BRPI0716981B1 - inibidores de cinase úteis para tratamento de doenças proliferativas, e composição farmacêutica - Google Patents

inibidores de cinase úteis para tratamento de doenças proliferativas, e composição farmacêutica Download PDF

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Daniel L. Flynn
Michael D. Kaufman
William C. Patt
Peter A. Petillo
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Deciphera Pharmaceuticals, Llc
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Abstract

INIBIDORES DE CINASE ÚTEIS PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS PROLIFERATIVAS. A presente invenção refere-se a novos inibidores de cinase e compostos moduladores úteis para o tratamento de várias doenças. Mais particularmente, a invenção refere-se a tais compostos, adultos de composto/cinase, métodos de tratar doenças, e métodos de síntese dos compostos. Preferivelmente, os compostos são uteis para a modulação de atividade de cinase de Raf cinases e polimorfos de doenças destes. Os compostos da presente invenção encontram utilidade no tratamento de cânceres mamíferos e especialmente cânceres humanos incluindo, porém não limitados a melanoma maligno, câncer colorretal, câncer de ovário, carcinoma de tireóide papilar, câncer de pulmão de célula não pequena, e mesotelioma. Compostos da presente invenção também encontram utilidade no tratamento de artrite reumatóide e retinopatia incluindo neuropatia retinal diabética e degeneração macular.

Description

Referência Cruzada a Pedidos Relacionados
[001] Este pedido reivindica o benefício de Pedido Provisório US 60/844,552, depositado em 14 de setembro de 2006. Esse pedido é incorporado aqui por referência.
Campo da Invenção
[002] A presente invenção se refere a novos inibidores de cinase e compostos moduladores úteis para o tratamento de várias doenças. Mais particularmente, a invenção diz respeito a tais compostos, adutos de composto/cinase, métodos de tratar doenças, e métodos de síntese dos compostos. Preferivelmente, os compostos são úteis para a modulação de atividade de cinase de Raf cinases e polimorfos de doença destes.
Antecedentes da invenção
[003] Diversos membros da família proteína cinase têm sido claramente implicados na patogênese de várias doenças proliferativas e desse modo representam importantes alvos para tratamento destas doenças. Algumas das doenças proliferativas relevante para esta invenção incluem câncer, artrite reumatóide, aterosclerose e retinopatia. Exemplos importantes de cinases que foram mostrados causar ou contribuir para a patogênese destas doenças incluindo, porém não limitadas a, BRaf, CRaf, Abl, KDR(VEGF), EGFR/HER1, HER2, HER3, cMET, FLT-3, PDGFR-a, PDGFR-b, p38, cKIT, JAK2.
[004] Uma série de reação de sinalização maior a jusante de ativação de receptor de fator de crescimento de superfície celular é a série de reação de Ras-RAF-MEK-ERK-MAP cinase (Peyssonnaux, C. e outro, Biol. Cell (2001) 93: 53-62, Cânceres surgem quando mutações ocorrem em uma ou mais das proteínas envolvidas nesta  cascata de sinalização. A proliferação e diferenciação celular tornam- se desreguladas e os mecanismos de sobrevivência celular são ativados, o que permite as células de câncer desreguladas anularem a vigilância de morte cellular programada protetora. Mutações na proteína p21-Ras foi mostrada ser uma causa principal de desregulção desta série de reação de sinalização, levando ao desenvolvimento de cânceres humanos. Mutações de P21-Ras foram identificadas em aproximadamente 30% de cânceres humanos (Bolton e outro, Ann. Rep. Med. Chem. (1994) 29: 165-174). Mutações causadoras de câncer na proteína p21-Ras levaram a uma cascata de sinalização constitutivamente ativa, causando ativação desregulada dos componentes a jusantes da série de reação de RAF-MEK-ERK-MAP cinase (Magnuson e outro, Semin.Cancer Biol. (1994) 5: 247-253). As três RAF cinases que participam nesta cascata de sinalização são conhecidas como ARAF, BRAF, e CRAF (Peyssonnaux, C. e outro, Biol. Cell (2001) 93: 53-62; Avruch, J., Recent Prog. Horm. Res. (2001) 56: 127-155; Kolch, W., Biochem. J. (2000) 351: 289-305). Estas isoformas de RAF cinase são todas ativadas por Ras, e desse modo são ativadas em cânceres que resultam da atividade de proteína p21- Ras mutada e desregulada. Além da ativação desta cascata de sinalização no nível de proteína p21-Ras, mutações foram tambem encontradas em BRAF cinase que resulta em ativação da cascata a jusante de p21-Ras (Davies, H., e outro, Nature (2002) 417: 949-954). Uma mutação de sítio único dominante na posição 600 na BRAF cinase foi mostrada ser particularmente agressiva e ligada a aproximadamente 80% dos melanomas malignos humanos observados. Esta mutação substitui o ácido glutâmico de aminoácido negativamente carregado para a valina de aminoácido neutro de ocorrência normal. Esta mutação de único sítio é suficiente para tornar a BRAF cinase mutada constitutivamente ativa, resultando em desregulação da série de reação de sinalização e câncer humano. Portanto, inibidores de molécula pequena de BRAF cinase são um método racional para o tratamento de malignidade humana, se a mutação de sinalização está no nível da proteína a montante p21-Ras ou no nível de BRAF cinase.
[005] A maioria dos inibidores de cinase de molécula pequena que foram reportados têm sido mostrado se ligarem de uma das três maneiras. A maioria dos inibidores reportados interage com o domínio de ligação de ATP do sítio ativo e exerce seus efeitos competindo com ATP para ocupação. Outros inibidores foram mostrados ligarem-se a uma região hidrofóbica separada da proteína conhecida como a cavidade "DFG-em-conformação", e também outros foram mostrados ligarem-se tanto ao domínio de ATP quanto a uma cavidade "DFG-em- conformação". Exemplos específicos para inibidores de Raf cinases podem ser encontrados em Lowinger e outro, Current Pharmaceutical Design (2002) 8: 2269-2278; Dumas, J. e outro, Current Opinion in Drug Discovery & Development (2004) 7: 600-616; Dumas, J. e outro, WO 2003068223 A1 (2003); Dumas, J., e outro, WO 9932455 A1 (1999), e Wan, P.T.C., e outro, Cell (2004) 116: 855-867.
[006] Fisiologicamente, as cinases são reguladas por um mecanismo de ativação/desativação comum em que uma seqüência alça de ativação específica da proteína cinase liga-se em uma cavidade específica na mesma proteína que é referida como a cavidade de controle de mudança (veja WO 200380110049 para maiores detalhes). Tal ligação ocorre quando resíduos de aminoácido específicos da alça de ativação são modificados por exemplo por fosforilação, oxidação, ou nitrosilação. A ligação da alça de ativação dentro da cavidade de mudança resulta na mudança conformacional da proteína em sua forma ativa (Huse, M. e Kuriyan, J. Cell (109) 275282.).
Sumário da Invenção
[007] Os compostos da presente invenção encontram utilidade no tratamento de cânceres mamíferos e especialmente cânceres humanos incluindo, porém, não limitados a melanoma maligno, câncer colorretal, câncer de ovário, carcinoma de tireóide papilar, cânceres de pulmão, cânceres de rim, câncer pancreático, glioblastomas, doenças mieloproliferativas, e mesotelioma. Compostos da presente invenção também encontram utilidade no tratamento de doenças inflamatórias incluindo artrite reumatóide, retinopatias incluindo neuropatia retinal diabética e degeneração macular, doença cardiovascular e doenças metabólicas.
Descrição das Modalidades Preferidas
[008] As seguintes descrições se referem a vários compostos e porções destes.
[009] Carbociclila se refere a anéis de carbono selecionados de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloeptanila, ciclooctanila, norboranila, norborenila, biciclo[2,2,2]octanila, e biciclo[2,2,2]octenila;
[0010] Halogênio se refere a flúor, cloro, bromo e iodo;
[0011] Arila se refere a sistemas de anel monocíclicos ou bicíclicos fundidos caracterizados por deslocalizados π elétrons (aromaticidade) compartilhados entre os átomos de carbono de anel de pelo menos um anel carbocíclico; anéis arila preferidos são escolhidos de fenila, naftila, tetraidronaftilas, indenila e indanila;
[0012] Heteroarila se refere a sistemas de anel monocíclicos ou bicíclicos fundidos caracterizados por deslocalizados π elétrons (aromaticidade) compartilhados entre o carbono de anel ou heteroátomos incluindo nitrogênio, oxigênio, ou enxofre de pelo menos um anel carbocíclico ou heterocíclico; anéis heteroarila são escolhidos de, porém não limitadas a, pirrolila, furila, tienila, oxazolila, tiazolila,  isoxazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, indolila, indolinila, isoindolila, isoindolinila, indazolila, benzofuranila, benzotienila, benzotiazolila, benzotiazolonila, benzoxazolila, benzoxazolonila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolila, benzimidazolonila, benztriazolila, imidazopiridinila, pirazolopiridinila, imidazolonopiridinila, tiazolopiridinila, tiazolonopiridinila, oxazolopiridinila, oxazolonopiridinila, isoxazolopiridinila, isotiazolopiridinila, triazolopiridinila, imidazopirimidinila, pirazolopirimidinila, imidazolonopirimidinila, tiazolopiridiminila, tiazolonopirimidinila, oxazolopiridiminila, oxazolonopirimidinila, isoxazolopirimidinila, isotiazolopirimidinila, triazolopirimidinila, di-hidropurinonila, pirrolopirimidinila, purinila, pirazolopirimidinila, ftalimidila, ftalimidinila, pirazinilpiridinila, piridinopirimidinila, pirimidinopirimidinila, cinnolinila, quinoxalinila, quinazolinila, quinolinila, isoquinolinila, ftalazinila, benzodioxila, benzisotiazolina-1.1.3-trionila, di-hidroquinolinila, tetraidroquinolinila, di-hidroisoquinolila, tetraidroisoquinolinila, benzoazepinila, benzodiazepinila, benzoxapinila, ou benzoxazepinila;
[0013] Heterociclila se refere a anéis monocíclicos contend átomos de carbono e heteroátomos tirados de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre e onde não são deslocalizados π elétrons (aromaticidade) compartilhados entre o carbono de anel ou heteroátomos; anéis heterociclila incluem, poém não estão limitados a, oxetanila, azetadinila, tetraidrofuranila, pirrolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, piranila, tiopiranila, tetraidropiranila, dioxalinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, S-óxido de tiomorfolinila, S- dióxido de tiomorfolinila, piperazinila, azepinila, oxepinila, diazepinila, tropanila, e homotropanila;
[0014] Poli-arila se refere a dois ou mais sistemas de anel monocíclicos ou bicíclicos de arila fundidos caracterizados por deslocalizados π elétrons (aromaticidade) compartilhados entre os átomos de carbono de anel de pelo menos um anel carbocíclico onde os anéis contidos nele são opcionalmente ligados um ao outro;
[0015] Poli-heteroarila se refere a dois ou mais sistemas monocíclicos ou bicíclicos fundidos caracterizados por deslocalizados π elétrons (aromaticidade) compartilhados entre o carbono de anel ou heteroátomos incluindo nitrogênio, oxigênio, ou enxofre de pelo menos um anel carbocíclico ou heterocíclico onde os anéis contidos nele são opcionalmente ligados um ao outro, em que pelo menos um dos anéis monocíclicos ou bicíclicos fundidos do sistema poli-heteroarila é tirado de heteroarila como amplamente definido acima e os outros anéis são escolhidos de qualquer um de arila, heteroarila, ou heterociclila como amplamente definido acima;
[0016] Poli-heterociclila se refere a dois ou mais sistemas de anel monocíclico ou bicíclico fundido contendo átomos de carbono e heteroátomos tirados de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre e onde não são deslocalizados π elétrons (aromaticidade) compartilhados entre o carbono de anel ou heteroátomos onde os anéis contidos nele são opcionalmente ligados, em que pelo menos um dos anéis monocíclicos ou bicíclicos fundidos do sistema poli-heteroarila é tirado de heterociclila como amplamente definido acima e os outros anéis são escolhidos de qualquer um de arila, heteroarila, ou heterociclila como amplamente definido acima;
[0017] Alquila inferior se refere a C1-C6 alquilas de cadeia linear ou ramificada;
[0018] Substituído em conexão com uma porção se refere ao fato de que um outro substituinte pode ser ligado à porção em qualquer localização aceitável na porção.
[0019] O termo sais abrange sais farmaceuticamente aceitáveis  comumente utilizados para formar sais de metal de álcali de ácidos livres e para formar sais de adição de bases livres. A natureza do sal não é crítica, forneceu aquele que é farmaceuticamente aceitável. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis adequados podem ser preparados de um ácido inorgânico ou de um ácido orgânico. Exemplos de tais ácidos inorgânicos são ácido hidroclórico, hidrobrônico, hidroiódico, nítrico, carbônico, sulfúrico e fosfórico. Ácidos orgânicos apropriados podem ser selecionados de alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, arilalifáticos, e heterociclila contendo ácidos carboxílicos e ácidos sulfônicos, exemplos dos quais são ácido fórmico, acético, propiônico, sucínico, glicólico, glucônico, lático, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurônico, maléico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutâmico, benzóico, antranílico, mesílico, esteárico, salicílico, p-hidroxibenzóico, fenilacético, mandélico, embônico (pamóico), metanossulfônico, etanossulfônico, 2- hidroxietanossulfônico, benzenossulfônico, pantotênico, toluenossulfônico, 2-hidroxietanossulfônico, sulfanílico, ciclo- hexilaminossulfônico, algênico, 3-hidroxibutírico, galactárico e galacturônico. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados de compostos contendo ácido livre da invenção incluem sais metálicos e sais orgânicos. Sais metálicos mais preferidos incluem, porém não estão limitados a sais de metal de álcali apropriados (grupo Ia), sais de metal alcalino terroso (grupo IIa) e outros metais fisiologicamente aceitáveis. Tais sais podem ser feitos de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco. Sais orgânicos preferidos podem ser feitos de aminas primárias, aminas secundárias, aminas terciárias e sais de amônio quaternário, incluindo em parte, trometamina, dietilamina, tetra-N-metilamônio, N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N- metilglucamina) e procaína.
[0020] O termo pró-fármaco se refere a derivados de compostos ativos que revertem in vivo na forma ativa. Por exemplo, uma forma de ácido carboxílico de um fármaco ativo pode ser esterificada para criar um pró-fármaco, e o éster é subsequentemente convertido in vivo para reverter para a forma de ácido carboxílico. Veja Ettmayer e outro, J. Med. Chem, 2004, 47(10), 2393-2404 e Lorenzi e outro, J. Pharm. Exp. Therpeutics, 2005, 883-8900 para revisões.
1. Primeiro aspecto da invenção - Compostos, Preparações e Métodos
[0021] No primeiro aspecto da invenção, compostos são da Fórmula Ia
Figure img0001
[0022] em que E1 é selecionado do grupo consistindo em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, pirrolidinil piperidinila, fenila, tienila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, pirrolila, pirazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, furila, imidazolila, piridila, pirimidinila e naftila;
[0023] em que A é selecionado do grupo que consiste em fenila, naftila, C3-C8 carbociclila, indanila, tetralinila, indenila, G1, G2, G3, G4 e -CHR4R8;
[0024] G1 é uma heteroarila escolhida do grupo consistindo em pirrolila, furila, tienila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, pirazinila, piridazinila, triazinila, piridinila, e pirimidinila;
[0025] G2 é uma heteroarila bicíclica fundida escolhida do grupo consistindo em indolila, indolinila, isoindolila, isoindolinila, indazolila, benzofuranila, benzotienila, benzotiazolila, benzotiazolonila, benzoxazolila, benzoxazolonila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolila, pirazolopiridinila, tiazolonopiridinila, isoxazolopiridinila, imidazopirimidinila, tiazolopiridiminila, oxazolonopirimidinila, benzimidazolonila, benztriazolila, imidazolonopiridinila, oxazolopiridinila, isotiazolopiridinila, pirazolopirimidinila, tiazolonopirimidinila, isoxazolopirimidinila, imidazopiridinila tiazolopiridinila oxazolonopiridinila triazolopiridinila imidazolonopirimidinila oxazolopiridiminila isotiazolopirimidinila triazolopirimidinila, di-hidropurinonila, pirrolopirimidinila, purinila, pirazolopirimidinila, ftalimidila, ftalimidinila, pirazinilpiridinila, piridinopirimidinila, pirimidinopirimidinila, cinnolinila, quinoxalinila, quinazolinila, quinolinila, isoquinolinila, ftalazinila, benzodioxila, benzisotiazolina-1.1.3-trionila, di-hidroquinolinila, tetraidroquinolinila, di-hidroisoquinolila, tetraidroisoquinolinila, benzoazepinila, benzodiazepinila, benzoxapinila, e benzoxazepinila;
[0026] G3 é uma grupo consistindo oxazolilpirimidinila, isoxazolilpirimidinila, triazolilpirimidinila, morfolinilpirimidinila, tiomorfolinilpirimidinila;
[0027] G4 é uma heterociclila escolhida do grupo consistindo em oxetanila, azetadinila, tetraidrofuranila, pirrolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, imidazolonila, piranila, tiopiranila, tetraidropiranila, dioxalinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, S-óxido de tiomorfolinila, S-dióxido de tiomorfolinila, piperazinila, azepinila, oxepinila, diazepinila, tropanila, e homotropanila;
[0028] o anel A pode ser opcionalmente substituído com uma ou mais porções -X1-A1;
[0029] X1 é selecionado do grupo que consiste em -(CH2)n-(O)r (CH2)n-, -(CH2)n-(NR3)r-(CH2)n-, -(CH2)n-(S)r-(CH2)n-, -(CH2)n-(C=O)r- (CH2)n-, -(CH2)n-(C(=O)-NR3)r-(CH2)n-, e -(CH2)n-(SO2-NR3)r-(CH2)n-, em que qualquer dos alquilenos pode ser de cadeia linear ou ramificada;
[0030] X2 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquila ramificada, e uma ligação direta em que E1 é diretamente ligado ao grupo NR3 de Fórmula Ia;
[0031] A1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, arila, G1, G2, G3, G4, C1-C6 alquila, C3-C8 alquila ramificada, C3-C8 carbociclila substituída por R19, flúor C1-C6 alquila em que a alquila é totalmente ou parcialmente fluorada, halogênio, ciano, hidroxila, - N(R4)2, -R5, -C(O)N(R4)2, C(O)R5, C1-C6 alcóxi, e flúor C1-C6 alcóxi em que o grupo alquila é totalmente ou parcialmente fluorado;
[0032] Quando A e A1 têm um ou mais átomos de carbon hibridizados por sp2 substituíveis, cada respectivo átomo de carbono hibridizado por sp2 respectivo pode ser opcionalmente substituído com um substituinte Z1 ou Z3;
[0033] quando A e A1 têm um ou mais átomos de carbon hibridizados por sp3 substituíveis, cada átomo de carbono hibridizado por sp3 respectivo pode ser opcionalmente substituído com um substituinte Z2 ou R3;
[0034] quando A e A1 têm um ou mais átomos de nitrogênio substituíveis, cada átomo de nitrogênio respectivo pode ser opcionalmente substituído com um substituinte Z4;
[0035] cada Z1 é independentemente e individualmente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, hidróxi C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi C1-C6 alquila, (R4)2NC1-C6alquila, (R4)2NC2-C6alquilN(R4)-(CH2)n, (R4)2NC2-C6alquilO-(CH2)n, (R3)2N- C(=O)-, (R4)2N-C(=O)-, (R4)2N-CO-C1-C6alquil-, C1-C6alcoxicarbonil-, -carbóxiC1-C6alquila, C1-C6alcoxicarbonilC1-C6alquila, (R3)2NSO2-, -  SOR3, (R4)2NSO2-, -SO2R3, -SOR4, -C(=O)R6, -C(=NOH)R6, - C(=NOR3)R6, -(CH2)nN(R4)C(O)R8, -(CH2)n-G1, -(CH2)n-G4, fenóxi, - (CH2)n-O-(CH2)n-G1, -(CH2)n-O-(CH2)n-G4, -(CH2)n-NR3-(CH2)n-arila, - (CH2)n-NR3-(CH2)n-G1, -(CH2)n-NR3-(CH2)n-G4, -S(O)2R5, - N=S(O)R6R8, -S(O)(=NR3)R6, -(CH2)nNHC(O)NHS(O)2R8, - (CH2)nNHS(O)2NHC(O)R8, -C(O)NHS(O)2R8, -S(O)2NHC(O)R8, - (CH2)nNHC(O)(CH2)nR5, -(CH2)nNHS(O)2(CH2)nR5, - (CH2)nC(O)NH(CH2)qR5, -(CH2)nC(O)R5, -(CH2)nOC(O)R5, - (CH2)nS(O)2NH(CH2)qR5, -CH(OH)(CH2)pR5, -CH(OH)CH(OH)R4, - (CH2)nN(R4)2, -(CH2)nR5, -C(=NH)R5, -C(=NH)N(R4)2, -C(=NOR3)R5, - C(=NOR3)N(R4)2, e -NHC(=NH)R8;
[0036] no evento em que Z1 contém uma porção alquila ou alquileno, tais porções podem ser ainda substituídas com uma ou mais C1-C6-alquilas;
[0037] cada Z2 é independentemente e individualmente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, arila, C1-C6 alquila, C3-C8 carbociclila, hidroxila, hidróxiC1-C6alquil-, ciano, (R3)2N-, (R4)2N-, (R4)2NC1-C6alquil-, (R4)2NC2-C6alquilN(R4)-(CH2)n-, (R4)2NC2-C6alquilO-(CH2)n-, (R3)2N-C(=O)-, (R4)2N-C(=O)-, (R4)2NCO-C1-C6alquil-, carboxila, carbóxiC1-C6alquila, C1- C6alcoxicarbonila, C1-C6alcoxicarbonilC1-C6alquila, (R3)2NSO2-, (R4)2NSO2-, -SO2R5, -SO2R8, -(CH2)nN(R4)C(O)R8, -C(O)R8, =O, =NOH, =N(OR6), -(CH2)n-G1, -(CH2)n-G4, -(CH2)n-O-(CH2)n-G1, - (CH2)n-O-(CH2)n-G4, -(CH2)n-NR3-(CH2)n-arila, -(CH2)n-NR3-(CH2)n-G1, -(CH2)n-NR3-(CH2)n-G4, -(CH2)nNHC(O)NHS(O)2R8, - (CH2)nNHS(O)2NHC(O)R8, -C(O)NHS(O)2R8, -(CH2)NHC(O)(CH2)nR5, -(CH2)nNHS(O)2R5, -(CH2)nC(O)NH(CH2)qR5, -(CH2)nC(O)R5, - (CH2)nOC(O)R5, e -(CH2)nR5;
[0038] no evento em que Z2 contém uma porção alquila ou alquileno, tais porções podem ser ainda substituídas com uma ou mais  C1-C6-alquilas;
[0039] cada Z3 é independentemente e individualmente selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, C3-C8 carbociclila, halogênio, fluoroalquila em que a porção alquila pode ser parcialmente ou totalmente fluorada, ciano, hidroxila, metóxi, oxo, (R3)2N-C(=O)-, (R4)2N-C(=O)-, -N(R4)-C(=O)R8, (R3)2NSO2-, (R4)2NSO2-, -N(R4)SO2R5, -N(R4)SO2R8, -(CH2)n-N(R3)2, -(CH2)n-N(R4)2, -O-(CH2)q-N(R4)2, -O-(CH2)q-O-alquila, -N(R3)-(CH2)q- O-alquila, -N(R3)-(CH2)q -N(R4)2, -O-(CH2)q-R5, -N(R3)-(CH2)q-R5, - C(=O)R5, -C(=O)R8, e nitro;
[0040] no evento em que Z3 contém uma porção alquila ou alquileno, tais porções podem ser ainda substituídas com uma ou mais C1-C6-alquilas;
[0041] cada Z4 é independentemente e individualmente selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6 alquila, hidróxi C2-C6 alquila, C1-C6 alcóxi C2-C6 alquila, (R4)2N-C2-C6alquila, (R4)2N-C2- C6alquilN(R4)-C2-C6alquila, (R4)2N-CO-C1-C6alquila, C6alcoxicarbonilC1-C6alquila, C(=NR3)-, -SO2R8, -COR8, -(CH2)n-G1, -(CH2)n-G4, -(CH2)q-O-(CH2)n- G1, -(CH2)q-O-(CH2)n-G4, -(CH2)q-NR3-(CH2)n-G1, -(CH2)q-NR3-(CH2)n- G4, -(CH2)qNHC(O)(CH2)nR5, -(CH2)qC(O)NH(CH2)qR5, - (CH2)qC(O)R5, -(CH2)qOC(O)R5, -(CH2)qR5, -(CH2)qNR4(CH2)qR5, e - (CH2)qO(CH2)qR5;
[0042] no evento em que Z4 contém uma porção alquila ou alquileno, tais porções podem ser ainda substituídas com uma ou mais C1-C6-alquilas;
[0043] cada Z6 é independentemente e individualmente selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, hidroxila, C1-C6alcóxi, -OR4, C1-C6alquiltio, (R3)2N-, (R4)2N-, -R5, -N(R3)COR8, -N(R4)COR8, -N(R3)SO2R6-, -CON(R3)2, - CON(R4)2, -COR5, -SO2N(R4)2, halogênio, flúor C1-C6 alquila em que a alquila é totalmente ou parcialmente fluorada, ciano, fluoroC1- C6alcóxi em que a alquila é totalmente ou parcialmente fluorada, -O- (CH2)q-N(R4)2, -N(R3)-(CH2)q-N(R4)2, -O-(CH2)q-O-alquila, -N(R3)- (CH2)q-O-alquila, -O-(CH2)q-R5, -N(R3)-(CH2)q-R5, -(NR3)r-(CH2)n-R17, -(O)r-R17, -(S)r-R17, e -(CH2)r-R17;
[0044] no evento em que Z6 contém uma porção alquila ou alquileno, tais porções podem ser ainda substituídas com uma ou mais C1-C6-alquilas;
[0045] em que cada R3 é independentemente e individualmente selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, C3-C8 carbociclila, e fenila substituída por Z3;
[0046] cada R4 é independentemente e individualmente selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6 alquila, hidróxi C1-C6 alquila, diidróxi C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, hidróxi C1-C6 alquila ramificada, C1-C6 alcóxi C1C6 alquila ramificada, diidróxi C1-C6 alquila ramificada, -(CH2)p- N(R7)2, -(CH2)p-R5, -(CH2)p-C(O)N(R7)2, -(CH2)nC(O)R5, -(CH2)n- C(O)OR3, C3-C8 carbociclila, C3-C8 carbociclila substituída por hidroxila, C3-C8 carbociclila substituída por alcóxi, C3-C8 carbociclila substituída por diidróxi, e -(CH2)n-R17;
[0047] cada R5 é independentemente e individualmente selecionado do grupo consistindo em
Figure img0002
[0048] e em que o símbolo (##) é o ponto de ligação da porção R5;
[0049] cada R6 é independentemente e individualmente selecionado do grupo consistindo em C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, C3-C8 carbociclila, fenila, G1, e G4;
[0050] cada R7 é independentemente e individualmente selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6 alquila, hidróxi C2-C6 alquila, diidróxi C2-C6 alquila, C1-C6 alcóxi C2-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, hidróxi C2-C6 alquila ramificada, C1-C6 alcóxi C2C6 alquila ramificada, diidróxi C2-C6 alquila ramificada, -(CH2)q-R5, - (CH2)n-C(O)R5, -(CH2)n-C(O)OR3, C3-C8 carbociclila, C3-C8 carbociclila substituída por hidroxila, C3-C8 carbociclila substituída por alcóxi, C3-C8 carbociclila substituída por diidróxi, e -(CH2)n-R17;
[0051] cada R8 é independentemente e individualmente selecionado do grupo consistindo em C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, fluoroalquila em que a porção alquila é parcialmente ou totalmente fluorada, C3-C8 carbociclila, fenila substituída por Z3, fenila substituída por Z3 C1-C6 alquila, G1 substituído por Z3, G1 substituído por Z3-C1-C6alquila, G4 substituída por Z2, G4 substituída por Z2-C1- C6alquila, OH, C1-C6alcóxi, N(R3)2, N(R4)2, e R5;
[0052] cada R10 é independentemente e individualmente selecionado do grupo consistindo em CO2H, CO2C1-C6alquila, CO- N(R4)2, OH, C1-C6alcóxi, e -N(R4)2;
[0053] R16 é independentemente e individualmente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, C3-C8 carbociclila, halogênio, fluoroalquila em que a porção alquila pode ser parcialmente ou totalmente fluorada, ciano, hidroxila, C1-C6alcóxi, C1-C6fluoroalcóxi em que a porção alquila pode ser parcialmente ou totalmente fluorada, -N(R3)2, -N(R4)2, C2- C3alquinila, e nitro;
[0054] cada R17 é tirado do grupo compreendendo fenila, naftila, pirrolila, furila, tienila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, pirazinila, piridazinila, triazinila, oxetanila, azetadinila, tetraidrofuranila, oxazolinila, oxazolidinila, piranila, tiopiranila, tetraidropiranila, dioxalinila, azepinila, oxepinila, diazepinila, pirrolidinila, e piperidinila;
[0055] em que R17 pode ser ainda substituído com uma ou mais porções Z2, Z3 ou Z4;
[0056] R19 é H ou C1-C6 alquila;
[0057] em que duas porções R3 ou R4 são independentemente e individualmente escolhidas do grupo consistindo em C1-C6alquila e C3-C6 alquila ramificada, hidroxialquila, e alcoxialquila e são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, as referidas porções podem ciclizarem-se para formar um anel C3-C7 heterociclila;
[0058] e k é 1 ou 2; n é 0-6; p é 1-4; q é 2 - 6; r é 0 ou 1; t é 1-3.
1.1 Compostos de Fórmula Ia que exemplificam as porções E1-X2 preferidas
[0059] Em uma modalidade de seção 1, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula Ib
Figure img0003
1.2 Compostos de Fórmula Ia que exemplificam as porções A preferidas
[0060] Em uma modalidade de seção 1.1, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula Ic
Figure img0004
1.3 Compostos de Fórmula Ia que exemplificam as Porções A1 preferidas
[0061] Em uma modalidade de seção 1.2, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula Id
Figure img0005
[0062] em que A1 é selecionado do grupo que consiste em C3-C8 alquila ramificada, C3-C8 carbociclila substituída por R19, C1-C6 alquila, flúor C1-C6 alquila em que a alquila é totalmente ou parcialmente fluorada, fenila substituída por Z3, e G1 substituído por Z3;
[0063] e em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, ou halogênio.
1.3 a Compostos de Fórmula Id que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[0064] Em uma modalidade de seção 1.3, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula Ie
Figure img0006
1.3b Compostos adicionais de Fórmula Id que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[0065] Em outra modalidade de seção 1.3, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula If
Figure img0007
[0066] em que R16 é metila, ciano, -CCH, flúor ou cloro.
1.4 Compostos de Fórmula Ia que exemplificam porções A1 preferidas adicionais
[0067] Em uma diferente modalidade de seção 1.2, os compostos preferidos adicionais têm as estruturas de Fórmula Ig
Figure img0008
[0068] em que A1 é selecionado do grupo que consiste em C3-C8 alquila ramificada, C3-C8 carbociclila substituída por R19, C1-C6 alquila, flúor C1-C6 alquila em que a alquila é totalmente ou parcialmente fluorada, fenila substituída por Z3, e G1 substituído por Z3;
[0069] e em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, ou halogênio.
1.4a Compostos adicionais de Fórmula Ig que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[0070] Em uma modalidade de seção 1.4, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula Ih
Figure img0009
1.4 b Compostos adicionais de Fórmula Ig que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[0071] Em outra modalidade de seção 1.4, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula Ii
Figure img0010
[0072] em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, flúor ou cloro.
1.5 Compostos de Fórmula Ia que exemplificam adicionalmente Porções A preferidas
[0073] Em uma modalidade diferente de seção 1.1, os compostos preferidos adicionais têm as estruturas de Fórmula Ij
Figure img0011
[0074] em que A1 é selecionado do grupo que consiste em C3-C8 alquila substituída por Z2 ramificada, C3-C8 carbociclila substituída por R19, C1-C6 alquila substituídas por Z2, flúor C1-C6 alquila em que a alquila é totalmente ou parcialmente fluorada, fenila substituída por Z3, e G1 substituído por Z3;
[0075] e em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, ou halogênio.
1.5a Compostos adicionais de Fórmula Ij que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[0076] Em uma modalidade de seção 1.5, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula Ik
Figure img0012
1.5b Compostos adicionais de Fórmula Ij que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[0077] Em outra modalidade de seção 1.5, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula Il
Figure img0013
[0078] em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, flúor ou cloro.
1.6 Compostos de Fórmula Ia que exemplificam adicionalmente Porções A preferidas
[0079] Em uma modalidade diferente de seção 1.1, os compostos preferidos adicionais têm as estruturas de Fórmula Im
Figure img0014
[0080] em que A1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C3-C8 alquila ramificada substituída por Z2, C3-C8 carbociclila substituída por R19, C1-C6 alquila substituídas por Z2, flúor C1-C6 alquila em que a alquila é totalmente ou parcialmente fluorada, fenila substituída por Z3, e G1 substituído por Z3;
[0081] e em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, ou halogênio.
1.6a Compostos adicionais de Fórmula Im que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[0082] Em uma modalidade de seção 1.6, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula In
Figure img0015
1.6b Compostos adicionais de Fórmula Im que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[0083] Em outra modalidade de seção 1.6, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula Io
Figure img0016
[0084] em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, flúor ou cloro.
1.7 Compostos de Fórmula Ia que exemplificam adicionalmente Porções A preferidas
[0085] Em uma modalidade diferente de seção 1.1, os compostos preferidos adicionais têm as estruturas de Fórmula Ip
Figure img0017
[0086] em que A1 é selecionado do grupo que consiste em C3-C8 alquila ramificada substituída por Z2, C3-C8 carbociclila substituída por R19, C1-C6 alquila substituídas por Z2, flúor C1-C6 alquila em que a alquila é totalmente ou parcialmente fluorada, fenila substituída por Z3, e G1 substituído por Z3;
[0087] e em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, ou halogênio.
1.7a Compostos adicionais de Fórmula Ip que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[0088] Em uma modalidade de seção 1.7, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula Iq
Figure img0018
1.7b Compostos adicionais de Fórmula Ip que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[0089] Em outra modalidade de seção 1.7, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula Ir
Figure img0019
[0090] e em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, flúor ou cloro.
1.8 Compostos de Fórmula Ia que exemplificam adicionalmente Porções A preferidas
[0091] Em uma modalidade diferente de seção 1.1, os compostos preferidos adicionais têm as estruturas de Fórmula Is
Figure img0020
[0092] em que a linha tracejada é uma ligação saturada ou insaturada;
[0093] e em que A1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C3-C8 alquila ramificada substituída por Z2, C3-C8 carbociclila substituída por R19, C1-C6 alquila substituídas por Z2, halogênio, ciano, C1-C6 alcóxi, flúor C1-C6 alcóxi, flúor C1-C6 alquila em que a alquila é totalmente ou parcialmente fluorada, fenila substituída por Z3, e G1 substituído por Z3;
[0094] e em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, ou halogênio.
1.8a Compostos adicionais de Fórmula Is que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[0095] Em uma modalidade de seção 1.8 os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula It
Figure img0021
1.8b Compostos adicionais de Fórmula Is que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[0096] Em outra modalidade de seção 1.8 os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula Iu
Figure img0022
[0097] em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, flúor ou cloro.
1.9 Compostos de Fórmula Ia que exemplificam adicionalmente Porções A preferidas
[0098] Em uma modalidade diferente de seção 1.1, os compostos preferidos adicionais têm as estruturas de Fórmula Iv
Figure img0023
[0099] em que a linha tracejada é uma ligação saturada ou insaturada;
[00100] e em que A1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C3-C8 alquila ramificada substituída por Z2, C3-C8 carbociclila substituída por R19, C1-C6 alquila substituídas por Z2, halogênio, ciano, C1-C6alcóxi, flúor C1-C6 alcóxi, flúor C1-C6 alquila em que a alquila é totalmente ou parcialmente fluorada, fenila substituída por Z3, e G1 substituído por Z3;
[00101] e em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, ou halogênio.
1.9a Compostos adicionais de Fórmula Iv que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00102] Em uma modalidade de seção 1.9, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula Iw
Figure img0024
1.9b Compostos adicionais de Fórmula Iv que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00103] Em outra modalidade de seção 1.9, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula Ix
Figure img0025
[00104] e em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, flúor ou cloro.
1.10 Compostos de Fórmula Ia que exemplificam adicionalmente Porções A preferidas
[00105] Em uma modalidade diferente de seção 1.1, os compostos preferidos adicionais têm as estruturas de Fórmula Iy
Figure img0026
[00106] em que A1 é selecionado do grupo que consiste em C3-C8 alquila ramificada substituída por Z2, C3-C8 carbociclila substituída por R19, C1-C6 alquila substituídas por Z2, flúor C1-C6 alquila em que a alquila é totalmente ou parcialmente fluorada, fenila substituída por Z3, e G1 substituído por Z3;
[00107] e em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, ou halogênio.
1.10 a Compostos adicionais de exemplificam porções X2-E1 mais preferida
[00108] Em uma modalidade de seção preferidos têm as estruturas de Fórmula Iz
Figure img0027
1.10b Compostos adicionais de Fórmula Iy que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00109] Em outra modalidade de seção 1.10, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula Iaa
Figure img0028
[00110] em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, flúor ou cloro.
1.11 Compostos de Fórmula Ia que exemplificam adicionalmente Porções A preferidas
[00111] Em uma modalidade diferente de seção 1.1, os compostos preferidos adicionais têm as estruturas de Fórmula Ibb
Figure img0029
[00112] em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, ou halogênio.
1.11a Compostos adicionais de Fórmula Ibb que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00113] Em uma modalidade de seção 1.11, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula Icc
Figure img0030
1.11b Compostos adicionais de Fórmula Ibb que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00114] Em outra modalidade de seção 1.11, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula Idd
Figure img0031
[00115] em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, flúor ou cloro.
1.12 Compostos de Fórmula Ia que exemplificam adicionalmente Porções A preferidas
[00116] Em uma modalidade diferente de seção 1.1, os compostos preferidos adicionais têm as estruturas de Fórmula Iee
Figure img0032
[00117] em que Q1 e Q2 são individualmente e independentemente escolhidas do grupo consistindo em N e CH;
[00118] e em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, ou halogênio.
1.12 a Compostos adicionais de Fórmula Iee que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00119] Em uma modalidade de seção 1.12 os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula Iff
Figure img0033
1.12b Compostos adicionais de Fórmula Iee que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00120] Em outra modalidade de seção 1.12, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula Igg
Figure img0034
[00121] em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, flúor ou cloro.
1.13 Compostos de Fórmula Ia que exemplificam adicionalmente Porções A preferidas
[00122] Em uma modalidade diferente de seção 1.1, os compostos preferidos adicionais têm as estruturas de Fórmula Ihh
Figure img0035
[00123] e em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH ou halogênio.
1.13a Compostos adicionais de Fórmula Ihh que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00124] Em uma modalidade de seção 1.13, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula Iii
Figure img0036
1.13b Compostos adicionais de Fórmula Ihh que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00125] Em outra modalidade de seção 1.13, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula Ijj
Figure img0037
[00126] e em que R16 é metila, ciano, -CCH, flúor ou cloro.
1.14 Compostos de Fórmula Ia que exemplificam adicionalmente Porções A preferidas
[00127] Em uma modalidade diferente de seção 1.1, os compostos preferidos adicionais têm as estruturas de Fórmula Ikk
Figure img0038
[00128] em que Q6 é N ou C-A1;
[00129] em que A1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C3-C8 alquila ramificada substituída por Z2, C3-C8 carbociclila substituída por R19, C1-C6 alquila substituídas por Z2, flúor C1-C6 alquila em que a alquila é totalmente ou parcialmente fluorada, fenila substituída por Z3, e G1 substituído por Z3;
[00130] e em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, ou halogênio.
1.14a Compostos adicionais de Fórmula Ikk que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00131] Em uma modalidade de seção 1.14, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula Ill
Figure img0039
1.14 b Compostos adicionais de Fórmula Ikk que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00132] Em outra modalidade de seção 1.14, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula Imm
Figure img0040
[00133] em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, flúor ou cloro.
1.15 Compostos de Fórmula Ia que exemplificam adicionalmente Porções A preferidas
[00134] Em uma modalidade diferente de seção 1.1, os compostos preferidos adicionais têm as estruturas de Fórmula Inn
Figure img0041
[00135] em que A1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C3-C8 alquila ramificada substituída por Z2, C3-C8 carbociclila substituída por R19, C1-C6 alquila substituídas por Z2, flúor C1-C6 alquila em que a alquila é totalmente ou parcialmente fluorada, fenila substituída por Z3, e G1 substituído por Z3;
[00136] e em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, ou halogênio.
1.15 a Compostos adicionais de exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00137] Em uma modalidade de seção preferidos têm as estruturas de Fórmula Ioo
Figure img0042
1.15b Compostos adicionais de Fórmula Inn que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00138] Em outra modalidade de seção 1.15, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula Ipp
Figure img0043
[00139] em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, flúor ou cloro.
1.16 Compostos de Fórmula Ia que exemplificam adicionalmente Porções A preferidas
[00140] Em uma modalidade diferente de seção 1.1, os compostos preferidos adicionais têm as estruturas de Fórmula Iqq
Figure img0044
[00141] em que Q3, Q4 e Q5 são selecionados do grupo consistindo em N-A1 e C-A1, e apenas um de Q3, Q4, ou Q5 é N-A1;
[00142] em que A1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C3-C8 alquila ramificada substituída por Z2, C3-C8 carbociclila substituída por R19, C1-C6 alquila substituídas por Z2, flúor C1-C6 alquila em que a alquila é totalmente ou parcialmente fluorada, fenila substituída por Z3, e G1 substituído por Z3;
[00143] em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, ou halogênio.
1.16a Compostos adicionais de Fórmula Iqq que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00144] Em uma modalidade de seção 1.16, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula Irr
Figure img0045
1.16b Compostos adicionais de Fórmula Iqq que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00145] Em outra modalidade de seção 1.16, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula Iss
Figure img0046
[00146] em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, flúor ou cloro.
1.22 Métodos 1.23 a Métodos de Modulação de Proteína
[00147] A invenção inclui métodos de modular a atividade de cinase de Raf cinases e outras cinases na série de reação de RAS-RAF- MEK-ERK-MAP cinase incluindo, porém não limitadas a, A-Raf, B-Raf, e C-Raf. As cinases podem ser cinases do tipo selvagem, formas oncogênicas destas, proteínas de fusão aberrantes destas ou polimorfos de qualquer dos anteriores. O método compreende a etapa de contatar as espécies de cinase com compostos da invenção e especialmente aqueles mencionados nas seções 1.1 - 1.16. as espécies de cinase podem ser ativadas ou inativadas, e as espécies podem ser moduladas por fosforilações, sulfatação, acilações, glicosilações, nitrosilação, cistinilação de ácido graxo (isto é, resíduos de cisteína proximal na cinase reagem entre si para formar uma ligação de dissulfeto) ou oxidação. A atividade cinase pode ser selecionada do grupo consistindo em catálise de reações de fosfo transferência, localização celular de cinase, e recrutamento de outras proteínas em complexos de sinalização através de modulação de conformação de cinase.
1.17 b Métodos de Tratamento
[00148] Os métodos da invenção, especialmente aqueles de seções 1.1 - 1.16, também incluem tratar indivíduos sofrendo de uma condição selecionada do grupo consistindo em leucemia mielogenosa crônica, leucemia linfocítica aguda, tumores estromais gastrointestinais, síndrome hipereosinofílica, glioblastomas, câncer de ovário, câncer pancreático, câncer de próstata, cânceres de pulmão, cânceres de mama, cânceres de rim, cervical carcinomas, metástase de sítios secundários de tumor sólido primário, ocular doenças caracterizadas por hiperproliferação induzindo à cegueira incluindo várias retinopatias incluindo retinopatia diabética e degeneração macular relacionada com a idade, artrite reumatóide, melanomas, câncer de cólon, câncer de tireóide, uma doença causada por uma mutação na série de reação de RAS-RAF-MEK-ERK-MAP cinase, inflamação humana, espondilite reumatóide, osteo-artrite, asma, artrite gotosa, sepse, choque séptico, choque endotóxico, sepse Gram-negativa, síndrome de choque tóxico, síndrome da angústia respiratória de adulto, acidente vascular cerebral, dano de reperfusão, trauma neural, isquemia neural, psoríase, restenose, doença pulmonar obstrutiva crônica, doenças reabsortivas ósseas, reação enxerto-versus-hospedeiro, Doença de Chrown, colite ulcerativa, doença do intestino inflamatória, pirese, e combinações destas.
1.18 Preparações Farmacêuticas
[00149] O compostos da invenção, especialmente aqueles de seções 1.1 - 1.16, podem formar uma parte de uma composição farmacêutica combinando-se um ou mais tais compostos com um veículo farmaceuticamente aceitável. Adicionalmente, as composições podem incluir um aditivo selecionado do grupo consistindo em adjuvantes, excipientes, diluentes, e estabilizantes. 2. Segundo aspecto da invenção - Compostos, Métodos, Preparações e Adutos Compostos da Fórmula IIa
Figure img0047
[00150] em que um de Q1 e Q2 é N e o outro é CR3;
[00151] em que E1 é selecionado do grupo consistindo em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, pirrolidinil piperidinila, fenila, tienila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, pirrolila, pirazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, furila, imidazolila, piridila, pirimidinila e naftila;
[00152] em que A é selecionado do grupo que consiste em fenila, naftila, C3-C8 carbociclila, indanila, tetralinila, indenila, G1, G2, G3, G4 e -CHR4R8;
[00153] G1 é uma heteroarila escolhida do grupo consistindo em pirrolila, furila, tienila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, pirazinila, piridazinila, triazinila, piridinila, e pirimidinila;
[00154] G2 é uma heteroarila bicíclica fundida escolhida do grupo consistindo em indolila, indolinila, isoindolila, isoindolinila, indazolila, benzofuranila, benzotienila, benzotiazolila, benzotiazolonila, benzoxazolila, benzoxazolonila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolila, benzimidazolonila, benztriazolila, imidazopiridinila, pirazolopiridinila, imidazolonopiridinila, tiazolopiridinila, tiazolonopiridinila, oxazolopiridinila, oxazolonopiridinila, isoxazolopiridinila, isotiazolopiridinila, triazolopiridinila, imidazopirimidinila, pirazolopirimidinila, imidazolonopirimidinila, tiazolopiridiminila, tiazolonopirimidinila, oxazolopiridiminila, oxazolonopirimidinila, isoxazolopirimidinila, isotiazolopirimidinila, triazolopirimidinila, di-hidropurinonila, pirrolopirimidinila, purinila, pirazolopirimidinila, ftalimidila, ftalimidinila, pirazinilpiridinila, piridinopirimidinila, pirimidinopirimidinila, cinnolinila, quinoxalinila, quinazolinila, quinolinila, isoquinolinila, ftalazinila, benzodioxila, benzisotiazolina-1.1.3-trionila, di-hidroquinolinila, tetraidroquinolinila, di-hidroisoquinolila, tetraidroisoquinolinila, benzoazepinila, benzodiazepinila, benzoxapinila, e benzoxazepinila;
[00155] G3 é uma heteroarila bicíclica não fundida escolhida do grupo consistindo em piridilpiridiminila, pirimidinilpirimidinila, oxazolilpirimidinila, tiazolilpirimidinila, imidazolilpirimidinila, isoxazolilpirimidinila, isotiazolilpirimidinila, pirazolilpirimidinila, triazolilpirimidinila, oxadiazolilpirimidinila, tiadiazolilpirimidinila, morfolinilpirimidinila, dioxotiomorfolinilpirimidinila, e tiomorfolinilpirimidinila;
[00156] G4 é uma heterociclila escolhida do grupo consistindo em oxetanila, azetadinila, tetraidrofuranila, pirrolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, imidazolonila, piranila, tiopiranila, tetraidropiranila, dioxalinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, S-óxido de tiomorfolinila, S-dióxido de tiomorfolinila, piperazinila, azepinila, oxepinila, diazepinila, tropanila, e homotropanila;
[00157] o anel A pode ser opcionalmente substituído com uma ou mais porções -X1-A1;
[00158] X1 é selecionado do grupo que consiste em -(CH2)n-(O)r- (CH2)n-, -(CH2)n-(NR3)r-(CH2)n-, -(CH2)n-(S)r-(CH2)n-, -(CH2)n-(C=O)r- (CH2)n-, -(CH2)n-(C(=O)-NR3)r-(CH2)n-, e -(CH2)n-(SO2-NR3)r-(CH2)n-, em que qualquer dos alquilenos pode ser de cadeia linear ou ramificada;
[00159] X2 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquila, C2-C6 alquila ramificada, e uma ligação direta em que E1 é diretamente ligado ao grupo NR3 de Fórmula Ia;
[00160] A1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, arila, G1, G2, G3, G4, C1-C6 alquila, C3-C8 alquila ramificada, C3-C8 carbociclila substituída por R19, flúor C1-C6 alquila em que a alquila é totalmente ou parcialmente fluorada, halogênio, ciano, hidroxila, - N(R4)2, -R5, -C(O)N(R4)2, C(O)R5, C1-C6alcóxi, e fluoroC1-C6alcóxi em que o grupo alquila é totalmente ou parcialmente fluorado;
[00161] Quando A e A1 têm um ou mais átomos de carbono hibridizados por sp2 substituíveis, cada respectivo átomo de carbono hibridizado por sp2 respectivo pode ser opcionalmente substituído com um substituinte Z1 ou Z3;
[00162] quando A e A1 têm um ou mais átomos de carbono hibridizados por sp3 substituíveis, cada átomo de carbono hibridizado por sp3 respectivo pode ser opcionalmente substituído com um substituinte Z2 ou R3;
[00163] quando A e A1 têm um ou mais átomos de nitrogênio substituíveis, cada átomo de nitrogênio respectivo pode ser opcionalmente substituído com um substituinte Z4;
[00164] cada Z1 é independentemente e individualmente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, hidróxi C1-C6 alquila, C1-C6alcóxi, C1-C6 alcóxi C1-C6 alquila, (R4)2NC1-C6alquila, (R4)2NC2-C6alquilN(R4)-(CH2)n, (R4)2NC2-C6alquilO-(CH2)n, (R3)2N- C(=O)-, (R4)2N-C(=O)-, (R4)2N-CO-C1-C6alquil-, C1-C6alcoxicarbonil-, -carbóxiC1-C6alquila, C1-C6alcoxicarbonilC1-C6alquila, (R3)2NSO2-, - SOR3, (R4)2NSO2-, -SO2R3, -SOR4, -C(=O)R6, -C(=NOH)R6, - C(=NOR3)R6, -(CH2)nN(R4)C(O)R8, -(CH2)n-G1, -(CH2)n-G4, fenóxi, - (CH2)n-O-(CH2)n-G1, -(CH2)n-O-(CH2)n-G4, -(CH2)n-NR3-(CH2)n-arila, - (CH2)n-NR3-(CH2)n-G1, -(CH2)n-NR3-(CH2)n-G4, -S(O)2R5, - N=S(O)R6R8, -S(O)(=NR3)R6, -(CH2)nNHC(O)NHS(O)2R8, - (CH2)nNHS(O)2NHC(O)R8, -C(O)NHS(O)2R8, -S(O)2NHC(O)R8, - (CH2)nNHC(O)(CH2)nR5, -(CH2)nNHS(O)2(CH2)nR5, - (CH2)nC(O)NH(CH2)qR5, -(CH2)nC(O)R5, -(CH2)nOC(O)R5, - (CH2)nS(O)2NH(CH2)qR5, -CH(OH)(CH2)pR5, -CH(OH)CH(OH)R4, - (CH2)nN(R4)2, -(CH2)nR5, -C(=NH)R5, -C(=NH)N(R4)2, -C(=NOR3)R5, -  C(=NOR3)N(R4)2, e -NHC(=NH)R8;
[00165] no evento em que Z1 contém uma porção alquila ou alquileno, tais porções podem ser ainda substituídas com uma ou mais C1-C6-alquilas;
[00166] cada Z2 é independentemente e individualmente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, arila, C1-C6 alquila, C3-C8 carbociclila, hidroxila, hidróxiC1-C6alquil-, ciano, (R3)2N-, (R4)2N-, (R4)2NC1-C6alquil-, (R4)2NC2-C6alquilN(R4)-(CH2)n-, (R4)2NC2-C6alquilO-(CH2)n-, (R3)2N-C(=O)-, (R4)2N-C(=O)-, (R4)2NCO-C1-C6alquil-, carboxila, carbóxiC1-C6alquila, C1- C6alcoxicarbonila, C1-C6alcoxicarbonilC1-C6alquila, (R3)2NSO2-, (R4)2NSO2-, -SO2R5, -SO2R8, -(CH2)nN(R4)C(O)R8, -C(O)R8, =O, =NOH, =N(OR6), -(CH2)n-G1, -(CH2)n-G4, -(CH2)n-O-(CH2)n-G1, - (CH2)n-O-(CH2)n-G4, -(CH2)n-NR3-(CH2)n-arila, -(CH2)n-NR3-(CH2)n-G1, -(CH2)n-NR3-(CH2)n-G4, -(CH2)nNHC(O)NHS(O)2R8, - (CH2)nNHS(O)2NHC(O)R8, -C(O)NHS(O)2R8, -(CH2)NHC(O)(CH2)nR5, -(CH2)nNHS(O)2R5, -(CH2)nC(O)NH(CH2)qR5, -(CH2)nC(O)R5, - (CH2)nOC(O)R5, e -(CH2)nR5;
[00167] no evento em que Z2 contém uma porção alquila ou alquileno, tais porções podem ser ainda substituídas com uma ou mais C1-C6-alquilas;
[00168] cada Z3 é independentemente e individualmente selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, C3-C8 carbociclila, halogênio, fluoroalquila em que a porção alquila pode ser parcialmente ou totalmente fluorada, ciano, hidroxila, metóxi, oxo, (R3)2N-C(=O)-, (R4)2N-C(=O)-, -N(R4)-C(=O)R8, (R3)2NSO2-, (R4)2NSO2-, -N(R4)SO2R5, -N(R4)SO2R8, -(CH2)n-N(R3)2, -(CH2)n-N(R4)2, -O-(CH2)q-N(R4)2, -O-(CH2)q-O-alquila, -N(R3)-(CH2)q- O-alquila, -N(R3)-(CH2)q -N(R4)2, -O-(CH2)q-R5, -N(R3)-(CH2)q-R5, - C(=O)R5, -C(=O)R8, e nitro;
[00169] no evento em que Z3 contém uma porção alquila ou alquileno, tais porções podem ser ainda substituídas com uma ou mais C1-C6-alquilas;
[00170] cada Z4 é independentemente e individualmente selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6 alquila, hidróxi C2-C6 alquila, C1-C6 alcóxi C2-C6 alquila, (R4)2N-C2-C6alquila, (R4)2N-C2- C6alquilN(R4)-C2-C6alquila, (R4)2N-C2-C6alquil-O-C2-C6alquila, (R4)2N-CO-C1-C6alquila, carbóxiC1-C6alquila, C1- C6alcoxicarbonilC1-C6alquila, -C2-C6alquilN(R4)C(O)R8, R8- C(=NR3)-, -SO2R8, -COR8, -(CH2)n-G1, -(CH2)n-G4, -(CH2)q-O-(CH2)nG1, -(CH2)q-O-(CH2)n-G4, -(CH2)q-NR3-(CH2)n-G1, -(CH2)q-NR3-(CH2)nG4, -(CH2)qNHC(O)(CH2)nR5, -(CH2)qC(O)NH(CH2)qR5, - (CH2)qC(O)R5, -(CH2)qOC(O)R5, -(CH2)qR5, -(CH2)qNR4(CH2)qR5, e - (CH2)qO(CH2)qR5;
[00171] no evento em que Z4 contém uma porção alquila ou alquileno, tais porções podem ser ainda substituídas com uma ou mais C1-C6-alquilas;
[00172] cada Z6 é independentemente e individualmente selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, hidroxila, C1-C6alcóxi, -OR4, C1-C6alquiltio, (R3)2N-, (R4)2N-, -R5, -N(R3)COR8, -N(R4)COR8, -N(R3)SO2R6-, -CON(R3)2, - CON(R4)2, -COR5, -SO2N(R4)2, halogênio, flúor C1-C6 alquila em que a alquila é totalmente ou parcialmente fluorada, ciano, fluoroC1- C6alcóxi em que a alquila é totalmente ou parcialmente fluorada, -O- (CH2)q-N(R4)2, -N(R3)-(CH2)q-N(R4)2, -O-(CH2)q-O-alquila, -N(R3)- (CH2)q-O-alquila, -O-(CH2)q-R5, -N(R3)-(CH2)q-R5, -(NR3)r-(CH2)n-R17, -(O)r-R17, -(S)r-R17, e -(CH2)r-R17;
[00173] no evento em que Z6 contém uma porção alquila ou alquileno, tais porções podem ser ainda substituídas com uma ou mais C1-C6-alquilas;
[00174] em que cada R3 é independentemente e individualmente selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, C3-C8 carbociclila, e fenila substituída por Z3;
[00175] cada R4 é independentemente e individualmente selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6 alquila, hidróxi C1-C6 alquila, diidróxi C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, hidróxi C1-C6 alquila ramificada, C1-C6 alcóxi C1C6 alquila ramificada, diidróxi C1-C6 alquila ramificada, -(CH2)p- N(R7)2, -(CH2)p-R5, -(CH2)p-C(O)N(R7)2, -(CH2)nC(O)R5, -(CH2)n- C(O)OR3, C3-C8 carbociclila, C3-C8 carbociclila substituída por hidroxila, C3-C8 carbociclila substituída por alcóxi, C3-C8 carbociclila substituída por diidróxi, e -(CH2)n-R17;
[00176] cada R5 é independentemente e individualmente selecionado do grupo consistindo em
Figure img0048
[00177] e em que o símbolo (##) é o ponto de ligação da porção R5;
[00178] cada R6 é independentemente e individualmente selecionado do grupo consistindo em C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, C3-C8 carbociclila, fenila, G1, e G4;
[00179] cada R7 é independentemente e individualmente selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6 alquila, hidróxi C2-C6 alquila, diidróxi C2-C6 alquila, C1-C6 alcóxi C2-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, hidróxi C2-C6 alquila ramificada, C1-C6 alcóxi C2C6 alquila ramificada, diidróxi C2-C6 alquila ramificada, -(CH2)q-R5, - (CH2)n-C(O)R5, -(CH2)n-C(O)OR3, C3-C8 carbociclila, C3-C8 carbociclila substituída por hidroxila, C3-C8 carbociclila substituída por alcóxi, C3-C8 carbociclila substituída por diidróxi, e -(CH2)n-R17;
[00180] cada R8 é independentemente e individualmente selecionado do grupo consistindo em C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, fluoroalquila em que a porção alquila é parcialmente ou totalmente fluorada, C3-C8 carbociclila, fenila substituída por Z3, fenila substituída por Z3 C1-C6 alquila, G1 substituído por Z3, G1 substituído por Z3-C1-C6alquila, G4 substituída por Z2, G4 substituída por Z2-C1- C6alquila, OH, C1-C6alcóxi, N(R3)2, N(R4)2, e R5;
[00181] cada R10 é independentemente e individualmente selecionado do grupo consistindo em CO2H, CO2C1-C6alquila, CO- N(R4)2, OH, C1-C6alcóxi, e -N(R4)2;
[00182] R16 é independentemente e individualmente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, C3-C8 carbociclila, halogênio, fluoroalquila em que a porção alquila pode ser parcialmente ou totalmente fluorada, ciano, hidroxila, C1-C6alcóxi, C1-C6fluoroalcóxi em que a porção alquila pode ser parcialmente ou totalmente fluorada, -N(R3)2, -N(R4)2, C2- C3alquinila, e nitro;
[00183] cada R17 é tirado do grupo compreendendo fenila, naftila, pirrolila, furila, tienila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, pirazinila, piridazinila, triazinila, oxetanila, azetadinila, tetraidrofuranila, oxazolinila, oxazolidinila, piranila, tiopiranila, tetraidropiranila, dioxalinila, azepinila, oxepinila, diazepinila, pirrolidinila, e piperidinila;
[00184] em que R17 pode ser ainda substituído com uma ou mais porções Z2, Z3 ou Z4;
[00185] R19 é H ou C1-C6 alquila;
[00186] em que duas porções R3 ou R4 são independentemente e individualmente escolhidas do grupo consistindo em C1-C6alquila e C3-C6 alquila ramificada, hidroxialquila, e alcoxialquila e são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, as referidas porções podem ciclizarem-se para formar um anel C3-C7 heterociclila;
[00187] e k é 1 ou 2; n é 0-6; p é 1-4; q é 2 - 6; r é 0 ou 1; t é 1-3.
2,1 Compostos de Fórmula IIa que exemplificam as porções E1-X2 preferidas
[00188] Em uma modalidade de seção 2, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula IIb
Figure img0049
2,2 Compostos de Fórmula IIa que exemplificam as porções A preferidas
[00189] Em uma modalidade de seção 2,1, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula IIc
Figure img0050
2,3 Compostos de Fórmula IIa que exemplificam as Porções A1 preferidas
[00190] Em uma modalidade de seção 2,2, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula IId
Figure img0051
[00191] em que A1 é selecionado do grupo que consiste em C3-C8 alquila ramificada, C3-C8 carbociclila substituída por R19, C1-C6 alquila, flúor C1-C6 alquila em que a alquila é totalmente ou parcialmente fluorada, fenila substituída por Z3, e G1 substituído por Z3;
[00192] e em que R16 é C1-C6 alquila, -CCH, ciano, halogênio.
2,3a Compostos de Fórmula IId que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00193] Em uma modalidade de seção 2,3, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula IIe
Figure img0052
2,3b Compostos adicionais de Fórmula IId que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00194] Em outra modalidade de seção 2,3, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula IIf
Figure img0053
[00195] em que R16 é metila, ciano, -CCH, flúor ou cloro.
2,4 Compostos de Fórmula IIa que exemplificam porções A1 preferidas adicionais
[00196] Em uma modalidade diferente de seção 2,2, os compostos preferidos adicionais têm as estruturas de Fórmula IIg
Figure img0054
[00197] em que A1 é selecionado do grupo que consiste em C3-C8 alquila ramificada, C3-C8 carbociclila substituída por R19, C1-C6 alquila, flúor C1-C6 alquila em que a alquila é totalmente ou parcialmente fluorada, fenila substituída por Z3, e G1 substituído por Z3;
[00198] e em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, ou halogênio.
[00199] 2,4a Compostos adicionais de Fórmula IIg que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00200] Em uma modalidade de seção 2,4, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula IIh
Figure img0055
2,4b Compostos adicionais de Fórmula IIg que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00201] Em outra modalidade de seção 2,4, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula IIi
Figure img0056
[00202] em que R16 é metila, ciano, -CCH, flúor ou cloro.
2,5 Compostos de Fórmula IIa que exemplificam adicionalmente Porções A preferidas
[00203] Em uma modalidade diferente de seção 2,1, os compostos preferidos adicionais têm as estruturas de Fórmula IIj
Figure img0057
[00204] em que A1 é selecionado do grupo que consiste em C3-C8 alquila substituída por Z2 ramificada, C3-C8 carbociclila substituída por R19, C1-C6 alquila substituídas por Z2, flúor C1-C6 alquila em que a alquila é totalmente ou parcialmente fluorada, fenila substituída por Z3, e G1 substituído por Z3;
[00205] e em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, ou halogênio.
2.5 a Compostos adicionais de Fórmula IIj que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00206] Em uma modalidade de seção 2,5, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula IIk
Figure img0058
2,5b Compostos adicionais de Fórmula IIj que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00207] Em outra modalidade de seção 2,5, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula IIl
Figure img0059
[00208] em que R16 é metila, ciano, -CCH, flúor ou cloro.
2.6 Compostos de Fórmula IIa que exemplificam adicionalmente Porções A preferidas
[00209] Em uma modalidade diferente de seção 2,1, os compostos preferidos adicionais têm as estruturas de Fórmula IIm
Figure img0060
[00210] em que A1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C3-C8 alquila ramificada substituída por Z2, C3-C8 carbociclila substituída por R19, C1-C6 alquila substituídas por Z2, flúor C1-C6 alquila em que a alquila é totalmente ou parcialmente fluorada, fenila substituída por Z3, e G1 substituído por Z3;
[00211] e em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, ou halogênio.
2.6 a Compostos adicionais de Fórmula IIm que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00212] Em uma modalidade de seção 2.6, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula IIn
Figure img0061
2.6 b Compostos adicionais de Fórmula IIm que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00213] Em outra modalidade de seção 2.6, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula IIo
Figure img0062
[00214] em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, flúor ou cloro.
2.7 Compostos de Fórmula IIa que exemplificam adicionalmente Porções A preferidas
[00215] Em uma modalidade diferente de seção 2,1, os compostos preferidos adicionais têm as estruturas de Fórmula IIp
Figure img0063
[00216] em que A1 é selecionado do grupo que consiste em C3-C8 alquila ramificada substituída por Z2, C3-C8 carbociclila substituída por R19, C1-C6 alquila substituídas por Z2, flúor C1-C6 alquila em que a alquila é totalmente ou parcialmente fluorada, fenila substituída por Z3, e G1 substituído por Z3;
[00217] e em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, ou halogênio.
2,7a Compostos adicionais de Fórmula IIp que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00218] Em uma modalidade de seção 2,7, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula IIq
Figure img0064
2.7b Compostos adicionais de Fórmula IIp que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00219] Em outra modalidade de seção 2,7, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula IIr
Figure img0065
[00220] e em que R16 é metila, ciano, -CCH, flúor ou cloro.
2.8 Compostos de Fórmula IIa que exemplificam adicionalmente Porções A preferidas
[00221] Em uma modalidade diferente de seção 2,1, os compostos preferidos adicionais têm as estruturas de Fórmula IIs
Figure img0066
[00222] em que a linha tracejada é uma ligação saturada ou insaturada;
[00223] e em que A1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C3-C8 alquila ramificada substituída por Z2, C3-C8 carbociclila substituída por R19, C1-C6 alquila substituídas por Z2, halogênio, ciano, C1-C6alcóxi, flúor C1-C6 alcóxi, flúor C1-C6 alquila em que a alquila é totalmente ou parcialmente fluorada, fenila substituída por Z3, e G1 substituído por Z3;
[00224] e em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, ou halogênio.
2.8a Compostos adicionais de Fórmula IIs que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00225] Em uma modalidade de seção 2,8, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula IIt
Figure img0067
2.8b Compostos adicionais de Fórmula IIs que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00226] Em outra modalidade de seção 2,8, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula IIu
Figure img0068
[00227] e em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, flúor ou cloro.
2.9 Compostos de Fórmula IIa que exemplificam adicionalmente Porções A preferidas
[00228] Em uma modalidade diferente de seção 2,1, os compostos preferidos adicionais têm as estruturas de Fórmula IIv
Figure img0069
[00229] em que a linha tracejada é uma ligação saturada ou insaturada;
[00230] e em que A1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C3-C8 alquila ramificada substituída por Z2, C3-C8 carbociclila substituída por R19, C1-C6 alquila substituídas por Z2, halogênio, ciano, C1-C6alcóxi, flúor C1-C6 alcóxi, flúor C1-C6 alquila em que a alquila é totalmente ou parcialmente fluorada, fenila substituída por Z3, e G1 substituído por Z3;
[00231] e em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, ou halogênio.
2.9a Compostos adicionais de Fórmula IIv que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00232] Em uma modalidade de seção 2,9, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula IIw
Figure img0070
2,9b Compostos adicionais de Fórmula IIv que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00233] Em outra modalidade de seção 2,9, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula IIx
Figure img0071
[00234] e em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, flúor ou cloro.
2.10 Compostos de Fórmula IIa que exemplificam adicionalmente Porções A preferidas
[00235] Em uma modalidade diferente de seção 2,1, os compostos preferidos adicionais têm as estruturas de Fórmula IIy
Figure img0072
[00236] em que A1 é selecionado do grupo que consiste em C3-C8 alquila ramificada substituída por Z2, C3-C8 carbociclila substituída por R19, C1-C6 alquila substituídas por Z2, flúor C1-C6 alquila em que a alquila é totalmente ou parcialmente fluorada, fenila substituída por Z3, e G1 substituído por Z3;
[00237] e em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, ou halogênio.
2,10a Compostos adicionais de Fórmula IIy que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00238] Em uma modalidade de seção 2.10, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula IIz
Figure img0073
2,10b Compostos adicionais de Fórmula IIy que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00239] Em outra modalidade de seção 2.10, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula IIaa
Figure img0074
[00240] em que R16 é metila, ciano, -CCH, flúor ou cloro.
2,11 Compostos de Fórmula IIa que exemplificam adicionalmente Porções A preferidas
[00241] Em uma modalidade diferente de seção 2,1, os compostos preferidos adicionais têm as estruturas de Fórmula IIbb
Figure img0075
[00242] em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, ou halogênio.
2,11a Compostos adicionais de Fórmula IIbb que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00243] Em uma modalidade de seção 2,11, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula IIcc
Figure img0076
2,11b Compostos adicionais de Fórmula IIbb que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00244] Em outra modalidade de seção 2,11, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula IIdd
Figure img0077
[00245] em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, flúor ou cloro.
2,12 Compostos de Fórmula IIa que exemplificam adicionalmente Porções A preferidas
[00246] Em uma modalidade diferente de seção 2,1, os compostos preferidos adicionais têm as estruturas de Fórmula IIee
Figure img0078
[00247] em que Q1 e Q2 são individualmente e independentemente escolhidas do grupo consistindo em N e CH;
[00248] e em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, ou halogênio.
2,12a Compostos adicionais de Fórmula IIee que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00249] Em uma modalidade de seção 2,12 os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula IIff
Figure img0079
2,12b Compostos adicionais de Fórmula Iee que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00250] Em outra modalidade de seção 2,12, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula IIgg
Figure img0080
[00251] em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, flúor ou cloro.
2,13 Compostos de Fórmula IIa que exemplificam adicionalmente Porções A preferidas
[00252] Em uma modalidade diferente de seção 2,1, os compostos preferidos adicionais têm as estruturas de Fórmula IIhh
Figure img0081
[00253] e em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, ou halogênio.
2,13a Compostos adicionais de Fórmula IIhh que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00254] Em uma modalidade de seção 2,13, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula IIii
Figure img0082
2,13b Compostos adicionais de Fórmula IIhh que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00255] Em outra modalidade de seção 2,13, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula IIjj
Figure img0083
[00256] e em que R16 é metila, ciano, -CCH, flúor ou cloro.
2,14 Compostos de Fórmula IIa que exemplificam adicionalmente Porções A preferidas
[00257] Em uma modalidade diferente de seção 2,1, os compostos preferidos adicionais têm as estruturas de Fórmula IIkk
Figure img0084
[00258] em que Q6 é N ou C-A1;
[00259] em que A1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C3-C8 alquila ramificada substituída por Z2, C3-C8 carbociclila substituída por R19, C1-C6 alquila substituídas por Z2, flúor C1-C6 alquila em que a alquila é totalmente ou parcialmente fluorada, fenila substituída por Z3, e G1 substituído por Z3;
[00260] e em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, ou halogênio.
2,14a Compostos adicionais de Fórmula IIkk que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00261] Em uma modalidade de seção 2,14, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula IIll
Figure img0085
2,14b Compostos adicionais de Fórmula IIkk que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00262] Em outra modalidade de seção 2,14, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula IImm
Figure img0086
[00263] em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, flúor ou cloro.
2,15 Compostos de Fórmula IIa que exemplificam adicionalmente Porções A preferidas
[00264] Em uma modalidade diferente de seção 2,1, os compostos preferidos adicionais têm as estruturas de Fórmula IInn
Figure img0087
[00265] em que A1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C3-C8 alquila ramificada substituída por Z2, C3-C8 carbociclila substituída por R19, C1-C6 alquila substituídas por Z2, flúor C1-C6 alquila em que a alquila é totalmente ou parcialmente fluorada, fenila substituída por Z3, e G1 substituído por Z3;
[00266] e em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, ou halogênio.
2,15a Compostos adicionais de exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00267] Em uma modalidade de seção preferidos têm as estruturas de Fórmula IIoo
Figure img0088
2,15b Compostos adicionais de Fórmula IInn que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00268] Em outra modalidade de seção 2,15, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula IIpp
Figure img0089
[00269] em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, flúor ou cloro.
2,16 Compostos de Fórmula IIa que exemplificam adicionalmente Porções A preferidas
[00270] Em uma modalidade diferente de seção 2,1, os compostos preferidos adicionais têm as estruturas de Fórmula IIqq
Figure img0090
[00271] em que Q3, Q4 e Q5 são selecionados do grupo consistindo em N-A1 e C-A1, e apenas um de Q3, Q4, ou Q5 é N-A1;
[00272] em que A1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C3-C8 alquila ramificada substituída por Z2, C3-C8 carbociclila substituída por R19, C1-C6 alquila substituídas por Z2, flúor C1-C6 alquila em que a alquila é totalmente ou parcialmente fluorada, fenila substituída por Z3, e G1 substituído por Z3;
[00273] e em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, ou halogênio.
2,16a Compostos adicionais de Fórmula IIqq que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas
[00274] Em uma modalidade de seção 2,16, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula IIrr
Figure img0091
2,16b Compostos adicionais de Fórmula IIqq que exemplificam porções X2-E1 mais preferidas Em outra modalidade de seção 2,16, os compostos preferidos têm as estruturas de Fórmula IIss
Figure img0092
[00275] em que R16 é C1-C6 alquila, ciano, -CCH, flúor ou cloro.
2,17 Métodos 2,17a Métodos de Modulação de Proteína
[00276] A invenção inclui métodos de modular a atividade de cinase de Raf cinases e outras cinases na série de reação de RAS-RAF-MEK- ERK-MAP cinase incluindo, porém não limitadas a, A-Raf, B-Raf, e C- Raf. As cinases podem ser cinases do tipo selvagem, formas oncogênicas destas, proteínas de fusão aberrantes destas ou polimorfos de qualquer dos anteriores. O método compreende a etapa de contatar as espécies de cinase com compostos da invenção e especialmente aqueles mencionados nas seções 2,1-2,16. As espécies de cinase podem ser ativadas ou inativadas, e as espécies podem ser moduladas por fosforilações, sulfatação, acilações, glicosilações, nitrosilação, cistinilação de ácido graxo (isto é, resíduos de cisteína proximal na cinase reagem entre si para formar uma ligação de dissulfeto) ou oxidação. A atividade cinase pode ser selecionada do grupo consistindo em catálise de reações de fosfo transferência, localização celular de cinase, e recrutamento de outras proteínas em complexos de sinalização através de modulação de conformação de cinase.
2,17b Métodos de Tratamento
[00277] Os métodos da invenção, especialmente aqueles de seções 2,1-2,16, também incluem tratar indivíduos sofrendo de uma condição selecionada do grupo consistindo em leucemia mielogenosa crônica, leucemia linfocítica aguda, tumores estromais gastrointestinais, síndrome hipereosinofílica, glioblastomas, câncer de ovário, câncer pancreático, câncer de próstata, cânceres de pulmão, cânceres de mama, cânceres de rim, cervical carcinomas, metástase de sítios secundários de tumor sólido primário, ocular doenças caracterizadas por hiperproliferação induzindo à cegueira incluindo várias retinopatias incluindo retinopatia diabética e degeneração macular relacionada com a idade, artrite reumatóide, melanomas, câncer de cólon, câncer de tireóide, uma doença causada por uma mutação na série de reação de RAS-RAF- MEK-ERK-MAP cinase, inflamação humana, espondilite reumatóide, osteo-artrite, asma, artrite gotosa, sepse, choque séptico, choque endotóxico, sepse Gram-negativa, síndrome de choque tóxico, síndrome da angústia respiratória de adulto, acidente vascular cerebral, dano de reperfusão, trauma neural, isquemia neural, psoríase, restenose, doença pulmonar obstrutiva crônica, doenças reabsortivas ósseas, reação enxerto-versus-hospedeiro, Doença de Chrown, colite ulcerativa, doença do intestino inflamatória, pirese, e combinações destas.
2,18 Preparações Farmacêuticas
[00278] Os compostos da invenção, especialmente aqueles de seções 2,1-2,16, podem formar uma parte de uma composição farmacêutica combinando-se um ou mais tais compostos com um veículo farmaceuticamente aceitável. Adicionalmente, as composições podem incluir um aditivo selecionado do grupo consistindo em adjuvantes, excipientes, diluentes, e estabilizantes.
3. Síntese de compostos da presente invenção
[00279] O compostos de Fórmulas Ia e IIa são preparados pelos métodos sintéticosgerais ilustrados nos Esquemas abaixo e os exemplos de acompanhamento.
Figure img0093
[00280] Compostos de Fórmula Ia são preparados como indicado no Esquema 1. Na etapa 1, um éster de cloropirimidina adequado 1 é reagido com uma Amina substituída por R4 para fornecer Compostos de Fórmula 2. Condições preferidas para o Esquema 1, etapa 1, incluem solventes polares tais como DMF, THF, acetonitrila, dioxano, água ou misturas destes na presença de bases opcionalmente adicionadas tais como trietilamina em temperaturas entre 0 °C e 100 °C. Redução de éster 2 fornece o álcool 3. Reagentes preferidos para a transformação de etapa 2 incluem hidreto de alumínio de lítio em THF em temperaturas variando de 0 °C à temperatura ambiente. Como mostrado na etapa 3, aldeído 4 pode ser preparado por oxidação de álcool 3 com oxidantes tais como dióxido de manganês. Condensação de aldeído 4 com éster 5 (etapa 4) fornece piridopirimidinona 6. Condições preferidas para etapa 4 incluem aquecimento opcional (30-150°C) em DMF ou DMAc na presença de carbonato de potássio ou carbonato de césio durante um período de tempo variando de 1 h a 4 dias. Outras condições preferidas para o Esquema 1, etapa 4 incluem combinar aldeído 4, éster 5 e fluoreto de potássio suportado por alumina em DMAc com agitação e sonicação opcional e/ou aquecimento opcional (30-150°C) durante um período de 30 minutos a 48 horas. O grupo "P" em Fórmula 5-8 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de proteção amina opcional, tal como carbamato de terc-butila (Boc), carbamato de benzila (Cbz), acetamida ou similares. É entendido por aqueles versados na técnica que a porção R3-N-P-X2 nas Fórmulas 5-8 pode também representar um substituto de amino tal como nitro ou ciano que pode ser convertido em um grupo amino ou grupo aminometila na etapa 7 por redução sob condições adequadas.
[00281] No Esquema 1, etapa 5, a porção tiometila de 6 pode ser oxidado em um sulfóxido ou sulfona para fornecer 7. Reagentes preferidos para tais transformações incluem ácidos peroxibenzóicos, oxona, oxaziridinas, ou outros oxidantes que serão reconhecidos como oxidantes padrão de átomos de súlfur por aqueles versados na técnica. Na prática, misturas de sulfóxidos e sulfonas podem ser utilizadas na etapa 6 sem separação anterior. Na etapa 6, a porção de sulfona ou sulfóxido de 7 pode ser convertida em uma porção Z6 que é ligada à piridopirimidinona através de um heteroátomo para fornecer 8 pelo contato de 7 com porções de Z6-H [Por exemplo NH(R4)2, HOR4 ou HSR4] opcionalmente na presença de uma base tal como terc-butóxido de potássio, hidreto de sódio ou similares ou, alternativamente, na presença de um ácido forte tal como ácido hidroclórico. Os solventes preferidos para tais transformações incluem dioxano, DMF, THF, solventes alcoólicos ou Z6-H puro em temperaturas variando de 0 °C a 200 °C. Aqueles versados na técnica reconhecerão que em certos casos, Compostos de Fórmula 8 podem ser preparados diretamente de Compostos de Fórmula 6 utilizando as condições de etapa 6. No caso em que Z6 é hidrogênio, os métodos preferidos incluem a exposição de compostos de Fórmula 6 ou 7 a gás de hidrogênio na presença de um catalisador de hidrogenação adequado, por exemplo Raney Nickel® ou Pd sobre carbono em um solvente adequado tal como etanol, metanol, acetato de etila ou THF.
[00282] No Esquema 1, etapa 7, o grupo de proteção opcional P de Fórmula 8 pode ser removido, se necessário, por condições de desproteção apropriada (por exemplo, hidrólise acídica para um Boc ou hidrogenação para um Cbz) para fornecer Compostos de Fórmula 9. A etapa 7 pode também abranger a conversão de substitutos de amina (tal como nitro) em aminas por químicas apropriadas (por exemplo, redução de um grupo nitro com Zn/cloreto de amônio ou por hidrogenação com um catalisador de Pd). Finalmente, a conversão de Compostos de Fórmula 9 em Compostos de Fórmula 10, um aspecto de Fórmula Ia. pode ser realizada na etapa 8 por reação com isocianatos de Fórmula A- NCO, 11. Será entendido que os isocianatos 11 podem ser ou introduzidos em uma reação diretamente ou podem ser preparados in situ, por exemplo, pela decomposição de azidas de acila (Redisposição Curtius) na presença de 9. Será também entendido por aqueles versados na técnica que certos carbamatos, por exemplo carbamatos de tricloroetila (12) e carbamatos de isopropenila (13) também funcionam como equivalentes de isocianato e encontrarão utilização na etapa 8.
[00283] Uma preparação alternativa de intermediário 6 é mostrada no Esquema 2. Tratamento de aldeído 4 de Esquema 1 com (trifenilfosforanilidene)acetato de etila fornece Compostos de Fórmula 14. Brominação de 14 com N-bromossucinimida (etapa 2) fornece brometo 15. Na etapa 3, Os acoplamentos do tipo Suzuki de 15 com ácidos borônicos 16 na presença de catalisadores de paládio fornecem Compostos de Fórmula 6, úteis para a preparação de Compostos de Fórmula 10 como ilustrado no Esquema 1.
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[00284] Pirimidinas não comercialmente disponíveis 1 podem ser facilmente preparadas do intermediário conhecido 17 [Veja Seto, e outro Biorg, Med, Chem. Lett. 2005, 15, 1485]. (Esquema 3) Desse modo, a litiação de 17 com LDA seguido por saciamento de CO2 fornece ácido 18. Conversão de ácido 18 em éster 19 fornece uma  sustentação para introduzir grupos Z6 da invenção. Quando a porção Z6 é ligada ao anel de pirimidina através de um átomo de nitrogênio Z6, um átomo de oxigênio Z6 ou um átomo de súlfur Z6, compostos de Fórmula 1 podem ser preparados contatando-se a amina Z6-H, o álcool Z6-H ou o tiol Z6-H com composto 19, ou puro (Z6-H como o solvente) ou em um solvente adequado tal como DMF, DMSO ou um solvente alcoólico em temperaturas variando de -78 °C a 200 °C na presença de suitable base tal como trietilamina, carbonato de potássio, ou terc-butóxido de potássio. Quando a porção Z6 é adicionada à pirimidina através de um átomo de carbono Z6, métodos preferidos incluem contatar o composto 19 com uma espécie de Fórmula Z6-M na presença de um catalisador de paládio, em que M é uma espécie que participa em reações de acoplamento cruzado catalizado por metal de transição. Exemplos de grupos M adequados incluem, porém não estão limitados a, ácidos borônicos e ésteres borônicos, zinco, cobre, estanho, silício, magnésio, lítio, e alumínio.
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[00285] Compostos de ambas as Fórmulas Ia e IIa podem ser preparados pelos métodos adicionais no Esquema 4, abaixo. Como mostrado na etapa 1, reação de aminas substituídas por R4 com 5- bromo-2,6-dicloropirimidina (22, comercialmente disponível), 3-bromo- 2,6-dicloropiridina (21, disponível pelo procedimento de Pierrat e outro J. Comb. Chem. 2005, 7, 879 - 886) ou 5-bromo-2,4-dicloropiridina 20, disponível pelo procedimento de Schlosser e outro, J. Org. Chem. 2004, 70, 2494-2502) fornece compostos 23-25 respectivamente. Na etapa 2, tratamento de brometos 23-25 com tributilvinilestanho na presença de um catalisador de paládio fornece Compostos de Fórmula 26-28. Na etapa 3, clivagem oxidativa da porção de olefina fornece aldeídos de Fórmula 29-31.
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[00286] No Esquema 4, etapa 4, condensação de 29-31 com éster 5 fornece 32-34. Condições preferidas para etapa 4 incluem aquecimento opcional (30-150°C) em DMF ou DMAc na presença de carbonato de potássio ou carbonato de césio durante um período de tempo variando de 1 h a 4 dias. Outras condições preferidas para o Esquema 4, etapa 4 incluem combinar aldeído 29-31, éster 5 e fluoreto de potássio suportado por alumina em DMAc com agitação e sonicação opcional e/ou aquecimento opcional (30-150°C) durante um período de 30 minutos a 48 horas. Como descrito no Esquema 1, o grupo "P" presente nas Fórmulas 32-37 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de proteção amina opcional, tal como carbamato de terc-butila (Boc), carbamato de benzila (Cbz), acetamida ou similares. É entendido por aqueles versados na técnica que a porção R3-N-P-X2 em Fórmula 32-37 pode também representar um substituto de amino tal como nitro ou ciano que pode ser convertido em um grupo amino ou um grupo aminometila na etapa 6 por redução sob condições adequadas.
[00287] Como mostrado no Esquema 4, etapa 5, Compostos de Fórmula 32-34 podem ser convertidos em Compostos de Fórmula 3537 por substituição da porção de cloreto de 32-34 com uma porção Z6. Existem diversos métodos através dos quais isto pode ser realizado, dependendo da natureza do Z6. Quando a porção Z6 é adicionada ao anel contendo Q1 através de um átomo de nitrogênio Z6, os métodos preferidos incluem compostos de aquecimento de Fórmula 32-34 com um excesso da amina Z6-H ou puro ou in a solvent tal como N- metilpirrolidinone, DMF, DMSO ou um solvente alcoólico em temperaturas variando da temperatura ambiente a 200 °C. Para o caso de arila e heteroaril aminas Z6-H, métodos preferidos adicionais incluem o aquecimento de compostos 32-34 com um excesso da amina Z6-H e um catalisador de ácido (por exemplo, TsOH, HCl, HOAc ou similares) em um solvente adequado tal como DMF, DMSO ou um solvente alcoólico. Métodos preferidos adicionais para arila e heteroarilaminas Z6-H incluem heating com compostos 32-34 na presença de um catalisador de metal de transição tal como um catalisador de paládio em um solvente adequado like 1.4-dioxano ou DMF. Quando a porção Z6 é adicionada ao anel contendo Q através de um átomo de enxofre ou oxigênio Z6, métodos preferidos incluem aquecer 32-34 com álcool ou tiol Z6-H na presença de uma base forte (por exemplo, NaH ou terc-butóxido de potássio) ou puro utilizando Z6- H como o solvente, ou em um solvente polar tal como DMF ou DMSO em temperaturas variando da temperatura ambiente a 200 °C. Quando a porção Z6 é adicionada à piridopirimidina através de um átomo de carbono Z6, métodos preferidos incluem contatar compostos 32-34 com uma espécie de Fórmula Z6-M na presença de um catalisador de paládio, em que M é uma espécie que participa em reações de acoplamento cruzado catalizado por metal de transição. Exemplos de grupos M adequados incluem, porém não estão limitados a, ácidos borônicos e ésteres borônicos, zinco, trialquiltin, silicon, magnésio, lítio, e alumínio. No caso em que Z6 é hidrogênio, os métodos preferidos incluem a exposição de compostos de Fórmula 32-34 ao gás de hidrogênio na presença de um catalisador de hidrogenação adequado, por exemplo Raney Nickel® ou Pd sobre carbono em um solvente adequado tal como etanol, acetato de etila ou THF.
[00288] Como mostrado no Esquema 4, etapa 6, remoção do grupo de proteção opcional P fornece Compostos de Fórmula 38-40, que pode ser também convertido (etapa 7) em Compostos de Fórmula 4143, exemplos de Fórmula Ia e IIa, pelos métodos descritos no Esquema 1.
[00289] Esquema 5 ilustra um método preferido, alternativo para a preparação de cloropiridina aldeídos 29, úteis para a preparação de aminas 32 e compostos de Fórmula geral IIa. Thus, por analogia ao  Esquema 1, etil 4,6-dicloronicotinato (44) é reagido com uma Amina substituída por R4 para fornecer a composto de Fórmula 45. Condições preferidas para o Esquema 5, etapa 1, incluem solventes polares tais como DMF, THF, acetonitrila, dioxano, água ou misturas destes na presença de bases opcionalmente adicionadas tais como trietilamina em temperaturas entre 0 °C e 100 °C. Redução de éster 45 fornece o álcool 46. Reagentes preferidos para a transformação de etapa 2 incluem hidreto de alumínio de lítio em THF em temperaturas variando de 0 °C à temperatura ambiente. Como mostrado na etapa 3, aldeído 29 pode ser preparado por oxidação de álcool 46 com oxidantes tais como dióxido de manganês. Condensação de aldeído 29 com éster 5 de acordo com o Esquema 4 fornece 32, úteis para a preparação de Compostos de Fórmula IIa.
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[00290] Será reconhecido nos Esquemas acima e os exemplos de acompanhamento que algums porções Z6 podem ser introduzidas com grupos de proteção que requerirão etapas de desproteção adicionais. Por exemplo, o Esquema 6 mostra uma rotina preferida para preparar piridopiridinas de Fórmula 48 em que Z6 é NHMe. No Esquema 6, etapa 1, cloropiridina 32 é reagida com (4-metoxibenzil)metilamina para fornecer 47. A etapa 1 pode ser realizada em (4- metoxibenzil)metilamina pura em temperaturas entre 150 °C e 200 °C.  Ou mais preferivelmente, a etapa 1 pode ser conduzida utilizando apenas um ligeiro excesso de (4-metoxibenzil)metilamina e DBU (1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno) em N-metilpirrolidinona em temperaturas entre 150 °C e 200 °C Na etapa 2, remoção do grupo de proteção 4-metoxibenzila de 47 com ácido trifluoroacético fornece amina 48.
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[00291] Em adição aos métodos de formação de ureia descritos nos Esquemas 1 e 4 acima, ureias de Fórmulas Ia e IIa podem também ser preparadas como mostrado no Esquema 7. No Esquema 7, etapa 1, aminas de Fórmulas 49-51 são reagidas com cloroformiato de isopropenila para fornecer os carbamatos correspondentes de isopropenila 52-54. Na etapa 2, carbamatos 52-54 são reagidos com aminas de Fórmula A-NHR3 (55) para fornecer ureias de Fórmula 5658. No evento em que R3 não é H, as ureias mono-substituídas 56-58 podem ser opcionalmente também transformadas em ureias substituídas por bis-R3 59-61. Desse modo, na etapa 3, a exposição das NH-ureias 56-58 a haletos de alquila na presença de uma base, por exemplo carbonato de potássio, NaH, t-butóxido de potássio ou BEMP, em um solvente adequado tal como DMF fornece ureias 59-61 em que o grupo R3 recentemente incorporado é alquila. Alternativamente, exposição de ureias 56-58 a acetato de cobre(II) e ácidos fenilborônicos [Veja: Chan e outro, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3863-3865; Chan e outro, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 29332936; Chan, D. M. T. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 9013-9016] fornece os compostos análogos 59-61 em que o recentemente incorporado R3 é fenila.
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[00292] Método geral A: A uma solução da amina de pirazol de partida (1 eq) em EtOAc foram adicionados 2,2,2- tricloroetilcloroformiato (1,1 eq) e NaHCO3 saturado (2-3 eq) a 0 °C. Após agitar durante 3h em TA, as camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4) e concentrados em vácuo para produzir o carbamato de TROC bruto da amina de pirazol. Ao carbamato (1 eq) em DMSO foram adicionados diisopropiletilamina (2 eq), a amina apropriada (2 eq) e a mistura foi agitada a 60 °C durante 16 horas ou até todo o carbamato de partida ser consumido. Água foi adicionada à mistura e o produto foi extraído com EtOAc (2x25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salmoura, secados (Na2So4) e concentrados em vácuo para produzir o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna para produzir o composto alvo.
[00293] Método geral B:a uma suspensão da amina (usualmente 0,67 mmol) em EtOAc (2 mL) foi adicionado 1N de NaOH aquoso. A mistura reacional foi resfriada para 0 °C e tratada com cloroformiato de isopropenila (0,1 mL, 0,94 mmol) durante 30 segundos. A mistura reacional foi agitada 15 minutos a 0 °C e 1 hora em TA. A reação foi vertida em THF-EtOAc (1:1; 40 mL) e lavado com H2O (2x10 mL) e salmoura (2x10 mL). Os orgânicos foram secados (Na2SO4), concentrados em vácuo e o resíduo purificado por meio de cromatografia de coluna para fornecer o alvo (prop-1-en-2- il)carbamato. Ao carbamato (usualmente 0,26 mmol) foi adicionado a amina apropriada (usualmente 0,26 mmol) em THF (2 mL) e 1- metilpirrolidina (quantidade catalítica) a 60 oC durante 18 horas. A mistura foi diluída com solução de CH2Cl2 (2 mL) e hexano (0,5 mL), e agitada durante 10 minutos. O sólido resultante foi filtrado e secado e o sólido resultante convertido no sal de hidrocloreto de amina por tratamento com 0,1 N de solução de HCl e liofilização.
[00294] Método geral C: A uma solução em agitação de amina (2 mmol, 1,00 eq) e piridina (4 mmol, 2,00 eq) em CH2Cl2 (18 mL) em TA foi adicionado Troc-Cl (1,87 mmol, 1,05 eq). Após 4 horas a reação foi lavada com 3M de HCl (1x), NaHCO3 saturado (1x), secada (Na2SO4), filtrada e evaporada para fornecer o alvo 2,2,2-tricloroetil carbamato. O material foi usado no estado em que se encontrava na reação seguinte.
[00295] O carbamato de 2,2,2-tricloroetila (0,7 mmol, 1,00 eq), o apropriado (0,7 mmol, 1,00 iPr2NEt (1,54 mmol, 2,20 eq) foram combinados em DMSO (3 mL) e agitados com aquecimento a 70 °C. Após 18 horas, a reação completada foi diluída com salmoura (30 mL) e extraído com EtOAc (3x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2x), secados (MgSO4), filtrados e evaporados para fornecer o produto bruto que foi purificado por meio de cromatografia de coluna instantânea.
[00296] Método geral D: A uma solução em agitação de ácido carboxílico (0,50 mmol, 1,00 eq) e DPPA (0,75 mmol, 1.50 eq) em 1,4- dioxano (5,0 mL) em TA foi adicionado Et3N (1,5 mmol, 3,00 eq). Após agitar durante 30 min em TA, a amina apropriada (0,76 mmol, 1.50 eq) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 100 °C. Após 2 horas, a reação completada foi resfriada para TA, diluída com salmoura e extraída com EtOAc (2x). Os orgânicos combinados foram lavados com 3M de HCl (1x), NaHCO3 saturado (2x), e salmoura (1x), secadas (MgSO4), filtrada e evaporada para fornecer o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna instantânea para fornecer o alvo urea.
[00297] Método geral E: A uma solução de arila sulfona e/ou sulfóxido de arila (0,4 mmol) em THF adicionado à amina apropriada (2 mmol, 5eq) e a reação foi agitada durante 2 horas em TA. A mistura foi diluída com EtOAc (3 mL) e o sólido resultante filtrado, lavado e secado para fornecer o produto desejado arila amina.
[00298] Método geral F: A uma suspensão em agitação de isocianato (0,51 mmol, 1,00 eq) e piridina (0,0418 mL, 0,51 mmol, 1,00 eq) em CH2Cl2 (5 mL) em TA foi adicionado a amina apropriada (0,51 mmol, 1,00 eq). Uma suspensão espessa formou-se gradualmente. Após 3,5 horas, os sólidos foram coletados por filtração, enxaguados bem com CH2Cl2 e secados no filtro para fornecer a ureia desejada.
[00299] Método geral G: A uma solução de amina (11 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado LiHMDS (22 mmol) a -78 oC sob Ar. Após 20 minutos, carbonocloridrato de prop-1-en-2-ila (11 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 30 minutos. A mistura foi saciada com 2N e HCl (15 mL) a -78 °C e aquecida para TA. Ela foi diluída com salmoura (50 mL) e EtOAc (50 mL), a camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo. Purificação por cromatografia de sílica gel ou recristalização forneceu o apropriado carbamato de prop-1-en-2-ila.
[00300] Ao carbamato (usualmente 0,26 mmol) foi adicionado a  amina apropriada (usualmente 0,26 mmol) em THF (2 mL) e 1- metilpirrolidina (Quantidade catalítica) a 60 oC durante 18 horas. A mistura foi diluída com solução de CH2Cl2 (2 mL) e hexano (0,5 mL), e agitada durante 10 minutos. O sólido resultante foi filtrado e secado e o sólido resultante convertido no sal de cloridrato de amina por tratamento com 0,1 N de solução de HCl e liofilização.
[00301] Exemplo A1: A uma solução de Exemplo A3 (6,0 g, 19 mmol) em CH2Cl2 (50 mL) foi adicionado ácido m-cloroperoxibenzóico (mCPBA, 6,5 g, 38 mmol) em uma porção. Após agitar durante 2 horas em TA, solução de NaHSO3 aquoso e NaHCO3 aquoso saturado foram adicionadas e agitação foi continuada durante alguns minutos. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMSO (5 mL) e amônia em dioxano (2 M, 200 mL, 400 mmol) foi adicionada. A mistura reacional resultante foi agitada durante a noite em TA. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 2-amino-6-(3-amino-4- fluorofenil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (1,9 g, 35% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6), ™ 8,63 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,39 (br s, 2 H), 7,12 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,03 (t, J =12,0 Hz, 1 H), 6,80 (m, 1 H), 3,53 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 286,2 (M+H+).
[00302] Exemplo A2: Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, Exemplo A9 (3,50 g, 10,6 mmol) foi oxidado com mCPBA (2,87 g, 11,7 mmol, 70% em peso) para fornecer o intermediário 6-(3- amino-4-fluorofenil)-8-etil-2-(metilsulfinil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)- ona (2,35 g, 61% de produção). O intermediário (1,40 g, 3,86 mmol) e 0,5 M de amônia em dioxano (15,5 mL, 2 eq) foram combinados e purificados por cromatografia de coluna de sílica gel para obter 2- amino-6-(3-amino-4-fluorofenil)-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,65 g, 56% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 8,63 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H ), 7,00 (dd, J = 8,8, 11,6 Hz, 1H), 6,75 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,31 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 6,8 Hz, 3H); LC-MS (EI) m/z: 300,0 (M+H +).
[00303] Exemplo A3: Uma mistura de Exemplo C1 (15 g, 82 mmol), 2-(3-amino-4-fluorofenil)acetato de etila (19,4 g, 98 mmol; preparada pelo método de Kuse e outro Tetrahedron (2005), 61, 5754-5762) e K2CO3 (34,0 g, 246 mmol) em DMF (100 mL) foi aquecida a 110 °C durante a noite. A mistura vertida em água e produto foi extraído com acetato de etila (3 x 200 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4) e concentrados em vácuo. Purificação por cromatografia de sílica gel forneceu 6-(3-amino-4- fluorofenil)-8-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (13,0 g, 50% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6), ™ 8,91 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,15 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 7,04 (dd, J = 11,4, 8,4, 1 H), 6,80 (m, 1 H), 5,21 (br s, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 2,60 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 317,2 (M+H+).
[00304] Exemplo A4: Utilizando o método geral E, 6-(3-amino-4- fluorofenil)-8-etil-2-(metilsulfinil)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona de Exemplo 2 (0,94 g, 2,73 mmol) e 2,0 M de metilamina/THF (2,73 mL, 5,5 mmol) foram agitados durante a noite em TA. Água (50 mL) foi adicionada e o produto foi extraído com EtOAc (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas para fornecer produto bruto. Este produto bruto foi agitado com 60% de solução de CH2Cl2/hexano (10 mL) durante 10 minutos. O sólido resultante foi filtrado e lavado com 60% de solução de CH2Cl2/hexano e secado para fornecer 6-(3-amino- 4-fluorofenil)-8-etil-2-(metilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,32 g, 37% de produção) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,62 (s, 1H), 7,82-7,77 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 8,8 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 11,2 Hz, 8,0 Hz, 1H), 6,78-6,74 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,39- 4,35 (m, 2H), 2,89 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 1,26 - 1,22 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 314,3 (M+H+).
[00305] Exemplo A5: Utilizando um procedimento de duas etapas análogo ao Exemplo A27, Exemplo A55 (1,3 g, 3,2 mmol) e 4- Metoxibenzilamina (10 mL) foram convertidos em 7-amino-3-(3-amino- 4-fluorofenil)-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (0,55 g, 54% de produção, duas etapas). 1H RMN (400M Hz, DMSO-d6): ™8,34 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,07 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1 H), 6,97 (m, 1 H), 6,75 (m, 1 H), 6,50 (s, 2 H), 6,24 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), , 3,47 (s, 3 H), MS (ESI) m/z (M+H+): 285,3.
[00306] Exemplo A6: Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, Exemplo A10 (0,200g, 0,605 mmol) e N,N- dimetiletilenodiamina (0,334 mL, 3,03 mmol) foram combinados para produzir 6-(5-amino-4-flúor-2-metilfenil)-2-(2-(dimetilamino)etilamino)- 8-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,095 g, 42% de produção) como uma espuma amarela. 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,40 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,85 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,57 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,07 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 371,2 (M+H+).
[00307] Exemplo A7: A mistura de Exemplo A11 (0,050 g, 0,16 mmol) e N,N-dimetiletano-1,2-diamina (2,0 mL, 18 mmol) foi aquecida a 175 °C sob N2 durante a noite. A reação foi resfriada para TA e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi saciado com NaHCO3 saturado (6 mL) e extraído com EtOAc (2x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (6 mL), secadas (MgSO4) e concentradas para fornecer 3-(5-amino-4-flúor-2- metilfenil)-7-(2-(dimetilamino)etilamino)-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (0,050 g, 86% de produção) como uma espuma amarela clara. 1H RMN (400 MHz, CDCl3), δ 8,28 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,86 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,58 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,40 (q, J = 5,2 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,09 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 370,2 (M+H+).
[00308] Exemplo A8: Utilizando procedimentos análogos ao Exemplo C2 e Exemplo A2, 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina-5-carboxilato de etila, ciclopropil amina, 2-(3-amino-4-fluorofenil)acetato de etila (preparada pelo método de Kuse e outro Tetrahedron (2005), 61, 5754-5762) e 0,5 M de amônia em dioxano (2 mL) foram combinados para produzir 2-amino-6-(3-amino-4-fluorofenil)-8-ciclopropilpirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-ona como um sólido não totalmente branco (67 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8,57 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,15 (brs, 1H), 7,06 (dd, J = 9,2 Hz, 2,4 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 11,2 Hz, 11,6 Hz, 1H), 6,75 - 6,71 (m, 1H), 2,88-2,82 (m, 1H), 1,18 - 1,13 (m, 2H), 0,830,78 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 312,0 (M+H+).
[00309] Exemplo A9: Método 1: A uma solução de Exemplo C2 (8,0 g, 0,041 mol) e 2-(3-amino-4-fluorofenil)acetato de etila (8,0 g, 0,041 mol) em DMAc (200 mL) foi adicionado KF sobre Al2O3 (40 % em peso, 40 g, 0,275 mol) e a mistura foi agitada em TA durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo foi lavado com éter etílico para fornecer 6-(3-amino-4- fluorofenil)-8-etil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (10,9 g, 81 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 8,88 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,10 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1 H), 7,00 (dd, J = 11,4, 8,6 Hz, 1 H), 6,76 (m, 1 H), 5,17 (s, 2 H), 4,36 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,57 (s, 3 H), 1,22 (t, J = 6,8 Hz,3H); MS (ESI) m/z: 331,1 [M + H] +.
[00310] Método 2: O composto de Exemplo C2 (2,08 g, 10,5 mmol), 2-(3-amino-4-fluorofenil)acetato de etila (2,29 g, 11,6 mmol) e K2CO3 em pó (4,37 g, 31,6 mmol) foram combinados em DMF (15 mL) e vigorosamente agitados com aquecimento a 110 °C sob uma atmosfera de N2. A reação completada foi resfriada parcialmente e diluída com H2O (60 mL) para precipitar o produto. A suspensão foi resfriada totalmente em gelo. O sólido foi filtrado e lavado com água (100 mL) para obter o produto bruto, 6-(3-amino-4-fluorofenil)-8-etil-2- (metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (3,50 g, 100% de produção).
[00311] Exemplo A10: Nitrogênio foi borbulhado através de uma solução de Exemplo D4 (2 g, 8,0 mmol), 6-bromo-8-metil-2- (metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (2,5 g, 8,8 mmol) e carbonato de potássio (3,3 g, 23,9 mmol) em DMF (10 mL) durante 20 minutos, em seguida tetracis(trifenil fosfina) paládio (460 mg, 0,4 mmol) foi adicionado e o nitrogênio foi continuado durante 30 minutos. A mistura resultante foi aquecida a 80 oC durante 16 horas. O excesso de DMF foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia de coluna de sílica gel para fornecer 6-(5-amino-4-flúor-2-metilfenil)-8-metil-2-(metiltio)pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-ona (1,1 g, 42,3% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 8,86 (s, 1 H), 7,80 (s,1 H), 6,87 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 6,58 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,96 (br s, 2 H ), 3,62 (s, 3 H ), 2,59 (s, 3 H ), 1,95 (s, 3 H). MS (ESI) m/z: 331,2 (M+H+).
[00312] Método 2: Exemplo C1 (3 g, 16,4 mmol) e Exemplo D1 (3,46 g, 16,4 mmol) foram combinados em DMAc (30 mL). KF/Al2O3 (40 % em peso, 19 g. 130 mmol) foi adicionado e suspensão resultante foi agitada vigorosamente em TA durante 30 minutos. Os sólidos foram removidos por filtração e a massa filtrante foi lavada com DMAc. Os orgânicos combinados foram concentrados em vácuo para fornecer um resíduo que foi suspenso com água e filtrado para fornecer 6-(5- amino-4-flúor-2-metilfenil)-8-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin- 7(8H)-ona (700 mg, 13% de produção).
[00313] Método 3: Cs2CO3 (40,0 g, 123 mmol) foi adicionado a uma solução de Exemplo D1 (10,00 g, 47 mmol, 1eq ) e Exemplo C1 (8,0g, 44 mmol, 0,92eq) em DMF (100 mL). A mistura reacional foi agitada em TA durante 15 horas. Água (800 mL) foi adicionada com agitação. O precipitado foi filtrado e lavado com água para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi suspenso em metanol com aquecimento a 50oC durante 20 minutos. A suspensão quente foi filtrada e os sólidos coletados foram secados em vácuo para fornecer 6-(5-amino-4-flúor-2- metilfenil)-8-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (11,4 g, 73 % de produção).
[00314] Exemplo A11: A uma solução de Exemplo C3 (2 g, 11,8 mmol) em DMAc (40 mL) foi adicionado Exemplo D1 (2,5 g, 11,8 mmol), seguido por KF/Al2O3 (40 % em peso, 10 g, 68 mmol). A mistura reacional foi agitada em TA durante 2 horas. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi vertido em água e o precipitado foi coletado por filtração e secado para fornecer 3-(5-amino-4-flúor-2- metilfenil)-7-cloro-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (2,5 g, 69% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ™8,72 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 6,88 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 6,60 (d, J = 6 Hz, 1 H), 4,95 (s, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 1,95 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 318,0 [M + H]+.
[00315] Exemplo A12: Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, Exemplo A3 (4,0g, 12,6 mmol), mCPBA (3,43 g, 13,9mmol) e cloridrato de metilamina (1,73g, 25,3mmol) foram combinados para produzir 6-(3-amino-4-fluorofenil)-8-metil-2- (metilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona como um sólido amarelo ( 3,00 g, 79% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ™ 8,70 e 8,62 (br s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,78 (m, 1 H), 7,11 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,00 (dd, J = 11,6, 8,0 Hz, 1 H), 6,77 (m, 1 H), 5,13 (s, 2 H), 3,59 e 3,54 (s, 3 H), 2,91 (d, J = 4,4 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 300,3 [M + H]+.
[00316] Exemplo A13: Uma solução de Exemplo A3 (2,5 g, 7,9 mmol) em EtOH (30 mL) foi tratada com Raney Nickel® (50% de suspensão em água, 10 g, 85 mmol) e a mistura foi refluxada durante 3 horas. A reação resfriada foi filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer o produto bruto, que foi lavado com MeOH frio (2 mL) para fornecer 6-(3-amino-4-flúor-fenil)-8-metil-8H-pirido[2,3-d] pirimidin-7- ona (1,0 g, 47 % de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ™ 9,10 (s, H), 9,07 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,14 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 7,05 (dd, J = 11,4, 8,4 Hz, 1 H), 6,82 (m, 1 H), 5,22 (s, 2 H), 3,68 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 271,3 (M+H+).
[00317] Exemplo A14: Uma solução de Exemplo A10 (500 mg, 1,5 mmol) em dioxano (1 mL) e NH3.H2O (5 mL) foi aquecida para 180oC em uma bomba de aço durante 3 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para fornecer 2-amino-6-(5-amino-4-flúor-2- metilfenil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (110 mg, 24% de produção). 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6): ™8,58 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,25 (s, 2 H), 6,85 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 4,88 (s, 2 H), 3,53 (s, 3 H), 1,95 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 300,3 [M+H]+.
[00318] Exemplo A15: Por analogia ao Exemplo A3, 4-amino-2- (metiltio)pirimidina-5-carbaldeído (1 g , 5,9 mmol, preparado de acordo com Barvian e outro J. Med. Chem. (2000), 43, 4606-4616), K2CO3 (2,4 g, 17,4 mmol) e éster etílico de (3-amino-4-flúor-fenil)-ácido (1,4 g, 7,1 mmol) foram combinados para fornecer 6-(3-amino-4-fluorofenil)-2- (metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona ( 1,1 g , 56% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6), ™ 12,51 (br s, 1 H), 8,87 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,12 (dd, J =9,0, 2,1 Hz, 1 H), 7,02 (dd, J = 11,4, 8,4 Hz, 1 H), 6,80 (m, 1 H), 5,19 (s, 2 H), 2,55 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 303,2 [M+H]+.
[00319] Exemplo A16: Uma mistura de Exemplo C1 (2,4 g, 13 mmol), Exemplo D2 (2,8 g, 13 mmol) e KF/Al2O3 (40 % em peso, 10 g, 69 mmol) em DMAc foi agitada em TA durante 10 minutos. A mistura reacional foi vertida em água e a mistura foi extraído com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), concentrados em vácuo e cromatografados para  fornecer 6-(5-amino-2,4-difluorofenil)-8-metil-2-(metiltio)pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-ona (2,5 g, 58 % de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ™ 8,91 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,13 - 7,06 (t, J =10,8 Hz, 1 H), 6,86 - 6,80 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 3,62 (s, 3 H), 2,59 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 335,0 [M+H]+.
[00320] Exemplo A17: A uma solução de Exemplo D3 (3 g, 13 mmol) e Exemplo C1 (2,4 g, 13 mmol) em DMAc (50 mL) foi adicionado KF/Al2O3 (40 % em peso, 10 g, 69 mmol). A mistura resultante foi agitada em TA durante 1 hora. A reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo e vertido em água. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com Et2O para fornecer 6-(5-amino-2- cloro-4-flúor-fenil)-8-metil-2-metilsulfanil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (2,9 g, 64% de produção). 1H RMN (400M Hz, CDCh): ™8,59 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,09 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,72 (br s, 2 H), 2,62 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 351,2 [M+H]+.
[00321] Exemplo A18: Uma solução de Exemplo C2 (2,0 g, 10,2 mmol), Exemplo D3 (2,3 g, 10,2 mmol) e KF/Al2O3 (40 % em peso, 4 g, 27 mmol) em DMAc anidroso (50 mL) foi agitada em TA durante 10 minutos. A mistura reacional foi vertida em água e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4), concentradas em vácuo e purificadas por cromatografia de sílica gel para fornecer 6-(5-amino-2-cloro-4- fluorofenil)-8-etil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (2,5 g, 67,6% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6), ™ 8,89 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,23 (d, J =11,1 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 5,40 (s, 2 H), 4,35 (q, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,59 (s, 3 H), 1,22 (t, J = 6,6 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 365,2 [M+H]+.
[00322] Exemplo A19: Exemplo C4 (1 g, 4,2 mmol) em DMAc (10 mL), (3-amino-4-flúor-fenil)-acetato de etila (0,83 g, 4,2 mmol) e KF/Al2O3 (40 % em peso, 2 g, 34 mmol) em DMAc (10 mL) foram combinados pelo procedimento de Exemplo A17 para fornecer 6-(3- amino-4-fluorofenil)-8-ciclopentil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)- ona (1 g, 64% de produção). 1H RMN (400MHz,CDCh): ™ 8,63 (s, 1 H),7,60 (s, 1 H), 7,13 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 10,8, 8,4 Hz, 1 H), 6,92 (m, 1 H), 6,05 (m,1 H), 2,64 (s, 3 H), 2,41-2,32 (m, 2 H), 2,13-2,05 (m, 2 H), 1,95-1,87 (m, 2 H), 1,72 - 1,65 (m, 2 H); MS (ESI) m/z: 371,0 [M+H]+.
[00323] Exemplo A20: A uma solução de Exemplo A10 (1,30 g, 3,93 mmol) em etanol (20 mL) foi colocado Raney Nickel® (50% de suspensão em água, 5,08 g, 43,3 mmol). A mistura reacional foi refluxada durante a noite. A mistura foi filtrada através de celita e lavada com EtOH. Os filtrados combinados foram evaporados. O resíduo foi tratado com EtOAc e o sólido foi filtrado para obter 6-(5- amino-4-flúor-2-metilfenil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,65 g, 58% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,10 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,90 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,00 (brs, 2H), 3,67 (s, 3H), 1,97 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 285,0 (M+H+).
[00324] Exemplo A21: Exemplo C4 (2 g, 8,4 mmol) e Exemplo D1 (1,78 g, 8,4 mmol) foram combinados pelo procedimento de Exemplo A19 para fornecer 6-(5-amino-4-flúor-2-metilfenil)-8-ciclopentil-2- (metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,9 g, 27 % de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCh): ™8,53 (s, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 6,82 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 6,59 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,98 (m, 1 H), 2,57 (s, 3 H), 2,26 (m, 2 H), 2,03-1,97 (m, 5 H), 1,85-1,83 (m, 2 H), 1,62 - 1,60 (m, 2 H); MS (ESI) m/z: 385,0 [M+H]+.
[00325] Exemplo A22: Exemplo A25 (2,0 g, 6,3 mmol) em metanol (50 mL) foi hidrogenado (3,16 kg/cm2 ) durante a noite a 50 °C na presença de 10% de Pd(OH)2 (Catalisador de Pearlman, 0,5 g, 0,35 mmol). A mistura reacional foi filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna de sílica gel para fornecer 3-(3-amino-4-fluorofenil)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (0,81 g, 45 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 8,91 (s, 1 H), 8,54 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,51 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,02 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 6,81 (m, 1 H), 5,18 (s, 2 H), 4,27(q, 7,2 Hz, 2 H), 1,21 (t, J =7,2 Hz, 3 H), MS (ESI) m/z (M+H+): 284,2.
[00326] Exemplo A23: Uma bomba de aço foi carregada com Exemplo A25 (2,5 g, 7,8 mmol) e 4-metoxi-benzilamina (20 mL). A bomba foi selada e a mistura foi aquecida para 180 oC durante 6 horas. A mistura reacional resfriada foi vertida em uma solução de AcOH (15 mL) em gelo-água (100 mL) e em seguida extraída com EtOAc (3 x 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (3 x 50 mL), secados (MgSO4) e concentrados em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para fornecer 7-(4-metoxibenzilamino)-3-(3-amino-4-fluorofenil)-1-etil- 1,6-naftiridin-2(1H)-ona (2,8 g, 85 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 8,39 (s, 1 H), 7,76 (s, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,45 (br s, 1 H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,07(d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,96 (m, 1 H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,74 (m, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 4,46 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 4,08 (q, J =7,2, 14,0 Hz, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 1,12 (t, J =7,2 Hz, 3 H), MS (ESI) m/z 419,3 (M+H+).
[00327] A uma solução de TFA em CH2Cl2 (10 %, 50 mL) foi adicionado 3-(3-amino-4-flúor-fenil)-1-etil-7-(4-metoxi-benzilamino)-1H- [1,6]naftiridin-2-ona (2,0 g, 4,78 mmol). A mistura resultante foi agitada a 50 °C durante a noite. A mistura reacional foi vertida em solução de NaHCO3 aquosa saturada (100 mL), e foi extraída com CH2Cl2 (3 x75 mL). A camada orgânica combinada foi secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para fornecer 7-amino-3-(3-amino-4-fluorofenil)-1- etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (0,45 g, 32 % de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ™ 8,35 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,09 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1 H), 6,97 (dd, J = 11,4, 8,4 Hz, 1 H), 6,75 (m, 1 H), 6,44 (s, 2 H), 6,31 (s, 1 H), 5,09 (s, 2 H),4,08 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), MS (ESI) m/z (M+H+): 299,3.
[00328] Exemplo A24: Utilizando o procedimento de 2 etapas do Exemplo A23, Exemplo A25 (0,85 g, 2,7 mmol) e 4- metoxibenzilmetilamina (10 mL) foram combinados para fornecer 3-(3- amino-4-fluorofenil)-1-etil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (0,45 g, 32 % de produção, 2 etapas). 1H RMN (300M Hz, DMSO-d6): ™8,40 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,11 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,95 (m, 2 H), 6,76 (m, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 5,09 (s, 2H), 4,14 (m, 2 H), 2,85 (br s, 3 H), 1,20 (t, J =6,0, 3H); MS (ESI) m/z (M+H+): 313,3.
[00329] Exemplo A25: Uma solução de Exemplo C5 (6,0 g, 0,033 mol), 2-(3-amino-4-fluorofenil)acetato de etila (6,4 g, 0,033 mol) e K2CO3 (9,17 g, 0,066mol) em DMF (100 mL) foi aquecida para 80 °C durante a noite. A mistura reacional foi vertida em água e extraída com EtOAc (3 x 200 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura saturada (3 x 100 mL), secados (MgSO4), concentrados em vácuo e purificados por cromatografia para fornecer 3-(3-amino-4- fluorofenil)-7-cloro-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (7,0 g, 67,9% de produção). 1H RMN (400M Hz, DMSO-d6): ™8,75 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,13 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,02 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 6,80 (m, 1H), 5,20 (s, 2 H), 4,25 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 6,8 Hz, 3H; MS (ESI) m/z: 318,2 [M+H]+.
[00330] Exemplo A26: Exemplo A11 (1,36 g, 4,28 mmol, 1,00 eq), 4-metoxi-N-metilbenzilamina (0,971 g, 6,42 mmol, 1,50 eq) e DBU (0,960 mL, 6,42 mmol, 1,50 eq) foram combinados em NMP (20 mL) e agitados com aquecimento a 180 °C sob Ar durante a noite. A reação completada foi resfriada para TA e vertida em H2O (200 mL). Sólidos imediatamente separados que foram coletados por filtração e enxaguados muito bem com H2O. Os sólidos foram secados no filtro até a umidade e em seguida dissolvidos em EtOAc. A solução foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada para fornecer 7-((4- metoxibenzil)(metil)amino)-3-(5-amino-4-flúor-2-metilfenil)-1-metil-1,6- naftiridin-2(1H)-ona (1,86 g, 100% de produção) como uma espuma marrom quebradiça que foi utilizada no estado em que se encontrava na reação seguinte. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 8,45 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,86 - 6,82 (m, 1H), 6,57 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,88 (brs, 2H), 4,85 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 1,94 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 433,3 (M+H+).
[00331] 7-((4-metoxibenzil)(metil)amino)-3-(5-amino-4-flúor-2- metilfenil)-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (1,86 g, 4,3 mmol, 1,0 eq) e CF3CO2H (9,5 mL, 13,8 g, 121 mmol, 28 eq) foram combinados e agitados em TA durante a noite. A reação completada foi tratada lentamente com 2M de Na2CO3 até a mistura ficar ligeiramente básica. A suspensão resultante foi agitada em TA durante 1 hora. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados totalmente com H2O, secados parcialmente no ar e em seguida sob vácuo elevado a 65 °C. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (100% de EtOAc a 25% de THF/EtOAc) para fornecer 3-(5-amino-4- flúor-2-metilfenil)-1-metil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (0,86 g, 64% de produção) como um sólido não totalmente branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 8,35 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,99 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,87 (brs, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,84 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 1,94 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 313,2 (M+H+).
[00332] Exemplo A27: Uma solução de Exemplo A11 (2,2 g, 6,9 mmol) em 4-metoxibenzilamina (30 mL) foi refluxada a 140 oC durante  duas horas. Após resfriamento para TA, a mistura reacional foi vertida em 20% de solução aquosa de ácido acético e agitada durante 30 minutos. A mistura foi filtrada para fornecer 7-(4-metoxibenzilamino)-3- (5-amino-4-flúor-2-metilfenil)-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (2,3 g, 79% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ™ 8,81 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,81-7,78 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,35-7,32 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,26 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 5,05-5,02 (d, J = 9 Hz, 2 H), 4,86 (m, 1H), 4,20 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 2,52 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 419,1[M + H]+.
[00333] Ácido trifluoroacético (2 mL, 26,9 mmol) foi adicionado a uma solução de 7-(4-metoxibenzilamino)-3-(5-amino-4-flúor-2- metilfenil)-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (0,8 g, 1,9 mmol) em DCM (10 mL) e a mistura reacional foi refluxada a 50 oC durante 2 horas. Após resfriamento para TA, a mistura reacional foi lavada com água e as camadas aquosas combinadas foram neutralizadas com NaHCO3 aquoso saturado para pH 7-8. Em seguida a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL), os extratos foram secados (Na2SO4) e concentrados para fornecer 7-amino-3-(5-amino-4-flúor-2-metilfenil)- 1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (0,3 g, 53% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ™ 8,29 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 6,83 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 6,48 (s, 2 H), 6,24 (s, 1 H), 4,87 (s, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 1,94 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 299,0 [M + H]+.
[00334] Exemplo A28: Exemplo D3 (3 g, 12,9 mmol), Exemplo C3 (2,2 g, 12,9 mmol) e KF/Al2O3 (40 %, 6 g, 41 mmol) foram combinados em DMAc (40 mL) e a mistura resultante foi agitada em TA durante cerca de 1 hora. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi lavado com Et2O para fornecer 3- (5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)-7-cloro-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (2,6 g, 59,6 % de produção),1H RMN (300M Hz, DMSO-d6): ™8,74 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,23 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,40 (s, 2 H), 3,60 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 338,1[M+H]+.
[00335] Uma mistura de 3-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)-7-cloro-1- metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (2,5 g, 7,4 mmol) e 4-metoxi-N- metilbenzilamina (4 mL) foi aquecida para 180 °C sob N2 durante cerca de 3 horas. Após resfriamento, a mistura reacional foi diluída com Et2O. O precipitado foi filtrado, lavado com água, e secado para fornecer 7-((4-metoxibenzil)(metil)amino)-3-(5-amino-2-cloro-4- fluorofenil)-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (3 g, 89 % de produção). 1H RMN (400M Hz, DMSO-d6): ™8,47 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H) 7,22 (m, 2 H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,86 (d, J = 9,6 Hz,1 H), 6,30 (s, 1 H), 5,32 (s, 2 H) 4,87 (s, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,52 (s, 3 H), 3,09 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 453,2[M+H]+.
[00336] Uma solução de 7-((4-metoxibenzil)(metil)amino)-3-(5- amino-2-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (3 g, 6,6 mmol) em CH2Cl2 (50 mL) foi tratada com TFA (20 mL) e a mistura foi aquecida ao refluxo durante a noite. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em 10 % de HCl aquoso (50 mL) e a camada aquosa foi lavada com EtOAc. A camada aquosa foi neutralizada com solução aquosa de NaHCO3 para pH 8, e em seguida extraída com EtOAc (3 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4) e concentrados em vácuo para fornecer 3-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-7- (metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (1,6 g, 72 % de produção) 1H RMN (300M Hz, DMSO-d6): ™ 8,36(s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,17 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 7,05 (m, 1 H), 6,71 (d, J = 9,6 Hz, 1), 6,15 (s, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 3,42 (s, 1 H), 2,84 (d, J = 4,4 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 333,1 [M+H]+
[00337] Exemplo A29: Exemplo C3 (2 g, 9,3 mmol), Exemplo D2 (1,6 g, 9,3 mmol) e KF/Al2O3 (40 %, 5 g, 34,4 mmol) foram combinados em DMAc e agitados durante 10 minutos. A mistura reacional foi vertida em água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia para fornecer 3-(5-amino-2,4-difluorofenil)-7-cloro-1- metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (2 g, 68 % de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ™ 8,41 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,06 - 7,03 (m, 1 H), 6,81-6,75 (m, 1 H), 6,15 (s,1 H), 4,98 (s, 2 H), 3,48 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 322,7 [M+H]+.
[00338] 3-(5-Amino-2,4-difluorofenil)-7-cloro-1-metil-1,6-naftiridin- 2(1H)-ona (2,4 g, 7,5 mmol) e 4-metoxi-N-metilbenzilamina (10 mL) foram combinados em um vaso selado e aquecidos para 200 oC durante a noite. Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 7-((4- metoxibenzil)(metil)amino)-3-(5-amino-2,4-difluorofenil)-1-metil-1,6- naftiridin-2(1H)-ona (3 g, 91% de produção), que foi utilizado na próxima etapa sem outra purificação.
[00339] A uma solução de 7-((4-metoxibenzil)(metil)amino)-3-(5- amino-2,4-difluorofenil)-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (3 g, 6,8 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionado CF3COOH (20 mL) e a mistura resultante foi agitada a 25 oC durante 6 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com água. As camadas aquosas combinadas foram neutralizadas com NH3.H2O para pH 7. O precipitado foi coletado por filtração e secado para fornecer 3-(5-amino-2,4- difluorofenil)-1-metil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (661 mg, 30% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,39 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,08-6,93 (m, 2 H), 6,80 (dd, J = 10,2, 8,1 Hz , 1 H), 6,16 (s, 1 H), 5,00 (s, 2 H), 3,50 (s, 3 H), 2,84 (d, J = 4,8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 317,0 [M+H]+.
[00340] Exemplo A30: De uma maneira análoga àquela descrita para a preparação do Exemplo A26, Exemplo A34 (1,61 g, 4,85 mmol) foi convertido em 3-(5-amino-4-flúor-2-metilfenil)-1-etil-7-(metilamino)- 1,6-naftiridin-2(1H)-ona (1,16 g, 73% de produção durante duas etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 8,36 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,94-6,92 (brm, 1H), 6,83 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,87 (brs, 2H), 4,12 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,84 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,185 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 327,2(M+H).
[00341] Exemplo A31: Exemplo A34 (2,5 g, 7,5 mmol) e 4- metoxibenzilamina (30 mL) foram combinados pelo procedimento de 2 etapas do Exemplo A27 para fornecer 7-amino-3-(5-amino-4-flúor-2- metilfenil)-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (0,9 g, 46% de produção, 2 etapas).
[00342] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): ™8,30 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 6,83 (d, J =12,3 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 6,40 (s, 2 H), 6,32 (s, 1 H), 4,85 (s, 2 H), 4,07 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 1,94 (s, 3 H), 1,19 (t, J = 6,9 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 313,3 [M + H]+.
[00343] Exemplo A32: Exemplo C5 (3,5 g, 19 mmol), Exemplo D3 (4,4 g, 19 mmol) e KF/Al2O3 (40 % em peso, 10 g, 69 mmol) foram combinados pelo procedimento de Exemplo A17 para fornecer 3-(5- amino-2-cloro-4-fluorofenil)-7-cloro-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (4 g, 60% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™8,75 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,24 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 9,2 Hz,1 H), 5,40 (s, 2 H), 4,26-4,24 (m, 2 H), 1,18 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 352,1 [M+H]+.
[00344] Exemplo A33: Utilizando o procedimento do Exemplo A28, etapas 2 e 3, Exemplo A32 (3g, 8,5mmol) foi convertido em 3-(5- amino-2-cloro-4-fluorofenil)-1-etil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)- ona (1 g, 32% de produção durante duas etapas). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,46 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,1 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 4,95 (br s, 1 H), 4,14 (m, 2 H), 2,92 (s, 3 H), 1,14 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 347,2 [M+H]+.
[00345] Exemplo A34: Exemplo D1 (1,32 g, 6,25 mmol, 1,00 eq), Exemplo C5 (1,15 g, 6,25 mmol, 1,00 eq) e KF/Al2O3 (40,00 % em peso, 9,08 g, 62,5 mmol, 10,00 eq) foram combinados em DMAc (35 mL) e sonicados durante 2 horas. A reação completada foi filtrada através de celita, enxaguando em seguida com EtOAc (3 x 35 mL). Os filtrados combinados foram lavados com H2O (3x 50-75mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (1x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2x), secados (MgSO4), filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (5% de EtOAc/hexanos a 100% de EtOAc) para fornecer 3-(5-amino-4-flúor-2-metilfenil)-7-cloro-1-etil- 1,6-naftiridin-2(1H)-ona (1,61 g, 78% de produção) como uma espuma quebradiça. MS (ESI) m/z: 332,0 (M+H), 334,0 (M+2+H).
[00346] Exemplo A35: Uma solução de 4,6-dicloronicotinato de etila (16 g, 73 mmol), anilina (8,2 g, 88 mmol) e HCl concentrado (0,5 mL) em EtOH (100 mL) foi aquecida ao refluxo durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Água foi adicionada e a solução foi basificada para pH 8 e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia para fornecer 6-cloro- 4-(fenilamino)nicotinato de etila (10 g, 50 % de produção). 1H RMN (40 MHz, DMSO-d6): ™9,73 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 7,50-7,46 (m, 2 H), 7,36 - 7,31 (m, 3 H), 6,78 (s, 1 H), 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
[00347] Uma solução de 6-cloro-4-(fenilamino)nicotinato de etila (19 g, 89 mmol) em THF anidroso (40 mL) foi adicionada gota a gota a uma suspensão a 0 °C de LiAlH4 (8,5 g, 223 mmol) em THF anidroso (80 mL). Após completa adição, a mistura reacional foi agitada em TA durante 3 horas. A mistura foi saciada pela adição de 10% de NaOH aquoso (8,5 mL) e água (8,5 mL). Os sólidos foram removidos por filtração e a fase orgânica foi concentrada em vácuo para fornecer (6- cloro-4-(fenilamino)piridin-3-il)metanol (12 g, 80% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™8,09 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,39 - 7,10 (m, 5H), 6,73 (s, 1 H), 5,37 (s, 1 H), 4,52 (s, 2 H).
[00348] MnO2 (39 g, 448 mmol) foi adicionado a uma solução de (6- cloro-4-fenilamino-piridin-3-il)-metanol (13 g, 56 mmol) em CH2Cl2 (100 mL) e a mistura foi agitada em TA durante a noite. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado para fornecer 6- cloro-4-(fenilamino)nicotinaldeído (11 g, 86% de produção). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 10,18 (s, 1 H), 9,99 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 7,49 - 7,31 (m, 5 H), 6,80 (s, 1 H).
[00349] Uma mistura de 6-Cloro-4-(fenilamino)nicotinaldeído (3 g, 13 mmol), 2-(3-amino-4-fluorofenil)acetato de etila (2,6 g, 13 mmol) , e KF/Al2O3 (40 % em peso, 10 g, 69 mmol) em DMAc (30 mL) foi agitada em TA durante 2 horas. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado em vácuo. Recristalização (EtOAc) forneceu 3- (3-amino-4-fluorofenil)-7-cloro-1-fenil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (2,6 g, 55% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 8,81 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,62-7,56 (m, 3 H), 7,40 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,02 (t, J = 10,0 Hz, 1 H), 6,82 (m, 1 H), 6,26 (s, 1 H), 5,19 (s, 2 H); MS (ESI) m/z: 366,2 [M + H ]+.
[00350] Exemplo A36: Uma suspensão de Exemplo A35 (2,5 g, 7 mmol) em 4-metoxibenzilmetilamina (5 mL) foi aquecida a 160oC durante 3 horas. A mistura reacional foi resfriada para TA e diluída com éter. O precipitado branco resultante foi coletado por filtração e secado para obter 7-((4-metoxibenzil)(metil)amino)-3-(3-amino-4- fluorofenil)-1-fenil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (3 g, 77%), que foi utilizado na próxima etapa sem outra purificação.
[00351] Uma suspensão de 7-((4-metoxibenzil)(metil)amino)-3-(3- amino-4-fluorofenil)-1-fenil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (3,0 g, 6 mmol) na mistura de CF3CO2H e CH2Cl2 (3 : 7, 30 mL) foi aquecida ao refluxo durante a noite. Em seguida o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado (EtOAc-éter de petróleo) para fornecer 3-(3-amino-4-fluorofenil)-7-(metilamino)-1-fenil-1,6-naftiridin- 2(1H)-ona (1 g, 45% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 8,43 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,60-7,50 (m, 3 H), 7,31-7,29 (m, 2 H), 7,10-6,75 (m, 4 H), 5,26 (s, 1 H), 5,08 (s, 2 H), 2,63 (br s, 3 H); MS (ESI) m/z: 361,3 [M + H] +.
[00352] Exemplo A37: Uma mistura de Exemplo A60 (1,1 g, 3,7 mmol) e 28% de hidróxido de amônio (6,0 mL) em um vaso selado foi aquecida a 160 oC durante 2 horas. Após resfriamento para TA, a mistura reacional foi filtrada e o sólido foi lavado com EtOAc frio para fornecer 2-amino-6-(3-aminofenil)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)- ona (440 mg, 45 % de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8,61 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,24 (br s, 2 H), 7,02 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 6,73 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,51 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,05 (br s, 2 H), 3,54 (s, 3 H). MS (ESI) m/z: 268,1 (M+H+).
[00353] Exemplo A38: Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A28, Exemplo A55 foi convertido em 3-(3-amino-4- fluorofenil)-1-metil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (1,6 g, 59 % de produção). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): ™ 8,39 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,05 - 6,93 (m, 2 H), 6,75 (m, 1 H), 6,13 (s, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 3,50 (s, 3 H), 2,84 (d, J = 4,8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 299,2(M+H+).
[00354] Exemplo A39: Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, Exemplo A10 (1,500 g, 4,54 mmol, 1,0 eq), ácido 3- cloroperbenzóico (70 % em peso, 269 mg, 1,090 mmol, 1,20 eq) e 2,0M de MeNH2 em THF (11,400 mL, 22,80 mmol, 5,00 eq) foram combinados para produzir 6-(5-amino-4-flúor-2-metilfenil)-8-metil-2- (metilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona bruto (1,56 g, 105% de produção) como uma espuma laranja que foi utilizada no estado em que se encontrava. MS (ESI) m/z: 314,3 (M+H).
[00355] Exemplo A40: Em dimetilacetamida (30 mL) foram colocados 4-aminonicotinaldeído (1,50 g, 12,3 mmol) e 2-(3-amino-4- fluorofenil)acetato de etila (2,42 g, 12,3 mmol). A isto foram adicionados 40% de KF/alumina (8,92 g, 61,4 mmol) e a mistura foi agitada em TA durante 48 horas. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celita e a almofada foi lavada com acetato de etila (2 x 30 mL). O filtrado foi diluído com água (100 mL) e a mistura bifásica foi deixada de lado para precipitar-se. O sólido foi coletado por filtração, lavado com água (2 x 25 mL) e secado em linha de vácuo elevado a 65 oC durante 3 horas no abderhalden e identificado como 3-(3-amino- 4-fluorofenil)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (1,55 g, 49% de produção). Utilizado no estado em que se encontrava. MS (ESI) m/z: 256,0 (M+H+).
[00356] Exemplo A41: Exemplo C2 (5,0 g, 25 mmol), Exemplo D1 (5,8 g, 27 mmol) e Cs2CO3 (22,7 g, 70 mmol) foram combinados DMF (150 mL) e agitados a 60 oC durante a noite. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi lavado com éter etílico para fornecer 6-(5-amino-4-flúor-2-metilfenil)-8-etil-2- (metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (3,59 g, 42 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™8,88 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 6,89 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 6,61 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,96 (s, 2 H), 4,38 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,61 (s, 3 H), 1,96 (s, 3 H), 1,24 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 345,2 [M + H]+.
[00357] Exemplo A42: Exemplo C6 (4,2 g, 19,9 mmol), Exemplo D1 (4,2 g, 20 mmol), e Cs2CO3 (16,86 g, 51,74 mmol) foram combinados em DMF (80 mL) e aquecidos ao refluxo durante a noite. A mistura reacional foi vertida em água e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), e concentrados em vácuo. Purificação por cromatografia em sílica gel forneceu 6-(5-amino-4-flúor-2-metilfenil)-8-isopropil-2- (metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (1,47 g, 20 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 8,83 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 6,86 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 6,58 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,71 (m, 1 H), 4,92 (s, 2 H), 2,58 (s, 3 H), 1,93 (s, 3 H), 1,53 (d, J =7,2 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 359,0 [M + H]+.
[00358] Exemplo A43: Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, Exemplo A10 (0,200g, 0,605 mmol) e N',N'- dimetilpropano-1,3-diamina (0,378 mL, 3,03 mmol) foram combinados para produzir 6-(5-amino-4-flúor-2-metilfenil)-2-(3- (dimetilamino)propilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,076 g, 33% de produção) como sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 385,2 (M+H+)
[00359] Exemplo A44: Em cloreto de metileno (50 mL) foi colocado ácido 2-metil-5-nitrobenzóico (3,00 g, 16,6 mmol) e 1 micro gota de dimetilformamida. A solução foi resfriada para 0 oC e a esta foi adicionado cloreto de oxalila (3,15 g, 24,8 mmol). Após 15 minutos a mistura foi deixada aquecer para TA e agitada mais 2 horas. A mistura evaporada em pressão reduzida. Este resíduo foi dissolvido em THF (60 mL) e resfriado para 0 oC. A este foram adicionados 2,00N de TMS-diazometano (18,6 mL, 37,3 mmol) e a mistura agitada a 0 oC durante 5 horas. A solução foi evaporada em pressão reduzida e o novo resíduo foi tratado com álcool benzílico (15 mL) e 2,4,6-colidina (10 mL) e aquecido para 180 oC durante 15 minutos. Após resfriamento para TA e diluindo com acetato de etila (100 mL), a solução resultante foi lavada sucessivamente com água (2 x 100 mL), 5% de ácido cítrico (100 mL, até o pH da fase aquosa ficar acídico), água (100 mL) e salmoura (100 mL). O solvente foi removido em pressão reduzida e o óleo resultante foi secado em linha de vácuo elevado a 65 oC para remover a maior parte do excesso de álcool benzílico. O óleo foi purificado por cromatografia (Coluna Biotage Si-40 , 10-40% de acetato de etila/Hex - 1398 mL) para fornecer 2-(2-metil-5- nitrofenil)acetato de benzila como um óleo (2,465 g, 52% de produção) que foi utilizado no estado em que se encontrava.
[00360] Em uma solução de THF:etanol (1:1, 100 mL) foi colocado o 2-(2-metil-5-nitrofenil)acetato de benzila bruto (2,46 g, 8,62 mmol) e cloreto de amônio (4,61 g, 86,2 mmol). A esta foi adicionado pó de zinco (5,64 g, 86,2 mmol) e a suspensão resultante foi agitada em TA durante 4 horas. A suspensão foi filtrada através de celita e lavada com etanol (2 x 50 mL). Os filtrados combinados foram evaporados em pressão reduzida para fornecer uma massa oleosa. Esta foi dissolvida em uma mistura de acetato de etila (75 mL) e salmoura (75 mL). A fase orgânica secada (Na2SO4) e evaporada em pressão reduzida para fornecer 2-(5-amino-2-metilfenil)acetato de benzila como um óleo, que parece ser mistura de 6:4 de produto:composto não homologado. Utilizado no estado em que se encontrava.
[00361] Em dimetilacetamida (35 mL) foi colocado Exemplo C1 (1,31 g, 7,13 mmol) e o 2-(5-amino-2-metilfenil)acetato de benzila bruto (2,00 g, 5,09 mmol). A isto foi adicionado KF/Alumina (11,1 g, 76,4 mmol) e a mistura sonicada em TA durante 1,5 horas. A mistura reacional foi diluída com CH2Cl2 (100 mL) e filtrada livre de insolúveis. O filtrado foi lavado com água (100 mL) e salmoura (100 mL), secado (Na2SO4) e concentrado em vácuo para remover dimetilacetamida para fornecer um óleo. O óleo foi tratado com acetato de etila (30 mL), formando um precipitado durante a noite. O sólido foi coletado por filtração, lavado com acetato de etila (2 x 10 mL) e em seguida secado em vácuo. O sólido isolado foi aquecido ao refluxo em metanol (15 mL), filtrado e secado em linha de vácuo elevado para fornecer 6-(5- amino-2-metilfenil)-8-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona  (879 mg, 55% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ™ 1,93 (s, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 2,60 (s, 3 H), 4,89 (br. s, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 6,486,50 (m, 1 H), 6,86 - 6,88 (m, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 8,87 (s, 2 H); MS (ESI) m/z: 313,0 (M+H+).
[00362] Exemplo A45: Seguindo o procedimento do Exemplo A60, Exemplo C2 (0,42 g, 2,1 mmol), 2-(3-aminofenil)acetato de etila (0,38 g, 2,1 mmol), e K2CO3 (0,44 g, 3,2 mmol) foram combinados para fornecer 6-(3-aminofenil)-8-etil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)- ona (0,44 g, 66 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™8,93 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,08 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,91 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,78 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1 H), 6,60 (m, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 4,04 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,62 (s, 3 H), 1,26 (t, J = 3 H) ; MS (ESI) m/z: 313,2 [M + H]+.
[00363] Exemplo A46: A HNO3 fumigante em agitação(15 mL) a -15 °C foi adicionado ácido 2-bromo-4-fluorofenilacético (10 g, 43 mmol) em porções tal que a temperatura interna permaneça abaixo de -10 °C. Após completar a adição, a reação foi agitada com aquecimento para +5 °C durante 15 minutos. A mistura foi vertida em gelo (500 g). Produto separado como um sólido ligeiramente pegajoso que em manipulação com uma espátula tornou-se poerento. A suspensão foi agitada vigorosamente até o gelo ter derretido completamente. Enquanto ainda muito frio, os sólidos foram coletados por filtração, enxaguados muito bem com H2O (1L). O sólido foi secado sob vácuo para fornecer ácido 2-(2-bromo-4-flúor-5-nitrofenil)acético (6,04 g, 51% de produção) como um sólido amarelo pálido que foi utilizado no estado em que se encontrava na reação seguinte.
[00364] Ácido 2-(2-bromo-4-flúor-5-nitrofenil)acético (6,04 g, 21,7 mmol) e H2SO4 concentrado (1,2 mL) foram combinados em EtOH (100 mL) e agitados com aquecimento a 85 °C. Após 1,5 horas, a reação completada foi resfriada para TA e concentrada tão completamente quanto possível. O resíduo foi dissolvido em MTBE (50 mL) e lavado com H2O (2x), e salmoura (2x), secado (MgSO4), filtrado e evaporado para fornecer um óleo laranja-escuro. O bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para obter 2-(2- bromo-4-flúor-5-nitrofenil)acetato de etila (5,8 g, 87% de produção).
[00365] 2-(2-Bromo-4-flúor-5-nitrofenil)acetato de etila (1,00 g, 3,27 mmol), PdCl2(PPh3)2 (115 mg, 0,16 mmol), CuI (44 mg, 0,23 mmol), e trimetilsililacetileno (0,7 mL, 4,9 mmol) foram dissolvidos em Et3N (5 mL). A mistura foi imediatamente desgaseificada por vácuo, e o frasco foi carregado com N2. A mistura foi aquecida durante a noite a 50 °C. Água foi adicionada e em seguida a solução foi extraída com EtOAc (3x). O orgânico foi lavado com NH4Cl, salmoura e secado (MgSO4). O solvente foi removido e em seguida o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para obter 2-(4-flúor-5-nitro-2-(2- (trimetilsilil)etinil)fenil)acetato de etila (0,66g, 62% de produção).
[00366] A uma suspensão agitada de 2-(4-flúor-5-nitro-2-(2- (trimetilsilil)etinil)fenil)acetato de etila (0,66 g, 2,04 mmol) em MeOH/THF (1:1, 20 mL) foi adicionado NH4Cl (1,09 g, 20,4 mmol), seguido por pó de Zn (1,33 g, 20,4 mmol). Após agitando 1,5 horas, a mistura foi filtrada através de celita, e enxaguada com MeOH. Os filtrados combinados foram concentrados, diluídos com salmoura e extraídos com THF (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1x), secadas (MgSO4), filtradas e concentradas para fornecer 2-(5-amino-4-flúor-2-(2- (trimetilsilil)etinil)fenil)acetato de etila (0,54 g, 90% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,86 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,47 (brs, 2H), 3,88 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,43 (s, 2H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,00 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 294,0 (M+H+).
[00367] A uma solução de 2-(5-amino-4-flúor-2-(2- (trimetilsilil)etinil)fenil)acetato de etila (0,30 g, 1,02 mmol) e Exemplo C1 (0,19 g, 1,02 mmol) em 4 mL de DMF foi adicionado carbonato de césio (0,87 g, 2,66 mmol) e em seguida a mistura reacional foi agitada durante a noite em TA. A mistura foi diluída com água (50 mL) agitada, filtrada e lavada com água para fornecer o produto bruto. O bruto foi filtrado e secado sob vácuo para fornecer 6-(5-amino-2-etinil-4- fluorofenil)-8-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (300 mg, 71% de produção) que foi utilizado para a próxima reação. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,87 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,15 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,77 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,57 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 341,0 (M+H+).
[00368] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 6-(5- amino-2-etinil-4-fluorofenil)-8-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin- 7(8H)-ona (0,250 g, 0,734 mmol), MCPBA (0,217 g, 0,881 mmol) e 2 M de metilamina (1,5 mL, 2,95 mmol) foram combinados para obter 6-(5- amino-2-etinil-4-fluorofenil)-8-metil-2-(metilamino)pirido[2,3-d]pirimidin- 7(8H)-ona (140 mg, 59% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,59 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,15 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H), 3,78 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,90 (d, J = 4,4 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 324,2 (M+H+).
[00369] ExemploA47: 2-(4-Flúor-5-nitro-2-(2- (trimetilsilil)etinil)fenil)acetato de etila (0,85 g, 2,6 mmol) e K2CO3 (3,6 g) foram dissolvidos em THF/MeOH (5:1, 30 mL) e a mistura foi agitada durante a noite em TA. A mistura reacional foi diluída com Et2O e lavada com solução de NH4Cl saturada. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para obter ácido 2-(2-etinil-4- flúor-5-nitrofenil)acético de etila.
[00370] Ácido 2-(2-etinil-4-flúor-5-nitrofenil)acético de etila e H2SO4 concentrado foram combinados em EtOH (5 mL) e agitados com aquecimento a 85 °C. Após 4 horas, a reação completada foi resfriada para TA e concentrada tão completamente quanto possível. O resíduo foi dissolvido em MTBE (50 mL) e lavado com H2O (2x), e salmoura (2x), secado (MgSO4), filtrado e evaporado para fornecer produto desejado como um óleo laranja-escuro. O bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para obter 2-(2-etinil-4-flúor-5- nitrofenil)acetato de etila (160 mg, 21% de produção). MS (ESI) m/z: 252,0 (M+H+).
[00371] 2-(2-Etinil -4-flúor-5-nitrofenil)acetato de etila (160 mg, 0,64 mmol) foi dissolvido em MeOH (5 mL) e EtOAc (5 mL) e em seguida Pd-C (20 mg) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em um hidrogenador Parr (3,23 Kg/cm2) durante a noite em TA. A mistura reacional foi filtrada, lavada com metanol, e concentrada para obter 2- (5-amino-2-etil-4-fluorofenil)acetato de etila (135 mg, 93% de produção). MS (ESI) m/z: 226,2 (M+H+).
[00372] A uma solução de 2-(5-amino-2-etil-4-fluorofenil)acetato de etila (135 mg, 0,6 mmol) e Exemplo C1 (110 mg, 0,6 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado carbonato de césio (500 mg, 1,5 mmol) e agitada durante a noite em TA. A mistura reacional foi diluída com água (50 mL) agitada, filtrada e lavada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi agitado em EtOH durante a noite em TA. O sólido foi filtrado, lavado e secado para fornecer 6-(5-amino-2-etil-4-fluorofenil)-8-metil-2- (metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (100 mg, 48% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6,isômeros maiores): δ 8,87 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,91 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,26 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H), MS (ESI) m/z: 345,0 (M+H+).
[00373] Exemplo A48: 2-(2-bromo-4-flúor-5-nitrofenil)acetato de etila (1,0 g, 3,27 mmol) e cianeto de zinco (0,77 g, 6,54 mmol) foram combinados em DMF (8 mL), desgaseificados sob vácuo e recarregados com argônio (4 x). Tetracis(trifenilfosfina) de paládio (380 mg, 0,32 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 160 °C sob micro-ondas durante 30 minutos. A solução foi diluída com EtOAc e em seguida o sólido foi filtrado. O filtrado foi lavado com salmoura (3x) e secado (Na2SO4), concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para obter 2-(2-ciano-4-flúor- 5-nitrofenil)acetato de etila (0,3 g, 37% de produção).
[00374] A uma solução de 2-(2-ciano-4-flúor-5-nitrofenil)acetato de etila em metanol e EtOAc (1:1, 10 mL) foram adicionados 10% de Pd/C. A solução foi agitada sob H2 (1 atm) em TA durante 3 dias. A solução foi filtrada e evaporada para obter 2-(5-amino-2-ciano-4- fluorofenil)acetato de etila (0,21 g, 81% de produção).
[00375] A uma solução de 2-(5-amino-2-ciano-4-fluorofenil)acetato de etila (0,21 g, 0,95 mmol) e Exemplo C1 ( 0,17 g, 0,95 mmol) em 4 mL de DMF foi adicionado carbonato de césio (0,80 g, 2,46 mmol) e em seguida a mistura reacional foi agitada durante a noite em TA. A mistura reacional foi diluída com água (50 mL) agitada, filtrada e lavada com água para fornecer o produto bruto. O bruto foi filtrado e secado sob vácuo para fornecer 4-amino-5-flúor-2-(8-metil-2-(metiltio)- 7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)benzonitrila (125 mg, 39% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,94 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,61(d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,35 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,62 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 342,0 (M+H+).
[00376] Exemplo A49: Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, Exemplo A59 (0,18 g, 0,52 mmol), MCPBA (0,1 g, 0,57 mmol) e 2 M de Metilamina em THF (1 mL) foram combinados para produzir 6-(3-amino-4-fluorofenil)-8-isopropil-2-(metilamino)pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-ona como um sólido amarelo-claro (105 mg, 61% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,57 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 8,8 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 11,2 Hz, 8,4 Hz, 1H), 6,72 - 6,68 (m, 1H), 5,77 - 5,74 (m, 1H), 5,11 (brs, 2H), 2,88 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,57-1,51 (m, 6H); MS (ESI) m/z: 328,3 (M+H+).
[00377] Exemplo A50: Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, Exemplo A41 (0,6 g, 1,7 mmol) e 2M de metilamina em THF (3 eq) foram combinados para produzir 6-(5-amino-4-flúor-2- metilfenil)-8-etil-2-(metilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona como um sólido branco (0,31, 54% de produção). 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6): δ 8,53 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,85 - 6,82 (m, 2H), 6,70 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,46-4,43 (m, 2H), 3,05 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,31 - 1,27 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 328,0 (M+H+).
[00378] Exemplo A51: Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, Exemplo A42 (0,5, 1,4 mmol), MCPBA (0,26 g, 1,5 mmol) e 2 M de metilamina em THF (3 eq) foram combinados para fornecer 6-(5-amino-4-flúor-2-metilfenil)-8-isopropil-2-(metilamino)pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-ona como uma espuma (0,33 g, 69% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,62-8,54 (m, 1H), 7,72-7,69 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,84 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,74 (brs, 2H), 4,90 (brs, 2H), 2,88 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,56 - 1,50 (m, 6H); MS (ESI) m/z: 342,0 (M+H+).
[00379] Exemplo A52: A uma solução desgaseificada de 6-bromo-8- isopropil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,78 g, 2 mmol; J. Med. Chem., 48, 2371, 2005) em DME (10 mL) foram adicionados Pd(PPh3)4 (0,1 g, 5% mol), ácido 4-flúor-3-nitrofenilborônico (0,5 g, 3 mmol) e 2M de solução de Na2CO3 (3 mL, 6 mmol) e a mistura foi aquecida para 80 oC durante 16 horas. A mistura foi vertida em água (40 mL), e produto foi extraído com EtOAc (3x25 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4) e concentrados em vácuo para fornecer o produto bruto. Purificação por cromatografia de sílica gel forneceu 6-(4-flúor-3-nitrofenil)-8-isopropil- 2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona como sólido não totalmente branco (0,82 g, 88% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,94 (s, 1H), 8,52 (dd, J = 7,2 Hz, 2,4 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,15-8,12 (m, 1H), 7,70 (dd, J = 11,6 Hz, 8,8 Hz, 1H), 5,81-5,78 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,60 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 375,0 (M+H+).
[00380] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 6-(4- flúor-3-nitrofenil)-8-isopropil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,82 g, 2,2 mmol), MCPBA (0,38 g, 2,2 mmol) e 0,5 M de amônia em dioxano (8 mL) foram combinados para produzir 2-amino-6-(4-flúor-3- nitrofenil)-8-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona como um sólido amarelo (0,52 g, 69% de produção). 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): δ 8,61 (s, 1H), 8,44 (dd, J = 7,6 Hz, 2,4 Hz, 1H), 8,03-8,00 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 10,8 Hz, 7,6 Hz, 1H), 5,96-5,92 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,64 (d, J = 6,4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 344,3 (M+H+).
[00381] A uma solução de 2-amino-6-(4-flúor-3-nitrofenil)-8- isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,52 g, 1,5 mmol) em EtOAc e metanol (5:1, 30 mL) foi adicionado paládio sobre carbono (50 mg de 10% de mol) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em TA durante 16 horas. A mistura foi filtrada sobre uma almofada de celita e a almofada foi lavada com EtOAc (2x10 mL). O filtrado combinado foi concentrado em vácuo para fornecer produto bruto. Purificação por cromatografia de sílica gel forneceu 2-amino-6-(3- amino-4-fluorofenil)-8-isopropilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona como um sólido não totalmente branco (0,34 g, 72% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,60 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,08 (dd, J = 9,2 Hz, 1,2 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 10,8 Hz, 8,4 Hz, 1H), 6,746,70 (m, 1H), 5,78-5,76 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 314,0 (M+H+).
[00382] Exemplo A53: Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A7, N,N-dimetilpropano-1,3-diamina (3,27 g, 32 mmol) e Exemplo A11 (100 mg, 0,32 mmol) foram combinados para fornecer 3- (5-amino-4-flúor-2-metilfenil)-7-(3-(dimetilamino)propilamino)-1-metil-  1,6-naftiridin-2(1H)-ona (93 mg, 77 % de produção). MS (ESI) m/z: 384,2 (M+H+).
[00383] Exemplo A54: Uma solução de Exemplo A11 (0,200 g, 0,629 mmol), KOAc (0,093 g, 0,944 mmol) e 10% de Pd/C (0,33 g, 0,031 mmol) em THF/MeOH (2:1, 15 mL) foi agitada em TA sob uma atmosfera de H2 durante a noite. A mistura foi filtrada sobre celita e enxaguada com MeOH. Os filtrados combinados foram concentrados, diluídos com NaHCO3 saturado e extraídos com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1x), secadas (MgSO4), filtradas e concentradas para fornecer 3-(5-amino-4- flúor-2-metilfenil)-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (0,161 g, 90%) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 284,0 (M+H+).
[00384] Exemplo A55: Uma mistura de (3-amino-4- fluorofenil)acetato de etila (3,5 g, 17,6 mmol) e K2CO3 (6,1 g, 44,1 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada em TA durante 30 minutos. Exemplo C3 (2,5 g, 14,7 mmol) foi adicionado à mistura acima e a mistura resultante foi agitada a 80 oC durante 10 horas. O DMF foi removido sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi suspenso em H2O e extraído com EtOAc (3 x 20 mL). Os orgânicos foram lavados com salmoura, secados (MgSO4) e concentrados para fornecer 3-(3-amino- 4-fluorofenil)-7-cloro-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (4 g, 90 % de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ™ 8,75 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,13 - 7,00 (m, 2 H), 6,80 (m, 1 H), 5,21 (s, 2 H), 3,61 (s, 3 H). MS (ESI) m/z: 304,2 (M+H+).
[00385] Exemplo A56: Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A7, N,N-dimetiletano-1,2-diamina (6,0 mL, 55 mmol) e Exemplo A55 (150 mg, 0,49 mmol) foram combinados para produzir 3- (3-amino-4-fluorofenil)-7-(2-(dimetilamino)etilamino)-1-metil-1,6- naftiridin-2(1H)-ona (151 mg, 86% de produção) como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z: 356,3 (M+H+).
[00386] Exemplo A57: Uma mistura de Exemplo A60 (1,1 g, 3,7 mmol) e 25% de solução de CH3NH2/EtOH (10 mL) foi aquecida a 160 °C em uma bomba de aço durante 2 horas. A mistura reacional resfriada foi filtrada e o sólido foi recristalizado (EtOH) para fornecer 6- (3-amino-fenil)-8-metil-2-metilamino-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona (610 mg, 59% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8,69 e 8,61 (s, 1 H), 7,78 (m, 2 H), 7,01 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,85 (br s, 1 H), 6,73 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,51 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,05 (br s, 2 H), 3,56 e 3,52 (s, 3 H), 2,88 (m, 3 H). MS (ESI) m/z: 282,2 (M+H+).
[00387] Exemplo A58: KF/AI2O3 (40 % em peso, 10 g, 69 mmol) foi adicionado a uma solução de Exemplo C7 (6 g, 30 mmol) e (3-amino- 4-fluorofenil)acetato de etila (6 g, 30 mmol) em DMAc (80 mL). A mistura reacional foi agitada em TA durante 1 hora. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi vertido em água, e o precipitado foi coletado por filtração, lavado com éter etílico, e secado em vácuo para fornecer 3-(3-amino-4-fluorofenil)-7-cloro-1- isopropil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (7 g, 70 % de produção). 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6): ™ 8,71 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,11 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1 H), 7,05 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 6,76 (m, 1 H), 5,18 (s, 2 H), 5,15 (m, 1 H), 1,52 (d, J = 7,2 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z: 332,0 [M+H]+.
[00388] Uma mistura de 3-(3-amino-4-fluorofenil)-7-cloro-1- isopropil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (4 g, 12,1 mmol) e (4- metoxibenzil)metilamina (15 mL) foi desgaseificada sob pressão reduzida e aquecida para 180 oC sob N2 durante 4 horas. Após resfriamento, a mistura reacional foi diluída com Et2O. O precipitado foi filtrado, lavado com éter e secado em vácuo para fornecer 3-(3-amino- 4-flúor-fenil)-1-isopropil-7-[(4-metoxibenzil)-metil-amino]-1H- [1,6]naftiridin-2-ona (5,3 g) como um sólido contaminado com sal de HCl de 4-(metoxibenzil)metilamina.
[00389] O 3-(3-amino-4-flúor-fenil)-1-isopropil-7-[(4-metoxi-benzil)- metil-amino]-1H-[1,6]naftiridin-2-ona preparado acima (5,3 g) foi combinado em DCM (150 mL) com TFA (50 mL) e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante a noite. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em 10% de solução aquosa de HCl. A camada aquosa foi lavada com EtOAc (3 x 100 mL) e a camada aquosa foi basificada para pH 11, e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram secados (Na2SO4) e concentrados para fornecer 3-(3-amino-4-flúor-fenil)-1-isopropil-7-metilamino-1H- [1,6]naftiridin-2- ona (1,26 g, 32 % de produção durante duas etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™8,36 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,06 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1 H), 6,94 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1 H), 6,88 (m, 1 H), 6,72 (m, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 5,07 (m, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 2,83 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 327,1 [M+H]+.
[00390] Exemplo A59: Método 1: A uma solução de Exemplo A15 (0,5 g, 1,7 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NaH (0,048 g, 2,0 mmol) em TA. Após agitar durante 30 minutos, 2-iodopropano (0,56 g, 3,3 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 3 horas em TA. Solução de NH4Cl saturada foi adicionada, e o produto foi extraído com etilacetato (2x35 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com solução de salmoura, secados (Na2SO4) e concentrados em vácuo para fornecer resíduo bruto. Purificação por cromatografia de sílica gel forneceu 6-(3-amino-4-fluorofenil)-8-isopropil-2- (metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona como um sólido laranja claro (0,18 g, 32% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,88 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 8,8 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 11,2 Hz, 8,4 Hz, 1H), 6,77-6,73 (m, 1H), 5,78-5,74 (m, 1H), 5,19 (br s, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,56 (d, J = 7,2 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 345,2 (M+H+).
[00391] Método 2: Exemplo C6 (3,0 g, 14,2 mmol), 2-(3-amino-4- fluorofenil)acetato de etila (2,8 g, 14,2 mmol), e KF/Al2O3 (40 % em  peso, 9 g, 62 mmol) foram combinados em DMAc (30 mL) e agitados em TA durante 12 horas. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, lavado com éter etílico e secado em vácuo para fornecer 6-(3-amino-4-fluorofenil)-8-isopropil-2- (metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (2,1 g, 42,9% de produção).
[00392] Exemplo A60: Clorotrimetilsilano (13,3 g, 122 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-(3-nitrofenil)acetonitrila (10 g, 61,2 mmol) em EtOH (100 mL) e a mistura foi refluxada durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. Água foi adicionada e a mistura foi neutralizada para pH = 7 com solução de Na2CO3 aquosa saturada e extraída com EtOAc (3 x 70 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4) e concentrados para fornecer 2-(3-nitrofenil)acetato de etila (12 g, 94 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 8,15 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,06 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,85 (s, 2 H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
[00393] Uma mistura de 2-(3-nitrofenil)acetato de etila (12 g, 57,4 mmol) e Pd/C (1,2 g, 10%) em metanol (100 mL) foi hidrogenada (45 psi) em TA durante 12 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer 2-(3-aminofenil)acetato de etila (10 g, 97 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 6,91 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,42 - 6,40 (m, 2 H), 6,35 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,00 (s, 2 H), 4,03 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,41 (s, 2 H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
[00394] Exemplo C1 (5,1 g, 27,9 mmol), 2-(3-aminofenil)acetato de etila (5,0 g, 29,3 mmol), e K2CO3 (7,7 g, 55,8 mmol) foram combinados em DMF (60 mL) e a mistura resultante foi agitada a 100 oC durante 10 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com água (100 mL), e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 70 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel para fornecer 6-(3-aminofenil)-8-metil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (5,2 g, 62,7% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-dβ): ™8,89 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,05 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,11 (s, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 2,59 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 299,2 [M + H]+.
[00395] Exemplo A61: Exemplo C3 (3,2 g, 18,8 mmol), Exemplo D6 (4,0 g, 18,8 mmol) e Cs2CO3 (12,3 g, 37,6 mmol) foram combinados em DMF (80 mL) e aquecidos para 80oC com agitação durante 4 horas. A mistura reacional foi vertida em água (600 mL) e precipitado foi coletado por filtração e secado sob pressão reduzida para fornecer 3-(5-amino-2-clorofenil)-7-cloro-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (5,0 g, 83 % de produção). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™8,74 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,63 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,57 (dd, J = 8,4 Hz, 2,8 Hz, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 5,31 (s, 2 H), 3,60 (s, 3 H).
[00396] Uma mistura de 3-(5-amino-2-clorofenil)-7-cloro-1-metil-1,6- naftiridin-2(1H)- ona (5 g, 15,67 mmol), 4-Metoxibenzilmetilamina (3,6 g, 23,5 mmol) e DBU (3,7 g, 23,5 mmol) em NMP (80 mL) foi aquecida a 180 oC sob N2 durante 4 horas. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e vertida em água (600 mL). O precipitado foi coletado por filtração e secado em vácuo para fornecer 7-((4- metoxibenzil)(metil)amino)-3-(5-amino-2-clorofenil)-1-metil-1,6- naftiridin-2(1H)-ona (6,5 g, 95 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™8,46 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,54-6,51 (m, 2 H), 6,29 (s, 1 H), 5,23 (s, 2 H), 4,85 (s, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,51 (s, 3 H), 3,07 (s, 3 H).
[00397] Ácido trifluoroacético (10 mL, 134 mmol) foi adicionado a uma solução de 7-((4-metoxibenzil)(metil)amino)-3-(5-amino-2- clorofenil)-1-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (4 g, 9,2 mmol) em CH2Cl2 (50 mL). A mistura foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em solução de HCl aquosa e lavada com EtOAc (3 x 50 mL). A camada aquosa foi neutralizada com solução de Na2CO3 saturada para pH 8, e foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia para fornecer 3-(5-amino-2-clorofenil)-1-metil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin- 2(1H)-ona (1,7 g, 58% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 8,36 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,06 - 7,00 (m, 2 H), 6,54-6,50 (m, 2 H), 6,14 (s, 1 H), 5,21 (s, 2 H), 3,48 (s, 3 H), 2,84 (d, J = 4,8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 314,9 [M + H]+.
[00398] Exemplo A62: Utilizando o procedimento de três etapas do Exemplo 61, Exemplo C5 (3,5 g, 18,8 mmol), Exemplo D6 (4,0 g, 18,8 mmol), Cs2CO3 (12,3 g, 37,6 mmol), 4-metoxibenzilmetilamina (3,6 g, 23,5 mmol) e ácido trifluoroacético (10 mL, 134 mmol) foram combinados para fornecer 3-(5-amino-2-clorofenil)-1-etil-7- (metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (1,68 g, 27 % de produção durante 3 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™8,36 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,05 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1 H), 6,96 (q, J = 4,8 Hz, 1 H), 6,546,50 (m, 2 H), 6,21 (s, 1 H), 5,21 (s, 2 H), 4,11 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,84 (d, J = 4,8 Hz, 3 H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 329,2[M + H]+.
[00399] Exemplo A63: Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, Exemplo A18 (1,01 g, 2,77 mmol) e 2M de Metilamina em THF (6 mLl) foram combinados e purificados por cromatografia de sílica gel para fornecer 6-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)-8-etil-2- (metilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona como um sólido de cor laranja (0,55 g, 57% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,59 (s, 1H), 7,84-7,81 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,20 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,35-4,30 (m, 2H), 2,89 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 6,8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 348,0 (M+H+).
[00400] Exemplo A64: Exemplo D6 (1,0 g, 4,68 mmol), Exemplo C1 (0,858 g, 4,68 mmol) e Cs2CO3 (3,96 g, 12,2 mmol) foram combinados em DMF (18 mL) pelo procedimento de Exemplo A10, método 3, para fornecer 6-(5-amino-2-clorofenil)-8-metil-2- (metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (1,37 g, 88 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,90 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,61 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 330,0 (M+H+).
[00401] 6-(5-amino-2-clorofenil)-8-metil-2-(metiltio)pirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-ona (0,500 g, 1,5 mmol), mCPBA (0,481 g, 1,953 mmol) e metilamina (0,76 mL. 2,0 M em THF, 1,52 mmol) foram combinados por analogia ao Exemplo A1 para fornecer 6-(5-amino-2- clorofenil)-8-metil-2-(metilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,378 g, 80 % de produção). MS (ESI) m/z: 316,0 (M+H+).
[00402] Exemplo A65: Exemplo C5 (1,8 g, 10 mmol) e 2-(5-amino-2- metilfenil)acetato de etila (1,9 g, 10 mmol, e KF/Al2O3 (40%, 5,4 g, 37 mmol) foram combinados em DMAc (40 mL) pelo procedimento de Exemplo A11 para fornecer 3-(5-amino-2-metilfenil)-7-cloro-1-etil-1,6- naftiridin-2(1H)-ona (1,9 g, 61 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 8,73 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,49 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,41 (m, 1 H), 4,89 (s, 2 H), 4,24 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,92 (s, 3 H), 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
[00403] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A26, 3-(5- amino-2-metilfenil)-7-cloro-1-etil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (1,9 g, 6,4 mmol), 4-metoxibenzilmetilamina (1,5 g, 9,6 mmol), DBU (1,6 g, 9,6 mmol), e ácido trifluoroacético (10 mL, 134 mmol) foram combinados para fornecer 3-(5-amino-2-metilfenil)-1-etil-7-(metilamino)-1,6- naftiridin-2(1H)-ona (0,84 g, 43 % de produção, 2 etapas). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ™8,36 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 6,91-6,82 (m, 2 H), 6,47-6,39 (m, 2 H), 6,22 (s, 1 H), 4,80 (s, 2 H), 4,13 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,84 (d, J = 4,8 Hz, 3 H), 1,92 (s, 3 H), 1,19 (t, J = 6,9 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 308,9 [M + H]+.
[00404] Exemplo B1: Fenil hidrazina e 4,4-dimetil-3- oxopentanonitrila foram combinados de acordo com procedimentos da literatura para produzir 3-terc-butil-1-fenil-1H-pirazol-5-amina. Veja WO 2006/071940.
[00405] Exemplo B2: Metil hidrazina e 4,4-dimetil-3- oxopentanonitrila foram combinados de acordo com procedimentos da literatura para produzir 3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-amina. Veja WO 2006/071940.
[00406] Exemplo B3: 3-(2-amino-2-oxoetil)fenil hidrazina e 4,4- dimetil-3-oxopentanonitrila foram combinados de acordo com procedimentos da literatura para produzir 2-(3-(5-amino-3-terc-butil- 1H-pirazol-1-il)fenil)acetamida. Veja WO 2006/071940.
[00407] Exemplo B4:Uma mistura de 5-nitro-1H-indazol (25 g, 0,153 mmol) e 10% de Pd/C (2,0 g) em MeOH foi agitada sob H2 (1 atm) durante a noite. Após filtração, o filtrado foi concentrado para produzir 1H-indazol-5-ilamina (20 g, 97% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ™ 12,50 (brs, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,71 (brs, 1H), 3,15 (d, J = 4,8 Hz, 2H); MS (ESI) m/z: 134 (M+H+).
[00408] A uma solução de 1H-indazol-5-ilamina (20 g, 153 mmol) em HCl concentrado (50 mL) foi adicionada uma solução aquosa (50 mL) de NaNO2 (19 g, 158 mmol) a 0 oC e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora. Uma solução de SnC^2H2O (90 g, 306 mmol) em HCl concentrado (70 mL), pré-resfriada para 0 oC, foi em seguida adicionada. A solução reacional foi agitada durante 2 horas em TA. O precipitado foi filtrado e lavado com éter para produzir cloridrato de (1H-indazol-5-il)-hidrazina como um sólido amarelo, que foi utilizado para a próxima reação sem outra purificação.
[00409] Uma mistura de cloridrato de (1H-indazol-5-il)-hidrazina e 4,4-dimetil-3-oxo- pentanonitrila (19 g, 1,05eq) em EtOH (200 mL) foi aquecida ao refluxo durante a noite. A reação foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia de coluna para produzir 3-t-butil- 1-(1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-5-amina (23 g, 60% durante duas etapas). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ™ 8,24 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 9,0 Hz, 1,8 Hz, 1 H), 5,7 (s, 1 H), 1,31 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 256 (M+H+).
[00410] A uma solução de 3-t-butil-1-(1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-5- amina (14 g, 48 mmol) em dioxano (100 mL) foram adicionados 10% de NaOH (50 mL) em TA e a mistura agitada durante 0,5 hora. Anidrido de Boc (12 g, 1,2eq) foi adicionado à mistura e a solução agitada durante 3 horas. A mistura foi extraída com CH2CI2 (3*100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados e purificados por cromatografia de coluna para produzir 5-(5-amino-3-t- butil-1H-pirazol-1-il)-1H-indazol-1-carboxilato de t-butila (7,8 g, 46%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8,44 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,39 (s, 1 H), 5,24 (br s, 2 H), 1,65 (s, 9 H), 1,21 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 356 (M+H+).
[00411] Exemplo B5: Fenil hidrazina e 3-oxo-3-(tiofen-2- il)propanonitrila foram combinados de acordo com procedimentos da literatura para produzir 1-fenil-3-(tiofen-2-il)-1H-pirazol-5-amina. Veja WO 2006/071940.
[00412] Exemplo B6: Metil hidrazina (0,35 g, 7,6 mmol) e 2-tionil acetonitrila (1,1 g, 7,6 mmol) foram aquecidos para 80 oC em etanol na presença de HCl concentrado (1 gota) durante 18 horas. Solventes foram removidos; solução de NaHCO3 saturada (35 mL) foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etila (2x30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas para fornecer 1-metil-3-(tiofen-2-il)-1H- pirazol-5-amina (1,25 g, 92% de produção) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,34 (dd, J = 4,8 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 3,6 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 4,8 Hz, 3,6 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,51 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 180,0 (M+H+).
[00413] Exemplo B7:ácido 3-Fluorofenilborônico (0,70 g, 5,0 mmol), 3-terc-butil-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (0,981 g, 5,0 mmol), Cu(OAc) (0,908 g, 5,0 mmol), piridina (2,45 mL, 30 mmol) e 4A MS (1,9 g) foram combinados em CH2Cl2 (48 mL) e agitados abertos ao ar em TA durante 4 dias. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (150 mL), lavada com 3M de HCl (2x50 mL), H2O (50 mL) e salmoura (50 mL), secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia para fornecer 3-terc-butil-1-(3-fluorofenil)- 1H-pirazol-5-carboxilato de etila (0,786 g, 54% de produção) como óleo incolor. MS (ESI) m/z: 291 (M+H+).
[00414] A uma solução em agitação de 3-terc-butil-1-(3-fluorofenil)- 1H-pirazol-5-carboxilato de etila (0,786g, 2,71 mmol) em 1:1:1 de THF/EtOH/H2O (36 mL) em TA foi adicionado LiOH.H2O (0,568g, 13,5 mmol). Após agitando em TA durante a noite, a mistura reacional foi diluída com 3M de HCl (30 mL) e extraída com EtOAc (3x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2x30 mL), secadas (MgSO4) e concentradas para fornecer ácido 3-terc-butil- 1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-carboxílico (0,602 g, 85% de produção) como sólido branco. MS (ESI) m/z: 263 (M+H+).
[00415] A uma solução em agitação de ácido 3-terc-butil-1-(3- fluorofenil)-1H-pirazol-5-carboxílico (0,26 g, 0,60 mmol) e TEA (0,13 mL, 0,90 mmol) em 1,4-dioxano (9 mL) foi adicionado DPPA (0,16 mL, 0,75 mmol), após agitar durante 30 minutos em TA, 2,2,2-tricloroetanol (0,58 mL, 6,0 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 100 °C durante 2 horas. A mistura reacional foi diluída com salmoura (10 mL) e extraída com EtOAc (3x20 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 5% de ácido cítrico (10 mL), NaHCO3 saturado (10 mL), secadas (MgSO4), filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia para fornecer 3-terc-butil-1-(3-fluorofenil)- 1H-pirazol-5-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetila (0,180 g, 73% de produção) como óleo incolor. MS (ESI) m/z: 410 (M+H+).
[00416] Exemplo B8: Método 1: A uma solução de quinolin-6- ilamina (5 g, 35 mmol) em HCl concentrado (12 mL) foi adicionada gota a gota uma solução aquosa (4 mL) de NaNO2 (2,42 g, 35 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora e em seguida tratada gota a gota com uma solução de SnCl2,2H2O (15,8 g, 70 mmol) em HCl concentrado (15 mL) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada durante 2 horas em TA. O precipitado foi coletado e lavado com EtOH e Et2O para produzir cloridrato de 1-(quinolin-6-il)hidrazina (4,3 g, 77% de produção) como um pó amarelo, que foi utilizado para a próxima reação sem outra purificação.
[00417] Uma mistura de cloridrato de 1-(quinolin-6-il)hidrazina (4,0 g, 20,5 mmol) e 4,4-dimetil-3-oxo-pentanonitrila (3,6 g, 30 mol) em EtOH (50 mL) e HCl concentrado (5 mL) foi aquecida ao refluxo durante a noite. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para produzir 3-t-butil-1-(quinolin-6-il)-1H- pirazol-5-amina (2,8 g, 51% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6): ™ 8,84 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,04 (s, 2H), 7,52(m, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,40 (brs, 2H), 1,29 (s, 9H). MS (ESI) m/z (M+H+): 267,2.
[00418] Método 2: Uma solução de anidrido triflico (42,8 g, 0,15 mol) em cloreto de metileno (100mL) foi adicionada gota a gota a 0 °C à solução de 6-hidroxiquinolina (20,00 g, 0,138 mol) e piridina (23 g, 0,277 mol) em cloreto de metileno (500 mL). O banho de resfriamento  foi removido e a solução resultante foi agitada em TA durante 4 horas. A mistura reacional foi lavada com água (3 x 300 mL) e os orgânicos foram secados (MgSO4) e concentrados sob vácuo para fornecer trifluorometanossulfonato de quinolin-6-ila bruto (40g , >100% de produção) como um óleo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 9,00 (d, 1 H, J = 2,8 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,21 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,80 (m, 1 H), 7,64 (m, 1 H); MS (ESI) m/z: 277,9 (M+H+).
[00419] A uma suspensão de trifluorometanossulfonato de quinolin- 6-ila (40 g, 0,14 mol), hidrazona de benzofenona (35,6 g, 0,18 mol), carbonato de césio (74 g, 0,23 mol) e 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (2,5 g, 4,5 mmol) em tolueno desgaseificado (1 L) foi adicionado acetato de paládio (0,013 g, 0,058 mmol). A mistura resultante foi aquecida para 90 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 16 horas, a mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica gel (20 - 30% de EtOAc em pet éter ) para fornecer 1-(difenilmetileno)-2-(quinolin-6-il)hidrazina (32 g, 68,6% de produção). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): ™ 9,22 (s, 1 H), 8,58 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 7,59 - 7,51 (m, 4 H), 7,50 (d, J = 3,6 Hz, 2 H), 7,33 - 7,39 (m, 6 H); MS (ESI) m/z: 324 (M+H+).
[00420] Uma solução de 1-(difenilmetileno)-2-(quinolin-6-il)hidrazina (32 g, 99 mmol) e 4,4-dimetil-3-oxo-pentanonitrila (26 g, 0,15 mol) em etanol (500 mL) foi tratada com HCl concentrado (80 mL, 12 N, 0,96 mol) e a mistura foi aquecida ao refluxo durante a noite. A mistura reacional resfriada foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi lavado com Et2O para remover a difenilcetona. O produto bruto foi dissolvido em EtOAc e neutralizado (pH 8) com solução de Na2CO3 saturada. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo. O resíduo foi também purificado por cromatografia de sílica gel para fornecer 3-t-butil-1-(quinolin-6-il)-1H-pirazol-5-amina (23 g, 87% de produção). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,86 (m, 1 H), 8,39 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,11-8,02 (m, 3 H), 7,54 (m, 1 H), 5,46 (s, 1 H), 5,42 (br s, 2 H), 1,23 (s, 9 H); MS (ESI) m/z (M+H+): 267,2.
[00421] Exemplo B9: Metil hidrazina (0,46, 10 mmol) e 2-fluorofenil acetonitrila (1,63 g, 10 mmol) foram aquecidos para 80 oC na presença de HCl concentrado (1 gota) em etanol (30 mL) durante 18 horas. Solventes foram removidos; solução de NaHCO3 saturada (35 mL) foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etila (2x30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas para fornecer produto bruto que foi purificado por cromatografia (metanol/CH2Cl2) para fornecer 3-(2- fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-5-amina (1,25 g, 65% de produção) como um resíduo espesso. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,86 (td, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,28-7,15 (m, 3H), 5,71 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,28 (brs, 2H), 3,58 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 192,0 (M+H+).
[00422] A uma solução bifásica de 3-(2-fluorofenil)-1-metil-1H- pirazol-5-amina (1,19 g, 6,22 mmol) em acetato de etila (30 mL) e solução de NaHCO3 (30 mL) foi adicionado isopropenilclorofórmioiato (1,28 g, 10,6 mmol) e mistura foi agitada em TA durante 24 horas. Ambas camadas foram separadas; a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (1x30 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas para fornecer produto bruto que foi purificado por cromatografia (acetato de etila/hexano) para fornecer 3-(2-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-5- ilcarbamato de prop-1-en-2-ila (1,15 g, 82% de produção) como uma massa pastosa. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,09 (brs, 1H), 7,90 (td, J = 8,0 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,38-7,22 (m, 3H), 6,54 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,79-4,77 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 1,96 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 276,0 (M+H+).
[00423] Exemplo B10: Uma mistura de cloridrato de 5-hidrazinil-2- metilpiridina de Exemplo B27 (5,0 g, 31,4 mmol) e 4, 4-dimetil-3- oxopentanonitrila (8,3 g, 66,3 mmol) em EtOH (50 mL) foi aquecida ao refluxo durante a noite. A reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em EtOAc e neutralizado com solução de Na2CO3 saturada. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), concentrada em vácuo e purificada por cromatografia de coluna para produzir 3-terc- butil-1-(6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-5-amina (5,2 g, 71 % de produção). 1HNMR (400 MHz, CDCh) ™ 8,72 (s, 1 H), 7,81 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,54 (s, 1 H), 3,71 (br s, 1 H), 2,58 (s, 3 H), 1,29 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 231,2 (M+H+).
[00424] Exemplo B11: A uma solução em agitação de Exemplo B35, (0,240 g, 0,86 mmol) em THF seco (8,0 mL) em TA foi adicionado LiAlH4 (1,0 M em THF, 2,6 mL, 2,6 mmol) e a mistura resultante foi agitada em TA durante 1 hora. A reação foi cuidadosamente saciada pela adição de H2O (0,10 mL), 3M de NaOH (0,10 mL) e H2O (0,20 mL), e a mistura foi agitada em TA durante a noite. A suspensão foi filtrada através de celita e enxaguada com EtOAc (20 mL). O filtrado foi secado (MgSO4) e concentrado para fornecer 2-(5-amino-1-fenil- 1H-pirazol-3-il)-2-metilpropan-1-ol (0,208, 105% de produção) como um óleo amarelo. MS (ESI) m/z: 232,2 (M+H+).
[00425] A uma solução de 2-(5-amino-1-fenil-1H-pirazol-3-il)-2- metilpropan-1-ol (0,208 g, 0,85 mmol) em DMF (2,0 mL) foram adicionados imidazol (0,32 g, 4,7 mmol) e TBSCl (0,39 g, 2,6 mmol). A mistura resultante foi agitada em TA durante 5 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com H2O (10 mL) e extraído com EtOAc (2x20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia para fornecer 3-(1-(terc-butildimetilsililoxi)-2- metilpropan-2-il)-1-fenil-1H-pirazol-5-amina (0,125 g, 42% de produção) como um óleo amarelo-claro. MS (ESI) m/z: 346,3 (M+H+).
[00426] Exemplo B12: Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo B11, Exemplo B36 foi convertido em 3-(1-(terc- butildimetilsililoxi)-2-metilpropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-amina em 42% de produção. 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 5,59 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 1,26 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 284,2 (M+H+).
[00427] Exemplo B13: t-butóxido de potássio (0,51 g, 4,5 mmol) foi dissolvido em DMSO (10 mL) e a esta solução foi adicionado 3-(tiofen- 2-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (1,01 g, 4,5 mmol) em pequenas porções e agitado sob Ar durante 15 minutos. A esta solução foi adicionado 2-iodopropano (1,2 g, 6,8 mmol) lentamente e agitado durante 1 hora em TA. Solução de NH4Cl saturada foi adicionada, o produto foi extraído com EtOAc (2x40 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4) e concentrados em vácuo. Purificação por cromatografia de sílica gel forneceu 1-isopropil- 3-(tiofen-2-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de etila como uma massa pastosa (0,88 g, 73% de produção). 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6): δ 7,47 (dd, J = 3,2 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 4,8 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,12-7,09 (m, 2H), 5,57 - 5,51 (m, 1H), 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 265,0 (M+H+).
[00428] A uma solução de 1-isopropil-3-(tiofen-2-il)-1H-pirazol-5- carboxilato de etila (0,88 g, 3,3 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada solução de LiOH aquosa (0,42 g, 10 mmol, 5 mL) e a mistura foi agitada durante 16 horas em TA. Os solventes foram removidos e o líquido espesso foi diluído com água (5 mL) e acidificado com 3M de solução de HCl para pH 4 - 5. O produto precipitado foi filtrado, lavado com água e secado para fornecer ácido 1-isopropil-3-(tiofen-2-il)-1H- pirazol-5-carboxílico como um sólido branco (0,69 g, 88% de produção).
[00429] A uma solução de ácido 1-isopropil-3-(tiofen-2-il)-1H- pirazol-5-carboxílico (0,68 g, 2,9 mmol) em dioxano (10 mL) foram adicionados trietilamina (0,44 g, 4,3 mmol), difenilfosforilazida (0,95 g, 3,5 mmol) e tricloroetanol (0,86 g, 5,8 mmol) e a mistura foi aquecida para 90 oC durante 4 horas. A mistura foi vertida em 3 M de solução de HCl (40 mL) e o produto foi extraído com EtOAc (2x40 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4) e concentrados em vácuo. Purificação por cromatografia de sílica gel forneceu 1-isopropil-3-(tiofen-2-il)-1H-pirazol-5-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetila (0,88 g, 80% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6):δ 7,36 - 7,34 (m, 3H), 7,07 (dd, J = 5,6 Hz, 4,0 Hz, 1H),6,52 (s, 1H), 5,83 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,95 (s, 2H), 4,66-4,62 (m, 1H), 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 382,0 (M+H+).
[00430] Exemplo B14: Em um procedimento análogo ao Exemplo B8 (método 1), 2-metilquinolina-6-amina (1,00g, 6,32 mmol) e 4,4- dimetil-3-oxopentanonitrila (1,03 g, 8,22 mmol) foram combinados para fornecer 3-terc-butil-1-(2-metilquinolin-6-il)-1H-pirazol-5-amina (428 mg, 24% de produção) como um sólido. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6), ™ 1,24 (s, 9 H), 2,66 (s, 3 H), 5,37 (s, 2 H), 5,43 (s, 1 H), 7,44 (d, J = 8,4, 1 H), 7,97 (s, 2 H), 8,05 (s, 1 H), 8,28 (d, J = 8,4, 1 H); MS (ESI) m/z: 281,2 (M+H+).
[00431] Exemplo B15: a uma suspensão de KCN (1,90 g, 29,1 mmol) em MeOH (35 mL) foi adicionado oxima de 3-bromo-1,1,1- trifluoropropan-2-ona gota a gota (5,00 g, 24,3 mmol) em MeOH (72 mL) em TA. A mistura reacional foi agitada em TA durante 3 horas. A solução foi evaporada e em seguida o resíduo foi dissolvido em EtOAc e agitado em TA. O sólido foi filtrado e o filtrado foi evaporado para obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage: 25M, 10% a 60% de EtOAc/hexano: 550 mL) para obter 3-(trifluorometil)isoxazol-5-amina (1,38 g, 37% de produção). MS (ESI) m/z: 153,0 (M+H+).
[00432] Utilizando o método geral G, 3-(trifluorometil)isoxazol-5- amina (1,38 g, 9,1 mmol) e clorofórmioiato de isopropenila (1,1 g, 9,1 mmol) na presença de LiHMDS (1,0M, 18 mL, 18,2 mmol) foram combinados para produzir 3-(trifluorometil)isoxazol-5-ilcarbamato de prop-1-en-2-ila (0,82 g, 38% de produção). ). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,3 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 1,93 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 237,0 (M+H+).
[00433] Exemplo B16: T-butóxido de potássio (0,29 g, 2,5 mmol) foi dissolvido em DMSO (5 mL) e a esta solução foi adicionado Exemplo B37 (0,50 g, 2,5 mmol) em pequenas porções sob atmosfera de argônio. Após 15 minutos, 2-iodoetano (0,31 mL, 3,8 mmol) foi adicionado lentamente. Após agitar durante 1,5 horas, LC-MS mostrou desaparecimento de material de partida e formação de produto. Solução de NH4Cl saturada foi adicionada, produto foi extraído com acetato de etila (2x40 mL), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas para fornecer produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage: 25M, 5% a 35% de EtOAc/hexano: 340 mL, 35% a 100% de EtOAc/hexano: 300 mL) para fornecer 3-terc- butil-1-etil-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (0,35 g, 61% de produção). MS (ESI) m/z: 225,3 (M+H+).
[00434] A uma solução de 3-terc-butil-1-etil-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (0,35 g, 1,6 mmol) em uma mistura de etanol:dioxano:água (1:1:1, 6 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (0,15 g, 6,2 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite em TA. A solução diluída com EtOAc (50 mL) e 5% de ácido cítrico (50 mL). A fase orgânica separada, lavada com salmoura (20 mL), secada (Na2SO4) e evaporada sob pressão reduzida para fornecer ácido 3-terc-butil-1-etil- 1H-pirazol-5-carboxílico (0,30 g, 98% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):δ 6,64 (s, 1H), 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,22 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 197,3 (M+H+).
[00435] Exemplo B17: T-butóxido de potássio (2,6 g, 23 mmol) foi dissolvido em DMSO (10 mL) e a esta solução foi adicionado Exemplo B37 (4,5 g, 23 mmol) em pequenas porções e agitado sob Ar durante 15 minutos. A esta solução foi adicionado t-butil-bromoacetato (5,4 g, 28 mmol) lentamente a 0 oC com agitação durante 45 minutos em TA. Solução de NH4Cl saturada foi adicionada e produto foi extraído com etilacetato (3x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas para fornecer (7,0 g) produto acoplado como uma massa pastosa. A massa pastosa acima foi dissolvida em TFA (10 mL) e agitada durante 3 horas em TA. Solventes foram removidos, água (100 mL) foi adicionada ao resíduo e produto foi extraído com DCM (3x50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de salmoura, secados (Na2SO4) e concentrados para produzir ácido 2-(3- terc-butil-5-(etoxicarbonil)-1H-pirazol-1-il)acético (5,8 gm, 100%) como uma massa pastosa. 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6): δ 6,78 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,30 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,35-1,30 (m, 12H); MS (ESI) m/z: 255,2 (M+H+).
[00436] A uma solução de ácido (0,41 g, 1,6 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados PyBop (0,84 g, 1,6 mmol), DIEA (0,42 g, 3,2 mmol) e cloridrato de dimetilamina (0,26 g, 3,2 mmol). Após agitando a mistura durante 1 hora em TA, água (50 mL) foi adicionada, e o produto foi extraído com etilacetato (2x30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 3M de solução de HCl (1x30 mL), secadas (Na2SO4) e concentradas para fornecer produto bruto que foi purificado por cromatografia (EtOAc/DCM) para fornecer 3-terc-butil-1- (2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (0,25 g, 55%) como uma pasta espessa. 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6): δ 6,73 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 1,33-1,28 (m, 12H); MS (ESI) m/z: 282,3 (M+H+).
[00437] A uma solução de 3-terc-butil-1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)- 1H-pirazol-5-carboxilato de etila (1,16 g, 4 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado 1M de borano/THF (12 mL, 12 mmol) a 0 oC sob Ar e agitação continuada durante 12 horas a 60 oC. A mistura foi resfriada para 0 oC, saciada com 3M de solução de HCl e aquecida para 60 oC durante 30 minutos. A mistura foi basificada com NaHCO3 sólido para pH de aproximadamente 8 e o produto foi extraído com CHCl3 (2x30 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4) e concentrados em vácuo para fornecer produto bruto. Purificação por cromatografia de sílica gel forneceu 3-terc-butil-1-(2- (dimetilamino)etil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etila como uma massa pastosa (0,47 g, 43% de produção). 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): δ 6,73 (s, 1H), 4,66 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,35 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,34 (s, 6H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,31 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 268,2 (M+H+).
[00438] A uma solução de 3-terc-butil-1-(2-(dimetilamino)etil)-1H- pirazol-5-carboxilato de etila (0,47 g, 1,8 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado LiOH aquoso (0,22 g, 5,3 mmol, 5 mL) e mistura foi agitada durante 16 horas em TA. Solventes foram removidos, o líquido espesso foi diluído com água (5 mL) e acidificado com 50% de solução de ácido acético aquosa para pH 5- 6. O produto foi extraído com EtOAc (2x50 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4) e concentrados em vácuo para fornecer ácido 3-terc-butil-1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-5-carboxílico como uma massa pastosa (0,12 g, 29% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,56 (s, 1H), 4,66 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,53 (s, 6H), 1,17 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 240,3 (M+H+).
[00439] Exemplo B18: 3-t-butilisoxazol-5-amina foi preparado de acordo com o método descrito no WO 99/32111, 0,250.
[00440] Exemplo B19: Uma mistura de 1,1,3,3-tetrametoxipropano (37 g, 226 mmol), cloridrato de terc-butil-hidrazina (28 g, 226 mmol) e HCl concentrado (60 mL, 720 mmol) em EtOH (300 mL) foi aquecida ao refluxo durante a noite. A mistura foi vertida em água e a mistura resultante foi extraída com éter. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4) e concentrados em vácuo para fornecer 1-terc-butil-1H-pirazol (25 g, 89% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™7,73 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 6,17 (s, 1 H), 1,47 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 125,1 [M+H]+.
[00441] HNO3 (11,7 g, 185 mmol) foi adicionado gota a gota a uma mistura de 1-terc-butil-1H-pirazol (23 g, 185 mmol) em H2SO4 concentrado (30 mL) a 0oC. A mistura resultante foi agitada a 0oC durante 30 minutos e foi vertida em quebrado. A mistura aquosa foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4) e concentrados em vácuo para fornecer 1-terc-butil-4-nitro-1H-pirazol (20g, 64 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™β,85 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 1,52 (s, 9 H).
[00442] Uma mistura de 1-terc-butil-4-nitro-1H-pirazol (20 g, 118 mmol) e Pd/C (10 %, 2 g, 1,9 mmol) em MeOH (100 mL) foi hidrogenada sob 1 atmosfera de hidrogênio em TA durante 16 horas. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer 1-terc-butil-1H-pirazol-4-ilamina (15 g, 93%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™7,08 (s, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 3,70 (s, 2 H), 1,41 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 140,1 [M+H]+.
[00443] Exemplo B20: Preparado de acordo com o método descrito no WO 99/32111.
[00444] Exemplo B21: 4,4,4-Trifluoro-3-oxo-butironitrila e fenilhidrazina foram combinados pelo procedimento de Exemplo B22 para fornecer 1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-amina. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) ™ 7,59 - 7,50 (m, 4 H), 7,42 (m, 1 H), 5,78 (s, 1 H), 5,73 (br s, 2 H).
[00445] Exemplo B22: Uma solução de trifluoroacetato de etila (14,2 g, 0,1 mol) e acetonitrila anidroso (5,0 g , 0,12 mol) em THF (100mL) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de NaH (60%, 6,0 g, 0,15 mol) em THF (100mL) a 80 oC. A mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante a noite, e em seguida resfriada para TA. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi diluído com EtOAc e 10 % de HCl aquoso. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo para produzir 4,4,4-Trifluoro-3-oxo-butironitrila bruto (15 g), que foi utilizado sem outra purificação.
[00446] Uma solução de metilhidrazina (5,0 g, 60 mmol) e 4,4,4- trifluoro-3-oxo-butironitrila (9,8 g, 71 mmol) em EtOH (50 mL) foi tratada com HCl concentrado (5 mL) e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante a noite. O solvente foi removido em vácuo e o produto bruto foi dissolvido em EtOAc lavado com solução de Na2CO3 aquosa saturada até as lavagens ficarem pH 8. Os orgânicos foram concentrados e purificados por HPLC preparativa para fornecer 2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-ilamina (2,07 g, 21 % de produção). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6), ™ 5,57 (s, 1 H), 5,54 (br s, 2 H), 3,55 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 166,1 (M+H+).
[00447] Exemplo B23: Exemplo B37 (3,3 g, 17 mmol) foi adicionado a uma solução de t-butóxido de potássio (1,9 g, 17 mmol) em DMSO (40 mL) e a reação foi agitada sob argônio durante 15 minutos. 2- Bromopropano (2,9 g, 24 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada 2 horas em TA. Água foi em seguida adicionada e a solução foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). Os orgânicos foram lavados com água e salmoura, secados (MgSO4) e concentrados sob pressão reduzida. Cromatografia forneceu 3-terc-butil-1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (1,65 g, 41% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6,64 (s, 1 H), 5,31 (m, 1 H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,37 (d, J = 6,4 Hz, 6 H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,14 (s, 9 H). MS (ESI) m/z: (M+H+) 239,2.
[00448] Uma solução compreendida de LiOH (2,3 g, 9 mmol) em água (12 mL) foi adicionada a uma solução de 3-terc-butil-1-isopropil- 1H-pirazol-5-carboxilato de etila (2,3 g, 9 mmol) em THF (24 mL) e a mistura reacional foi aquecida para 50 °C durante a noite. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com água. O pH da solução foi ajustado para pH 5 e a solução foi extraída com EtOAc. Os orgânicos foram lavados com água e salmoura, secados (MgSO4) e concentrados sob pressão reduzida para fornecer ácido 3-terc-butil-1- isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico (1,85 g, 93 % de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 6,62 (s, 1 H), 5,37 (m, 1 H), 1,35 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 1,22 (s, 9 H). MS (ESI) m/z: (M+H+) 211,2
[00449] A uma solução em agitação de ácido 3-terc-butil-1-isopropil- 1H-pirazol-5-carboxílico (7,92 g, 38 mmol) e trietilamina (5,7 g, 56 mmol) em 1,4-dioxano (80 mL) foi adicionado azida de difenilfosforila (12 g, 44 mmol). A mistura reacional resultante foi agitada 30 minutos em TA. 2,2,2-Tricloroetanol (78 g, 527 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida para 100 oC. Após 4 horas, a reação completada foi diluída com salmoura e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, secada (MgSO4), e concentrada em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia forneceu 3-terc-butil-1- isopropil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetila (4,0 g, 31% de produção). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,85 (s, 1 H), 5,94 (s, 1 H), 4,90 (s, 2 H), 4,37 (m, 1 H), 1,27 (d, J = 7,2 Hz, 6 H), 1,18 (s, 9 H). MS (ESI) m/z: 356,1 (M+H+).
[00450] Exemplo B24: ácido 4-Fluorofenilborônico (1,0 g, 7,15 mmol) foi reagido com Exemplo B38 (1,56 g, 10,7 mmol) na presença de acetato de cobre (II) (1,95 g, 10,7 mmol) a 80oC durante 3 horas em piridina (15 mL) para fornecer o produto, 1-(4-fluorofenil)-3- isopropil-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (0,95g, 48% de produção). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,45 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 6,9 (s, 1H), 4,17 (q, J = 6 Hz , 2H), 2,9 (m, 1H), 1,25 (d, J = 6 Hz , 6H), 1,18 (d, J = 6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z : 277,0 (M+H+). O éster etílico (0,9g, 3,3 mmol) foi hidrolisado com monoidrato de hidróxido de lítio (0,67g, 16,0 mmol) em uma mistura de THF/etanol/água para fornecer ácido 1-(4-fluorofenil)-3-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico (0,71g, 88% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,47 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 2,97 (m, 1H), 1,25 (d, J =6Hz , 6H), 1,17 (t, J = 6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z : 249,0 (M+H+).
[00451] Exemplo B25: ácido 3-Cianofenilborônico (0,4 g, 2,74 mmol), foi reagido com Exemplo B38 (0,5 g, 2,74 mmol) na presença de acetato de cobre (II) (0,5 g, 2,74 mmol) a 80 oC durante 3 horas em piridina (3,5 mL) para fornecer 1-(3-cianofenil)-3-isopropil-1H-pirazol-5- carboxilato de etila (0,18g, 24% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,06 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,02 (s , 1H), 4,20 (q, J =6Hz , 1H), 3,00 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,20 (t, J = 6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z : 284,2 (M+H+). Hidrólise do éster com monoidrato de hidróxido de lítio forneceu ácido 1-(3- cianofenil)-3-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico em 94% de produção. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,02 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 6,97 (s , 1H), 3,00 (m, 1H), 1,26 (q, J = 6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z : 256,0 (M+H+).
[00452] Exemplo B26: 6-(2-(Difenilmetileno)hidrazinil)quinolina (4,0  g, 12,3 mmol) e 4-metil-3-oxo-pentanonitrila (1,5 g, 13,5 mmol) foram combinados pelo procedimento de Exemplo B8 (método 2) para fornecer 5-isopropil-2-quinolin-6-il-2H-pirazol-3-ilamina (1,1 g, 35,5% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,93 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 1 H), 8,21-8,18 (m, 2 H), 8,05-8,02 (m, 2 H), 7,44 (dd, J = 8,4, 4,4 Hz, 1 H), 5,56 (s, 1 H), 3,85 (br s, 2 H), 2,97 (m, 1 H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 253,2 (M+H+).
[00453] Exemplo B27: A uma solução a 0 oC de 6-metilpiridin-3- amina (12 g, 0,11 mol) em HCl concentrado (40 mL) foi adicionada uma solução de NaNO2 (7,7 g, 110 mmol) em água (30 mL) e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 1 hora. Uma solução de SnCl2 (50 g, 0,22 mol) em HCl concentrado (60 mL) foi adicionada a 0 oC. A solução reacional foi aquecida para TA e agitada durante 2 horas. O precipitado foi coletado por filtração para fornecer cloridrato de 5- hidrazinil-2-metilpiridina (10 g, 57% de produção) que foi utilizado sem outra purificação.
[00454] Uma mistura de cloridrato de 5-hidrazinil-2-metilpiridina (5,0 g, 31 mmol) e 4,4,4-trifluoro-3-oxo-butironitrila (9,0 g, 65 mmol) em etanol (50 mL) foi tratada com HCl concentrado (5,0 mL, 60 mmol) e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante a noite. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc e neutralizado com solução de Na2CO3 saturada. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), concentrada em vácuo e purificada por HPLC preparativa para fornecer 2-(6-metil-piridin-3-il)-5-trifluorometil-2H- pirazol-3-ilamina (1,3 g, 10% de produção durante 2 etapas). 1HNMR (400 MHz, CDCh) ™ 9,17 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,40 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,97 (s, 1 H), 2,80 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 243,2 (M+H+).
[00455] Exemplo B28: Uma solução de ciclopentanocarboxilato de etila (preparada por esterificação de ácido ciclopentanocarboxílico comercialmente disponível , 30 g, 0,21 mol) e acetonitrila (10,1 g, 0,25 mol) em THF seco (80 mL) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de NaH (12,5 g, 0,31 mol) em THF seco (80 mL) e a mistura resultante foi refluxada durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e dividida entre água e EtOAc. A camada aquosa foi separada, ajustada para pH 8 e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), e concentrados para fornecer 3-ciclopentil-3- oxopropanonitrila (26 g, 90% de produção), que foi utilizado na próxima etapa sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™4,06 (s, 2 H), 2,92 (m, 1 H), 1,41 - 1,77 (m, 8 H).
[00456] Cloridrato de hidroxilamina (6 g, 86 mmol) e 3-ciclopentil-3- oxopropanonitrila (10 g, 73 mmol) foram adicionados a uma solução de NaOH (9 g, 225 mmol) em água (100 mL) e a mistura resultante foi aquecida a 50 oC durante a noite. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e secado para fornecer 3- ciclopentilisoxazol-5-amina (6,7 g, 61% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™6,43 (s, 2 H), 4,77 (s, 1 H), 2,84 (m, 1 H), 1,87- 1,51(m, 8 H); MS (ESI) m/z: 153,1 (M+H+).
[00457] Exemplo B29: Uma solução de nBuLi em hexanos (242 mL, 387 mmol) foi adicionada a -78 °C à solução de diisopropilamina (39,1 g, 387 mmol) em THF anidroso (300 mL) e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos a -78 °C. Uma solução de ciclopentanocarboxilato de etila (50 g, 352 mmol) em THF anidroso (150 mL) foi adicionada gota a gota em uma mistura e a mistura reacional foi agitada a -78 oC durante 1 hora. Iodometano (79,2 g, 558 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura resultante foi aquecida para TA e agitada durante a noite. A mistura foi vertida em água e extraída com éter etílico. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4) e concentrados em vácuo para fornecer 1-metilciclopentanocarboxilato de etila (47 g, 85%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ™4,03 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,37 - 2,03 (m, 8 H), 1,15-1,12 (m, 6 H).
[00458] 1-Metilciclopentanocarboxilato de etila (47 g, 301 mmol), acetonitrila (14,5 g, 363mmol), NaH (18 g, 450 mmol), NaOH (6,8 g, 170 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (4 g, 57 mmol) foram sequencialmente combinados por um procedimento análogo ao Exemplo B28 para fornecer 3-(1-metilciclopentil)isoxazol-5-amina (7 g, 70 % de produção durante 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 6,41 (s, 2 H), 4,81 (s, 1 H), 1,91 - 1,86 (m, 2 H), 1,67-1,48 (m, 6 H), 1,19 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 167,1 (M+H+).
[00459] Exemplo B30: a uma suspensão de Na2COβ (36 g, 339 mmol) em CH2Cl2 (300 mL) foram adicionados 1-t-butil-1H-pirazol de Exemplo B19 (21 g, 170 mmol) e Br2 (9 mL), e a mistura resultante foi agitada em TA durante a noite. O sólido foi removido por filtração e a massa filtrante foi lavada com CH2Cl2. Os filtrados foram lavados com água e salmoura, secados (MgSO4), e concentrados para fornecer 4- bromo-1- t-butil-1H-pirazol bruto (29 g, 85%), utilizado sem outra purificação. 1H RMN (300 MHz, CDCh/ ™ 7,49 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 1,53 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 203 [M+H]+.
[00460] A uma solução a -78 °C de 4-bromo-1-t-butil-1H-pirazol (15 g, 74,3 mmol) em THF anidroso (100 mL) foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexano, 53 mL, 132 mmol) sob N2, e a mistura resultante foi agitada a -78oC durante 30 minutos. Excesso de gelo seco foi adicionado a -78 oC, e a mistura foi aquecida lentamente para TA e agitada durante a noite. A reação foi concentrada em vácuo, água foi adicionada e o pH foi ajustado para pH 3 pela adição de 2N de HCl aquoso. A solução aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos foram lavados com salmoura, secados (MgSO4) e concentrados em vácuo. O resíduo foi recristalizado (EtOAc-pet. éter) para fornecer ácido 1-t-butil- 1H-pirazol-4-carboxílico (8,0 g, 67 % de produção). 1H RMN (300 MHz, CDCh): ™ 8,10 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 1,64 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 168,9 [M+H]+.
[00461] Exemplo B31: Ciclopentil-3-oxopropanonitrila (8 g, 0,058 mol), metilhidrazina (40 % de aquoso, 32,5 g , 0,29 mol) e HCl concentrado (40 mL, 0,48 mol) foram combinados em EtOH (200 mL) e a mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante a noite. A mistura foi concentrada em vácuo, vertida em água e lavada com EtOAc (3 x 100 mL). A porção aquosa foi basificada para pH 8 com NaHCO3 aquoso e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). Os extratos foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4) e concentrados em vácuo. Cristalização de EtOAc forneceu 5-ciclopentil-2-metil-2H- pirazol-3-ilamina (2,1 g, 22 % de produção). 1HNMR (400 MHz, DMSO- d6): ™5,05 (s, 1 H), 4,95 (s, 2 H), 3,39 (s, 3 H), 2,75 (m, 1 H), 1,78 (m, 2 H), 1,62 - 1,50 (m, 6 H); MS (ESI) m/z: 166,2 [M + H]+.
[00462] Exemplo B32: Em uma mistura de bicarbonato de sódio saturado:tolueno:etanol (1:2:1) (20 mL) foram dissolvidos 2-terc-butil-4- cloropirimidina-5-carboxilato de metila (2,71 g, 11,85 mmol), ácido fenilborônico (2,88 g, 23,7 mmol) e a isto foi adicionado tetracis- (trifenilfosfina)paládio(0) (300 mg). A reação agitada a 75 oC, sob Ar, durante a noite. Após diluição com acetato de etila (75 mL) e água (75 mL), a mistura foi filtrada através de celita e a fase orgânica separada. A fase orgânica foi lavada com 5% de ácido cítrico (75 mL), salmoura (75 mL), secada (Na2SO4) e evaporada em pressão reduzida para fornecer um semi-sólido/óleo. O sólido foi purificado por cromatografia (Coluna Biotage Si-40 , 5-30% de acetato de etila/Hex - 900 mL) para fornecer um óleo espesso claro, que solidificou-se em um sólido branco identificado como 2-terc-butil-4-fenilpirimidina-5-carboxilato de metila (2,58 g, 81% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6), ™ 1,39 (s, 9 H), 3,70 (s, 3 H), 7,49 - 7,52 (m, 3 H), 7,61-7,63 (m, 2 H),  9,04 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 271,3 (M+H+).
[00463] Em uma mistura de 1:1:1 de metanol:dioxano:água (15 mL) foram colocados 2-terc-butil-4-fenilpirimidina-5-carboxilato de metila (2,58 g, 9,54 mmol) e hidrato de hidróxido de lítio (1,20 g, 28,6 mmol). A solução foi agitada em TA durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (70 mL) e lavada com 5% de ácido cítrico (100 mL). A fase orgânica lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e evaporada em pressão reduzida para fornecer um sólido branco, identificado como ácido 2-terc-butil-4-fenilpirimidina-5-carboxílico (2,31 g, 94%de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6), ™ 1,38 (s, 9 H), 7,48-7,50 (m, 3 H), 7,64-7,67 (m, 2 H), 9,01 (s, 1 H), 12,75 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 257,3 (M+H+).
[00464] Exemplo B33: Em etanol (25 mL) foi colocado cloridrato de pivalamidina (1,138 g, 8,33 mmol). Isto foi tratado com 21% de etóxido de sódio em etanol (2,70 g, 8,33 mmol) e agitado em TA durante 15 minutos. A isto foi adicionado 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3- oxobutanoato de etila (2,00 g, 8,33 mmol) em etanol (10 mL) e agitado em TA durante a noite. A mistura foi aquecida ao refluxo durante 1 hora, resfriada para TA e evaporada em pressão reduzida para fornecer uma suspensão. A suspensão foi dissolvida em uma mistura de acetato de etila (75 mL) e 5% de ácido cítrico (75 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e evaporada em pressão reduzida para fornecer um óleo espesso identificado como 2- terc-butil-4-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato de etila (1,67 g, 72% de produção). MS (ESI) m/z: 277,0 (M+H+).
[00465] Exemplo B34: Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo B32, 2-terc-butil-4-cloropirimidina-5-carboxilato de metila (0,849 g, 3,71 mmol), ácido N-metilindol-5-borônico (1,30 g, 7,43 mmol) e tetracis-(trifenilfosfina)paládio(0) (86 mg) foram combinados para fornecer 2-terc-butil-4-(1-metil-1H-indol-5-il)pirimidina-5- carboxilato de metila (898 mg, 74% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ™ 1,40 (s, 9 H), 3,70 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 6,57 (s, 1 H), 7,41-7,44 (m, 2 H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 8,94 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 324,0 (M+H+).
[00466] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo B32, 2- terc-butil-4-(1-metil-1H-indol-5-il)pirimidina-5-carboxilato de metila (898 mg, 2,78 mmol) e hidrato de hidróxido de lítio (466 mg, 11,11 mmol) foram combinados para fornecer ácido 2-terc-butil-4-(1-metil-1H-indol- 5-il)pirimidina-5-carboxílico (833 mg, 97% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ™ 1,39 (s, 9 H), 3,82 (s, 3 H), 6,54 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,52 (m, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 8,91 (s, 1 H), 12,70 (s, 1H); MS (ESI) m/z: 310,0 (M+H+).
[00467] Exemplo B35: Uma solução de acetonitrila anidroso (2,3 g, 56 mmol) em THF (100 mL) foi adicionada gota a gota a 80 °C a uma mistura de NaH (60%, 2,8 g, 70 mmol) e 2-ciano-2-metilpropanoato de metila (6 g, 47 mmol ) em THF (100 mL). A mistura reacional resultante foi aquecida ao refluxo durante 8 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com 10 % de HCl, água e salmoura. Os orgânicos foram secados (MgSO4) e concentrados em vácuo para obter 2,2-dimetil-3-oxopentanodinitrila bruto (4 g), que foi utilizado para a próxima etapa de reação sem outra purificação.
[00468] Uma solução de 2,2-dimetil-3-oxopentanodinitrila (4,0 g, 29 mmol) e sal de HCl de fenil-hidrazina (4,6 g, 31 mmol) em EtOH (50 mL) foi tratada com 2 N de solução de HCl (10 mL, 20 mmol). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 4 horas. Após resfriamento, a mistura foi neutralizada com NaHCO3 para pH 7-8 e em seguida extraída com EtOAc (3 x 100 mL). Os orgânicos foram concentrados e o resíduo foi purificado por cromatografia para fornecer 2-(5-amino-1-fenil-1H-pirazol-3-il)-2-metilpropanonitrila (3,5 g, 33% de  produção, 2 etapas). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): ™ 7,56 - 7,31 (m, 5 H), 5,52 (s, 1 H), 5,45 (br s, 2 H), 1,61 (s, 6 H); MS (ESI) m/z: 227,1(M+H+).
[00469] Uma solução de 2-(5-amino-1-fenil-1H-pirazol-3-il)-2-metil- propionitrila (1,0 g, 7,4 mmol) e NaOH aquoso (2 M, 11 mL, 22 mmol) em EtOH (10 mL) foi aquecida para 70 oC durante 12 horas. A mistura reacional foi dividida entre éter e água e a solução aquosa foi acidificada com HCl para pH 4-5. O aquoso foi extraído com EtOAc (3 x 50 mL) e os extratos foram concentrados em vácuo para fornecer ácido 2-(5-amino-1-fenil-1H-pirazol-3-il)-2-metilpropanóico bruto (0,7 g, 39% de produção) que foi utilizado sem outra purificação.
[00470] H2SO4 concentrado (0,5 mL) foi adicionado a uma solução de ácido 2-(5-amino-1-fenil-1H-pirazol-3-il)-2-metilpropanóico (0,7 g, 28,5 mmmol) em EtOH (10 mL) e a reação foi aquecida a 45 oC durante 2 horas. A solução reacional foi neutralizada com NaHCO3 aquoso e em seguida extraída com EtOAc (3 x 20 mL). Os extratos combinados foram lavados com solução de NaHCO3 aquosa, secados (Na2SO4), e concentrados em vácuo para fornecer 2-(5-amino-1-fenil- 1H-pirazol-3-il)-2-metilpropanoato de etila (710 mg, 91% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,52 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,35 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,47 (s, 1 H), 5,35 (br s, 2 H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,50 (s, 6 H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 274,1(M+H+).
[00471] Exemplo B36: Uma solução de 2,2-dimetil-3-oxo- pentanodinitrila (9 g, 66 mmol) e metil-hidrazina (3 g, 66 mmol) em EtOH (100 mL) foi tratada com HCl concentrado (16,5 mL, 198 mmol) e a mistura resultante foi refluxada durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia para fornecer 2-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2- metilpropanonitrila (2,7 g, 25% de produção). 1H RMN (300 MHz, CDCh/ ™ 5,56 (s, 1 H), 3,63 (s, 3 H), 1,67 (s, 6 H); MS (ESI) m/z: 165,2 [M+H]+.
[00472] Uma mistura de 2-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2- metilpropanonitrila (1,4 g, 8,5 mmol) em EtOH (30 mL) foi tratada com H2SO4 concentrado (3 mL) e a mistura resultante foi refluxada durante 10 dias. A mistura reacional foi neutralizada com solução de NaHCO3 aquosa saturada, e a mistura foi extraída com EtOAc. Os orgânicos foram lavados com salmoura, secados (MgSO4) e concentrados em vácuo. Recristalização (EtOAc/éter de petróleo) forneceu 2-(5-amino- 1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-metilpropanoato de etila (0,8 g, 44% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ™5,13 (s, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 4,00 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,41 (s, 3 H), 1,11 (t, J = 6,9 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 212,0 [M+H]+.
[00473] Exemplo B37: Metal de sódio (13,8 g, 0,5 mol) foi adicionado em porções a EtOH anidroso gelado (700 mL). Após completa dissolução do Na, uma mistura de 3,3-dimetilbutan-2-ona (50 g, 0,5 mol) e éster dietílico de ácido oxálico (77 mL, 0,5 mol) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi agitada em banho de gelo-sal e até TLC ter indicado conclusão da reação. Ácido acético (38,1 mL, 0,5 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada em TA durante 30 minutos. A mistura reacional foi resfriada em um banho de gelo-sal e tratada com hidrato de hidrazina (29,4 g, 0,5 mol). Após completa adição, a mistura foi aquecida para TA e agitada até ser julgada completa por TLC. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e novamente dissolvida em EtOAc. A solução de EtOAc foi lavada com NaHCO3, salmoura e água, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. O sólido resultante foi lavado com éter de petróleo frio para fornecer 3-terc-butil-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (49 g, 50% de produção durante duas etapas) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCh): ™ 6,65 (s, 1 H), 4,38 (q, J = 6,8 Hz, 2 H),  1,39 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,35 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 197,2 (M+H+).
[00474] Exemplo B38: Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo B37, 3-metilbutan-2-ona (100 g, 1,16 mol) foi convertido em 3-isopropil-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (90 g, 42 % de produção, duas etapas) como um sólido não totalmente branco. 1H RMN (300 MHz, CDCh): ™ 12,00 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 4,30 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,00 (m, 1 H), 1,46 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 183,3 (M+H+).
[00475] Exemplo B39: Ácido nítrico (2 mL) foi adicionado a uma solução agitada de indazol (5,0 g, 42 mmol) em ácido acético (40 mL) a 0oC. A mistura resultante foi agitada em TA durante 30 minutos. Anidrido acético (6 mL) foi adicionado em uma porção e a mistura foi agitada a TA durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia para fornecer 3- nitro-1H-indazol (3,4 g, 49% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): ™ 14,46 (s, 1 H), 8,12 (m, 1 H), 7,76 (m, 1 H), 7,57 (m, 1 H), 7,48 (m, 1 H).
[00476] H2SO4 concentrado (2 mL) foi adicionado a uma suspensão de 3-nitro-1H-indazol (3,4 g, 21 mmol) em 2-metil-propan- 2-ol (30 mL) e a mistura resultante foi aquecida para 180 oC em uma bomba de aço. A mistura reacional foi resfriada para TA e diluída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4) e concentrada para fornecer 1-terc-butil-3-nitro-1H-indazol (3,4 g, 76%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™8,18-8,15 (m, 2 H), 7,59 - 7,49 (m, 2 H), 1,76 (s, 9 H).
[00477] Uma mistura de 1-terc-butil-3-nitro-1H-indazol (3,0 g, 14 mmol) e Pd/C (1 g ) em MeOH (50 mL) foi hidrogenada (1 atm) em TA durante 2 horas. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia para fornecer 1-terc-butil- 1H-indazol-3-ilamina (1,7 g, 68% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™7,67 (m, 1 H), 7,52 (m, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 6,89 (m, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 1,58 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 190,1 [M+H+].
[00478] Exemplo B40: em etanol (40 mL) foi colocado cloridrato de t-butilcarbamidina (3,71 g, 27,2 mmol). Isto foi tratado com 21% de etóxido de sódio em etanol (8,80 g, 27,2 mmol) e agitado em TA durante 15 minutos. A isto foi adicionado o etoximetilenomalonato de dietila (5,87 g, 27,2 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante a noite em TA. A mistura reacional foi refluxada durante 1 hora e em seguida resfriada para TA. A solução foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em água (100 mL) e o pH ajustado para 3-4 (tornassol úmido) com ácido acético. A mistura formou um precipitado. O sólido coletado por filtração, lavado com água (50 mL) e secado sob vácuo para obter 2-terc-butil-4-hidroxipirimidina-5-carboxilato de etila (2,18 g, 36% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,6 (brs, 1H), 8,44 (s, 1H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,25 (s, 9H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 225,0 (M+H+).
[00479] Em POCl3 frio (~0 °C) (20 mL) foi gotejado trietilamina (0,55 mL) com agitação. A isto foi adicionado em partes de 2-terc-butil-4- hidroxipirimidina-5-carboxilato de etila (2,18 g, 9,72 mmol). A mistura em seguida aquecida para 40 °C e agitada sob argônio durante 1 hora. A mistura foi evaporada até ficar livre de POCl3, diluída com CHCl3 (100 mL) e vertida cuidadosamente em gelo (300 mL). A solução foi agitada em TA até fundir-se. A fase orgânica foi separada, lavada com bicarbonato de sódio (100 mL), água (100 mL) e secada (Na2SO4). Os solventes evaporados para fornecer 2-terc-butil-4-cloropirimidina-5- carboxilato de etila (2,0 g, 85% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,12 (s, 1H), 4,34 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,33 (s, 9H), 1,27 (t, J = 6,8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 243,0 (M+H+).
[00480] A uma solução de 2-terc-butil-4-cloropirimidina-5- carboxilato de etila (0,30g, 1,24 mmol) em NMP (3 mL) foi adicionada  morfolina (0,54 g, 6,16 mmol) e ela foi aquecida a 80 °C durante 1,5 horas. A reação foi checada por LC-MS, água foi adicionada e a solução foi extraída com acetato de etila (3x). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e solvente foi removido para obter 4-(5-(3-terc-butil-5-(etoxicarbonil)-1H-pirazol-1-il)piridin-2- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila. MS (ESI) m/z: 294,0 (M+H+).
[00481] A uma suspensão agitada de 2-terc-butil-4- morfolinopirimidina-5-carboxilato de etila (0,36 g, 1,24 mmol) em 1:1:1 de THF/EtOH/H2O (9 mL) em TA foi adicionado LiOH-^O (130 mg, 4,95 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite em TA. A mistura reacional foi checada por LC-MS e a reação completada foi concentrada a um resíduo aquoso, acidificada (pH 3-4) com 3M de HCl e a solução foi extraída com EtOAc (3x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (1x), secados (MgSO4), filtrados e concentrados. O bruto foi dissolvido em isopropanol e o sólido (LiCl e NaCl) foi filtrado e lavado com isopropanol. O filtrado foi concentrado para obter o produto desejado ácido 2-terc-butil-4-morfolinopirimidina- 5-carboxílico (0,15 g, 46% de produção). MS (ESI) m/z: 266,0 (M+H+).
[00482] Exemplo B41: Em uma mistura de NaHCOβ saturado:tolueno:etanol (1:2:1) (8 mL) foi dissolvido 2-terc-butil-4- cloropirimidina-5-carboxilato de etila de Exemplo B40 (300 mg, 1,24 mmol), ácido 3-fluorofenilborônico (350 mg, 2,47 mmol) e a isto foi adicionado tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (29 mg). A mistura foi aquecida durante a noite a 75 °C sob Ar. A mistura foi diluída com EtOAc (25 mL) e água (25 mL). A mistura foi filtrada para remover insolúveis e a fase orgânica separada, lavada com 5% de ácido cítrico (25 mL), em seguida bicarbonato de sódio saturado (25 mL) e salmoura (25 mL). Os solventes evaporados em pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (Biotage: 25M, 5-50% de EtOAc/Hex - 550 mL) para fornecer 2-terc-butil-4-(3- fluorofenil)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,27 g, 72% de produção).
[00483] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo B40, 2- terc-butil-4-(3-fluorofenil)pirimidina-5-carboxilato (0,27 g, 0,89 mmol) foi tratado com LiOH^O (86 mg, 3,57 mmol) para fornecer ácido 2-terc- butil-4-morfolinopirimidina-5-carboxílico (0,23 g, 92% de produção). MS (ESI) m/z: 275,0 (M+H+).
[00484] Exemplo B42: Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo B41, 2-terc-butil-4-cloropirimidina-5-carboxilato de etila de Exemplo B40 (0,30 g, 1,24 mmol) e ácido piridin-3-ilborônico (1,8 g, 1,48 mmol) na presença de tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (71 mg, 0,062 mmol) foram combinados para produzir 2-terc-butil-4-(piridin-3- il)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,10 g, 28% de produção).
[00485] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo B39, 2- terc-butil-4-(piridin-3-il)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,17 g, 0,60 mmol) foi tratado com LiOH^O (57 mg, 2,38 mmol) para fornecer ácido 2-terc-butil-4-(piridin-3-il)pirimidina-5-carboxílico (0,11 g, 72% de produção). MS (ESI) m/z: 258,0 (M+H+).
[00486] Exemplo B43: Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo B40, 2-terc-butil-4-cloropirimidina-5-carboxilato de etila de Exemplo B40 (0,30g, 1,24 mmo) e 1-metilpiperazina (0,62 g, 6,18 mmol) na presença de NMP (quantidade catalítica) foram combinados para produzir ácido 2-terc-butil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidina-5- carboxílico (0,11 g, 32% de produção). MS (ESI) m/z: 279,0 (M+H+).
[00487] Exemplo B44: Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo B40, 2-terc-butil-4-cloropirimidina-5-carboxilato de Exemplo B40 (0,30g, 1,24 mmo) e piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,15 g, 6,18 mmol) na presença de NMP (quantidade catalítica) foram combinados para produzir ácido 4-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1- il)-2-terc-butilpirimidina-5-carboxílico (0,36 g, 80% de produção). MS (ESI) m/z: 365,0 (M+H+).
[00488] Exemplo B45: em etanol (10 mL) foram colocados o cloridrato de terc-butilhidrazina (1,35 g, 10,8 mmol) e 2- ((dimetilamino)metileno)-3-oxobutanoato de etila (2,00 g, 10,8 mmol). A mistura aquecida ao refluxo e agitada durante 2 horas, resfriada para TA e agitada durante a noite. A mistura foi evaporada em pressão reduzida para fornecer um óleo que foi dissolvido em éter (25 mL) e lavado sucessivamente com água (25 mL), bicarbonato de sódio saturado (25 mL) e salmoura (25 mL), secado (Na2SO4), evaporado em pressão reduzida e purificado por cromatografia (Coluna Biotage S1-25 , 10-40% de acetato de etila/Hex) para fornecer 1-terc-butil-5- metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (1,48 g, 65% de produção) como um óleo. MS (ESI) m/z: 211,0 (M+H+).
[00489] Em uma mistura de etanol:água:dioxano (1:1:1, 21 mL) foram colocados 1-terc-butil-5-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (1,48 g, 7,04 mmol) e hidrato de hidróxido de lítio (886 mg, 21,12 mmol). A reação foi agitada a 40 oC durante 3 horas e em seguida em TA durante a noite. A reação foi diluída com água (25 mL) e éter (25 mL). A camada de éter foi descartada e a fase aquosa tornada acídica (pH~=4) com 1N de HCl. A fase acídica foi em seguida extraída com acetato de etila (2 x 25 mL) e as camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4), evaporadas em pressão reduzida para fornecer ácido 1-terc-butil-5- metil-1H-pirazol-4-carboxílico como um sólido branco (1,12 g, 87% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ™ 1,56 (s, 9 H), 2,67 (s, 3 H), 7,65 (s, 1 H), 12,13 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 183,0 (M+H+).
[00490] Exemplo B46: Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo B45, 1-terc-butil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (750 mg, 2,84 mmol) foi convertido em ácido 1-terc-butil-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico (646 mg, 94% de produção) utilizando hidrato de hidróxido de lítio (357 mg, 8,51 mmol). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6), ™ 1,63 (s, 9 H), 7,92 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 259,0 (M+Na+).
[00491] Exemplo B47:Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo B17, ácido 1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-5-isopropil-1H- pirazol-3-carboxílico foi sintetizado de 3-isopropil-1H-pirazol-5- carboxilato de etila como um sólido branco (0,35 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,56 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,92-2,88 (m, 4H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 240,0 (M+H+).
[00492] Exemplo B48: NaH (6,8 g, 0,17 mol) foi adicionado em porções à solução a 0 oC de 1H-pirazol (10 g, 0,15 mol) em DMF (150 mL) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. 2-Iodopropano (30 mL, 0,3 mol) foi adicionado gota a gota à mistura acima a 0 oC, em seguida a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 10 horas. H2O foi adicionado e a mistura foi extraída com éter etílico (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, e concentradas em vácuo. O resíduo foi destilado sob pressão reduzida para fornecer 1-isopropil-1H-pirazol (6,6 g, 40 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 6,17 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 4,46 (m, 1 H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 6 H).
[00493] A uma solução de 1-isopropil-1H-pirazol (5 g, 45,5 mmol) em H2SO4 concentrado (50 mL) foi adicionado KNO3 (5,0 g, 50 mmol) em porções a 0 oC. Após a adição, a mistura resultante foi aquecida para 500 oC durante 8 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e vertida em água gelada, e a mistura foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com solução de Na2CO3 saturada, salmoura, e foram secados sobre Na2SO4, e concentrados em vácuo. Cromatografia em sílica gel forneceu 1-isopropil-4-nitro-1H-pirazol (3,2 g, 46 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™8,99 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 4,65 (m, 1 H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 6 H).
[00494] Uma solução de 1-isopropil-4-nitro-1H-pirazol (3 g, 19 mmol) em EtOH (30 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 2 horas na presença de 10 % de Pd/C (300 mg). O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 1-isopropil-1H-pirazol-4-ilamina (1,8 g, 75,0% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™6,99 (s, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 4,23 (m, 1 H), 3,70 (s, 2 H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 126,2[M+H]+.
[00495] Exemplo B49: Em oxicloreto de fósforo frio (~0 oC) (40 mL) foi cuidadosamente adicionado trietilamina (1,87 mL) com agitação. A isto foi adicionado, em partes, 4-hidróxi-2-metilpirimidina-5-carboxilato de etila (5,00 g, 27,4 mmol). A mistura em seguida aquecida para 40 oC e agitada sob argônio durante 2 horas. A mistura foi evaporada livre de oxicloreto de fósforo, diluída com clorofórmio (150 mL) e vertida cuidadosamente em gelo (~400 mL) e deixada aquecer para TA. A fase orgânica foi separada, lavada com bicarbonato de sódio saturado (75 mL), em seguida salmoura (100 mL) e secada sobre sulfato de sódio. Os Solventes evaporados para fornecer um óleo espesso que foi purificado por cromatografia (Coluna Biotage Si-40 , 15-40% de acetato de etila/hexano) para fornecer 4-cloro-2-metilpirimidina-5- carboxilato de etila como um óleo claro (2,96 g,53% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 1,31 (t, 3 H), 2,66 (s, 3 H), 4,34 (q, 2 H), 9,06 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 201,0 (M+H+).
[00496] Em uma mistura de NaHCO3 saturado:tolueno:etanol (1:2:1) (12 mL) foi dissolvido 4-cloro-2-metilpirimidina-5-carboxilato de etila (500 mg, 2,49 mmol), ácido N-metilindol-5-borônico (872 mg, 4,98 mmol) e a isto foi adicionado tetracis(trifenilfosfina)-paládio(0) (58 mg).  A reação agitada a 75 oC, sob Ar, durante a noite. A reação foi deixada resfriar para TA, diluída com acetato de etila (25 mL) e água (25 mL) e filtrada livre de insolúveis. A fase orgânica foi lavada com 5% de ácido cítrico (25 mL), bicarbonato de sódio saturado (25 mL) e salmoura (25 mL), evaporada em pressão reduzida para fornecer uma espuma espessa avermelhada, e purificada por cromatografia (Coluna Biotage Si-25 , 15-40% de acetato de etila/hexano) para fornecer 2-metil-4-(1- metil-1H-indol-5-il)pirimidina-5-carboxilato de etila como um óleo claro espesso. O óleo solidificou-se durante a noite (391 mg, 53% de produção). MS (ESI) m/z: 296,0 (M+H+).
[00497] Em uma mistura de etanol:água:dioxano (1:1:1, 9 mL) foi colocado 2-metil-4-(1-metil-1H-indol-5-il)pirimidina-5-carboxilato de etila (391 mg, 1,324 mmol) e hidrato de hidróxido de lítio (222 mg, 5,30 mmol). A mistura agitada em TA durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila (25 mL) e 5% de ácido cítrico (20 mL). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura (20 mL) e secada sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado em pressão reduzida para fornecer ácido 2-metil-4-(1-metil-1H-indol-5-il)pirimidina-5-carboxílico como um sólido castanho (132 mg, 37% de produção). MS (ESI) m/z: 268,0 (M+H+).
[00498] Exemplo B50: Uma mistura de 1,1,3,3-tetrametoxipropano (13,6 g, 83 mmol) e N2-ciclopentil-N1-(terc-butoxicarbonil)hidrazina (16,6 g, 83 mmol, veja Ranatunge e outro, J. Med. Chem. (2004), 47, p2180-2193) em água (150 mL) foi tratada com HCl concentrado (21 mL, 252 mmol). A mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante a noite. A mistura reacional completa foi extraída com éter e os extratos foram lavados com salmoura, secados sobre MgSO4 anidroso, e concentrados em vácuo para fornecer 1-ciclopentil-1H-pirazol (8,0 g, 71 % de produção. 1H RMN (400 MHz, CDCh>: ™7,52 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 6,24 (s, 1 H), 4,68 (m, 1 H), 2,20-1,71 (m, 8 H). MS (ESI) m/z:  137,1 [M+H+].
[00499] A uma suspensão de Na2CO3 (13 g, 124 mmol) em CH2CL2 (100 mL) foram adicionados 1-ciclopentil-1H-pirazol (8,35 g, 62 mmol) e Br2 (3,2 mL). A mistura resultante foi agitada em TA durante a noite. O sólido foi removido por filtração e a massa filtrante foi lavada com DCM. Os filtrados combinados foram lavados com água, salmoura e secados sobre MgSO4 anidroso. O solvente foi concentrado até a secura para fornecer 4-bromo-1-ciclopentil-1H-pirazol (14 g, 93%). 1H RMN (300 MHz, CDCh/ 7’7,46 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 4,64 (m, 1 H), 2,18 - 1,67(m, 8 H); MS (ESI) m/z: 215,0 [M+H]+.
[00500] Utilizando o procedimento do Exemplo B30, 4-bromo-1- ciclopentil-1H-pirazol (9,0 g, 42 mmol), n-BuLi (2,5 M, 18,5 mL, 46,2 mmol) e CO2 foram combinados para fornecer ácido 1-ciclopentil-1H- pirazol-4-carboxílico (3,5 g, 47 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™8,31 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 4,78 (m, 1 H), 1,70- 2,56 (m, 8 H); MS (ESI) m/z: 181,1 [M+H] +.
[00501] Exemplo C1:Uma solução de 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina- 5-carboxilato de etila (42 g, 181 mmol) em EtOH (400 mL) foi tratada com uma solução de metilamina (12,3 g, 397 mmol) em EtOH (100 mL) a 0 oC e a mistura foi agitada durante 3 horas. A mistura foi concentrada e em seguida dividida entre H2O (200 mL) e CH2Cl2 (500 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo para fornecer 4-(metilamino)-2- (metiltio)pirimidina-5-carboxilato de etila como um sólido branco (36,0 g, 88% de produção). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,59 (s, 1 H), 8,18 (br s, 1 H), 4,31 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,05 (d, J = 4,8 Hz, 3 H), 2,52 (s, 3 H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 228,1 (M+H+).
[00502] A uma solução de 4-(metilamino)-2-(metiltio)pirimidina-5- carboxilato de etila (30 g, 132 mmol) em THF (300 mL) foi adicionado LiAlH4 (7,5 g, 198 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora em TA. A reação foi cuidadosamente saciada com 10 mL de água e 7 mL de 10% de NaOH aquoso. A mistura foi agitada durante 1 hora, filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer (4-(metilamino)-2- (metiltio)pirimidin-5-il)metanol (22,0 g, 90% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 7,79 (s, 1 H), 6,79 (m, 1 H), 5,04 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,27 (d, J = 5,4 Hz, 2 H), 2,83 (d, J = 4,8 Hz, 3 H), 2,40 (s, 3 H). MS (ESI) m/z: 186,1 (M+H+).
[00503] Uma mistura de (4-(metilamino)-2-(metiltio)pirimidin-5- il)metanol (22,0 g, 119 mmol) e MnO2 (44 g, 506 mmol) em CHCl3 (300 mL) foi agitada em TA durante 3 horas. A reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer 4-(metilamino)-2-(metiltio)pirimidina-5- carbaldeído como um sólido pálido (20 g, 92% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,71 (s, 1 H), 8,60 (br s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 2,96 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,48 (s, 3 H) MS (ESI) m/z: 184,0 (M+H+).
[00504] Exemplo C2: A uma solução a 0 oC de 4-cloro-2- (metiltio)pirimidina-5-carboxilato de etila (19 g, 82 mmol) em CH3CN (100 mL) foi adicionada uma solução de etilamina aquosa (70 %, 8,1 g, 126 mmol). A mistura resultante foi agitada em TA durante 8 horas. A solução orgânica foi removida sob pressão reduzida, e o resíduo foi dividido entre EtOAc e H2O. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x30 mL) e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4) e concentrados para fornecer 4- (etilamino)-2-(metiltio)pirimidina-5-carboxilato de etila (19,5 g, 99,1% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™8,49 (s, 1 H), 8,26 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,48 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
[00505] A uma solução de 4-(etilamino)-2-(metiltio)pirimidina-5- carboxilato de etila (19,5 g, 81,9 mmol) em THF anidroso (100 mL) foi adicionado LiAlH4 (12,3 g, 327,6 mmol) em porções a 0 °C sob atmosfera de N2. Após agitar durante 30 minutos, a reação foi saciada com água e em seguida 2N de NaOH aquoso adicionados. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer (4- (etilamino)-2-(metiltio)pirimidin-5-il)metanol (15 g, 92,0% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 7,78 (s, 1 H), 6,74 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 5,05 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,26 (d, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,36 (m, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 1,10 (m, 3 H).
[00506] MnO2 ativado (52 g, 0,6 mol) foi adicionado a uma solução de (4-(etilamino)-2-(metiltio)pirimidin-5-il)metanol (15 g, 0,075 mol) em CH2CL2 (300 mL) e a mistura reacional foi agitada durante a noite em TA. A solução reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer 4-(etilamino)-2-(metiltio)pirimidina-5-carbaldeído (14 g, 93% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ™9,71 (s, 1 H), 8,67 (br s, 1H), 8,49 (s, 1 H), 3,51 (m, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
[00507] Exemplo C3: A uma solução de 4,6-dicloronicotinato de etila (5 g, 22,8 mmol) em CH3CN (30 mL) foi adicionado gota a gota metilamina aquosa (65%, 5,2 g, 45,6 mmol) a 0 oC. A mistura resultante foi agitada em TA durante 8 horas. A solução orgânica foi removida sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi suspenso em H2O e extraído com EtOAc (3 x 20 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4) e concentrados para fornecer 6-cloro-4-(metilamino)nicotinato de etila (4 g, 82 % de produção), que foi utilizado na próxima etapa sem outra purificação. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): ™ 8,48 (s, 1 H), 8,04 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 4,27 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,85 (d, J = 5,1 Hz, 3 H), 1,29 (t, J = 6,9 Hz, 3 H).
[00508] A uma solução a 0 °C de 6-cloro-4-(metilamino)nicotinato de etila (4 g, 18,7 mmol) em THF (40 mL) foi adicionado LiAlH4 (1,4 g, 37,4 mmol) em porções sob atmosfera de N2. Após agitar durante 20 min, a reação foi saciada por adição cuidadosa de água seguida por solução aquosa de 2 N de NaOH. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer (6-cloro-4-(metilamino)piridin-3- il)metanol (2,9 g, 90,6% de produção), que foi utilizado na próxma etapa sem purificação. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): ™ 7,96 (s, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 5,04 (s, 1 H), 4,39 (m, 2 H), 2,81-2,68 (m, 3 H).
[00509] Uma mistura de (6-cloro-4-(metilamino)piridin-3-il)metanol (2,9 g, 16,7 mmol) e MnO2 (11,7 g, 133,6 mmol) em DCM anidroso(25 mL) foi agitada a 30 oC durante 6 horas. A mistura reacional foi resfriada para TA, e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer 6-cloro-4-(metilamino)nicotinaldeído (2,5 g, 87 % de produção). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): ™ 9,83 (s, 1 H), 8,52 (br s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 2,87 (d, J = 5,8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 171,0 [M+H]+.
[00510] Exemplo C4: 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina-5-carboxilato de etila (17 g, 73 mmol) e ciclopentilamina (12,4 g, 146 mmol) foram combinados pelo procedimento de 3 etapas do Exemplo C1 para fornecer 4-ciclopentilamino-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carbaldeído (8,5 g, 49% de produção durante 3 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 9,73 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 4,43 (m, 1 H), 2,50 (s, 3 H, obscurecido por DMSO), 2,03-1,98 (m, 2 H), 1,69 - 1,48 (m, 6 H); MS (ESI) m/z: 238,3 [M+H]+.
[00511] Exemplo C5: A uma solução de 4,6-dicloronicotinato de etila (4,4 g, 20 mmol) em CH3CN (50 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de etilamina em água (65 %, 2,7 g, 39 mmol) a 0 oC, em seguida a mistura resultante foi agitada em TA durante a noite. A reação foi concentrada e o resíduo foi lavado com água para fornecer 6-cloro-4-(etilamino)nicotinato de etila (3,9 g, 91% de produção). 1H RMN (400M Hz, DMSO-d6): ™8,51 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 6,53 (m, 1 H), 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,78 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 229,1[M+H]+.
[00512] A uma solução de 6-cloro-4-(etilamino)nicotinato de etila (3,9 g, 17 mmol) em THF anidroso (50 mL) foi adicionado LiAlH4 (3,6 g, 95 mmol) a -50 oC, em seguida a mistura resultante foi deixada aquecer para 0 oC e agitada durante 1 hora. Em seguida a mistura foi saciada pela adição de 10% de solução de NaOH aquosa (3,6 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado foi dividido entre água e EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4) e concentrados em vácuo para fornecer (6-cloro-4-(etilamino)piridin-3- il)metanol (2,5 g, 79% de produção). 1H RMN (400M Hz, DMSO-d6): ™ 7,84 (s, 1 H), 76,55 (s, 1 H), 6,17 (m, 1 H), 5,25 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,44 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,23 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[00513] A uma solução de (6-cloro-4-(etilamino)piridin-3-il)metanol (2,5 g, 13,4 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionado MnO2 (5,8 g, 67 mmol), em seguida a mistura reacional foi agitada em TA durante a noite. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer 6-cloro-4-(etilamino)nicotinaldeído (2,2 g, 89 % de produção). 1H-RMN (400 MHz, CDCh):™ 9,82 (s, 1 H), 8,51 (br s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 3,28 (m, 2 H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 185,0 [M + H]+.
[00514] Exemplo C6: A uma solução de 4-cloro-2- (metiltio)pirimidina-5-carboxilato de etila (15 g, 64,7 mmol) em CH3CN (100 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de isopropilamina em água (7,6 g, 0,13 mol) a 0 oC. A mistura resultante foi agitada em TA durante 8 horas. A solução orgânica foi removida sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre água e EtOAc, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 *50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4) e concentradas para fornecer 4-(isopropilamino)-2-(metiltio)pirimidina-5- carboxilato de etila (16,4 g, 99,6% de produção), que foi utilizado na próxima etapa sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 8,51 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,31-4,22 (m, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 6 H).
[00515] A uma solução de 4-(isopropilamino)-2-(metiltio)pirimidina- 5-carboxilato de etila (16,4 g, 64,4 mmol) em THF anidroso (100 mL) foi adicionado LAH (6,1 g, 0,16 mol) em porções a 0 °C sob atmosfera de N2, em seguida a mistura reacional foi agitada em r.t. durante 30 minutos. A reação foi saciada pela adição de água (6 mL) seguida por solução aquosa de 2N de NaOH (6 mL). A suspensão foi filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer (4-(isopropilamino)-2- (metiltio)pirimidin-5-il)metanol (13,5 g, 98,4% de produção), que foi utilizado na próxima etapa sem outra purificação. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): ™ 7,79 (s, 1 H), 6,37 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,10 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,28-4,20 (m, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 6 H).
[00516] A uma solução de (4-(isopropilamino)-2-(metiltio)pirimidin-5- il)metanol (13,5 g, 63,4 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionado óxido de manganês (IV) (45 g, 0,5 mol), e a mistura foi agitada a TA durante a noite. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer 4-(isopropilamino)-2-(metiltio)pirimidina-5-carbaldeído (12,2 g, 91% de produção), que foi utilizado na próxima etapa sem outra purificação. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): ™ 9,71 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,41 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,33 (m, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 6 H).
[00517] Exemplo C7: Utilizando o procedimento de três etapas do Exemplo C5, 4,6-dicloronicotinato de etila (20 g, 91 mmol) e isopropilamina (60 % em água, 18 g, 182 mmol) foram convertidos em 6-cloro-4-(isopropilamino)nicotinaldeído (16 g, 81 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 9,82 (s, 1 H), 8,43-8,39 (m, 2 H), 6,83 (s, 1 H), 3,84 (m, 1 H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 6 H).
[00518] Exemplo D1: A um HNO3 fumigante em agitação (90,00 % em peso, 30,0 mL, 45 g, 643 mmol, 7,21 eq) a -15 °C foi adicionado ácido 4-flúor-2-metilfenilacético (15,00 g, 89,2 mmol, 1,00 eq) em porções tal que a temperatura interna permaneça abaixo de -10 °C. Após completar a adição a reação foi agitada com aquecimento para +5 °C durante 15 minutos. A mistura foi vertida em gelo (400 g). Produto separados como um sólido ligeiramente pegajoso que em manipulação com uma espátula tornou-se poerento. A suspensão foi agitada vigorosamente até o gelo ter derretido completamente. Enquanto ainda muito frio, os sólidos foram coletados por filtração, enxaguados muito bem com H2O e secados no filtro para fornecer ácido 2-(4-flúor-2-metil-5-nitrofenil)acético bruto (18,43 g, 97% de produção) como um sólido amarelo pálido que foi utilizada no estado em que se encontrava na reação seguinte. 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6): ™ 8,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 12,0 Hz), 3,84 (s, 2H), 2,44 (s, 3H)
[00519] Ácido 2-(4-Flúor-2-metil-5-nitrofenil)acético (18,43 g, 86,5 mmol, 1,00 eq) e H2SO4 concentrado (4,00 mL) foram combinados em EtOH (300 mL) e agitados com aquecimento a 85 °C. Após 2,5 horas, a reação completa foi resfriada para TA e concentrada tão completamente quanto possível. O resíduo foi dissolvido em MTBE (250 mL) e lavado com H2O (2x) e salmoura (2x), secado (MgSO4), filtrado e evaporado para fornecer 2-(4-flúor-2-metil-5-nitrofenil)acetato de etila (16,79 g, 81% de produção) como um óleo laranja-escuro que foi utilizado no estado em que se encontrava na reação seguinte. MS (ESI) m/z: 242,0 (M+H)+.
[00520] 2-(4-Flúor-2-metil-5-nitrofenil)acetato de etila (16,79 g, 69,6 mmol, 1,00) em EtOH (60 mL) foi agitado com 10% de Pd/C (50% de H2O) (7,41 g, 3,48 mmol, 0,050 eq) sob H2 (3,5 atm) em TA durante 2 horas até a captação de H2 ser completada. A reação completa foi filtrada sobre celita, enxaguando em seguida com EtOH. A massa foi bem lavada com EtOH e os filtrados combinados foram concentrados e bombeada para fornecer 2-(5-amino-4-flúor-2-metilfenil)acetato de etila (13,18 g, 90% de produção) como um óleo marrom. . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™6,80 (d, J =12,4 Hz, 1 H), 6,59 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,86 (s, 2H), 4,05 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,46 (s, 2 H), 2,05 (s, 3 H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 212,2 (M+H) +.
[00521] Exemplo D2: A uma solução de ácido (2,4-difluoro- fenil)acético (14,5 g, 0,084 mol) em H2SO4 (60 mL) a 0oC foram adicionados gota a gota 69% de HNO3 (6 mL). Após agitando a 0oC durante 35 min, a mistura reacional foi vertida em água gelada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, e os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia para fornecer ácido (2,4- difluoro-5-nitro-fenil)acético (16 g, 87,5 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 8,30 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,68 (m, 1 H), 3,75 (s, 2 H).
[00522] Uma solução de ácido (2,4-difluoro-5-nitro-fenil)acético (16 g , 74 mmol ) em EtOH (200 mL) e 98% de H2SO4 (14 mL) foi refluxada a 80 oC durante 2,5 horas sob uma atmosfera de N2. A mistura reacional foi vertida em água gelada, e a solução resultante foi extraída com éter. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4) e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 2-(2,4- difluoro-5-nitrofenil)acetato de etila (16 g, 89 % de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ™ 8,22 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,55 (t, J = 11,1 Hz, 1 H), 4,06 (m, 2 H), 3,77 (s, 2 H), 1,13 (t, J = 6,9 Hz, 3 H).
[00523] Uma mistura de 2-(2,4-difluoro-5-nitrofenil)acetato de etila (16 g, 130 mmol) e 10 % de Pd/C (1,6 g, 1,5 mmol) em EtOAc foi hidrogenada a 2,10 kg/cm2 em TA durante 12 horas. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado. Em seguida o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 2-(5-amino-2,4- difluorofenil)acetato de etila (14 g, 99% de produção ). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ™ 6,98 (t, J = 9,9 Hz, 1 H), 6,70 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,50 (s, 2 H), 4,06 (m, 2 H), 3,53 (s, 2 H), 1,16 (t, J = 6,9 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 216,2 [M+H]+.
[00524] Exemplo D3: HNO3 (10,35 g, 98,6 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de ácido 2-(2-cloro-4- fluorofenil)acético (16,9 g, 89,6 mmol) em H2SO4 concentrado (60 mL) a -10 oC. Após completa adição, a mistura resultante foi agitada a 0 oC durante 10 min, e foi cuidadosamente vertida em água gelada. O sólido não totalmente branco foi coletado por filtração e secado para fornecer ácido 2-(2-cloro-4-flúor-5-nitrofenil)acético (20,5 g, 98,2% de produção). 1HNMR (400 Hz, DMSO-d6): ™ 12,71 (br s, 1 H), 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 3,85 (s, 2 H).
[00525] Uma solução de ácido 2-(2-cloro-4-flúor-5-nitrofenil)acético (20,5 g, 88 mmol) em etanol (150 mL) foi tratada com dicloreto de sulfurila (21 g, 0,17 mol) a 0 oC, em seguida a mistura foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o pH foi ajustado para entre pH 7-8 pela adição de solução de Na2CO3 saturada. Em seguida mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4) e concentradas para fornecer 2-(2-cloro-4-flúor-5-nitrofenil)acetato de etila (22,5 g, 97,8%). 1HNMR (400 Hz, DMSO-d6): ™8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 4,09 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,92 (s, 2 H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
[00526] Uma solução de 2-(2-cloro-4-flúor-5-nitrofenil)acetato de etila (22,5 g, 86,2 mmol) em etanol (200 mL) foi agitada com Níquel Raney (20% de suspensão em água, ~5,0 g, 17 mmol) sob uma  atmosfera de hidrogênio (2,10 Kg/cm2 ) durante 5 horas. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado para fornecer 2- (5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)acetato de etila (19 g, 95 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™7,10 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 5,27 (s, 2 H), 4,05 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,57 (s, 2 H), 1,14 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 232,0 [M + H ]+.
[00527] Exemplo D4: A uma solução agitada de 1-bromo-4-flúor-2- metilbenzeno (30 g, 0,16 mol) em H2SO4 concentrado (200 mL) foi adicionado KNO3 (16,1 g, 0,16 mol) a 0 oC em porções. Após a mistura resultante ser agitada a 0 oC durante 30 minutos, a reação foi vertida em água gelada e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de Na2CO3 saturada e salmoura, secadas, filtradas e concentradas para fornecer 1-bromo-4-flúor-2-metil-5-nitrobenzeno (20 g, 53,6% de produção). 1HNMR (300 Hz, DMSO-d6): ™8,15 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 12 Hz, 1 H), 2,35 (s, 3 H).
[00528] A uma solução de 1-bromo-4-flúor-2-metil-5-nitrobenzeno (20 g, 85,8 mmol) em metanol (300 mL) foi adicionado níquel Raney (20%/w, ~2,0 g, suspensão em água, lavado com Acetona diversas vezes), em seguida a mistura resultante foi hidrogenada sob atmosfera de hidrogênio durante 2 horas. O catalisador foi filtrado, concentrado, e o resíduo foi recristalizado (éter de petróleo) para fornecer 5-bromo-2- flúor-4-metilfenilamina (10 g, 57,5% de produção). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): ™ 7,12 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 10,9 Hz, 1 H), 4,85 (s, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 1,26 (s, 12 H).
[00529] Nitrogênio foi borbulhado através de uma solução de 5- bromo-2-flúor-4-metilfenilamina (3,5 g, 17,2 mmol), bis(pinacolato)diboro (3,9 g, 15,5 mmol), e KOAc (4,2 g, 51,6 mmol) em DMF (10 mL) durante 20 minutos. À mistura acima foram adicionados dppf (954 mg, 1,7 mmol) e PdCl2 (151 mg, 0,86 mmol), em  seguida nitrogênio foi continuado borbulhar durante 30 minutos., e a mistura resultante foi aquecida para 80 oC sob nitrogênio durante 16 horas. O excesso de DMF foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi dividido entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada, filtrada e concentrada e purificada por cromatografia de coluna de sílica gel para fornecer 2-flúor-4-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilamina (2 g, 47 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™7,10 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,85 (s, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 1,24 (s, 12 H); MS (ESI) m/z: 252,1[M+H]+.
[00530] Exemplo D5: Ácido 3-Oxo-pentanodióico (101 g, 0,5 mmol), éster dietílico, ortoformiato de trietila (81,4 g, 0,55mol) e anidrido acético (102 g, 1 mol) foram combinados e aquecidos para 120 °C durante 2 horas. A mistura resultante foi resfriada para TA e dissolvida em DCM (1000 mL). Após refriamento para 0 °C, amônia (30%, 80 mL) foi adicionada e a mistura reacional foi deixada aquecer para TA durante a noite. O produto foi extraído com água (2 x 1000 mL). Em seguida a camada aquosa foi acidificada para pH 5 com HCl concentrado. O precipitado foi coletado por filtração para fornecer 4,6- di-hidroxinicotinato de etila (60,0 g, 60 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 7,99 (s, 1 H), 5,58 (s, 1 H), 4,23 (q, J = 6,8, 14,0 Hz, 2 H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z: 184,1 (M+H+).
[00531] 4,6-Di-hidroxinicotinato de etila (60 g, 0,328 mol) foi adicionado lentamente a um frasco de 2 L contendo POCl3 (500 mL). Após completa adição, a mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. A mistura resultante foi destilada para remover POCl3 sob pressão reduzida. O resíduo foi vertido em água gelada e agitado durante 30 minutos antes extraindo com EtOAc (3 x 500 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (300 mL), secados (MgSO4) e concentrados em vácuo para fornecer 4,6-dicloronicotinato de etila (65 g, 90,1% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ™ 8,80 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 4,34 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 1,31 (t, J = 6,9 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z: 220,1(M+H+).
[00532] Exemplo D6:Uma mistura de ácido (2-clorofenil)acético (15 g, 88 mmol) em H2SO4 concentrado (100 mL) foi resfriada para -20oC e tratada (gota a gota) com HNO3 concentrado (9,4 g, 97 mmol). A mistura resultante foi agitada a -20 °C durante mais 30 minutos. A mistura reacional foi vertida em água gelada, e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 200 mL), os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4 e concentrados em vácuo para fornecer ácido (2-cloro-5-nitrofenil)acético (15 g, 79 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™8,58 (s, 1 H), 8,35 (m, 1 H), 7,96 (m, 1H), 4,12 (s, 2 H).
[00533] Cloreto de tionila (16,7 g, 0,14 mol) foi adicionado gota a gota a uma solução a 0 °C de ácido (2-cloro-5-nitro-fenil)acético (15 g, 0,07 mol) em EtOH (300 mL) e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi vertido em água gelada, e extraído com EtOAc (2 x 300 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura e solução de NaHCO3 saturada, foram secados sobre Na2SO4, e foram concentrados em vácuo para fornecer 2-(2-cloro-5- nitrofenil)acetato de etila (17 g, 99% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 8,35 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,12 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,10 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,96 (s, 2 H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
[00534] Pó de ferro (2,5 g, 44,7 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de 2-(2-cloro-5-nitrofenil)acetato de etila (8 g, 4,68 mmol) e HCl concentrado (12 M, 3,9 mL, 46,8 mmol) em EtOH (100 mL). A mistura resultante foi aquecida a 50 oC durante 2 horas. A mistura foi filtrada e a massa filtrante foi lavada com Na2CO3 aquoso saturado até pH 8. A massa filtrante foi também lavada com EtOAc e os filtrados combinados foram divididos entre EtOAc e água. Os orgânicos foram secados sobre Na2SO4 e concentrados em vácuo para fornecer 2-(5- amino-2-clorofenil)acetato de etila (5,6 g, 56 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,50 (s, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,44 (dd, J = 8,4 Hz, 2,8 Hz, 1H), 5,20 (s, 2 H), 4,05 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,56 (s, 2 H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
[00535] Exemplo 1:Utilizando o método geral A, Exemplo B1 (0,16 g, 0,42 mmol) e Exemplo A1 (0,12 g, 0,42 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-(2-amino-8-metil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)-3-(3-terc-butil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)ureia como o sal de cloridrato de amina (85 mg, 38% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,03 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,58-7,52 (m, 4H), 7,45-7,42 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 1,28 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 527,2 (M+H+).
[00536] Exemplo 2: Utilizando o método geral A, Exemplo B2 (0,15 g, 0,46 mmol) e Exemplo A1 (0,13 g, 0,46 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-(2-amino-8-metil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)-3-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)ureia como o sal de cloridrato de amina (80 mg, 37% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,99 (brs, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,41-7,38 (m, 2H), 7,31-7,29 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 465,2 (M+H+).
[00537] Exemplo 3: Utilizando o método geral A, Exemplo B3 (0,075 g, 0,17 mmol) e Exemplo A1 (0,05 g, 0,17 mmol) foram combinados para produzir 1-(1-(3-(2-amino-2-oxoetil)fenil)-3-terc-butil-1H-pirazol-5- il)-3-(5-(2-amino-8-metil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2- fluorofenil)ureia como sal de cloridrato de amina (41 mg, 42% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):δ 9,03 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,44-8,42 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,54 (brs, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 2H), 7,38-7,26 (m, 4H), 6,94 (brs, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 1,28 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 584,2 (M+H+).
[00538] Exemplo 4: Utilizando o método geral A, Exemplo B4 (0,075 g, 0,14 mmol) e Exemplo A1 (0,04 g, 0,14 mmol) foram combinados e em seguida desprotegidos com HCl em solução de dioxano para fornecer 1-(5-(2-amino-8-metil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin- 6-il)-2-fluorofenil)-3-(3-terc-butil-1-(1H-indazol-5-il)-1H-pirazol-5-il)ureia como o sal de cloridrato de amina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,01 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,45-8,42 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,8 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,28-7,25 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 1,28 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 567,3 (M+H+).
[00539] Exemplo 5: Utilizando o método geral B, 3-isopropil-1-fenil- 1H-pirazol-5-amina (0,071 g, 0,19 mmol) e Exemplo A1 (0,054 g, 0,19 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-(2-amino-8-metil-7-oxo- 7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)-3-(3-isopropil-1-fenil- 1H-pirazol-5-il)ureia como o sal de cloridrato de amina (36 mg, 38% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,05 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,42 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,57 - 7,44 (m, 5H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,89-2,86 (m, 1H), 1,23 (s, J = 7,2 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 513,3 (M+H+).
[00540] Exemplo 6: A uma solução de 3-terc-butil-1-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etila de Exemplo B17 (0,48 g, 1,7 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (0,21 g, 5,1 mmol) em água (5 mL) e a mistura foi agitada durante 16 horas em TA. Os solventes foram removidos e o resíduo foi acidificado com 3M de HCl e o produto foi extraído com EtOAc (2x30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4) e concentrados para fornecer ácido 3-terc-butil-1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-1H-pirazol-5-carboxílico (0,4, 93% de produção) como uma massa pastosa. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,69 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 1,24 (m, 9H); MS (ESI) m/z: 254,0 (M+H+).
[00541] Utilizando o método geral D, ácido 3-terc-butil-1-(2- (dimetilamino)-2-oxoetil)-1H-pirazol-5-carboxílico (0,055 g, 0,22 mmol) e Exemplo A1 (0,23 g, 0,88 mmol) foram combinados para produzir 1- (5-(2-amino-8-metil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2- fluorofenil)-3-(3-terc-butil-1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-1H-pirazol-5- il)ureia como o sal de cloridrato de amina (81 mg, 70% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,55 (brs, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,47-8,42 (m, 1H), 7,32-7,30 (m, 2H), 6,28 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 1,24 (m, 9H); MS (ESI) m/z: 536,2 (M+H+).
[00542] Exemplo 7:Utilizando o método geral B, o carbamato de Exemplo B21 (0,055 g, 0,18 mmol) e Exemplo A1 (0,05 g, 0,18 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-(2-amino-8-metil-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)-3-(1-fenil-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-5-il)ureia como o sal de cloridrato de amina (55 mg, 58% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,24 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,41-8,39 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,65-7,56 (m, 5H), 7,317,28 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 3,65 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 539,0 (M+H+).
[00543] Exemplo 8: Utilizando o método geral A, Exemplo B2 (0,075 g, 0,23 mmol) e Exemplo A2 (0,07 g, 0,23 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-(2-amino-8-etil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)-3-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)ureia como o sal de cloridrato de amina (32 mg, 29% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,31 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,32 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 1,24-1,20 (m, 12H); MS (ESI) m/z: 479,2 (M+H+).
[00544] Exemplo 9: Utilizando o método geral C, Exemplo B5 (400 mg, 0,96 mmol) e Exemplo A1 (288 mg, 2,88 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-(2-amino-8-metil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)-3-(1-fenil-3-(tiofen-2-il)-1H-pirazol-5- il)ureia (208 mg, 39% de produção) como o sal de HCl. 1H-RMN (DMSO-d6) δ 3,58 (s, 3H), 6,87 (s, 1H), 7,10-7,12 (m, 1H), 7,28-7,31 (m, 2H), 7,47 - 7,61 (m, 7H), 7,91 (s, 1H), 7,70-8,30 (br s, 2H), 8,43 (d, 1H), 8,80 (s, 1H), 9,19 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 553,0 (M+H+).
[00545] Exemplo 10: Utilizando o método geral A, Exemplo B6 (0,071 g, 0,2 mmol) e Exemplo A1 (0,057 g, 0,2 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-(2-amino-8-metil-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)-3-(1-metil-3-(tiofen-2-il)- 1H-pirazol-5-il)ureia como o sal de cloridrato de amina (25 mg, 25% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,39 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,45-8,43 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,42 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,34-7,31 (m, 3H), 7,06 (dd, J = 4,8 Hz, 3,6 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,58 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 491,0 (M+H+).
[00546] Exemplo 11: Utilizando o método geral A, Exemplo B1 (0,075 g, 0,25 mmol) e Exemplo A2 (0,075 g) foram combinados para produzir 1-(5-(2-amino-8-etil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6- il)-2-fluorofenil)-3-(3-terc-butil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)ureia como o sal de cloridrato de amina (56 mg, 41% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,04 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,42-8,40 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,58-7,52 (m, 4H), 7,46 - 7,42 (m, 1H), 7,29 - 7,27 (m 2H), 6,41 (s, 1H), 4,32 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 1,28 (s, 9H), 1,22 (t, J = 6,8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 541,3 (M+H+).
[00547] Exemplo 12: Utilizando o método geral A, Exemplo B2 (0,500 g, 3,3 mmol) e Exemplo A3 (0,382 g, 1,21 mmol) foram  combinados e purificados por cromatografia de coluna instantânea (12 - 100% de EtOAc/hexanos) para fornecer 1-(3-t-butil-1-metil-1H- pirazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (0,180 g, 30% de produção) como uma espuma. MS (ESI) m/z: 496,0 (M+H+).
[00548] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(3-t- butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8- di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (0,180 g, 0,363 mmol) e MeNH2^HCl (0,0502 g, 0,743 mmol, 2,00 eq) foram combinados para produzir 1-(3-t-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(8-metil-2- (metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (0,0451 g, 24% de produção) como o sal de HCl. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 9,49 (brs, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,44-8,41 (m, 1H), 7,97 (brs, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 2H), 6,23 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,63 (brs, 3H), 2,94 (s, 3H), 1,24 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 479,2 (M+H+).
[00549] Exemplo 13:Utilizando o método geral A, Exemplo B7 (0,180 g, 0,444 mmol) e Exemplo A1 (0,138 g, 0,484 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-(2-amino-8-metil-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)-3-(3-terc-butil-1-(3- fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)ureia (0,08 g, 33% de produção) como uma espuma branca. Isto foi convertido em sal de HCl correspondente reagindo com HCl. 1H RMN (DMSO-d6): δ 9,15 (s, 2H), 8,81 (s, 1H), 8,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,59 - 7,56 (m, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,30-7,26 (m, 3H), 6,42 (s, 1H), 3,57 (s, 3H), 1,28 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 545 (M+H+).
[00550] Exemplo 14: Utilizando o método geral A, Exemplo B8 (0,10 g, 0,23 mmol) e Exemplo A1 (65 mg, 0,23 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-(2-amino-8-metil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)-3-(3-terc-butil-1-(quinolin-6-il)-1H-pirazol- 5-il)ureia como o sal de HCl (43 mg, 32% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 9,08 (brs, 1H), 9,02 (dd, J = 1,2, 3,6 Hz , 1H), 8,97 (m, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,40 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz , 1H), 8,21 (m , 2H), 8,02 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz , 1H), 7,86 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 4,0, 8,4 Hz , 1H), 7,39 (brm, 1H), 7,27 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 1,32 (s, 9H); LC-MS (EI) m/z: 578,3 (M+H +).
[00551] Exemplo 15:Utilizando o método geral B, Exemplo B9 (0,071 g, 0,26 mmol) e Exemplo A1 (0,074 g, 0,26 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-(2-amino-8-metil-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)-3-(3-(2-fluorofenil)-1-metil- 1H-pirazol-5-il)ureia (49 mg, 38% de produção). Este sólido foi convertido em sal de cloridrato de amina por tratamento com 0,1 N de solução de HCl. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,32 (brs, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,94-7,90 (m, 2H), 7,357,21 (m, 5H), 6,67 (d, J = 4,8 Hz 1H), 3,80 (s, 3H), 3,57 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 503,3 (M+H+).
[00552] Exemplo 16: Utilizando o método geral A, Exemplo B10 (85 m g, 0,21 mmol) e Exemplo A2 (63 mg, 0,21 mmol) foram combinados para obter 1-(5-(2-amino-8-etil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin- 6-il)-2-fluorofenil)-3-(3-terc-butil-1-(6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-5- il)ureia como o sal de HCl (68 mg, 54% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 9,35 (brs, 1H), 9,13 (brs, 1H), 8,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 8,25 (m , 1H), 7,90 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (brs, 1H), 7,29 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 4,31 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,29 (s, 9H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-MS (EI) m/z: 556,3 (M+H +).
[00553] Exemplo 17: Utilizando o método geral A, o carbamato de TROC de Exemplo B2 (0,071 g, 0,23 mmol) e Exemplo A4 (0,071 g, 0,23 mmol) foram combinados para produzir 1-(3-terc-butil-1-metil-1H- pirazol-5-il)-3-(5-(8-etil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)ureia (45 mg, 40% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,60 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,72 (brs, 1H), 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (brs, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 4,36 (brs, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 1,24 (s, 12H); MS (ESI) m/z: 493,2 (M+H+).
[00554] Exemplo 18:Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 12, Exemplo B10 (0,051 g, 0,23 mmol), Exemplo A3 (0,072 g, 0,23 mmol) e metilamina foram combinados para produzir 1-(3-terc- butil-1-(6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(8-metil-2- (metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (57 mg, 46% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 9,17 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,69 (brs, 1H), 8,38 (dd, J = 2,0, e 5,6 Hz, 1H), 8,15 (m , 1H), 7,88 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 3,60 (brm, 3H), 2,93 (brs, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,29 (s, 9H); LC-MS (EI) m/z: 556,3 (M+H +).
[00555] Exemplo 19: Utilizando o método geral B, o carbamato de 3-isopropil-1-metil-1H-pirazol-5-amina (0,051 g, 0,23 mmol) e Exemplo A4 (0,072 g, 0,23 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-(8-etil-2- (metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)- 3-(3-isopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)ureia (78 mg, 71% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,10 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,71 (brs, 1H), 8,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,96 - 7,87 (m, 2H), 7,35-7,27 (m, 2H), 6,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,37 (brs, 2H), 3,69 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,85-2,81 (m, 1H), 1,25-1,17 (m, 9H); MS (ESI) m/z: 479,2 (M+H+).
[00556] Exemplo 20: A uma solução de ácido 2-(3-terc-butil-5- (etoxicarbonil)-1H-pirazol-1-il)acético de Exemplo B17 (0,77 g, 3,02 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados EDC (0,75 g, 3,93 mmol), HOBt (0,55 g, 3,62 mmol) e morfolina (0,39 g, 4,53 mmol). Após agitando a mistura durante 4 horas em TA, água (50 mL) e 3M de HCl (5 mL) foram adicionados e o produto foi extraído com EtOAc (3x30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com LiCl aquoso, secadas (Na2SO4), concentradas e purificadas por cromatografia (EtOAc/CH2Cl2) para fornecer 3-terc-butil-1-(2-morfolino- 2-oxoetil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (0,67 g, 69% de produção) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6): δ 6,74 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,73 (brs, 2H), 3,65-3,62 (m, 4H), 3,51 (brs, 2H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,29 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 324,2 (M+H+).
[00557] A uma solução de 3-terc-butil-1-(2-morfolino-2-oxoetil)-1H- pirazol-5-carboxilato de etila (0,34 g, 1 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado borano em THF (4 mL de 1M de solução, 4 mmol) a 0 oC sob uma atmosfera de Ar e a mistura foi agitada a 60 oC durante 12 horas. A mistura foi resfriada para 0 oC e saciada com 3M de solução de HCl e aquecida para 60 oC durante 30 minutos. A mistura foi basificada com NaHCO3 sólido para pH ~8 e o produto foi extraído com CHCl3 (2x30 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas para fornecer amina de 3-terc-butil-1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-5- carboxilato de etila (0,25 g, 76% de produção) como uma massa pastosa. 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6): δ 6,69 (s, 1H), 4,60 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,33 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,59-3,53 (m, 4H), 2,69 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,43-2,38 (m, 4H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,29 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 310,3 (M+H+).
[00558] A uma solução de amina de 3-terc-butil-1-(2-morfolinoetil)- 1H-pirazol-5-carboxilato de etila (0,43 g, 1,4 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado uma solução de LiOH (0,17 g, 4,2 mmol) em água (2 mL) e a mistura foi agitada durante 16 horas em TA. Solventes foram removidos, e em seguida o líquido espesso foi diluído com água (5 mL) e o pH foi ajustado para 4-5 com 50% de ácido acético aquoso. O produto foi extraído com EtOAc (3x25 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas para fornecer ácido 3-terc-butil-1-(2-morfolinoetil)-1H- pirazol-5-carboxílico (0,16 g, 41% de produção) como uma massa pastosa. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,65 (s, 1H), 4,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,58-3,52 (m, 4H), 2,69 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,44 (brs, 4H), 1,28 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 282,3 (M+H+).
[00559] Utilizando o método geral D, ácido 3-terc-butil-1-(2- morfolinoetil)-1H-pirazol-5-carboxílico (0,048 g, 0,17 mmol), Exemplo A1 (0,097 g, 0,34 mmol), trietilamina (0,035 g, 0,34 mmol) e difenilfosfaril azida (0,07 g, 0,26 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-(2-amino-8-metil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin- 6-il)-2-fluorofenil)-3-(3-terc-butil-1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-5-il)ureia (38 mg, 40% de produção) como o sal de cloridrato de amina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,90 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,18 (s, 1H), 4,50-4,48 (m, 2H), 3,89-3,80 (m, 4H), 3,57 (s, 3H), 3,33-3,30 (m, 4H), 1,24 (m, 9H); MS (ESI) m/z: 564,3 (M+H+).
[00560] Exemplo 21: Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 20, ácido 2-(3-terc-butil-5-(etoxicarbonil)-1H-pirazol-1- il)acético de Exemplo B17, piperazina-1-carboxilato de benzila e Exemplo A1 foram combinados para produzir 4-(2-(5-(3-(5-(2-amino-8- metil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)ureido)-3- terc-butil-1H-pirazol-1-il)etil)piperazina-1-carboxilato de benzila (117 mg) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,88 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,42-8,40 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,38-7,28 (m, 9H), 6,11 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,04 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,36 (brs, 4H), 2,68 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,40 (brs, 2H), 1,18 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 697,0 (M+H+).
[00561] A uma solução de 4-(2-(5-(3-(5-(2-amino-8-metil-7-oxo-7,8- di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)ureido)-3-terc-butil-1H-  pirazol-1-il)etil)piperazina-1-carboxilato de benzila (0,11 g, 0,16 mmol) em EtOAc (10 mL) foi adicionado hidróxido de paládio (10% de 10 mg) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de H2 durante 18 horas em TA. Em seguida a mistura foi filtrada através de uma almofada de celita, a almofada foi lavada com EtOAc (2x5 mL). O filtrado foi concentrado para fornecer um sólido que foi purificado por cromatografia utilizando acetonitrila e água como eluentes para fornecer 1-(5-(2-amino-8-metil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin- 6-il)-2-fluorofenil)-3-(3-terc-butil-1-(2-(piperazin-1-il)etil)-1H-pirazol-5- il)ureia como o sal de cloridrato de amina (62 mg, 70% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,20 (brs, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,41-8,39 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,31-7,29 (m, 2H), 6,18 (s, 1H), 4,44 (brs, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,52-3,39 (m, 8H), 1,23 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 562,8 (M+H+).
[00562] Exemplo 22:Utilizando o método geral E, 1-(3-t-butil-1- metil-1H-pirazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia de Exemplo 12 (0,199 g, 0,389 mmol) e N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina (0,214 mL, 1,94 mmol, 5,00 eq) foram combinados para produzir 1-(3-t-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)- 3-(5-(2-(2-(dimetilamino)etilamino)-8-metil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)ureia que foi subsequentemente tratada com HCl para fornecer sal de cloridrato (20,8 mg, 10% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 9,07 (s, 1H), 8,91 (brs, 1H), 8,80-8,75 (brs, 1H), 8,47-8,44 (m, 1H), 8,01 (brs, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 2H), 6,10 (s, 1H), 3,77 - 3,72 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,51 (brs, 3H), 3,37 - 3,33 (brm, 2H), 2,86 (m, 6H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 536,2 (M+H+).
[00563] Exemplo 23: Utilizando o método geral F, Exemplo A1 (76 mg, 0,27 mmol) e 1-isocianato-3-(trifluorometil)benzeno (80 mg, 0,43 mmol) foram combinados para fornecer 1-(5-(2-amino-8-metil-7-oxo-  7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)-3-(3- (trifluorometil)fenil)ureia (67 mg, 53 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,43 (s, 1 H), 8,69 (s, 2 H), 8,41 (m, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,53 (m, 2 H), 7,35-7,25 (m, 5 H), 3,59 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 473,0 (M+H+).
[00564] Exemplo 24:Utilizando o método geral D, Exemplo B17 (0,051 g, 0,21 mmol) e Exemplo A1 (0,12 g, 0,43 mmol) na presença de trietilamina (0,032 g, 0,32 mmol) e difenilfosfaril azida (0,07 g, 0,26 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-(2-amino-8-metil-7-oxo- 7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)-3-(3-terc-butil-1-(2- (dimetilamino)etil)-1H-pirazol-5-il)ureia como o sal de cloridrato de amina (0,036 g, 32% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.63 (brs, 1H), 9.44 (Q, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,41-8,38 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 3H), 7,18-7,15 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,37 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,55-3,51 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 1,23 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 522,2 (M+H+).
[00565] Exemplo 25: Utilizando o método geral A, Exemplo B2 (0,071 g, 0,22 mmol) e Exemplo A8 (0,067 g, 0,22 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-(2-amino-8-ciclopropil-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)-3-(3-terc-butil-1-metil-1H- pirazol-5-il)ureia como o sal de cloridrato (0,062 g, 59% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,12 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,38-8,36 (m, 1H), 7,30-7,28 (m, 2H), 6,13 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,89-2,84 (m, 1H), 1,21 (s, 9H), 1,19 - 1,14 (m, 2H), 0,85-0,81 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 491,2 (M+H+).
[00566] Exemplo 26: Utilizando o método geral F, Exemplo A1 (75 mg, 0,26 mmol) e 1-flúor-2-isocianato-4-metilbenzeno (0,050 mL, 0,39 mmol) foram combinados para fornecer 1-(5-(2-amino-8-metil-7-oxo- 7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)-3-(2-flúor-5- metilfenil)ureia (46 mg, 40% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δd9,08 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 9,00 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,48 (m, 1 H), 8,03 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,34-7,25 (m, 4 H), 7,12 (dd, J = 11,4, 8,6 Hz, 1 H), 6,81 (m, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 437,3 (M+H+).
[00567] Exemplo 27: Utilizando o método geral C, Exemplo B13 (0,081 g, 0,21 mmol) e Exemplo A2 (0,063 g, 0,21 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-(2-amino-8-etil-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)-3-(1-isopropil-3-(tiofen-2- il)-1H-pirazol-5-il)ureia como o sal de cloridrato (0,059 g, 52% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,13 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,42-8,40 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 5,2 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,34-7,30 (m, 3H), 7,06 (dd, J = 5,2 Hz, 3,2 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,54-4,49 (m, 1H), 4,32 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,42 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 533,3 (M+H+).
[00568] Exemplo 28: Utilizando o método geral A, Exemplo B13 (0,081 g, 0,21 mmol) e Exemplo A1 (0,060 g, 0,21 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-(2-amino-8-metil-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)-3-(1-isopropil-3-(tiofen-2- il)-1H-pirazol-5-il)ureia como o sal de cloridrato (0,049 g, 45% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,23 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,44-8,41 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 5,2 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,34-7,30 (m, 3H), 7,06 (dd, J = 5,2 Hz, 4,0 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,52 (q, J = 6,0 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 1,42 (d, J = 6,0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 519,0 (M+H+).
[00569] Exemplo 29: Utilizando o método geral B, Exemplo B9 (0,61 g, 0,22 mmol) e Exemplo A2 (0,066 g, 0,22 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-(2-amino-8-etil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)-3-(3-(2-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-5- il)ureia como o sal de cloridrato (0,071 g, 62% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,46 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,94-7,88 (m, 2H), 7,35-7,21 (m, 5H), 6,66 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 517,3 (M+H+).
[00570] Exemplo 30: Utilizando o método geral F, 4-cloro-2- isocianato-1-metilbenzeno (0,112 g, 0,668 mmol) e Exemplo A2 (0,100 g, 0,334 mmol) foram combinados em acetato de etila para produzir 1- (5-(2-amino-8-etil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2- fluorofenil)-3-(5-cloro-2-metilfenil)ureia, que foi convertido no sal de cloridrato (120 mg, 77% de produção) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δd 9,38 (s, 1H), 8,78 (brs, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,22 (t, J =6,0 Hz, 3H); MS(ESI, m/z: 467,0, M+H+).
[00571] Exemplo 31: Utilizando o método geral F, 4-cloro-1- isocianato-2-metilbenzeno (0,112 g, 0,668 mmol) e Exemplo A2 (0,100 g, 0,334 mmol) foram combinados em acetato de etila para produzir 1- (5-(2-amino-8-etil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2- fluorofenil)-3-(4-cloro-2-metilfenil)ureia, que foi convertido no sal de cloridrato (125 mg, 80% de produção) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δd9,16 (m, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,46 - 8,43 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,31-7,27 (m, 3H), 7,20 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,22 (t, J =6,0 Hz, 3H); MS(ESI, m/z: 467,0, M+H+).
[00572] Exemplo 32: Utilizando o método geral F, 1- isocianatonaftaleno (0,112 g, 0,668 mmol) e Exemplo A2 (0,100 g, 0,334 mmol) foram combinados em acetato de etila para produzir 1-(5- (2-amino-8-etil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2- fluorofenil)-3-(naftalen-1-il)ureia, que foi convertido no sal de cloridrato (130 mg, 83% de produção) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δd9,36 (s, 1H), 09,26 (s, 1H), 8,77(m, 1H), 8,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8 Hz,1H), 8,06 (d, J = 8 Hz,1H), , 7,94 (m, 1H), 7,66 - 7-46 (m, 4H) , 7,31 (m, 4H) , 4,32 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,22 (t, J =6,0 Hz, 3H); MS(ESI, m/z: 469,0, M+H+).
[00573] Exemplo 33: Utilizando o método geral F, 1-cloro-3- isocianato-2-metilbenzeno (0,112 g, 0,668 mmol) e Exemplo A2 (0,100 g, 0,334 mmol) foram combinados em acetato de etila para produzir 1- (5-(2-amino-8-etil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2- fluorofenil)-3-(3-cloro-2-metilfenil)ureia, que foi convertido no sal de cloridrato (128 mg, 82% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δd 9,12 (s, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), ,29 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 4,32 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,22 (t, J =6,0 Hz, 3H); MS(ESI, m/z: 467,0, M+H+).
[00574] Exemplo 34: Uma solução de 4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenol (1,05 g, 6,48 mmol) e trietilamina (1,82 mL, 13,0 mmol) em CH2CL2 (12 mL) foi resfriada para 0 °C e tratada com cloreto tríflico (0,83 mL, 7,77 mmol). A reação de cor laranja resultante foi agitada 30 min a 0 °C e 30 min em TA. A reação foi vertida em EtOAc (50 mL), lavada com água (20 mL), NaHCO3 aqoso saturado (20 mL) e salmoura (20 mL), secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo para fornecer trifluorometanossulfonato de 4-(1,3,4-Oxadiazol-2-il)fenila (1,94 g, 102 % de produção) como um sólido de cor bege. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,43 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 2 H).
[00575] Trifluorometanossulfonato de 4-(1,3,4-Oxadiazol-2-il)fenila (0,645 g, 2,19 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,72 g, 2,85 mol), e acetato de potássio (0,645 g, 6,58 mmol) foram combinados em DMF (4 mL). A mistura resultante foi desgaseificada sob vácuo, recarregando com argônio (repetido 4x). Pd(dppf)Cl2 (96 mg, 0,12 mmol) foi adicionado e a reação aquecida para 95°C durante a noite. A reação foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com água (2 x 15 mL) e salmoura (2 x 10 mL), secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. Cromatografia de sílica gel forneceu 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)-1,3,4-oxadiazol (504 mg, 86 % de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,50 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 1,39 (s, 12 H).
[00576] Uma solução de 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenil)-1,3,4-oxadiazol (0,504 g, 1,85 mmol) em THF (10 mL) e água (5 mL) foi tratada com periodato de sódio (1,19 g, 5,56 mmol). A suspensão resultante foi agitada em TA durante 5 horas. Ácido acético glacial (0,21 mL, 3,7 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1 hora e filtrada. O sólido filtrado foi lavado com acetato de etila (75 mL) e THF-metanol (1:1, 100 mL) e o filtrados foram concentrados em vácuo a um sólido branco. O sólido foi suspenso em THF (75 mL) e 10 mL de 0,1 M de HCl aquoso e foi sonicado para promover dissolução. O traço de insolúveis foram fltrados e a camada orgânica foi diluída com acetato de etila (25 mL), lavada com 0,1 M de Na2S2O3 (2 x 20 mL), água (2 x 20 mL) e salmoura (20 mL), secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo para fornecer ácido 4-(1,3,4- oxadiazol-2-il)fenilborônico (304 mg, 86% de produção) como um pó branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,37 (s, 1 H), 8,32 (s, 2 H), 7,99 (s, 4 H).
[00577] Uma mistura de ácido 4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilborônico (303 mg, 1,60 mmol) e peneiras moleculares 4A em pó (300 mg) em CH2CL2 (6 mL) foram aquecidas ao refluxo durante 2 horas. 3-terc- Butil-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (310 mg, 1,6 mmol), piridina (0,13 mL, 1,6 mmol) e acetato de cobre (II) (290 mg, 1,6 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi refluxada durante 24 horas. A reação foi filtrada e o sólido foi lavado com EtOAc (40 mL) e MeOH (40 mL). O filtrado combinado e lavagens foram concentrados em vácuo e divididos entre EtOAc (40 mL) e água (20 mL). Os orgânicos foram lavados com água (20 mL), NaHCO3 aquoso saturado (20 mL), água (20 mL), e salmoura (20 mL), secados (Na2SO4) e concentrados em vácuo. O resíduo oleoso foi cromatografado para fornecer 1-(4-(1,3,4- oxadiazol-2-il)fenil)-3-terc-butil-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (440 mg, > 100 % de produção) como um óleo viscoso contaminado com o éster de partida. A mistura foi utilizada sem outra purificação.
[00578] Uma solução de 1-(4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-3-terc-butil- 1H-pirazol-5-carboxilato de etila (440 mg, 1,29 mmol) em uma mistura compreendida de THF (3 mL), metanol (1 mL) e água (1 mL) foi resfriada para 0 °C e tratada com hidróxido de lítio (62 mg, 2,59 mmol). A mistura reacional foi agitada 3 horas a 0 °C e foi em seguida deixada aquecer para TA durante 4 horas. Água (15 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com éter (2 x 10 mL). A porção aquosa foi acidificada pela adição de 1 M de HCl aquoso (2,5 mL, 2,5 mmol) e foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL). Os orgânicos foram secados (Na2SO4) e concentrados em vácuo para fornecer ácido 1-(4-(1,3,4- oxadiazol-2-il)fenil)-3-terc-butil-1H-pirazol-5-carboxílico (355 mg, 88 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,35 (br s, 1 H), 9,40 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 8,11 (m, 2 H), 7,69 (m, 2 H), 7,01 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 1,32 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 313,0 (M+H+).
[00579] Utilizando o método geral D, ácido 1-(4-(1,3,4-oxadiazol-2- il)fenil)-3-terc-butil-1H-pirazol-5-carboxílico (95 mg, 0,30 mmol), Exemplo A1 ( 87 mg, 0,30 mmol) e piridina (0,015 mL, 0,19 mmol) foram combinados para produzir produto bruto . O produto foi cromatografado em sílica gel (100% de EtOAc) e também cristalizado de EtOAc para fornecer 1-(1-(4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-3-terc-butil- 1H-pirazol-5-il)-3-(5-(2-amino-8-metil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)ureia. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,39 (s, 1 H), 9,03 (br s, 1 H), 8,99 (br s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,39 (dd, J  = 8,0 , 2,0 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,33 - 7,24 (m, 4 H), 6,47 (s, 1 H), 3,57 (s, 3 H), 1,30 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 595,2 (M+H+).
[00580] Exemplo 35: Utilizando o método geral A, o carbamato de TROC de pirazol amina do Exemplo 37 (0,2g, 0,53 mmol ) e Exemplo A2 (0,160g, 0,53 mmol ) foram combinados para fornecer 1-(5-(2- amino-8-etil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)-3- (3-isopropil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)ureia que foi convertido no sal de cloridrato (140 mg, 50 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ9,10 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,54(m, 4H), 7,43 (m, 1H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,32 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,89 (m, 1H), 1,22 (m, 9H); MS(ESI, m/z: 527,2., M+H+).
[00581] Exemplo 36: Utilizando o método geral C, Exemplo B14 (420 mg, 1,50 mmol) foi convertido em 73% de mono-Troc, 3-terc-butil- 1-(2-metilquinolin-6-il)-1H-pirazol-5-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetila e 16% de bis-Troc, baseado na análise LC, e foi utilizado sem outra purificação na próxima reação (667 mg). MS (ESI) m/z: 456,5 (M+H+).
[00582] Exemplo A1 (136mg, 0,475 mmol) e a mistura Troc acima (200 mg, 0,453 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-(2-amino- 8-metil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)-3-(3- terc-butil-1-(2-metilquinolin-6-il)-1H-pirazol-5-il)ureia como o sal de cloridrato (22 mg, 8% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6), ™ 1,32 (s, 9 H), 2,96 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 6,49 (s, 1 H), 7,26 - 7,28 (m, 2 H), 7,70 (br. s, 2 H), 7,88 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 8,7, 1 H), 8,31-8,35 (m, 2 H), 8,42-8,44 (m, 1 H), 8,50 (m, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 9,01 (m, 1 H), 9,17 (s, 1 H), 9,46 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 592,3 (M+H+).
[00583] Exemplo 37: Utilizando o método geral B, o carbamato de 3-isopropil-1-fenil-1H-pirazol-5-amina (1,01 g, 5,02 mmol) e Exemplo A12 (0,69 g, 2,3 mmol) foram combinados para produzir 1-(2-flúor-5- (8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6- il)fenil)-3-(3-isopropil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)ureia como um sólido não totalmente branco (0,75 g, 62% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,99 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,75-8,66 (m, 1H), 8,42 (dd, J = 8,0 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,83 - 7,81 (m, 1H), 7,58-7,51 (m, 4H), 7,46 - 7,41 (m, 1H), 7,32-7,23 (m, 2H), 6,37 (s, 1H), 3,63-3,56 (m, 3H), 2,93-2,87 (m, 4H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 527,2 (M+H+).
[00584] Exemplo 38Utilizando o método geral B, Exemplo B1(1,01 g, 4,69 mmol) e Exemplo A12 (1,25 g, 4,18 mmol) foram combinados para produzir 1-(3-terc-butil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(8-metil- 2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia como sólido não totalmente branco (1,39 g, 62% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,00 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,75-8,67 (m, 1H), 8,42 (dd, J = 8,0 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83 - 7,81 (m, 1H), 7,58-7,51 (m, 4H), 7,46 - 7,41 (m, 1H), 7,32-7,23 (m, 2H), 6,41 (s, 1H), 3,63-3,56 (m, 3H), 2,92 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 1,28 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 541,3 (M+H+).
[00585] Exemplo 39: Utilizando o método geral B, Exemplo B9 (0,61 g, 0,22 mmol), e Exemplo A12 (0,066 g, 0,22 mmol) foram combinados para produzir 1-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(3-(2-fluorofenil)-1-metil-1H- pirazol-5-il)ureia como o sal de cloridrato (0,071 g, 62% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,33 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,44-8,41 (m, 1H), 7,94-7,90 (m, 2H), 7,35-7,21 (m, 5H), 6,67 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,93 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 517,3 (M+H+).
[00586] Exemplo 40: Utilizando o método geral F, isocianato de 4- bifenilila (0,100 g, 0,512 mmol, 1,00 eq) e Exemplo A3 (0,162 g, 0,512 mmol, 1,00 eq) foram combinados para produzir 1-(2-flúor-5-(8-metil-2- (metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(4- bifenil)ureia (0,1884 g, 72% de produção) como um sólido de cor pêssego que foi utilizado no estado que se encontrava na etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 9,22 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,68 (brs, 1H), 8,54-8,51 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 7H), 7,46 - 7,42 (m, 2H), 7,36 - 7,30 (m, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,63 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 512,3 (M+H+), 534,0 (M+Na+).
[00587] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(2- flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6- il)fenil)-3-(4-bifenil)ureia e MeNH2^HCl foram combinados para produzir 1-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(4-bifenil)ureia (59,9 mg) como um sólido amarelo pálido que foi subsequentemente convertido em sal de HCl (56,7 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 9,30 (s, 1H), 8,71 (brs, 1H), 8,67 (brs, 1H), 8,48 (dd, 1H, J = 2,0 e 8,0 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,657,56 (m, 7H), 7,46 - 7,41 (m, 2H), 7,34-7,26 (m, 3H), 3,64 (brs, 3H), 2,94 (brs, 3H); MS (ESI) m/z: 495,0 (M+H+).
[00588] Exemplo 41: Utilizando o método geral D, Exemplo B17 (0,061 g, 0,25 mmol) e Exemplo A37 (0,14 g, 0,51 mmol) na presença de trietilamina (0,077 g, 0,76 mmol) e difenilfosfaril azida (0,077 g, 0,28 mmol) foram combinados para produzir 1-(3-(2-amino-8-metil-7-oxo- 7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(3-terc-butil-1-(2- (dimetilamino)etil)-1H-pirazol-5-il)ureia como o sal de cloridrato (0,063 g, 49% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δπππππ□□^□□□□□□□□□□□□^□□□□□□□9,24 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 4H), 7,17 - 7,12 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,38 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,553,51 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 1,24 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 504,2 (M+H+).
[00589] Exemplo 42: Utilizando o método geral F, Exemplo A1 (72 mg, 0,25 mmol) e 1-isocianato-3-metilbenzeno (0,049 mL, 0,38 mmol) foram combinados para fornecer 1-(5-(2-amino-8-metil-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)-3-m-tolilureia (57 mg, 52 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δD9,01(br s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,57 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,45 (m, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,347,27 (m, 4 H), 7,22-7,14 (m, 3 H), 6,81 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 419,2 (M+H+).
[00590] Exemplo 43: Utilizando o método geral C, Exemplo B18 (0,250 g, 1,78 mmol, 1,00 eq) como o carbamato de TROC e Exemplo A3 (0,211 g, 0,665 mmol, 1,00 eq) foram combinados para produzir 1- (3-t-butilisoxazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (0,180 g, 56% de produção) como um óleo. 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6): ™ 9,64 (brs, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,62 (m, 1H), 8,35 (brs, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,32 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 483,3 (M+H+).
[00591] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(3-t- butilisoxazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (0,180 g, 0,373 mmol, 1,00 eq) foi oxidado com MCPBA (70,00 % em peso, 0,276 g, 1,12 mmol, 3,00 eq) e em seguida submetido a MeNH2^HCl (0,019 g, 0,28 mmol, 2,00 eq) para fornecer 1-(3-t-butilisoxazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(8-metil-2- (metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (0,0346 g, 53% de produção) como um sólido não totalmente branco. A base livre desse modo obtida convertida em cloridrato (32,3 mg) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 10,45 (s, 1H), 8,840 (s, 1H), 8,69 (brs, 1H), 8,42 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,90 (brs, 1H), 7,39 - 7,29 (m, 2H), 6,09 (s, 1H), 3,64 (brs, 3H), 2,93 (brs, 3H), 1,26 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 466,2 (M+H+).
[00592] Exemplo 44: Utilizando o método geral D, Exemplo B25 (0,1  g, 0,39 mmol) e Exemplo A2 (0,234g, 0,78 mmol ) foram combinados para fornecer 1-(5-(2-amino-8-etil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)-3-(1-(3-cianofenil)-3-isopropil-1H-pirazol- 5-il)ureia, que foi convertido no sal de cloridrato (52 mg, 24% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ9,18 (s, 1H), 9,10 (brs, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,90 (m, 3H), 7,73 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz , 1H), 6,40 (s, 1H), 4,31(q, J = 8 Hz, 2H), 2,90 (m,1H), 1,22 (m, 9H); MS(ESI, m/z: 552,2, M+H+).
[00593] Exemplo 45: Utilizando o procedimento geral D, ácido bifenil-3-carboxílico (0,100 g, 0,504 mmol, 1,00 eq) e Exemplo A3 (0,239 g, 0,757 mmol, 1,50 eq) foram combinados para produzir 1-(2- flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6- il)fenil)-3-(3-bifenil)ureia (0,110 g, 43% de produção) como uma espuma. 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6): ™ 9,23 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,69 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz), 8,64 (brs, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,68-7,65 (m, 2H), 7,50-7,46 (m, 3H), 7,43 - 7,36 (m, 3H), 7,30-7,24 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,67 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 512,0 (M+H+).
[00594] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(2- flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6- il)fenil)-3-(3-bifenil)ureia (0,110 g, 0,215 mmol, 1,00 eq) foi oxidado com MCPBA (70,00 % em peso, 0,159 g, 0,645 mmol, 3,00 eq) e em seguida submetido a MeNH2^HCl (0,00870 g, 0,129 mmol, 2,00 eq) para fornecer 1-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(3-bifenil)ureia (0,0227 g, 71% de produção). Isto foi convertido em sal de HCl (0,021 g) como um sólido não totalmente branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 9,29 (brs, 1H), 8,71 (brs, 1H), 8,69 (brs, 1H), 8,44 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,64-7,61 (m, 2H), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,40-7,36 (m, 3H), 7,31-7,26 (m, 3H), 3,64 (brs, 3H), 2,93 (brs, 3H); MS (ESI) m/z: 495,2 (M+H+).
[00595] Exemplo 46: Utilizando o método geral F, Exemplo A1 (80  mg, 0,28 mmol) e isocianato de 4-cloro-3-(trifluorometil)fenila (93 mg, 0,42 mmol) foram combinados para fornecer 1-(5-(2-amino-8-metil-7- oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)-3-(4-cloro-3- (trifluorometil)fenil)ureia (62 mg, 44 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δd9,52 (s, 1 H), 8,71 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,37 (dd, J =8,2, 1,9 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,65-7,58 (m, 2 H), 7,36 - 7,26 (m, 4 H), 3,58 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 507,0 (M+H+).
[00596] Exemplo 47: 6-t-Butil-1H-tieno[3,2-d][1,3]oxazina-2,4-diona (0,075 g, 0,33 mmol, 1,0 eq; preparado de acordo com o método descrito no WO 99/32111) e Exemplo A12 (0,100 g, 0,33 mmol, 1,0 eq) foram combinados em DMSO (3,3 mL) e agitados com aquecimento a 70 °C durante 16 horas e a 110 °C durante 24 horas. A reação completa foi resfriada para TA, diluída com salmoura e extraída com EtOAc (3x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2x), secados (Na2SO4), filtrados, concentrados em vácuo e purificados por cromatografia de coluna instantânea (10% de EtOAc/hexanos- 100% de EtOAc) para fornecer 1-(5-t-butiltiofen-3-il)-3-(2-flúor-5-(8- metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6- il)fenil)ureia (0,060 g, 38% de produção) como um sólido amarelo cremoso. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 9,18 (s, 1H), 8,67 (brs, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,42 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,82 (brs, 1H), 7,28-7,25 (m, 2H), 7,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,639 (brs, 3H), 2,93 (d, J = 4,1 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 481,2 (M+H+).
[00597] Exemplo 48: Utilizando o método geral B, o carbamato de 1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-amina (1,01 g, 3,24 mmol) e Exemplo A12 (0,97 g, 3,24 mmol) foram combinados para produzir 1- (2-flúor-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)ureia como um sólido não totalmente branco (1,41 g, 79% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,16 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,37 (dd, J = 8,0 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,85 (brs, 1H), 7,64-7,54 (m, 5H), 7,32-7,20 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 3,60 - 3,57 (m, 3H), 2,89 (d, J = 4,8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 556,3 (M+H+).
[00598] Exemplo 49: Utilizando o método geral D, ácido 3-terc-butil- 1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (0,041 g, 0,24 mmol) e Exemplo A52 (0,085 g, 0,27 mmol) foram combinados na presença de trietilamina (0,046 g, 0,45 mmol) e difenilfosfaril azida (0,093 g, 0,34 mmol) para fornecer 1-(5-(2-amino-8-isopropil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)-3-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)ureia como um sólido branco (0,068 g, 61% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,92 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,37-8,35 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,29 - 7,26 (m, 4H), 6,01 (s, 1H), 5,80-5,76 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 493,2 (M+H+).
[00599] Exemplo 50 Utilizando o método geral D, Exemplo B24 (0,150 g, 0,403 mmol) e Exemplo A2 (0,271 g, 0,906 mmol) foram combinados para fornecer 1-(5-(2-amino-8-etil-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)-3-(1-(4-fluorofenil)-3- isopropil-1H-pirazol-5-il)ureia, que foi convertido no sal de mesilato (184 mg, 63% de produção ),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δα9,06 (brs, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,39 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,42 (m,2H), 7,29 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 4,31 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,37 (s, 6H), 1,24 (m, 9H); MS (ESI, m/z: 545,3, M+H+).
[00600] Exemplo 51: Utilizando o método geral D, exemplo B25 (0,150 g, 0,588 mmol) e Exemplo A1 (0,2 g, 0,705 mmol) foram combinados para fornecer 1-(5-(2-amino-8-metil-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)-3-(1-(3-cianofenil)-3- isopropil-1H-pirazol-5-il)ureia que foi convertido no sal de mesilato (78 mg, 51% de produção). 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6) δ9,00 (brs, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,39 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,93 - 7,85 (m, 3H), 7,75 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,41 (s, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,37 (s, 6H), 1,24 (d, J = 7 Hz, 6H); MS (ESI, m/z: 538,3, M+H+).
[00601] Exemplo 52:Utilizando o método geral D, ácido 1-(3- fluorofenil)-3-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico (0,10 g, 0,403 mmol) e Exemplo A2 (0,241 g, 0,806 mmol) foram combinados para fornecer 1- (5-(2-amino-8-etil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2- fluorofenil)-3-(1-(3-fluorofenil)-3-isopropil-1H-pirazol-5-il)ureia, que foi convertido em sal de mesilato (70 mg, 63 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ9,06 (brs, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,39 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 4,31 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,37 (s, 6H), 1,24 (m, 9H); MS (ESI, m/z: 545,3, M+H+).
[00602] Exemplo 53: A uma solução em agitação de Exemplo A45 (0,460 g, 1,5 mmol, 1,0 eq) e (Boc)2O (0,70 g, 3,2 mmol, 2,200 eq) em THF (15 mL) a 22 °C foi adicionado DMAP (0,040 g, 0,30 mmol, 0,20 eq). A mistura foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. A reação completa foi resfriada para TA, concentrada ao resíduo e purificada por cromatografia de coluna instantânea (0 - 35% de EtOAc em hexanos) para fornecer 3-(8-etil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenilcarbamato de bis-terc-butila (0,54 g, 70% de produção) como um óleo que solidificou-se sob vácuo elevado. 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6): ™ 8,89 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,74 (ddd, J = 1,2, 1,6, e 8,0 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 (ddd, J = 1,2, 2,0 e 8,0 Hz, 1H), 4,54 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,48 (s, 18H), 1,35 (t, J = 6,8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 513,3 (M+H+), 535,2 (M+Na+).
[00603] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 3-(8- etil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6- il)fenilcarbamato de bis-terc-butila (0,540 g, 1,1 mmol) em CH2CL2 (11 mL), MCPBA (70,00 % em peso, 0,31 g, 1,3 mmol) e 0,5M de NH3 em 1,4-dioxano (11 mL, 5,3 mmol) foram combinados para produzir produto desejado (0,50 g, 99% de produção) como uma espuma quebradiça que foi utilizada no estado em que se encontrava na reação seguinte. 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6): ™ 8,66 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,65 (brs, 2H), 4,42 (q, J = 6,8 Hz), 1,47 (s, 18H), 1,27 (t, J = 6,8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 482,2(M+H+).
[00604] A uma solução em agitação de 3-(2-amino-8-etil-7-oxo-7,8- di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenilcarbamato de bis-t-butila (0,500 g, 1,04 mmol, 1,00 eq) em MeOH (5,00 mL) a 22 °C foram adicionados 3M de HCl (5,00 mL, 15,0 mmol, 14,4 eq). Após 3 dias, a reação completa foi concentrada para remover o MeOH e excesso de HCl. O resíduo aquoso foi diluído com MeCN/H2O, congelado e liofilizado para fornecer cloridrato de 2-amino-6-(3-aminofenil)-8-etilpirido[2,3- d]pirimidin-7(8H)-ona (0,330 g, 100% de produção) que foi utilizado no estado em que se encontrava na reação seguinte. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 8,79 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,52 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,64 (dt, J = 1,2 e 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,39 (ddd, J = 1,2, 2,0, e 8,0 Hz, 1H), 4,33 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 282,3 (M+H+).
[00605] Utilizando o método geral C, o carbamato de TROC de Exemplo B26 (0,304 g, 0,711 mmol) e cloridrato de 2-amino-6-(3- aminofenil)-8-etilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,226 g, 0,711 mmol) foram combinados para produzir produto impuro (0,300 g) como um sólido amarelado. Isto foi triturado com CH2Cl2 a 0 °C. Os sólidos foram coletados por filtração, enxaguados com CH2Cl2 gelado e secados no filtro para fornecer produto desejado (0,1584, 40% de  produção) como um sólido não totalmente branco. O sólido foi tratado com MsOH para fornecer 1-(3-(2-amino-8-etil-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(3-isopropil-1-(quinolin-6-il)-1H- pirazol-5-il)ureia (0,1793 g) como o sal de bis-mesilato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 9,19 (s, 1H), 9,15 (dd, J = 1,2 e 4,40 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,73-8,71 (m, 2H), 8,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 2,0 e 8,8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 4,4 e 8,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 2,0 e 4,0 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,31 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,31 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,96 (septeto, J = 6,8 Hz, 1H), 2,36 (s, 6H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,21 (t, J = 6,8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 560,2 (M+H+).
[00606] Exemplo 54: Utilizando o método geral A, Exemplo A22 (197 mg, 0,697 mmol) e o carbamato de 2,2,2-tricloroetila do Exemplo B18 (200 mg, 0,634 mmol) foram combinados para produzir 1-(3-terc- butilisoxazol-5-il)-3-(5-(1-etil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-2- fluorofenil)ureia (98 mg, 34% de produção) como o sal de cloridrato . 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ™ 1,25 (s, 9 H), 1,26 - 1,30 (d, 3 H), 4,39 (q, 2 H), 6,06 (s, 1 H), 7,40-7,43 (m, 2 H), 7,98-8,00 (m, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,49 - 8,51 (m, 1 H), 8,78-8,80 (m, 1 H), 9,07 (s, 1 H), 9,28 (s, 1 H), 10,6 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 450,2 (M+H+).
[00607] Exemplo 55: Utilizando o método geral A, o carbamato de TROC de Exemplo B18 (0,083 g, 0,26 mmol) e Exemplo A52 (0,082 g, 0,26 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-(2-amino-8-isopropil- 7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)-3-(3-terc- butilisoxazol-5-il)ureia como um sólido não totalmente branco (0,051 mg, 40% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,37 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 7,6 Hz, 1,6 Hz, 1H),7,82 (s, 1H), 7,35-7,27 (m, 4H), 6,09 (s, 1H), 5,82-5,76 (m, 1H), 1,55 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,25 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 480,2 (M+H+).
[00608] Exemplo 56: Utilizando o método geral B, 3-terc- butilfenilcarbamato de prop-1-en-2-ila (0,18 g, 0,75 mmol) e Exemplo A12 (0,090g, 0,30 mmol) foram combinados para produzir 1-(3-terc- butilfenil)-3-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (0,057 g, 40% de produção) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,07 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 7,6, 2,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,32-7,19 (m, 4H), 7,03 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,67 (m, 3H), 3,32 (s, 3H), 1,28 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 475,2 (M+H+).
[00609] Exemplo 57: A uma solução em agitação de 1-(3-t- butilisoxazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia de Exemplo 43 (0,125 g, 0,251 mmol, 1,00 eq) em DMF (2,50 mL) a 0 °C foi adicionado não-sim- dimetiletilenodiamina (0,138 mL, 1,25 mmol, 5,00 eq). Após 1 hora, a reação completa foi diluída com salmoura (5 mL) e deixada agitar durante a noite. Os sólidos foram coletados por filtração, bem enxaguados com H2O e secados no filtro para fornecer produto bruto desejado (76 mg) como um sólido rosa pálido. O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa (5-40% de MeCN (peso/ 0,1% de TFA)/ H2O (peso/ 0,1% de TFA)) para fornecer 1-(3-t- butilisoxazol-5-il)-3-(5-(2-(2-(dimetilamino)etilamino)-8-metil-7-oxo-7,8- di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)ureia (37,3 mg, 0,059 mmol) como o sal de TFA seguindo liofilização. O sal de TFA desse modo obtido foi tratado com resina de carbonato de MP e 0,1N de HCl certificado (1,0 eq), congelado e liofilizado para fornecer o sal de HCl. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 10,44 (s, 1H), 9,56 (brs, 1H), 8,85 (brs, 1H), 8,76 (brs, 1H), 8,41 (dd, J = 2,0 e 7,6 Hz, 1H), 8,01 (brs, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 2H), 6,05 (s, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,58 (brs, 3H), 3,41 (brs, 2H), 2,85 (brs, 6H), 1,24 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 523,2 (M+H+).
[00610] Exemplo 58: Utilizando o método geral A, Exemplo A24 (400 mg, 1,28 mmol) e o carbamato de TROC de Exemplo B18 (421 mg, 1,28 mmol) foram combinados para produzir 1-(3-terc- butilisoxazol-5-il)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6- naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)ureia (242 mg) como uma espuma. A espuma foi tratada com ácido metanossulfônico (47 mg, 0,492 mmol) e isolada como o sal de ácido metanossulfônico (248 mg, 87% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ™ 1,20-1,28 (m, 3 H), 1,22 (s, 9 H), 2,28 (s, 3 H), 2,94 (s, 3 H), 4,15-4,18 (q, 2 H), 6,04 (s, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 7,31-7,33 (m, 2 H), 7,98 (s, 1 H), 8,37-8,39 (m, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 10,3 (s, 1 H), ausência de próton de ácido; MS (ESI) m/z: 479,2 (M+H+).
[00611] Exemplo 59: Utilizando o método geral A, Exemplo A14 (54 mg, 0,18 mmol) e o carbamato de TROC de Exemplo B18 (57mg, 0,18 mmol) foram combinados para fornecer 1-(5-(2-amino-8-metil-7-oxo- 7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-flúor-4-metilfenil)-3-(3-terc- butilisoxazol-5-il)ureia (45 mg, 54% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δα 10,30 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 7,90 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,32 (s, 2 H), 7,19 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 3,56 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 1,24 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 466,2 (M+H+).
[00612] Exemplo 60: Utilizando o método geral A, Exemplo A1 (54 mg, 0,18 mmol) e o carbamato de TROC de Exemplo B18 (57 mg, 0,18 mmol) foram combinados para fornecer 1-(5-(2-amino-8-metil-7- oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)-3-(3-terc- butilisoxazol-5-il)ureia. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δα 10,37 (s, 1 H), 8,77 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,42 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,38-7,28 (m, 4 H), 6,09 (s, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 1,27 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 452,2 (M+H+).
[00613] Exemplo 61: Utilizando um procedimento análogo ao  Exemplo A1, Exemplo A3 (1,00 g, 3,16 mmol) e não-sim- dimetiletilenodiamina (1,74 mL, 15,8 mmol) foram combinados para produzir 6-(3-amino-4-fluorofenil)-2-(2-(dimetilamino)etilamino)-8- metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,8640 g, 77% de produção) como um sólido castanho que foi utilizado no estado em que se encontrava na reação seguinte. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 8,62 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,71 (brt, 1H), 7,10 (dd, J = 2,0 e 9,2 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,4 e 11,2 Hz, 1H), 6,76 (ddd, J = 2,0, 4,40, e 8,40 Hz, 1H), 5,14 (brs, 2H), 3,58 (brs, 3H), 3,47 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 2,47 (brm, 2H), 2,20 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 357,2 (M+H+).
[00614] Utilizando o método geral F, 6-(3-amino-4-fluorofenil)-2-(2- (dimetilamino)etilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (0,1000 g, 0,281 mmol, 1,00 eq) e isocianato de α,α,α-trifluoro-m-tolila (0,0589 mL, 0,421 mmol, 1,50 eq) foram combinados para produzir produto bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa e isolado como o sal de HCl de 1-(5-(2-(2-(dimetilamino)etilamino)-8- metil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)-3-(3- (trifluorometil)fenil)ureia (63 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 9,62 (brs, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,78 (brs, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,99 (brs, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,51-7,49 (m, 2H), 7,33 - 7,25 (m, 3H), 3,75-3,70 (m, 2H), 3,62 (brs, 3H), 3,32 (brs, 2H), 2,83 (brs, 6H), MS (ESI) m/z: 544,2 (M+H+).
[00615] Exemplo 62: Utilizando o procedimento geral A, Exemplo B3 (0,3000 g, 1,1 mmol, 1,0 eq) e 6-(3-amino-4-fluorofenil)-2-(2- (dimetilamino)etilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona de Exemplo 61 (0,0796 g, 0,223 mmol, 1,00 eq) foram combinados para fornecer o produto bruto alvo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa para fornecer o sal de TFA (34,2 mg) seguindo liofilização. O sal de TFA desse modo obtido foi convertido em HCl do produto desejado, 1-(1-(3-(2-amino-2-oxoetil)fenil)-3-t-butil- 1H-pirazol-5-il)-3-(5-(2-(2-(dimetilamino)etilamino)-8-metil-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)ureia (30 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 9,87 (brs, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,77 (brs, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,05 (brs, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,55 (brs, 1H), 7,507,44 (m, 2H), 7,39 - 7,25 (m, 4H), 6,94 (brs, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,76 (brm, 2H), 3,66 (brs, 3H), 3,48 (s, 2H), 3,34 (brm, 2H), 2,85 (brs, 6H), 1,28 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 655,2 (M+H+).
[00616] Exemplo 63: Utilizando o método geral C, Exemplo B27 (400 mg, 1,7 mmol) foi convertido em bis(2,2,2-tricloroetil)carbamato de 1-(6-metilpiridin-3-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-amina (435 mg, 43% de produção). MS (ESI) m/z: 592,7/594,8 (M+H+).
[00617] Uma solução de bis(2,2,2-tricloroetil)carbamato de 1-(6- metilpiridin-3-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-amina (433 mg, 0,7 mmol) e tricloroetanol (1 mL, 10 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi tratada com K2CO3 (9 mg, 0,07 mmol ). A mistura reacional resultante foi agitada em TA durante 7 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (30 mL), lavada com água e salmoura, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. Cromatografia forneceu 1-(6- metilpiridin-3-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-ilcarbamato de 2,2,2- tricloroetila (270 mg, 89 % de produção) como uma espuma branca. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δα 10,56 (br s, 1 H), 8,61 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,87 (dd, J = 8,3, 2,8 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 4,89 (s, 2 H), 2,56 (s, 3 H);QMS (ESI) m/z: 417,0/419,0 (M+H+).
[00618] Utilizando o método geral A, Exemplo A1 (69 mg, 0,24 mmol) e 1-(6-metilpiridin-3-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetila (98 mg, 0,23 mmol) foram combinados para fornecer produto impuro desejado. O resíduo foi cromatografado e triturado com CH2Cl2 em ebulição para fornecer 1-(5-(2-amino-8-metil- 7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)-3-(1-(6- metilpiridin-3-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)ureia (35 mg, 27% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):δD9,21 (br s, 1 H), 9,02 (m, 1 H), 8,70 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,37 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J = 8,0, 2,6 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,31-7,22 (m, 4 H), 6,89 (s, 1 H), 3,55 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 554,0 (M+H+).
[00619] Exemplo 64: Utilizando o método geral A, cloridrato de 1-(5- (2-(2-(dimetilamino)etilamino)-8-metil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)-3-(3-isopropilisoxazol-5-il)ureia (210 mg, 45% de produção) foi preparado do carbamato de TROC de Exemplo B20 (0,300 g, 0,995 mmol, 1,00 eq) e 6-(3-amino-4-fluorofenil)-2-(2- (dimetilamino)etilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona de Exemplo 61 (0,355 g, 0,995 mmol, 1,00 eq). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 10,40 (s, 1H), 9,43 (brs, 1H), 8,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,75 (brs, 1H), 8,39 (dd, J = 2,0 e 7,6 Hz, 1H), 7,99 (brs, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 2H), 6,01 (s, 1H), 3,73 (brm, 2H), 3,63 (brs, 3H), 3,32 (brm, 2H), 2,89 (septeto, J = 6,8 Hz, 1H), 2,85 (brs, 6H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 509,2 (M+H+).
[00620] Exemplo 65: Utilizando um método geral modificado B, o carbamato de Exemplo B19 (0,3 g, 1,36 mmol) e Exemplo A3 (0,43 g, 1,36 mmol) na presença de 1-metil pirrolidina (quantidade catalítica) foram aquecidos a 120 °C durante 1,5 horas sob irradiação de microondas para produzir 1-(1-terc-butil-1H-pirazol-4-il)-3-(2-flúor-5-(8-metil- 2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (0,3 g, 47% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,95 (s, 1H), 8,72 (brs, 1H), 8,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,48-8,46 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,29 - 7,26 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 1,47 (s, 9H); (ESI) m/z: 482,2 (M+H+).
[00621] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(1- terc-butil-1H-pirazol-4-il)-3-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (0,3 g, 0,63 mmol) e metil  amina (1,3 mL de 1M de solução, 1,3 mmol) foram combinados para produzir 1-(1-terc-butil-1H-pirazol-4-il)-3-(2-flúor-5-(8-metil-2- (metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia como um sólido branco (0,135 g, 66% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,73-8,70 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,41-8,39 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,81 (brs, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,247,22 (m, 2H), 3,61-3,57 (m, 3H), 2,90 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,46 (s, 9H); (ESI) m/z: 465,2 (M+H+).
[00622] Exemplo 66: Utilizando o método geral B, o carbamato de B2 (0,045 g, 0,19 mmol) e Exemplo A14 (0,057 g, 0,19 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-(2-amino-8-metil-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-flúor-4-metilfenil)-3-(3-terc-butil-1- metil-1H-pirazol-5-il)ureia (0,076 g, 84% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,85 (s, 1H), 8,71 (m, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,14 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,16 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 479,2 (M+H+).
[00623] Exemplo 67: Utilizando o método geral F, Exemplo A3 (500 mg, 1,58 mmol) e 1-isocianato-3-(trifluorometil)benzeno (311 mg, 1,66 mmol) foram combinados na presença de piridina (500 mg, 6,32 mmol) para fornecer 1-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(3-(trifluorometil)fenil)ureia (440 mg, 55% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ™ 2,60 (s, 3 H), 3,65 (s, 3 H), 7,29 - 7,34 (m, 3 H), 7,50-7,51 (m, 2 H), 8,04-8,08 (m, 2 H), 8,43-8,46 (m, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 9,42 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 504,0 (M+H+).
[00624] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(2- flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6- il)fenil)-3-(3-(trifluorometil)fenil)ureia (436 mg, 0,866 mmol) e 2,00N de metilamina em THF (1,93 mL, 3,85 mmol) foram combinados para  fornecer 1-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(3-(trifluorometil)fenil)ureia (141 mg, 75% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ™ 2,89 (s, 3 H), 3,53-3,61 (m, 3 H), 7,24-7,31 (m, 3 H), 7,49 - 7,51 (m, 2 H), 7,65-7,75 (br. m, 1 H), 7,79 (m, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,37-8,39 (m, 1 H), 8,65-8,73 (m, 2 H), 9,40 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 487,0 (M+H+).
[00625] Exemplo 68: Utilizando o método geral C, 2,2,2-tricloroetil- (2-fenil)fenilcarbamato (0,10 g, 0,29 mmol) e Exemplo A38 (87 mg, 0,29 mmol) foram combinados para produzir 1-(2-flúor-5-(1-metil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(2- fenil)fenilureia. O produto foi tratado com MsOH para obter sal de mesilato de 1-(2-flúor-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6- naftiridin-3-il)fenil)-3-(2-fenil)fenilureia (33 mg, 19% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,90 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,41 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,1-7,5 (m, 11H), 6,29 (brs, 1H), 2,89 (brs, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,05 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 494,3 (M+H+).
[00626] Exemplo 69: Utilizando o método geral B, o carbamato de Exemplo B1 (0,081 g, 0,27 mmol) e Exemplo A38 (0,081 g, 0,27 mmol) foram combinados para produzir 1-(3-terc-butil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)- 3-(2-flúor-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3- il)fenil)ureia como o sal de ácido metanossulfônico (0,105 g, 72% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,00 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,55-7,48 (m, 4H), 7,43 - 7,39 (m, 1H), 7,27 - 7,25 (m, 2H), 6,40 (brs, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,25 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 540,3 (M+H+).
[00627] Exemplo 70: Utilizando o método geral B, o carbamato de 3-isopropil-1-fenil-1H-pirazol-5-amina (0,081 g, 0,28 mmol), e Exemplo A38 (0,085 g, 0,28 mmol) foram combinados para produzir 1-(2-flúor-5-  (1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3- isopropil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)ureia como sal de ácido metanossulfônico (0,095 g, 64% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,00 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,55-7,49 (m, 4H), 7,43 - 7,40 (m, 1H), 7,27 - 7,25 (m, 2H), 6,40 (brs, 1H), 6,34 (s, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,90-2,83 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 526,2 (M+H+).
[00628] Exemplo 71: Utilizando o método geral B, 3-terc- butilfenilcarbamato de prop-1-en-2-ila (0,18 g, 0,75 mmol) e Exemplo A38 (0,090g, 0,30 mmol) foram combinados para produzir 1-(3-terc- butilfenil)-3-(2-flúor-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6- naftiridin-3-il)fenil)ureia (0,103 g, 72% de produção) como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,05 (s, 1H), 8,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 6,8, 2,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,44 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,28-7,24 (m, 3H), 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 - 7,00 (m, 2H), 6,16 (s, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,86 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 1,26 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 474,2 (M+H+).
[00629] Exemplo 72: Utilizando o método geral A, o carbamato de TROC de Exemplo B20 (0,250g, 0,83mmol) e Exemplo A12 (0,248g, 0,83 mmol) foram combinados para fornecer 1-(2-flúor-5-(8-metil-2- (metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(3- isopropilisoxazol-5-il)ureia (180 mg, 48% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ10,33 (s, 1H), 8,75 (brs, 1H), 8,64 (brs, 1H), 8,38 (brd, J = 8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (brs, 1H), 7,36 - 7,25 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 3,61 (brs, 3H), 2,89 (brs, 3H), 1,23 (s, 6H); MS (ESI, m/z: 452,2, M+H+).
[00630] Exemplo 73: Utilizando o método geral A, o carbamato de TROC de Exemplo B18 (0,170 g, 0,54 mmol) e Exemplo A38 (0,160 g, 0,54 mmol) foram combinados para fornecer 1-(3-terc-butilisoxazol-5- il)-3-(2-flúor-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin- 3-il)fenil)ureia (81 mg, 32% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ10,32 (s, 1H), 8,72 (brs, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,38 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,35-7,23 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 6,15 (brs, 1H), 6,06 (s, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,85 (d, J = 5 Hz, 3H), 1,22 (s, 9H); MS(ESI, m/z: 465,2, M+H+).
[00631] Exemplo 74: Utilizando o método geral B, o carbamato de 3-isopropil-1-fenil-1H-pirazol-5-amina (0,100g, 0,35 mmol) e Exemplo A4 (0,110g, 0,35 mmol ) foram combinados para fornecer 1-(5-(8-etil-2- (metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)- 3-(3-isopropil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)ureia (130 mg, 68 % de produção). 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6): δ 8,95 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,66 (brs, 1H), 8,38 (brd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 (brs, 1H), 7,78 (brs, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,40 (m, 1H), 7,30-7,20 (m, 2H), 6,34 (brs, 1H), 4,40 (brs, 2H), 2,85 (m, 4H), 1,22 (m, 9H); MS (ESI, m/z: 541,3, M+H+).
[00632] Exemplo 75: Utilizando o método geral F, 1-isocianato-3- (trifluorometil)benzeno (0,125 g, 0,668 mmol) e Exemplo A2 (0,2 g, 0,668 mmol) foram combinados em acetato de etila para produzir 1-(5- (2-amino-8-etil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2- fluorofenil)-3-(3-(trifluorometil)fenil)ureia (188 mg, 58% de produção) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6: δ 9,46 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,70 (brd, J = 8 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz , 1H), 8,08 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,35 (m, 5H), 4,37 (q, J = 6 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 6 Hz, 3H); MS (ESI, m/z: 487,2, M+H+).
[00633] Exemplo 76: Utilizando o método geral B, 3-terc- butilfenilcarbamato de prop-1-en-2-ila (0,100g, 0,43 mmol) e Exemplo A4 (0,134g, 0,43 mmol) foram combinados para fornecer 1-(3-terc- butilfenil)-3-(5-(8-etil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)ureia (50 mg, 24% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δd9,04 (s, 1H), 8,65 (brs, 1H), 8,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,35 (brd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,78 (brs, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,30-7,20 (m, 3H), 7,07 (brd, J = 8 Hz, 1H), 4,37 (brs, 2H), 2,89 (d, J = 5 Hz, 3H), 1,25 (s, 12H); MS (ESI, m/z: 489,2, M+H+).
[00634] Exemplo 77: Utilizando o método geral A, o carbamato de TROC de Exemplo B21 (0,100g, 0,25 mmol) e Exemplo A4 (0,078g, 0,25 mmol) foram combinados para fornecer 1-(5-(8-etil-2- (metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)- 3-(1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)ureia (98 mg, 70% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δd 9,16 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,68 (brs, 1H), 8,35 (brd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,78 (brs, 1H), 7,63 - 7,50 (m, 5H), 7,30-7,20 (m, 2H), 6,87 (brs, 1H), 4,33 (brs, 2H), 3,54 (s, 3H), 2,88 (d, J = 5 Hz, 3H); MS (ESI, m/z: 567,3, M+H+).
[00635] Exemplo 78: Utilizando o método geral D, Exemplo B16 (0,050 g, 0,25 mmol) e Exemplo A12 (0,099 g, 0,33 mmol) foram combinados para produzir 1-(3-terc-butil-1-etil-1H-pirazol-5-il)-3-(2- flúor-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin- 6-il)fenil)ureia (33 mg, 26% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6, rotômero maior): δ 8,83 (s, 1H), 8,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,41 (dd, J = 2,0, e 8,4 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 6,08 (s, 1H), 3,93 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,89 (brd, J = 4,0 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,18 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 493,2 (M+H+).
[00636] Exemplo 79: Utilizando o método geral F, Exemplo A3 (150 mg, 0,474 mmol) e 1-cloro-4-isocianato-2-(trifluorometil)benzeno (110 mg, 0,498 mmol) foram combinados na presença de piridina (150 mg, 1,90 mmol) para fornecer 1-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(2-flúor-5- (8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6- il)fenil)ureia (0,055 g, 22% de produção). MS (ESI) m/z: 538,0 (M+H+).
[00637] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(4-  cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8- di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (55 mg, 0,100 mmol) e 2,00N de metilamina em THF (4,00 mL, 8,0 mmol) foram combinados para fornecer 1-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(2-flúor-5-(8-metil-2- (metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (36 mg, 67% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-dβ): ™ 2,90 (s, 3 H), 3,53-3,61 (m, 3 H), 7,26 - 7,31 (m, 2 H), 7,58-7,59 (m, 2 H), 7,60-7,75 (br. m, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,33-8,35 (m, 1 H), 8,64-8,77 (m, 2 H), 9,49 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 521,0 (M+H+).
[00638] Exemplo 80: Utilizando o procedimento no Exemplo 57, 1- (3-t-butilisoxazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia de Exemplo 43 (0,150 g, 0,311 mmol, 1,00 eq) e L-alaninol (48,4 μL, 0,622 mmol, 2,00 eq) foram combinados para produzir (S)-1-(3-t-butilisoxazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(2- (1-hidroxipropan-2-ilamino)-8-metil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (72 mg, 46% de produção) como um sólido não totalmente branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 10,34 (s, 1H), 8,73 (brs, 1H), 8,65 (brs, 1H), 8,39 (dd, J = 2,4 e 8,0 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,60-7,57 (m, 1H), 7,35-7,25 (m, 2H), 6,06 (s, 1H), 4,70 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,09 (brs, 1H), 3,58-3,49 (m, 4H), 3,35 (brs, 1H), 1,23 (s, 9H), 1,17-1,15 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 510,2 (M+H+).
[00639] Exemplo 81: Utilizando o método geral B, o carbamato de Exemplo B21 (0,071 g, 0,23 mmol) e Exemplo A38 (0,068 g, 0,23 mmol) foram combinados para produzir 1-(2-flúor-5-(1-metil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(1-fenil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)ureia como o sal de ácido metanossulfônico (0,076 g, 60% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,18 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,38-8,36 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,64-7,56 (m, 6H), 7,29 - 7,26 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,35 (brs, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,27 (s, 3H); (ESI) m/z: 552,2  (M+H+).
[00640] Exemplo 82: Utilizando o método geral D, ácido 3-terc-butil- 1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (0,051 g, 0,28 mmol) e Exemplo A38 (0,1 g, 0,34 mmol) foram combinados para produzir 1-(3-terc-butil-1- metil-1H-pirazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di- hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia como o sal de ácido metanossulfônico (0,089 g, 67% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,94 (s, 1H), 8,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,41 (dd, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,30-7,27 (m, 2H), 6,42 (brs, 1H), 6,08 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,18 (s, 9H); (ESI) m/z: 478,3 (M+H+).
[00641] Exemplo 83: Utilizando o método geral C, o carbamato de Exemplo B20 (2,70 g, 21,4 mmol, 1,00 eq) e Exemplo A3 (0,525 g, 1,66 mmol, 1,00 eq) foram combinados para produzir 1-(2-flúor-5-(8- metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(3- isopropilisoxazol-5-il)ureia (0,344 g, 44% de produção) como uma espuma amarela pálida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 10,35 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 2,00 e 8,0 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,40-7,31 (m, 2H), 6,02 (s, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,89 (septeto, J = 6,8 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 469,0 (M+H+).
[00642] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(2- flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6- il)fenil)-3-(3-isopropilisoxazol-5-il)ureia (0,150 g, 0,322 mmol, 1,00 eq) foi oxidado e reagido com L-alaninol (41,4 μL, 0,533 mmol, 2,00 eq) para fornecer (S)-1-(2-flúor-5-(2-(1-hidroxipropan-2-ilamino)-8-metil-7- oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(3-isopropilisoxazol-5- il)ureia (67 mg, 51% de produção) como um sólido não totalmente branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 10,34 (s, 1H), 8,73 (brs, 1H), 8,65 (brs, 1H), 8,39 (dd, J = 2,4 e 8,0 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,60-7,57 (m, 1H), 7,35-7,25 (m, 2H), 6,06 (s, 1H), 4,70 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,09 (brs, 1H), 3,58-3,49 (m, 4H), 3,35 (brs, 1H), 2,89 (m, 1H), 1,23 (s, 9H), 1,17-1,15 (m, 9H); MS (ESI) m/z: 496,3 (M+H+).
[00643] Exemplo 84: Pivalonitrila (2,75 g, 33,1 mmol), água (20 mL), dioxano (20 mL), hidrato de hidrogensulfeto de sódio (14,7 g, 198 mmol) e cloridrato de dietil amina (21,8 g, 198 mmol) foram combinados e mistura foi agitada a 55 oC durante 48 horas. Água (150 mL) e EtOAc (60 mL) foram adicionados, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAC (1x60 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4) e concentrados em vácuo para fornecer 2,2- dimetilpropanotioamida como sólido não totalmente branco (3,00 g, 89% de produção).
[00644] 3-Bromo-2-oxopropanoato de etila (1,95 g, 10 mmol) e 2,2- dimetilpropanotioamida (1,17 g, 10 mmol) foram combinados em etanol (20 mL) e solução foi agitada em TA durante 48 horas. Solvente foi removido e ao resíduo, solução de NaHCO3 saturada foi adicionada e produto foi extraído com EtOAc (2x30 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), concentrados em vácuo e purificação por cromatografia de sílica gel forneceu 2-terc-butiltiazol-5-carboxilato de etila (1,16 g, 55%) como um líquido incolor (1,16 g, 55% de produção). MS (ESI) m/z: 214,0 (M+H+).
[00645] A uma solução de 2-terc-butiltiazol-5-carboxilato de etila (1,16 g, 5,44 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (0,45 g, 10,9 mmol) em água (5 mL) e a mistura foi agitada durante 16 horas em TA. Os solventes foram removidos sob vácuo, e o líquido espesso foi diluído com água (5 mL) e acidificado com 2M de solução de HCl para pH 4 a 5. O produto precipitado foi filtrado, lavado com água (2x5 mL) e secado para fornecer ácido 2-terc-butiltiazol-5- carboxílico como sólido branco (0,55 g, 55% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,32 (s, 1H), 1,39 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 186,0 (M+H+).
[00646] A uma solução de ácido 2-terc-butiltiazol-5-carboxílico (0,46 g, 2,52 mmol) em dioxano (10 mL) foram adicionados com trietilamina (0,76 g, 7,55 mmol), difenilfosforilazida (1,04 g, 3,77 mmol) e tricloroetanol (1,13 g, 7,55 mmol) e mistura foi aquecida para 90 oC durante 3 horas. Solução de NaHCO3 saturada (30 mL) foi adicionada e o produto foi extraído com EtOAc (2x30 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), concentrados em vácuo e purificados por cromatgrafia de sílica gel para fornecer 2-terc-butiltiazol-5-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetila como uma massa pastosa (0,55 g, 66% de produção). 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6): δ 8,44 (s, 1H), 4,94 (s, 2H), 1,38 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 333,0 (M+H+).
[00647] Utilizando o método geral C, 2-terc-butiltiazol-5-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetila (0,081 g, 0,24 mmol) e Exemplo A12 (0,73 g, 0,24 mmol) foram combinados para produzir 1-(2-terc-butiltiazol-5-il)-3-(2- flúor-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin- 6-il)fenil)ureia como um sólido não totalmente branco (0,025 g, 21% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,88 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,88 (brs, 1H), 7,26 - 7,22 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,89 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 1,35 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 482,2 (M+H+).
[00648] Exemplo 85: Utilizando o método geral B, o carbamato de Exemplo B22 (0,10 g, 0,40 mmol) e Exemplo A4 (0,10 g, 0,32 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-(8-etil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8- di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)-3-(1-metil-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)ureia (0,12 g, 61% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, rotômero maior): δ 9,27 (s, 1H), 8,94 (brs, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,36 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 4,35 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,88 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 6,8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 505,2 (M+H+).
[00649] Exemplo 86: Utilizando o método geral B, o carbamato de B15 (0,05 g, 0,21 mmol) e Exemplo A12 (0,063 g, 0,21 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-(8-etil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)-3-(1-metil-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-5-il)ureia (55 mg, 55% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, rotômero maior): δ 11,0 (s, 1H), 8,91 (brs, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 1,6, e 6,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 3,61 (brs, 3H), 2,90 (brd, J = 4,8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 478,0 (M+H+).
[00650] Exemplo 87: Utilizando o método geral B, 3-terc-butil-1- metil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de prop-1-en-2-ila (0,12 g, 0,51 mmol) e Exemplo A24 (0,16 g, 0,51 mmol) foram combinados para produzir 1- (3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo- 1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)ureia como o sal de mesilato (130 mg, 47% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,98 (s, 1H), 8,87 (brs, 1H), 8,57 (dd, J = 2,0, e 8,0 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,27,4 (m, 2H), 6,55 (brs, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,96 (brs, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,22 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 1,18 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 492,3 (M+H+).
[00651] Exemplo 88: Utilizando o método geral B, 3-terc- butilfenilcarbamato de prop-1-en-2-ila (0,545 g, 2,34 mmol) e Exemplo A3 (0,592g, 01,87 mmol) foram combinados para produzir 1-(3-terc- butilfenil)-3-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (0,574 g, 62% de produção) como um sólido amarelo-claro. MS (ESI) m/z: 475,2 (M+H+).
[00652] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(3- terc-butilfenil)-3-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-  hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (0,200 g, 0,407 mmol) e N,N- dimetiletilenodiamina (0,181 mL, 1,65 mmol) foram combinados para produzir 1-(3-terc-butilfenil)-3-(5-(2-(2-(dimetilamino)etilamino)-8-metil- 7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)ureia (0,150 g, 86% de produção) como um sólido amarelo-claro. Ele foi convertido no correspondente sal de HCl reagindo com HCl (4,0 M de HCl em dioxano, 1,0 eq.). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δD9,28 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,28 - 7,24 (m, 3H), 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99 (tt, J = 7,6, 0,8 Hz, 1H), 3,74 (amplo, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,30 (amplo, 2H), 2,81 (d, J = 4,8 Hz, 6H), 1,25 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 532,3 (M+H+).
[00653] Exemplo 89: Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(2-flúor-5-(8-metil-2- (metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia de Exemplo 67 (55 mg, 0,100 mmol) e 2-amino-1-propanol (249 mg, 3,31 mmol) foram combinados para fornecer 1-(2-flúor-5-(2-(1- hidroxipropan-2-ilamino)-8-metil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(3-(trifluorometil)fenil)ureia (489 mg, 22% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6), ™ 1,15 (s, 3 H), 3,37 - 3,56 (m, 4 H), 3,90 - 4,15 (m, 1 H), 4,69 (s, 1 H), 7,22 - 7,55 (m, 6 H), 7,84 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 8,36 - 8,38 (m, 1 H), 8,63 (br. s, 2 H), 9,38 (s, 1 H), ausência de OH; MS (ESI) m/z: 531,2 (M+H+).
[00654] Exemplo 90: Utilizando o método geral C, o carbamato de TROC de Exemplo B23 (150 mg, 0,421 mmol) e Exemplo A12 (132 mg, 0,442 mmol) foram combinados para produzir 1-(3-terc-butil-1- isopropil-1H-pirazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8- di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (13 mg, 6% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ™ 1,18 (s, 9 H), 1,31 (d, J = 6,5, 6 H), 2,89 (s, 3 H), 3,50 - 3,61 (m, 3 H), 4,33 (hep, J = 6,3, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 7,24 - 7,26 (m, 2 H), 7,65 - 7,84 (m, 2 H), 8,37 - 8,39 (m, 1 H), 8,62 - 8,76 (m, 3 H); MS (ESI) m/z: 507,2 (M+H+).
[00655] Exemplo 91: Utilizando o método geral D, Exemplo B16 (0,060 g, 0,31 mmol) e Exemplo A4 (0,096 g, 0,31 mmol) foram combinados para produzir 1-(3-terc-butil-1-etil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-(8- etil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2- fluorofenil)ureia (57 mg, 37% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, rotômero maior): δ 8,82 (s, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,39 (dd, J = 2,0, e 8,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 6,08 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,93 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,89 (brd, J = 4,0 Hz, 3H), 1,25 (m, 6H), 1,19 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 507,2 (M+H+).
[00656] Exemplo 92: Utilizando o método geral F, Exemplo A38 (88 mg, 0,29 mmol) e 1-isocianato-3-(trifluorometil)benzeno (63 mg, 0,34 mmol) foram combinados para fornecer 1-(2-flúor-5-(1-metil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3- (trifluorometil)fenil)ureia (123 mg, 87 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δd 9,40 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,37 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,51 (m, 2 H), 7,32 - 7,22 (m, 3 H), 7,03 (q, J = 4,8 Hz, 1 H), 6,15 (s, 1 H), 3,52 (s, 3 H), 2,85 (d, J = 5,0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 486,2 (M+H+).
[00657] Exemplo 93: Utilizando o procedimento geral B, Exemplo B11 (0,125 g, 0,362 mmol) e Exemplo A12 (0,104 g, 0,347 mmol) foram combinados para formar 1-(3-(1-(terc-butildimetilsililoxi)-2- metilpropan-2-il)-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(8-metil-2- (metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia bruto. TBAF (1,0 M em THF, 1,0 mL, 1,0 mmol) foi adicionado ao filtrado acima, e a mistura foi agitada a 30 °C durante 2 dias. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi saciado com H2O (15 mL) e extraído com EtOAc (2x25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mL), secadas (MgSO4), concentradas em vácuo e purificadas por cromatografia para produzir 1-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(3-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)-1-fenil-1H- pirazol-5-il)ureia (0,096 g, 52% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6), δ 8,98 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,655 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,82 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 4H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 4,59 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,54 (s, 1H), 3,41 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,90 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 1,19 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 557,3 (M+H+).
[00658] Exemplo 94: Utilizando o método geral D, ácido 3-terc-butil- 1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (0,041 g, 0,23 mmol) e Exemplo A49 (0,081 g, 0,25 mmol) na presença de trietilamina (0,07 g, 0,68 mmol) e difenilfosfaril azida (0,12 g, 0,45 mmol) foram combinados para produzir 1-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(8-isopropil- 2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia como sólido branco (0,86 g, 75% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,91 (s, 1H), 8,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,36 - 8,34 (m, 1H), 7,79 - 7,76 (m, 2H), 7,26 - 7,23 (m, 2H), 6,08 (s, 1H), 5,77 - 5,74 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,88 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 1,58 - 1,51 (m, 6H), 1,18 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 507,2 (M+H+).
[00659] Exemplo 95: Utilizando o método geral D, ácido 4- metilpirimidina-5-carboxílico (300 mg, 2,17 mmol) e Exemplo A3 (687 mg, 2,17 mmol) foram combinados para produzir 1-(2-flúor-5-(8-metil- 2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(4- metilpirimidin-5-il)ureia (305 mg, 31% de produção). MS (ESI) m/z: 452,0 (M+H+).
[00660] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(2- flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6- il)fenil)-3-(4-metilpirimidin-5-il)ureia (300 mg, 0,664 mmol) e 2,0 N de  metilamina em THF (2,3 mL, 4,53 mmol) foram combinados para produzir 1-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(4-metilpirimidin-5-il)ureia (75 mg, 38% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6), ™ 2,45 (s, 3 H), 2,88 (s, 3 H), 3,50 - 3,57 (m, 3 H), 7,23 - 7,29 (m, 2 H), 7,67 - 7,79 (m, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 8,39 - 8,42 (m, 1 H), 8,60 (s, 3 H), 8,68 (s, 2 H), 9,13 (m, 1 H); MS (ESI) m/z: 435,2 (M+H+).
[00661] Exemplo 96: Utilizando o método geral A, o carbamato de TROC de Exemplo B18 (0,5g, 1,58 mmol) e Exemplo A10 (0,523g, 1,58 mmol) foram combinados para fornecer 1-(3-terc-butilisoxazol-5- il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (440 mg, 56% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δd 10,3 (brs, 1H), 8,9 (s,1H)), 8,70 (brs, 1H), 7,94 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,20 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,61 (s, 3H),2,07 (s, 3H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI) m/z : 497,2 (M+H+).
[00662] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(3- terc-butilisoxazol-5-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo- 7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (1,70 g, 3,426 mmol) e metilamina (2 mL, 4 mmol, 2,0 M em THF) foram combinados para fornecer 1-(3-terc-butilisoxazol-5-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2- (metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (92 mg, 42 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,28 (brs, 1H), 8,67 (brs, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,82 (brs, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,17 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,90 (d, J = 5 Hz, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 480,2 (M+H+).
[00663] Exemplo 97: Utilizando o método geral A, o carbamato de TROC de Exemplo B21 (0,2g, 0,5 mmol) e Exemplo A39 (0,156g, 0,5 mmol) foram combinados para fornecer 1-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2- (metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(1-fenil- 3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)ureia (210 mg, 75% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δd 9,12 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,60 (s,1H), 7,90 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 7,6 (m, 6 H), 7,13 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,90 (d, J = 5 Hz, 3H), 2,07 (s, 3H); MS (ESI, m/z: 567,3, M+H+).
[00664] Exemplo 98: Utilizando um método geral modificado B, o carbamato de Exemplo B21 (0,071 g, 0,23 mmol), e Exemplo A38 (0,068 g, 0,23) foram aquecidos a 130 oC durante 1 hora sob irradiação de micro-ondas para produzir 1-(1-terc-butil-1H-pirazol-4-il)- 3-(2-flúor-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3- il)fenil)ureia como o sal de ácido metanossulfônico (0,048 g, 45% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,72 (s, 1H), 8,54 (brs, 2H), 8,41 (dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 2H), 6,42 (brs, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,47 (s, 9H); (ESI) m/z: 464,2 (M+H+).
[00665] Exemplo 99: Utilizando o método geral A, o carbamato de Exemplo B1 (0,45 g, 1,5 mmol) e Exemplo A10 (0,4 g, 1,21 mmol) foram combinados para fornecer 1-(3-terc-butil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)- 3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)ureia como sólido branco (0,25 g, 36% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,547,47 (m, 4H), 7,43 - 7,39 (m, 1H), 7,15 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,22 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 482,2 (M+H+).
[00666] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(3- terc-butil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metiltio)- 7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (0,25, 0,43 mmol), MCPBA (0,081 g, 0,47 mmol) e 2 M de metilamina em THF (1 mL) foram combinados para fornecer 1-(3-terc-butil-1-fenil-1H-pirazol- 5-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia como sólido branco (0,17 g, 72% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 - 7,78 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,54-7,47 (m, 4H), 7,43 - 7,38 (m, 1H), 7,11 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,90 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,23 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 555,2 (M+H+).
[00667] Exemplo 100: Utilizando o método geral B, Exemplo B15 (0,15 g, 0,64 mmol) e Exemplo A39 (0,20 g, 0,64 mmol) foram combinados para produzir 1-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metilamino)- 7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(3- (trifluorometil)isoxazol-5-il)ureia (0,19 g, 60% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, rotômero maior): δ 11,0 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,59 (brs, 3H), 2,90 (brd, J = 4,4 Hz, 3H), 2,09 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 492,3 (M+H+).
[00668] Exemplo 101: Utilizando o método geral F, 1-cloro-4- isocianato-2-(trifluorometil)benzeno (0,16 g, 0,55 mmol) e Exemplo A39 (0,113 g, 0,51 mmoll) foram combinados em acetato de etila para produzir 1-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2- (metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (150 mg, 55% de produção) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,44 (s, 1H), 8,6(s, 1H), 8,1 (d, J = 2,5 Hz), 7,87 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,59 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,90 (d, J = 5 Hz, 3H), 2,07 (s, 3H); MS (ESI, m/z: 535,0, M+H+).
[00669] Exemplo 102: Utilizando o procedimento geral C, o carbamato de TROC de Exemplo B18 (0,212 g, 0,672 mmol, 1,00 eq) e Exemplo A26 (0,2100 g, 0,672 mmol, 1,00 eq) foram combinados para fornecer produto desejado bruto. O produto foi purificado por cromatografia de fase reversa 5-42% de MeCN (peso/ 0,1% de TFA)/ H2O (peso/0,1% de TFA) para obter o sal de TFA. O sal de TFA desse modo obtido foi tratado com resina de carbonato de MP para obter a base livre e em seguida 2 % em peso de MsOH/THF para fornecer 1- (3-terc-butilisoxazol-5-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2- oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia (60 mg, 16% de produção) como o sal de MsOH. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 10,32 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,20 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,96 (brs, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 479,2 (M+H+).
[00670] Exemplo 103: Utilizando o procedimento geral D, ácido 3-(t- butil)1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (0,111 g, 0,611 mmol, 1,00 eq) e Exemplo A26 (0,210 g, 0,672 mmol, 1,10 eq) foram combinados para fornecer o produto desejado. A base livre foi suspensa em THF e tratada com solução a 2% de MsOH/THF (1,44 g, 1,00 eq) e a suspensão espessa foi agitada durante a noite a TA. Os sólidos foram coletados por filtração, enxaguados com THF e EtOAc e secados sob vácuo elevado para fornecer 1-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(2- flúor-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin- 3-il)fenil)ureia (150 mg, 42% de produção) como o sal de MsOH. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 8,93 (s, 1H), 8,79 (brs, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz), 7,80 (s, 1H), 7,18 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,17 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 492,3 (M+H+).
[00671] Exemplo 104: Utilizando o método geral B, o carbamato de Exemplo B2 (0,171 g, 0,720 mmol) e Exemplo A39 (0,150 g, 0,48 mmol) foram combinados para produzir 1-(3-terc-butil-1-metil-1H- pirazol-5-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (0,105 g, 44% de produção)  como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,87 (s, 1H), 8,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,14 (d, J = 12,4, 1H), 6,04 (s, 1H), 3,59-3,57 (m, 6H), 2,90 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,16 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 493,2 (M+H+).
[00672] Exemplo 105: Utilizando um método modificado B, o carbamato de Exemplo B19 (0,061 g, 0,27 mmol) e 6-(3-amino-4- fluorofenil)-8-isopropil-2-(metiltio)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona de Exemplo A59 (0,094 g, 0,27 mmol) em THF foram agitados a 130 °C durante 1 hora sob irradiação de micro-ondas. Os solventes foram removidos e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel para fornecer 1-(1-terc-butil-1H-pirazol-4-il)-3-(2-flúor-5-(8-isopropil- 2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia como sólido não totalmente branco (68 mg, 49% de produção). 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6): δ 8,89 (s, 1H), 8,58 (dd, J = 8,0 Hz, 2,4 Hz, 1H), 8,21 (brs, 1H), 7,99 (brs, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,39 - 7,35 (m, 2H), 7,17 (dd, J = 11,2 Hz, 8,4 Hz, 1H), 5,94 - 5,89 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,66 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,54 (m, 9H); MS (ESI) m/z: 507,2 (M+H+).
[00673] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(1- terc-butil-1H-pirazol-4-il)-3-(2-flúor-5-(8-isopropil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8- di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (0,065 g, 0,13 mmol) e 2 M de metilamina em THF (1 mL) foram combinados para produzir 1-(1- terc-butil-1H-pirazol-4-il)-3-(2-flúor-5-(8-isopropil-2-(metilamino)-7-oxo- 7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia como sólido branco (39 mg, 62%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,68 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,78 - 7,74 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,22 - 7,20 (m, 2H), 5,77 - 5,74 (m, 1H), 2,89 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 1,59 - 1,55 (m, 6H), 1,46 (m, 9H); MS (ESI) m/z: 493,2 (M+H+).
[00674] Exemplo 106: Utilizando o método geral D, ácido 6- fenilpirimidina-4-carboxílico (250 mg, 1,25 mmol) e Exemplo A3 foram combinados para produzir 1-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(6-fenilpirimidin-4-il)ureia (265 mg, 41% de produção) que foi utilizado sem purificação. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ™ 2,59 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 7,36 - 7,38 (m, 2 H), 7,53 - 7,55 (m, 3 H), 8,03 - 8,12 (m, 4 H), 8,50 - 8,52 (m, 1H), 8,88 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 10,2 (br. s, 2 H); MS (ESI) m/z: 514,0 (M+H+).
[00675] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(2- flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6- il)fenil)-3-(6-fenilpirimidin-4-il)ureia (265 mg, 0,516 mmol) e 2,00 N de metilamina em THF (3,87 mL, 7,73 mmol) foram combinados para produzir 1-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(6-fenilpirimidin-4-il)ureia (139 mg, 54% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ™ 2,89 (m, 3 H), 3,54-3,62 (m, 3 H), 7,29 - 7,35 (m, 2 H), 7,53 - 7,55 (m, 3 H), 7,70 - 7,82 (m, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,03 - 8,06 (m, 2 H), 8,13 (s, 1 H), 8,44 - 8,46 (S, 1 H), 8,60 - 8,75 (m, 1 H), 8,98 (s, 1 H), 10,1 (br. s, 1 H), 10,2 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 497,2 (M+H+).
[00676] Exemplo 107: A uma solução de 1-(1-terc-butil-1H-pirazol- 4-il)-3-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)ureia de Exemplo 65 (0,1 g, 0,2 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina (0,054g, 0,61 mmol) e a solução foi agitada durante 2 horas em TA. A mistura reacional foi purificada por cromatografia de fase reversa para fornecer o produto como o sal de TFA. O sal de TFA (0,2 g) desse modo obtido foi suspenso em THF (5 mL), resina de carbonato de MP (0,2 g) foi adicionada e a suspensão foi orbitalmente agitada durante algumas horas. A solução foi separada e concentrada para fornecer 1-(1-terc- butil-1H-pirazol-4-il)-3-(5-(2-(2-(dimetilamino)etilamino)-8-metil-7-oxo-  7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)ureia como o sal de cloridrato (45 mg, 42% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,70-8,69 (m, 2H), 8,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,38 - 8,36 (m, 1H), 7,95 - 7,93 (brs, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,21-7,18 (m, 2H), 3,67 - 3,52 (m, 7H), 2,79 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 1,42 (s, 9H); (ESI) m/z: 522,2 (M+H+).
[00677] Exemplo 108: Utilizando o método geral B, Exemplo B15 (0,060 g, 0,25 mmol) e Exemplo A30 (0,083 g, 0,25 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di- hidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-flúor-4-metilfenil)-3-(3-(trifluorometil)isoxazol- 5-il)ureia (0,060 g, 47% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,0 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,18 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,99 (q, J = 5,2 Hz, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,14 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,85 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 505,2 (M+H+).
[00678] Exemplo 109: Utilizando um método geral modificado B, o carbamato de Exemplo B19 (0,17 g, 0,76 mmol), Exemplo A10 (0,25 g, 0,76 mmol) e N-metilpirrolidina (quantidade catalítica) foram agitados a 120 °C em THF durante 1 hora sob irradiação de micro-ondas. Os solventes foram removidos e resíduo bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel para fornecer 1-(1-terc-butil-1H-pirazol-4-il)- 3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)ureia como um sólido não totalmente branco (0,192 g, 51% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,90 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,44 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,45 (s, 9H); (ESI) m/z: 496,3 (M+H+).
[00679] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(1- terc-butil-1H-pirazol-4-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo- 7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (0,192 g, 0,39 mmol) e  2M de Metilamina em THF (1 mL; 5eq) foram combinados para produzir 1-(1-terc-butil-1H-pirazol-4-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2- (metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia como um sólido não totalmente branco (0,174 g, 94% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,40 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,80-7,77 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,59-3,51 (m, 3H), 2,90 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,45 (s, 9H); (ESI) m/z: 479,2 (M+H+).
[00680] Exemplo 110: Utilizando o método geral B, Exemplo B15 e Exemplo A30 (0,083 g, 0,25 mmol) foram combinados para produzir 1- (5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-flúor-4- metilfenil)-3-(3-(trifluorometil)isoxazol-5-il)ureia (60 mg, 47% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,0 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,18 (d, J = 12. 0 Hz, 1H), 6,99 (q, J = 5,2 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,85 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 505,2 (M+H+).
[00681] Exemplo 111: Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 102, Exemplo A34 (1,61 g, 4,85 mmol) foi convertido em 3-(5- amino-4-flúor-2-metilfenil)-1-etil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (1,16 g, 73% de produção durante duas etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 8,36 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,94-6,92 (brm, 1H), 6,83 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,87 (brs, 2H), 4,12 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,84 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,185 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 327,2(M+H).
[00682] Utilizando o procedimento geral C, o carbamato de TROC de B18 (0,212 g, 0,672 mmol, 1,00 eq) e 3-(5-amino-4-flúor-2- metilfenil)-1-etil-7-(metilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (0,210 g, 0,672 mmol, 1,00 eq) foram combinados para formar produto desejado que foi subsequentemente tratado com MsOH para fornecer 1-(3-terc- butilisoxazol-5-il)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6- naftiridin-3-il)-2-flúor-4-metilfenil)ureia (96 mg, 24% de produção) como o sal de mesilato . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 10,31 (s, 1H), 8,70 (brs, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,20 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,526 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,16 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,23-1,19 (m, 12H); MS (ESI) m/z: 493,2(M+H).
[00683] Exemplo 112: Utilizando o método geral D, Exemplo B17 (0,061 g, 0,25 mmol) e Exemplo A39 (0,088 g, 0,28 mmol) foram combinados na presença de trietilamina (0,077 g, 0,76 mmol) e difenilfosfaril azida (0,11 g, 0,38 mmol) para fornecer 1-(3-terc-butil-1- (2-(dimetilamino)etil)-1H-pirazol-5-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2- (metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia como o sal de cloridrato (70 mg, 50% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,50 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82-7,80 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,15 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,31 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,513,46 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,19 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 550,2 (M+H+).
[00684] Exemplo 113: Utilizando um método geral modificado G, o carbamato de 5-t-butilisoxazol-3-amina (60 mg, 0,27 mmol), Exemplo A39 (84 mg, 0,27 mmol) e N-metilpirrolidina (2,3 mg, 0,027 mmol) foram combinados em THF (1 mL) e foram aquecidos para 60 °C durante a noite. A mistura reacional foi diluída com acetonitrila e filtrada. O sólido filtrado foi lavado com acetonitrila e secado em vácuo para fornecer 1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2- (metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (53 mg, 41 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δα9,78 (s, 1 H), 8,74 (br s, 1 H), 8,60 (br s, 1 H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,81 (m, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,16 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 3,59-3,52 (m, 3 H), 2,90 (d, J = 4,5 Hz, 3 H), 2,07 (s, 3 H), 1,25 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 480,2 (M+H+).
[00685] Exemplo 114: Utilizando o método geral B, Exemplo B15 (0,065 g, 0,28 mmol) e Exemplo A10 (0,091 g, 0,28 mmol) foram combinados para produzir 1-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metiltio)-7- oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(3- (trifluorometil)isoxazol-5-il)ureia (0,090 g, 64% de produção). MS (ESI) m/z: 509,0 (M+H+).
[00686] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(2- flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(3-(trifluorometil)isoxazol-5-il)ureia (0,090 g, 0,18 mmol) foi tratada com mCPBA (70% em peso, 0,052 g, 0,21 mmol) e em seguida N,N-dimetiletilenodiamina (0,039 g, 0,44 mmol) para fornecer 1-(5-(2-(2-(dimetilamino)etilamino)-8-metil-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-flúor-4-metilfenil)-3-(3- (trifluorometil)isoxazol-5-il)ureia (0,071 g, 73% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, rotômero maior): δ 8,69 (brs, 1H), 8,60 (brs, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,67 ( s, 1H), 7,17 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 3,58 (brs, 3H), 3,48 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,24 (s, 6H), 2,08 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 523,2 (M+H+).
[00687] Exemplo 115: Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(1-terc-butil-1H-pirazol-4-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil- 2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia de Exemplo 109 (0,081 g, 0,16 mmol) e (R)-1-feniletanamina (0,058 g, 0,48 mmol) foram combinados em THF (1 mL) para fornecer (R)-1-(1- terc-butil-1H-pirazol-4-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-7-oxo-2-(1- feniletilamino)-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia como um sólido branco (0,048 g, 53% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 8,62 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,39 (brs, 1H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 3H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,18 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 5,12 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,54-3,46 (m, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,44 (s, 9H); (ESI) m/z: 569,3 (M+H+).
[00688] Exemplo 116: A uma solução de 1-(1-terc-butil-1H-pirazol- 4-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia de Exemplo 109 (0,075 g, 0,15 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado, N1-dimetiletano-1,2-diamina (0,04 g, 0,44 mmol) e agitação continuada durante 4 horas em TA. Solvente foi removido sob vácuo e produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel para fornecer 1-(1-terc-butil-1H-pirazol-4-il)- 3-(5-(2-(2-(dimetilamino)etilamino)-8-metil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)-2-flúor-4-metilfenil)ureia como o sal de cloridrato (0,058, 74% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,61 (brs, 1H), 8,67-8,64 (m, 2H), 8,42 (s, 1H), 7,95-7,88 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,07 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,68-3,65 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,28-3,26 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,40 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 536,2 (M+H+).
[00689] Exemplo 117: Utilizando o método geral B, o carbamato de 5-t-butilisoxazol-3-amina (0,10 g, 0,45 mmol) e Exemplo A12 (0,13 g, 0,45 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-terc-butilisoxazol-3- il)-3-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (36 mg, 17% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, rotômero maior): δ 9,84 (s, 1H), 8,81 (brs, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 3,61 (brs, 3H), 2,90 (brd, J = 4,8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 466,2 (M+H+).
[00690] Exemplo 118: Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(1-terc-butil-1H-pirazol-4-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil- 2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia de Exemplo 109 (0,075 g, 0,15 mmol) e (S)-1-feniletanamina (0,053 g, 0,44 mmol) foram combinados em THF (1 mL) para fornecer (S)-1-(1- terc-butil-1H-pirazol-4-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-7-oxo-2-(1- feniletilamino)-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia como um sólido branco (0,048 g, 58% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 8,62 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,48 (d, J = 8,0 Hz,1H), 8,39 (brs, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,44-7,35 (m, 3H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,18 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 5,12 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,55-3,46 (m, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,44 (s, 9H); (ESI) m/z: 569,3 (M+H+).
[00691] Exemplo 119: Utilizando o método geral C, 5- (trifluorometil)piridin-3-amina (250 mg, 1,54 mmol) e Exemplo A12 (295 mg, 0,984 mmol) foram combinados para produzir 1-(2-flúor-5-(8-metil- 2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(5- (trifluorometil)piridin-3-il)ureia (15 mg, 2,3% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ™ 2,89 (s, 3 H), 3,54-3,61 (m, 3 H), 7,26 - 7,32 (m, 2 H), 7,70-7,85 (m, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,33-8,35 (m, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,91 (s, 1 H), 9,71 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 488,3 (M+H+).
[00692] Exemplo 120: Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 57, 1-(3-t-butilisoxazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(8-metil-2- (metilsulfinil)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia de Exemplo 43 (0,150 g, 0,311 mmol, 1,00 eq) e L-(-)-alfa- metilbenzilamina (0,0846 mL, 0,656 mmol, 3,00 eq) foram combinados para produzir (S)-1-(3-terc-butilisoxazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(8-metil-7-oxo- 2-(1-feniletilamino)-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (36 mg, 30% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 10,34 (s, 1H), 8,73 (brs, 1H), 8,65 (brs, 1H), 8,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,447,38 (m, 2H), 7,31-7,25 (m, 4H), 7,20-7,16 (m, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,16-5,09 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 1,48 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,23 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 556,3(M+H+).
[00693] Exemplo 121: Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 57, 1-(3-t-butilisoxazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(8-metil-2- (metilsulfinil)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia de Exemplo 43 (0,150 g, 0,311 mmol, 1,00 eq) e (R)-(+)-alfa- metilbenzilamina (0,0846 mL, 0,656 mmol, 3,00 eq) foram combinados para produzir (R)-1-(3-terc-butilisoxazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(8-metil-7-oxo- 2-(1-feniletilamino)-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (51 mg, 42% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 10,34 (s, 1H), 8,73 (brs, 1H), 8,65 (brs, 1H), 8,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,447,38 (m, 2H), 7,31-7,25 (m, 4H), 7,20-7,16 (m, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,16-5,09 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 1,48 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,23 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 556,3(M+H+).
[00694] Exemplo 122: Utilizando o procedimento geral G, o carbamato de B31 (212 mg, 0,81 mmol) e Exemplo A10 (260 mg, 0,79 mmol) foram combinados para fornecer 1-(3-ciclopentil-1-metil-1H- pirazol-5-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (285 mg, 68% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δα8,90 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 8,76 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,18 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 5,98 (s, 1 H), 3,64 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 2,83 (m, 1 H), 2,61 (s, 3 H), 2,07 (s, 3 H), 1,90-1,80 (m, 2 H), 1,66 - 1,46 (m, 6 H); MS (ESI) m/z: 522,2 (M+H+).
[00695] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(3- ciclopentil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2- (metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (283 mg, 0,54 mmol) e metilamina em THF (2,0 M, 1,0 mL, 2,0 mmol) foram combinados para fornecer 1-(3-ciclopentil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(2- flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (34 mg, 46 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δd 8,87 (s, 1 H), 8,71 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,60 (br s, 1 H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,81 (m, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,14 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 5,98 (s, 1 H), 3,59 (br s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 2,91-2,85 (m, 4 H), 2,06 (s, 3 H), 1,86 (m, 2 H), 1,64-1,50 (m, 6 H); MS (ESI) m/z: 505,2 (M+H+).D
[00696] Exemplo 123: Utilizando o método geral B, o carbamato de 5-t-butilisoxazol-3-amina (0,15 g, 0,67 mmol) e Exemplo A3 (0,21 g, 0,67 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-terc-butilisoxazol-3- il)-3-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (0,15 g, 46% de produção). MS (ESI) m/z: 483,2 (M+H+).
[00697] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(5- terc-butilisoxazol-3-il)-3-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (0,15 g, 0,31 mmol) foi tratada com mCPBA (70% em peso, 0,092 g, 0,37 mmol) e em seguida N, N- dimetiletilenodiamina (0,070 g, 0,78 mmol) para fornecer 1-(5-terc- butilisoxazol-3-il)-3-(5-(2-(2-(dimetilamino)etilamino)-8-metil-7-oxo-7,8- di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)ureia (0,15 g, 92% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, rotômero maior): δ 9,88 (brs, 1H), 8,85 (brs, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 2,4, 8,0 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,76 ( m, 1H), 7,2-7,4 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 3,59 (brs, 3H), 3,46 (m, 4H), 2,19 (s, 6H), 1,27 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 523,2 (M+H+).
[00698] Exemplo 124: Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 136, 1-(1-terc-butil-1H-pirazol-4-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8- metil-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6- il)fenil)ureia de Exemplo 109 (0,071 g, 0,14 mmol) e (2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metanamina (0,055 g, 0,42 mmol) foram combinados em THF (1 mL) para fornecer 1-(1-terc-butil-1H-pirazol-4-il)-3-(5-(2-(2,3-di- hidroxipropilamino)-8-metil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)- 2-flúor-4-metilfenil)ureia como um sólido branco (0,047 g, 63% de produção; 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):δ 8,76 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,54 (brs, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,12 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,82 (brs, 1H), 4,60 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,78-3,74 (m, 1H), 3,59-3,52 (m, 5H), 2,01 (s, 3H), 1,44 (s, 9H); (ESI) m/z: 539,2 (M+H+).
[00699] Exemplo 125: Utilizando o método geral B, Exemplo B15 (0,070 g, 0,30 mmol) e Exemplo A26 (0,093 g, 0,30 mmol) foram combinados para produzir 1-(2-flúor-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)- 2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-(trifluorometil)isoxazol-5- il)ureia (80 mg, 55% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,0 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,21 (d, J = 12. 0 Hz, 1H), 7,06 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,87 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,11 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 491,2 (M+H+).
[00700] Exemplo 126: Utilizando o método geral B, Exemplo B15 0,0378 g, 0,160 mmol) e Exemplo A7 (0,0455 g, 0,123 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-(7-(2-(dimetilamino)etilamino)-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-flúor-4-metilfenil)-3-(3- (trifluorometil)isoxazol-5-il)ureia (0,018 g, 27% de produção) como um sólido branco. Isto foi convertido em sal de mesilato correspondente reagindo com MsOH (1,0 eq.). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6), δ 10,9 (s, 1H), 9,31 (m, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,16 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,65 (q, J = 5,2 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 2,79 (d, J = 2,0 Hz, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,04 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 548,3 (M+H+).
[00701] Exemplo 127: Utilizando o método geral B, o carbamato de B2 (0,0463 g, 0,195 mmol) e Exemplo A6 (0,0482 g, 0,130 mmol) foram combinados para produzir 1-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-  3-(5-(2-(2-(dimetilamino)etilamino)-8-metil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)-2-flúor-4-metilfenil)ureia (0,046 g, 64% de produção) como um sólido branco. Isto foi convertido no sal de HCl correspondente reagindo com HCl (4,0 M de HCl em dioxano, 1,0 eq.). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6), δ 9,78 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,16 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,06 (m, 1H), 3,97 (m, 3H), 3,54 (m, 3 H), 3,32 (m, 2H), 2,82 (d, J = 4,4 Hz, 6H), 2,06 (s, 3H), 1,17 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 550,2 (M+H+).
[00702] Exemplo 128: Utilizando o método geral A, o carbamato de TROC de Exemplo B18 (208 mg, 0,658 mmol) e Exemplo A40 (120 mg, 0,470 mmol) foram combinados para produzir 1-(3-terc- butilisoxazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3- il)fenil)ureia (35 mg, 18% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ™ 1,22 (s, 9 H), 6,07 (s, 1 H), 7,20-7,22 (m, 1 H), 7,31-7,35 (m, 1 H), 7,42-7,45 (m, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,43-8,46 (m, 2 H), 8,80 (br. s, 1 H), 8,91 (br. s, 1 H), 10,3 (br. s, 1 H), 12,2 (br. s, 1 H); MS (ESI) m/z: 422,2 (M+H+).
[00703] Exemplo 129: Utilizando o método geral A, o carbamato de TROC de Exemplo B18 (0,256 g, 0,81 mmol) e Exemplo A6 (0,300g, 0,81 mmol) foram combinados para fornecer 1-(3-terc-butilisoxazol-5- il)-3-(5-(2-(2-(dimetilamino)etilamino)-8-metil-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-flúor-4-metilfenil)ureia, que foi convertido em sal de mesilato (27 mg, 6% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,36 (s, 1H), 9,62 (brs, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,97 (brs, 1H), 7,85 (d, J = 9 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,34 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,94 (s, 1H), 3,68 (brs, 2H), 3,28 (brs, 2H), 2,90 (brs, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,16 (s, 9H); MS (ESI, m/z: 537,3, M+H+).
[00704] Exemplo 130: Utilizando o método geral B, o carbamato de 5-t-butilisoxazol-3-amina (0,029 g, 0,130 mmol) e Exemplo A6 (0,032 g, 0,086 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-terc-butilisoxazol- 3-il)-3-(5-(2-(2-(dimetilamino)etilamino)-8-metil-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-flúor-4-metilfenil)ureia (0,011 g, 24% de produção) como um sólido branco. Isto foi convertido em sal de mesilato correspondente reagindo com MsOH (1,0 eq.). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,80 (s, 1H), 9,34 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,18 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 3,70 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 3,61 (m, 2H), 2,84 (s, 6 H), 2,31 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,25 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 537,3 (M+H+).
[00705] Exemplo 131: A solução 1-(3-ciclopentil-1-metil-1H-pirazol- 5-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia de Exemplo 122 (80 mg, 0,15 mmol) em THF (1 mL) foi tratada com N,N-dimetiletilenodiamina (0,080 mL, 0,74 mmol). A reação foi agitada 1 hora em TA, diluída com EtOAc (15 mL) e lavada com 2 M de Na2CO3 aquoso (2 x 10 mL), água (10 mL) e salmoura (10 mL). Os orgânicos foram secados (Na SO ), concentrados em vácuo e cromatografados em sílica gel de fase reversa para fornecer 1-(3-ciclopentil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-(2-(2- (dimetilamino)etilamino)-8-metil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin- 6-il)-2-flúor-4-metilfenil)ureia (33 mg, 39 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δα8,87 (s, 1 H), 8,72 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,65 e 8,60 (br s, 1 H), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,75 e 7,59 (m, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,98 (s, 1 H), 3,59-3,43 (m, 8 H), 2,86 (m, 1 H), 2,21 (br s, 6 H), 2,49 (m, 2 H obscurecido pelo solvente), 2,06 (s, 3 H), 1,87 (m, 2 H), 1,66 - 1,48 (m, 6 H); MS (ESI) m/z: 562,3 (M+H+).D
[00706] Exemplo 132: Utilizando o método geral F, 1-isocianato-3- (trifluorometil)benzeno (0,120 g, 0,648 mmol) e Exemplo A6 (0,240 g, 0,648 mmol) foram combinados em acetato de etila para produzir 1-(5- (2-(2-(dimetilamino)etilamino)-8-metil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-  d]pirimidin-6-il)-2-flúor-4-metilfenil)-3-(3-(trifluorometil)fenil)ureia (106 mg, 28% de produção) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δD 9,34 (s, 1H), 8,65 (m, 1H), 8,65 (m, 1H), 8,59 (m,1H)), 8,02 (s, 1H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,49 (m, 4H), 7,29 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 12 Hz, 1H); 3,45-3,6 (m, 4H), 2,18 (s, 6H), 2,07 (s, 3H), 1,97 (s, 3H); MS (ESI, m/z: 558,3, M+H+).
[00707] Exemplo 133: Utilizando o método geral E, 1-(1-terc-butil- 1H-pirazol-4-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8- di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia de Exemplo 109 (0,081 g, 0,16 mmol) e propan-2-amina (0,029 g, 0,49 mmol) foram combinados em THF (1 mL) para fornecer 1-(1-terc-butil-1H-pirazol-4-il)-3-(2-flúor- 5-(2-(isopropilamino)-8-metil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6- il)-4-metilfenil)ureia como um sólido branco (0,042 g, 50% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,10 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,16-4,13 (m, 1H), 3,563,54 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,20 (d, J = 6,0 Hz, 6H); (ESI) m/z: 507,2 (M+H+).
[00708] Exemplo 134: Utilizando o método geral B, o carbamato de 5-t-butilisoxazol-3-amina (0,050 g, 0,22 mmol) e Exemplo A26 (0,070 g, 0,22 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-terc-butilisoxazol- 3-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6- naftiridin-3-il)fenil)ureia (66 mg, 62% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,78 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,14 (d, J = 12. 0 Hz, 1H), 7,03 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,85 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,28 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 479,2 (M+H+).
[00709] Exemplo 135: Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 93, Exemplo B12 (0,119 g) e Exemplo A12 (0,086 g, 0,289 mmol) foram combinados para produzir 1-(2-flúor-5-(8-metil-2- (metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(3-(1- hidróxi-2-metilpropan-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-il)ureia (0,043 g, 32% de produção) como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6), δ 8,57 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 10,4, 8,4 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,753,68 (m, 6H), 3,53 (s, 2H), 3,03 (s, 3H), 1,25 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 495,2 (M+H+).
[00710] Exemplo 136: A uma solução de 1-(1-terc-butil-1H-pirazol- 4-il)-3-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)ureia de Exemplo 65 (0,082 g, 0,16 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanamina (0,065 g, 0,48 mmol). Após agitar durante 20 horas em TA, o solvente foi removido e resíduo bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel para fornecer 1-(1-terc-butil-1H-pirazol-4-il)-3-(5-(2-((2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metilamino)-8-metil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)ureia (64 mg) como um sólido branco.
[00711] Este intermediário foi agitado em THF e 2M de HCl (5 mL, 4:1) durante 2 horas em TA. A mistura reacional foi concentrada em 1 mL, e 2N de NaOH foram adicionados até o pH da solução ficar em torno de 8. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água e secado para fornecer 1-(1-terc-butil-1H-pirazol-4-il)-3-(5-(2-(2,3-di- hidroxipropilamino)-8-metil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)- 2-fluorofenil)ureia como um sólido branco (53 mg, 61% de produção, 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,70 (brs, 2H), 8,65 (s, 1H), 8,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,79 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,58 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,73-3,48 (m, 5H), 3,38-3,33 (m, 3H), 1,47 (s, 9H); (ESI) m/z: 525,3 (M+H+).
[00712] Exemplo 137: Utilizando o método geral G, 2-amino-5-t- butil-1,3,4-tiadiazol (0,5000 g, 3,2 mmol) e Exemplo A10 (0,342 g, 1,04 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-t-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)- 3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (0,345 g, 65% de produção) como um sólido branco que foi utilizado no estado em que se encontrava na reação seguinte. 1H RMN (400 MHz, CDCh): ™ 8,67 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,6 Hz), 7,67 (s, 1H), 6,96 (d, J = 11,2 Hz), 3,91 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,45 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 514,2 (M+H).
[00713] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(5-t- butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo- 7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (0,345 g, 0,672 mmol) e 2,00M de MeNH2/THF (3,36 mL, 6,72 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil- 2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (0,311 g, 93% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 7,822-7,75 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,39 - 7,37 (m, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,16 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,90 (brd, J = 4,8 Hz, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,34 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 497,0 (M+H).
[00714] Exemplo 138: Utilizando o método geral B, o carbamato de Exemplo B19 (0,080 g, 0,36 mmol) e Exemplo A7 (0,088 g, 0,24 mmol) foram combinados para produzir 1-(1-terc-butil-1H-pirazol-4-il)-3-(5-(7- (2-(dimetilamino)etilamino)-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)- 2-flúor-4-metilfenil)ureia (0,0469 g, 37% de produção) como um sólido branco. Isto foi convertido em sal de mesilato correspondente reagindo com MsOH (1,0 eq.). 1H RMN (400 MHz, DMSO-dβ): δ 9,38 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,44-8,43 (m, 2H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,27 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 3,68 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,27 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,83 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,45 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 535,2 (M+H+).
[00715] Exemplo 139: Utilizando o método geral B, Exemplo B15 (100 mg, 0,381 mmol) e Exemplo A16 (116 mg, 0,346 mmol) foram combinados para produzir 1-(2,4-difluoro-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo- 7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(3-(trifluorometil)isoxazol- 5-il)ureia (65 mg, 37% de produção) como um óleo, que foi utilizado sem purificação na próxima reação.
[00716] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1- (2,4-difluoro-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(3-(trifluorometil)isoxazol-5-il)ureia (65 mg, 0,130 mmol) e 2,0N de metilamina em THF (0,63 mL, 1,3 mmol) foram combinados para produzir 1-(2,4-difluoro-5-(8-metil-2-(metilamino)-7- oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(3- (trifluorometil)isoxazol-5-il)ureia (8 mg, 13% de produção). MS (ESI) m/z: 496,0 (M+H+).
[00717] Exemplo 140: Utilizando o método geral B, Exemplo B15 (120 mg, 0,457 mmol) e Exemplo A17 (100 mg, 0,286 mmol) foram combinados para produzir 1-(4-cloro-2-flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7- oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(3- (trifluorometil)isoxazol-5-il)ureia (75 mg, 50% de produção) que foi utilizado sem outra purificação. MS (ESI) m/z: 529,0 (M+H+).
[00718] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(4- cloro-2-flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(3-(trifluorometil)isoxazol-5-il)ureia (75 mg, 0,140 mmol) e 2,0 N de metilamina em THF (0,71 mL) foram combinados para produzir 1-(4-cloro-2-flúor-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(3-(trifluorometil)isoxazol-5- il)ureia (15 mg, 21% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ™ 2,89 (s, 3 H), 3,51-3,58 (m, 3 H), 6,48 (s, 1H), 7,61 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,88-7,90 (m, 1 H), 8,04 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 8,61-8,69 (m, 1 H), 9,01 (s, 1 H), 11,0 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 512,0 (M+H+).
[00719] Exemplo 141: Em uma solução de etanol:água:dioxano (1:1:1, 9 mL) foram colocados 1-terc-butil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol- 4-carboxilato de etila (750 mg, 2,84 mmol) e hidrato de hidróxido de lítio (357 mg, 8,51 mmol). A mistura foi agitada a 40 oC durante 3 horas e em seguida em TA durante a noite. A mistura foi diluída com água (25 mL) e 1N de HCl (10 mL) e extraída com acetato de etila ( 2 x 25 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas (Na2SO4) e evaporadas em pressão reduzida para fornecer ácido 1-terc-butil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico (646 mg, 94% de produção) como um sólido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ™ 1,63 (s, 9 H), 7,92 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 259,0 (M+Na+).
[00720] Utilizando o método geral D, ácido 1-terc-butil-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico (200 mg, 0,847 mmol) e Exemplo A3 (268 mg, 0,847 mmol) foram combinados para produzir 1- (1-terc-butil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3-(2-flúor-5-(8-metil-2- (metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (247 mg, 53% de produção).
[00721] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(1- terc-butil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3-(2-flúor-5-(8-metil-2- (metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (247 mg, 0,449 mmol) e 2,0N de metilamina em THF (2,25 mL, 4,49 mmol) foram combinados para produzir 1-(1-terc-butil-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-il)-3-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (152 mg, 63% de produção). 1H RMN (300 MHz, Acetona-d6) ™ 1,64 (s, 9 H), 2,82 (s, 3 H), 3,06 (m, 3 H), 6,80-6,95 (m, 1 H), 7,14-7,19 (m, 1 H), 7,38-7,42 (m, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 8,11 (br. s, 1 H), 8,50 (br. s, 1 H), 8,57-8,59 (m, 1 H), 8,60-8,63 (m, 1 H); MS (ESI) m/z: 533,3 (M+H+).
[00722] Exemplo 142: A uma solução em agitação de isocianato de 4-cloro-3-(trifluorometil)fenila (0,0750g, 0,401 mmol, 1,00 eq) em THF (5 mL) a 22 °C foi adicionado Exemplo A25 (0,125 g, 0,401 mmol, 1,00 eq). A reação tornou-se homogênea e em seguida sólidos precipitados. A suspensão foi agitada durante a noite em TA. A reação foi resfriada totalmente a 0-5 °C. Os sólidos foram coletados por filtração, bem enxaguados com THF gelado e secados no filtro. A base livre desse modo obtida foi tratada com MsOH em THF (2 % em peso, 1,64 g, 0,342 mmol, 1,0 eq) para fornecer 1-(2-flúor-4-metil-5-(1-metil- 7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3- (trifluorometil)fenil)ureia (182 mg, 76% de produção) como o sal de mesilato como um sólido quase branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 9,34 (s, 1H), 8,65 (brs, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,51-7,44 (m, 2H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 500,3 (M+H).
[00723] Exemplo 143: Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 142, isocianato de 4-cloro-3-(trifluorometil)fenila (0,1000 g, 0,451 mmol, 1,00 eq) e Exemplo A26 (0,141 g, 0,451 mmol, 1,00 eq) foram combinados para produzir mesilato de 1-(4-cloro-3- (trifluorometil)fenil)-3-(2-flúor-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo- 1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia (168 mg, 59% de produção) como um sólido quase branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ™ 9,47 (s, 1H), 8,65 (brs, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 2,4 e 8,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 534,2 (M+H+).
[00724] Exemplo 144: isocianato de 3-(Trifluorometil)fenila (0,075 g, 0,40 mmol, 1,0 eq) e Exemplo A10 (0,13 g, 0,40 mmol, 1,0 eq) foram combinados em THF (5 mL) e agitados em TA durante a noite. A suspensão resultante foi resfriada a 0-5 °C e os sólidos coletados por filtração. Os sólidos foram lavados moderadamente com THF gelado e secados no filtro para fornecer 1-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metiltio)- 7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(3- (trifluorometil)fenil)ureia (92 mg, 44% de produção) como um sólido branco que foi utilizado no estado em que se encontrava na reação seguinte. 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6) ™ 8,89 (s, 1H), 8,78 (brs, 1H), 8,16 - 8,08 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,63 (brd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,0 e 16. 4 Hz, 1H), 7,33 - 7,31 (m, 1H), 7,09 (d, J = 12. 4 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 518,0 (M+H+).
[00725] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(2- flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(3-(trifluorometil)fenil)ureia (0,092 g, 0,18 mmol) e 2,00M de MeNH2 /THF (0,89 mL, 1,8 mmol) foram combinados para produzir 1-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(3-(trifluorometil)fenil)ureia (28 mg, 31% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ™ 8,78 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,12-8,09 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,68 s, 1H), 7,64 (brd, J = 10,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,6 e 16,0 Hz, 1H), 7,31 (brd, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,82 (brs, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,08 (brd, J = 4,4 Hz, 3H), 2,16 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 501,0 (M+H+).
[00726] Exemplo 145: Utilizando o método geral E, 1-(1-terc-butil- 1H-pirazol-4-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8- di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia de Exemplo 109 (0,081 g, 0,16 mmol) e ciclopropanamina (0,027 g, 0,48 mmol) foram combinados em THF (1 mL) para fornecer 1-(1-terc-butil-1H-pirazol-4- il)-3-(5-(2-(ciclopropilamino)-8-metil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)-2-flúor-4-metilfenil)ureia como um sólido branco (0,051 g, 64% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,64 (s, 1H), 8,60 (brs, 1H), 8,40 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,06 - 8,04 (m, 1H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,10 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,61-3,54 (m, 3H), 2,78-2,83 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 0,725 (brs, 2H), 0,55-0,53 (m, 2H); (ESI) m/z: 505,2 (M+H+).
[00727] Exemplo 146: Utilizando o método geral E, 1-(1-terc-butil- 1H-pirazol-4-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8- di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia de Exemplo 109 (0,081 g, 0,16 mmol) e (S)-2-aminopropan-1-ol (0,036 g, 0,48 mmol) foram combinados em THF (1 mL) para fornecer (S)-1-(1-terc-butil-1H- pirazol-4-il)-3-(2-flúor-5-(2-(1-hidroxipropan-2-ilamino)-8-metil-7-oxo- 7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)ureia como um sólido branco (0,062 g, 75% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,64 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,40 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,36 (s, 1H), 7,10 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,72 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,10-4,06 (m, 1H), 3,65-3,53 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 3H); (ESI) m/z: 523,2 (M+H+).
[00728] Exemplo 147: Utilizando o método geral E, 1-(1-terc-butil- 1H-pirazol-4-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metilsulfinil)-7-oxo-7,8- di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia de Exemplo 109 (0,085 g, 0,17 mmol) e (R)-2-aminopropan-1-ol (0,037 g, 0,50 mmol) foram combinados em THF (1 mL) para fornecer (R)-1-(1-terc-butil-1H- pirazol-4-il)-3-(2-flúor-5-(2-(1-hidroxipropan-2-ilamino)-8-metil-7-oxo- 7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)ureia como um sólido branco (0,055 g, 63% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,64 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,36 (s, 1H), 7,10 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,72 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,10-4,06 (m, 1H), 3,56-3,53 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 3H); (ESI) m/z: 523,2 (M+H+).
[00729] Exemplo 148: Utilizando o método geral B, o carbamato de 5-t-butilisoxazol-3-amina (0,07 g, 0,31 mmol) e Exemplo A17 (0,11 g, 0,31 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-terc-butilisoxazol-3- il)-3-(4-cloro-2-flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (48 mg, 30% de produção). MS (ESI) m/z: 517,0 (M+H+).
[00730] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(5- terc-butilisoxazol-3-il)-3-(4-cloro-2-flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo- 7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (0,048 g, 0,093mmol) foi tratada com mCPBA (70% em peso, 0,027 g, 0,11 mmol) e em seguida N-metilamina (2,0M em THF, 0,19 mL, 0,37 mmol) para fornecer 1-(5- terc-butilisoxazol-3-il)-3-(4-cloro-2-flúor-5-(8-metil-2-(metilamino)-7- oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (30 mg, 65% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, rotômero maior): δ 9,86 (brs, 1H), 8,92 (brs, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,89 ( m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,59 (brs, 3H), 2,90 (brd, J = 4,8 Hz, 3H), 1,25 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 500,0 (M+H+).
[00731] Exemplo 149: Utilizando o método geral B, o carbamato de 5-t-butilisoxazol-3-amina (0,07 g, 0,31 mmol) e Exemplo A41 (0,11 g, 0,31 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-terc-butilisoxazol-3- il)-3-(5-(8-etil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2- flúor-4-metilfenil)ureia (97 mg, 61% de produção). MS (ESI) m/z: 511,2 (M+H+).
[00732] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(5- terc-butilisoxazol-3-il)-3-(5-(8-etil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-flúor-4-metilfenil)ureia (0,097 g, 0,19 mmol) foi tratada com mCPBA (70% em peso, 0,056 g, 0,23 mmol) e em seguida N-metilamina (2,0M em THF, 0,38 mL, 0,76 mmol) para fornecer 1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-(5-(8-etil-2-(metilamino)-7-oxo- 7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-flúor-4-metilfenil)ureia (59 mg, 63% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, rotômero maior): δ 9,79 (s, 1H), 8,74 (brs, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 ( m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,16 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,35 (m, 2H), 2,89 (brd, J = 4,4 Hz, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,25 (s, 9H), 1,19 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 494,2 (M+H+).
[00733] Exemplo 150: Utilizando o método geral B, o carbamato de 3-isopropil-1-fenil-1H-pirazol-5-amina (0,061 g, 0,21 mmol), e Exemplo A50 (0,07 g, 0,21 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-(8-etil-2- (metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-flúor-4- metilfenil)-3-(3-isopropil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)ureia como um sólido não totalmente branco (53 mg, 45% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,90 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,67-8,60 (m, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81-7,79 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,54-7,47 (m, 4H), 7,43 - 7,38 (m, 1H), 7,11 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,36-4,32 (m, 2H), 2,89-2,80 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 1,23-1,17 (m, 9H); MS (ESI) m/z: 555,2 (M+H+).
[00734] Exemplo 151: Utilizando o método geral D, Exemplo B30 (0,051 g, 0,3 mmol) e Exemplo A50 (0,1 g, 0,3 mmol) foram combinados na presença de trietilamina (0,092 g, 0,91 mmol) e difenilfosfaril azida (0,13 g, 0,45 mmol) para fornecer 1-(1-terc-butil-1H- pirazol-4-il)-3-(5-(8-etil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)-2-flúor-4-metilfenil)ureia (65 mg, 44% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,80-7,77 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,10 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,36-4,32 (m, 2H), 2,89 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,24-1,20 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 493,2 (M+H+).
[00735] Exemplo 152: Utilizando o método geral A, o carbamato de TROC de Exemplo B18 (0,3 g, 0,95 mmol) e Exemplo A17 (0,3 g, 0,86 mmol) foram combinados para fornecer 1-(3-terc-butilisoxazol-5-il)-3- (4-cloro-2-flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (175 mg, 40 % de produção) 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6): δ10,38 (brs, 1H), 8,92 (s,1H)), 8,90 (m, 1H), 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,63 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI) m/z : 517,0 (M+H+).
[00736] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(3- terc-butilisoxazol-5-il)-3-(4-cloro-2-flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo- 7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia e metilamina foram combinados para fornecer 1-(3-terc-butilisoxazol-5-il)-3-(4-cloro-2-flúor- 5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6- il)fenil)ureia (88 mg, 50 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ10,5 (brs, 1H), 9,00 (brs, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,11 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,88 (brs, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,57 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,89 (d, J = 5 Hz, 3H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI) m/z : 500,3 (M+H+).
[00737] Exemplo153: Utilizando o método geral A, o carbamato de TROC de Exemplo B18 (0,3 g, 0,95 mmol) e Exemplo A41 (0,3g, 0,67 mmol) foram combinados na presença de N-metilpirrolidina (0,080g, 0,95 mmol), para fornecer 1-(3-terc-butilisoxazol-5-il)-3-(5-(8-etil-2- (metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-flúor-4- metilfenil)ureia (320 mg, 72% de produção) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ10,3 (brs, 1H), 8,91 (s,1H)), 8,71 (brs, 1H), 7,94 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,20 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 4,38 (q, J = 6 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,24 (t, J = 6 Hz, , 3H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI) m/z : 511,2 (M+H+).
[00738] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(3- terc-butilisoxazol-5-il)-3-(5-(8-etil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-flúor-4-metilfenil)ureia (0,16g, 0,315 mmol ) e metilamina foram combinados para fornecer 1-(3-terc- butilisoxazol-5-il)-3-(5-(8-etil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-flúor-4-metilfenil)ureia (62mg, 20 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,3 (brs, 1H), 8,67 (brs, 1H), 8,61 (brs, 1H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,80 (brs, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,16 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 4,34 (br, 2H), 2,89 (d, J = 6 Hz, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,21 (br, 12H); MS (ESI) m/z : 494,2 (M+H+).
[00739] Exemplo 154: Utilizando o procedimento geral C, o carbamato de TROC de Exemplo B20 (0,150 g, 0,497 mmol, 1,00 eq) e Exemplo A10 (0,164 g, 0,497 mmol, 1,00 eq) foram combinados para produzir 1-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(3-isopropilisoxazol-5-il)ureia (0,203 g, 85% de produção) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 10,30 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,72 (brs, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,21 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,87 (septeto, J = 7,2 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 483,0 (M+H+).
[00740] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(2- flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(3-isopropilisoxazol-5-il)ureia (0,203 g, 0,421 mmol, 1,00 eq) e 2,00M de MeNH2/THF (2,10 mL, 4,21 mmol, 10,00 eq,) foram combinados para fornecer 1-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2- (metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(3- isopropilisoxazol-5-il)ureia (41 mg, 21% de produção) como um pó amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ™ 10,28 (s, 1H), 8,67 (brs, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (brq, J = 4,0 Hz, 1H), 7,67 9s, 1H), 7,17 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,90 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,89 (septeto, J = 7,2 Hz, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,16 (d, J = 7,2 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 466,0 (M+H+).
[00741] Exemplo 155: Utilizando o método geral B, o carbamato de 5-t-butilisoxazol-3-amina (0,07 g, 0,31 mmol) e Exemplo A16 (0,10 g, 0,31 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-terc-butilisoxazol-3- il)-3-(2,4-difluoro-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (80 mg, 50% de produção). MS (ESI) m/z: 501,0 (M+H+).
[00742] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(5- terc-butilisoxazol-3-il)-3-(2,4-difluoro-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8- di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (0,080 g, 0,16 mmol) foi tratada com mCPBA (70% em peso, 0,047 g, 0,19 mmol) e em seguida N-metilamina (2,0M em THF, 0,32 mL, 0,64 mmol) para fornecer 1-(5- terc-butilisoxazol-3-il)-3-(2,4-difluoro-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo- 7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (58 mg, 75% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, rotômero maior): δ 9,81 (s, 1H), 8,78 (brs, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,13 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 ( m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 10,0, e 11,2 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,99 (brd, J = 4,8 Hz, 3H), 1,28 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 484,2 (M+H+).
[00743] Exemplo 156: Utilizando o método geral D, ácido 3-terc- butil-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (0,061 g, 0,33 mmol) e Exemplo A50 (0,1 g, 0,33 mmol) foram combinados na presença de trietilamina (0,1 g, 1 mmol) e difenilfosfaril azida (0,14 g, 0,5 mmol) para fornecer 1-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-(8-etil-2-(metilamino)-7-oxo- 7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-flúor-4-metilfenil)ureia como um sólido branco (140 mg, 83% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 8,86 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81-7,79 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,14 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,35-4,32 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,89 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,23-1,16 (m, 12H); MS (ESI) m/z: 507,2 (M+H+).
[00744] Exemplo 157: Utilizando o método geral D, ácido 3-terc-  butil-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (0,21 g, 1,2 mmol), Exemplo A17 (0,4 g, 1,2 mmol) foram combinados na presença de trietilamina (0,35 g, 3,5 mmol) e difenilfosfaril azida (0,48 g, 1,7 mmol) para fornecer 1- (3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(4-cloro-2-flúor-5-(8-metil-2- (metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia como um sólido branco (0,49 g, 80% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,97 (brs, 2H), 8,92 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,60 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,16 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 530,2 (M+H+).
[00745] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(3- terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(4-cloro-2-flúor-5-(8-metil-2- (metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (0,2, 0,38 mmol) e 2 M de metilamina em THF (3 eq) foram combinados e purificados por meio de cromatografia C-18 para fornecer 1-(3-terc- butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(4-cloro-2-flúor-5-(8-metil-2-(metilamino)- 7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia como um sólido branco (0,045 g, 23% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,95 (brs, 2H), 8,61 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,87 (brs, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,55 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 3,58-3,51 (m, 6H), 2,90 (s, 3H), 1,16 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 513,3 (M+H+).
[00746] Exemplo 158: Utilizando o procedimento geral B, o carbamato de 3-isopropil-1-fenil-1H-pirazol-5-amina (0,075 g, 0,26 mmol, 1,0 eq) e Exemplo A26 (0,082 g, 0,26 mmol, 1,0 eq) foram combinados para produzir produto ligeiramente impuro desejado. Isto foi suspenso em MeCN/H2O, resfriado totalmente a 0-5 °C e os sólidos coletados por filtração, enxaguando com H2O frio. Os sólidos foram secados sob vácuo elevado. A base livre desse modo obtida foi dissolvida em um volume mínimo de THF quente (70 °C) e tratada com 2% de MsOH/THF (0,82 g, 0,17 mmol, 1,00 eq) para fornecer mesilato de 1-(2-flúor-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6- naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-isopropil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)ureia (92 mg; 56% de produção) como um sólido não totalmente branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 8,95 (brs, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 4H), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,15 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,45 (brs, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,85 (septeto, J = 6,8 Hz, 1H
[00747] ), 2,29 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,19 (d, J = 7,6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 540,3 (M+H+).
[00748] Exemplo 159: Utilizando o procedimento geral D, ácido 3-(t- butil)1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (0,125 g, 0,686 mmol, 1,00 eq) e Exemplo A30 (0,210 g, 0,672 mmol, 1,10 eq) foram combinados para produzir produto desejado que foi subsequentemente tratado com 2% de MsOH/THF (0,67 g, 0,14 mmol, 1,00 eq) para fornecer mesilato de 1-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo- 1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-flúor-4-metilfenil)ureia (70 mg, 17% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 8,92 (s, 1H), 8,79 (brs, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,18 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,53 (brs,1H), 6,05 (s, 1H), 4,17 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,16 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 506,2 (M+H+).
[00749] Exemplo 160: Utilizando o método geral A, o carbamato de TROC de Exemplo B18 (0,66 g, 1,9 mmol) e Exemplo A42 (0,68 g, 2,09 mmol) foram combinados para fornecer 1-(3-terc-butilisoxazol-5- il)-3-(2-flúor-5-(8-isopropil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)ureia (440mg, 44%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δα 10,3 (s, 1H), 8,88 (s,1H)), 8,70 (brs, 1H), 7,94 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,20 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,75 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,55 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI) m/z : 525,3 (M+H+).
[00750] Em um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(3-terc- butilisoxazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(8-isopropil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)ureia (0,1 g, 0,2 mmol) e metilamina foram combinados para fornecer 1-(3-terc-butilisoxazol-5- il)-3-(2-flúor-5-(8-isopropil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)ureia (45 mg, 50 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,78 (brs, 1H), 8,57 (brs, 1H), 7,85 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,75 (brs, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,15 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,74 (m, 1H), 2,89 (d, J = 5 Hz, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,56 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI) m/z : 508,3 (M+H+).
[00751] Exemplo 161: Utilizando o método geral D, ácido 1-terc- butil-1H-pirazol-4-carboxílico (150 mg, 0,892 mmol) e Exemplo A16 (298 mg, 0,892 mmol) foram combinados para produzir 1-(1-terc-butil- 1H-pirazol-4-il)-3-(2,4-difluoro-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (80 mg, 95% de produção).
[00752] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(1- terc-butil-1H-pirazol-4-il)-3-(2,4-difluoro-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo- 7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (80 mg, 0,160 mmol) e 2,00N de metilamina em THF (0,9 mL, 1,80 mmol) foram combinados para produzir 1-(1-terc-butil-1H-pirazol-4-il)-3-(2,4-difluoro-5-(8-metil-2- (metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (31 mg, 36% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ™ 1,53 (s, 9 H), 2,90 (s, 3 H), 3,52-3,59 (m, 3 H), 7,31-7,38 (m, 2 H), 7,78-7,90 (m, 3 H), 8,12-8,16 (m, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,63-8,70 (m, 1 H), 8,65 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 483,3 (M+H+).
[00753] Exemplo 162: Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 141, 1-terc-butil-5-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (500 mg, 2,38 mmol), Exemplo A3 (260 mg, 0,823 mmol) e 2,0N de metilamina em THF (2,0 mL, 3,96 mmol) foram combinados para produzir 1-(1-terc-butil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(2-flúor-5-(8-metil-2- (metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (106  mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ™ 1,50 (s, 9 H), 2,30 (s, 3 H), 2,90 (s, 3 H), 3,53-3,60 (m, 3 H), 7,20-7,24 (m, 2 H), 7,44 (s, 1 H), 7,60-7,81 (m, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,39 - 8,41 (m, 1 H), 8,54-8,72 (m, 1 H), 8,63 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 479,2 (M+H+).
[00754] Exemplo 163: Utilizando o método geral A, o carbamato de TROC de 3-isopropil-1-fenil-1H-pirazol-5-amina (0,25 g, 0,66 mmol) e Exemplo A10 (0,22 g, 0,66 mmol) foram combinados para produzir 1- (2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(3-isopropil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)ureia como um sólido não totalmente branco (0,24 g, 65% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,96 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,55-7,48 (m, 4H), 7,43 - 7,39 (m, 1H), 7,16 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,87-2,80 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,18 (d, J = 7,2 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 558,3 (M+H+).
[00755] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(2- flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(3-isopropil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)ureia (0,24, 0,43 mmol) e 2 M de metilamina em THF (3 eq) foram combinados para fornecer 1-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(3-isopropil-1-fenil-1H-pirazol-5- il)ureia como um sólido branco (0,12 g, 52% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,90 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,68-8,60 (m, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82-7,79 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,55-7,47 (m, 4H), 7,43 - 7,39 (m, 1H), 7,12 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 3,593,52 (m, 3H), 2,91-2,80 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 1,18 (d, J = 7,2 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 541,3 (M+H+).
[00756] Exemplo 164: Utilizando o procedimento geral D, ácido 5- isopropilisoxazol-3-carboxílico (0,0750 g, 0,483 mmol, 1,00 eq) e Exemplo A10 (0,192 g, 0,580 mmol, 1,20 eq) foram combinados para  produzir 1-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(5-isopropilisoxazol-3-il)ureia (63,5 mg, 27% de produção) como um sólido não totalmente branco que foi utilizado no estado em que se encontrava na reação seguinte. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 9,79 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,79 (brs, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,20 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H),3,65 (s, 3H), 2,99 (septeto, J = 7,2 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 483,3 (M+H+).
[00757] Seguindo um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(2- flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(5-isopropilisoxazol-3-il)ureia (0,0635 g, 0,13 mmol) e 2,0M de MeNH2/THF (0,66 mL, 1,3 mmol) foram combinados para produzir 1-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(5-isopropilisoxazol-3-il)ureia (38 mg, 62% de produção) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 9,77 (s, 1H), 8,75 (brs, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (brq, J = 4,4 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,16 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,99 (septeto, J = 6,8 Hz, 1H), 2,90 (brd, J = 4,4 Hz, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 466,2 (M+H+).
[00758] Exemplo 165: Utilizando o procedimento geral D, ácido 5- isopropilisoxazol-3-carboxílico (0,0750 g, 0,483 mmol, 1,00 eq) e Exemplo A17 (0,203 g, 0,580 mmol, 1,20 eq) foram combinados para produzir 1-(4-cloro-2-flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(5-isopropilisoxazol-3-il)ureia (0,113 g, 47% de produção) como um sólido não totalmente branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 9,87 (s, 1H), 8,97 (brs, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,63 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,00 (septeto, J = 6,8 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,20 (d, J = 7,2 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 503,0 (M+H+), 505,0 (M+2+H+).
[00759] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(4- cloro-2-flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(5-isopropilisoxazol-3-il)ureia (0,113 g, 0,225 mmol) e 2,0M de MeNH2/THF (1,12 mL, 2,25 mmol) foram combinados para produzir 1-(4-cloro-2-flúor-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(5-isopropilisoxazol-3-il)ureia (52 mg, 48% de produção) como um sólido amarelo tênue. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 9,85 (s, 1H), 8,94 (brs, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (brq, J = 4,8 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,58 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,00 (septeto, J = 6,8 Hz, 1H), 2,91 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 486,2 (M+H+), 488,3 (M+2+H+).
[00760] Exemplo 166: Utilizando o método geral A, o carbamato de TROC de Exemplo B18 (0,066 g, 0,21 mmol) e Exemplo A43 (0,076 g, 0,20 mmol) foram combinados para produzir 1-(3-terc-butilisoxazol-5- il)-3-(5-(2-(3-(dimetilamino)propilamino)-8-metil-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-flúor-4-metilfenil)ureia (0,022 g, 20% de produção) como um sólido não totalmente branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,3 (s, 1H), 9,21 (m, 1H), 8,68-8,64 (m, 2H), 7,98 (m, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,18 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 3,63-3,51 (m, 3H), 3,44 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,14-2,98 (m, 2H), 2,77 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,99 - 1,86 (m, 2H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 551,2 (M+H+).
[00761] Exemplo 167: Exemplo A11 (0,125 g, 0,394 mmol, 1,00 eq) e anilina (0,108 mL, 1,18 mmol, 3,00 eq) foram combinados em NMP (4 mL) e aquecidos em um micro-ondas durante 7 horas a 220 °C. A reação aproximadamente meio completa foi diluída com H2O (40 mL) e extraída com EtOAc (3 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com H2O (2x), salmoura (1x), secados (MgSO4), concentrados em vácuo e purificados por cromatografia de coluna instantânea (50:50  de EtOAc/hexanos-100% de EtOAc) para fornecer 3-(5-amino-4-flúor- 2-metilfenil)-1-metil-7-(fenilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (51 mg, 17% de produção) como um sólido não totalmente branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 9,40 (s, 1H), 8,52, s, 1H), 7,70-7,64 (m, 3H), 7,317,27 (m, 2H), 6,95 - 6,93 (m, 1H), 6,86 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,59 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,91 (brs, 2H), 3,52 (s, 3H), 1,96 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 375,2 (M+H+).
[00762] Utilizando o procedimento geral A, o carbamato de TROC de Exemplo B18 (0,0431 g, 0,136 mmol) e 3-(5-amino-4-flúor-2- metilfenil)-1-metil-7-(fenilamino)-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (0,0511 g, 0,136 mmol) foram combinados para produzir produto desejado. A base livre desse modo obtida foi convertida em sal de mesilato, mesilato de 1-(3-terc-butilisoxazol-5-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(1-metil-2- oxo-7-(fenilamino)-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia (19 mg, 21% de produção) como um sólido não totalmente branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 10,30 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,69 (brs, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 1,2 e 8,4 Hz, 2H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,19 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,98 9dd, J = 7,2 e 13,6 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 541,3 (M+H+).
[00763] Exemplo 168: Exemplo A11 (0,250 g, 0,787 mmol, 1,00 eq), ácido fenilborônico (0,115 g, 0,944 mmol, 1,20 eq) e 2M de K2CO3 (1,06 mL, 2,12 mmol, 2,70 eq) foram combinados em DME (0,90 mL) e desgaseificados com Ar. Pd(PPh3)4 (0,0455 g, 0,0393 mmol, 0,05 eq) foi em seguida adicionado e a mistura foi agitada com aquecimento a 90 °C. Após 16 horas, a reação completa resfriada para TA, diluída abundantemente com EtOAc e filtrada sobre celita, enxaguando em seguida com mais EtOAc. Os filtrados combinados foram lavados com salmoura (2x), secados (MgSO4), filtrados e evaporados para um sólido laranja-escuro. Isto foi triturado com EtOAc frio. O produto sólido  foi coletado por filtração, enxaguado moderadamente com EtOAc gelado e secado no filtro para fornecer produto desejado (0,112 g, 40% de produção) como um sólido de cor ouro que foi utilizado no estado em que se encontrava na reação seguinte. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 8,96 (s, 1H), 8,26 - 8,23 (m, 2H), 7,93 - 7,91 (m, 2H), 7,55-7,45 (m, 3H), 6,89 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,96 (brs, 2H), 3,75 (s, 3H), 1,98 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 360,0 (M+H+).
[00764] Utilizando o procedimento geral A, o carbamato de TROC de Exemplo B18 (0,100 g, 0,317 mmol, 1,00 eq) e 3-(5-amino-4-flúor- 2-metilfenil)-1-metil-7-fenil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona (0,114 g, 0,317 mmol, 1,00 eq) foram combinados para produzir produto desejado. A base livre desse modo obtida foi convertida em sal de mesilato, mesilato de 1-(3-terc-butilisoxazol-5-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(1-metil-2- oxo-7-fenil-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia (53 mg, 27% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 10,32 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,72 (brs, 1H), 8,26 - 8,23 (m, 2H), 8,03 - 7,96 (m, 3H), 7,58-7,49 (m, 3H), 7,23 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,01 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 526,2 (M+H+).
[00765] Exemplo 169: Utilizando o método geral D, ácido 3-terc- butil-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (0,051 g, 0,28 mmol) e Exemplo A51 (0,096 g, 0,28 mmol) foram combinados na presença de trietilamina (0,085 g, 0,84 mmol) e difenilfosfaril azida (0,12 g, 0,42 mmol) para fornecer 1-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(2-flúor-5- (8-isopropil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)- 4-metilfenil)ureia como sólido branco (0,095 g, 65% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,87 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 - 7,73 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,14 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,74 (brs, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,88 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,57-1,49 (m, 6H), 1,16 (s, 9H); MS (ESI) m/z:  521,3 (M+H+).
[00766] Exemplo 170: Utilizando o método geral D, Exemplo B30 (0,041 g, 0,24 mmol) e Exemplo A51 (0,083 g, 0,24 mmol) foram combinados na presença de trietilamina (0,074 g, 0,73 mmol) e difenilfosfaril azida (0,1 g, 0,37 mmol) para fornecer 1-(1-terc-butil-1H- pirazol-4-il)-3-(2-flúor-5-(8-isopropil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)ureia como um sólido branco (0,055 g, 45% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,59 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,71-7,68 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,05 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 5,69-5,66 (m, 1H), 2,84 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,52 - 1,51 (m, 6H), 1,40 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 507,2 (M+H+).
[00767] Exemplo 171: Utilizando o procedimento geral B, o carbamato de Exemplo B21 (0,100 g, 0,321 mmol, 1,00 eq) e Exemplo A44 (0,100 g, 0,321 mmol, 1,00 eq) foram combinados para produzir 1- (4-metil-3-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6- il)fenil)-3-(1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)ureia (0,1231 g, 68% de produção) como um sólido amarelo pálido que foi utilizado no estado em que se encontrava na reação seguinte. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 9,12 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,65—7,55 (m ,5H), 7,38 (brs, 1H), 7,25 (brd, J = 8,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 566,2 (M+H+).
[00768] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(4- metil-3-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6- il)fenil)-3-(1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)ureia (0,1231 g, 0,218 mmol) e 2,0M de MeNH2/THF (1,088 mL, 2,177 mmol) foram combinados para produzir 1-(4-metil-3-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo- 7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(1-fenil-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-5-il)ureia (93 mg, 78% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 9,08 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,81 (brq, J = 4,4 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,63 - 7,52 (m, 5H), 7,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 7,21 (dd, J = 2,0 e 8,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,90 (brd, J = 4,8 Hz, 3H), 2,05 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 549,3 (M+H+).
[00769] Exemplo 172: Utilizando o método geral C, o carbamato de TROC de Exemplo B18 (150 mg, 0,475 mmol) e Exemplo A27 (142 mg, 0,475 mmol) foram combinados para fornecer 1-(5-(7-amino-1- metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-flúor-4-metilfenil)-3-(3-terc- butilisoxazol-5-il)ureia (105 mg, 48% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δd 10,31 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,66 (s , 1 H), 7,16 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 6,54 (s, 2 H), 6,26 (s, 1 H), 6,01 (s, 1 H), 3,47 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 1,21 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 465,2 (M+H+).
[00770] Exemplo 173: Utilizando o método geral D, Exemplo B30 (150 mg, 0,892 mmol), trietilamina (104 mg, 1,03 mmol) e Exemplo A17 (313 mg, 0,892 mmol) foram combinados para produzir 1-(1-terc- butil-1H-pirazol-4-il)-3-(4-cloro-2-flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8- di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (143 mg, 31% de produção). Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(1- terc-butil-1H-pirazol-4-il)-3-(4-cloro-2-flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo- 7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (143 mg, 0,277 mmol) e 2,0N foram combinados e purificados por cromatografia de fase reversa (Coluna Biotage C18-25 , 0-100% de acetonitrila/água - 750 mL), tratados com 10% de solução de carbonato de potássio (2 mL) e deixados à parte para precipitarem-se. O sólido foi coletado por filtração, lavado com água (2 x 5 mL) e secado em linha de vácuo elevado para fornecer 1-(1-terc-butil-1H-pirazol-4-il)-3-(4-cloro-2-flúor- 5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6- il)fenil)ureia (59 mg, 42% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ™ 1,45 (s, 9 H), 2,90 (s, 3 H), 3,51-3,59 (m, 3 H), 7,38 (s, 1 H), 7,52 (d, J = 10,9 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,86 (br s, 1 H), 8,20 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,62-8,69 (m, 2 H), 8,70-8,72 (m, 1 H); MS (ESI) m/z: 499,2 (M+H+).
[00771] Exemplo 174: Utilizando o método geral D, Exemplo B30 (0,041 g, 0,24 mmol) e Exemplo A26 (0,076 g, 0,24 mmol) na presença de trietilamina (0,074 g, 0,75 mmol) e difenilfosfaril azida (0,1 g, 0,37 mmol) foram combinados para produzir 1-(1-terc-butil-1H-pirazol-4-il)- 3-(2-flúor-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6- naftiridin-3-il)fenil)ureia como um sólido branco (0,055 g, 47% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,63 (s, 1H), 8,38 (s, 2H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,10 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 7,04-7,00 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,85 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,45 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 478,3 (M+H+).
[00772] Exemplo 175: Utilizando o método geral D, Exemplo B30 (0,027 g, 0,161 mmol) e Exemplo A53 (0,0925 g, 0,24 mmol) foram combinados para produzir 1-(1-terc-butil-1H-pirazol-4-il)-3-(5-(7-(3- (dimetilamino)propilamino)-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)- 2-flúor-4-metilfenil)ureia (0,029 g, 33% de produção). Isto foi convertido em bis-sal de mesilato correspondente reagindo com MsOH (2,0 eq.). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,49 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (s, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,33 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 - 7,10 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,18-3,09 (m, 2H), 2,79 (s, 6H), 2,35 (s, 6H), 2,06 (s, 3H), 1,96 - 1,89 (m, 2H), 1,45 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 549,3 (M+H+).
[00773] Exemplo 176: Utilizando o método geral C, o carbamato de TROC de Exemplo B18 (0,66g, 1,9 mmol) e Exemplo A42 (0,68g, 2,09 mmol) foram combinados para fornecer 1-(3-terc-butilisoxazol-5-il)-3- (2-flúor-5-(8-isopropil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)ureia (0,44g, 44% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δd 10,3 (s, 1H), 8,88 (s,1H), 8,70 (brs, 1H), 7,94 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,20 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,75 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,55 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,21 (s, 9H); MS (ESI) m/z : 525,3 (M+H+).
[00774] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, oxidação do sulfeto intermediário com MCPBA, seguido por reação com excesso de (S)-alaninol forneceu (S)-1-(3-terc-butilisoxazol-5-il)-3- (2-flúor-5-(2-(1-hidroxipropan-2-ilamino)-8-isopropil-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)ureia (33% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δd 8,75(s, 1H), 8,58 (s,1H), 7,86 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,61(s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,15 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 5,71 (brs, 1H), 4,75 (brs, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,55 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,21 (s, 9H), 1,16 (d, J = 6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z : 525,3 (M+H+).
[00775] Exemplo 177: Utilizando o método geral B, o carbamato de Exemplo B2 (120 mg, 0,506 mmol) e Exemplo A28 (168 mg, 0,506 mmol) foram combinados para produzir 1-(3-terc-butil-1-metil-1H- pirazol-5-il)-3-(4-cloro-2-flúor-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di- hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia (128 mg, 49% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ™ 1,16 (s, 9 H), 2,85 (s, 3 H), 3,49 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 6,05 (s, 1 H), 6,16 (s, 1 H), 7,09 - 7,11 (m, 1 H), 7,53 - 7,56 (m, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 8,15-8,17 (m, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,93-8,94 (m, 2 H); MS (ESI) m/z: 512,3 (M+H+).
[00776] Exemplo 178: Utilizando o método geral C, o carbamato de TROC de Exemplo B18 (0,080 g, 0,25 mmol) e Exemplo A28 ( 85 mg, 0,25mmol) foram combinados para produzir 1-(3-terc-butilisoxazol-5-il)- 3-(4-cloro-2-flúor-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6- naftiridin-3-il)fenil)ureia (0,050 g, 40% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,4 (s, 1H), 8,86 (brs, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,58 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,11 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,86 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,21 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 499,2 (M+H+).
[00777] Exemplo 179: Utilizando o método geral B, o carbamato de 5-t-butilisoxazol-3-amina (70 mg, 0,31 mmol) e Exemplo A29 (99 mg, 0,31 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-terc-butilisoxazol-3- il)-3-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3- il)-2-fluorofenil)ureia (0,15g, 100% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,91 (brs, 1H), 8,89 (brs, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 9,6, e 10,8 Hz, 1H), 7,13 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,17 (brs, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,85 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,26 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 483,3 (M+H+).
[00778] Exemplo 180: Utilizando o método geral D, ácido 1-metil- 1H-pirazol-5-carboxílico (150 mg, 1,19 mmol) e Exemplo A3 (376 mg, 1,19 mmol) foram convertidos no 1-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7- oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-5- il)ureia intermediário (487 mg, 93% de produção). Isto foi em seguida também convertido utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1 com 2,0N de metilamina em THF (5,5 mL, 11,1 mmol) para fornecer 1-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-5-il)ureia (48 mg, 9% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ™ 2,93 (s, 3 H), 3,59 (m, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 6,27 (s, 1 H), 7,27 - 7,30 (m, 2 H), 7,41 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 8,20 (br s, 1 H), 8,36 - 8,38 (m, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 9,20 (s, 1 H), 9,73 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 423,3 (M+H+).
[00779] Exemplo 181: Utilizando o método geral D, Exemplo B32 (150 mg, 0,585 mmol) e Exemplo A57 (165 mg, 0,585 mmol) foram combinados e purificados por cromatografia (Coluna Biotage Si-25 , 50-100% de acetato de etila) para fornecer 1-(2-terc-butil-4- fenilpirimidin-5-il)-3-(3-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia como uma espuma não totalmente branca (81 mg, 25% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ™ 1,37 (s, 9 H), 2,90 (s, 3 H), 3,52-3,59 (m, 3 H), 7,21-7,31 (m, 2 H), 7,43 - 7,57 (m, 4 H), 7,70-7,88 (m, 5 H), 8,11 (s, 1 H), 8,628,70 (m, 1 H), 9,07 (s, 1 H), 9,19 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 535,2 (M+H+).
[00780] Exemplo 182: Utilizando o método geral G, Exemplo B32 (150 mg, 0,585 mmol) e Exemplo A10 (193 mg, 0,585 mmol) foram combinados para fornecer o sulfeto intermediário (224 mg, 65% de produção). Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, o sulfeto e 2,0N de metilamina em THF (1,917 mL, 3,83 mmol) foram combinados para produzir 1-(2-terc-butil-4-fenilpirimidin-5-il)-3-(2-flúor- 4-metil-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6- il)fenil)ureia (150 mg, 69% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6): ™ 1,35 (s, 9 H), 2,05 (s, 3 H), 2,90 (s, 3 H), 3,52-3,59 (m, 3 H), 7,11 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 7,51-7,91 (m, 8 H), 8,54 (s, 1 H), 8,59 - 8,64 (m, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 9,02 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 567,3 (M+H+).
[00781] Exemplo 183: Utilizando o método geral D, Exemplo B32 (61 mg, 0,237 mmol) e Exemplo A26 (74 mg, 0,237 mmol) foram combinados para produzir 1-(2-terc-butil-4-fenilpirimidin-5-il)-3-(2-flúor- 4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3- il)fenil)ureia (69 mg, 51% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ™ 1,35 (s, 9 H), 2,05 (s, 3 H), 2,84 (s, 3 H), 3,49 (s, 3 H), 6,16 (s, 1 H), 7,03 - 7,04 (m, 1 H), 7,09 - 7,12 (m, 1 H), 7,51-7,57 (m, 3 H), 7,64 (s, 1 H), 7,71-7,74 (m, 2 H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,92 (s, 1 H), 9,02 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 566,2 (M+Na+).
[00782] Exemplo 184: Utilizando o método geral F, Exemplo A39 (0,100 g, 0,319 mmol) foi reagido com 1-isocianatonaftaleno(0,054 g, 0,319 mmol) em acetato de etila em temperatura ambiente durante 14 horas para fornecer 1-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo- 7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(naftalen-1-il)ureia (0,052 g, 33% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,12 (s, 1H), 9,00 (brs, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,63 - 7,4 (m, 4H), 7,16 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 3,60 (brs, 3H), 2,90 (d, J = 5 Hz, 3H), 2,08 (s, 3H); MS (ESI) m/z : 483,3 (M+H+).
[00783] Exemplo 185: Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 186, (R)-1-(3-terc-butilisoxazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(2-(1-hidróxi- 3-metilbutan-2-ilamino)-8-metil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin- 6-il)-4-metilfenil)ureia foi preparado do carbamato de B18, Exemplo A10 e R(-)2-amino-3-metil-1-butanol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ8,67 (s, 1H), 8,61 (m, 1H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,57 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,59 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,98 (m, 1H), 1,22 (s, 9H), 0,91 (m. 6H); MS (ESI) m/z : 552,2 (M+H+).
[00784] Exemplo 186: Utilizando método geral C, o carbamato de TROC de Exemplo B18 (0,5g, 1,58 mmol) e Exemplo A10 (0,52g, 1,58 mmol) foram combinados para fornecer 1-(3-terc-butilisoxazol-5-il)-3- (2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (0,44g, 56% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ10,3(brs, 1H), 8,9 (s,1H), 8,70 (brs, 1H), 7,94 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,20 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,00(s, 1H), 3,64(s, 3H), 2,61(s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,21 (s, 9H); LC-MS(ES, m/z , M+H) 497,2.
[00785] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, o sulfeto foi oxidado com MCPBA e submetido a excesso de S(+)2- amino-3-metil-1-butanol para fornecer (S)-1-(3-terc-butilisoxazol-5-il)-3- (2-flúor-5-(2-(1-hidróxi-3-metilbutan-2-ilamino)-8-metil-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-4-metilfenil)ureia (47% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,67 (s, 1H), 8,61 (m, 1H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,57 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,59 (m, 1H), 3,97 (m, 1H),3,56 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,98 (m, 1H), 1,22 (s, 9H), 0,91(m. 6H); MS (ESI) m/z : 552,2 (M+H+).
[00786] Exemplo 187: Utilizando o método geral C, o carbamato de TROC de Exemplo B18 (0,091 g, 0,29 mmol) e Exemplo A33 (0,1 g, 0,29 mmol) foram combinados para produzir 1-(3-terc-butilisoxazol-5- il)-3-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3- il)-2-fluorofenil)ureia como um sólido branco (0,051 g, 35% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,56 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,57 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,07 - 7,04 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 2,86 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,21 - 1,17 (m, 12H); MS (ESI) m/z: 513,3 (M+H+).
[00787] Exemplo 188: Utilizando o método geral C, o carbamato de TROC de Exemplo B18 (0,091 g, 0,29 mmol) e Exemplo A31 (0,09 g, 0,28 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-(7-amino-1-etil-2- oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-flúor-4-metilfenil)-3-(3-terc- butilisoxazol-5-il)ureia como um sólido branco (0,12 g, 87% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,3 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,16 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,09 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,21 - 1,18 (m, 12H); MS (ESI) m/z: 479,2 (M+H+).
[00788] Exemplo 189: Utilizando o método geral B, o carbamato de 5-t-butilisoxazol-3-amina (70 mg, 0,31 mmol) e Exemplo A47 (108 mg, 0,31 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-terc-butilisoxazol-3- il)-3-(4-etil-2-flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (0,085 g, 53% de produção). MS (ESI) m/z: 511,2 (M+H+).
[00789] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(5- terc-butilisoxazol-3-il)-3-(4-etil-2-flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8- di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (0,085 g, 0,17 mmol) foi tratada com mCPBA (70% em peso, 0,049 g, 0,20 mmol) e em seguida N-metilamina (2,0M em THF, 0,34 mL, 0,67 mmol) para fornecer 1-(5- terc-butilisoxazol-3-il)-3-(4-etil-2-flúor-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo- 7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (72 mg, 88% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6,rotômero maior): δ 9,79 (s, 1H), 8,76 (brs, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (q, J = 4,4 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,18 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,91 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,38 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,25 (s, 9H), 1,02 (t, J = 7,6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 494,0 (M+H+).
[00790] Exemplo 190: Utilizando o método geral C, o carbamato de TROC de Exemplo B18 (212 mg, 0,672 mmol) e Exemplo A44 (150 mg, 0,480 mmol) foram combinados e purificados por cromatografia de fase reversa (Coluna Biotage Si-25 , 25-85% de acetato de etila/Hex) para fornecer o sulfeto intermediário 1-(3-terc-butilisoxazol-5-il)-3-(4- metil-3-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6- il)fenil)ureia (68 mg, 29% de produção).
[00791] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(3- terc-butilisoxazol-5-il)-3-(4-metil-3-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (56 mg, 0,117 mmol) e 2,0N de metilamina em THF (0,71 mL, 1,421 mmol) foram combinados para produzir 1-(3-terc-butilisoxazol-5-il)-3-(4-metil-3-(8-metil-2- (metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia ( 29 mg, 44% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6), ™ 1,46 (s, 9 H), 2,04 (s, 3 H), 2,89 (s, 3 H), 3,52-3,60 (m, 3 H), 5,74 (s, 1 H), 7,08-7,10 (m, 1 H), 7,22-7,25 (m, 1 H), 7,33 - 7,36 (m, 2 H), 7,65 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,68-7,82 (m, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,60-8,65 (m, 1 H); MS (ESI) m/z: 462,3 (M+H+).
[00792] Exemplo 191: Utilizando o método geral D, Exemplo B30 (150 mg, 0,585 mmol) e Exemplo A44 (165 mg, 0,585 mmol) foram combinados para fornecer o sulfeto intermediário, 1-(1-terc-butil-1H- pirazol-4-il)-3-(4-metil-3-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (56 mg, 24% de produção). Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, o sulfeto (56 mg, 0,117 mmol) foi combinado com 2,0N de metilamina em THF (0,59 mL, 1,173 mmol) para fornecer o produto desejado, 1-(1-terc-butil-1H- pirazol-4-il)-3-(4-metil-3-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (43 mg, 80% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6), ™ 1,22 (s, 9 H), 2,06 (s, 3 H), 2,90 (s, 3 H), 3,53-3,60 (m, 3 H), 6,01 (s, 1 H), 7,14-7,16 (d, 1 H), 7,27 - 7,29 (d, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,68-7,81 (m, 1 H), 8,60-8,65 (m, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 10,06 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 461,2 (M+H+).
[00793] Exemplo 192: Utilizando o método geral F, 1-isocianato-3- metilbenzeno (42 mg, 0,32 mmol) e Exemplo A39 (100 mg, 0,32 mmol) na presença de piridina (52 DL, 0,64 mmol) foram combinados para produzir 1-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-m-tolilureia (91 mg, 64% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, rotômero maior): δ 8,94 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,28 (brs, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,77 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,91 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,06 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 447,0 (M+H+).
[00794] Exemplo 193: Utilizando o método geral F, 1-cloro-3- isocianatobenzeno (49 mg, 0,32 mmol) e Exemplo A39 (100 mg, 0,32 mmol) na presença de piridina (52 DL, 0,64 mmol) foram combinados para produzir 1-(3-clorofenil)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2- (metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (123 mg, 83% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, rotômero maior): δ 9,20 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,55 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (q, J = 4,4 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,28 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,91 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,07 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 467,0 (M+H+).
[00795] Exemplo 194: Utilizando o método geral F, 1-bromo-3- isocianatobenzeno (63 mg, 0,32 mmol) e Exemplo A39 (100 mg, 0,32 mmol) na presença de piridina (52 DL, 0,64 mmol) foram combinados para produzir 1-(3-bromofenil)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2- (metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (115 mg, 71% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, rotômero maior): δ 9,19 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,81 (q, J = 4,4 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,17,3 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 2,91 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,07 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 511,0 (M+H+).
[00796] Exemplo 195: Utilizando o método geral F, 1-flúor-3- isocianatobenzeno (44 mg, 0,32 mmol) e Exemplo A39 (100 mg, 0,32 mmol) na presença de piridina (52 DL, 0,64 mmol) foram combinados para produzir 1-(3-fluorofenil)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2- (metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (92 mg, 64% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, rotômero maior): δ 9,23 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (q, J = 4,4 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,46 (dt, J = 2,0, e 11,6 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,15 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,77 (dt, J = 2,4, e 8,4 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,91 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,07 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 451,0 (M+H+).
[00797] Exemplo 196: Utilizando o método geral F, 1-cloro-3- isocianato-2-metilbenzeno (43 mg, 0,26 mmol) e Exemplo A39 (80 mg, 0,32 mmol) na presença de piridina (41 DL, 0,51 mmol) foram combinados para produzir 1-(3-cloro-2-metilfenil)-3-(2-flúor-4-metil-5- (8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6- il)fenil)ureia (98 mg, 80% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, rotômero maior): δ 8,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 (q, J = 4,4 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,12 (m, 3H), 3,59 (s, 3H), 2,90 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,07 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 481,0 (M+H+).
[00798] Exemplo 197: Utilizando o método geral F, 1,2-dicloro-3- isocianatobenzeno (48 mg, 0,26 mmol) e Exemplo A39 (80 mg, 0,32 mmol) na presença de piridina (41 DL, 0,51 mmol) foram combinados para produzir 1-(2,3-diclorofenil)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2- (metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (100 mg, 78% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, rotômero maior): δ 9,39 (brs, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 3,2, e 6,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (q, J = 4,4 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,16 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,90 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,07 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 501,0 (M+H+).
[00799] Exemplo 198: Utilizando o método geral F, 1-cloro-2- isocianato-4-(trifluorometil)benzeno (49 mg, 0,22 mmol) e Exemplo A39 (70 mg, 0,22 mmol) na presença de piridina (36 DL, 0,48 mmol) foram combinados para produzir 1-(2-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2- flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (100 mg, 84% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, rotômero maior): δ 9,49 (brs, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,61 (brs, 1H), 8,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81(q, J = 4,8 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H),7,35 (dd, J = 1,6, e 8,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,90 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,08 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 535,0 (M+H+).
[00800] Exemplo 199: Utilizando o método geral B, o carbamato de 5-t-butilisoxazol-3-amina (0,075 g, 0,334 mmol) e Exemplo A28 ( 0,111g, 0,334 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-terc- butilisoxazol-3-il)-3-(4-cloro-2-flúor-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2- di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia (0,042 g, 25%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,86 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,57 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,86 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 1,25 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 499,0 (M+H+).
[00801] Exemplo 200: Utilizando o método geral D, ácido 2-metil-5- (trifluoromentil)benzóico (50 mg, 0,25 mmol) e Exemplo A39 (92mg, 0,29 mmol) na presença de DPPA (58 DL, 0,27 mmol) e Et3N (38 DL, 0,27 mmol) foram combinados para produzir 1-(2-flúor-4-metil-5-(8- metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3- (2-metil-5-(trifluorometil)fenil)ureia (83 mg, 66% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, rotômero maior): δ 9,15 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,61 (brs, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,35 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81(q, J = 4,4 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,16 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,90 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,07 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 515,0 (M+H+).
[00802] Exemplo 201: Utilizando o método geral F, 3- (trifluorometil)fenilisocianato (45 mg, 0,24 mmol) e Exemplo A28 (80 mg, 0,24 mmol) na presença de piridina (39 DL, 0,48 mmol) foram combinados para produzir 1-(4-cloro-2-flúor-5-(1-metil-7-(metilamino)- 2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-(trifluorometil)fenil)ureia (55 mg, 44% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,53 (brs, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,02 (brs, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,55 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,11(q, J = 4,4 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H),3,50 (s, 3H), 2,86 (d, J = 4,4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 520,0 (M+H+).
[00803] Exemplo 202: Utilizando o método geral D, ácido 3-bromo- 2-metilbenzóico (50 mg, 0,23 mmol) e Exemplo A39 (87mg, 0,28 mmol) na presença de DPPA (55 DL, 0,25 mmol) e Et3N (36 DL, 0,25 mmol) foram combinados para produzir 1-(3-bromo-2-metilfenil)-3-(2- flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (105 mg, 86% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6,rotômero maior): δ 8,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,60 (brs, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81(q, J = 4,4 Hz, 1H), 7,76 (brd, J = 7,2 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,15 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,90 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,07 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 525,0 (M+H+).
[00804] Exemplo 203: Utilizando o método geral F, 3-cloro-2- metilfenilisocianato (39 mg, 0,23 mmol) e Exemplo A12 (70 mg, 0,23 mmol) na presença de piridina (38 DL, 0,47 mmol) foram combinados para produzir 1-(2-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8- metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6- il)fenil)ureia (75 mg, 69% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, rotômero maior): δ 9,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,65 (brs, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,43 (m, 1H), 7,86 (s, 1H),7,82 (m, 1H), 7,78 (dd, J = 2,8, e 6,8 Hz, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,90 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,30 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 467,0 (M+H+).
[00805] Exemplo 204: Utilizando o método geral B, o carbamato de 4-bromonaftalen-1-amina (0,061 g, 0,2 mmol) e Exemplo A14 (0,06 g, 0,2 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-(2-amino-8-metil-7- oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-flúor-4-metilfenil)-3-(4- bromonaftalen-1-il)ureia como sólido não totalmente branco (35 mg, 32% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,24 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,24-8,21 (m, 1H), 8,15-8,13 (m, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,747,68 (m, 3H), 7,31 (brs, 2H), 7,18 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 547,0 (M+H+).
[00806] Exemplo 205: A uma solução desgaseificada de 2-bromo-4- metilbenzenamina (0,301 g, 1,618 mmol), ácido fenilborônico (0,296 g, 2,427 mmol), e tetracistrifenilfosfina paládio(0) (0,187 g, 0,162 mmol) em DME (8 mL) foram adicionados 2M de solução de carbonato de sódio (3 mL, 6 mmol) e a mistura foi agitada durante 16 horas a 80 °C. Água (30 mL) foi adicionada e o produto foi extraído com EtOAc (2x30 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), concentrados e purificados por cromatografia de sílica gel para fornecer 2-fenil-4-metilbenzenamina como um xarope espesso (0,22 g, 75% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,47 - 7,41 (m, 4H), 7,36 - 7,32 (m, 1H), 6,99-6,96 (m, 2H), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 184,2 (M+H+).
[00807] A uma solução bifásica de 2-fenil-4-metilbenzenamina (0,29 g, 1,583 mmol) em EtOAc (10 mL) e NaHCO3 (10 mL) foi adicionado carbonocloridrato de prop-1-en-2-ila (0,259 mL, 2,374 mmol) e mistura foi agitada durante 16 horas em TA. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (1x30 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4) e concentrados para fornecer 2-fenil-4-metilfenilcarbamato de prop-1-en- 2-ila como um sólido não totalmente branco (0,33 g, 78% de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,00 (brs, 1H), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,42-7,35 (m, 3H), 7,18 (dd, J = 8,4 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,67 (brs, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,68 (s, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,94 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 290,0 (M+Na+).
[00808] Utilizando o método geral C, 2-Fenil-4-metilfenilcarbamato de prop-1-en-2-ila (0,061 g, 0,23 mmol) e Exemplo A26 (0,071 g, 0,23 mmol) foram combinados para produzir 1-(2-fenil-4-metilfenil)-3-(2- flúor-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin- 3-il)fenil)ureia como um sólido branco (0,034 g, 28% de produção). 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4): δ 8,35 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,37 - 7,33 (m, 3H), 7,14 (dd, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,33 (s, 3H),  2,12 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 522,2 (M+H+).
[00809] Exemplo 206: Utilizando o método geral D, ácido [1,1'- bifenil]-2carboxílico, 2'-metil (0,051 g, 0,24 mmol) e Exemplo A26 (0,075 g, 0,24 mmol) na presença de trietilamina (0,073 g, 0,72 mmol) e difenilfosfaril azida (0,13 g, 0,48 mmol) foram combinados para produzir 1-[2-(2'-metilfenil)]-3-(2-flúor-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)- 2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia como um sólido branco (83 mg, 66%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,87 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,34-7,26 (m, 4H), 7,14-7,02 (m, 5H), 6,16 (s, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,84 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,01 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 522,2 (M+H+).
[00810] Exemplo 207: Utilizando o método geral B, o carbamato de 2-aminobifenila (0,071 g, 0,28 mmol) e Exemplo A26 (0,088 g, 0,28 mmol) foram combinados para produzir 1-(2-fenilfenil)-3-(2-flúor-4- metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3- il)fenil)ureia como um sólido branco (0,107 g, 75% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,82 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,517,47 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 3H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 8,0 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,13 - 7,02 (m, 3H), 6,16 (s, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,84 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,05 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 508,0 (M+H+).
[00811] Exemplo 208: Uma mistura desgaseificada de 5-cloro-2- iodobenzoato de etila (0,621 g, 2,00 mmol), Pd(PPh3)4 (0,116 mg, 0,1 mmol), dimetoxietano (20 mL), ácido fenilborônico (0,268 g, 2,2 mmol), K2CO3 (0,829 g, 6,0 mmol), e água (5 mL) foi aquecida sob refluxo durante 6 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com NH4Cl saturado (15 mL) e extraído com EtOAc (2x30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia para fornecer 5-cloro-2-fenilbenzoato de etila (0,473 g, 91%) como óleo incolor. MS (ESI) m/z: 261,0 (M+H+).
[00812] 5-Cloro-2-fenilbenzoato de etila (0,473 g, 1,81 mmol) foi hidrolisado com monoidrato de hidróxido de lítio para fornecer ácido 5- cloro-2-fenilbenzóico (0,336 g, 80 % de produção). MS (ESI) m/z: 233,0 (M+H+)
[00813] Utilizando o método geral D, ácido 3-cloro-6-fenilbenzóico (0,084 g, 0,36 mmol) e Exemplo A27 foram combinados para produzir 1-(3-cloro-6-fenilfenil)-3-(2-flúor-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2- oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia (0,117 g, 60%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,00 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,53 - 7,50 (m, 2H), 7,45-7,37 (m, 3H), 7,20-7,03 (m, 4H), 6,17 (s, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,86 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,06 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 542,0 (M+H+).
[00814] Exemplo 209: Utilizando o método geral B, o carbamato de 4-cloronaftalen-1-amina (0,061 g, 0,23 mmol) e Exemplo A14 (0,07 g, 0,23 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-(2-amino-8-metil-7- oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-flúor-4-metilfenil)-3-(4- cloronaftalen-1-il)ureia como sólido não totalmente branco (25 mg, 21% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,25 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,27-8,24 (m, 1H), 8,18-8,16 (m, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72-7,63 (m, 3H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (brs, 2H), 7,13 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 503,0 (M+H+).
[00815] Exemplo 210: Utilizando o método geral B, o carbamato de 5-t-butilisoxazol-3-amina (60 mg, 0,27 mmol) e Exemplo A33 (93 mg, 0,27 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-terc-butilisoxazol-3- il)-3-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3- il)-2-fluorofenil)ureia (0,045 g, 33% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,86 (s, 1H), 8,91 (brs, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,56 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,06 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,24 (brs, 1H), 4,14 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,86 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,26 (s, 9H), 1,20 (t, J = 6,8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 513,3 (M+H+).
[00816] Exemplo 211: Utilizando o método geral D, Exemplo B33 (200 mg, 0,806 mmol) e Exemplo A3 (255 mg, 0,806 mmol) foram combinados para fornecer o sulfeto intermediário (132 mg, 29% de produção). Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, o sulfeto e 2,0N de metilamina em THF (1,2 mL, 2,35 mmol) foram combinados para fornecer 1-(2-terc-butil-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il)- 3-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin- 6-il)fenil)ureia (79 mg, 61% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6): ™ 1,35 (s, 9 H), 2,90 (s, 3 H), 3,53-3,60 (m, 3 H), 7,29 - 7,33 (m, 2 H), 7,70-7,80 (br m, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,37-8,39 (m, 1 H), 8,63-8,70 (m, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 9,33 (s, 1 H), 9,38 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 545,3 (M+H+).
[00817] Exemplo 212: Utilizando o método geral F, Exemplo A3 (0,173 g, 0,547 mmol) e isociato de 1-naftila (0,086 mL, 0,602 mmol) foram combinados para fornecer 1-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo- 7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(naftaleno-1-il)ureia (246 mg, 94% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δα9,20 (s, 1 H), 9,16 (s, 1 H), 8,96 (s, 1 H), 8,57 (m, 1 H), 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,657,52 (m, 3 H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,38-7,32 (m, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 2,61 (s, 3 H).
[00818] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(2- flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6- il)fenil)-3-(naftaleno-1-il)ureia (244 mg, 0,503 mmol), mCPBA (136 mg, 0,553 mmol) e N,N-dimetiletilenodiamina (0,11 mL, 1,01 mmol) foram  combinados para fornecer 1-(5-(2-(2-(dimetilamino)etilamino)-8-metil- 7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)-3-(naftaleno- 1-il)ureia (110 mg, 100 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δd 9,13 (s, 1 H), 9,05 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,67 e 8,61 (s, 1 H), 8,45 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,71 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,607,47 (m, 3 H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 3,55 e 3,50 (s, 3 H), 3,41 (q, J = 6,5 Hz, 2 H), 2,41 (m, 2 H), 2,14 e 2,11 (s, 6 H); MS (ESI) m/z: 526,2 (M+H+).
[00819] Exemplo 213: Utilizando o método geral G, o carbamato de 5-t-butilisoxazol-3-amina (1,340 g, 5,97 mmol), e Exemplo A30 (1,50 g, 4,60 mmol) foram combinados para fornecer 1-(5-terc-butilisoxazol-3- il)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-2- flúor-4-metilfenil)ureia (1,99g, 88% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 09,79 (s, 1H), 8,74 (s, 1H)), 8,40 (s, 1H), 7,91(d, J =8 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,15 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,15 (m, 2H), 2,86 (d, J = 5 Hz, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,26 (s, 9H), 1,20 (t, J = 6 Hz, 3H): MS (ESI) m/z : 493,2 (M+H+).
[00820] Exemplo 214: Utilizando o método geral B, o carbamato de 2-fenilanilina (0,089 g, 0,353 mmol) e Exemplo A54 (0,100 g, 0,353 mmol) foram combinados para produzir 1-(2-fenilfenil)-3-(2-flúor-4- metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia (0,128 g, 76% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 8,92 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,03 - 7,97 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 3H), 7,43 - 7,37 (m, 3H), 7,29 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21-7,12 (m, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,07 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 479,2 (M+H+).
[00821] Exemplo 215: Utilizando o método geral B, o carbamato de 5-t-butilisoxazol-3-amina (80 mg, 0,36 mmol) e Exemplo A48 (122 mg, 0,36 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-terc-butilisoxazol-3- il)-3-(4-ciano-2-flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (0,046 g, 25% de produção). MS (ESI) m/z: 508,2 (M+H+).
[00822] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(5- terc-butilisoxazol-3-il)-3-(4-ciano-2-flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo- 7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (0,046 g, 0,091 mmol) foi tratada com mCPBA (70% em peso, 0,027 g, 0,11 mmol) e em seguida N-metilamina (2,0M em THF, 0,18 mL, 0,36 mmol) para fornecer 1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-(4-ciano-2-flúor-5-(8-metil-2- (metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (15 mg, 34% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,0 (s, 1H), 9,24 (brs, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,92 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,26 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 491,2 (M+H+).
[00823] Exemplo 216: Utilizando o método geral D, Exemplo B34 (200 mg, 0,646 mmol) e Exemplo A3 (205 mg, 0,646 mmol) foram combinados para fornecer o sulfeto intermediário (215 mg, 53% de produção). Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, o sulfeto e 2,00N de metilamina em THF (1,35 mL, 2,70 mmol) foram combinados para produzir 1-(2-terc-butil-4-(1-metil-1H-indol-5- il)pirimidin-5-il)-3-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (22 mg, 13% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ™ 1,38 (s, 9 H), 2,90 (s, 3 H), 3,53-3,60 (m, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 6,55 (s, 1 H), 7,23 - 7,29 (m, 3 H), 7,41 (m, 1 H), 7,56 - 7,61 (m, 2 H), 7,85 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,38-8,40 (m, 1 H), 8,63-8,70 (m, 2 H), 9,01-9,05 (br. s, 2 H); MS (ESI) m/z: 606,2 (M+H+).
[00824] Exemplo 217: Utilizando o método geral F, Exemplo A30 (70 mg, 0,21 mmol) e 1-isocianato-3-(trifluorometil)benzeno (0,035 mL, 0,25 mmol) foram combinados para fornecer 1-(5-(1-etil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-flúor-4-metilfenil)-3-  (3-(trifluorometil)fenil)ureia (43 mg, 39 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δd9,37 (s, 1 H), 8,58 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,52-7,45 (m, 2 H), 7,30 ( br d, J = 6,2 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 7,00 (q, J = 4,8 Hz, 1 H), 6,24 (s, 1 H), 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,86 (d, J = 4,8 Hz, 3 H), 2,07 (s, 3 H), 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 514,2 (M+H+).
[00825] Exemplo 218: Utilizando o método geral B, o carbamato de 2-fenilanilina (0,107 g, 0,422 mmol) e Exemplo A56 (0,100 g, 0,281 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-(7-(2- (dimetilamino)etilamino)-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-2- fluorofenil)-3-(2-fenilfenil)ureia (0,276g, 18%) como um sólido branco. Isto foi convertido no sal de bis-mesilato correspondente reagindo com MsOH (2,0 eq.). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,54 (s, 1H), 8,36 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,41-7,32 (m, 5H), 7,27 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,22-7,13 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 3,90 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,50 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,01 (s, 6H), 2,72 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 551,2 (M+H+).
[00826] Exemplo 219: Utilizando o método geral B, o carbamato de 3-isopropil-1-fenil-1H-pirazol-5-amina (0,100 g, 0,350 mmol) e Exemplo A28 ( 0,111 g, 0,334 mmol) foram combinados para produzir 1-(4- cloro-2-flúor-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin- 3-il)fenil)-3-(3-isopropil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)ureia (0,075 g, 40% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,36 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 2H), 7,49 - 7,45 (m, 3H), 7,29 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,97-2,91 (m, 4H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 560,2 (M+H+).
[00827] Exemplo 220: Utilizando o método geral D, ácido 2-flúor-5- (trifluorometil)benzóico (50 mg, 0,24 mmol) e Exemplo A39 (75 mg, 0,24 mmol) na presença de DPPA (57 DL, 0,26 mmol) e Et3N (37 DL, 0,26 mmol) foram combinados para produzir 1-(2-flúor-4-metil-5-(8- metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3- (2-flúor-5-(trifluorometil)fenil)ureia (90 mg, 76% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, rotômero maior): δ 9,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,12 (brs, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,59 (dd, J = 2,4, e 7,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81(q, J = 4,4 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,16 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,91 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,08 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 519,0 (M+H+).
[00828] Exemplo 221: De uma maneira análoga àquela descrita para a preparação do Exemplo 137, 5-t-butil-1,3,4-tiadiazol-2- ilcarbamato de prop-1-en-2-ila (100 mg, 0,414 mmol, 1,00 eq) e Exemplo A17 (145 mg, 0,414 mmol, 1,00 eq) foram reagidos na presença de N-metilpirrolidina (0,043 mL, 0,041 mmol, 0,10 eq) em THF (4 mL). Subsequente oxidação com mCPBA (44,3 mg, 0,180 mmol, 1,20 eq) e deslocamento com 2,0M de metilamina em THF (0,749 mL, 1,498 mmol, 10,00 eq) forneceram 1-(5-terc-butil-1,3,4- tiadiazol-2-il)-3-(4-cloro-2-flúor-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (14 mg, 6,5% de produção total) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 8,98 (brs, 1H), 8,66 (brs, 1H), 8,58 (brs, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,85 (brq, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,56 (d, 1H , J = 10,8 Hz), 3,55 (brs, 3H), 2,86 (brd, 3H), 1,30 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 517,0 (M+H).
[00829] Exemplo 222: Utilizando o método geral B, o carbamato de Exemplo B19 (3,00 g, 13,44 mmol) e Exemplo A28 (3,00 g, 9,02 mmol) foram combinados para fornecer 1-(1-terc-butil-1H-pirazol-4-il)-3-(4- cloro-2-flúor-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin- 3-il)fenil)ureia (1,85g, 41% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 138,72 (s, 1H), 8,63 (brs, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,18 (d, J = 9Hz , 1H), 7,79 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,50 (d, J = 11 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,85 (d, J = 5 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H); MS (ESI) m/z : 498,0 (M+H+).
[00830] Exemplo 223: Utilizando o método geral B, o carbamato de 5-t-butilisoxazol-3-amina (50 mg, 0,223 mmol) e Exemplo A46 (72 mg, 0,223 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-terc-butilisoxazol-3- il)-3-(4-etinil-2-flúor-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (0,058 g, 53% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, isômeros maiores): δ 9,90 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,48 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,91 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,26 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 490,2 (M+H+).
[00831] Exemplo 224: A uma suspensão agitada de cloridrato de 3- t-butil-1-(3-nitrofenil)-1H-pirazol-5-amina (0,500 g, 1,685 mmol, 1,00 eq) e piridina (0,412 mL, 5,05 mmol, 3,00 eq) em CH2CL2 (17 mL) a 22 °C foi adicionado Troc-Cl (0,244 mL, 1,769 mmol, 1,05 eq). A reação foi agitada durante a noite em TA. A reação completa foi diluída com CH2Cl2 e lavada com 3M de HCl (2x). Os aquosos combinados foram extraídos com CH2Cl2 (1x). Os orgânicos combinados foram lavados com H2O (2x), salmoura (1x), secados (Na2SO4), filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (100% de hexanos a 30% de EtOAc/hexanos) para fornecer 3-t-butil-1-(3-nitrofenil)-1H-pirazol-5-ilcarbamato de 2,2,2- tricloroetila (0,67 g, 91% de produção) como um óleo.
[00832] 3-t-Butil-1-(3-nitrofenil)-1H-pirazol-5-ilcarbamato de 2,2,2- tricloroetila (0,67 g, 1,538 mmol, 1,00 eq) em EtOAc (30 mL) foi agitado sob H2 (3,5 atm) a 22 °C sobre 10% de Pd/C (0,327 g, 0,154 mmol, 0,10 eq, 50% de H2O) durante a noite. A hidrogenação completa foi tratada com Ac2O (3 mL) e agitada em TA. Após 45 minutos, a  mistura foi filtrada através de celita, enxaguando em seguida com EtOAc. O filtrado foi tratado com um volume aproximadamente igual de NaHCO3 saturado e agitado energicamente em TA durante 3 horas. As camadas foram separadas e a camada orgânica lavada com NaHCO3 saturado (2x). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (1x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (1x), secados (MgSO4), filtrados e evaporados para fornecer 1-(3-acetamidofenil)-3-t-butil-1H-pirazol-5-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetila (0,50 g, 73% de produção) como um sólido branco que foi utilizado no estado em que se encontrava na reação seguinte. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 10,10 (s, 1H), 9,95 (brs, 1H), 7,74 (brs, 1H), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 1H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,26 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 447,0 (M+H), 449,0 ((M+2+H).
[00833] Utilizando o método geral C, 1-(3-acetamidofenil)-3-t-butil- 1H-pirazol-5-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetila (0,100 g, 0,223 mmol, 1,00 eq) e Exemplo A39 (0,070 g, 0,223 mmol, 1,00 eq) foram combinados para produzir 1-(1-(3-acetamidofenil)-3-terc-butil-1H- pirazol-5-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (20 mg, 15% de produção) como um sólido não totalmente branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 10,17 (s, 2H), 8,92 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,61 (brs, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (brq, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 7,6 e 16,4 Hz, 1H), 7,16 - 7,11 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,90 (brd, 3H), 2,05 (brs, 3H), 1,23 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 612,3 (M+H).
[00834] Exemplo 225: Utilizando o método geral D, Exemplo B30 (0,051 g, 0,3 mmol) e Exemplo A30 (0,1 g, 0,3 mmol) na presença de trietilamina (0,12 g, 1,2 mmol) e difenilfosfaril azida (0,25 g, 0,91 mmol) foram combinados para produzir 1-(1-terc-butil-1H-pirazol-4-il)-3-(5-(1- etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-flúor-4- metilfenil)ureia como um sólido branco (41 mg. 27% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,64 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,10 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,01-6,97 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,14 (q, , J = 6,8 Hz, 2H), 2,85 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,20 (t, J = 6,8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 492,3 (M+H+).
[00835] Exemplo 226: Utilizando o método geral F, Exemplo A22 (0,060 g, 0,21 mmol) e isociato de 1-naftila (0,033mL, 0,23 mmol) foram combinados para fornecer 1-(5-(1-etil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6- naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(naftalen-1-il)ureia (72 mg, 75 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δD9,14 (s, 1 H), 9,08 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,92 (s, 1 H), 8,54-8,51 (m, 2 H), 8,13-8,11 (m, 2 H), 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,60-7,47 (m, 4 H), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 4,26 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z: 453,3 (M+H+).
[00836] Exemplo 227: Utilizando o método geral D, ácido 2,3- difluorobenzóico (40 mg, 0,25 mmol) e Exemplo A39 (80 mg, 0,25 mmol) na presença de DPPA (60 DL, 0,28 mmol) e EtβN (40 DL, 0,28 mmol) foram combinados para produzir 1-(2,3-difluorofenil)-3-(2-flúor- 4-metil-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (90 mg, 76% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, rotômero maior): δ 9,16 (brs, 1H), 9,02 (brs, 1H), 8,61 (brs, 1H), 7,9 -8,0 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,16 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,91 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,07 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 469,0 (M+H+).
[00837] Exemplo 228: Utilizando o método geral C, o carbamato de TROC de 4-bromo-3-(trifluorometil)anilina (0,10 g, 0,24 mmol), e Exemplo A12 (72 mg, 0,24mmol) (0,10 mL, 0,54 mmol) foram combinados para produzir 1-(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)-3-(2-flúor- 5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6- il)fenil)ureia (0,027 g, 20% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6, rotômero maior): δ 9,52 (s, 1H), 8,70 (d, J = 2,0 Hz,1H), 8,66 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 1,6, e 7,6 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,73, m, 1H), 7,76 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 2,8, e 8,8 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,91 (d, J = 4,8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 566,0 (M+H+).
[00838] Exemplo 229: Utilizando o método geral C, Exemplo A1 (127 mg, 0,444 mmol), e quinolin-8-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetila (142 mg, 0,444 mmol), a 120 oC, foram combinados para produzir 1-(5- (2-amino-8-metil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2- fluorofenil)-3-(quinolin-8-il)ureia (18 mg, 8% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ™ 3,55 (s, 3 H), 7,29 - 7,31 (m, 2 H), 7,51-7,64 (m, 3 H), 7,50-8,00 (br. s, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 8,37-8,40 (m, 1 H), 8,458,48 (m, 1 H), 8,54-8,56 (m, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,92-8,93 (m, 1 H), 9,82 (s, 1 H), 10,20 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 456,0 (M+H+).
[00839] Exemplo 230: Utilizando o método geral C, o carbamato de TROC de Exemplo B20 (0,10 g, 0,33 mmol) e Exemplo A17 (116 mg, 0,33mmol) foram combinados para produzir 1-(4-cloro-2-flúor-5-(8- metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(3- isopropilisoxazol-5-il)ureia (0,087 g, 52% de produção). MS (ESI) m/z: 503,0 (M+H+).
[00840] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(4- cloro-2-flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(3-isopropilisoxazol-5-il)ureia (0,087 g, 0,17 mmol) foi tratado com mCPBA (70% em peso, 0,051 g, 0,21 mmol) e em seguida N-metilamina (2,0M em THF, 0,35 mL, 0,69 mmol) para fornecer 1-(4-cloro-2-flúor-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(3-isopropilisoxazol-5-il)ureia (65 mg, 77% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, rotômero maior): δ 10,4 (brs, 1H), 8,93 (brs, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,59 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,90 (m, 4H), 1,16 (d, J = 7,2 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 486,0 (M+H+).
[00841] Exemplo 231: Utilizando o método geral F, Exemplo A1 (0,150 g, 0,526 mmol) e 1-isocianatonaftaleno (0,100 g, 0,591 mmol) foram combinados para fornecer 1-(5-(2-amino-8-metil-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)-3-(naftalen-1-il)ureia(0,11g, 40% de produção),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,16 (s, 1H), 9,10 (brs, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,18 (d, J =9 Hz, 1H), 8,05 (brd, J =8 Hz, 1H), 7,93 (brd, J =8 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,65-7,45 (m, 4H), 7,31 (m, 4H), 3,56 (s, 3H); MS (ESI) m/z : 455,0 (M+H+).
[00842] Exemplo 232: Utilizando o método geral B, o carbamato de 3-isopropil-1-fenil-1H-pirazol-5-amina (0,100 g, 0,350 mmol), e Exemplo A30 (0,100 g, 0,306 mmol) foram combinados para fornecer 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-flúor- 4-metilfenil)-3-(3-isopropil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)ureia (0,14g, 72% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,89 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,91 (d, J =9Hz , 1H), 7,64 (s, 1H), 7,50 (m , 4H), 7,41 (m, 1H), 7,10 (d, J =12 Hz, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,14 (q, J = 6 Hz, 2H), 2,85 (m 4H), 2,06 (s, 3H), 1,20 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z : 554,2 (M+H+).
[00843] Exemplo 233: A uma solução em agitação de Exemplo B28 (0,200 g, 1,314 mmol, 1,00 eq) e piridina (0,213 mL, 2,63 mmol, 2,00 eq) em CH2CL2 (13 mL) a 0 °C foi adicionado clorofórmiato de isopropenila (0,158 mL, 1,446 mmol, 1,10 eq). Após 45 minutos a 0 °C, a reação completa foi diluída com CH2Cl2 e lavada com 3M de HCl (2x). As camadas aquosas combinadas foram extraídas com CH2Cl2 (1x). Os orgânicos combinados foram lavados com H2O (1x), e salmoura (1x), secados (Na2SO4), filtrados e evaporados para fornecer 3-ciclopentilisoxazol-5-ilcarbamato de prop-1-en-2-ila bruto (0,41 g, 132% de produção) como um óleo que foi utilizado no estado em que se encontrava na reação seguinte. MS (ESI) m/z: 237,0 (M+H).
[00844] 3-Ciclopentilisoxazol-5-ilcarbamato de prop-1-en-2-ila (0,310 g, 1,312 mmol), Exemplo A39 (0,411 g, 1,312 mmol) e 1- metilpirrolidina (0,027 mL, 0,262 mmol) foram combinados em THF (13 mL) e agitados com aquecimento a 60 °C durante a noite. A reação completa foi resfriada para TA, aplicada a uma amostra e deixada secar. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (10-75% de EtOAc/hexanos) e em seguida por cromatografia de fase reversa (10-60% de MeCN (peso/ 0,1% de TFA)/ H2O (peso/0,1% de TFA)) para fornecer 1-(3-ciclopentilisoxazol- 5-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (75 mg, 12% de produção) como um sólido não totalmente branco seguindo liofilização. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 10,30 (s, 1H), 8,68 (brs, 1H), 8,61 (brs, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 (brq, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,17 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 3,60 (brs, 3H), 3,03-2,95 (m, 1H), 2,90 (brs, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,96 - 1,90 (m, 2H), 1,69 - 1,54 (m, 6H); MS (ESI) m/z: 492,3 (M+H).
[00845] Exemplo 234: De uma maneira análoga àquela descrita para a preparação do Exemplo 233, Exemplo B29 (0,200 g, 1,203 mmol, 1,00 eq) e Exemplo A39 (0,377 g, 1,203 mmol) foram reagidos para fornecer 1-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(3-(1-metilciclopentil)isoxazol-5- il)ureia ( 107 mg, 18% de produção) como um sólido não totalmente branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 10,30 (s, 1H), 8,68 (brs, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (brq, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,17 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 3,60 (brs, 3H), 2,95 (brs, 3H)2,08 (s, 3H), 1,95-1,91 (m, 2H), 1,70-1,52 (m, 6H), 1,23 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 506,2 (M+H).
[00846] Exemplo 235: o carbamato de 5-1-butilisoxazol-3-amina (100 mg, 0,446 mmol), Exemplo A31 (139 mg, 0,446 mmol) e 1- metilpirrolidina (9,27 μl, 0,089 mmol) foram combinados em THF (5 mL) e agitados com aquecimento a 60 °C em um frasconete de tampa de rosca selado durante 24 horas. A reação completa foi resfriada para TA e concentrada até a secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa (5-45% de MeCN (peso/ 0,1% de TFA)/ H2O (peso/0,1% de TFA)). Frações contendo produto puro foram reunidas e neutralizadas com NaHCO3 saturado. Isto foi extraído com EtOAc (2x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2x), secados (MgSO4), filtrados e evaporados em um resíduo sólido. Isto foi dissolvido/suspenso em MeCN/H2O, congelado e liofilizado para fornecer 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)- 2-flúor-4-metilfenil)-3-(5-terc-butilisoxazol-3-il)ureia (108 mg, 50,6 % de produção) como um sólido bege. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 9,79 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,15 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,49 (brs, 2H), 6,44 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,09 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,25 (s, 9H), 1,20 (t, J = 6,8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 479,2 (M+H).
[00847] Exemplo 236: Utilizando o método geral B, o carbamato de 5-t-butilisoxazol-3-amina (108 mg, 0,480 mmol) e Exemplo A44 (150 mg, 0,480 mmol) foram combinados para fornecer o sulfeto intermediário, 1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-(4-metil-3-(8-metil-2- (metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (35 mg, 15% de produção). Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-(4-metil-3-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo- 7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (158 mg, 0,330 mmol) e 2,0N de solução de metilamina em THF (1,7 mL) foram combinados e purificados por cromatografia (Coluna Biotage Si-25 , 60-100% de acetato de etila/Hex) para fornecer 1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-(4- metil-3-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin- 6-il)fenil)ureia (49 mg, 32% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6): ™ 1,26 (s, 9 H), 2,06 (s, 3 H), 2,90 (s, 3 H), 3,53-3,60 (m, 3 H), 6,46 (s, 1 H), 7,14-7,16 (m, 1 H), 7,26 - 7,28 (m, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,65-7,80 (br m, 1 H), 8,60-8,65 (m, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 9,47 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 462,0 (M+H+).
[00848] Exemplo 237: Utilizando o método geral D, Exemplo B40 (50 mg, 0,19 mmol) e Exemplo A12 (56 mg, 0,19 mmol) na presença de DPPA (46 DL, 0,21 mmol) e Et3N (30 DL, 0,21 mmol) foram combinados para produzir 1-(2-terc-butil-4-morfolinopirimidin-5-il)-3-(2- flúor-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin- 6-il)fenil)ureia. Isto foi tratado com HCl aquoso (0,100 M) para fornecer sal de HCl de 1-(2-terc-butil-4-morfolinopirimidin-5-il)-3-(2-flúor-5-(8- metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6- il)fenil)ureia (14 mg, 13% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, isômeros maiores): δ 9,17 (s, 1H), 8,90 (brs, 1H), 8,65 (brs, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 2,0, e 8,0 Hz, 1H), 7,88 (brs 1H), 7,86 (s, 1H), 7,27 (m, 2H), 4,00 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 1,36 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 562,3 (M+H+).
[00849] Exemplo 238: Utilizando o método geral D, ácido 3-terc- butil-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (0,061 g, 0,33 mmol) e Exemplo A63 (0,116 g, 0,33 mmol) na presença de trietilamina (0,1 g, 0,97 mmol) e difenilfosfaril azida (0,14 g, 0,5 mmol) foram combinados para produzir 1-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(4-cloro-5-(8-etil-2- (metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2- fluorofenil)ureia como um sólido branco (0,045 g, 25% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,96 - 8,95 (m, 2H), 8,61 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88-7,86 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,36-4,31 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,89 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 1,24-1,17 (m, 12H); MS (ESI) m/z: 527,2 (M+H+).
[00850] Exemplo 239: Utilizando o método geral D, ácido 3- isopropil-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (0,055 g, 0,33 mmol) e Exemplo A63 (0,114 g, 0,33 mmol) na presença de trietilamina (0,1 g, 0,97 mmol) e difenilfosfaril azida (0,14 g, 0,5 mmol) foram combinados para produzir 1-(4-cloro-5-(8-etil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)-3-(3-isopropil-1-metil-1H- pirazol-5-il)ureia como um sólido branco (0,037 g, 22% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,98 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88-7,86 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,57 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,36-4,31 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,90 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,77-2,70 (m, 1H), 1,22 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 513,0 (M+H+).
[00851] Exemplo 240: Utilizando o método geral D, Exemplo B45 (100 mg, 0,549 mmol), trietilamina (64 mg, 0,631 mmol), Exemplo A38 (164 mg, 0,549 mmol) e difenilfosforilazida (174 mg, 0,631 mmol) foram combinados para produzir 1-(1-terc-butil-5-metil-1H-pirazol-4-il)- 3-(2-flúor-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3- il)fenil)ureia (81 mg, 30% de produção). Isto foi convertido em mono sal de mesilato (91 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ™ 1,53 (s, 9 H), 2,31 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 6,53 (s, 1 H), 7,20-7,29 (m, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,18-8,35 (br. s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,63 (br. s, 1 H); MS (ESI) m/z: 478,3 (M+H+).
[00852] Exemplo 241: Utilizando o método geral D, Exemplo B46 (124 mg, 0,525 mmol), trietilamina (61 mg, 0,604 mmol), Exemplo A38 (157 mg, 0,525 mmol) e difenilfosforilazida (166 mg, 0,604 mmol) foram combinados para produzir 1-(1-terc-butil-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-il)-3-(2-flúor-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6- naftiridin-3-il)fenil)ureia (62 mg, 22% de produção). Isto foi convertido em mono sal de mesilato (55 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ™ 1,57 (m, 9 H), 2,29 (s, 3 H), 2,95 (s, 3 H), 3,54 (s, 3 H), 6,46 (s, 1 H), 7,24-7,30 (m, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 8,05 (br. s, 1 H), 8,39 - 8,41 (m, 1 H), 8,56 (d, 2 H), 9,15 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 532,0 (M+H+).
[00853] Exemplo 242: Utilizando o método geral F, Exemplo A39 (75 mg, 0,239 mmol) e isocianato de ciclopentila (0,270 mL, 2,396 mmol) foram combinados para produzir 1-ciclopentil-3-(2-flúor-4-metil- 5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6- il)fenil)ureia (81 mg, 80% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 8,59 (brs, 1H), 8,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,81 Hz, 1H), 7,80 (brq, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,05 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 7,21 Hz, 1H), 3,87 (m, J = 6,8 Hz, 1H), 3,59 (brs, 3H), 2,90 (brs, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,84-1,75 (m, 2H), 1,64-1,46 (m, 4H), 1,36 - 1,28 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 425,2 (M+H+).
[00854] Exemplo 243: Utilizando o método geral B, o carbamato de Exemplo B2 (114 mg, 0,480 mmol) e Exemplo A44 (150 mg, 0,480 mmol) foram combinados para produzir 1-(3-terc-butil-1-metil-1H- pirazol-5-il)-3-(4-metil-3-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia como um sólido amarelo-claro (217 mg, 92% de produção). MS (ESI) m/z: 492,3 (M+H+).
[00855] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(3- terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(4-metil-3-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo- 7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (217 mg, 0,441 mmol) e 2,0N de metilamina em THF (2,2 mL, 4,41 mmol) foram combinados e purificados por cromatografia de fase reversa (Coluna Biotage C18-25 , 10-100% de acetonitrila/água) e neutralizados com 10% de carbonato de sódio para fornecer 1-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(4-metil- 3-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6- il)fenil)ureia (60 mg, 28% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ™ 1,15 (s, 9 H), 2,06 (s, 3 H), 2,90 (s, 3 H), 3,53-3,63 (m, 6 H), 6,02 (s, 1 H), 7,12-7,14 (m, 1 H), 7,23 - 7,26 (m, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,66 - 7,80 (m, 2 H), 8,42 (s, 1 H), 8,58-8,68 (m, 1 H), 8,79 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 475,2 (M+H+).
[00856] Exemplo 244: Utilizando o método geral C, o carbamato de TROC de Exemplo B18 (0,150 g, 0,475 mmol) e Exemplo A64 (0,100g, 0,317 mmol) foram combinados para produzir 1-(3-terc-butilisoxazol-5- il)-3-(4-cloro-3-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (0,055 g, 36%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,20 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,56 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,44-7,42 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,91 (m, 3H), 1,23 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 482,0 (M+H+).
[00857] Exemplo 245: Utilizando o método geral D, Exemplo B41 (60 mg, 0,22 mmol) e Exemplo A12 (65 mg, 0,22 mmol) na presença de DPPA (52 DL, 0,26 mmol) e Et3N (34 DL, 0,26 mmol) foram combinados para produzir 1-(2-terc-butil-4-(3-fluorofenil)pirimidin-5-il)- 3-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (68 mg, 55% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, isômero maior): δ 9,08 (s, 1H), 9,01 (brs, 1H), 8,64 (brs, 1H), 8,62 (brs, 1H), 8,34 (dd, J = 2,0, e 8,0 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,38 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,90 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,37 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 571,3 (M+H+).
[00858] Exemplo 246: Utilizando o método geral F, Exemplo A12 (50 mg, 0,167 mmol) e isocianato de 3,5-dimetilfenila (0,025 mL, 0,175 mmol) foram combinados e purificados por cromatografia de fase reversa (MeCN (peso/ 0,1% de TFA)/ H2O (peso/ 0,1% de TFA)) para fornecer 1-(3,5-dimetilfenil)-3-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo- 7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (34 mg, 46% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 8,95 (brs, 1H), 8,69 (brs, 1H), 8,57 (brs, 1H), 8,48-8,45 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,83 (brq, 1H), 7,29 - 7,27 (m, 2H), 7,09 - 7,05 (m, 2H), 6,64- 6,61 (m, 1H), 3,60 (brs, 3H), 2,93 (brs, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 447,0
[00859] Exemplo 247: Utilizando o método geral F, Exemplo A12 (50 mg, 0,167 mmol) e isocianato de 3,5-diclorofenila (0,024 mL, 0,175 mmol) foram combinados para produzir 1-(3,5-diclorofenil)-3-(2-flúor-5- (8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6- il)fenil)ureia (70 mg, 86% de produção) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 9,42 (brs, 1H), 8,75-8,68 (m, 2H), 8,39 - 8,37 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,84 (brq, 1H), 7,54-7,53 (m, 2H), 7,35-7,27 (m, 2H), 7,21-7,19 (m, 1H), 3,64 (brs, 3H), 2,93 (brs, 3H); MS (ESI) m/z: 487,0 (M+H+), 489,0 (M+2+H+).
[00860] Exemplo 248: Utilizando o método geral D, Exemplo B45 (69 mg, 0,378 mmol), trietilamina (44 mg, 0,435 mmol), Exemplo A10 (125 mg, 0,378 mmol) e difenilfosforilazida (120 mg, 0,435 mmol) foram combinados e purificados por cromatografia (Coluna Biotage Si- 25 , 50-100% de acetato de etila/hexano - 1200 mL) para fornecer 1- (1-terc-butil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2- (metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia como um sólido castanho (31 mg, 16% de produção). MS (ESI) m/z: 510,0 (M+H+).
[00861] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(1- terc-butil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2- (metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (31 mg, 0,061 mmol), MCPBA (19 mg, 0,079 mmol) e 2,0N de metilamina em THF (0,4 mL) foram convertidos em 1-(1-terc-butil-5-metil-1H-pirazol-4- il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (15 mg, 50% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6), ™ 1,60 (s, 9 H), 2,20 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,95 (s, 3 H), 3,60 - 3,70 (m, 3 H), 7,20-7,25 (m, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,70-7,90 (m, 1 H), 8,05 (m, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,55 (m,  1 H), 8,70-8,80 (m, 1 H); MS (ESI) m/z: 493,0 (M+H+).
[00862] Exemplo 249: Utilizando o método geral D, ácido quinolina- 5-carboxílico (92 mg, 0,529 mmol), trietilamina (64 mg, 0,635 mmol), Exemplo A22 (150 mg, 0,529 mmol) e difenilfosforilazida (175 mg, 0,635 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-(1-etil-2-oxo-1,2-di- hidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(quinolin-5-il)ureia. Isto foi convertido em sal de dicloreto utilizando 4N de HCl/dioxano, di- hidrocloreto de 1-(5-(1-etil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-2- fluorofenil)-3-(quinolin-5-il)ureia (139 mg, 49% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ™ 1,29 (t, 3 H), 4,37 (q, 2 H), 7,40-7,43 (m, 2 H), 7,86 - 8,00 (m, 4 H), 8,29 - 8,35 (m, 2 H), 8,57 (d, 1 H), 8,75-8,80 (m, 1 H), 9,14-9,19 (m, 2 H), 9,29 (s, 1 H), 9,53 (s, 1 H), 10,01 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 454,0 (M+H+).
[00863] Exemplo 250: Utilizando o método geral D, Exemplo B46 (101 mg, 0,428 mmol), trietilamina (52 mg, 0,513 mmol), Exemplo A17 (150 mg, 0,428 mmol) e difenilfosforilazida (141 mg, 0,513 mmol) foram combinados para produzir 1-(1-terc-butil-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-il)-3-(4-cloro-2-flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (230 mg, 92% de produção). MS (ESI) m/z: 584,0 (M+Na+).
[00864] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(1- terc-butil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3-(4-cloro-2-flúor-5-(8-metil-2- (metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (230 mg, 0,394 mmol), MCPBA (126 mg, 0,512 mmol) e 2,0N de metilamina em THF (1,97 mL, 3,94 mmol) foram combinados para produzir 1-(1- terc-butil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3-(4-cloro-2-flúor-5-(8-metil-2- (metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (127 mg, 56% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6), ™ 1,59 (s, 9 H), 2,92 (s, 3 H), 3,53-3,62 (m, 3 H), 7,55-7,65 (m, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,80-7,90 (m, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 8,15-8,25 (m, 1 H), 8,45-8,70 (m, 2  H), 9,25 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 567,0 (M+H+).
[00865] Exemplo 251: Utilizando o método geral D, Exemplo B42 (60 mg, 0,23 mmol) e Exemplo A12 (70 mg, 0,23 mmol) na presença de DPPA (55 DL, 0,26 mmol) e Et3N (36 DL, 0,26 mmol) foram combinados para produzir 1-(2-terc-butil-4-(piridin-3-il)pirimidin-5-il)-3- (2-flúor-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (78 mg, 60% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, isômero maior): δ 9,10 (s, 1H), 9,02 (brs, 1H), 8,96 (m, 1H), 8,75 (brs, 1H), 8,72 (dd, J = 2,0, e 5,2 Hz, 1H), 8,65 (brs, 1H), 8,35 (dd, J = 2,0, e 7,6 Hz, 1H), 8,19 (dt, J = 1,6, e 7,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,92 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 1,40 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 554,2 (M+H+).
[00866] Exemplo 252: Utilizando o método geral D, B46 (89 mg, 0,378 mmol), trietilamina (44 mg, 0,435 mmol), Exemplo A10 (125 mg, 0,378 mmol) e difenilfosforilazida (120 mg, 0,435 mmol) foram combinados para produzir 1-(1-terc-butil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (124 mg, 58% de produção). MS (ESI) m/z: 564,0 (M+H+).
[00867] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(1- terc-butil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2- (metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (148 mg, 0,263 mmol), MCPBA (81 mg, 0,328 mmol) e 2,0N de metilamina em THF (1,3 mL) foram combinados para produzir 1-(1-terc-butil-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2- (metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (103 mg, 71% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ™ 1,59 (s, 9 H), 2,08 (s, 3 H), 2,92 (s, 3 H), 3,55-3,62 (m, 3 H), 7,25-7,30 (m, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,70-7,80 (m, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,95-8,05 (m, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,20-8,25 (m, 1 H), 9,04 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 547,2 (M+H+).
[00868] Exemplo 253: Utilizando o método geral D, Exemplo B43 (50 mg, 0,18 mmol) e Exemplo A12 (54 mg, 0,18 mmol) na presença de DPPA (43 DL, 0,20 mmol) e EtβN (28 QL, 0,20 mmol) foram combinados para produzir 1-(2-terc-butil-4-(4-metilpiperazin-1- il)pirimidin-5-il)-3-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (78 mg, 60% de produção). Isto foi em seguida tratado com HCl aquoso (0,100 M) para fornecer sal de HCl de 1-(2-terc-butil-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il)-3-(2- flúor-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin- 6-il)fenil)ureia (27 mg, 37% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6, isômero maior): δ 9,92 (s, 1H), 8,64 (brs, 1H), 8,36 (dd, J = 1,2, e 8,0 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,28 (m, 2H),
[00869] Exemplo 254: Utilizando o método geral F, Exemplo A39 (50 mg, 0,160 mmol) e 1-isocianato-1,2,3,4-tetraidronaftaleno (0,0275 mL, 0,175 mmol) foram combinados para produzir 1-(2-flúor-4-metil-5- (8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6- il)fenil)-3-(1,2,3,4-tetraidronaftalen-1-il)ureia (73 mg, 94% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 8,69 - 8,61 (m, 1H), 8,15 (brs, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,82 (brq, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,27 - 7,24 (m, 1H), 7,17 - 7,14 (m, 2H), 7,13 - 7,06 (m, 2H), 6,95 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,59 (brs, 3H), 2,92 (brs, 3H), 2,802,65 (m ,2H), 2,05 (s, 3H), 1,91 - 1,87 (m, 1H), 1,81 - 1,71 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 487,3 (M+H+).
[00870] Exemplo 255: Utilizando o método geral D, Exemplo B45 (78 mg, 0,428 mmol), trietilamina (52 mg, 0,513 mmol), Exemplo A17 (150 mg, 0,428 mmol) e difenilfosforilazida (141 mg, 0,513 mmol) foram combinados para produzir 1-(1-terc-butil-5-metil-1H-pirazol-4-il)- 3-(4-cloro-2-flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (80 mg, 35% de produção). MS (ESI) m/z:  530,02 (M+).
[00871] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(1- terc-butil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(4-cloro-2-flúor-5-(8-metil-2- (metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (80 mg, 0,151 mmol), MCPBA (47 mg, 0,189 mmol) e 2,0N de metilamina em THF (0,8 mL) foram combinados para produzir 1-(1-terc-butil-5-metil- 1H-pirazol-4-il)-3-(4-cloro-2-flúor-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8- di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (48 mg, 62% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): ™ 1,49 (s, 9 H), 2,27 (s, 3 H), 2,89 (s, 3 H), 3,49-3,56 (m, 3 H), 7,39 (s, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,94 (br. s, 1 H), 8,17 (d, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,62-8,74 (m, 2 H); MS (ESI) m/z: 513,0 (M+H+).
[00872] Exemplo 256: Utilizando o método geral D, Exemplo B45 (84 mg, 0,460 mmol), trietilamina (56 mg, 0,552 mmol), Exemplo A30 (150 mg, 0,460 mmol) e DPPA (152 mg, 0,552 mmol) foram combinados para produzir 1-(1-terc-butil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(5- (1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-flúor-4- metilfenil)ureia (52 mg, 22% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6): ™ 1,17 (t, 3 H), 1,49 (s, 9 H), 2,03 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,83 (s, 3 H), 4,11 (q, 2 H), 6,23 (s, 1 H), 7,05 (br. s, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,40 (br. s, 1 H); MS (ESI) m/z: 506,2 (M+H+).
[00873] Exemplo 257: Cloridrato de ((R)-Aminoindano (81 mg, 0,475 mmol) e trifosgeno (56,4 mg, 0,19 mmol) foram combinados em tolueno (5 mL) e agitados com aquecimento a 110 °C. Após 3 horas, Exemplo A39 (100 mg, 0,319 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida durante a noite a 110 °C. A reação foi resfriada para TA, diluída com H2O e extraída com EtOAc (2x). Os orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 saturado (2x), H2O (1x), e salmoura (1x), secados (MgSO4), filtrados e evaporados. O resíduo bruto foi triturado com CH2Cl2/hexanos. Os sólidos foram coletados por filtração, bem enxaguados com hexanos e secados no filtro para fornecer (R)-1-(2,3- di-hidro-1H-inden-1-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metilamino)-7- oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (92 mg, 62% de produção) como um sólido castanho pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 8,61 (s, 1H), 8,19 (brs, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (brq, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,29 - 7,16 (m, 4H), 7,07 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,17 - 5,07 (m, 1H), 3,58 (brs, 3H), 2,90 (brs, 3H), 2,87-2,74 (m, 1H), 2,48-2,39 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,77-1,67 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 473,0 (M+H+).
[00874] Exemplo 258: Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 257, HCl de (S)-aminoindano (81 mg, 0,477 mmol), trifosgeno (71,0 mg, 0,239 mmol) e Exemplo A39 (100 mg, 0,319 mmol) foram combinados e purificados por cromatografia de coluna instantânea (EtOAc/hexanos) para fornecer (S)-1-(2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)-3-(2- flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (41 mg, 27% de produção) como um sólido não totalmente branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 8,61 (s, 1H), 8,19 (brs, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (brq, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,29 - 7,16 (m, 4H), 7,07 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,17 - 5,07 (m, 1H), 3,58 (brs, 3H), 2,90 (brs, 3H), 2,87-2,74 (m, 1H), 2,48-2,39 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,77-1,67 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 473,0 (M+H+).
[00875] Exemplo 259: Utilizando o método geral C, o carbamato de TROC de Exemplo B18 (80 mg, 0,25 mmol) e Exemplo A36 (91 mg, 0,25mmol) foram combinados para produzir 1-(3-terc-butilisoxazol-5-il)- 3-(2-flúor-5-(7-(metilamino)-2-oxo-1-fenil-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3- il)fenil)ureia (31 mg, 25% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,4 (s, 1H), 8,75 (brs, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,45 (dd, J = 2,0, e 8,0 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,2-7,7 (m, 7H), 7,01 (q, J = 4,4 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 2,69 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 1,25 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 527,0 (M+H+).
[00876] Exemplo 260: Utilizando o método geral C, o carbamato de TROC de Exemplo B18 (100 mg, 0,32 mmol) e Exemplo A21 (122 mg, 0,32 mmol) foram combinados para produzir 1-(3-terc-butilisoxazol-5- il)-3-(5-(8-ciclopentil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin- 6-il)-2-flúor-4-metilfenil)ureia (115 mg, 66% de produção). MS (ESI) m/z: 551,0 (M+H+).
[00877] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(3- terc-butilisoxazol-5-il)-3-(5-(8-ciclopentil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-flúor-4-metilfenil)ureia (115 mg, 0,21 mmol) foi tratada com mCPBA (70% em peso, 62 mg, 0,25 mmol) e em seguida 2 M de metilamina (0,42 mL, 0,84 mmol) para fornecer 1- (3-terc-butilisoxazol-5-il)-3-(5-(8-ciclopentil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-flúor-4-metilfenil)ureia (91 mg, 82% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, isômero maior): δ 10,3 (s, 1H), 8,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,61 (brs, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (brs, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,18 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,94 (m, 1H), 2,91 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,24 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 534,2 (M+H+).
[00878] Exemplo 261: Utilizando o método geral C, o carbamato de TROC de Exemplo B18 (100mg, 0,32 mmol), e Exemplo A19 (120 mg, 0,32mmol) foram combinados para produzir 1-(3-terc-butilisoxazol-5-il)- 3-(5-(8-ciclopentil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6- il)-2-fluorofenil)ureia (105 mg, 62% de produção); MS (ESI) m/z: 537. (M+H+).
[00879] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(3- terc-butilisoxazol-5-il)-3-(5-(8-ciclopentil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)ureia (105 mg, 0,20 mmol) foi tratada com mCPBA (70% em peso, 58 mg, 0,24 mmol) e em seguida 2 M de metilamina (0,39 mL, 0,78 mmol) para fornecer 1-(3- terc-butilisoxazol-5-il)-3-(5-(8-ciclopentil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)ureia (61 mg, 60% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, isômero maior): δ 10,4 (s, 1H), 8,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,36 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 6,11 (s, 1H), 5,97 (m, 1H), 2,93 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,42 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,28 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 520,2 (M+H+).
[00880] Exemplo 262: Utilizando o método geral D, Exemplo B50 (0,061 g, 0,34 mmol) e Exemplo A38 (0,1 g, 0,34 mmol) na presença de trietilamina (0,1 g, 1 mmol) e DPPA (0,18 g, 0,67 mmol) foram combinados para produzir 1-(1-ciclopentil-1H-pirazol-4-il)-3-(2-flúor-5- (1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia como um sólido branco (0,061 g, 38% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,66 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,35-8,33 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,18-7,16 (m, 2H), 7,03 - 7,00 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,58-4,51 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,80 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,00-1,93 (m, 2H), 1,85-1,64 (m, 4H), 1,59 - 1,50 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 476,2 (M+H+).
[00881] Exemplo 263: Utilizando o método geral F, 1- isocianatonaftaleno (0,051 g, 0,3 mmol) e Exemplo A30 (0,1 g, 0,3 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2- oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-flúor-4-metilfenil)-3-(naftalen-1- il)ureia como um sólido branco (0,115 g, 77% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,16 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,08-8,04 (m, 2H), 7,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,67 - 7,58 (m, 3H), 7,47 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,21-4,16 (m, 2H), 2,89 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,25 (t, J = 6,8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 496,3  (M+H+).
[00882] Exemplo 264: Utilizando o método geral C, o carbamato de TROC de Exemplo B18 (100 mg, 0,32 mmol) e Exemplo A59 (110 mg, 0,32 mmol) foram combinados para produzir 1-(3-terc-butilisoxazol-5- il)-3-(2-flúor-5-(8-isopropil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (90 mg, 56% de produção). MS (ESI) m/z: 511,0 (M+H+).
[00883] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(3- terc-butilisoxazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(8-isopropil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (87 mg, 0,17 mmol) foi tratada com mCPBA (70% em peso, 50 mg, 0,20 mmol) e em seguida 2 M de metilamina (0,34 mL, 0,68 mmol) para fornecer 1-(3-terc-butilisoxazol- 5-il)-3-(2-flúor-5-(8-isopropil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (48 mg, 57% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, isômero maior): δ 10,4 (s, 1H), 8,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,42 (brd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,85 (q, J = 4,4 Hz, 1H),7,36 (m, 2H), 6,14 (s, 1H), 5,83 (brs, 1H), 2,97 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 1,66 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,30 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 494,2 (M+H+).
[00884] Exemplo 265: A uma solução em agitação de Exemplo A39 (0,100 g, 0,319 mmol) em CH2CL2 (5 mL) a 0 °C foram rapidamente adicionados 20 % em peso de COCl2 em PhMe (0,185 mL, 0,351 mmol). Após 10 minutos a 0 °C, Et3N (0,200 mL, 1,436 mmol) foi em seguida adicionado. A reação foi agitada a 0 °C durante mais 10 minutos e em seguida tratada com di-hidrocloreto de 8-metil-8- azabiciclo[3,2,1]octan-3-amina (0,068 g, 0,319 mmol). A reação foi agitada em TA durante a noite. A reação foi diluída abundantemente com CH2Cl2 e lavada com salmoura (2x). Os aquosos combinados foram novamente extraídos com CH2Cl2 (2x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (1x), secados (Na2SO4), filtrados, evaporados e purificados por cromatografia de fase reversa (MeCN (peso/ 0,1% de TFA)/ H2O (peso/0,1% de TFA)). O sal de TFA desse modo obtido foi convertido na base livre na presença de resina de carbonato de MP para fornecer 1-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2- (metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(8- metil-8-aza-biciclo[3,2,1]octan-3-il)ureia (43 mg, 28% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 9,37 (brs, 1H), 8,60 (brs, 1H), 8,40 (brs, 1H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (brq, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,09 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,86 - 6,84 (m, 1H), 3,853,78 (m, 1H), 3,63-3,51 (brs, 3H), 2,91 (brs, 3H), 2,69 (brs, 3H), 2,322,30 (m, 6H), 2,05 (s, 3H), 1,95-1,91 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 480,2 (M+H+).
[00885] Exemplo 266: Utilizando o método geral F, 1-isocianato-3- (trifluorometil)benzeno (0,055 mL, 0,401 mmol) e Exemplo A58 (0,131 g, 0,401 mmol) foram combinados e purificados por cromatografia de coluna instantânea (EtOAc/hexanos) e em seguida por cromatografia de fase reversa (MeCN (peso/ 0,1% de TFA)/ H2O (peso/ 0,1% de TFA)). O sal de TFA desse modo obtido foi convertido na base livre com resina de carbonato de MP para fornecer 1-(2-flúor-5-(1-isopropil- 7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3- (trifluorometil)fenil)ureia (70 mg, 34% de produção) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 9,46 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,53 - 7,49 (m, 3H), 7,33 - 7,27 (m, 3H), 6,80 (s, 1H), 6,58 (brs, 1H), 2,91 (brs, 3H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 514,0 (M+H+).
[00886] Exemplo 267: Utilizando o método geral F, isocianato de ciclo-hexila (0,051 mL, 0,399 mmol) e Exemplo A58 (0,130 g, 0,399 mmol) foram combinados e purificados diretamente por cromatografia de fase reversa (MeCN (peso/ 0,1% de TFA)/ H2O (peso/ 0,1% de TFA)) para fornecer produto impuro após basificação (2M de Na2CO3) e extração em EtOAc. O produto impuro foi novamente purificado por cromatografia de coluna instantânea (EtOAc/hexanos) para fornecer 1- ciclo-hexil-3-(2-flúor-5-(1-isopropil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia (40 mg, 22% de produção) como um sólido branco macio. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 8,41 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,18 (brs, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,17 - 7,15 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,43 (brs, 1H), 3,47 - 3,45 (m, 1H), 2,85 (d, J = 4,80 Hz, 3H), 1,80-1,77 (m, 2H), 1,66 - 1,63 (m, 2H)< 1,52 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,34-1,14 (m, 6H); MS (ESI) m/z: 452,2 (M+H+).
[00887] Exemplo 268: Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 265, Exemplo A39 (0,100 g, 0,319 mmol), 20 % em peso de COCl2 em PhMe (0,185 mL, 0,351 mmol) e 1-metilpiperidin-4-amina (0,036 g, 0,319 mmol) foram combinados para produzir 1-(2-flúor-4- metil-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin- 6-il)fenil)-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureia (63 mg, 44% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 9,37 (brs, 1H), 8,60 (brs, 1H), 8,40 (brs, 1H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (brq, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,09 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,86 - 6,84 (m, 1H), 3,69 (brs, 3H), 3,52-3,42 (m, 1H), 3,22-3,08 (m, 4H), 2,91 (brs, 3H), 2,81 (brs, 3H), 2,040 (s, 3H), 2,02 - 1,79 (m, 4H); MS (ESI) m/z: 454,2 (M+H+).
[00888] Exemplo 269: Utilizando o método geral F, 1- isocianatonaftaleno (0,045 g, 0,26 mmol) e Exemplo A24 (0,1 g, 0,3 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2- oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(naftalen-1-il)ureia como um sólido branco (0,062 g, 48% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,23 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,56 - 8,54 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,71-7,59 (m, 3H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 - 7,34 (m, 2H), 7,10-7,07 (m 1H), 6,29 (s, 1H), 4,23 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,92 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 482,0 (M+H+).
[00889] Exemplo 270: Utilizando o método geral D, Exemplo B47 (0,071 g, 0,3 mmol) e Exemplo A12 (0,1 g, 0,33 mmol; DP-2201) na presença de trietilamina (0,09 g, 0,89 mmol) e DPPA (0,16 g, 0,59 mmol) foram combinados para produzir 1-(1-(2-(dimetilamino)-2- oxoetil)-5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-3-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metilamino)- 7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia como um sólido branco (0,075 g, 47% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,29 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,907,87 (m, 1H), 7,34-7,29 (m, 2H), 6,15 - 6,10 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,97 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,90-2,85 (m, 4H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 536,2 (M+H+).
[00890] Exemplo 271: Utilizando o método geral D, Exemplo B44 (70 mg, 0,19 mmol) e Exemplo A4 (60 mg, 0,19 mmol) na presença de DPPA (55 DL, 0,21 mmol) e Et3N (30 DL, 0,21 mmol) foram combinados para produzir 4-(2-terc-butil-5-(3-(5-(8-etil-2-(metilamino)- 7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2- fluorofenil)ureido)pirimidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (50 mg, 39% de produção). Isto foi em seguida tratado com HCl (4,0 M, em dioxano ) para fornecer sal de HCl de 1-(2-terc-butil-4- (piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-3-(5-(8-etil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)ureia (40 mg, 94% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, isômero maior): δ 9,72 (brs, 1H), 9,66 (brs, 1H), 8,82 (brs, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,38 (dd, J = 1,6, e 7,6 Hz, 1H), 8,11 (brs, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 4,44 (brs, 2H), 4,29 (brm, 4H), 3,35 (brm, 4H), 1,47 (s, 9H), 1,31 (brm, 3H); MS (ESI) m/z: 575,2 (M+H+).
[00891] Exemplo 272: Utilizando o método geral B, o carbamato de Exemplo B31 (0,123 g, 0,493 mmol) e Exemplo A3 (0,130 g, 0,411 mmol) foram combinados para produzir 1-(3-ciclopentil-1-metil-1H- pirazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (0,068 g, 33%) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 508,0 (M+H+).
[00892] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(3- ciclopentil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metiltio)-7- oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (0,068 g, 0,134 mmol) e MeNH2 (2,0 M em THF, 1,4 mL) foram combinados para produzir 1-(3-ciclopentil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(8-metil-2- (metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (0,013 g, 20%) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,02 (s, 1H), 8,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,38-7,34 (m, 2H), 6,11 (s, 1H), 3,70 - 3,68 (m, 6H), 2,99-2,94 (m, 4H), 1,99 - 1,94 (m, 2H), 1,73-1,68 (m, 2H), 1,67-1,60 (m, 4H); MS (ESI) m/z: 491,2 (M+H+).
[00893] Exemplo 273: Utilizando o método geral D, ácido 2-flúor-5- (trifluorometil)benzóico (75 mg, 0,360 mmol), DPPA (0,116 mL, 0,541 mmol) e Exemplo A58 (129 mg, 0,396 mmol) foram combinados e purificados por cromatografia de coluna instantânea (10% de EtOAc/hexanos a 100% de EtOAc) para fornecer 1-(2-flúor-5-(1- isopropil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(2- flúor-5-(trifluorometil)fenil)ureia (111 mg, 58% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 9,37 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,63-8,61(m, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,37-8,35 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 1H), 7,41-7,38 (, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 2H), 6,96 (brm, 1H), 6,44 (brs, 1H), 2,86 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 532,0 (M+H+).
[00894] Exemplo 274: Utilizando o método geral F, 1-isocianato-3- (trifluorometil)benzeno (0,1 mg, 0,534 mmol) e Exemplo A33 (0,093 mg, 0,267 mmol) foram combinados para fornecer 1-(4-cloro-5-(1-etil- 7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3- (trifluorometil)fenil)ureia (0,115 mg, 81 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δd8,45 (s, 1H), 8,17 (d, J =9Hz , 1H), 8,05 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,58 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,08 (brs, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,18 (q, J =6 Hz, 2H), 2,89 (brs, 3H), 1,24 (t, J = 6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z : 534,0 (M+H+).
[00895] Exemplo 275: Utilizando o método geral F, 1-cloro-4- isocianato-2-(trifluorometil)benzeno (0,100 g, 0,451 mmol) e Exemplo A24 (0,141g, 0,451 mmol) foram combinados para fornecer 1-(4-cloro- 3-(trifluorometil)fenil)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6- naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)ureia (0,172g, 7 % de produção). 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6): □ dδ 9,54 (s, 1H), 8,72 (brs, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,14 (brs, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,38-7,26 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,18 (q, J =6 Hz, 2H), 2,89 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 6 Hz, 3H;. MS (ESI) m/z : 534,0 (M+H+).
[00896] Exemplo 276: Utilizando o método geral F, 1- isocianatobenzeno (0,05g, 0,420 mmol) e Exemplo A33 (0,146 g, 0,420 mmol) foram combinados para fornecer 1-(4-cloro-5-(1-etil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3- fenilureia (0,180g, 92 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ddδ 9,16 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,22 (d, J =9Hz , 1H), 7,78 (s, 1H), 7,58 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,18 (q, J =5 Hz, 2H), 2,89 (d, J = 5 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z : 466,0 (M+H+).
[00897] Exemplo 277: Utilizando o método geral D, ácido 2,3- difluorobenzóico (0,100 g, 0,633 mmol) e Exemplo A33 (0,219 g, 0,633 mmol) foram combinados para fornecer 1-(4-cloro-5-(1-etil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(2,3- difluorofenil)ureia (0,172g, 54% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,27 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,45 (s,1H)), 8,22 (d, J =10Hz , 1H), 7,96 (m, 1H), 7,77 (s,1H), 7,58 (d, J = 12Hz,1H), 7,18-7,00 (m, 3H), 6,27 (s, 1H), 4,17 (q, J = 6 Hz, 2H), 2,90 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 6 Hz, 3H;. MS (ESI) m/z : 502,0 (M+H+).
[00898] Exemplo 278: Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 265, Exemplo A39 (100 mg, 0,319 mmol), 20% de COCl2 em PhMe (0,185 mL, 0,351 mmol) e 4-aminotetraidropirano (32,3 mg, 0,319 mmol) foram combinados e purificados diretamente por cromatografia de fase reversa (MeCN(peso/ 0,1% de TFA)/H2O(peso/ 0,1% de TFA)) para fornecer 1-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2- (metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3- (tetraidro-2H-piran-4-il)ureia (46 mg, 33% de produção) como um sólido quase branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 8,60 (brs, 1H), 8,13 (brs, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 (brq, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,06 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,81-3,76 (m, 2H), 3,68-3,57 (m, 1H), 3,59 (brs, 3H), 3,39-3,33 (m, 2H), 2,90 (brs, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,79 - 1,76 (m, 2H), 1,38 - 1,30 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 441,2 (M+H+).
[00899] Exemplo 279: Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 265, Exemplo A39 (0,100 g, 0,319 mmol), 20 % em peso de COCl2 em PhMe (0,185 mL, 0,351 mmol) e 1-Cbz-4-aminopiperidina (0,075 g, 0,319 mmol) foram combinados e purificados por cromatografia de coluna instantânea (EtOAc/hexanos) para fornecer 4- (3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureido) piperidina-1-carboxilato de benzila (80 mg, 44% de produção) como um sólido branco. MS (ESI) m/z: 574,2 (M+H+).
[00900] 4-(3-(2-Flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di- hidropirido [2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureido)piperidina-1-carboxilato de benzila (80 mg, 0,139 mmol) foi hidrogenado (1 atm) em MeOH (5 mL)  sobre 10% de Pd/C (50% de H2O) (98 mg, 0,046 mmol). Após 3 horas, a mistura reacional foi filtrada através de celita, enxaguando em seguida abundantemente com MeOH. Os filtrados combinados foram concentrados até a secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa (MeCN (peso/ 0,1% de TFA)/ H2O (peso/ 0,1% de TFA)) para fornecer sal de ácido trifluoroacético de 1- (2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(piperidin-4-il)ureia (12 mg 15% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 8,54 (brs, 1H), 8,38 (brm, 1H), 8,14 (brm, 1H), 8,03 (brs, 1H), 7,84-7,74 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,02 (d, J =12,4 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,59 (brs, 3H), 3,15-3,13 (m, 2H), 2,97-2,92 (m, 2H), 2,90 (brs, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,93-1,89 (m, 2H), 1,50-1,40 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 440,2 (M+H+).
[00901] Exemplo 280: Utilizando o método geral C, o carbamato de TROC de B18 (80 mg, 0,25 mmol) e Exemplo A58 (83 mg, 0,254 mmol) foram combinados para produzir 1-(3-terc-butilisoxazol-5-il)-3- (2-flúor-5-(1-isopropil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3- il)fenil)ureia (43 mg, 34% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,4 (s, 1H), 8,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,51 (brs, 1H), 8,42 (dd, J = 1,6, e 7,6 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,06 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 6,52 (brs, 1H), 6,16 (s, 1H), 2,94 (d, J = 4,8 Hz, 3H),1,62 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,32 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 493,2 (M+H+).
[00902] Exemplo 281: Utilizando o método geral F, Exemplo A24 (100 mg, 0,320 mmol) e isocianato de alfa,alfa,alfa-trifluoro-m-tolila (0,066 mL, 0,480 mmol) foram combinados e purificados por cromatografia de coluna instantânea (5% de EtOAc/hexanos a 100% de EtOAc) para fornecer 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(3-(trifluorometil)fenil)ureia (8 mg, 5% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 9,47 (s, 1H), 8,68 (brs, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,40-8,37 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 3H), 7,34-7,24 (m, 2H), 7,01 (brq, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,16 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 2,86 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 6,4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 500,3 (M+H+).
[00903] Exemplo 282: Utilizando o método geral F, 1- isocianatobenzeno (0,036 g, 0,302 mmol) e Exemplo A58 (0,1 g, 0,302 mmol) foram combinados para fornecer 1-(2-flúor-5-(1-isopropil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-fenilureia (0,94g, 70% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,03 (s, 1H), 8,62 (s,1H)), 8,49 (s, 1H), 8,42 (d, J =8Hz , 1H), 7,86 (s, 1H), 7,52 (s,1H), 7,50 (s,1H), 7,32 (m, 4H), 7,03 (m, 2H), 6,50 (brs, 1H), 3,40 (s, 1H), 2,91(d, J = 6 Hz, 3H), 1,60 (d, J = 6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z : 446,3 (M+H+).
[00904] Exemplo 283: Utilizando o método geral B, o carbamato de Exemplo B48 (0,084 g, 0,401 mmol) e Exemplo A12 (0,060 g, 0,20 mmol) foram combinados para produzir 1-(2-flúor-5-(8-metil-2- (metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(1- isopropil-1H-pirazol-4-il)ureia (0,074 g, 82%) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,82 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,96 - 7,79 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,34-7,31 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,99 (m, 3H), 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 451,2 (M+H+).
[00905] Exemplo 284: Utilizando o método geral F, 1- isocianatonaftaleno (0,05 g, 0,29 mmol) e Exemplo A33 (0,1 g, 0,29 mmol) foram combinados para produzir 1-(4-cloro-5-(1-etil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3- (naftalen-1-il)ureia como um sólido branco (0,121 g, 79% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,26 (brs, 2H), 8,48 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 7,6 Hz, 0,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,71-7,58 (m, 4H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,20 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,92 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,27 (t, J = 6,8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 516,0 (M+H+).
[00906] Exemplo 285: Utilizando o método geral D, ácido 2-flúor-5- (trifluorometil)benzóico (75 mg, 0,360 mmol), DPPA (0,116 mL, 0,541 mmol) e Exemplo A24 (124 mg, 0,396 mmol) foram combinados e purificados por cromatografia de coluna instantânea (5% de EtOAc/hexanos a 100% de EtOAc) para fornecer 1-(5-(1-etil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(2- flúor-5-(trifluorometil)fenil)ureia (66 mg, 35% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 9,38 (brs, 1H), 9,18 (brs, 1H), 8,64-8,62 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,44-8,41 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 2H), 7,01 (brq, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,17 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,86 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 518,2 (M+H+).
[00907] Exemplo 286: Utilizando o método geral B, 5-terc-butil- 1,3,4-tiadiazol-2-ilcarbamato de prop-1-en-2-ila (0,06 g, 0,25 mmol) e Exemplo A24 (0,08 g, 0,25 mmol) foram combinados para produzir 1- (5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di- hidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)ureia como um sólido branco (0,08 g, 64% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,16 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,45 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,47 - 7,36 (m, 2H), 7,13 - 7,10 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,28-4,22 (m, 2H), 2,94 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,31 (t, J = 6,8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 496,3 (M+H+).
[00908] Exemplo 287: Utilizando o método geral B, 5-terc-butil- 1,3,4-tiadiazol-2-ilcarbamato de prop-1-en-2-ila (0,07 g, 0,3 mmol), e Exemplo A30 (0,096 g, 0,29 mmol) foram combinados para produzir 1- (5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di- hidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-flúor-4-metilfenil)ureia como um sólido branco (0,09 g, 60% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,12 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,25 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,96 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,31 (t, J = 6,8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 510,2 (M+H+).
[00909] Exemplo 288: Utilizando o método geral D, ácido 3-terc- butil-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (0,051 g, 0,28 mmol) e Exemplo A58 (0,09 g, 0,28 mmol) na presença de trietilamina (0,06 g, 0,56 mmol) e DPPA (0,15 g, 0,56 mmol) foram combinados para produzir 1- (3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(1-isopropil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia como um sólido branco (0,085 g, 60% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 9,00 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,44-8,42 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,35-7,33 (m, 2H), 7,07 - 7,04 (m 1H), 6,52 (brs, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,94 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,61(d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,28 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 506,2 (M+H+).
[00910] Exemplo 289: Utilizando o método geral D, Exemplo B50 (0,041 g, 0,23 mmol) e Exemplo A12 (0,069 g, 0,23 mmol) foram combinados para produzir 1-(1-ciclopentil-1H-pirazol-4-il)-3-(2-flúor-5- (8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6- il)fenil)ureia (0,033 g, 30%) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,82 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,96 - 7,79 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,35-7,32 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,99 (m, 3H), 2,14-2,09 (m, 2H), 1,98 - 1,92 (m, 2H), 1,86 - 1,82 (m, 2H), 1,71 - 1,97 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 477,2 (M+H+).
[00911] Exemplo 290: Utilizando o método geral B, 5-terc-butil- 1,3,4-tiadiazol-2-ilcarbamato de prop-1-en-2-ila (0,081 g, 0,33 mmol) e Exemplo A49 (0,11 g, 0,33 mmol) foram combinados para produzir 1- (5-terc-butil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-(2-flúor-5-(8-isopropil-2-(metilamino)- 7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia como um sólido branco (0,09 g, 52% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):δ 11,17 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,42 (brs, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,90-7,87 (m, 1H), 7,45-7,37 (m, 2H), 5,89 (brs, 1H), 3,00 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 1,69 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,47 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 511,2 (M+H+).
[00912] Exemplo 291: Utilizando o método geral B, o carbamato de Exemplo B19 (70 mg, 0,31 mmol) e Exemplo A36 (80 mg, 0,28 mmol) foram combinados para produzir 1-(1-terc-butil-1H-pirazol-4-il)-3-(2- flúor-5-(7-(metilamino)-2-oxo-1-fenil-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3- il)fenil)ureia (55 mg, 33% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,80 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,58 (brs, 1H), 8,53 (dd, J = 1,6, e 7,6 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,49 (s,1H), 7,45 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,08 (q, J = 4,0 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 1,57 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 526,2 (M+H+).
[00913] Exemplo 292: Utilizando o método geral C, o carbamato de TROC de Exemplo B20 (80 mg, 0,27 mmol) e Exemplo A36 (96 mg, 0,27 mmol) foram combinados para produzir 1-(2-flúor-5-(7- (metilamino)-2-oxo-1-fenil-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3- isopropilisoxazol-5-il)ureia (55 mg, 33% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,4 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,52 (dd, J = 1,6, e 7,6 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,67 (m, 3H), 7,41 (m, 4H), 7,09 (q, J = 4,0 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,77 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 513,0 (M+H+).
[00914] Exemplo 293: Utilizando o método geral F, 3- (trifluorometil)fenilisocianato (50 mg, 0,274 mmol) e Exemplo A40 (70 mg, 0,274 mmol) foram combinados para produzir 1-(2-flúor-5-(2-oxo- 1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-(trifluorometil)fenil)ureia (69 mg, 57% de produção1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,2 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,72 (brs, 1H), 8,44 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,05 (brs, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,22 (d, J = 5,6 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 443,0 (M+H+).
[00915] Exemplo 294: Utilizando o método geral C, o carbamato de TROC de Exemplo B20 (0,145 g, 0,482 mmol) e Exemplo A26 (0,075 g, 0,0241 mmol) foram combinados para produzir 1-(2-flúor-4-metil-5- (1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3- isopropilisoxazol-5-il)ureia (0,0612 g, 55%) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,44 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,31 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,04-2,99 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,30 (d, J = 7,2 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 465,2 (M+H+).
[00916] Exemplo 295: Utilizando o método geral C, o carbamato de TROC de Exemplo B20 (0,145 g, 0,482 mmol) e Exemplo A30, (0,079 g, 0,0241 mmol) foram combinados para produzir 1-(5-(1-etil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-flúor-4-metilfenil)-3- (3-isopropilisoxazol-5-il)ureia (0,017 g, 15%) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,31 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,17 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,15 (m, 1H), 2,91-2,86 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,24-1,16 (m, 9H); MS (ESI) m/z: 479,2 (M+H+).
[00917] Exemplo 296: Utilizando o método geral C, o carbamato de TROC de Exemplo B18 (0,152 g, 0,483 mmol) e Exemplo A62, (0,079 g, 0,241 mmol) foram combinados para produzir 1-(3-terc-butilisoxazol- 5-il)-3-(4-cloro-3-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin- 3-il)fenil)ureia (0,0423 g, 36%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,25 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,50-7,41 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,18 (m, 2H), 2,90 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,27-1,19 (m, 12H); MS (ESI) m/z: 495,2 (M+H+).
[00918] Exemplo 297: Uma suspensão de 1-(3-terc-butilisoxazol-5- il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)ureia do Exemplo 96 (15 mg, 0,030 mmol) em CH2CL2 (1 mL) foi tratada com mCPBA (70 %, 8,94 mg, 0,036 mmol). Após 30 minutos, metanol (0,050 mL 1,2 mmol) e trietilamina (0,020 mL, 0,14 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi aquecida para 40 °C durante a noite. A reação foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia para fornecer 1-(3-terc-butilisoxazol-5-il)- 3-(2-flúor-5-(2-metoxi-8-metil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6- il)-4-metilfenil)ureia. (8,6 mg, 59% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 10,32 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,20 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 6,00 (s, 1 H), 4,02 (s, 3 H), 3,63 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 1,21 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 481,2 (M+H+).
[00919] Exemplo 298: Utilizando o método geral F, Exemplo A33 (100 mg, 0,288 mmol) e isocianato de ciclo-hexila (0,074 mL, 0,577 mmol) foram reagidos para fornecer 1-(4-cloro-5-(1-etil-7-(metilamino)- 2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-ciclo-hexilureia (37 mg, 27% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 8,39 (s, 1H), 8,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,41 (D, J = 11,2 Hz, 1H), 7,30 (brs, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,61-6,58 (m, 2H), 6,28 (s, 1H), 4,08 (q, J = 6,81 Hz, 2H), 3,40 (brm, 1H), 2,83 (s, 3H), 1,75-1,68 (m, 2H), 1,61 - 1,55 (m, 2H), 1,46 - 1,40 (m, 1H), 1,25-1,05 (m, 5H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 472,2 (M+H+), 474,2 (M+2+H+).
[00920] Exemplo 299: Por analogia ao Exemplo A11, Exemplo A41 125 mg, 0,363 mmol), mCPBA (107 mg, 0,436 mmol) e 2M de MeNH2 em THF foram reagidos para fornecer 6-(5-amino-4-flúor-2-metilfenil)- 8-etil-2-(metilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (67 mg, 0,205 mmol) que, sucessivamente, foi reagido de acordo com Método geral F com isocianato de ciclo-hexila (0,105 mL, 0,822 mmol) para fornecer 1- ciclo-hexil-3-(5-(8-etil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)-2-flúor-4-metilfenil)ureia (11 mg, 12% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 8,60 (brs, 1H), 8,11-8,09 (m, 1H), 7,94-7,92 (m, 1H), 7,79 (brm, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,05 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,33 (brq, 2H), 3,433,37 (m, 1H), 2,88 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,77-1,73 (m, 2H), 1,65-1,60 (m, 2H), 1,52 - 1,46 (m, 1H), 1,34-1,05 (m, 5H), 1,22 (brt, 3H); MS (ESI) m/z: 453,3 (M+H+).
[00921] Exemplo 300: Utilizando o método geral F, Exemplo A26 (0,100 g, 0,320 mmol) e isocianato de ciclo-hexila (0,041 mL, 0,320 mmol) foram reagidos para fornecer 1-ciclo-hexil-3-(2-flúor-4-metil-5- (1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia (77 mg, 55% de produção) como um sólido não totalmente branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 8,38 (s, 1H), 8,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,06 - 7,02 (m, 2H), 6,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,46-3,36 (m, 1H), 2,85 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,81 - 1,75 (m, 2H), 1,73-1,56 (m, 2H), 1,48 - 1,45 (m, 1H), 1,38 - 1,09 (m, 5H); MS (ESI) m/z: 438,3 (M+H+).
[00922] Exemplo 301: Utilizando o método geral B, Exemplo B39 (125 mg, 0,66 mmol) e Exemplo A26 (114 mg, 0,366 mmol) foram reagidos para fornecer 1-(1-terc-butil-1H-indazol-3-il)-3-(2-flúor-4-metil- 5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia (77 mg, 40% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 10,04 (brs, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,09 (dd, J = 8,4 e 14,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 7,6 e 15. 6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,09 - 7,05 (m, 2H), 6,19 (s, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,86 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,72 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 528,3 (M+H+).
[00923] Exemplo 302: Utilizando o método geral B, Exemplo B39 (125 mg, 0,66 mmol) e Exemplo A28 (138 mg, 0,415 mmol) foram reagidos para fornecer 1-(1-terc-butil-1H-indazol-3-il)-3-(4-cloro-2-flúor- 5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia (47 mg, 21% de produção) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 10,15 (brs, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 4,4 e 8,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 10. 4 v Hz, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,13 - 7,06 (m, 2H), 6,18 (s, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,86 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,72 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 548,3 (M+H+), 550,3 (M+2+H+).
[00924] Exemplo 303: Utilizando o método geral D, ácido 3-terc- butil-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (50 mg, 0,27 mmol) e Exemplo A19 (0,10 g, 0,27 mmol) na presença de DPPA (65 DL, 0,30 mmol) e Et3N (42 DL, 0,30 mmol) foram combinados para produzir 1-(3-terc- butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-(8-ciclopentil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)ureia.
[00925] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(3- terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-(8-ciclopentil-2-(metiltio)-7-oxo- 7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)ureia (150 mg, 0,27 mmol) foi tratada com mCPBA (70% em peso, 74 mg, 0,30 mmol) e em seguida 2 M de metilamina (1,4 mL) para fornecer 1-(3-terc-butil-1- metil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-(8-ciclopentil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)ureia (67 mg, 46% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, isômero maior): δ 9,04 (s, 1H), 8,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,76 (brs, 1H), 8,46 (brd, J = 7,6 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,74 (brq, J = 4,8 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 6,21 (s, 1H), 6,04 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,01 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,49 (brs, 1H), 2,33 (brs, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,11 (brs, 2H), 1,90 (brs, 2H), 1,74 (brs, 2H), 1,31 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 533,3 (M+H+).
[00926] Exemplo 304: Utilizando o método geral D, Exemplo B45 (100 mg, 0,549 mmol), trietilamina (64 mg, 0,631 mmol), Exemplo A58 (179 mg, 0,549 mmol) e DPPA (174 mg, 0,631 mmol) foram combinados para fornecer 1-(1-terc-butil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(2- flúor-5-(1-isopropil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3- il)fenil)ureia (101 mg, 36% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): ™ 1,68 (d, 6 H), 1,69 (s, 9H), 2,46 (s, 3 H), 3,00 (d, 3 H), 4,16-4,18 (hep, 1 H), 6,58 (br. s, 1 H), 7,11 (br. s, 1 H), 7,35-7,38 (m, 2 H), 7,59 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,49 - 8,51 (m, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,69 (br. s, 1 H); MS (ESI) m/z: 506,2 (M+H+).
[00927] Exemplo 305: Utilizando o método geral D, Exemplo B49 (134 mg, 0,501 mmol), trietilamina (58 mg, 0,577 mmol), Exemplo A13 (135 mg, 0,501 mmol) e DPPA (159 mg, 0,577 mmol) foram combinados e purificados por cromatografia de fase reversa (Coluna Biotage C18-25 , 30-100% de acetonitrila/água) para fornecer 1-(2- flúor-5-(8-metil-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(2- metil-4-(1-metil-1H-indol-5-il)pirimidin-5-il)ureia (34 mg, 12% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ™ 2,60 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 6,55 (s, 1 H), 7,30-7,32 (m, 2 H), 7,41-7,42 (m, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,47-8,49 (m, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 9,05 (br. s, 1 H), 9,10-9,25 (m, 2 H), 9,11 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 535,2 (M+H+).
[00928] Exemplo 306: Utilizando o método geral D, ácido 2,3- difluorobenzóico (0,030 g, 0,190 mmol) foi reagido com DPPA (0,0104 g, 0,380 mmol) na presença de trietilamina (0,058 g, 0,569 mmol) em dioxano (2 mL) em temperatura ambiente durante 1 hora seguido por tratamento com Exemplo A49 (0,062g, 0,190 mmol) a 80 °C durante 2 horas para fornecer 1-(2,3-difluorofenil)-3-(2-flúor-5-(8-isopropil-2- (metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (0,065 g, 71 % de produção). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): Dδ 9,31 (brs, 1H), 9,18 (s,1H)), 8,72 s, 1H), 8,47 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,86 (m,1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 5,85 (brs, 1H), 2,90 (d, J = 5 Hz, 3H), 1,67 (d, J = 6 Hz,  6H); MS (ESI) m/z : 483,3 (M+H+).
[00929] Exemplo 307: Utilizando o método geral G, piridin-3- ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetila (0,060 g, 0,223 mmol) foi reagido com Exemplo A49 (0,073g, 0,223 mmol) na presença de N-metilpirrolidina (0,019g, 0,223mmol) em dioxano (3 mL) a 90 °C durante 15 horas para fornecer 1-(2-flúor-5-(8-isopropil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(piridin-3-il)ureia (0,025g, 25 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,34 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,68 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,92 (s,1H), 7,86 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 9, 5 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 5,85 (brs, 1H), 2,90 (d, J = 5 Hz, 3H), 1,67 (d, J = 6 Hz, 6H): MS (ESI) m/z : 448,2 (M+H+).
[00930] Exemplo 308: Utilizando o método geral F, 1-isocianato-3- (trifluorometil)benzeno (0,060 g, 0,321 mmol) foi reagido com Exemplo A49 (0,060 g, 0,183 mmol) em cloreto de metileno (2 mL) durante 6 horas para fornecer 1-(2-flúor-5-(8-isopropil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8- di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(3-(trifluorometil)fenil)ureia (0,090g, 95 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6: Dδ 9,52 (s, 1H), 8,79 (brs, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,92 (s,1H), 7,86 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 5,85 (brs, 1H), 2,90 (d, J = 5 Hz, 3H), 1,67 (d, J = 6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z : 515,2 (M+H+).
[00931] Exemplo 309: Utilizando o método geral F, 1- isocianatobenzeno (0,050 g, 0,420 mmol) foi reagido com Exemplo A49 (0,060 g, 0,183 mmol) em cloreto de metileno (2 mL) durante 6 horas para fornecer 1-(2-flúor-5-(8-isopropil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8- di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-fenilureia (0,065g, 79 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): Dδ 9,18 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,68 (brs, 1H), 8,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,56 (m,2H), 7,38 (m, 4H), 7,10 (m, 1H), 5,85 (brs, 1H), 2,90 (d, J = 5 Hz, 3H), 1,67 (d, J = 6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z : 447,3 (M+H+).
[00932] Exemplo 310: Utilizando o método geral F, 1- isocianatonaftaleno (0,060 g, 0,355 mmol) foi reagido com Exemplo A49 (0,060 g, 0,183 mmol) em cloreto de metileno (2 mL) durante 6 horas para fornecer 1-(2-flúor-5-(8-isopropil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8- di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(naftalen-1-il)ureia, (0,070g, 42 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,28 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,57 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,04 (m,1H), 7,93 (s, 1H), 7,77 - 7,55 (m, 4H), 7,37 (m, 2H), 5,85 (brs, 1H), 2,90 (d, J = 5 Hz, 3H), 1,67 (d, J = 6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z : 497,2,2 (M+H+).
[00933] Exemplo 311: Utilizando o método geral F, 1-cloro-4- isocianato-2-(trifluorometil)benzeno (0,06 g, 0,271 mmol) foi reagido com Exemplo A49 (0,06 g, 0,183 mmol) em cloreto de metileno (2 mL) durante 6 horas para fornecer 1-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-3-(2- flúor-5-(8-isopropil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (0,080g, 80 % de produção) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): Qδ 9,62 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,89 (m,1H), 7,71 (s, 2H), 7,40 (m, 2H), 5,85 (brs, 1H), 2,90 (d, J = 5 Hz, 3H), 1,67 (d, J = 6 Hz, 6H): MS (ESI) m/z : 549,0 (M+H+).
[00934]Exemplo 312: Utilizando o método geral F, 1-flúor-2- isocianato-4-(trifluorometil)benzeno (0,060 g, 0,293 mmol) foi reagido com Exemplo A49 (0,06 g, 0,183 mmol) em cloreto de metileno (2 mL) durante 6 horas para fornecer 1-(2-flúor-5-(8-isopropil-2-(metilamino)- 7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(2-flúor-5- (trifluorometil)fenil)ureia (0,075g, 48,2 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,51 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,76 (m, 2H), 8,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,63 (m,1H), 7,52 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 5,85 (brs, 1H), 2,90 (d, J = 5 Hz, 3H), 1,67 (d, J = 6 Hz, 6H;. MS (ESI) m/z : 533,0 (M+H+).
[00935]Exemplo 313: Utilizando o método geral F, 3- isocianatobenzonitrila (0,06 g, 0,416 mmol) foi reagido com Exemplo A49 (0,06 g, 0,183 mmol) em cloreto de metileno (2 mL) durante 6 horas para fornecer 1-(3-cianofenil)-3-(2-flúor-5-(8-isopropil-2- (metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (0,068g , 79 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δD 9,51 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,75 (m,1H), 7,60 (t, J = 8Hz,1H), 7,54 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 5,85 (brs, 1H), 2,90 (d, J = 5 Hz, 3H), 1,67 (d, J = 6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z : 472,2 (M+H+).
[00936] Exemplo 314: Utilizando o método geral e F, isocianatocicloexano (0,050 g, 0,399 mmol) foi reagido com Exemplo A49 (0,070 g, 0,214 mmol) em piridina (2 mL) a 50 °C durante 3 horas para fornecer 1-ciclo-hexil-3-(2-flúor-5-(8-isopropil-2-(metilamino)-7- oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (0,03g, 31% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δD8,74 (s, 1H), 8,47 d, J = 9 Hz, 1H), 8,31 (brs, 1H), 7,88 (s, 2H), 7,27 (m, 2H), 6,72 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,87 (brs, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,00 (d, J = 5 Hz, 3H), 1,95-1,20 (m, 10H), 1,70 (d, J = 6 Hz, 6H); MS (ESI) m/z : 453,3 (M+H+).
[00937] Exemplo 315: Utilizando o método geral F, isocianatocicloexano (0,050 g, 0,399 mmol) foi reagido com Exemplo A12 (0,070 g, 0,234 mmol) em piridina (2 mL) a 50 °C durante 3 horas para fornecer 1-ciclo-hexil-3-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo- 7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia (0,045g, 45 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6:) δ 8,76 (s, 1H), 8,50 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,31 (brs, 1H), 7,88 (s, 2H), 7,29 (m, 2H), 6,72 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 3,00 (d, J = 5 Hz, 3H), 1,95-1,20 (m, 10H); MS (ESI) m/z : 425,2 (M+H+).
[00938] Exemplo 316: Utilizando o método geral F, isocianatocicloexano (0,100 g, 0,799 mmol) foi reagido com Exemplo A28 (0,100 g, 0,301 mmol) em piridina (2 mL) a 50 °C durante 2 horas para fornecer 1-(4-cloro-2-flúor-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di- hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-ciclo-hexilureia (0,082g, 60 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,39 (s, 1H), 8,32 (brs,1H)), 8,17 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,43 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 2,86 (d, J = 5 Hz, 3H), 1,85-1,45 (m, 5H), 1,35-1,20 (m, 5H); MS (ESI) m/z : 458,1 (M+H+).
[00939] Exemplo 317: Utilizando o método geral F, 1- isocianatobenzeno (0,050 g, 0,420 mmol) foi reagido com Exemplo A28 (0,070 g, 0,210 mmol) em etilacetato (2 mL) durante 13 horas para fornecer 1-(4-cloro-2-flúor-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di- hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-fenilureia (0,080g, 84 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,08 (s, 1H), 8,68 (brs,1H)), 8,40 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,53 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,86 (d, J = 5 Hz, 3H); MS (ESI) m/z : 452,0 (M+H+).
[00940] Exemplo 318: Utilizando o método geral F, 1- isocianatonaftaleno (0,050 g, 0,296 mmol) foi reagido com Exemplo A28 (0,070 g, 0,210 mmol) em etilacetato (2 mL) em TA durante 13 horas para fornecer 1-(4-cloro-2-flúor-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo- 1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(naftalen-1-il)ureia, (0,07g, 67 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,18 (s, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,43 (t, J = 8 Hz,  1H), 7,11 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,86 (d, J = 5 Hz, 3H); MS (ESI) m/z : 502,0 (M+H+).
[00941] Exemplo 319: Utilizando o método geral F, 1-cloro-4- isocianato-2-(trifluorometil)benzeno (0,070 g, 0,316 mmol) foi reagido com Exemplo A28 (0,070 g, 0,210 mmol) em acetato de etila (2 mL) durante 13 horas para fornecer 1-(4-cloro-2-flúor-5-(1-metil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(4-cloro-3- (trifluorometil)fenil)ureia (0,104g, 89 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,54 (s, 1H), 8,83 (brs,1H)), 8,43 (s, 1H), 8,12 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,65-7,50 (m, 3H), 7,12 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,86 (d, J = 5 Hz, 3H); MS (ESI) m/z : 555,0 (M+H+).
[00942] Exemplo 320: Utilizando o método geral F, 1-flúor-2- isocianato-4-(trifluorometil)benzeno (0,070 g, 0,341 mmol) foi reagido com Exemplo A28 (0,070 g, 0,210 mmol) em acetato de etila (2 mL) durante 13 horas para fornecer 1-(4-cloro-2-flúor-5-(1-metil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(2-flúor-5- (trifluorometil)fenil)ureia (0,095g, 84 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): Qδ 9,41 (brs, 1H), 9,31 (brs,1H)), 8,57 (dd, J = 7, 2 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,22 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,58 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,86 (d, J = 5 Hz, 3H); MS (ESI) m/z :538,0 (M+H+).
[00943] Exemplo 321: Utilizando o método geral F, 3- isocianatobenzonitrila (0,050 g, 0,347 mmol) foi reagido com Exemplo A28 (0,070 g, 0,210 mmol) em acetato de etila (2 mL) durante 13 horas para fornecer 1-(4-cloro-2-flúor-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di- hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3-cianofenil)ureia (0,090g, 90 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): DM9,42 (s, 1H), 8,86 (brs,1H), 8,44 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,58 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,19 (s, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,86 (d, J = 5 Hz, 3H); MS (ESI) m/z : 477,0 (M+H+).
[00944] Exemplo 322: Utilizando o método geral D, ácido 2,3- difluorobenzóico (0,071 g, 0,449 mmol), trietilamina (0,091 g, 0,898 mmol), DPPA (0,124 g, 0,449 mmol) e Exemplo A28 (0,100 g, 0,299 mmol) foram combinados para fornecer 1-(4-cloro-2-flúor-5-(1-metil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(2,3- difluorofenil)ureia (0,070g , 48 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,26 (brs, 1H), 9,22 (brs,1H)), 8,42 (s, 1H), 8,20 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,57 (d, J = 12Hz,1H), 7,12 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,86 (d, J = 5 Hz, 3H); MS (ESI) m/z : 488,0 (M+H+).
[00945] Exemplo 323: Utilizando o método geral F, isocianatocicloexano (0,100 g, 0,799 mmol) foi reagido com Exemplo A62 (0,100 g, 0,304 mmol) em piridina (2 mL) durante 3 horas a 50 °C para fornecer 1-(4-cloro-3-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6- naftiridin-3-il)fenil)-3-ciclo-hexilureia (0,075g, 54 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): αδα8,46 (s, 1H), 8,40 (s,1H)), 7,71 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,32 (brs, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 6,11 (d, J = 8Hz,1H), 6,25 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,15 (q, J = 6 Hz, 2H), 3,43 (m, 1H), 2,86 (d, J = 5 Hz, 3H), 1,85-1,50 (m, 5H), 1,35-1,20 (m, 5H), 1,20 (t, J = 6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z : 454,1 (M+H+).
[00946] Exemplo 324: Utilizando o método geral C, 3- isopropilisoxazol-5-ilcarbamato de 2,2,2-tricloroetila (0,077 g, 0,255 mmol) foi reagido com Exemplo A62 (0,070 g, 0,213 mmol) em dioxano (2 mL) na presença de N-metilpirrolidina (0,018 g, 0,213 mmol) a 80 °C durante 4 horas para fornecer 1-(4-cloro-3-(1-etil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3- isopropilisoxazol-5-il)ureia (0,080g, 78 % de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): dδ 10,2 (s, 1H), 9,00 (s,1H)), 8,43 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,54 (d, J =2,5 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,06 (m,1H), 6,25 (s, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,15 (q, J = 6 Hz, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,87 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,20 (m, 9H); MS (ESI) m/z : 481,2 (M+H+).
[00947] Exemplo 325: Utilizando o método geral D, ácido 3-terc- butil-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (50 mg, 0,27 mmol) e Exemplo A21 (0,102 g, 0,27 mmol) na presença de DPPA (65 DL, 0,30 mmol) e EtaN (42 DL, 0,30 mmol) foram combinados para produzir 1-(3-terc- butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-(8-ciclopentil-2-(metiltio)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-flúor-4-metilfenil)ureia.
[00948] Utilizando um procedimento análogo ao Exemplo A1, 1-(3- terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-(8-ciclopentil-2-(metiltio)-7-oxo- 7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-flúor-4-metilfenil)ureia (150 mg, 0,27 mmol) foi tratada com mCPBA (70% em peso, 74 mg, 0,30 mmol) e em seguida 2 M de metilamina (1,4 mL) para fornecer 1-(3-terc-butil- 1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(5-(8-ciclopentil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-flúor-4-metilfenil)ureia (85 mg, 58% de produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, isômero maior): δ 9,00 (s, 1H), 8,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,71 (brs, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,90 (q, J = 4,4 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,26 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,06 (brm, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,01 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,42 (brs, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,07 (brs, 2H), 1,90 (brs, 2H), 1,72 (brs, 2H), 1,29 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 547,2 (M+H+).
[00949] Os seguintes exemplos são preparados pelos métodos descritos nos Esquemas 1 - 12, Métodos Gerais A-G, os Exemplos acima e os métodos descritos no WO 2006/071940.
[00950] 1-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(1- isopropil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-4- metilfenil)ureia, 1-(1-(2-(dimetilamino)etil)-5-isopropil-1H-pirazol-3-il)-3- (2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)ureia, 1-(2-terc-butiloxazol-5-il)-3-(2-flúor-4-metil-5- (8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6- il)fenil)ureia, 1-(2-terc-butiloxazol-5-il)-3-(4-cloro-2-flúor-5-(8-metil-2- (metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia, 1- (2-terc-butiloxazol-5-il)-3-(5-(8-etil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)ureia, 1-(5-terc-butil-4- metilisoxazol-3-il)-3-(5-(8-etil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-flúor-4-metilfenil)ureia, 1- (biciclo[2,2,1]hept-5-en-2-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metilamino)- 7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia, 1- (biciclo[2,2,1]heptan-2-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metilamino)-7- oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia, 1-(2-flúor-4-metil-5- (8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6- il)fenil)-3-isopropilureia, (R)-1-(2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metilamino)- 7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(1-feniletil)ureia, 1- (2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(1-(piridin-3-il)etil)ureia, 1-(2-flúor-5-(1-(2- hidroxietil)-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-4- metilfenil)-3-isopropilureia, 1-(5-(8-etil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)-3-(5-(trifluorometil)piridin-3- il)ureia, 1-(2-flúor-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-(2-flúor-5-(trifluorometil)fenil)ureia, 1-(2-flúor-5- (8-(2-hidroxietil)-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin6-il)fenil)-3-(2-flúor-5-(trifluorometil)fenil)ureia, 1-(4-cloro-2-flúor-5-(8- metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3- ciclo-hexilureia, 1-ciclo-hexil-3-(2,4-difluoro-5-(8-metil-2-(metilamino)-7- oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia, 1-(4-ciano-2-flúor5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6- il)fenil)-3-ciclo-hexilureia, 1-ciclo-hexil-3-(5-(8-etil-2-(metilamino)-7-oxo7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-2-fluorofenil)ureia, 1-ciclo-hexil-3- (2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)ureia, 1-ciclo-hexil-3-(2-flúor-5-(8-(2-hidroxietil)-2- (metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)ureia, 1- (2-flúor-4-metil-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-6-il)fenil)-3-((1R,2R)-2-metilciclo-hexil)ureia, 1-(2-flúor-4- metil-5-(8-metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin6-il)fenil)-3-((1S,2S)-2-metilciclo-hexil)ureia, e 1-(2-flúor-4-metil-5-(8- metil-2-(metilamino)-7-oxo-7,8-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-6-il)fenil)-3- ((1r,4r)-4-metilciclo-hexil)ureia.
[00951] Os seguintes exemplos são preparados pelos métodos descritos nos Esquemas 1 - 12, Métodos Gerais A-G, os Exemplos acima e os métodos descritos no WO 2006/071940.
[00952] 1-(4-terc-butiltiofen-2-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(1-metil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1-(4-tercbutil-3-metiltiofen-2-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2- oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1-(4-terc-butil-3- clorotiofen-2-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2- di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1-(4-terc-butil-3-fluorotiofen-2-il)-3- (2-flúor-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6- naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1-(4-terc-butil-3-metiltiofen-2-il)-3-(2-flúor-5-(1- (2-hidroxietil)-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-4- metilfenil)ureia, 1-(1-terc-butil-2-metil-1H-pirrol-3-il)-3-(2-flúor-4-metil-5- (1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1-(1-terc-butil-2-metil-1H-pirrol-3-il)-3-(4-cloro-2-flúor-5-(1-metil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1-(1-tercbutil-2-metil-1H-pirrol-3-il)-3-(2,4-difluoro-5-(1-metil-7-(metilamino)-2- oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1-(1-terc-butil-2-metil-1Hpirrol-3-il)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3- il)-2-flúor-4-metilfenil)ureia, 1-(1-terc-butil-2-metil-1H-pirrol-3-il)-3-(5-(1- etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-2- fluorofenil)ureia, 1-(1-terc-butil-1H-pirrol-3-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(1- metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1- (1-terc-butil-4-cloro-1H-pirrol-3-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(1-metil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1-(4-tercbutil-1-metil-1H-pirrol-2-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2- oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1-(4-terc-butil-1-metil-1Hpirrol-2-il)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3- il)-2-fluorofenil)ureia, 1-(4-terc-butil-3-cloro-1-metil-1H-pirrol-2-il)-3-(2- flúor-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin3-il)fenil)ureia, 1-(3-terc-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(1- isopropil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-4- metilfenil)ureia, 1-(2-terc-butiloxazol-5-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(1-metil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1-(2-tercbutiloxazol-5-il)-3-(4-cloro-2-flúor-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2- di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1-(2-terc-butiloxazol-5-il)-3-(5-(1- etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-2- fluorofenil)ureia, 1-(2-terc-butiloxazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(1-(2-hidroxietil)- 7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-metilfenil)ureia, 1-(2-terc-butiloxazol-5-il)-3-(4-cloro-2-flúor-5-(1-(2-hidroxietil)-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1-(5-tercbutilisoxazol-3-il)-3-(2-flúor-5-(1-(2-hidroxietil)-7-(metilamino)-2-oxo1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-metilfenil)ureia, 1-(5-terc-butil-4- metilisoxazol-3-il)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6- naftiridin-3-il)-2-flúor-4-metilfenil)ureia, 1-(4-terc-butilfuran-2-il)-3-(2- flúor-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin3-il)fenil)ureia, 1-(4-terc-butil-3-clorofuran-2-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(1- metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1- (4-terc-butil-3-fluorofuran-2-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(1-metil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1-(4-tercbutil-3-metilfuran-2-il)-3-(2-flúor-5-(1-(2-hidroxietil)-7-(metilamino)-2- oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-metilfenil)ureia, 1-ciclopropil-3-(2- flúor-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin3-il)fenil)ureia, 1-(2-flúor-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-isopropilureia, (R)-1-(2-flúor-4-metil-5-(1- metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(1- feniletil)ureia, 1-(2-flúor-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(1-(piridin-3-il)etil)ureia, 1-(5-(1- ciclopentil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-flúor-4- metilfenil)-3-isopropilureia, 1-(2-flúor-5-(1-((3R)-3-hidroxiciclopentil)-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-metilfenil)-3- isopropilureia, 1-(2-flúor-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia, 1-(2- flúor-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin3-il)fenil)-3-(4-metil-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia, 1-(2,4-difluoro-5- (1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(5- (trifluorometil)piridin-3-il)ureia, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3-(5-(trifluorometil)piridin-3- il)ureia, 1-(2-flúor-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(4-flúor-5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia, 1-(4- cloro-2-flúor-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin3-il)fenil)-3-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia, 1-(2-flúor-5-(1-(2- hidroxietil)-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3- (5-(trifluorometil)piridin-3-il)ureia, 1-(5-(7-amino-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-flúor-4-metilfenil)-3-(3- (trifluorometil)fenil)ureia, 1-(2-flúor-5-(1-(2-hidroxietil)-7-(metilamino)-2- oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-metilfenil)-3-(3- (trifluorometil)fenil)ureia, 1-(2-flúor-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2- oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(2-flúor-5- (trifluorometil)fenil)ureia, 1-(2-flúor-5-(1-(2-hidroxietil)-7-(metilamino)-2- oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-metilfenil)-3-(2-flúor-5- (trifluorometil)fenil)ureia, 1-(2-flúor-5-(1-(2-hidroxietil)-7-(metilamino)-2- oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(2-flúor-5- (trifluorometil)fenil)ureia, 1-(1-terc-butil-5-(hidroximetil)-1H-pirazol-4-il)- 3-(4-cloro-2-flúor-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6- naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1-(1-terc-butil-5-(hidroximetil)-1H-pirazol-4-il)- 3-(2-flúor-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6- naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1-(1-terc-butil-5-(hidroximetil)-1H-pirazol-4-il)- 3-(2,4-difluoro-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6- naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1-(1-terc-butil-5-(1-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)- 3-(4-cloro-2-flúor-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6- naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1-(1-terc-butil-5-(1-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)- 3-(2-flúor-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6- naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1-(1-terc-butil-5-(1-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)- 3-(2,4-difluoro-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6- naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1-(1-terc-butil-5-etil-1H-pirazol-4-il)-3-(4-cloro2-flúor-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3- il)fenil)ureia, 1-(1-terc-butil-5-etil-1H-pirazol-4-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(1- metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1- (1-terc-butil-5-etil-1H-pirazol-4-il)-3-(2,4-difluoro-5-(1-metil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1-(1-tercbutil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)- 2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1-(1-terc-butil-5-metil1H-pirazol-4-il)-3-(4-cloro-2-flúor-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2- di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1-(1-terc-butil-5-metil-1H-pirazol-4- il)-3-(2,4-difluoro-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6- naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1-ciclo-hexil-3-(2-flúor-4-metil-5-(1-metil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1-ciclohexil-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-2- flúor-4-metilfenil)ureia, 1-ciclo-hexil-3-(2-flúor-5-(1-isopropil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-metilfenil)ureia, 1- ciclo-hexil-3-(2-flúor-5-(1-isopropil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1-ciclo-hexil-3-(5-(1-ciclopentil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)ureia, 1- ciclo-hexil-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3- il)-2-fluorofenil)ureia, 1-ciclo-hexil-3-(2-flúor-5-(1-((3R)-3- hidroxiciclopentil)-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3- il)fenil)ureia, 1-ciclo-hexil-3-(2-flúor-5-(1-((3R)-3-hidroxiciclopentil)-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-metilfenil)ureia, 1- ciclo-hexil-3-(2-flúor-5-(1-(1-hidroxipropan-2-il)-7-(metilamino)-2-oxo1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1-(4-cloro-2-flúor-5-(1-metil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-ciclohexilureia, 1-ciclo-hexil-3-(2,4-difluoro-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1-(4-ciano-2-flúor-5-(1-metil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-ciclohexilureia, 1-(2-flúor-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-((1R,2R)-2-metilciclo-hexil)ureia, 1-(2- flúor-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin3-il)fenil)-3-((1S,2S)-2-metilciclo-hexil)ureia, 1-(2-flúor-4-metil-5-(1- metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3- ((1r,4r)-4-metilciclo-hexil)ureia, 1-(3-terc-butilisoxazol-5-il)-3-(5-(1- ciclopentil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-2- fluorofenil)ureia, 1-(3-ciclopentilisoxazol-5-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(1- metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1- (5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)-3- (3-terc-butilisoxazol-5-il)ureia, 1-(5-(7-amino-1-etil-2-oxo-1,2-di-hidro1,6-naftiridin-3-il)-2-flúor-4-metilfenil)-3-(3-terc-butilisoxazol-5-il)ureia, 1-(3-terc-butilisoxazol-5-il)-3-(4-cloro-2-flúor-5-(1-(2-hidroxietil)-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1-(3-tercbutilisoxazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(1-(2-hidroxietil)-7-(metilamino)-2-oxo1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-metilfenil)ureia, 1-(2-flúor-4-metil-5-(1- metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(3- isopropilisoxazol-5-il)ureia, 1-(3-terc-butilisoxazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(1- isopropil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-4- metilfenil)ureia, 1-(3-terc-butilisoxazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(1-(2-hidroxietil)- 7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1-(5-(7- amino-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-flúor-4-metilfenil)- 3-(3-terc-butilisoxazol-5-il)ureia, 1-(3-ciclopentilisoxazol-5-il)-3-(2-flúor5-(1-(2-hidroxietil)-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)- 4-metilfenil)ureia, 1-(3-terc-butilisoxazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(1-(2- hidroxietil)-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-4- metilfenil)ureia, 1-(3-terc-butilisoxazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(1-(2-hidroxietil)- 7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1-(3-tercbutilisoxazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(1-((3R)-3-hidroxiciclopentil)-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-4-metilfenil)ureia, 1- (3-terc-butilisoxazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(1-((3R)-3-hidroxiciclopentil)-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1-(3-tercbutil-4-metilisoxazol-5-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2- oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1-(3-terc-butil-4- cloroisoxazol-5-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1-(3-terc-butil-4-fluoroisoxazol5-il)-3-(2-flúor-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6- naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1-(3-terc-butil-4-metilisoxazol-5-il)-3-(2-flúor-5- (1-(2-hidroxietil)-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-4- metilfenil)ureia, 1-(3-terc-butil-4-cloroisoxazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(1-(2- hidroxietil)-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-4- metilfenil)ureia, 1-(3-terc-butil-4-fluoroisoxazol-5-il)-3-(2-flúor-5-(1-(2- hidroxietil)-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-4- metilfenil)ureia, 1-(5-terc-butil-1.3,4-tiadiazol-2-il)-3-(4-cloro-2-flúor-5- (1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1-(5-terc-butil-1.3,4-tiadiazol-2-il)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2- di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)ureia, 1-(5-terc-butil-1.3,4- tiadiazol-2-il)-3-(2-flúor-5-(1-(2-hidroxietil)-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1-(5-terc-butil-1.3,4-tiadiazol-2-il)-3- (2-flúor-5-(1-(2-hidroxietil)-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6- naftiridin-3-il)-4-metilfenil)ureia, 1-(5-terc-butil-1.3,4-tiadiazol-2-il)-3- (2,4-difluoro-5-(1-(2-hidroxietil)-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6- naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1-(1-terc-butil-5-metil-1H-imidazol-4-il)-3-(2- flúor-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin3-il)fenil)ureia, 1-(1-terc-butil-5-cloro-1H-imidazol-4-il)-3-(2-flúor-4- metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3- il)fenil)ureia, 1-(1-terc-butil-5-flúor-1H-imidazol-4-il)-3-(2-flúor-4-metil-5- (1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia, 1-(1-terc-butil-5-metil-1H-imidazol-4-il)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2- oxo-1,2-di-hidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-flúor-4-metilfenil)ureia, 1-(1-tercbutil-5-metil-1H-imidazol-4-il)-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofenil)ureia, e 1-(1-terc-butil-5-metil-1Himidazol-4-il)-3-(2-flúor-5-(1-(2-hidroxietil)-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)ureia.
Ensaio de B-Raf (V600E) Cinase:
[00953] A atividade de B-Raf (V600E) cinase foi determinada seguindo a formação de ADP de uma reação através do acoplamento com o sistema de desidogenase lactato/cinase de piruvato (por exemplo, Schindler, e outro Science (2000) 289, 1938 - 1942). Neste ensaio, a oxidação de NADH (desse modo o decréscimo a A340nm) foi continuamente monitorada espectrofotometricamente. A mistura reacional (100 µl) continha B-Raf (V600E) cinase (2,1 nM concentração nominal), MEK1 de tamanho natural, não fosforilado (45 nM), MgCl2 (13 mM), piruvato cinase (3,5 units), lactato desidrogenase (5,5 unidades), fosfoenolpiruvato (1 mM), e NADH (0,28 mM), em 60 mM de tampão Tris, contendo 0,13% octil-glucosídeo e concentração de DMSO de 3,5 % em pH 7,5. Os compostos teste foram incubados com a mistura reacional a 30 ºC durante 2 horas ou 4 horas. A reação foi iniciada adicionando-se ATP (0,2 mM, concentração final). A absorção a 340 nm foi continuamente monitorada durante 3 horas a 30 ºC em uma leitora de placa Polarstar Optima (BMG). A taxa de reação foi calculada utilizando a estrutura de tempo de 1,5 hora a 2,5 hora. A inibição percentual foi obtida por comparação com a taxa reacional com aquela de um controle (isto é, sem nenhum composto teste). Valores de IC50 foram calculados de uma série de valores de inibição percentual determinados em uma faixa de concentrações inibidoras utilizando rotinas de software como implementado no Pacote de software GraphPad Prism.
[00954] Seqüência de proteína B-Raf (V600E) utilizada para avaliação : EDRNRMKTLGRRDSSDDWEIPDGQITVGQRIGSGSFGTVYKGKWH GDVAVKMLNVTAPTPQQLQAFKNEVGVLRKTRHVNILLFMGYSTKPQ LAIVTQWCEGSSLYHHLHIIETKFEMIKLIDIARQTAQGMDILHAKSIIHR DLKSNNIFLHEDLTVKIGDFGLATEKSRWSGSHQFEQLSGSILWMAP EVIRMQDKNPYSFQSDVYAFGIVLYELMTGQLPYSNINNRDQIIFMVG RGILSPDLSKVRSNCPKAMKRLMAECLKKKRDERPLFPQILASIELLA RSLPKIHR
[00955] Seqüência de proteína MEK1 utilizada para avaliação: MELKDDDFEKISELGAGNGGVVFKVSHKPSGLVMARKLIHLEIKPAIR NQIIRELQVLHECNSPYIVGFYGAFYSDGEISICMEHMDGGSLDQVLK KAGRIPEQILGKVSIAVIKGLTILREKHKIMHRDVKPSNILVNSRGEIKLC DFGVSGQLIDSMANSFVGTRSYMSPERLQGTHYSVQSDIWSMGLSL VEMAVGRYPIPPPDAKELELMFGCQVEGDAAETPPRPRTPGRPLSS YGMDSRPPMAIFELLDYIVNEPPPKLPSGVFSLEFQDFVNKCLIKNPA ERADLKQLMVHAFIKRSDAEEVDFAGWLCSTIGLNQPSTPTHAAGV
[00956] Ensaio C-Raf Cinase: A atividade de C-Raf cinase foi determinada seguindo a formação de ADP de uma reação através do acoplamento com o sistema de desidogenase lactato/cinase de piruvato (por exemplo, Schindler, e outro Science (2000) 289, 1938 - 1942). Neste ensaio, a oxidação de NADH (desse modo o decréscimo a A340nm) foi continuamente monitorada espectrofotometricamente. A mistura reacional (100 µl) continha C-Raf cinase (0,28 nM concentração nominal, disponível de Upstate, catálogo #14-352), MEK1 de tamanho natural, não fosforilada (27 nM), MgCl2 (13 mM), piruvato cinase (3,5 units), lactato desidrogenase (5,5 units), fosfoenolpiruvato (1 mM), e NADH (0,28 mM), em 60 mM de tampão Tris, contendo 0,13% octil-glucosídeo e concentração de DMSO de 3,5 % em pH 7,5. Os compostos teste foram incubados com a mistura reacional a 30 ºC durante 2 horas ou 4 horas. A reação foi iniciada adicionando-se ATP (0,2 mM, concentração final). A absorção a 340 nm foi continuamente monitorada durante 3 horas a 30 ºC em uma leitora de placa Polarstar Optima (BMG). A taxa de reação foi calculada utilizando uma estrutura de tempo de 1,0 horas a 2,0 horas. A inibição percentual foi obtida por comparação com a taxa reacional com aquela de um controle (isto é, sem nenhum composto teste). Valores de IC50 foram calculados de uma série de valores de inibição percentual determinados em uma faixa de concentrações inibidoras utilizando rotinas de software como implementado no Pacote de software GraphPad Prism.
[00957] Em geral, compostos 1-325 descritos aqui tiveram > 50% de atividade de inibição a 0,2-2 uM de concentração contra V600E BRaf e CRaf cinases utilizando as condições de ensaio acima.
[00958] Cultura Celular: Células A-375 foram obtidas de American Type Culture Collection (Rockville, MD). Em síntese, células foram cultivadass em Dulbecco's Modified Eagle Medium com 4,5 g/L de glicose, 6 mM de L-glutamina, e 10% soro bovino fetal certificado (Invitrogen, Carlsbad, CA) a 37 graus Celsius, 5% de CO2, 95% de humidade. As células foram deixadas expandir até atingir 80% de confluência, em cujo ponto elas foram subcultivadas ou colhidas para utilização em ensaio.
[00959] Ensaio de Proliferação Celular:Uma diluição serial de composto teste foi dispensada em uma placa de base transparente preta de 96 cavidades (Corning, Corning, NY). Cinco mil células (A375) foram em seguida adicionadas a cada cavidade em meio de crescrimento. As placas foram incubadas durante 72 horas a 37 graus Celsius, 5% de CO2, 95% de humidade. Ao término do período de incubação Cell Titer Blue (Promega, Madison, WI) foi adicionado a cada cavidade e um adicional de 4,5 horas de incubação a 37 graus Celsius, 5% de CO2, 95% de humidade foi realizado. As placas foram então lidas em uma BMG Fluostar Optima (BMG, Durham, NC) utilizando uma excitação de 544 nM e uma emissão de 612 nM. Os dados foram analisados utilizando o software Prism (Graphpad, San Diego, CA) para calcular valores IC50.
[00960] Em geral, compostos 1-325 descritos aqui tiveram > 50% de atividade de inibição a 1 - 10 uM de concentração contra células A375 utilizando as condições de ensaio acima.

Claims (13)

1. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a Fórmula IIa:
Figure img0100
na qual Q1 é N; Q2 é CR3; E1 é fenila; A é selecionado do grupo que consiste em C3-C8 carbociclila, -CHR4R8 e piridinila; quando A apresenta um ou mais átomos de carbono hibridizados por sp2 substituíveis, cada respectivo átomo de carbono hibridizado por sp2 pode ser opcionalmente substituído com um substituinte Z3; quando A apresenta um ou mais átomos de carbono hibridizados por sp3 substituíveis, cada respectivo átomo de carbono hibridizado por sp3 pode ser opcionalmente substituído com um substituinte R3; cada Z3 é independente e individualmente selecionado do grupo consistindo em H, metila, etila, isoproprila, C3-C4 carobociclila, halogênio, fluoralquila, sendo que a porção alquila pode ser parcial ou totalmente fluorada, e ciano; Z6 é (R3)2N-, sendo que cada R3 é independente e individualmente selecionado do grupo consistindo em H, C1-C6 alquila, C3-C7 alquila ramificada, C3-C8 carbociclila; cada R4 é independente e individualmente selecionado do grupo consistindo em C1-C4 alquila, C3-C5 alquila ramificada e C3-C5 carbociclila; cada R8 é independente e individualmente selecionado do grupo consistindo em C3-C6 carbociclila e fenila substituída por Z3; cada R16 é independente e individualmente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, metila, etila, halogênio, flúoralquila, em que a porção alquila pode ser parcial ou totalmente fluorada, ciano e C2-C3alquinila; e t é 1-3.
2. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que apresentam a Fórmula IIb:
Figure img0101
3. Compostos, de acordo com a reivindicação 2, caracterizados pelo fato de que apresentam a Fórmula IIy:
Figure img0102
na qual R16 é metila, etila, ciano, etinila ou halogênio.
4. Compostos, de acordo com a reivindicação 6, caracterizados pelo fato de que apresentam a Fórmula IIz:
Figure img0103
5. Compostos, de acordo com a reivindicação 4, caracterizados pelo fato de que apresentam a Fórmula IIaa:
Figure img0104
na qual R16 é metila, ciano, etinila ou halogênio.
6. Compostos, de acordo com a reivindicação 2, caracterizados pelo fato de que apresentam a Fórmula IIee:
Figure img0105
na qual R16 é metila, etila, ciano, etinila ou halogênio.
7. Compostos, de acordo com a reivindicação 7, caracterizados pelo fato de que apresentam a Fórmula IIff:
Figure img0106
8. Compostos, de acordo com a reivindicação 7, caracterizados pelo fato de que apresentam a Fórmula IIgg:
Figure img0107
na qual R16 é metila, etila, ciano, etinila ou halogênio.
9. Compostos, de acordo com a reivindicação 2, caracterizados pelo fato de que apresentam a Fórmula IIhh:
Figure img0108
na qual R16 é metila, etila, ciano, etinila ou halogênio.
10. Compostos de acordo com a reivindicação 10, caracterizados pelo fato de que apresentam a Fórmula IIii:
Figure img0109
11. Compostos, de acordo com a reivindicação 10, caracterizados pelo fato de que apresentam a Fórmula IIjj:
Figure img0110
na qual R16 é metila, ciano, etinila ou halogênio.
12. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizados pelo fato de que são selecionados do grupo consistindo em 1-ciclohexil-3-(2-flúor-5-(1-isopropil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)uréia,1-(4-cloro-2- flúor-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3- ciclohexiluréia, 1-(4-cloro-3-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6- naftiridin-3-il)fenil)-3-ciclohexiluréia, 1-ciclopropil-3-(2-flúor-4-metil-5-(1- metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)uréia,—(R)-1- (2-flúor-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3- il)fenil)-3-(1-feniletil)uréia, 1-(2-flúor-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2- oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(5-(triflúormetil)piridin-3-il)uréia, 1-(2-flúor-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin- 3-il)fenil)-3-(4-metil-5-(triflúormetil)piridin-3-il)uréia, 1-(2,4-diflúor-5-(1- metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(5- (triflúormetil)piridin-3-il)uréia, 1-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro- 1,6-naftiridin-3-il)-2-flúorfenil)-3-(5-(triflúormetil)piridin-3-il)uréia, 1-(2-flúor- 4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)- 3-(4-flúor-5-(triflúormetil)piridin-3-il)uréia, 1-(4-cloro-2-flúor-5-(1-metil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-(5- (triflúormetil)piridin-3-il)uréia, 1-ciclohexil-3-(5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo- 1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-flúor-4-metilfenil)uréia, 1 -ciclohexil-3-(2- flúor-5-(1-isopropil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-4- metilfenil)uréia, 1-ciclohexil-3-(5-(1-ciclopentil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2- dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-flúorfenil)uréia, 1-ciclohexil-3-(5-(1-etil-7- (metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-flúorfenil)uréia, 1- ciclohexil-3-(2,4-diflúor-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6- naftiridin-3-il)fenil)uréia, 1-(4-ciano-2-flúor-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo- 1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-ciclohexiluréia, 1-(2-flúor-4-metil-5-(1- metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-((1R,2R)- 2-metilciclohexil)uréia, 1-(2-flúor-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo- 1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3-il)fenil)-3-((1S,2S)-2-metilciclohexil)uréia e 1-(2- flúor-4-metil-5-(1-metil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-3- il)fenil)-3-((1r,4r)-4-metilciclohexil)uréia.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, e sais deste, juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável, o referido veículo incluindo um aditivo selecionado do grupo incluindo adjuvantes, excipientes, diluentes e estabilizantes.
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