(piridazin-3-il)-piridin-2-il)- acetamida (221) 193-2 145-3 Compuesto 221 A la mezcla del ácido 2-(2'-fluoro-3-metil-2,4'-bipiridin-5-il)-acético 193-2 (25 miligramos, 0.1 milimoles), y la 5-(piridazin-3-il)-piridin-2-amina 145-3 (17 miligramos, 0.1 milimoles) en dicloro-metano (1 mililitro), se le agregó N,N'-di-¡sopropil-carbodi-imida (22 microlitros, 0.15 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se removió mediante evaporación giratoria, y el residuo se disolvió en sulfóxido de dimetilo y entonces se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la 2-(2'-fluoro-3-metil-2,4'-bipiridin-5-il)-N-(5-(pirazin-2-il)-piridin-2-il)-acetamida 221 como un sólido blanco. MS m/z 401.1 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) 511.09 (s, 1H), 9.17 (dd, 1H), 9.07 (d, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
Ejemplo 61 N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(3-metil-2'-(trifluoro-metil)- 2,4'-bipiridin-5-il)-acetamida (222) A un tubo sellado se le agregaron la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(6-cloro-5-metil-pirid¡n-3-¡l)-acetamida 148-1 (123 miligramos, 0.32 milimoles), ácido 2-(trifluoro-metil)-piridin-4-il-borónico (61 miligramos, 0.32 milimoles), Pd(OAc)2 (3.6 miligramos, 0.016 milimoles), 2,6-dimetoxi-1 ,1 '-bifenil-2-il)-diciclohexil-fosfina (13.0 miligramos, 0.032 milimoles), y K3P04 (202 miligramos, 0.95 milimoles). El tubo y su contenido se purgaron entonces con nitrógeno. Después de desgasificar, se agregó tolueno (1.0 mililitros), la mezcla se agitó a 120°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (8 mililitros, 3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 - il)-piridin-2-il)-2-(3-metil-2'-(trifluoro-metil)-2,4'-bipiridin-5-il)-acetamida 222. MS m/z 498.8 (M+1); H RMN 400 MHz (CDCI3) 68.81 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.91 (S, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.30 (dd, 1H), 3.80-3.75 (m, 4H), 3.63 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
Ejemplo 62 2-(3-metil-2'-(trifluoro-metil)-2,4'-bipiridm-5-il)-N-(5-(pirazin-2-il)- piridin-2-il)-acetamida (223) A un tubo sellado se le agregaron la 2-(6-cloro-5-metil-piridin- 3-¡l)-N-(5-(piraz¡n-2-il)-p¡rid¡n-2-¡l)-acetam¡da 86-8 (85 miligramos, 0.25 milimoles), ácido 2-(trifluoro-metil)-piridin-4-il-borónico (48 miligramos, 0.25 milimoles), Pd(OAc)2 (2.8 miligramos, 0.013 mili-moles), 2,6-dimetoxi-1 , 1 '-bifenil-2-il)-diciclohexil-fosfina (10.2 mili-gramos, 0.025 milimoles), y K3P04 (159 miligramos, 0.75 milimoles). El tubo y su contenido se purgaron entonces con nitrógeno. Después de desgasificar, se agregó tolueno (1.0 mililitros), y la mezcla se agitó a 100°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (8 mililitros, 3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa, para dar la 2-(3-metil-2'-(trifluoro-metil)-2,4'-bipiridin-5-il)-N-(5-(pirazin-2-il)-piridin-2-il)-acetamida 223. MS m/z 450.8 ( +1);1H RMN 400 MHz (CDCI3) 59.01 (d, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.56-8.51 (m, H), 8.37 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
Ejemplo 63 N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-M)-2-(4-ciano-3-(2-metil-piridin- 4-il)-fenil)-acetamida (237) Paso 1 : A una mezcla del ácido 2-(3-cloro-4-hidroxi-fenil)-acético (560 miligramos, 3.00 milimoles), y anhídrido trifluoro-metan-sulfónico (888 miligramos, 3.15 milimoles) en dicloro-metano (30 mililitros), se le agregó trietil-amina (1.1 mililitros, 8.06 milimoles), y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Entonces se lavó con una solución de HCI (1 , 30 mililitros, 2 veces), se secó sobre Na2S0 y se concentró mediante evaporación giratoria, para dar el ácido 2-(3-cloro-4-(trifluoro-metil-sulfoniloxi)-fenil)-acético 237-1 (749 miligramos, crudo), el cual se utilizó directamente para la reacción sin mayor purificación.
Paso 2: Una solución del ácido 2-(3-cloro-4-(trifluoro-metil-sulfoniloxi)-fenil)-acético 237-1, la 1 -(4-(6-amino-piridin-3-il)- piperazin-1 -M)-etanona 111-4 (112 miligramos, 0.51 milimoles), hexafl uro fosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 - il)-N ,?,?',?'-tetrametil-uronio (HATU) (232 miligramos, 0.61 milimoles), y N,N-di-isopropil-etil-amina (DIEA) (0.26 mililitros, 1.49 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (2.0 mililitros) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se sometió directamente a HPLC en fase inversa, para dar el trifluoro-metan-sulfonato de 4-(2-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il-amino)-2-oxoetil)-2-cloro-fenilo 237-2.
Paso 3: Una mezcla del trifluoro-metan-sulfonato de 4-(2-(5-(4-acetil-piperazin-1-il)-piridin-2-il-amino)-2-oxoetil)-2-cloro-fenilo 237-2 (65 miligramos, 0.125 milimoles), Zn(CN)2 (30 miligramos, 0.255 milimoles), y Pd(PPh3)4 (14 miligramos, 0.012 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (0.6 mililitros) se agitó a 80°C bajo argón durante 96 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite, se lavó con acetato de etilo, y se concentró mediante la evaporación de los solventes. El residuo se sometió a purificación mediante HPLC en fase inversa, para dar la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 - il)-piridin-2-il)-2-(3-cloro-4-ciano-fenil)-acetamida como un sólido 237-3.
Paso 4: Una mezcla de la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(3-cloro-4-ciano-fenil)-acetamida como un sólido 237-3 (17 miligramos, 0.043 milimoles), 2-metil-4-(tributil-estanil)-piridina (24.5 miligramos, 0.064 milimoles), y Pd(PPh3)4 (5 miligramos, 0.0043 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (0.6 mililitros) se agitó a 118°C bajo argón durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite mientras se lavaba, y se diluyó con acetato de etilo (30 mililitros). Entonces se lavó con agua (40 mililitros), y se extrajo con HCI 0.5 N (30 mililitros). Después de la extracción acuosa, se trató con Na2C03 para ajustar el pH alrededor de 9, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 mililitros, 2 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se concentraron mediante evaporación giratoria, y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice con metanol en acetato de etilo (del 0 al 5 por ciento) como eluyente, para dar la N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(4-ciano-3-(2-metil-p¡ridin-4-il)-fenil)-acetamida como un sólido 237. MS m/z 455.2 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (CDCI3) d 8.62 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 8.02 (bs, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.53-7.47 (m, 2 H), 7.34 (bs, 1 H), 7.31-7.26 (m, 2 H), 3.82 (s, 2 H), 3.80-3.75 (m, 2 H), 3.65-3.60 (m, 2 H), 3.16-3.08 (m, 4 H), 2.64 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H).
Ejemplo 64 2-(2'-metil-2,4'-bipiridin-4-il)-N-(5-(pirazin-2-il)-piridin-2-il)- acétamida (238) Paso 1: A un matraz que contenía el 2-(2-cloro-piridin-4-il)-acetato de metilo 238-1 (1.00 gramos, 5.38 milimoles), 2-metil-4-(tributil-estanil)-piridina (2.06 gramos, 5.38 milimoles), y Pd(PPh3)4 (594 miligramos, 0.54 milimoles) bajo argón, se le agregó dimetil-formamida (15 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a 120°C durante 10 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró a sequedad mediante evaporación giratoria. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, se eluyó con metano al 5 por ciento en dicloro-metano, para dar el 2-(2'-metil-2,4'-bipiridin-4-il)-acetato de metilo 238-2 como un aceite color naranja oscuro. MS m/z 243.1 (M + 1).
Paso 2: Una mezcla del 2-(2'-metil-2,4'-bipiridin-4-il)-acetato de metilo 238-2 (621 miligramos, 2.56 milimoles), y NaOH (409 miligramos, 10.24 milimoles) en 1 ,4-dioxano (6 mililitros) y agua (6 mililitros), se agitó a 80°C durante 3 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se trató con una solución acuosa de HCI 3N, para ajustar el pH hasta alrededor de 4, y entonces se agitó durante 15 minutos. La solución resultante se evaporó a sequedad, y el sólido restante se extrajo con metanol al 20 por ciento en acetato de etilo. La extracción orgánica se concentró, para dar el ácido 2-(2'-metil-2,4'-bipiridin-4-il)-acético 238-3 como un sólido blanco pálido. MS m/z 229.1(M + 1).
Paso 3: Una mezcla del ácido 2-(2'-metil-2,4'-bipiridin-4-il)- acético 238-3 (46 miligramos, 0.2 milimoles), la 5-(pirazin-2-il)-piridin-2-amina 86-3 (34 miligramos, 0.2 milimoles), 1 ,3-diciclohexil-carbodi-imida (50 miligramos, 0.24 milimoles), y 4-(dimetil-am¡no)-piridina (4 miligramos, 0.04 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (0.9 mililitros) se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. El producto crudo se filtró, para remover el material insoluble, y el filtrado se sometió directamente a la purificación mediante HPLC en fase inversa, para dar la 2-(2'-metil-2,4'-bipiridin-4-il)-N-(5-(piraz¡n-2-il)-piridin-2-il)-acetamida 238 como un sólido blanco. MS m/z 383.1 (M + 1); 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) d 11.14 (s, 1H), 9.30 (d, 1H), 9.11 (dd, 1H), 8.73-8.71 (m, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.56 (s, 3H).
Los compuestos ejemplificados de la invención se resumen en la Tabla 1, en donde los valores IC50 se midieron utilizando ensayos de reportero Wnt-Luc.
Tabla 1 i93 i98 Ensayos Ensayo de Reportero Wnt-Luc para la Inhibición de la Senda de Señalización de Wnt Las células TM3 de ratón Leydig (obtenidas en la American Type Culture Collection, ATCC, Manassas, VA) se cultivan en una mezcla de 1:1 de medio F12 de Ham y medio de Eagle modificado por Dulbecco (Gibco/lnvitrogen, Carlsbad, CA) complementado con suero bovino fetal (FBS) al 2.5 por ciento (Gibco/lnvitrogen, Carlsbad, CA), y suero de caballo al 5 por ciento (Gibco/lnvitrogen, Carlsbad, CA), 50 unidades/mililitro de penicilina y 50 microgramos/ mililitro de estreptomicina (Gibco/lnvitrogen, Carlsbad, CA) a 37°C con C02 al 5 por ciento en una atmósfera de aire. Las células TM3 en un plato de 10 centímetros se co-transfectan con 8 microgramos de plásmido reportero-STF conteniendo un gen de luciferasa impulsado por elementos que responden a Wnt, y 2 microgramos de pcDNA3.1-Neo (Gibco/lnvitrogen, Carlsbad, CA) con 30 microlitros de FuGENE6 (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN), siguiendo el protocolo del fabricante. Las líneas celulares estables (TM3 Wnt-Luc) se seleccionaron con 400 microgramos/mililitro de G418 (Gibco/ Invitrogen, Carlsbad, CA). Las células TM3 Wnt-Luc y las células Wnt3a de células-L (obtenidas en la American Type Culture Collection, ATCC, Manassas, VA), cultivadas en medio de Eagle modificado por Dulbecco (Gibco/lnvitrogen, Carlsbad, CA) complementado con suero bovino fetal al 10 por ciento (Gibco/lnvitrogen, Carlsbad, CA), y 50 unidades/mililitro de penicilina y 50 microgramos/mililitro de estreptomicina (Gibco/lnvitrogen, Carlsbad, CA) a 37°C con C02 al 5 por ciento en una atmósfera de aire) se tripsinizan y se co-cultivan en una placa de 384 pozos con el medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) complementado con suero bovino fetal (FBS) al 2 por ciento, y se trata con diferentes concentraciones de un compuesto de la invención. Después de 24 horas, se ensayan las actividades de luciferasa de luciérnaga con El Sistema de Ensayo de Luciferasa Bright-GloMR (Promega, Madison, Wl). La IC50 se mide cuando el efecto del compuesto reduce la señal de luminiscencia por el 50 por ciento.
Ensayo de Reportero Wnt-Luc para la Inhibición de la Senda de Señalización de Wnt Las células de riñon embrionario humano 293 células (obtenidas en la American Type Culture Collection, ATCC, Manassas, VA) se cultivan en un medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) (Gibco/lnvitrogen, Carlsbad, CA) complementado con suero bovino fetal al 10 por ciento (Gibco/lnvitrogen, Carlsbad, CA), 50 unidades/mililitro de penicilina y 50 microgramos/mililitro de estreptomicina (Gibco/lnvitrogen, Carlsbad, CA) a 37°C con C02 al 5 por ciento en una atmósfera de aire. Las células 293 en un plato de 10 centímetros, se co-transfectan con 8 microgramos de plásmido de reportero-STF conteniendo un gen de luciferasa impulsado por elementos que responden a Wnt, y 2 microgramos de pcDNA3.1-Neo (Gibco/lnvitrogen, Carlsbad, CA) con 30 microlitros de FuGENE6 (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN), siguiendo el protocolo del fabricante. Las líneas celulares estables (Wnt-Luc de 293) se seleccionaron con 400 microgramos/mililitro de G418 (Gibco/ Invitrogen, Carlsbad, CA). Las células Wnt-Luc de 293 y las células Wnt3a de células-L (obtenidas en la American Type Culture Collection, ATCC, Manassas, VA), se tripsinizan y se co-cultivan en una placa de 384 pozos con el medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) complementado cón suero bovino fetal (FBS) al 2 por ciento, y se trató con diferentes concentraciones de un compuesto de la invención. Después de 24 horas, se ensayan las actividades de luciferasa de luciérnaga con el Sistema de Ensayo de Luciferasa Bright-GloMB (Promega, Madison, Wl). La IC50 se mide cuando el efecto del compuesto reduce la señal de luminiscencia por el 50 por ciento.
Se entiende q ue los Ejemplos y modalidades descritos en la presente son para propósitos ilustrativos solamente, y que se sugerirán diferentes modificaciones o cambios a la luz de los mismos para las personas expertas en la materia, y se deben i ncl ui r dentro del espíritu y alcance de esta solicitud , y dentro del alcance de las reivi ndicaciones adjuntas. Todas las publicaciones, patentes , y solicitudes de patente citadas en la presente , se incorporan a la presente por referencia para todos los propósitos.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la fórmula (6): o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en donde: X1, X2, X3 y X4 se seleccionan a partir de N y CR7; uno de Xs, Xe, X7 y X8 es N, y los otros son CH; X9 se selecciona a partir de N y CH; Z se selecciona a partir de fenilo, pirazinilo, piridinilo, piridazinilo y piperazinilo; en donde cada fenilo, pirazinilo, piridinilo, piridazinilo o piperazinilo de Z está opcionalmente sustituido con un grupo R6; R', R2 y R3 son hidrógeno; m es 1 ; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, difluoro-metilo, trifluoro-métiio y metilo; R6 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno y -C(0)R10; en donde R10 es metilo; y R7 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, ciano, metilo y trifluoro-metilo. ?43 ?? ??? ??? 5 10 15 20 25 ??? 251 252 o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde compuesto mencionado es: o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. 4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto mencionado es: o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. 5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto mencionado es: o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. 6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto mencionado es: o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. 7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto mencionado es: o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. 8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto mencionado es: o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. compuesto que tiene la fórmula (5) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en donde: A1 es piperazinilo sustituido con -C(0)CH3, otros son CR7; uno de X5, X6, X7 y X8 es N, y los otros son CR11; Z es un heterociclo de 6 miembros o un heteroarilo de 6 miembros, cada uno conteniendo de 1 a 2 heteroátomos de nitrógeno, y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos R6; R1, R2 y R3 son H; R4 y R6 son independientemente hidrógeno, ciano, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)2R10, -C(0)NR8R9, -L-C(0)R10, -L-C(0)OR10, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halógeno, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono; R5 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; L es un enlace o (CR2)i en donde R es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; W es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R7 y R11 son independientemente H, halógeno, ciano, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)2R1°, o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado; R8 y R9 son independientemente H, -L-W, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo o ciano; o R8 y R9, junto con los átomos con los que están unidos, pueden formar un anillo; R10 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o -L-W; y m, n y p son independientemente de 0 a 2. 10. El compuesto de la reivindicación 9, en donde A1 es piperazinilo sustituido con -C(0)CH3, o se selecciona a partir de: y m es de O a 1. 11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones en donde el compuesto mencionado se selecciona a partir de 5 10 15 20 5 10 15 5 10 15 20 261 ?64 o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos. 12. Un compuesto que tiene la fórmula (1) o (2): o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en donde: el anillo E es un arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; A1 y A2 son independientemente un heterociclo de 1 a 5 átomos de carbono, quinolinilo, o un heteroarilo seleccionado a partir del grupo: en donde cualquier heterociclo de A1 y A2 puede estar opcionalmente sustituido con -LC(0)R10; B es benzotiazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R6; X1, X2, X3 y X4 son independientemente CR7 o N; Y es fenilo, tiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos R6; z es arilo, heterociclo de 1 a 5 átomos de carbono, o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; cada Y y Z están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R6; R1 y R5 son independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R3 son independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o halógeno; R4 es halógeno, ciano, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxilo o amino; R6 es hidrógeno, halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)2R10, -C(0)OR10, -C(0)R10, -C(0)NR8R9, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo o ciano; halógeno, CN, -L-W, NR8R9, -L-C(0)R10, -L-C(0)OR10, -L-C(0)NR8R9, OR10; -L-S(0)2R10 o -L-S(0)2NR8R9; R7 es H, halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -L-S(0)2R10, alquilo' de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo o ciano; NR8R9, -L-C(0)R10, -L-C(0)NR8R9, OR10; -L-S(0)2R10 o -L-S(0)2NR8R9; R6 y R9 son independientemente H, -L-W, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo o ciano; o R8 y R9, junto con los átomos con los que están unidos, pueden formar un anillo; R10 es H, -L-W, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opclonalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo o ciano; L es un enlace o (CR2)i-4, en donde R es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; W es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, heterociclo de 1 a 5 átomos de carbono, arilo o heteroarilo; m es de 0 a 4; n es de 0 a 3; y p es de 0 a 2. 13. El compuesto de la reivindicación 12, en donde Z es fenilo, piridinilo, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirazol o ,2,3,6-tetrahidro-piridina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos R6, y R6 es como se define en la reivindicación 1. 14. El compuesto de la reivindicación 12, en donde A1 y A2 son independientemente morfolinilo, piperazinilo, quinolinilo, o un heteroarilo seleccionado a partir del grupo: en donde cualquier heterociclo de A1 y A2 puede estar opcionalmente sustituido con -C(0)CH3; R4 y n son como se definen en la reivindicación 1. 15. El compuesto de la reivindicación 12, en donde el compuesto mencionado es de la fórmula (3) o de la fórmula (4): en donde R1, R2, R3, X1, X2, X3, X4, A1, A2, Z y R6 son como se definen en la reivindicación 1. 16. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en donde el anillo E es fenilo, piridilo o pirimidinilo, estando cada uno de los cuales opcionalmente sustituido con R7. 17. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en donde R7 es H, halógeno, ciano, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S(0)2R1°, o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado. 18. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en donde R1, R2 y R3 son H. 19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en donde R4 y R6 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, halógeno, metilo, trifluoro-metilo y -C(0)CH3. 20. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 19, en donde el compuesto mencionado se selecciona a partir de: 5 10 15 20 25 5 10 15 20 5 10 15 20 25 5 15 20 10 20 25 5 15 20 25 5 15 20 10 15 20 5 10 20 25 5 10 15 20 ?85 ?86 ?87 291 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. 22. Un compuesto seleccionado a partir de: N-(6-metox¡-benzo-[d]-tiazol-2-il)-2-(3-(piridin-4-il)-fenil)-acetamida; N-(6-fenil-piridin-3-il)-2-(3-(p¡r¡din-4-il)-fenil)-acetamida; 2-(3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-N-(6-fenil-piridin-3-il)-acetamida; N-(6-fenil-piridin-3-il)-2-(3-(piridazin-4-il)-fenil)-acetamida; 2-(3-(2-metoxi-piridin-4-il)-fenil)-N-(6-fenil-piridin-3-il)-acetamida; N-(5-(4-acetil-piperazin-1-il)-piridin-2-il)-2-(3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acetamida; 2-(3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-N-(4-(piridazin-3-il)-fenil)-acetamida; 2-(3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-N-(4-(pirazin-2-il)-fenil)-acetamida; 2-(3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-N-(6-(pirazin-2-il)-piridin-3-il)-acetamida; 2-(2'-metil-2,4'-bipiridin-6-il)-N-(6-fenil-piridin-3-il)-acetamida; 2-(2'-metil-2,4'-bipiridin-4-il)-N-(6-fenil-piridin-3-il)-acetamida; 2-(4-ciano-3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-N-(6-fenil-piridin-3-il)-acetamida; N-(5-(4-acetil-piperazin-1 - il)-piridin-2-il)-2-(4-ciano-3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil)-acetamida; 2-(2'-metil-2,4'-bipir¡din-4-il)-N-(5-(pirazin-2-il)-piridin-2-il)-acetamida; N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-piridin-2-il)-2-(2'-metil-2,4'-b¡piridin-4-il)-acetamida; N-(5-(4-acetil-piperazin-1 -il)-pi ridin-2-¡l)-2-(2-ciano-2'-metil-3,4'-bipiridin-5-il)-acetamida; 1-óxido de 2-(2-(2',3-d¡metil-2,4'-bipíridin-5-il)-acetamido)-5-(pirazin-2-il)-piridina; y 1 '-óxido de 2',3-dimetil-5-(2-oxo-2-(5-(pirazin-2-il)-piridin-2-il-amino)-etil)-2,4'-bipiridina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 23. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, y un vehículo fisiológicamente aceptable. 24. Un método para inhibir la señalización de Wnt en una célula, el cual comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o de una composición farmacéutica del mismo. 25. Un método para inhibir un gen de Porcupina en una célula, el cual comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o de una composición farmacéutica del mismo. 26. Un método para el tratamiento de un trastorno mediado por Wnt en un mamífero que padezca del mismo, el cual comprende administrar al mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o de una composición farmacéutica del mismo, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico. 27. El método de la reivindicación 26, en donde el trastorno mediado por Wnt mencionado es queloides, fibrosis, proteinuria, rechazo de injerto de riñon, osteoartritis, enfermedad de Parkinson, edema macular quistoide, retinopatía, degeneración macular, o un trastorno proliferativo celular asociado con una actividad aberrante de la señalización de Wnt. 28. El método de la reivindicación 27, en donde el trastorno mencionado es un trastorno proliferativo celular seleccionado a partir del grupo de cáncer colo-rectal, cáncer de mama, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, carcinoma esofágico de células escamosas, cáncer pulmonar no microcelular, cáncer gástrico, cáncer pancreático, leucemia, linfoma, neuroblastoma, retinoblastoma, sarcoma, osteosarcoma, condosarcoma, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, tumor de cerebro, tumor de Wilm, carcinoma de células básales, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer cervical y cáncer de próstata. 29. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o de una composición farmacéutica del mismo, para inhibir la señalización de Wnt. 30. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o de una composición farmacéutica del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por Wnt.
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