JP6630844B2 - ５員複素環式アミド系ｗｎｔ経路阻害剤 - Google Patents

５員複素環式アミド系ｗｎｔ経路阻害剤 Download PDF

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Description

本発明は５員複素環式アミド系ＷＮＴ経路阻害剤に関し、Ｗｎｔシグナル経路の活性を調整する化合物に属し、該類化合物の調製方法および該類化合物のＷｎｔシグナル経路に拮抗する薬剤の調製に用いられる応用を提供する。
Ｗｎｔシグナル経路は多細胞生物軸分化、組織や臓器の発生、腫瘍形成等の生命過程において、重要な役割を果たしている。Ｗｎｔ遺伝子コードにより表現されるタンパク質は分泌性糖タンパク質であり、１９種類で構成され、細胞膜におけるＦｒｉｚｚｌｅｄ（Ｆｚｄ）ファミリーのタンパク質および低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質（ＬＤＬ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＬＲＰ）の受容体と結合することによって、典型的なＷｎｔ／β−ｃａｔｅｎｉｎ経路、平面極性経路、Ｗｎｔ／Ｃａ２＋経路等の複数の細胞内のシグナル経路を活性化し、増殖、分化、細胞死、遊走および分極等の複数の細胞機能を制御し調整している（Ｎｕｓｓｅ Ｒｏｅｌ，Ｖａｒｍｕｓ Ｈａｒｏｌｄ Ｅ．（１９９２）．Ｗｎｔ ｇｅｎｅｓ．Ｃｅｌｌ，６９（７），１０７３−１０８７．）。
研究報告によれば、神経学的疾患、炎症線維症疾患、代謝性疾患および様々な癌の発症機序はいずれも典型的なＷｎｔ／β−ｃａｔｅｎｉｎシグナル経路β−ｃａｔｅｎｉｎ−ＴＣＦ／ＬＣＦ転写複合体の活性化の障害に関わることが分かった（Ｋａｈｎ，Ｍ．（２０１４）．Ｃａｎ ｗｅ ｓａｆｅｌｙ ｔａｒｇｅｔ ｔｈｅ Ｗｎｔ ｐａｔｈｗａｙ？Ｎａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗｓ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，１３（７），５１３−５３２．）。癌の研究分野において、Ｗｎｔ信号が腫瘍に関与する早期証拠はマウス乳癌からウィルスの挿入により活性化された癌遺伝子Ｉｎｔ１を分離して得たことに由来し、約１０％の大腸癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、黒色腫の患者の癌の発生はＷｎｔ信号制御素子Ｒ−ｓｐｏｎｄｉｎファミリーおよびＲＮＦ４３／ＺＮＲＦ３の機能的突然変異誘発に関わる（Ｂ Ｍａｄａｎ，Ｚ Ｋｅ，Ｎ Ｈａｒｍｓｔｏｎ，ｅｔａｌ．（２０１５）．Ｗｎｔ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ ｄｅｆｉｎｅｄ ｃａｎｃｅｒｓ ｒｅｖｅｒｓｅｄ ｂｙ ＰＯＲＣＮ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１−１１．）。ところが、このような患者は、現在臨床的に治療対象となるＷｎｔシグナル経路の小分子標的治療薬剤がなく、非選択的細胞傷害性製剤およびその併用療法による胃腸の反応、骨髄造血阻害等の不良反応は患者の生活の質に深刻な影響を与えている。現在、臨床試験段階に入った薬剤の候補物はさらに安全性および概念的な有効性検証の臨床Ｉ／ＩＩ期段階であり、例えば、Ｗｎｔシグナル経路の上流ターゲットＰＯＲＣＮに対して設計したＬＧＫ９７４（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０１３５１１０３）、ＥＴＣ−１９２２１５９（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０２５２１８４４）、Ｗｎｔシグナル経路の下流ターゲットＣＢＰ／β−ｃａｔｅｎｉｎに対して設計したＰＲＩ−７２４（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０２４１３８５３）である。これに鑑みて、Ｗｎｔシグナル経路を制御可能な薬剤の研究を継続し、作用メカニズムが明らかで、薬効が顕著である化合物を見つけることは、重要な臨床的価値および社会的意義を有する。
本発明は、構造が斬新である５員複素環式アミド系ＷＮＴ経路阻害剤を提供し、グループの置換および修飾により、一連の抗腫瘍活性を有する化合物を合成し選別することを目的とする。
上記発明の目的を実現するための本発明に係る５員複素環式アミド系ＷＮＴ経路阻害剤は、
下記構造式を有する化合物およびその薬学的に受容可能な塩であり、
ここで、環Ａおよび環Ｂはそれぞれ芳香環、または１〜２個のＮ原子またはＯ原子を含む芳香族複素環から独立して選ばれ、
Ｘ、Ｙ、ＺはそれぞれＣＲ４、ＮＲ５、Ｓ原子、Ｏ原子から独立して選ばれた１種であり、Ｓ原子およびＯ原子は同時に存在せず、
ｎは１〜２から選ばれた任意の整数値であり、
Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アシル、スルホ、アリール、ヘテロシクリルから独立して選ばれた１種または複数種であり、
Ｒ３は置換または非置換のアリール、ヘテロシクリルであり、アリール、ヘテロシクリルにおける置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アシル、スルホ、ヘテロシクリルから選ばれた１種または複数種であり、
Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルから独立して選ばれた１種であり、
前記ヘテロシクリルは１つまたは複数のＮ、Ｏ、Ｓヘテロ原子から選ばれた３〜１２員複素環である。
好ましくは、下記構造式を有する化合物およびその薬学的に受容可能な塩であり、
ここで、環Ｂは芳香環、または１〜２個のＮ原子またはＯ原子を含む芳香族複素環から選ばれ、
Ｘ、Ｙ、ＺはそれぞれＣＲ４、ＮＲ５、Ｓ原子、Ｏ原子から独立して選ばれた１種であり、Ｓ原子およびＯ原子は同時に存在せず、
ｎは１〜２から選ばれた任意の整数値であり、
Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アシル、アリール、ヘテロシクリルから独立して選ばれた１種または複数種であり、
Ｒ３は置換または非置換のアリール、ヘテロシクリルであり、アリール、ヘテロシクリルにおける置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アシル、スルホ、ヘテロシクリルから選ばれた１種または複数種であり、
Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルから独立して選ばれた１種であり、
前記ヘテロシクリルは１つまたは複数のＮ、Ｏ、Ｓヘテロ原子から選ばれた３〜６員複素環である。
さらに好ましくは、前記構造式「化２」において、
は、
から選ばれた１種であり、
Ｘ、Ｙ、ＺはそれぞれＣＲ４、ＮＲ５、Ｓ原子、Ｏ原子から独立して選ばれた１種であり、Ｓ原子およびＯ原子は同時に存在せず、
ｎは１〜２から選ばれた任意の整数値であり、
Ｒ１、Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、アミド、Ｃ１−６アルキルアミド、ヘテロシクリルにおける１種であり、
Ｒ３は、
における１種であり、
Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシから独立して選ばれた１種であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、アミドから選ばれた１種であり、
前記ヘテロシクリルは１つまたは複数のＮ、Ｏヘテロ原子から選ばれた３〜６員複素環である。
好ましくは、下記構造式を有する化合物およびその薬学的に受容可能な塩であり、
ここで、Ｘ、Ｙ、ＺはそれぞれＣＲ４、ＮＲ５、Ｓ原子、Ｏ原子から独立して選ばれた１種であり、Ｓ原子およびＯ原子は同時に存在せず、
ｎは１または２から選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、アミド、Ｃ１−６アルキルアミド、ヘテロシクリルにおける１種であり、
Ｒ３は、
における１種であり、
Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシから独立して選ばれた１種であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、アミドから選ばれた１種であり、
前記ヘテロシクリルは１つまたは複数のＮ、Ｏヘテロ原子から選ばれた３〜６員複素環である。
好ましくは、下記のような構造式を有する化合物およびその薬学的に受容可能な塩であり、
ここで、Ｘ、Ｚは同時にＣＲ４であり、またはＸ、Ｚは同時にＮＲ５であり、またはＸ、ＺのいずれかがＣＲ４であり、他の１つがＮＲ５であり、
ｎは１または２から選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、アミド、Ｃ１−６アルキルアミド、ヘテロシクリルにおける１種であり、
Ｒ３は、
における１種であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、アミドから選ばれた１種であり、
前記ヘテロシクリルは１つまたは複数のＮ、Ｏヘテロ原子から選ばれた３〜６員複素環である。
好ましくは、下記のような構造式を有する化合物およびその薬学的に受容可能な塩であり、
ここで、Ｘ、Ｚは同時にＣＲ４であり、またはＸ、Ｚは同時にＮＲ５であり、またはＸ、ＺのいずれかがＣＲ４であり、他の１つがＮＲ５であり、またはＸ、ＺのいずれかがＯ原子であり、他の１つがＮＲ５であり、またはＸ、ＺのいずれかがＯ原子であり、他の１つがＣＲ４であり、
ｎは１または２から選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、アミド、Ｃ１−６アルキルアミド、ヘテロシクリルにおける１種であり、
Ｒ３は、
における１種であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ、アミドから選ばれた１種であり、
前記ヘテロシクリルは１つまたは複数のＮ、Ｏヘテロ原子から選ばれた３〜６員複素環である。
好ましくは、前記アリールは、フェニル、ナフチルまたはアントリルであり、前記ヘテロシクリルは、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピリミジル、ピラニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾールまたはチアゾリルであり、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素における１種である。
５員複素環式アミド系ＷＮＴ経路阻害剤であって、以下の番号がＲＥＸ−Ｐ−１〜ＲＥＸ−Ｐ−５６の特徴的化合物から選ばれる。
ＲＥＸ−Ｐ−１： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−１−メチル−３−フェニル−１−水素−ピラゾール−５−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−２： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−フェニル−１−水素−ピラゾール−３−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−３： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−２−フェニル−チアゾール−５−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−４： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−フェニル−チアゾール−２−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−５： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−２−フェニル−チアゾール−４−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−６： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−４−フェニル−チアゾール−２−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−７： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−フェニル−イソキサゾール−３−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−８： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−９： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−１−メチル−５−フェニル−１−水素−ピラゾール−３−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−１０： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−４−メチル−５−フェニル−チアゾール−２−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−１１： ５−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−チアゾール−２−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−１２： ５−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−チアゾール−２−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−１３： ５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−チアゾール−２−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−１４： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−１５： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（ピラジン−２−イル）チアゾール−２−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−１６： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（ピリジン−２−イル）−１水素−ピラゾール−３−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−１７： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（３−フッ素−ピリジン−２−イル）−１水素−ピラゾール−３−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−１８： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（５−フッ素−ピリジン−３−イル）−１水素−ピラゾール−３−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−１９： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１水素−ピラゾール−３−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−２０： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（ピリミジン−２−イル）−１水素−ピラゾール−３−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−２１： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（ピラジン−２−イル）−１水素−ピラゾール−３−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−２２： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−２−（３−クロロフェニル）−チアゾール−５−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−２３： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）−チアゾール−５−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−２４： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−２−（３−フッ素−ピリジン−２−イル）−チアゾール−５−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−２５： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−２−（５−フッ素−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−２６： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−５−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−２７： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−２−（ピリミジン−２−イル）−チアゾール−５−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−２８： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−２−（ピラジン−２−イル）−チアゾール−５−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−２９： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（ピリジン−２−イル）−イソキサゾール−３−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−３０： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（３−フッ素−ピリジン−２−イル）−イソキサゾール−３−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−３１： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（５−フッ素−ピリジン−３−イル）−イソキサゾール−３−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−３２： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イソキサゾール−３−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−３３： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（ピリミジン−２−イル）−イソキサゾール−３−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−３４： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（ピラジン−２−イル）−イソキサゾール−３−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−３５： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−イソキサゾール−３−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−３６： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−３７： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（３−フッ素−ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−３８： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（５−フッ素−ピリジン−３−イル）チアゾール−２−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−３９： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−４０： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−４１： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（ピリミジン−５−イル）チアゾール−２−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−４２： ５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−４３： ５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−チアゾール−２−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−４４： ２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−チアゾール−５−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−４５： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（３−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−４６： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−４７： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−４８： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（３−フッ素−ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−４９： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（５−フッ素−ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−５０： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−５１： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（ピリミジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−５２： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−５３： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−５４： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−５５： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミド；
ＲＥＸ−Ｐ−５６： Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミド；
前記番号がＲＥＸ−Ｐ−１〜ＲＥＸ−Ｐ−５６の特徴的化合物の具体的な構造は以下のとおりである。
本発明に記載の「化合物」は、全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体および同位体を含む。
本発明に記載の「化合物」は、非対称的なものであってもよく、例えば、１つまたは複数の立体異性体を有してもよい。別途説明のない限り、全ての立体異性体は、例えば、鏡像異性体および非鏡像異性体を含む。本発明において非対称的な炭素原子を含有する化合物は、光学活性の純粋な形式またはラセミ形式により分離されることが可能である。光学活性の純粋な形式はラセミ混合物から分解可能であり、またはキラル原料またはキラル試薬の使用により合成することができる。
本発明に記載の「化合物」は、さらに互変異性体形式を含む。互変異性体形式は単結合と隣接する二重結合とを交換し１つのプロトンの移動が伴うことから由来する。
本発明は、中間体または最後の化合物に関わらず、さらに全ての同位体の原子を含む。同位体の原子は、同じ原子数を有するが、質量数が異なるものを含む。例えば、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。
前記一般式の構造を含有する化合物について、本明細書に用いられる用語は以下の意味を有する。
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指し、好ましくはフッ素、塩素または臭素である。
用語「シアノ」とは、−ＣＮを指す。
用語「ヒドロキシル」とは、−ＯＨを指す。
用語「アルキル」とは、炭素原子および水素原子で構成された直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を指し、例えば、Ｃ１−２０アルキルであり、好ましくは、Ｃ１−６アルキルであり、例えば、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを含む）、アミル（ｎ−アミル、イソアミル、ネオペンチルを含む）、ｎ−ヘキシル、２−メチルヘキシル等である。前記アルキルは非置換のものであってもよく、または１つまたは複数の置換基により置換されてもよい。置換基はアルキル、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、カルボニル、カルボキシル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ハロゲン、スルホニル、スルフィニル、ホスホリルを含むがそれらに限定されない。
用語「アミノ」とは、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）２を指し、アルキルの意味は前述のとおりである。−ＮＨ（アルキル）の構造形式は、
であり、具体的な例は、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２および−ＮＨＣ２Ｈ５等を含むがそれらに限定されない。−Ｎ（アルキル）２の構造形式は、
であり、具体的な例は、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５等を含むがそれらに限定されない。
用語「アリール」とは、完全に共役したπ電子系を有する全炭素単環または縮合環を指し、通常は、６〜１４個の炭素原子を有し、好ましくは６〜１２個の炭素原子を有し、最も好ましくは６個の炭素原子を有する。アリールは非置換のものであってもよく、または１つまたは複数の置換基により置換されてもよい。置換基は、アルキル、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、カルボニル、カルボキシル、アリール、アラルキル、アミノ、ハロゲン、スルホニル、スルフィニル、ホスホリルを含むがそれらに限定されない。非置換のアリールの実例は、フェニル、ナフチルおよびアントリルを含むがそれらに限定されない。
用語「ヘテロシクリル」とは、３〜１２個（整数）の環原子を有する単環または縮合環を指し、ここで、１、２または３個の環原子はＮ、Ｏから選ばれる１つまたは複数であり、その他の環原子はＣであり、且つ完全に共役したπ−電子系を有する。ヘテロシクリルは、飽和基または非飽和基であってもよく、非置換または１つまたは複数の置換基により置換されてもよい。置換基は、アルキル、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、カルボニル、カルボキシル、アリール、アラルキル、アミノ、ハロゲン、スルホニル、スルフィニル、ホスホリルを含むがそれらに限定されない。非置換のヘテロシクリルの実例は、ピロリル、インドリル、ピロリジンアルキル、イミダゾール、ピラゾリル、テトラゾリル、ピリジル、キノリン、イソキノリニル、ピペリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピペラジニル、フリル、ピラニル、モルホリノを含むがそれらに限定されない。
本発明は、さらに、医薬組成物を提供し、活性成分として前記のような化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および１種または複数種類の薬学的に受容可能な担体を含む。
本発明に記載の「医薬組成物」とは、１種または複数種類の本発明にかかる化合物またはその塩、および当該分野において一般的に受容する生物的活性化合物を有機体（例えばヒト）へ輸送する担体の製剤を指す。医薬組成物は有機体への薬剤投与の輸送に有利であることを目的とする。
用語「薬学的に受容可能な担体」とは、活性成分とともに投与し、且つ活性成分の投与に役立つ物質を指し、国家食品薬品監督管理局により承認された受容可能なヒトまたは動物（例えば家畜）に用いられるいかなる流動化剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料/着色剤、矯味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、崩壊剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶剤または乳化剤を含むがそれらに限定されない。例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類および様々な澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールを含むがそれらに限定されない。
本発明に記載の医薬組成物は、固体、半固体、液体または気体の製剤に調製可能であり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、膏剤、乳剤、懸濁液、溶液剤、座薬、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロスフェアおよびエアロゾル等である。
本発明に記載の医薬組成物は、当該分野の周知の方法を用いて調製可能であり、例えば、従来の混合法、溶解法、造粒法、糖衣コーティング法、粉砕法、乳化法、凍結乾燥法等である。
本発明に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩またはその医薬組成物の投与経路は、経口、直腸、経粘膜、経腸投与、または局所、経皮、吸入、経腸、舌下、経膣、鼻腔内、眼内、腹腔内、筋肉内、皮下、静脈内投与を含むがそれらに限定されない。好ましい投与経路は、経口投与である。
経口投与について、活性化合物と当該分野の周知の薬学的に受容可能な担体とを混合することにより、該医薬組成物を調製することができる。これらの担体は、本発明にかかる化合物を、錠剤、丸剤、トローチ剤、糖衣錠、カプセル剤、液体、ゲル剤、スラリー剤、懸濁剤に調製可能であり、よって患者に対する経口投与に用いられる。例えば、経口投与に用いられる医薬組成物は、下記方式により錠剤を得ることができる。活性成分と１種または複数種類の固体担体とを合併し、得られた混合物を造粒する必要があり、且つ少量の賦形剤を加えて混合物または粒子に加工する必要がある場合、トローチ剤または錠剤コアを形成する。錠剤コアは任意に選択された腸溶性を有するコーティング剤に結合され、有機体（例えば、ヒト）の吸収により役立つコーティング製剤形式に加工することができる。
本発明は、さらに前記のような化合物またはその薬学的に受容可能な塩のＷｎｔシグナル経路に拮抗する薬剤の調製における応用を提供する。
好ましくは、製薬用途は、異常のＷｎｔ信号活性に関わる細胞増殖性疾患、消化器疾患の治療に用いられる。
さらに好ましくは、製薬用途は、癌の治療であり、非小細胞肺癌、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫、鼻咽頭癌、乳癌、大腸癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、肝臓癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、卵巣癌、全身性組織球増加症および神経芽細胞腫を含む。
本発明において、発明者は、合成して得られた一連の５員複素環式アミド系ＷＮＴ経路阻害剤に対し、分子レベルからＷｎｔ経路ＳＴＦ報告遺伝子の阻害活性を測定し、一部の化合物がＷｎｔ経路に対し明らかな阻害活性を有することが分かり、また、ゼブラフィッシュ表現型スクリーニング実験を実施し、ゼブラフィッシュに対する軸索再生阻害試験および体幹成長阻害試験により、一部の化合物の体内における抗腫瘍活性が顕著であることが分かり、体内薬効実験等により、一部の化合物の体内における抗腫瘍効果が顕著であることが分かった。
従来技術に比べて、本発明により提供される５員複素環式アミド系ＷＮＴ経路阻害剤は、ターゲットの合理的な薬剤設計に基づき、グループの置換および修飾により、一連の構造が斬新である化合物を取得し、ＳＴＦ報告遺伝子実験、ゼブラフィッシュ表現型スクリーニング実験に結合して、一連の抗腫瘍活性を有する化合物を最適化しスクリーニングしている。従って、次世代のＷｎｔ経路阻害剤の開発に適用可能であり、標的治療またはＷｎｔ経路により仲介される疾患の予防に対し極めて大きな臨床応用価値を有し、市場潜在力が期待される。
４８ｈ処理後のＡＢ型ゼブラフィッシュの体幹成長阻害図である。 ４８ｈ処理後のＡＢ型ゼブラフィッシュの体幹成長阻害の用量−反応関係図（ｍｅａｎ±ｓｄ）である。 ７ｄｐｆ処理後のＡＢ型ゼブラフィッシュの軸索再生阻害図である。 ７ｄｐｆ処理後のＡＢ型ゼブラフィッシュの軸索再生阻害の用量−反応関係図（ｍｅａｎ±ｓｄ）である。
以下は本発明の具体的な実施例であり、本発明の技術的解決手段に対する具体的な説明であるが、本発明の保護範囲はこれらの実施例に限定されない。本発明の技術的思想を逸脱しない変更または均等置換であれば、いずれも本発明の保護範囲内に含まれる。
本発明により提供される標的化合物の調製方法において、液体クロマトグラフィーはＷａｔｅｒｓＳｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８カラムクロマトグラフィーを用いる。薄層クロマトグラフィーはＧＦ２５４（０．２５ミリメートル）を用いる。核磁気共鳴クロマトグラフィー（ＮＭＲ）はＢｒｕｋｅｒ−４００核磁気共鳴計で測定する。液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ／ＭＳ）はＷａｔｅｒｓ ＺＱ質量分析検出器（カラム：ＷａｔｅｒｓＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８、ミリメートル、５マイクロメートル、３５℃）を使用し、ＥＳＩ（＋）イオンモードを用いる。
また、酸化されやすいまたは加水分解されやすい原料に関する全ての操作は、いずれも窒素ガスの保護下で行われる。別途説明のない限り、本発明に用いられる原料は全て市販の原料であり、さらなる精製を必要とせず直接用いることができる。
＜実施例１＞
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−フェニル−１−水素−ピラゾール−３−アミド（番号はＲＥＸ−Ｐ−２である）の調製
合成経路は以下のとおりである。
〔合成方法１：中間体ＲＥＸ−Ｐ−ＩＮＴ−１の合成〕
（ステップ１：化合物１−２の調製）
化合物１−１（５．０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を２００ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン溶液に溶解し、氷水浴に塩化イソプロピルマグネシウム（１２．７ｍｌ、２５．５ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で１時間撹拌し、Ｎ−ホルミルモルホリン（２．５ｍｌ、２４．２ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン溶液に溶解し、室温で反応系に滴下してからさらに１時間撹拌し、反応終了後に氷水を加えて急冷反応を行い、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後にはシリカゲルカラムで精製し、化合物１−２（３．０ｇ、７９．６％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：１５６．０［Ｍ＋１］。
（ステップ２：化合物１−３の調製）
化合物１−２（３．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−ピリジンボロン酸（３．２ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、窒素ガスによる保護条件下システムに炭酸カリウム（１０．７ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１．１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、１００℃条件下、撹拌して一晩静置し、反応終了後にシステムに氷水２００ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後にシリカゲルカラムで精製し、化合物１−３（１．８ｇ、４４．０％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２１３．１［Ｍ＋１］。
（ステップ３：化合物１−４の調製）
化合物１−３（１．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの無水エタノールに溶解し、システムにヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１．４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、室温で２時間撹拌し、反応終了後にシステムに氷水５０ｍｌを加えて急冷反応させ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後にシリカゲルカラムで精製し、化合物１−４（１．８ｇ、９３．４％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２２８．１［Ｍ＋１］。
（ステップ４：化合物ＲＥＸ−Ｐ−ＩＮＴ−１の調製）
化合物１−４（１．８ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を３０ｍｌの無水エタノール溶液内に溶解し、１０％のパラジウム炭素（２００ｍｇ）、塩酸（１．５ｍｌ、１２．０Ｎ）をそれぞれ加え、1気圧の水素ガスの条件下、室温で反応させて一晩静置し、反応終了後に濾過、濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、化合物ＲＥＸ−Ｐ−ＩＮＴ−１（１．４ｇ、８５．２％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２１４．１［Ｍ＋１］。
〔合成方法２：化合物ＲＥＸ−Ｐ−２の調製〕
（ステップ１：化合物ＲＥＸ−Ｐ−ＩＮＴ−２の調製）
水素化ナトリウム（１．２ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、化合物１−１（５．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）、シュウ酸ジエチル（５６．９ｍｌ、４２０．０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにそれぞれ溶解し、システムに滴下し、滴下終了後５０℃条件で２時間撹拌し、反応終了後にシステムに氷水２００ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後にシリカゲルカラムで精製し、化合物ＲＥＸ−Ｐ−ＩＮＴ−２（８．６ｇ、９２．８％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２２１．１［Ｍ＋１］。
（ステップ２：化合物１−３の調製）
化合物ＲＥＸ−Ｐ−ＩＮＴ−２（８．６ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの無水エタノールに溶解し、ヒドラジン水和物（２．３ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温条件で５時間撹拌し、反応終了後にシステムに飽和重炭酸ナトリウム溶液１００ｍｌを加えて急冷反応を実施し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後にシリカゲルカラムで精製し、化合物１−３（３．４ｇ、４０．７％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２１７．１［Ｍ＋１］。
（ステップ３：化合物１−４の調製）
化合物１−３（３．４ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を４０ｍｌの乾燥メタノールに溶解し、水酸化ナトリウム溶液（１４０ｍｌ、４Ｍ）を加え、システムを室温条件で２時間撹拌し、反応終了後に濃縮によりメタノールを除去し、さらに１Ｍの塩酸でシステムのｐＨ値を３程度に調整し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後にシリカゲルカラムで精製し、化合物１−４（２．４ｇ、８０．４％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：１８９．１［Ｍ＋１］。
（ステップ４：化合物ＲＥＸ−Ｐ−２の調製）
化合物１−４（２．４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、ＲＥＸ−Ｐ−ＩＮＴ−１（２．７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの乾燥ジメチルスルホキシドにそれぞれ溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．３ｍｌ、３８．４ｍｍｏｌ）、２−（７−アゾベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（５．８ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、システムを室温条件で２時間撹拌し、反応終了後に氷水２００ｍｌを加えて急冷反応を実施し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮後にシリカゲルカラムで精製し、化合物ＲＥＸ−Ｐ−２（３．０ｇ、６１．３％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３８４．２［Ｍ＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．７９（ｓ，１Ｈ），８．８５−９．３６（ｍ，１Ｈ），８．４８−８．５４（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．４５−４．５８（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例２＞
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−２−フェニル−チアゾール−５−アミド（番号はＲＥＸ−Ｐ−３である）の調製
合成経路は以下のとおりである。
（ステップ１：化合物１−２の調製）
エチルクロロアセテート（５．０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）、ギ酸エチル（３．０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの乾燥トルエンに溶解し、氷水浴条件でナトリウムエトキシド（３．３ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）を加え、反応系を０℃条件で５時間撹拌し、さらに室温に昇温させてから１２時間撹拌し、反応終了後にシステムに氷水２００ｍｌを加えて急冷させ、エチルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後にシリカゲルカラムで精製し、化合物１−２（４．５ｇ、７３．３％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：１５１．０［Ｍ＋１］。
（ステップ２：化合物１−３の調製）
化合物１−２（４．５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、チオベンズアミド（４．１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの乾燥トルエンにそれぞれ溶解し、硫酸マグネシウム（７．２ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）を加え、反応系を１００℃条件で４時間撹拌し、反応終了後にシステムに氷水１００ｍｌを加えて急冷させ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後にシリカゲルカラムで精製し、化合物１−３（３．２ｇ、４５．９％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２３４．１［Ｍ＋１］。
（ステップ３：化合物１−４の調製）
化合物１−３（３．２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの乾燥メタノールに溶解し、水酸化ナトリウム溶液（１３０ｍｌ、４Ｍ）を加え、システムを室温条件で２時間撹拌し、反応終了後に濃縮によりメタノールを除去し、さらに１Ｍの塩酸でシステムのｐＨ値を３程度に調整し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後にシリカゲルカラムで精製し、化合物１−４（２．３ｇ、８１．８％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２０６．０［Ｍ＋１］。
（ステップ４：化合物ＲＥＸ−Ｐ−３の調製）
実施例１「合成方法１の調製方法」を参照し、先に中間体ＲＥＸ−Ｐ−ＩＮＴ−１の２．９グラムを調製する。
化合物１−４（２．３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、ＲＥＸ−Ｐ−ＩＮＴ−１（２．９ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの乾燥ジメチルスルホキシドにそれぞれ溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．５ｍｌ、３８．４ｍｍｏｌ）、２−（７−アゾベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（５．１ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、システムを室温条件で２時間撹拌し、反応終了後に氷水２００ｍｌを加えて急冷反応を実施し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後にシリカゲルカラムで精製し、化合物ＲＥＸ−Ｐ−３（２．８ｇ、６１．３％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４０１．１［Ｍ＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例３＞
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−フェニル−チアゾール−２−アミド（番号はＲＥＸ−Ｐ−４である）の調製
合成経路は以下のとおりである。
（ステップ１：化合物１−２の調製）
化合物１−１（５．０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．５ｍｌ、６１．１ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタンに溶解し、氷水浴条件で塩化オキサリルモノエチルエステル（４．４ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応系を室温条件で７２時間撹拌し、反応終了後にシステムに氷水２００ｍｌを加えて急冷し、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後にシリカゲルカラムで精製し、化合物１−２（５．０ｇ、７３．０％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２３６．１［Ｍ＋１］。
（ステップ２：化合物１−３の調製）
化合物１−２（５．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの乾燥クロロホルムに溶解し、五硫化リン（９．０ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応系を６０℃条件で撹拌して一晩静置し、反応終了後にシステムに氷水１００ｍｌを加えて急冷し、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後にシリカゲルカラムで精製し、化合物１−３（４．５ｇ、９０．８％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２３４．１［Ｍ＋１］。
（ステップ３：化合物１−４の調製）
化合物１−３（４．５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を８０ｍｌの乾燥メタノールに溶解し、水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍｌ、４Ｍ）を加え、システムを室温条件で２時間撹拌し、反応終了後に濃縮によりメタノールを除去し、さらに１Ｍの塩酸でシステムのｐＨ値を３程度に調整し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後にシリカゲルカラムで精製し、化合物１−４（３．３ｇ、８２．３％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２０６．０［Ｍ＋１］。
（ステップ４：化合物ＲＥＸ−Ｐ−４の調製）
実施例１の「合成方法１の調製方法」を参照し、先に中間体ＲＥＸ−Ｐ−ＩＮＴ−１の３．６グラムを調製する。
化合物１−４（３．３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、ＲＥＸ−Ｐ−ＩＮＴ−１（３．６ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの乾燥ジメチルスルホキシドにそれぞれ溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．８ｍｌ、４７．７ｍｍｏｌ）、２−（７−アゾベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（７．２ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、システムを室温条件で２時間撹拌し、反応終了後に氷水２００ｍｌを加えて急冷反応を実施し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後にシリカゲルカラムで精製し、化合物ＲＥＸ−Ｐ−４（２．３ｇ、３５．９％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４０１．１［Ｍ＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例４＞
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−２−フェニル−チアゾール−４−アミド（番号はＲＥＸ−Ｐ−５である）の調製
合成経路は以下のとおりである。
（ステップ１：化合物１−２の調製）
化合物１−１（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、３−ブロモピルビン酸塩（１．２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの乾燥１，４−ジオキサンに溶解し、還流条件で２時間撹拌し、反応終了後にシステムに氷水１００ｍｌを加えて急冷し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後にシリカゲルカラムで精製し、化合物１−２（０．８ｇ、５３．５％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２０６．０［Ｍ＋１］。
（ステップ２：化合物ＲＥＸ−Ｐ−５の調製）
実施例１の「合成方法１の調製方法」を参照し、先に中間体ＲＥＸ−Ｐ−ＩＮＴ−１の０．９グラムを調製する。
化合物１−２（０．８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ＲＥＸ−Ｐ−ＩＮＴ−１（０．９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの乾燥ジメチルスルホキシドにそれぞれ溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌ）、２−（７−アゾベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（１．８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、システムを室温条件で２時間撹拌し、反応終了後に氷水５０ｍｌを加えて急冷反応を実施し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後にシリカゲルカラムで精製し、化合物ＲＥＸ−Ｐ−５（０．７ｇ、４４．７％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４０１．１［Ｍ＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．２０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１−８．５５（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０５−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例５＞
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−４−フェニル−チアゾール−２−アミド（番号はＲＥＸ−Ｐ−６である）の調製
合成経路は以下のとおりである。
（ステップ１：化合物１−２の調製）
化合物１−１（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、２−ブロモアセトフェノン（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を８０ｍｌのベンゼンと１０ｍｌの無水エタノールとの混合溶媒に溶解し、室温で１８時間撹拌し、さらに反応系を６０℃に昇温させて２時間撹拌し、反応終了後にシステムに飽和重炭酸ナトリウム溶液１００ｍｌを加えて急冷し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後にシリカゲルカラムで精製し、化合物１−２（０．９ｇ、５１．４％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２３４．１［Ｍ＋１］。
（ステップ２：化合物１−３の調製）
化合物１−２（０．９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥メタノールに溶解し、水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ、４Ｍ）を加え、システムを室温条件で２時間撹拌し、反応終了後に濃縮によりメタノールを除去し、さらに１Ｍの塩酸でシステムのｐＨ値を３程度に調整し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後にシリカゲルカラムで精製し、化合物１−３（０．７ｇ、８８．３％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２０６．０［Ｍ＋１］。
（ステップ３：化合物ＲＥＸ−Ｐ−６の調製）
実施例１の「合成方法１の調製方法」を参照し、先に中間体ＲＥＸ−Ｐ−ＩＮＴ−１の０．８グラムを調製する。
化合物１−３（０．７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＲＥＸ−Ｐ−ＩＮＴ−１（０．８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥ジメチルスルホキシドにそれぞれ溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｌ、１１．２ｍｍｏｌ）、２−（７−アゾベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（１．７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、システムを室温条件で２時間撹拌し、反応終了後に氷水２００ｍｌを加えて急冷反応を実施し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後にシリカゲルカラムで精製し、化合物ＲＥＸ−Ｐ−６（０．５ｇ、３７．５％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４０１．１［Ｍ＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．５５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５１−８．５５（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３５（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例６＞
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−フェニル−イソキサゾール−３−アミド（番号はＲＥＸ−Ｐ−７である）の調製
合成経路は以下のとおりである。
（ステップ１：化合物１−２の調製）
化合物１−１（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥メタノールに溶解し、水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ、４Ｍ）を加え、システムを室温条件で２時間撹拌し、反応終了後に濃縮によりメタノールを除去し、さらに１Ｍの塩酸でシステムのｐＨ値を３程度に調整し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後にシリカゲルカラムで精製し、化合物１−２（０．７ｇ、７９．５％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：１９０．０［Ｍ＋１］。
（ステップ２：化合物ＲＥＸ−Ｐ−７の調製）
実施例１の「合成方法１の調製方法」を参照し、先に中間体ＲＥＸ−Ｐ−ＩＮＴ−１０．９グラムを調製する。
化合物１−２（０．７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ＲＥＸ−Ｐ−ＩＮＴ−１（０．９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥ジメチルスルホキシドにそれぞれ溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌ）、２−（７−アゾベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（１．９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、システムを室温条件下で２時間撹拌し、反応終了後に氷水２００ｍｌを加えて急冷反応を行い、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後にシリカゲルカラムで精製し、化合物ＲＥＸ−Ｐ−７（１．２ｇ、７９．８％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３８５．２［Ｍ＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．４７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８−８．６５（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例７＞
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−１−メチル−５−フェニル−１−水素−ピラゾール−３−アミド（番号はＲＥＸ−Ｐ−９である）の調製
合成経路は以下のとおりである。
（ステップ１：化合物１−２の調製）
実施例１の「合成方法２の調製方法」を参照し、先に中間体ＲＥＸ−Ｐ−ＩＮＴ−２の１．０グラムを調製する。
化合物ＲＥＸ−Ｐ−ＩＮＴ−２（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、メチルスルホニウムサルフェート（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの無水エタノールにそれぞれ溶解し、反応系を７０℃条件で撹拌して一晩静置し、反応終了後にシステムに氷水１００ｍｌを加えて急冷反応を実施し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後にシリカゲルカラムで精製し、化合物１〜２（０．３ｇ、２８．７％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２３１．１［Ｍ＋１］。
（ステップ２：化合物１−３の調製）
化合物１−２（０．３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥メタノールに溶解し、水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ、４Ｍ）を加え、システムを室温条件で２時間撹拌し、反応終了後に濃縮によりメタノールを除去し、さらに１Ｍの塩酸でシステムのｐＨ値を３程度に調整し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後にシリカゲルカラムで精製し、化合物１−３（２４２．７ｍｇ、９２．４％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２０３．１［Ｍ＋１］。
（ステップ３：化合物ＲＥＸ−Ｐ−９の調製）
実施例１の「合成方法１の調製方法」を参照し、先に中間体ＲＥＸ−Ｐ−ＩＮＴ−１の２．７グラムを調製する。
化合物１−３（２４２．７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＲＥＸ−Ｐ−ＩＮＴ−１（３０３．７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの乾燥ジメチルスルホキシドにそれぞれ溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）、２−（７−アゾベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（５２７．３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、システムを室温条件で２時間撹拌し、反応終了後に氷水５０ｍｌを加えて急冷反応を実施し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後にシリカゲルカラムで精製し、化合物ＲＥＸ−Ｐ−９（３６１．８ｍｇ、７５．９％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３９８．２［Ｍ＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．１７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１−８．５４（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，３Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例８＞
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−１−メチル−３−フェニル−１−水素−ピラゾール−５−アミド（番号はＲＥＸ−Ｐ−１である）の調製
合成経路は以下のとおりである。
（ステップ１：化合物１−２の調製）
実施例１の「合成方法２の調製方法」を参照し、先に中間体ＲＥＸ−Ｐ−ＩＮＴ−２の１．０グラムを調製する。
化合物ＲＥＸ−Ｐ−ＩＮＴ−２（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、メチルスルホニウムサルフェート（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの無水エタノールにそれぞれ溶解し、反応系を７０℃条件で撹拌して一晩静置し、反応終了後にシステムに氷水１００ｍｌを加えて急冷反応を実施し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後にシリカゲルカラムで精製し、化合物１−２（２４７．５ｍｇ、２３．９％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２３１．１［Ｍ＋１］。
（ステップ２：化合物１−３の調製）
化合物１−２（２４７．５ｍｇｇ、１．１ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥メタノールに溶解し、水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ、４Ｍ）を加え、システムを室温条件で２時間撹拌し、反応終了後に濃縮によりメタノールを除去し、さらに１Ｍの塩酸でシステムのｐＨ値を３程度に調整し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後にシリカゲルカラムで精製し、化合物１−３（２０７．０ｍｇ、９３．１％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２０３．１［Ｍ＋１］。
（ステップ３：化合物ＲＥＸ−Ｐ−１の調製）
実施例１の「合成方法１の調製方法」を参照し、先に中間体ＲＥＸ−Ｐ−ＩＮＴ−１の２．７グラムを調製する。
化合物１−３（２０７．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＲＥＸ−Ｐ−ＩＮＴ−１（２６０．３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの乾燥ジメチルスルホキシドにそれぞれ溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）、２−（７−アゾベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（４５２．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、システムを室温条件で２時間撹拌し、反応終了後に氷水５０ｍｌを加えて急冷反応を実施し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後にシリカゲルカラムで精製し、化合物ＲＥＸ−Ｐ−１（２５６．２ｍｇ、６４．５％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３９８．２［Ｍ＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．８７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．４８７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．５４１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例９＞
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミド（番号はＲＥＸ−Ｐ−８である）の調製
合成経路は以下のとおりである。
（ステップ１：化合物１−２の調製）
化合物１−１（２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４ｍｌ、２．９ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタンに溶解し、氷水浴条件で塩化オキサリルモノエチルエステル（２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応系を室温条件で２４時間撹拌し、反応終了後にシステム内に氷水２００ｍｌを加えて急冷し、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後にシリカゲルカラムで精製し、化合物１−２（２ｇ、５７．６％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２３７．１［Ｍ＋１］。
（ステップ２：化合物１−３の調製）
化合物１−２（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、ローソン試薬（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応系を７０℃条件で撹拌して一晩静置し、反応終了後にシステムに氷水１００ｍｌを加えて急冷し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後にシリカゲルカラムで精製し、化合物１−３（２００ｍｇ、４０．８％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２３５．１［Ｍ＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．０７−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（ステップ３：化合物１−４の調製）
化合物１−３（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥メタノールに溶解し、水酸化ナトリウム溶液（２ｍｌ、１Ｍ）を加え、システムを室温条件で２時間撹拌し、反応終了後に濃縮によりメタノールを除去し、さらに１Ｍの塩酸でシステムのｐＨ値を３程度に調整し、濾過、乾燥し、化合物１−４（１２０ｍｇ、９０．８％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：２０７．０［Ｍ＋１］。
（ステップ４：化合物ＲＥＸ−Ｐ−８の調製）
実施例１の「合成方法１の調製方法」を参照し、先に中間体ＲＥＸ−Ｐ−ＩＮＴ−１の１グラムを調製する。
化合物１−４（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＲＥＸ−Ｐ−ＩＮＴ−１（１０３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥ジメチルスルホキシドにそれぞれ溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、２−（７−アゾベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素ヘキサフルオロホスフェート（２０３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、システムを室温条件で２時間撹拌し、反応終了後に氷水２００ｍｌを加えて急冷反応を実施し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後にシリカゲルカラムで精製し、化合物ＲＥＸ−Ｐ−８（４５ｍｇ、２３．０％）を得る。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４０２．１［Ｍ＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．９３（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．５５（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例１０＞
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−チアゾール−２−アミド（番号はＲＥＸ−Ｐ−１３である）の調製
合成経路は以下のとおりである。
本実施例の調製方法は実施例３を参照し、実施例３における化合物１−１（即ち、Ｏ−アミノアセトフェノン）を本実施例の化合物１−１（即ち、２−アミノ−４−クロロアセトフェノン）で代替するだけで、その他の方法は同様であり、最終的に化合物ＲＥＸ−Ｐ−１３（１２０．５ｍｇ、２５．２％）を調製する。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４３５．９［Ｍ＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．５５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７−８．４９（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３１（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例１１＞
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（ピリジン−２−イル）−１水素−ピラゾール−３−アミド（番号はＲＥＸ−Ｐ−１６である）の調製
合成経路は以下のとおりである。
本実施例の調製方法は、実施例１の合成方法２を参照し、実施例１における化合物１−１（即ち、アセトフェノン）を本実施例の化合物１−１（２−アセチルピリジン）で代替するだけで、その他の方法は同様であり、最終的に化合物ＲＥＸ−Ｐ−１６（１５０ｍｇ、３０．２％）を調製する。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：３８５．３［Ｍ＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．９３（ｑ，１Ｈ），８．９９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４６−８．４９（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，３Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例１３＞
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−２−（３−クロロフェニル）−チアゾール−５−アミド（番号はＲＥＸ−Ｐ−２２である）の調製
合成経路は以下のとおりである。
本実施例の調製方法は、実施例２を参照し、実施例２におけるステップ２の化合物であるチオベンズアミドを本実施例の化合物である３−クロロベンゼンスルファミドで代替するだけで、その他の方法は同様であり、最終的に化合物ＲＥＸ−Ｐ−２２（１００ｍｇ、２０．３％）を調製する。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４０１．５［Ｍ＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．４５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，３Ｈ），７．９０−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．４５（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例１４＞
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（３−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミド（番号はＲＥＸ−Ｐ−４５である）の調製
合成経路は以下のとおりである。
本実施例の調製方法は、実施例９を参照し、実施例９における化合物１−１（即ち、ベンゾイルヒドラジド）を本実施例の化合物１−１（即ち、３−クロロベンゾイルヒドラゾン）で代替するだけで、その他の方法は同様であり、最終的に化合物ＲＥＸ−Ｐ−４５（２００ｍｇ、３５．４％）を調製する。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４３６．３［Ｍ＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．００（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５３−８．５５（ｍ，２Ｈ），８．１３−８．１４（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３８（ｍ，１Ｈ），，４．５６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例１５＞
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミド（番号はＲＥＸ−Ｐ−４６である）の調製
合成経路は以下のとおりである。
本実施例の調製方法は、実施例９を参照し、実施例９における化合物１−１（即ち、ベンゾイルヒドラジド）を本実施例の化合物１−１（即ち、３−フルオロベンゾイルヒドラジド）で代替するだけで、その他の方法は同様であり、最終的に化合物ＲＥＸ−Ｐ−４６（２１０ｍｇ、３５．８％）を調製する。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４２０．４［Ｍ＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．５７−８．５９（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例１６＞
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミド（番号はＲＥＸ−Ｐ−４７である）の調製
合成経路は以下のとおりである。
本実施例の調製方法は、実施例９を参照し、実施例９における化合物１−１（即ち、ベンゾイルヒドラジド）を本実施例の化合物１−１（即ち、２−ピリジンホルミルヒドラジド）で代替するだけで、その他の方法は同様であり、最終的に化合物ＲＥＸ−Ｐ−４７（１５０ｍｇ、２５．８％）を調製する。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４０３．４［Ｍ＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．６３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２−８．５７（ｍ，２Ｈ），８．２４−８．２８（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例１７＞
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（５−フッ素−ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミド（番号はＲＥＸ−Ｐ−４９である）の調製
合成経路は以下のとおりである。
本実施例の調製方法は、実施例９を参照し、実施例９における化合物１−１（即ち、ベンゾイルヒドラジド）を本実施例の化合物１−１（即ち、５−フルオロニコチンアミド）で代替するだけで、その他の方法は同様であり、最終的に化合物ＲＥＸ−Ｐ−４９（１００ｍｇ、１８．８％）を調製する。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４２０．９［Ｍ＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．９６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．４４（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例１８＞
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミド（番号はＲＥＸ−Ｐ−５０である）の調製
合成経路は以下のとおりである。
本実施例の調製方法は、実施例９を参照し、実施例９における化合物１−１（即ち、ベンゾイルヒドラジド）を本実施例の化合物１−１（即ち、６−メチルピリジニルヒドラジド）で代替するだけで、その他の方法は同様であり、最終的に化合物ＲＥＸ−Ｐ−５０（１１０ｍｇ、２０．３％）を調製する。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４１７．０［Ｍ＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．９７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．３５（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例１９＞
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミド（番号はＲＥＸ−Ｐ−５２である）の調製
合成経路は以下のとおりである。
本実施例の調製方法は、実施例９を参照し、実施例９における化合物１−１（即ち、ベンゾイルヒドラジド）を本実施例の化合物１−１（即ち、ピラジン−２−ホルミルヒドラジド）で代替するだけで、その他の方法は同様であり、最終的に化合物ＲＥＸ−Ｐ−５２（１４０ｍｇ、２３．２％）を調製する。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４０４．０［Ｍ＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．４８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４８−８．４９（ｍ，２Ｈ），８．３３−８．３４（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１８（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例２０＞
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（ピリミジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミド（番号はＲＥＸ−Ｐ−５１である）の調製
合成経路は以下のとおりである。
本実施例の調製方法は、実施例９を参照し、実施例９における化合物１−１（即ち、ベンゾイルヒドラジド）を本実施例の化合物１−１（即ち、ピリミジン−２−ホルミルヒドラジド）で代替するだけで、その他の方法は同様であり、最終的に化合物ＲＥＸ−Ｐ−５１（１００ｍｇ、１８．２％）を調製する。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４０４．０［Ｍ＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．９８（ｄ，２Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３６（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例２１＞
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（３−フッ素−ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミド（番号はＲＥＸ−Ｐ−４８である）の調製
合成経路は以下のとおりである。
本実施例の調製方法は、実施例９を参照し、実施例９における化合物１−１（即ち、ベンゾイルヒドラジド）を本実施例の化合物１−１（即ち、３−フルオロニコチンアミド）で代替するだけで、その他の方法は同様であり、最終的に化合物ＲＥＸ−Ｐ−４８（１５０ｍｇ、２８．２％）を調製する。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４２１．０［Ｍ＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５２−８．５８（ｍ，３Ｈ），７．８７−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３７（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例２２＞
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミド（番号はＲＥＸ−Ｐ−５６である）の調製
合成経路は以下のとおりである。
本実施例の調製方法は、実施例９を参照し、実施例９における化合物１−１（即ち、ベンゾイルヒドラジド）を本実施例の化合物１−１（即ち、３−メチルニコチン酸ヒドラジド）で代替するだけで、その他の方法は同様であり、最終的に化合物ＲＥＸ−Ｐ−５６（１５０ｍｇ、２６．２％）を調製する。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４１７．０［Ｍ＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．８９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），８．０６−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，３Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例２３＞
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミド（番号はＲＥＸ−Ｐ−５５である）の調製
合成経路は以下のとおりである。
本実施例の調製方法は、実施例９を参照し、実施例９における化合物１−１（即ち、ベンゾイルヒドラジド）を本実施例の化合物１−１（即ち、４−メチルイソニコチニルヒドラジド）で代替するだけで、その他の方法は同様であり、最終的に化合物ＲＥＸ−Ｐ−５５（１００ｍｇ、２０．２％）を調製する。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４１７．０［Ｍ＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．９５（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．４６−８．５４（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．４３（ｍ，３Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例２４＞
Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミド（番号はＲＥＸ−Ｐ−５３である）の調製
合成経路は以下のとおりである。
本実施例の調製方法は、実施例９を参照し、実施例９における化合物１−１（即ち、ベンゾイルヒドラジド）を本実施例の化合物１−１（即ち、５−メチルイソニコチニルヒドラジド）で代替するだけで、その他の方法は同様であり、最終的に化合物ＲＥＸ−Ｐ−５３（１２０ｍｇ、２２．５％）を調製する。
ＭＳｍ／ｚ［ＥＳＩ］：４１７．０［Ｍ＋１］。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．９７（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．４７−８．５９（ｍ，３Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
＜実施例２５＞
ゼブラフィッシュ表現型スクリーニング実験
ゼブラフィッシュは脊椎動物であり、ヒトゲノムとのホモロジーは高く８５％に達し、ヒトに近似する組織臓器機能および信号伝達経路を有し、産卵数が多く、迅速に成長し、胚が透明である等の特別な優位性を有し、ゼブラフィッシュはヒト疾患の研究および生体薬剤のハイスループットスクリーニングへの応用に成功している。Ｗｎｔシグナル経路は無脊椎動物および脊椎動物に広く存在し、進化中の非常に保守的なシグナル経路であり、生体内のかかる細胞の成長、死、自己再生および生存遺伝子発現を制御するのに関与し、生体内の正常な胚成長および組織修復再生等の生理機能を維持する（ＷｏｌｆｒａｍＧｏｅｓｓｌｉｎｇ、ＴｒｉｓｔａＥ．Ｎｏｒｔｈ，ＳａｂｉｎｅＬｏｅｗｅｒ，ｅｔａｌ．（２００９）．ＧｅｎｅｔｉｃＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｏｆＰＧＥ２ａｎｄＷｎｔＳｉｇｎａｌｉｎｇＲｅｇｕｌａｔｅｓＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌＳｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＳｔｅｍＣｅｌｌｓａｎｄＲｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｃｅｌｌ，１３６（６）：１１３６−１１４７．）。Ｗｎｔシグナル経路障害は癌の発生に緊密に関わり、例えば、８０％〜９０％の大腸癌にはＷｎｔシグナル経路遺伝子ＡｄｅｎｏｍａｔｏｕｓＰｏｌｙｐｏｓｉｓＣｏｌｉ（ＡＰＣ）に影響を与える機能突然変異が含有されている（ＨａｎｓＣｌｅｖｅｒｓ，ＲｏｅｌＮｕｓｓｅ．（２０１２）．Ｗｎｔ／β−ＣａｔｅｎｉｎＳｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄＤｉｓｅａｓｅ．Ｃｅｌｌ，１４９（６）：１１９２−１２０５．）。
研究によると、ゼブラフィッシュの体幹成長および再生修復における表現型はＷｎｔシグナル経路に緊密に関わることが明らかになった（ＸｉａｏｌｅｉＷａｎｇ、ＪｅｓｕｎｇＭｏｏｎ，ＭｉｃｈａｅｌＥ．Ｄｏｄｇｅ，ｅｔａｌ．（２０１３）．ＴｈｅＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＨｉｇｈｌｙＰｏｔｅｎｔＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｆｏｒＰｏｒｃｕｐｉｎｅ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，５６，２７００−２００７．）。
従って、Ｗｎｔシグナル経路の異なる種間での保守性およびゼブラフィッシュ表現型スクリーニングにおける優位性を利用し、化合物の正常なＡＢ型ゼブラフィッシュ体幹成長および再生修復に対する影響を考察することによって、化合物の体内でＷｎｔシグナル経路活性を抗する強弱を検討する。
実験（一） 化合物のＡＢ型ゼブラフィッシュ体幹成長に対する阻害試験
（方法）
３ｈｐｆ（ｈｏｕｒｓｐｏｓｔｆｅｒｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ）のＡＢ型ゼブラフィッシュ胚を選択し、体幹成長表現型試験を行い、試験終了時の濃度１００μＭ〜０．００１μＭの範囲内で薬剤群および溶媒対照群をランダムにグループ分けし、各グループの２０個のＡＢ胚を６穴プレート内に加え、各穴に３ｍＬの魚水を加え、ＤＭＳＯ濃度≦１％（ｖ／ｖ）である。薬剤投与処理後のＡＢ胚を２８．５℃の生化学インキュベーターに入れて４８ｈｐｆまで孵化した際に、画像を収集し、ＮＩＳ−ＥｌｅｍｅｎｔｓＤ３．１ソフトウェアで各グループの稚魚体幹の長さｐｘ値（ｐｉｘｅｌｓ）を分析し測定する。異なる濃度の化合物の各グループの稚魚体幹成長に対する阻害率に基づき、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ６．０を用いて非線形回帰を行い、各化合物のＡＢ型ゼブラフィッシュ体幹成長上のＩＣ５０値を計算する。
（計算式）
阻害率（％）＝（１−（薬剤群ｐｘ値／溶媒対照群ｐｘ値））×１００％
（結果）
本発明の実施例により調製されたＲＥＸ−Ｐ−４等の一連の化合物の、ＡＢ型ゼブラフィッシュ体幹成長阻害に対する活性測定結果は表１に示す通りであり、ＲＥＸ−Ｐ−４でＡＢ型ゼブラフィッシュを４８ｈｐｆ処理した後の体幹成長阻害状態は図１に示され、用量−反応関係（ｍｅａｎ±ｓｄ）は図２に示す通りである。
（注記）
ＩＣ５０は算出された５０％阻害率の濃度である。
さらに、本発明は表１における一部の化合物を選択し、ゼブラフィッシュの軸索再生表現型試験の再検査を行う。
実験（二） 化合物のＡＢ型ゼブラフィッシュ軸索再生に対する阻害試験
３ｄｐｆ（ｄａｙｓｐｏｓｔｆｅｒｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ）のＡＢ型ゼブラフィッシュ稚魚を選択して、軸索およびモデル化処理を行い、試験終了時の濃度１０μＭ〜０．００１μＭの範囲内で薬剤群および溶媒対照群をランダムにグループ分けし、各グループの１５個の稚魚を６穴プレート内に加え、各穴に３ｍＬの魚水があるようにし、ＤＭＳＯ濃度≦１％（ｖ／ｖ）である。薬剤投与処理後のＡＢ胚を２８．５℃の生化学インキュベーターに入れて７ｄｐｆまで孵化した時に画像を収集し、ＮＩＳ−ＥｌｅｍｅｎｔｓＤ３．１ソフトウェア分析で各グループの稚魚テールフィンの再成長さｐｘ値（ｐｉｘｅｌｓ）を測定する。異なる濃度の化合物の各グループの稚魚テールフィン再生に対する阻害率に基づき、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ６．０を用いて非線形回帰を行い、各化合物のＡＢ型ゼブラフィッシュ軸索再生上のＩＣ５０値を計算する。
（計算式）
阻害率（％）＝（１−（薬剤群ｐｘ値／溶媒対照群ｐｘ値））×１００％
（結果）
本発明の実施例により調製されたＲＥＸ−Ｐ−４等の一連の化合物の、ＡＢ型ゼブラフィッシュの軸索再生阻害に対する活性測定結果は表２に示す通りであり、ＲＥＸ−Ｐ−４でＡＢ型ゼブラフィッシュの３ｄｐｆ軸索およびモデル化処理を、７ｄｐｆテールフィン再生阻害になるまで行い、図３に示され、用量−反応関係（ｍｅａｎ±ｓｄ）は図４に示す通りである。
＜実施例２６＞
Ｓｕｐｅｒ−Ｔｏｐ−Ｆｌａｓｈ（ＳＴＦ）報告遺伝子試験
化合物ＬＧＫ−９７４（対照薬）、ＲＥＸ−Ｐ−４等の一連の化合物（実施例）は、ＳＴＦ報告遺伝子を安定的にトランスフェクションするＨＥＫ２９３Ｔ−ＳＴＦ細胞株とＬ−Ｗｎｔ３ａ分泌細胞株との共通孵化方式により、Ｗｎｔシグナル経路に対する阻害活性を測定し、該活性はＩＣ５０指標で示され、ＩＣ５０はＳＴＦ報告遺伝子により発現されたＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ活性が５０％阻害された際の化合物の濃度である。
本発明の実施例により調製されたＲＥＸ−Ｐ−４等の一連の化合物は、ＣｒｏｗｎＢｉｏ社のＷｎｔ報告遺伝子プラットフォームにより測定され、測定結果は表３に示す。その結果によれば、本発明により提供される化合物は分子レベルから良好なＷｎｔシグナル経路阻害活性を有することが明らかになった。
＜実施例２７＞
体内代謝の安定性および体内ＰＫ実験
本発明の実施例により調製された化合物ＲＥＸ−Ｐ−７を選択し、ヒト、マウス体外 肝ミクロソーム代謝の安定性実験およびＢＡＢＬ／Ｃマウス内でのＰＫ測定を行った。
（ＰＫテスト方法）
１８匹のＢＡＢＬ／Ｃマウスを２グループに分け、各グループを９匹とする。そのうちの１グループは静脈内投与を採用し、投与量は５ｍｇ／ｋｇであり、もう１つのグループは経口投与を採用し、投与量は１０ｍｇ／ｋｇである。各群は、薬剤投与後、０、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４ｈにそれぞれ眼窩静脈から血液を採取する。眼窩血採取の方式により約１００μＬの血液をＥＤＴＡを含む清潔なＥＰ管内（ＥＤＴＡの最終的な濃度０．２５ｍｇ／ｍＬ）に収集する。収集完了後、均一に混合されることを確保するために、採血管を少なくとも５回素早く転置し、その後、氷に置く。プラズマを得るために、収集された各時点での血液を４℃、８０００ｒｐｍで５分間遠心分離する。また、１．５ｍＬ遠心管に化合物の名称、動物番号、時点を明記し、プラズマを該管内に移行する。分析を行うまでプラズマを−８０℃に保存する。
具体的な実験結果は以下の通りであり、結果からＲＥＸ−Ｐ−７は良好なバイオアベイラビリティおよび半減期を有することが明らかになった。

Claims (12)

  1. 下記構造式を有する化合物およびその薬学的に受容可能な塩であり、
    ここで、Ｘ、Ｙ、ＺはそれぞれＣＲ４、ＮＲ５、Ｓ原子、Ｏ原子から独立して選ばれた１種であり、Ｓ原子およびＯ原子は同時に存在せず、
    ｎは１または２から選ばれ、
    Ｒ１、Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシにおける１種であり、
    Ｒ３は、
    における１種であり、
    Ｒ４、Ｒ５はそれぞれ水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシから独立して選ばれた１種であり、或いは、Ｒ５は存在せず、
    Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−６ アルコキシから選ばれた１種である、
    ことを特徴とする５員複素環式アミド系ＷＮＴ経路阻害剤。
  2. 下記のような構造式を有する化合物およびその薬学的に受容可能な塩であり、
    ここで、Ｘ、Ｚは同時にＣＲ４であり、またはＸ、Ｚは同時にＮであり、またはＸ、ＺのいずれかがＣＲ４であり、もう１つがＮであり、
    ｎは１または２から選ばれ、
    Ｒ１、Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシにおける１種であり、
    Ｒ３は、
    における１種であり、
    Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−６ アルコキシから選ばれた１種である、
    ことを特徴とする請求項１に記載の５員複素環式アミド系ＷＮＴ経路阻害剤。
  3. 下記のような構造式を有する化合物およびその薬学的に受容可能な塩であり、
    ここで、Ｘ、Ｚは同時にＮであり、またはＸ、ＺのいずれかがＣＨであり、もう１つがＮであり、
    ｎは１であり、
    Ｒ１、Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキルにおける１種であり、
    Ｒ３は、
    における１種であり、
    Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルから選ばれた１種である、
    ことを特徴とする請求項２に記載の５員複素環式アミド系ＷＮＴ経路阻害剤。
  4. 下記のような構造式を有する化合物およびその薬学的に受容可能な塩であり、
    ここで、Ｘ、Ｚは順にＮ、ＣＨであり、またはＸ、Ｚは順にＣＨ、Ｎであり、
    ｎは１であり、
    Ｒ１、Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキルにおける１種であり、
    Ｒ３は、
    における１種であり、
    Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルから選ばれた１種である、
    ことを特徴とする請求項３に記載の５員複素環式アミド系ＷＮＴ経路阻害剤。
  5. 下記のような構造式を有する化合物およびその薬学的に受容可能な塩であり、
    ここで、Ｘ、Ｚは同時にＮであり、
    ｎは１であり、
    Ｒ１、Ｒ２はＣ１−６アルキルであり、
    Ｒ３は、
    における１種であり、
    Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルから選ばれた１種である、
    ことを特徴とする請求項３に記載の５員複素環式アミド系ＷＮＴ経路阻害剤。
  6. 下記のような構造式を有する化合物およびその薬学的に受容可能な塩であり、
    ここで、Ｘ、Ｚは同時にＮＲ５であり、またはＸ、ＺのいずれかがＣＲ４であり、もう１つがＮＲ５であり、またはＸ、ＺのいずれかがＯ原子であり、もう１つがＮＲ５であり、またはＸ、ＺのいずれかがＯ原子であり、もう１つがＣＲ４であり、
    ｎは１または２から選ばれ、
    Ｒ１、Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシにおける１種であり、
    Ｒ３は、
    における１種であり、
    Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−６ アルコキシから選ばれた１種である、
    ことを特徴とする請求項１に記載の５員複素環式アミド系ＷＮＴ経路阻害剤。
  7. 下記のような構造式を有する化合物およびその薬学的に受容可能な塩であり、
    ここで、ＸはＯであり、ＺはＮであり、
    ｎは１であり、
    Ｒ１、Ｒ２はＣ１−６アルキルであり、
    Ｒ３は、
    における１種であり、
    Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルから選ばれた１種である、
    ことを特徴とする請求項６に記載の５員複素環式アミド系ＷＮＴ経路阻害剤。
  8. Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−１−メチル−３−フェニル−１−水素−ピラゾール−５−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−フェニル−１−水素−ピラゾール−３−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−２−フェニル−チアゾール−５−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−フェニル−チアゾール−２−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−２−フェニル−チアゾール−４−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−４−フェニル−チアゾール−２−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−フェニル−イソキサゾール−３−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−１−メチル−５−フェニル−１−水素−ピラゾール−３−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−４−メチル−５−フェニル−チアゾール−２−アミド、
    ５−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−チアゾール−２−アミド、
    ５−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−チアゾール−２−アミド、
    ５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−チアゾール−２−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（ピラジン−２−イル）チアゾール−２−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（ピリジン−２−イル）−１水素−ピラゾール−３−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（３−フッ素−ピリジン−２−イル）−１水素−ピラゾール−３−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（５−フッ素−ピリジン−３−イル）−１水素−ピラゾール−３−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１水素−ピラゾール−３−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（ピリミジン−２−イル）−１水素−ピラゾール−３−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（ピラジン−２−イル）−１水素−ピラゾール−３−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−２−（３−クロロフェニル）−チアゾール−５−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−２−（ピリジン−２−イル）−チアゾール−５−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−２−（３−フッ素−ピリジン−２−イル）−チアゾール−５−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−２−（５−フッ素−ピリジン−３−イル）−チアゾール−５−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−５−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−２−（ピリミジン−２−イル）−チアゾール−５−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−２−（ピラジン−２−イル）−チアゾール−５−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（ピリジン−２−イル）−イソキサゾール−３−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（３−フッ素−ピリジン−２−イル）−イソキサゾール−３−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（５−フッ素−ピリジン−３−イル）−イソキサゾール−３−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イソキサゾール−３−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（ピリミジン−２−イル）−イソキサゾール−３−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（ピラジン−２−イル）−イソキサゾール−３−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−イソキサゾール−３−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（３−フッ素−ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（５−フッ素−ピリジン−３−イル）チアゾール−２−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（ピリミジン−５−イル）チアゾール−２−アミド、
    ５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミド、
    ５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−チアゾール−２−アミド、
    ２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−チアゾール−５−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（３−クロロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（３−フッ素−ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（５−フッ素−ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（ピリミジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（ピラジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミド、
    Ｎ−（（２’，３−ジメチル−［２，４’−ビピリジン］−５−イル）メチル）−５−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミド
    の特徴的化合物から選ばれる、
    ことを特徴とする５員複素環式アミド系ＷＮＴ経路阻害剤。
  9. 活性成分として請求項１に定義された化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および１種または複数種類の薬学的に受容可能な担体を含む、
    ことを特徴とする医薬組成物。
  10. 請求項１に定義された化合物またはその薬学的に受容可能な塩のＷｎｔシグナル経路に拮抗する薬剤の調製における使用。
  11. 前記薬剤は、異常のＷｎｔ信号活性に関わる細胞増殖性疾患、消化器系疾患の治療に用いられる薬剤である、
    ことを特徴とする請求項１０に記載の使用。
  12. 前記薬剤は、非小細胞肺癌、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫、鼻咽頭癌、乳癌、大腸癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、肝癌、胃癌、食道癌、膵臓癌、卵巣癌、全身性組織球増加症および神経芽細胞腫を含む癌の治療に用いられる薬剤である、
    ことを特徴とする請求項１０に記載の使用。
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