TW202237599A - 作為甘油二酯激酶抑制劑的雜環化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於對甘油二酯激酶顯現出抑制活性之由式1表示的雜環化合物、包括該雜環化合物作為活性成分之醫藥組成物、以及其用途。
Description
本發明係關於對甘油二酯激酶顯現出抑制活性之由式1表示的雜環化合物、包括該雜環化合物作為活性成分之醫藥組成物、以及其用途。
近來,抗癌免疫療法,特別是T細胞療法,已因其對某些腫瘤例如惡性黑色素瘤具有顯著效果而受到關注。然而,抗癌T細胞療法所需克服的主要障礙為存在腫瘤誘導之T細胞免疫抑制(T細胞耐受性,T細胞失能(anergy))。也就是說,即使有大量抗癌T細胞接近腫瘤,但仍存在腫瘤使T細胞失能的機制,因而T細胞的作用便會大大的降低。因此,瞭解腫瘤所引起之T細胞失活的機制並製定預防這種失活的對策,可能會大大提高抗癌T細胞療法的治療效率。作為克服這一問題的免疫抗癌目標,甘油二酯激酶(DGKs)引起了極大的興趣。當T細胞陷入失能時,DGKs會過度表現並在使T細胞活性失活上發揮作用。具體而言,DGKs係透過將訊息傳遞中的重要因子甘油二酯(DAG)轉化為磷脂酸(PA)的反應而作為細
胞內檢查點,且已知當此類DGKs被抑制時,積累的DAG會藉由增強T細胞的TCR訊息傳遞路徑而再活化處於失能狀態的T細胞。因此,當單獨使用DGKs抑制或將DGKs抑制與癌症免疫療法例如PD-(L)1組合使用時,預期可能會產生協同作用。此外,DGKs在各種癌細胞中過度表現,已知會導致癌細胞存活、遷移和具抗藥性。因此,如果開發出抑制DGKs的物質,則可以透過同時展現細胞凋亡作用與癌症免疫治療作用(例如T細胞之再活化)的雙重藥理作用來期待優異的抗癌效果。此外,由於已知DGKs與NK細胞失能以及T細胞失能有關,因此在開發抑制劑時可能會獲得藉由NK細胞消除癌細胞的額外優勢。
本發明之一目的在提供一種由式1表示之新穎雜環化合物,其對甘油二酯激酶顯現出抑制活性。
本發明之另一個目的在提供一種用於預防或治療與甘油二酯激酶相關之疾病例如癌症的醫藥組成物,其包括該雜環化合物作為活性成分。
本發明之又一個目的在提供一種藉由使用該雜環化合物作為活性成分以預防或治療受試者與甘油二酯激酶相關之疾病例如癌症的方法。
為了達到上述目的,本發明係提供一種下式1之化合物,或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物:
其中
m表示0、1或2之整數;
R1表示氫、鹵基(halo)、氰基(-CN)、烷基、烷氧基、烷基羰基或芳基;
R2表示氫、鹵基、氰基、羧基(-COOH)、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、環烷基、芳基或雜芳基;
R3表示氫或烷基;
R4表示烷基;
R5表示烷基,或當m為2時,R5可相互結合形成環;
其中該雜芳基及雜環基具有一個或多個選自氮(N)、氧(O)及硫(S)之雜原子;以及
該芳基、雜芳基、碳環基及雜環基可視需要經一個或多個選自鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、芳基及芳氧基所組成群組之取代基取代。
根據本發明之式1化合物可形成醫藥上可接受之鹽。醫藥上可接受之鹽可包含由無機酸例如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸及氫碘
酸所形成之酸加成鹽;由有機酸例如酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、馬來酸及水楊酸所形成之酸加成鹽;或由磺酸例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸及對甲苯磺酸所形成之酸加成鹽,其等係形成包含醫藥上可接受之陰離子的無毒酸加成鹽。此外,醫藥上可接受之羧酸鹽係包含與鹼金屬或鹼土金屬例如鋰、鈉、鉀、鈣及鎂形成之鹽;與胺基酸例如離胺酸、精胺酸及胍形成之鹽;有機鹽,例如二環己胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、參(羥甲基)甲胺、二乙醇胺、膽鹼及三乙胺。根據本發明之式1化合物可藉由常規方法轉化為其鹽。
同時,由於根據本發明之式1化合物可具有不對稱碳中心及不對稱軸或平面,因此其能夠以E-或Z-異構物、R-或S-異構物、外消旋混合物或非鏡像異構物混合物以及各非鏡像異構物之形式存在,而所有上述者皆在本發明之範圍內。
於本文中,除非另行說明,否則術語“式1化合物”係用於表示所有式1之化合物,包含其醫藥上可接受之鹽及立體異構物。
於本文中,定義為取代基之下述概念係使用於定義式1之化合物。
除非另行說明,否則本文所使用之術語“鹵基”,其單獨使用或與附加術語組合使用(舉例而言,鹵烷基或鹵烷氧基)時,係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)之基團(radical)。
除非另行說明,否則本文所使用之術語“烷基”,其單獨使用或與附加術語組合使用(舉例而言,鹵烷基)時,係指具有例如直鏈或支鏈之1至7個碳原子的飽和或不飽和脂族烴基之基團。舉例而言,烷基可包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正
戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基等,但並不限於此。
除非另行說明,否則本文使用之術語“烷氧基”係指具有例如1至7個碳原子之烷氧基。
除非另行說明,否則本文所使用之術語“環烷基”係指具有例如3至7個碳原子之飽和環脂族烴。舉例而言,環烷基可包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基等,但並不限於此。
除非另行說明,否則本文所使用之術語“芳基”係指具有例如6至10個碳原子之芳族烴。舉例而言,芳基可包含苯基、萘基等,但並不限於此。
除非另行說明,否則本文所使用之術語“雜芳基”係指包含一個或多個選自N、O及S之雜原子作為環成員的芳族烴,舉例而言係指5-至10-員芳族烴。雜芳基之實例包括但並不限於吡啶基(pyridinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、噠嗪基(pyridazinyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)、異噁二唑基、四唑基、三唑基(triazolyl)、吲哚基(indolyl)、吲唑基(indazolyl)、異噁唑基(isoxazolyl)、噁唑基(oxazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、異噻唑基(isothiazolyl)、呋喃基(furanyl)、苯并呋喃基(benzofuranyl)、咪唑基(imidazolyl)、苯硫基(thiophenyl)、苯并噻唑(benzthiazole)、苯并咪唑(benzimidazole)、喹啉基(quinolinyl)、吲哚啉基(indolinyl)、1,2,3,4-四氫異喹啉基、3,4-二氫異喹啉基、噻唑并吡啶基(thiazolopyridyl)、2,3-二氫苯并呋喃、2,3-二氫噻吩、2,3-二氫吲哚、苯并[1,3]二噁英(dioxin)、色原烷(chroman)、硫代色原烷(thiochroman)、1,2,3,4-四氫喹啉、4H-苯并[1,3]二噁英、2,3-二氫苯并[1,4]-二噁英、6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶等。
除非另行說明,否則本文使用之術語“碳環基”係指不飽和烴或者部分或完全飽和烴之基團,其形成具有例如5至10個碳原子之單環或稠環。不飽和碳環可包含芳族烴諸如芳基。
除非另行說明,否則本文所使用之術語“雜環基”係指不飽和烴或者部分或完全飽和烴之基團,其形成單環或稠環,且具有一個或多個雜原子,舉例而言,具有1至3個選自N、O及S所組成群組之雜原子。具體而言,雜環基可為具有1至3個雜原子之5-至12-員烴。不飽和雜環基可包含芳族烴諸如雜芳基。
根據本發明之一具體實施例,於上述式1中
m表示0、1或2之整數;
R1表示氫、鹵基、氰基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基羰基或C6-C10芳基;
R2表示氫、鹵基、氰基、羧基、C1-C7烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷氧基羰基、胺基羰基、C1-C7烷基胺基羰基、二(C1-C7烷基)胺基羰基、二(C1-C7烷基)胺基-C1-C7烷基胺基羰基、C3-C7環烷基、C6-C10芳基或具有1至3個選自N及O之雜原子的5-至10-員雜芳基;
R3表示氫或C1-C7烷基;
R4表示C1-C7烷基;
R5表示C1-C7烷基,或者當m為2時,其可相互結合形成C2-C4環;
其中該芳基、雜芳基、碳環基及雜環基可為未經取代或經1至3個選自鹵基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、鹵基-C1-C7烷基、鹵基-C1-C7烷氧基、C6-C10芳基及C6-C10芳氧基所組成群組之取代基取代。
根據本發明之另一具體實施例,於上述式1中
m表示0、1或2之整數;
R1表示氫、鹵基、氰基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷基羰基或C6芳基;
R2表示氫、鹵基、氰基、羧基、C1-C5烷基、C1-C5烷基羰基、C1-C5烷氧基羰基、胺基羰基、C1-C5烷基胺基羰基、二(C1-C5烷基)胺基羰基、二(C1-C5烷基)胺基-C1-C5烷基胺基羰基、C3-C6環烷基、C6芳基或具有1至3個選自N及O之雜原子的5-或6-員雜芳基;
R3表示氫或C1-C5烷基;
R4表示C1-C5烷基;
R5表示C1-C5烷基,或當m為2時,其可相互結合形成C2環;
R6表示,或;其中R7表示C6-C10芳基、具有1至3個選自N及O之雜原子的6-至10-員雜芳基、部分飽和之C9-C10碳環基、或具有1至3個選自N及O之雜原子的部分飽和之9-或10-員雜環基;以及R8表示C6-C10芳基;
其中該芳基、雜芳基、碳環基及雜環基可為未經取代或經1至3個選自鹵基、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、鹵基-C1-C5烷基、鹵基-C1-C5烷氧基、C6-C10芳基及C6-C10芳氧基所組成群組之取代基取代。
根據本發明之式1的代表化合物包含但並不限於下列化合物:
甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
1,6-二甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
乙基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
異丁基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
1,6-二甲基-4-(1-(萘-1-基甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
4-(1-((2-氯喹啉-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
4-(1-((1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
1,6-二甲基-4-(1-((1-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
1,6-二甲基-4-(1-(喹啉-4-基甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
4-(1-([1,1'-聯苯]-2-基甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
1-甲基-2,3-二側氧基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-甲腈;
4-(1-(2-氯苯甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
4-(1-(3-氯苯甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
4-(1-(4-氯苯甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
4-(1-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
4-(1-((6-氟吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
4-(1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
1,6-二甲基-4-(1-(4-苯氧基苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
1,6-二甲基-4-(1-(萘-2-基甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
4-(1-(異喹啉-5-基甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
1,6-二甲基-4-(1-(3-苯氧基苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
4-(1-(3-氯苯甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
4-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
1,6-二甲基-4-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
4-(1-(3-氯苯甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-2,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-甲腈;
1-甲基-4-(1-(萘-1-基甲基)哌啶-4-基)-2,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-甲腈;
7-氯-4-(1-(3-氯苯甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
7-氯-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
7-氯-1-甲基-4-(1-(萘-1-基甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
7-氯-1-甲基-4-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
7-氯-4-(3,3-二甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
7-氯-1-甲基-4-((1R,3s,5S)-8-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
7-氯-1-甲基-4-(1-(喹啉-5-基甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
7-溴-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
7-氯-4-(1-((5-氯萘-1-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
7-氯-1-甲基-4-(1-((5,6,7,8-四氫萘-1-基)甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
7-溴-1-甲基-2,3-二側氧基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-甲腈;
7-(2-氟苯基)-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
7-環丙基-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
7-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
7-氯-4-(1-(3-氯-4-氟苯甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
7-氯-4-(1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
7-環丙基-1-甲基-2,3-二側氧基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-甲腈;
4-(1-(雙(3-氯苯基)甲基)哌啶-4-基)-7-氯-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
7-氯-4-(1-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二-6-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
1-甲基-2,3-二側氧基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈;
7-乙醯基-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
7-氯-4-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(4-三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
7-氯-1,6-二甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
7-溴-1,6-二甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
7-氯-4-(1-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
6-乙醯基-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
6-氯-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
6-甲氧基-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
1,8-二甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
7-氯-1-甲基-4-((1R,3r,5S)-8-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
6-異丙氧基-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
7-氟-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
1-甲基-2,3-二側氧基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-羧酸甲酯;
1,7-二甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;
1-甲基-2,3-二側氧基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-羧酸;
N-(2-(二甲基胺基)乙基)-1-甲基-2,3-二側氧基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺;
N,N,1-三甲基-2,3-二側氧基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺;
N,1-二甲基-2,3-二側氧基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺;
1-甲基-2,3-二側氧基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺;以及
4-(1-(3-氯苯甲基)哌啶-4-基)-1,7-二甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮。
除非另行說明,否則本文所使用之術語及縮寫係保留其原始含義。
下文中,為了說明本發明,係以示例性反應為基礎來解釋式1化合物之製備方法。然而,本案所屬技術領域中具有通常知識者可基於式1之結構,經由各種方法製備式1之化合物,而此等方法應理解為在本發明之範圍內。亦即,式1化合物可經由本文所述之方法或經由組合先前技術中所揭露之各種方法來製備,其應理解為在本發明之範圍內。因此,式1化合物之製備方法並不限於下列方法。
舉例而言,式1化合物可根據下列反應式1、2或3製備。
根據本發明之式1化合物對甘油二酯激酶(DGKs)顯現出抑制活性。因此,本發明提供了用於預防或治療與甘油二酯激酶相關之疾病的醫藥組成物,其包括式1化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物以及醫藥上可接受之載劑。
於根據本發明之一具體實施例中,該與甘油二酯激酶相關之疾病為癌症。可藉由根據本發明之醫藥組成物治療的示例性癌症包括但並不限於胃腸癌、胰臟癌、乳癌、結腸癌、視網膜母細胞瘤、肝癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、腦腫瘤、睾丸癌、喉癌、前列腺癌、神經母細胞瘤、腎臟癌、甲狀腺癌、食道癌、皮膚癌、骨肉瘤以及膀胱癌。
於本發明中,“醫藥組成物(pharmaceutical)”除了包含本發明之活性成分外,還可包含其他成分,例如載劑、稀釋劑、賦形劑等。因此,如果需要,醫藥組成物可包含醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或其組合。該醫藥組成物有助於將化合物投藥至體內。投予化合物之各種方法包含但並不限於口服、注射、氣霧劑、腸胃外和局部投藥。
於本文中,“載劑(carrier)”係指有助於將化合物添加至細胞或組織中的化合物。舉例而言,二甲基亞碸(DMSO)為一種有助於將許多有機化合物投藥至活細胞或組織中的常規載劑。
於本文中,“稀釋劑(diluent)”係指不僅能穩定生物活性形式而且還能在溶解化合物之溶劑中稀釋的化合物。於緩衝液中溶解之鹽係使用作為此領域之稀釋劑。常規使用之緩沖液為模擬體液中之鹽形式的磷酸鹽緩衝鹽水。由於緩衝溶液可以在低濃度下控制溶液的pH值,因此緩衝稀釋劑幾乎不會改變化合物的生物活性。
於本文中,“醫藥上可接受(pharmaceutically acceptable)”係指不損害化合物之生物活性及物理性質的性質。
根據本發明之化合物可配製成各種藥物投藥劑型。於本發明之醫藥組成物的製備中,係將活性成分--具體而言,為式1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物--與根據所欲製備之劑型而選擇的醫藥上可接受之載劑混合。舉例而言,本發明之醫藥組成物可視需要配製成注射劑、口服製劑等。
本發明之化合物可藉由常規方法使用已知之醫藥載劑及賦形劑進行配製,並置入一單位或多單位容器(multi-unit containers)中。製劑可為在油或水溶劑中之溶液、懸浮液或乳液,且包含常規之分散劑、懸浮劑或安定劑。此外,該化合物可為例如乾粉形式,其係於使用前溶解在滅菌之無熱原水中。本發明之化合物可藉由使用常規之栓劑基質例如可可脂或其他甘油酯配製成栓劑。用於口服投藥之固體形式包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑及顆粒劑。較佳為膠囊及片劑。片劑及丸劑較佳為腸溶衣型。固體形式係藉由將本發明之化合物與至少一種選自下列之載劑混合而製備:
惰性稀釋劑諸如蔗糖、乳糖或澱粉;潤滑劑諸如硬脂酸鎂;崩散劑;黏合劑等。
根據本發明之化合物或包括該化合物之醫藥組成物可視需要與其他藥物--例如其他癌症免疫療法--組合投藥。
根據本發明之式1化合物的劑量係由醫師依據患者的體重、年齡及疾病狀況所開出之處方決定。根據投藥之頻率及強度,成人的典型劑量範圍為每天約0.3至500毫克。用於成人之肌肉內或靜脈內投藥的典型每日劑量範圍為每天約1至300毫克,其可呈分次單位劑量投藥。某些患者需要更高的每日劑量。
於本文中,術語“治療(treatment)”係用於表示阻止、延遲或改善表現出疾病症狀之受試者的疾病進展。
根據本發明之由式1表示之雜環化合物可藉由抑制甘油二酯激酶而有效地用於預防或治療與甘油二酯激酶(DGKs)相關之疾病例如癌症。
於後文中,係使用下列實施例更詳細地解釋本發明。然而,必須理解,本發明之保護範圍並不限於此等實施例。
製備例及實施例中所使用之縮寫與術語係說明如下:
CH3CN:乙腈
DCM:二氯甲烷
DIPEA:N,N-二異丙基乙胺
DME:二甲氧基乙烷
DMF:N,N-二甲基甲醯胺
EtOAc:乙酸乙酯
EtOH:乙醇
HATU:氮雜苯并三唑四甲基脲六氟磷酸鹽
HCl:鹽酸
MeOH:甲醇
MPLC:中壓液相層析法
NaH:氫化鈉
NBS:N-溴琥珀醯亞胺
NCS:N-氯琥珀醯亞胺
Pd(OAc)2:乙酸鈀(II)
(PPh4)4Pd:肆(三苯基膦)鈀(0)
THF:四氫呋喃
TLC:薄層層析法
Zn(CN)2:氰化鋅
製備例1:製備1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮鹽酸鹽
步驟A:製備4-((3-硝基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將4-醯胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.00公克,5.00毫莫耳)及2-氟-3-硝基吡啶(0.71公克,5.00毫莫耳)溶解於DMF(15毫升)中,於其內加入異丙胺(1.75毫升,10.00毫莫耳),接著於60℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫,以EtOAc稀釋,使用鹽水洗滌兩次,再經無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。將殘餘物藉由MPLC純化,得到標題化合物(1.53公克)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.46~8.41(m,2H),8.19(dd,1H),6.68(dd,1H),4.41~4.38(m,1H),4.09(br s,2H),3.03(br s,2H),2.11~2.07(m,2H),1.55~1.53(m,2H),1.50(s,9H)
LC/MS:267(M+H-t-Bu)
步驟B:製備4-((3-胺基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將甲醇(40毫升)加入4-((3-硝基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.50公克,1.55毫莫耳)與10%鈀碳(49.5毫克,0.047毫莫耳)中,並在氫氣球下於室溫攪拌4小時。將反應混合物過濾,並減壓濃縮,得到標題化合物(440毫克),其未經純化直接用於下一個反應。
LC/MS:293(M+H)
步驟C:製備4-((3-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將4-((3-胺基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(130毫克,0.18毫莫耳)及二異丙胺(0.23毫升,1.33毫莫耳)溶解於二氯甲烷(10毫升)中,並在0℃於其內加入草醯氯單乙酯(ethyl oxalyl chloride)(0.075毫升,0.67毫莫耳),接著於室溫攪拌2小時。將反應混合物以水稀釋,並使用EtOAc萃取。有機層經無水硫酸鎂乾燥,然後減壓濃縮,得到標題化合物(146毫克),其未經純化直接用於下一個反應。
LC/MS:393(M+H)
步驟D:製備4-(2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將4-((3-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(70毫克,0.18毫莫耳)溶解於EtOH(6毫升)中,於其內加入乙醇鈉(0.35毫升,0.89毫莫耳,20重量%於EtOH中),接著在70℃攪拌0.5小時。將反應混合物冷卻至室溫,以水稀釋,使用1N HCl酸化至約pH 5,並用EtOAc萃取兩次。有機層以無水硫酸鎂乾燥,然後減壓濃縮,得到標題化合物(42毫克),其未經純化直接用於下一個反應。
LC/MS:347(M+H),369(M+Na)
步驟E:製備4-(1-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將4-(2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(42毫克,0.12毫莫耳)溶解於DMF(5毫升)中,於其內加入碳酸銫(158毫克,0.49毫莫耳)及碘甲烷(0.011毫升,0.18毫莫耳),接著在室溫下攪拌0.5小時。將反應混合物以水稀釋,並使用EtOAc萃取3次。有機層經無水硫酸鎂乾燥,減壓濃縮,再將殘餘物藉由製備型TLC純化,得到標題化合物(19毫克)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.27~8.26(m,1H),7.53~7.51(m,1H),7.25~7.23(m,1H),5.58(s,1H),4.29(br s,2H),3.64(s,3H),2.91~2.87(m,4H),1.65(br s,2H),1.51(s,9H)
LC/MS:383(M+Na)
步驟F:製備1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮鹽酸鹽
將4-(1-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(19毫克,0.053毫莫耳)溶解於二氯甲烷(4毫升)中,於其內加入HCl(0.26毫升,1.05毫莫耳,4M於1,4-二噁烷中),
接著在室溫下攪拌3小時。將反應混合物減壓濃縮,得到標題化合物(18毫克),其未經純化直接用於下一個反應。
LC/MS:261(M+H)
製備例2:製備7-氯-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽
步驟A:製備4-((5-氯-3-硝基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例1之步驟A的相同方法,使用4-醯胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(5.96公克,29.7毫莫耳)及5-氯-2-氟-3-硝基吡啶(5.00公克,28.3毫莫耳),得到標題化合物(10.0公克)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.40(d,J=2.3Hz,1H),8.34(d,J=2.7Hz,1H),8.09(d,J=7.3Hz,1H),4.30(tt,J=10.7,3.5Hz,1H),4.18-3.95(m,2H),2.98(t,J=12.1Hz,2H),2.05(d,J=10.5Hz,2H),1.53-1.48(2H),1.46(s,9H)
LC/MS:357(M+H),379(M+Na)
步驟B:製備4-(N-(5-氯-3-胺基吡啶-2-基)-2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將4-((5-氯-3-硝基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(3.20公克,8.97毫莫耳)溶解於THF(100毫升)中,在0℃下於其內緩慢加入NaH(538毫克,13.45毫莫耳,60%於分散油中),然後攪拌30分鐘。於0℃將草醯氯單乙酯(1.99毫升,17.94毫莫耳)加入反應混合物中,接著在室溫下攪拌1小時。將水緩慢加入反應混合物中以終止反應。反應混合物以EtOAc稀釋,然後使用0.5N NaOH水溶液、碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌,有機層經無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。將殘餘物藉由MPLC純化,得到標題化合物(1.32公克)。
LC/MS:479(M+Na)
步驟C:製備4-(7-氯-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將4-(N-(5-氯-3-胺基吡啶-2-基)-2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.90公克,4.16毫莫耳)溶解於EtOH(30毫升)中,然後在室溫下於其內加入水(30毫升)、鐵(2.32公克,41.6毫莫耳)以及氯化銨(4.05公克,76毫莫耳),並於70℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫,使用矽藻土(Celite)減壓過濾並以EtOAc萃取。有機層經無水
硫酸鈉乾燥,並減壓濃縮,得到標題化合物(1.28公克),其未經純化直接用於下一個反應。
LC/MS:325(M+H-t-Bu)
步驟D:製備4-(7-氯-1-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例1之步驟E的相同方法,使用4-(7-氯-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.28公克,3.36毫莫耳),獲得殘餘物,再將該殘餘物藉由MPLC純化,得到標題化合物(1.08公克)。
LC/MS:417(M+Na)
步驟E:製備7-氯-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽
依製備例1之步驟F的相同方法,使用4-(7-氯-1-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.08公克,2.74毫莫耳),得到標題化合物(1,000毫克),其未經純化直接用於下一個反應。
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.23(d,J=1.8Hz,1H),7.90(d,J=1.8Hz,1H),5.72(t,J=11.7Hz,1H),3.59(s,4H),3.54(d,J=12.3Hz,2H),3.22-3.02(m,3H),1.97(d,J=15.6Hz,2H)
LC/MS:295(M+H)
製備例3:製備1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽
步驟A:製備4-((6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例1之步驟A的相同方法,使用2-氟-6-甲基-3-硝基吡啶(0.781公克,5.00毫莫耳),得到標題化合物(1.61公克)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.31(d,J=8.5Hz,1H),8.24(d,J=7.0Hz,1H),6.51(d,J=8.5Hz,1H),4.45-4.40(m,1H),4.07(s,2H),3.07-3.02(m,2H),2.48(s,3H),2.08(d,J=10.4Hz,2H),1.58-1.52(m,2H),1.50(s,9H)
LC/MS:337(M+H)
步驟B:製備4-((3-胺基-6-甲基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸6-第三丁酯
依製備例1之步驟B的相同方法,使用4-((6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(800毫克,2.38毫莫耳),得到標題化合物(720毫克)。
LC/MS:307(M+H),329(M+Na)
步驟C:製備4-((3-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)-6-甲基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例1之步驟C的相同方法,使用4-((3-胺基-6-甲基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸6-第三丁酯(720毫克,2.35毫莫耳),得到標題化合物(898毫克)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.43(s,1H),7.41(d,J=7.6Hz,1H),7.28(s,2H),6.53(d,J=7.9Hz,1H),4.46(q,J=7.2Hz,2H),4.28(d,J=7.0Hz,1H),4.18-4.12(m,2H),4.06(s,1H),2.98(t,J=11.3Hz,2H),2.41(s,4H),2.09-2.05(m,4H),1.49(s,9H)
LC/MS:408(M+H).
步驟D:製備4-(6-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例1之步驟D的相同方法,使用4-((3-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)-6-甲基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(898毫克,2.21毫莫耳),得到標題化合物(781毫克)。
LC/MS:383(M+Na),743(2M+Na)
步驟E:製備4-(1,6-二甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例1之步驟E的相同方法,使用4-(6-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(660毫克,1.83毫莫耳),得到標題化合物(322毫克)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-D6)δ 7.71(d,J=8.2Hz,1H),7.18(d,J=8.2Hz,1H),5.47(s,1H),4.09(s,2H),3.50-3.43(m,3H),2.85(s,1H),2.66-2.60(m,2H),2.48-2.35(m,4H),1.60(d,J=9.5Hz,2H),1.50-1.24(m,9H)
LC/MS:375(M+H)
步驟F:製備1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮鹽酸鹽
依製備例1之步驟F的相同方法,使用4-(1,6-二甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(300毫克,0.83毫莫耳),得到標題化合物(256毫克)。
LC/MS:275(M+H)
製備例4:製備1-甲基-2,3-二側氧基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-甲腈二鹽酸鹽
步驟A:製備4-((6-氯-3-硝基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例1之步驟A的相同方法,使用4-醯胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(4.21公克,21.0毫莫耳)及2,6-二氯-3-硝基吡啶(4.20公克,20.0毫莫耳),得到標題化合物(6.21公克)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.37(d,J=8.5Hz,1H),8.30(d,J=7.5Hz,1H),6.65(d,J=9.0Hz,1H),4.37~4.33(m,1H),4.09(br s,2H),3.04(br s,2H),2.08(d,J=10.0Hz,2H),1.57-1.52(m,2H),1.50(s,9H)
LC/MS:379(M+Na)
步驟B:製備4-((6-氰基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將4-((6-氯-3-硝基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.0公克,5.61毫莫耳)、Zn(CN)2(0.987公克,8.41毫莫耳)及(PPh4)4Pd(0.648公克,0.561毫莫耳)溶解於DMF(50毫升)中,並於100℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫,以EtOAc稀釋,並使用碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,再將殘餘物藉由MPLC純化,得到標題化合物(1.84公克)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.55(d,J=8.5Hz,1H),8.14(d,J=7.5Hz,1H),7.03(d,J=8.5Hz,1H),4.39~4.33(m,1H),4.17~4.12(m,2H),3.06~3.01(m,2H),2.10~2.08(m,2H),1.57-1.52(m,2H),1.51(s,9H)
LC/MS:370(M+Na)
步驟C:製備4-(N-(6-氰基-3-硝基吡啶-2-基)-2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例2之步驟B的相同方法,使用4-((6-氰基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.04公克,2.99毫莫耳),得到標題化合物(1.02公克)。
LC/MS:470(M+Na)
步驟D:製備4-(6-氰基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例2之步驟C的相同方法,使用4-(N-(6-氰基-3-硝基吡啶-2-基)-2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.51公克,1.14毫莫耳),得到標題化合物(0.388公克),其未經純化直接用於下一個反應。
LC/MS:394(M+Na)
步驟E:製備4-(6-氰基-1-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例1之步驟E的相同方法,使用4-(6-氰基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.388公克,1.045毫莫耳),獲得殘餘物,再將該殘餘物藉由MPLC純化,得到標題化合物(0.368公克)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.64(d,J=8.5Hz,1H),7.57(d,J=8.5Hz,1H),5.50~5.47(m,1H),4.37~4.29(m,2H),3.67(s,3H),2.91(m,2H),2.84~2.80(m,2H),1.68-1.65(m,2H),1.53(s,9H)
LC/MS:408(M+Na)
步驟F:製備1-甲基-2,3-二側氧基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-甲腈鹽酸鹽
依製備例1之步驟F的相同方法,使用4-(6-氰基-1-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.300公克,0.778毫莫耳),得到標題化合物(250毫克),其未經純化直接用於下一個反應。
LC/MS:286(M+H),308(M+Na)
製備例5:製備7-氯-4-(3,3-二甲基哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽
步驟A:製備4-((5-氯-3-硝基吡啶-2-基)胺基)-3,3-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例1之步驟A的相同方法,使用4-醯胺基-3,3-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.951公克,4.16毫莫耳)及5-氯-2-氟-3-硝基吡啶(0.700公克,3.97毫莫耳),得到標題化合物(1.36公克)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.44(d,J=2.5Hz,1H),8.35(d,J=2.5Hz,1H),8.28(d,J=8.5Hz,1H),4.36~4.31(m,1H),4.19~4.06(m,1H),3.88~3.76(m,1H),2.95(br s,1H),2.78~2.74(m,1H),1.84(br s,1H),1.68-1.61(m,1H),1.50(s,9H),1.04(s,3H),0.96(s,3H)
LC/MS:407(M+Na)
步驟B:製備4-(N-(5-氯-3-硝基吡啶-2-基)-2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)-3,3-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例2之步驟B的相同方法,使用4-((5-氯-3-硝基吡啶-2-基)胺基)-3,3-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.01公克,2.62毫莫耳),得到標題化合物(0.120公克)。
LC/MS:507(M+Na)
步驟C:製備4-(7-氯-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)-3,3-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例2之步驟C的相同方法,使用4-(N-(5-氯-3-硝基吡啶-2-基)-2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)-3,3-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.23公克,0.474毫莫耳),得到標題化合物(0.161公克),其未經純化直接用於下一個反應。
LC/MS:431(M+Na)
步驟D:製備4-(7-氯-1-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)-3,3-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例1之步驟E的相同方法,使用4-(7-氯-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)-3,3-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.161公克,0.394毫莫耳),得到殘餘物,再將該殘餘物藉由MPLC純化,得到標題化合物(0.100公克)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.21(d,J=2.0Hz,1H),7.48(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),5.68~5.32(2 dd,1H),4.42~4.29(m,1H),3.96~3.81(m,1H),3.64(s,3H),3.49~3.37(m,1H),2.84~2.74(m,2H),1.58~1.52(m,1H),1.50(s,9H),1.12~1.05(2 s,3H),0.94~0.83(2 s,3H)
LC/MS:445(M+Na)
步驟E:製備7-氯-4-(3,3-二甲基哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽
依製備例1之步驟F的相同方法,使用4-(7-氯-1-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)-3,3-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.100公克,0.236毫莫耳),得到標題化合物(0.094公克),其未經純化直接用於下一個反應。
LC/MS:323(M+H)
製備例6:製備4-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-氯-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽
步驟A:製備(1R,3s,5S)-3-((5-氯-3-硝基吡啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
依製備例2之步驟A的相同方法,使用5-氯-2-氟-3-硝基吡啶(5.00公克,28.3毫莫耳)及(1R,3s,5S)-3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(6.41公克,28.30毫莫耳),得到標題化合物(10.71公克)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-D6)δ 8.67(d,J=6.7Hz,1H),8.56(d,J=2.4Hz,1H),8.52(d,J=2.4Hz,1H),4.44(q,J=6.4Hz,1H),4.13(s,2H),2.15(d,J=12.2Hz,2H),1.98(s,4H),1.82(d,J=13.7Hz,2H),1.43(s,9H)
LC/MS:405(M+Na)
步驟B:製備(1R,3s,5S)-3-(N-(5-氯-3-硝基吡啶-2-基)-2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
依製備例2之步驟B的相同方法,使用(1R,3s,5S)-3-((5-氯-3-硝基吡啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(3.20公克,8.36毫莫耳),得到標題化合物(1.17公克)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.68(s,1H),8.36(d,J=2.4Hz,1H),4.29(d,J=29.6Hz,2H),4.16-4.12(m,2H),3.94(t,J=8.5Hz,1H),2.56(d,J=27.2Hz,1H),1.98(s,2H),1.72-1.65(m,3H),1.52-1.49(m,1H),1.46(s,9H),1.33-1.24(m,4H)
LC/MS:483(M+H),505(M+Na)
步驟C:製備(1R,3s,5S)-3-(7-氯-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
依製備例2之步驟C的相同方法,使用(1R,3s,5S)-3-(N-(5-氯-3-硝基吡啶-2-基)-2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(1.17公克,2.42毫莫耳),得到標題化合物(0.77公克)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-D6)δ 12.14(br s,1H),8.14(d,J=2.1Hz,1H),7.50(d,J=2.1Hz,1H),5.27(q,J=9.6Hz,1H),4.22(d,J=34.2Hz,2H),2.26-2.18(m,4H),1.95(d,J=39.7Hz,2H),1.85(s,2H),1.47(s,9H)
LC/MS:407(M+H)
步驟D:製備(1R,3s,5S)-3-(7-氯-1-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
依製備例2之步驟D的相同方法,使用(1R,3s,5S)-3-(7-氯-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(0.72公克,1.78毫莫耳),得到標題化合物(0.75公克)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.17(d,J=2.1Hz,1H),7.49(d,J=2.1Hz,1H),5.59-5.51(m,1H),4.36(d,J=58.0Hz,1H),3.64(s,3H),2.37(m,3H),2.27-2.19(m,2H),2.12-1.98(m,4H),1.56(s,9H)
LC/MS:443(M+Na)
步驟E:製備4-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-氯-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽
依製備例2之步驟E的相同方法,使用(1R,3s,5S)-3-(7-氯-1-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(590毫克,1.40毫莫耳),得到標題化合物(440毫克)。
製備例7:製備7-溴-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽
步驟A:製備4-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將4-((3-硝基吡啶-2-基)胺基)醯胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.00公克,3.10毫莫耳)溶解於CH3CN(20毫升)中,於該溶液內加入NBS(0.552公克,3.10毫莫耳)並在室溫下攪拌18小時。將反應溶液減壓濃縮後,以EtOAc稀釋殘餘物,再使用碳酸氫鈉水溶液洗滌,有機層經無水硫酸鈉乾燥,並減壓濃縮。將殘餘物藉由MPLC純化,得到標題化合物(1.23公克)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.53(d,J=2.4Hz,1H),8.40(d,J=2.4Hz,1H),8.10(d,J=7.2Hz,1H),4.31~4.28(m,1H),4.10-4.04(m,2H),3.01~2.95(m,2H),2.05~2.03(m,2H),1.52-1.48(2H),1.46(s,9H)
LC/MS:433,435(M+Na)
步驟B:製備4-(N-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例2之步驟B的相同方法,使用4-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.23公克,3.07毫莫耳),得到標題化合物(0.880公克)。
LC/MS:523,525(M+Na)
步驟C:製備4-(7-溴-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例2之步驟C的相同方法,使用4-(N-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.880公克,
1.755毫莫耳),得到標題化合物(0.480公克),其未經純化直接用於下一個反應。
LC/MS:447,449(M+Na)
步驟D:製備4-(7-溴-1-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)-3,3-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例1之步驟E的相同方法,使用4-(7-溴-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.480公克,1.129毫莫耳),獲得殘餘物,再將該殘餘物藉由MPLC純化,得到標題化合物(0.335公克)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.29(d,J=1.2Hz,1H),7.63(d,J=1.6Hz,1H),5.51~5.49(m,1H),4.31~4.27(m,2H),3.63(s,3H),2.87~2.83(m,4H),1.65(br s,2H),1.52(s,9H)
LC/MS:461,463(M+Na)
步驟E:製備7-溴-4-(哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽
依製備例1之步驟F的相同方法,使用4-(7-溴-1-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)-哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.335公克,0.763毫莫耳),得到標題化合物(0.314公克),其未經純化直接用於下一個反應。
LC/MS:338,340(M+H)
製備例8:製備1-甲基-2,3-二側氧基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈二鹽酸鹽
步驟A:製備4-(7-氰基-1-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例4之步驟B的相同方法,使用製備例7中所獲得之7-溴-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(0.120公克,0.273毫莫耳),得到標題化合物(0.098公克)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.52(d,J=1.5Hz,1H),7.73(d,J=1.5Hz,1H),5.55~5.50(m,1H),4.31~4.30(m,2H),3.67(s,3H),2.84~2.77(m,4H),1.67-1.65(m,2H),1.51(s,9H)
LC/MS:408(M+Na)
步驟B:製備1-甲基-2,3-二側氧基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈二鹽酸鹽
依製備例1之步驟F的相同方法,使用4-(7-氰基-1-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.098公克,0.254毫莫耳),得到標題化合物(0.091公克),其未經純化直接用於下一個反應。
LC/MS:286(M+H)
製備例9:製備7-乙醯基-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽
步驟A:製備4-(7-(1-乙氧基乙烯基)-1-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(148毫克,0.410毫莫耳)、肆(三苯基膦)鈀(40毫克,0.034毫莫耳)及1,4-二噁烷(10毫升)加入製備例7中所獲得之7-溴-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(0.150公克,0.341毫莫耳)中,並於100℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫,透過矽藻土過濾,並將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由MPLC純化,得到標題化合物(0.134公克)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.50(d,J=2.0Hz,1H),7.70(d,J=2.0Hz,1H),5.64~5.60(m,1H),4.73(d,J=3.0Hz,1H),4.36(d,J=3.0Hz,1H),4.30~4.28(m,2H),3.99(q,J=7.0Hz,2H),3.67(s,3H),2.91~2.89(m,4H),1.67-1.65(m,2H),1.52(s,9H),1.47(t,J=7.0Hz,3H)
LC/MS:453(M+Na)
步驟B:製備7-乙醯基-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽
依製備例1之步驟F的相同方法,使用4-(7-(1-乙氧基乙烯基)-1-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.134公克,0.311毫莫耳),得到標題化合物(0.111公克),其未經純化直接用於下一個反應。
LC/MS:303(M+H)
製備例10:製備7-溴-1-甲基-2,3-二側氧基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-甲腈二鹽酸鹽
步驟A:製備4-((5-溴-6-氯-3-硝基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例5之步驟A的相同方法,使用製備例3之步驟A中所獲得的4-((6-氯-3-硝基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.00公克,2.80毫莫耳),得到標題化合物(1.08公克)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.62(s,1H),8.16(d,J=5.6Hz,1H),4.33~4.27(m,1H),4.15-4.09(m,2H),3.06~3.01(m,2H),2.09~2.07(m,2H),1.55-1.52(m,2H),1.50(s,9H)
LC/MS:457,459(M+Na)
步驟B:製備4-((5-溴-6-氰基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例4之步驟B的相同方法,使用4-((5-溴-6-氯-3-硝基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.500公克,1.148毫莫耳),得到標題化合物(0.201公克)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.69(s,1H),8.05(d,J=7.5Hz,1H),4.33~4.28(m,1H),4.17-4.12(m,2H),3.05~3.00(m,2H),2.09~2.07(m,2H),1.55-1.52(m,2H),1.50(s,9H)
LC/MS:523,525(M+Na)
步驟C:製備4-(N-(5-溴-6-氰基-3-硝基吡啶-2-基)-2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例2之步驟B的相同方法,使用4-((5-溴-6-氰基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.370公克,0.868毫莫耳),得到標題化合物(0.251公克)。
LC/MS:548,550(M+Na)
步驟D:製備4-(7-溴-6-氰基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例2之步驟C的相同方法,使用4-(N-(5-溴-6-氰基-3-硝基吡啶-2-基)-2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.251公克,0.477毫莫耳),得到標題化合物(0.215公克),其未經純化直接用於下一個反應。
LC/MS:472,474(M+Na)
步驟E:製備4-(7-溴-6-氰基-1-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例1之步驟E的相同方法,使用4-(7-溴-6-氰基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.215公克,0.477毫莫耳),獲得殘餘物,再將該殘餘物藉由MPLC純化,得到標題化合物(0.114公克)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.29(d,J=1.2Hz,1H),7.63(d,J=1.6Hz,1H),5.51~5.49(m,1H),4.31~4.27(m,2H),3.63(s,3H),2.87~2.83(m,4H),1.65(br s,2H),1.52(s,9H)
LC/MS:486,488(M+Na)
步驟F:製備7-溴-1-甲基-2,3-二側氧基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-甲腈二鹽酸鹽
依製備例1之步驟F的相同方法,使用4-(7-溴-6-氰基-1-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.114公克,0.246毫莫耳),得到標題化合物(0.107公克),其未經純化直接用於下一個反應。
LC/MS:364,366(M+H)
製備例11:製備7-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮鹽酸鹽
步驟A:製備4-((5,6-二氯-3-硝基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將製備例4之步驟A中所獲得的4-((6-氯-3-硝基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.5公克,4.20毫莫耳)溶解於CH3CN(50毫升)中,於其內加入NCS(0.842公克,6.31毫莫耳),接著在50℃攪拌5小時。將反應混合物減壓濃縮,以EtOAc稀釋,並使用碳酸氫鈉水溶液及鹽
水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮,然後將殘餘物藉由MPLC純化,得到標題化合物(1.57公克)。
LC/MS:413,415(M+Na)
步驟B:製備4-(N-(5,6-二氯-3-硝基吡啶-2-基)-2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例2之步驟B的相同方法,使用4-((5,6-二氯-3-硝基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.920公克,2.351毫莫耳),得到標題化合物(1.05公克)。
LC/MS:513,515(M+Na)
步驟C:製備4-(6,7-二氯-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例2之步驟C的相同方法,使用4-(N-(5,6-二氯-3-硝基吡啶-2-基)-2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(220毫克,0.448莫耳),得到標題化合物(0.186公克),其未經純化直接用於下一個反應。
LC/MS:437,439(M+Na)
步驟D:製備4-(6,7-二氯-1-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例1之步驟E的相同方法,使用4-(6,7-二氯-1-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.186公克,0.448毫莫耳),獲得殘餘物,再將該殘餘物藉由MPLC純化,得到標題化合物(0.121公克)。
LC/MS:451.453(M+Na)
步驟E:製備4-(7-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將4-(6,7-二氯-1-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.090公克,0.210毫莫耳)、(2-氟苯基)硼酸(44毫克,0.314毫莫耳)、2M碳酸鈉水溶液(0.314毫升)及肆(三苯基膦)鈀(24毫克,0.02毫莫耳)溶解於1,4-二噁烷(5毫升)中,並於90℃攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫,並透過矽藻土過濾,再將濾液減壓濃縮。將殘餘物藉由MPLC純化,得到標題化合物(89毫克)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.62(s,1H),7.49~7.46(m,2H),7.32~7.28(m,1H),7.24~7.20(m,2H),5.48~5.45(m,1H),4.30~4.20(m,2H),3.67(s,3H),2.81(br s,4H),1.67(br s,2H),1.44(s,9H)
LC/MS:511(M+Na)
步驟F:製備7-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮鹽酸鹽
依製備例1之步驟F的相同方法,使用4-(7-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.089公克,0.182毫莫耳),得到標題化合物(80毫克),其未經純化直接用於下一個反應。
LC/MS:389(M+H)
製備例12:製備1-乙基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽
步驟A:製備4-(1-乙基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例1之步驟E的相同方法,使用製備例1之步驟D中所獲得的4-(2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(50毫克,0.144毫莫耳)及碘乙烷(17.50微升,0.217毫莫耳),得到標題化合物(50毫克)。
LC/MS:375(M+H)
步驟B:製備1-乙基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽
依製備例1之步驟F的相似方法,使用4-(1-乙基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(50毫克,0.134毫莫耳),得到標題化合物(36毫克),其未經純化直接用於下一個反應。
LC/MS:275(M+H)
製備例13:製備1-異丁基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽
步驟A:製備4-(1-異丁基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例1之步驟E的相同方法,使用製備例1之步驟D中所獲得的4-(2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(50毫克,0.144毫莫耳)及1-溴-2-甲基丙烷(29.7毫克,0.217毫莫耳),得到標題化合物(26毫克)。
LC/MS:403(M+H)
步驟B:製備1-異丁基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽
依製備例1之步驟F的相似方法,使用4-(1-異丁基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(26毫克,0.065毫莫耳),得到標題化合物(19毫克)。
LC/MS:303(M+H)
製備例14:製備1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲醛
依製備例1之步驟E的相同方法,使用2-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(100毫克,0.628毫莫耳),得到標題化合物(100毫克)。
LC/MS:174(M+H)
製備例15:製備1-甲基-1H-吲哚-5-甲醛
依製備例1之步驟E的相同方法,使用1H-吲哚-5-甲醛(100毫克,0.689毫莫耳),得到標題化合物(109毫克)。
LC/MS:160(M+H)
製備例16:製備6-(1-氯乙基)喹啉
步驟A:製備1-(喹啉-6-基)乙-1-醇
將1-(喹啉-6-基)乙-1-酮(500毫克,2.90毫莫耳)溶解於MeOH(5,808微升)中,在0℃下於其內加入硼氫化鈉(165毫克,4.36毫莫耳),接著攪拌數小時。藉由將水加入反應混合物中以終止反應後,使用EtOAc萃取該反應混合物3次。有機層經無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮,然後將殘餘物藉由MPLC純化,得到標題化合物(312毫克)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.81(dd,J=3.9,1.1Hz,2H),8.16-7.99(m,2H),7.82(dd,J=8.7,1.8Hz,1H),5.15(q,J=6.4Hz,1H),1.60(d,J=6.9Hz,3H)
LC/MS:175(M+H)
步驟B:製備6-(1-氯乙基)喹啉
將1-(喹啉-6-基)乙-1-醇(312毫克,1.791毫莫耳)溶解於DCM中,在0℃下於其內加入SOCl2(196微升,2.69毫莫耳),接著攪拌1小時。藉由將水加入反應混合物中以終止反應後,使用EtOAc萃取該反應混合物3次。有機層經無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮,然後將殘餘物藉由MPLC純化,得到標題化合物(300毫克)。
LC/MS:193(M+H)
製備例17:製備7-氯-4-((2R,5S)-2,5-二甲基哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽
步驟A:製備(2R,5S)-4-((5-氯-3-硝基吡啶-2-基)胺基)-2,5-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯
將5-氯-2-氟-3-硝基吡啶(306毫克,1.73毫莫耳)及(2R,5S)-4-胺基-2,5-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯醋酸鹽(500毫克,1.73毫莫耳)溶解於DMF(20毫升)中,於其內加入DIPEA(0.606毫升,3.47毫莫耳),接著攪拌3小時。藉由將水加入反應混合物中以終止反應後,使用EtOAc萃取該反應混合物3次。有機層經無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮,然後將殘餘物藉由MPLC純化,得到標題化合物(500毫克,75%)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.53(d,J=6.4Hz,1H),8.44(d,J=2.0Hz,1H),8.38(d,J=1.6Hz,1H),4.59~4.55(m,1H),4.39~4.33(m,1H),3.98~3.95(m,1H),2.87~2.81(m,1H),2.13~2.08(m,1H),1.99~1.96(m,2H),1.50(s,9H),1.22(d,J=6.0Hz,3H),0.96(d,J=6.4Hz,3H)
LC/MS:329(M+H-t-Bu)
步驟B:製備(2R,5S)-4-((3-胺基-5-氯吡啶-2-基)胺基)-2,5-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(2R,5S)-4-((5-氯-3-硝基吡啶-2-基)胺基)-2,5-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(330毫克,0.857毫莫耳)溶解於MeOH(10毫升)中,於其內加入鋅(1.12公克,17.2毫莫耳)及氯化銨(0.460公克,8.57毫莫耳),接著於70℃攪拌3小時。使用矽藻土墊過濾後,減壓濃縮反應混合物,得到標題化合物(304毫克),其係直接用於下一個反應。
LC/MS:355(M+H)
步驟C:製備(2R,5S)-4-(7-氯-1-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)-2,5-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯
將(2R,5S)-4-((3-胺基-5-氯吡啶-2-基)胺基)-2,5-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(304毫克,0.857毫莫耳)溶解於DCE(10毫升)中,於其內加入2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(0.144毫升,1.29毫莫耳)及DIPEA(0.449毫升,2.57毫莫耳),接著於室溫攪拌12小時,再於70℃攪拌過週末。藉由將水加入反應混合物中以終止反應後,使用DCM萃取反應混合物3次。有機層經無水硫酸鎂乾燥,並減壓濃縮,得到標題化合物(209毫克),其係直接用於下一個反應。
LC/MS:309(M+H-t-Bu)
步驟D:製備(2R,5S)-4-(7-氯-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)-2,5-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例1之步驟E的相似方法,使用(2R,5S)-4-(7-氯-1-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)-2,5-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(209毫克,0.511毫莫耳),得到標題化合物(81毫克,38%)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.21(d,J=2.0Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),5.36~5.31(m,1H),4.04~3.93(m,2H),3.64(s,3H),3.07~2.95(m,2H),2.76~2.69(m,1H),1.85~1.80(m,1H),1.52(s,9H),1.25(d,J=6.0Hz,3H),0.78(d,J=6.4Hz,3H)
LC/MS:367(M+H-t-Bu),445(M+Na)
步驟E:製備7-氯-4-((2R,5S)-2,5-二甲基哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽
依製備例1之步驟F的相似方法,使用(2R,5S)-4-(7-氯-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)-2,5-二甲基哌啶-1-羧酸第三丁酯(81毫克,0.192毫莫耳),得到標題化合物(68毫克,99%)。
LC/MS:323(M+H)
製備例18:製備7-氯-1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽
步驟A:製備4-((5-氯-6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將製備例3之步驟A中所獲得的4-((6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.15公克,3.42毫莫耳)溶解於CH3CN(30毫升)中,於其內加入NCS,接著於60℃攪拌72小時。將反應混合物冷卻至室溫後,減壓濃縮。殘餘物使用EtOAc及碳酸氫鈉水溶液稀釋,有機層經無水硫酸鈉乾燥,並減壓濃縮。將殘餘物藉由MPLC純化,得到標題化合物(770毫克,61%)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.38(s,1H),8.14(d,J=7.0Hz,1H),4.40~4.35(m,1H),4.08(br s,2H),3.03(d,J=10.5Hz,2H),2.57(s,3H),2.08~2.06(m,2H),1.55~1.51(m,2H),1.50(s,9H)
LC/MS:393(M+H)
步驟B:製備4-((3-胺基-5-氯-6-甲基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例17之步驟B的相似方法,使用4-((5-氯-6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(310毫克,0.836毫莫耳),得到標題化合物(271毫克,95%)。
LC/MS:341(M+H)
步驟C:製備4-(7-氯-6-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例17之步驟C的相似方法,使用4-((3-胺基-5-氯-6-甲基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(271毫克,0.795毫莫耳),得到標題化合物(314毫克,99%)。
LC/MS:339(M+H-t-Bu)
步驟D:製備4-(7-氯-1,6-二甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例1之步驟E的相似方法,使用4-(7-氯-6-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(314毫克,0.795毫莫耳),得到標題化合物(271毫克,83%)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.46(s,1H),5.50(s,1H),4.35~4.24(m,2H),3.61(s,3H),2.87~2.85(m,4H),2.61(s,3H),1.65(br s,2H),1.52(s,9H)
LC/MS:431(M+Na),353(M+H-t-Bu)
步驟E:製備7-氯-1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽
依製備例1之步驟F的相似方法,使用4-(7-氯-1,6-二甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(271毫克,0.663毫莫耳),得到標題化合物(221毫克,97%)。
LC/MS:309(M+H)
製備例19:製備7-溴-1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽
步驟A:製備4-((5-溴-6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將製備例3之步驟A中所獲得的4-((6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(4.90公克,14.57毫莫耳)溶解於CH3CN(146毫升)中,於其內加入NBS,接著在室溫下攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫後,減壓濃縮。殘餘物使用EtOAc及碳酸氫鈉水溶液稀釋,有機層經無水硫酸鈉乾燥,並減壓濃縮。將殘餘物藉由MPLC純化,得到標題化合物(6.05公克,92%)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.52(s,1H),8.12(d,J=7.3Hz,1H),4.37(m,1H),4.08(br s,2H),3.03(t,J=11.9Hz,2H),2.61(s,3H),2.08-2.06(m,2H),1.58(s,3H),1.53(dd,J=12.8,4.0Hz,2H),1.50(s,9H)
LC/MS:437(M+Na)
步驟B:製備4-((3-胺基-5-溴-6-甲基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例17之步驟B的相似方法,使用4-((5-溴-6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1,000毫克,2.41毫莫耳),得到標題化合物(811毫克,87%)。
LC/MS:385,387(M+H)
步驟C:製備4-(7-溴-6-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例17之步驟C的相似方法,使用4-((3-胺基-5-溴-6-甲基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(811毫克,2.11毫莫耳),得到標題化合物(925毫克,99%)。
LC/MS:439,441(M+H)
步驟D:製備4-(7-溴-1,6-二甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例1之步驟E的相似方法,使用4-(7-溴-6-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(925毫克,2.11毫莫耳),得到標題化合物(732毫克,77%)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.61(s,1H),5.49(s,1H),4.35~4.24(m,2H),3.61(s,3H),2.87~2.85(m,4H),2.65(s,3H),1.64(br s,2H),1.52(s,9H)
LC/MS:475,477(M+Na)
步驟E:製備7-溴-1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽
依製備例1之步驟F的相似方法,使用4-(7-溴-1,6-二甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(732毫克,1.62毫莫耳),得到標題化合物(631毫克,100%)。
LC/MS:353,355(M+H)
製備例20:製備6-乙醯基-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮鹽酸鹽
步驟A:製備4-((3-胺基-6-氯吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依實施例17之步驟B的相似方法,使用製備例4之步驟A中所獲得的4-((6-氯-3-硝基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(7.86公克,22.03毫莫耳),得到標題化合物(4.4公克,61%)。
LC/MS:271(M+H-t-Bu),349(M+Na)
步驟B:製備4-(6-氯-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例17之步驟C的相似方法,使用4-((3-胺基-6-氯吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(4.4公克,13.46毫莫耳),得到標題化合物(5.13公克),其係直接用於下一個反應。
LC/MS:281(M+H-t-Bu)
步驟C:製備4-(6-氯-1-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例1之步驟E的相似方法,使用4-(6-氯-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(5.13公克,13.47毫莫耳),得到標題化合物(3.91公克,74%)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.47(d,J=8.5Hz,1H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),5.47~5.42(m,1H),4.36~4.26(m,2H),3.64(s,3H),2.91~2.84(m,4H),1.66~1.65(m,2H),1.52(s,9H)
LCMS:417(M+Na)
步驟D:製備4-(6-(1-乙氧基乙烯基)-1-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例9之步驟A的相同方法,使用4-(6-氯-1-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(150毫克,0.38毫莫耳),得到標題化合物(143毫克,87%)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.48(d,J=8.5Hz,1H),5.52(br s,1H),5.32(d,J=1.5Hz,1H),4.41~4.34(m,3H),4.01(q,J=7.0Hz,2H),3.65(s,3H),3.00~2.93(m,4H),1.71~1.69(m,2H),1.52(s,9H)
LC/MS:375(M+H-t-Bu),453(M+Na)
步驟E:製備6-乙醯基-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮鹽酸鹽
依製備例1之步驟F的相同方法,使用4-(6-(1-乙氧基乙烯基)-1-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(143毫克,0.332毫莫耳),得到標題化合物(113毫克),其未經純化直接用於下一個反應。
LC/MS:303(M+H)
製備例21:製備6-氯-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮鹽酸鹽
依製備例1之步驟F的相同方法,使用製備例20之步驟C中所獲得的4-((6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(500毫克,1.27毫莫耳),得到標題化合物(450毫克,99%),其未經純化直接用於下一個反應。
LC/MS:337(M+H)
製備例22:製備6-甲氧基-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽
步驟A:製備4-((6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例4之步驟A的相同方法,使用2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(1.00公克,5.30毫莫耳),得到標題化合物(1.80公克,96%)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.66(d,J=7.0Hz,1H),8.33(d,J=9.2Hz,1H),6.09(d,J=9.2Hz,1H),4.33-4.26(m,1H),4.07(br s,2H),3.97(s,3H),3.04(t,J=11.3Hz,2H),2.09(d,J=10.1Hz,2H),1.62-1.57(m,2H),1.50(s,9H)
LC/MS:375(M+Na)
步驟B:製備4-((3-胺基-6-甲氧基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例17之步驟B的相似方法,使用4-((6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.80公克,5.11毫莫耳),得到標題化合物(1.65公克,73%),其未經純化直接用於下一個反應。
LC/MS:345(M+Na)
步驟C:製備4-(6-甲氧基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例17之步驟C的相似方法,使用4-((3-胺基-6-甲氧基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.21公克,3.72毫莫耳),得到標題化合物(750毫克,54%),其係直接用於下一個反應。
LC/MS:399(M+Na)
步驟D:製備4-(6-甲氧基-1-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例1之步驟E的相似方法,使用4-(6-甲氧基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(750毫克,3.72毫莫耳),得到標題化合物(600毫克,77%)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.50(d,J=8.9Hz,1H),6.68(d,J=8.9Hz,1H),5.49-5.44(m,1H),4.33(d,J=61.0Hz,2H),
3.94(s,3H),3.63(s,3H),2.99-2.82(m,4H),1.71(d,J=10.1Hz,2H),1.49(s,9H)
LC/MS:335(M+Na-tBu),413(M+Na)
步驟E:製備6-甲氧基-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽
依製備例1之步驟F的相似方法,使用4-(6-甲氧基-1-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(600毫克,1.54毫莫耳),得到標題化合物(550毫克,90%),其係直接用於下一個反應。
LC/MS:291(M+H)
製備例23:製備1,8-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮鹽酸鹽
步驟A:製備4-((4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例4之步驟B的相同方法,使用2-氟-4-甲基-3-硝基吡啶(1.56公克,9.99毫莫耳),得到標題化合物(3.32公克,99%)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.14(d,J=5.0Hz,1H),7.45(d,J=7.0Hz,1H),6.50(d,J=5.0Hz,1H),4.31~4.28(m,1H),4.06(br s,2H),3.04~2.99(m,2H),2.56(s,3H),2.08~2.06(m,2H),1.52(s,9H),1.51~1.44(m,2H)
LC/MS:337(M+H)
步驟B:製備4-((3-胺基-4-甲基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例17之步驟B的相似方法,使用4-((4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.5公克,4.46毫莫耳),得到標題化合物(1.35公克,99%),其未經純化直接用於下一個反應。
LC/MS:307(M+H)
步驟C:製備4-((3-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)-4-甲基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例1之步驟C的相似方法,使用4-((3-胺基-4-甲基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.35公克,4.41毫莫耳),得到標題化合物(1.67公克,93%)。
LC/MS:407(M+H)
步驟D:製備4-(8-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將4-((3-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯胺基)-4-甲基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(930毫克,2.29毫莫耳)及DIPEA(2.0毫升,11.4毫莫耳)溶解於DCE(15毫升)中,並於70℃攪拌24小時。將反應混合物冷卻至室溫,減壓濃縮,並藉由MPLC純化,得到標題化合物(34毫克,4%)。
LC/MS:305(M+H-t-Bu)
步驟E:製備4-(1,8-二甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例1之步驟E的相似方法,使用4-(8-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(34毫克,0.094毫莫耳),得到標題化合物(35毫克,99%)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.24(d,J=5.0Hz,1H),7.12(d,J=5.0Hz,1H),5.74(br s,1H),4.31~4.22(m,2H),4.13(s,3H),2.96~2.94(m,4H),2.61(s,3H),1.65~1.62(m,2H),1.52(s,9H)
LC/MS:397(M+Na)
步驟F:製備1,8-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮鹽酸鹽
依製備例1之步驟F的相似方法,使用4-(1,8-二甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(35毫克,0.093毫莫耳),得到標題化合物(29.2毫克,100%)。
LC/MS:275(M+H)
製備例24:製備4-((1R,3r,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-氯-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽
步驟A:製備(1R,3r,5S)-3-((5-氯-3-硝基吡啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
依製備例4之步驟A的相同方法,使用5-氯-2-氟-3-硝基吡啶(1.00公克,5.66毫莫耳)及3-胺基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(1.41公克,6.23毫莫耳),得到標題化合物(2.11公克,97%)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.38(d,J=2.7Hz,1H),8.32(d,J=2.3Hz,1H),7.93(d,J=7.8Hz,1H),4.74-4.69(m,1H),4.31(br s,2H),2.04-2.01(m,4H),1.80(q,J=7.0Hz,2H),1.71-1.60(m,2H),1.48(s,9H)
LC/MS:383(M+H)
步驟B:製備(1R,3r,5S)-3-((3-胺基-5-氯吡啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
依製備例17之步驟B的相似方法,使用(1R,3r,5S)-3-((5-氯-3-硝基吡啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(2.11公克,5.49毫莫耳),得到標題化合物(1.88公克,97%),其未經純化直接用於下一個反應。
LC/MS:375(M+Na)
步驟C:製備(1R,3r,5S)-3-(7-氯-1-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯
將(1R,3r,5S)-3-((3-胺基-5-氯吡啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(1.88公克,5.33毫莫耳)及DIPEA(5.58毫升,32.00毫莫耳)溶解於DCM(300毫升)中,於其內緩慢加入2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(1.79毫升,15.98毫莫耳),同時維持在0℃。加熱至50℃後,將反應混合物攪拌18小時。反應完成後,反應混合物以飽和氯化銨水溶液萃取,有機層經硫酸鎂乾燥並減壓蒸餾,得到濃縮之混合物。使用所獲得之混合物,依製備例1之步驟E的相同方法,得到標題化合物(1.50公克,67%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-D6)δ 8.20(s,1H),7.95(d,J=1.8Hz,1H),5.83(br s,1H),4.16(br s,2H),3.48(s,3H),2.81-2.72(m,2H),2.01-1.98(m,2H),1.81-1.68(m,2H),1.49(s,9H)
LC/MS:421(M+H)
步驟D:製備4-((1R,3r,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-氯-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮鹽酸鹽
依製備例1之步驟F的相似方法,使用(1R,3r,5S)-3-(7-氯-1-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(1.50公克,3.56毫莫耳),得到標題化合物(1.25公克,98%),其係直接用於下一個反應。
LC/MS:321(M+H)
製備例25:製備6-異丙氧基-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽
步驟A:製備4-((6-異丙氧基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將2,6-二氟-3-硝基吡啶(2公克,12.49毫莫耳)及4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.502公克,12.49毫莫耳)溶解於異丙醇中,於其內加入DIPEA(4.36毫升,24.99毫莫耳),接著於70℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫,減壓濃縮,並藉由MPLC純化,得到標題化合物(3.775公克)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.28(d,J=9.1Hz,1H),6.00(d,J=9.1Hz,1H),5.25(t,J=6.2Hz,1H),3.85-4.45(4H),3.01(s,2H),2.03(q,J=4.1Hz,2H),1.46(s,9H),1.35(d,6H)
LC/MS:381(M+H)
步驟B:製備4-((3-胺基-6-異丙氧基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例17之步驟B的相似方法,使用4-((6-異丙氧基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(3.755公克,9.87毫莫耳),得到標題化合物(1.07公克)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 6.87(d,J=7.8Hz,1H),5.87(d,J=8.2Hz,1H),5.07-5.00(m,1H),4.29(s,1H),4.00(d,J=10.5Hz,3H),2.94(t,J=11.4Hz,2H),2.74(s,1H),2.06(q,J=4.1Hz,2H),1.46(s,9H),1.38(d,J=9.1Hz,2H),1.34-1.30(m,6H)
LC/MS:351(M+H)
步驟C:製備4-(6-異丙氧基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例17之步驟C的相似方法,使用4-((3-胺基-6-異丙氧基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.07公克,3.05毫莫耳),得到標題化合物(1.2公克)。
LC/MS:405(M+H)
步驟D:製備4-(6-異丙氧基-1-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例17之步驟D的相似方法,使用4-(6-異丙氧基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.256公克,3.11毫莫耳),得到標題化合物(870毫克)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.48(d,J=8.9Hz,1H),6.64-6.62(m,1H),5.43(s,1H),5.17-5.13(m,1H),4.29(d,J=29.3Hz,2H),3.62(s,3H),2.89(d,J=11.0Hz,4H),1.67(d,J=20.8Hz,2H),1.51(s,9H),1.40(d,J=6.1Hz,6H)
LC/MS:419(M+H)
步驟E:製備6-異丙氧基-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽
依製備例17之步驟E的相似方法,使用4-(6-異丙氧基-1-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(870毫克,2.079毫莫耳),得到標題化合物(668毫克)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.44(d,J=8.7Hz,1H),6.59(dd,J=8.7,0.9Hz,1H),5.41(d,J=7.8Hz,1H),5.18(q,J=6.1Hz,1H),3.69(d,J=0.9Hz,2H),3.59(s,3H),3.27(d,J=10.1Hz,2H),2.80-2.70(m,4H),1.67(d,J=9.6Hz,2H),1.40-1.39(m,6H)
LC/MS:319(M+H)
製備例26:製備7-氟-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽
步驟A:製備4-((5-氟-3-硝基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例25之步驟A的相似方法,使用2,6-二氟-3-硝基吡啶(2公克,12.49毫莫耳)及4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.502公克,12.49毫莫耳),得到標題化合物(4.2公克)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.35(d,J=3.2Hz,1H),8.18(dd,J=8.0,3.0Hz,1H),8.02(d,J=6.9Hz,1H),4.31-4.27(m,1H),
4.05(d,J=11.0Hz,2H),2.98(t,J=11.9Hz,2H),2.04(d,J=10.5Hz,2H),1.52-1.49(m,2H),1.46(s,9H)
LC/MS:341(M+H)
步驟B:製備4-((3-胺基-5-氟吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例17之步驟B的相似方法,使用4-((5-氟-3-硝基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(4.2公克,12.34毫莫耳),得到標題化合物(2.67公克)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.56(d,J=2.7Hz,1H),6.67(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),4.00(d,J=11.9Hz,2H),3.70(s,1H),3.32(s,2H),2.94(t,J=12.1Hz,2H),2.08-2.03(m,2H),1.45(s,9H),1.35-1.29(m,2H)
LC/MS:311(M+H)
步驟C:製備4-(7-氟-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例17之步驟C的相似方法,使用4-((3-胺基-5-氟吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.67公克,8.60毫莫耳),得到標題化合物(3.0公克)。
LC/MS:365(M+H)
步驟D:製備4-(7-氟-1-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例17之步驟D的相似方法,使用4-(7-氟-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(3公克,8.23毫莫耳),得到標題化合物(1.92公克)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.09(d,J=2.7Hz,1H),7.26(d,J=2.7Hz,1H),5.46(s,1H),4.28(s,2H),3.59(s,3H),2.88-2.80(m,4H),1.62(s,2H),1.47(d,J=15.1Hz,9H)
LC/MS:379(M+H)
步驟E:製備7-氟-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽
依製備例17之步驟E的相似方法,使用4-(7-氟-1-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.915公克,5.06毫莫耳),得到標題化合物(1.27公克)。
LC/MS:279(M+H)
製備例27:製備1-甲基-2,3-二側氧基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-羧酸甲酯二鹽酸鹽
步驟A:製備6-((1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)胺基)-5-硝基菸鹼酸甲酯
依製備例4之步驟A的相同方法,使用6-氯-5-菸鹼酸甲酯(10.00公克,46.20毫莫耳),得到標題化合物(17.56公克,98%)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 9.01(d,J=10.1Hz,2H),8.47(d,J=7.0Hz,1H),4.47(br s,1H),4.12(br s,2H),3.95(s,3H),3.03(t,J=11.1Hz,2H),2.10(d,J=12.2Hz,2H),1.61-1.51(m,2H),1.50(s,9H)
LC/MS:325(M-tBu+2H),403.2(M+Na)
步驟B:製備5-胺基-6-((1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)胺基)菸鹼酸甲酯
依製備例17之步驟B的相似方法,使用6-((1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)胺基)-5-硝基菸鹼酸甲酯(17.20公克,45.20毫莫耳),得到標題化合物(15.84公克,99%),其未經純化直接用於下一個反應。
LC/MS:351(M+H)
步驟C:製備4-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-羧酸甲酯
依製備例17之步驟C的相似方法,使用5-胺基-6-((1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)胺基)菸鹼酸甲酯(15.84公克,45.20毫莫耳),得到標題化合物(8.50公克,46%),其係直接用於下一個反應。
LC/MS:427(M+Na)
步驟D:製備4-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-2,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-羧酸甲酯
依製備例1之步驟E的相似方法,使用4-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-羧酸甲酯(8.50公克,21.02毫莫耳),得到標題化合物(4.51公克,51%)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.82(d,J=1.8Hz,1H),8.05(d,J=1.8Hz,1H),5.55(br s,1H),4.27(br s,2H),3.98(s,3H),3.66(s,3H),2.86-2.81(m,4H),1.67-1.59(m,2H),1.49(s,9H)
LC/MS:431(M+Na)
步驟E:製備1-甲基-2,3-二側氧基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-羧酸甲酯二鹽酸鹽
依製備例1之步驟F的相似方法,使用4-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-2,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-羧酸甲酯(4.50公克,10.75毫莫耳),得到標題化合物(35毫克,99%),其係直接用於下一個反應。
LC/MS:319(M+H)
製備例28:製備1,7-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽
步驟A:製備4-((5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將2-氯-5-甲基-3-硝基吡啶(10.00公克,57.90毫莫耳)及4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(12.19公克,60.80毫莫耳)溶解於DMF(300毫升)中,於其內加入三乙胺(12.12毫升),接著於100℃攪拌20小時。將反應混合物冷卻至室溫後,藉由減壓蒸餾以濃縮反應混合物。將濃縮之混合物溶解於乙醚中,並使用飽和氯化銨水溶液萃取。之後,有機層經無水硫酸鎂乾燥,並減壓蒸餾。將濃縮之混合物藉由MPLC純化,得到標題化合物(4.21公克,22%)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.27(d,J=8.5Hz,2H),8.05(d,J=6.4Hz,1H),4.36-4.35(m,1H),4.08(br s,2H),3.03(t,J=11.4Hz,2H),2.29(s,3H),2.12-2.04(m,2H),1.54-1.50(m,11H)
LC/MS:403.2(M+Na),325.1(M-tbu+2H)
步驟B:製備4-((3-胺基-5-甲基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
依製備例17之步驟B的相似方法,使用4-((5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(4.21公克,12.52毫莫耳),得到標題化合物(3.64公克,95%),其未經純化直接用於下一個反應。
LC/MS:307.2(M+H)
步驟C:製備4-(1,7-二甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將4-((3-胺基-5-甲基吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(3.64公克,11.88毫莫耳)及三乙胺(6.62毫升,47.50毫莫耳)溶解於DCE(150毫升)中,在0℃下於其內緩慢加入2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(2.65毫升,23.76毫莫耳),接著於60℃攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫後,使用飽和氯化銨水溶液萃取。有機層經無水硫酸鎂乾燥,得到濃縮之混合物。使用該濃縮之混合物,依製備例1之步驟E的相似方法,得到標題化合物(1.80公克,41%)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.08(s,1H),7.32(s,1H),5.55(br s,1H),4.43-4.12(m,3H),3.63(s,3H),2.95-2.81(m,5H),2.44(s,3H),1.52(s,9H)
LC/MS:397.2(M+Na)
步驟D:製備1,7-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽
依製備例1之步驟F的相似方法,使用4-(1,7-二甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.80公克,4.81毫莫耳),得到標題化合物(1.65公克,99%),其係直接用於下一個反應。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ 9.14(d,J=9.6Hz,1H),8.52(d,J=9.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.65(s,1H),5.52(t,J=11.9Hz,1H),3.45(s,3H),3.34(d,J=11.9Hz,2H),3.03(q,J=12.3Hz,2H),2.88(dd,J=22.4,12.3Hz,2H),2.34(s,3H),1.76(d,J=12.8Hz,2H)
LC/MS:275.1(M+H)
製備例29:製備N,1-二甲基-2,3-二側氧基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺二鹽酸鹽
步驟A:製備4-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-2,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-羧酸
將製備例27之步驟D中所獲得的4-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-2,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-羧酸甲
酯(3.90公克,9.32毫莫耳)及溴化鋰(4.05公克,46.60毫莫耳)溶解於THF(90毫升)與蒸餾水(10毫升)中,於其內加入三乙胺(6.50毫升,46.60毫莫耳),接著於60℃攪拌18小時。將反應混合物冷卻至室溫,藉由減壓蒸餾以進行濃縮,然後以EtOAc及蒸餾水萃取。使用1N HCl水溶液將水層酸化至pH 2至3,然後經由含有10%MeOH之DCM溶液萃取為有機層。將所獲得之有機層經無水硫酸鎂乾燥並減壓蒸餾,得到標題化合物(2.48公克)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-D6)δ 13.49(br s,1H),8.71(s,1H),8.06(s,1H),5.51(s,1H),4.10(br s,2H),3.55(s,3H),2.88(br s,2H),2.58(d,J=12.5Hz,2H),1.63(d,J=11.9Hz,2H),1.45(s,9H)
LC/MS:403.1(M-H)
步驟B:製備4-(1-甲基-7-(甲基胺甲醯基)-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將4-(1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-2,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-羧酸(100毫克,0.247毫莫耳)溶解於DCM中,於其內加入DIPEA(130微升,0.742毫莫耳)及HATU(282毫克,0.742毫莫耳),接著在室溫下攪拌3小時。反應完成後,將反應混合物以EtOAc及蒸餾水萃取。將所獲得之有機層經無水硫酸鎂乾燥,並減壓蒸餾,得到標題化合物(100毫克)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.52(d,J=2.3Hz,1H),8.02(d,J=1.8Hz,1H),6.43(d,J=4.6Hz,1H),5.44-5.62(1H),4.15-4.38(1H),3.66(s,3H),3.06(d,J=5.0Hz,3H),2.81(t,J=10.3Hz,4H),1.64-1.53(m,8H),1.49(d,J=3.2Hz,9H),1.44(d,J=6.9Hz,8H)
LC/MS:418(M-H)
步驟C:製備N,1-二甲基-2,3-二側氧基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺二鹽酸鹽
依製備例1之步驟F的相似方法,使用4-(1-甲基-7-(甲基胺甲醯基)-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(100毫克,0.240毫莫耳),得到標題化合物(75毫克),其係直接用於下一個反應。
LC/MS:318(M+H)
製備例30:製備1-甲基-2,3-二側氧基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺二鹽酸鹽
步驟A:製備4-(7-胺甲醯基-1-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將製備例29之步驟A中所獲得的4-(1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-2,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-羧酸(200毫克,0.495毫莫耳)溶解於DCM中,於其內加入亞硫醯氯(54.1微升,0.742毫莫耳),接著於75℃攪拌5小時。反應完成後,將反應混合物減壓蒸餾,並溶解於無水THF中。在0℃下於其內緩慢加入氫氧化銨(553微升,14.19毫莫耳),接著於室溫攪拌1小時。反應完成後,將反應混合物以EtOAc及蒸餾水萃取。將所獲得之有機層經無水硫酸鎂乾燥並減壓蒸餾,得到標題化合物(75毫克)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.90(d,J=1.8Hz,1H),8.43-8.40(m,1H),5.97-6.95(2H),5.86(s,1H),4.63(s,2H),4.00(s,3H),3.18(d,J=8.7Hz,4H),1.96(d,J=10.1Hz,2H),1.81(s,9H)
LC/MS:404(M-H)
步驟B:製備1-甲基-2,3-二側氧基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺二鹽酸鹽
依製備例1之步驟F的相似方法,使用4-(7-胺甲醯基-1-甲基-2,3-二側氧基-2,3-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(75毫克,0.186毫莫耳),得到標題化合物(56毫克),其係直接用於下一個反應。
LC/MS:304(M-H)
實施例1:製備甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
將製備例1中所獲得之1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮鹽酸鹽(18毫克,0.054毫莫耳)及二異丙基(0.019毫升,0.11毫莫耳)與4-(三氟甲氧基)苯甲醛(0.015毫升,0.11毫莫耳)溶解於二氯甲烷(5毫升)中,於其內加入三乙醯氧基硼氫化鈉(57毫克,0.27毫莫耳),接著在室溫下攪拌18小時。將反應物以碳酸氫鈉水溶液稀釋,並使用二氯甲烷萃取3次。有機層經無水硫酸鎂乾燥,並減壓濃縮,將殘餘物藉由製備型TLC純化,得到標題化合物(22毫克)。
1H NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.30~8.29(m,1H),7.51(d,1H),7.43(d,2H),7.24~7.19(m,3H),5.47~5.43(m,1H),3.65(s,3H),3.62(s,2H),3.10~3.03(m,4H),2.28~2.24(m,2H),1.65~1.63(m,2H)
LC/MS:435(M+H),457(M+Na)
實施例2:製備1,6-二甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相同方法,使用製備例3中所獲得之1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(34毫克,0.109毫莫耳)及4-(三氟甲氧基)苯甲醛(41.6毫克,0.19毫莫耳),得到標題化合物(42毫克)。
1H NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.44(d,J=8.5Hz,2H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),7.20(d,J=8.0Hz,2H),7.06(d,J=8.5Hz,1H),5.49~5.45(m,1H),3.62(s,3H),3.62(s,2H),3.11~3.02(m,4H),2.60(s,3H),2.30~2.25(m,2H),1.63~1.61(m,2H)
LC/MS:449(M+H)
實施例3:製備乙基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例12中所獲得之1-乙基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(36毫克,0.104毫莫耳),得到標題化合物(22毫克)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.24(dd,J=4.6,1.4Hz,1H),7.57-7.47(m,1H),7.41(d,J=8.7Hz,2H),7.22-7.14(m,3H),5.44(t,J=12.1Hz,1H),4.21(q,J=7.2Hz,2H),3.64(s,2H),3.25-3.00(m,4H),2.29(t,J=13.3Hz,2H),1.62(d,J=8.7Hz,2H),1.35(t,J=7.3Hz,3H)
LC/MS:449(M+H)
實施例4:製備異丁基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例13中所獲得之1-異丁基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(19毫克,0.051毫莫耳),得到標題化合物(22毫克)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.24(dd,J=4.6,1.4Hz,1H),7.45(dd,J=8.2,0.9Hz,1H),7.40(d,J=8.7Hz,2H),7.16(q,J=4.3Hz,3H),5.50-5.35(1H),4.02(d,J=7.3Hz,2H),3.58(s,2H),3.13-2.91(m,4H),2.32-2.12(m,3H),1.70-1.53(m,2H),1.02(q,J=6.9Hz,
6H)
LC/MS:477(M+H)
實施例5:製備1,6-二甲基-4-(1-(萘-1-基甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例3中所獲得之1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(30毫克,0.086毫莫耳)及1-萘醛(0.012毫升,0.086毫莫耳),得到標題化合物(9.7毫克)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.49-8.35(1H),7.89-7.81(1H),7.81-7.70(1H),7.49(d,J=7.8Hz,3H),7.45-7.37(1H),7.34(d,J=8.2Hz,1H),7.02(s,1H),5.55-5.37(1H),4.01(s,2H),3.58(s,3H),3.07(s,4H),2.55(s,3H),2.31(s,2H),1.66-1.48(2H)
LC/MS:415(M+H)
實施例6:製備4-(1-((2-氯喹啉-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例3中所獲得之1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(30毫克,0.086毫莫耳)及2-氯喹啉-3-甲醛(16.55毫克,0.086毫莫耳),得到標題化合物(12.2毫克)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.38(s,1H),8.00(d,J=8.2Hz,1H),7.86(d,J=8.2Hz,1H),7.78-7.62(m,1H),7.55(t,J=7.5Hz,1H),7.37(d,J=8.2Hz,1H),7.04(d,J=8.2Hz,1H),5.63-5.42(m,1H),3.82(s,2H),3.70-3.52(m,3H),3.24-3.00(m,4H),2.58(s,3H),2.52-2.34(2H),1.74-1.55(m,2H)
LC/MS:450(M+H)
實施例7:製備4-(1-((1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例3中所獲得之1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(30毫克,0.086毫莫耳)及製備例14中所獲得之1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲醛(14.97毫克,0.086毫莫耳),得到標題化合物(1.5毫克)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.63(d,J=7.3Hz,1H),7.35(d,J=8.2Hz,1H),7.28(d,J=7.8Hz,2H),7.18(t,J=7.3Hz,1H),7.12(t,J=7.3Hz,1H),7.02(d,J=8.2Hz,1H),5.32(d,J=30.2Hz,1H),4.11(q,J=7.2Hz,2H),3.73(d,J=23.8Hz,3H),3.60(d,J=15.6Hz,3H),3.45-3.18(m,4H),1.66(d,J=8.7Hz,2H)
LC/MS:432(M+H)
實施例8:製備1,6-二甲基-4-(1-((1-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例3中所獲得之1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(30毫克,0.086毫莫耳)及製備例15中所獲得之1-甲基-1H-吲哚-5-甲醛(13.75毫克,0.086毫莫耳),得到標題化合物(23.6毫克)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.58(s,1H),7.34(d,J=8.2Hz,1H),7.29(d,J=9.1Hz,2H),7.10-6.95(m,2H),6.45(d,J=3.2
Hz,1H),5.52-5.31(m,1H),3.89-3.77(m,3H),3.76(s,2H),3.59(t,J=6.6Hz,3H),3.19-2.94(m,4H),2.56(t,J=12.8Hz,3H),2.41-2.10(m,2H),1.57(d,J=10.5Hz,2H)
LC/MS:418(M+H)
實施例9:製備1,6-二甲基-4-(1-(喹啉-4-基甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例3中所獲得之1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(30毫克,0.086毫莫耳)及喹啉-4-甲醛(0.011毫升,0.086毫莫耳),得到標題化合物(20毫克)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.87(d,J=4.1Hz,1H),8.33(d,J=8.2Hz,1H),8.12(d,J=8.7Hz,1H),7.80-7.62(m,1H),7.62-7.53(m,1H),7.51(d,J=4.1Hz,1H),7.36(d,J=8.2Hz,1H),7.10-6.95(1H),5.47(t,J=11.9Hz,1H),4.02(s,2H),3.59(s,3H),3.21-2.96(m,4H),2.55(d,J=14.2Hz,3H),2.47-2.26(m,2H),1.64-1.48(2H)
LC/MS:416(M+H)
實施例10:製備4-(1-([1,1’-聯苯]-2-基甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例3中所獲得之1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(30毫克,0.086毫莫耳)及[1,1'-聯苯]-2-甲醛(0.014毫升,0.086毫莫耳),得到標題化合物(23毫克)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.59(d,J=7.3Hz,1H),7.52-7.37(4H),7.37-7.32(m,3H),7.29(d,J=7.3Hz,1H),7.25(t,J=3.4Hz,2H),7.00(d,J=8.2Hz,1H),5.46-5.25(m,1H),3.58(s,3H),3.43(s,2H),3.09-2.84(m,4H),2.61-2.46(3H),2.08(t,J=11.4Hz,2H),1.80-1.59(m,2H),1.54(d,J=11.0Hz,2H)
LC/MS:441(M+H)
實施例11:製備1-甲基-2,3-二側氧基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-甲腈
依實施例1之相似方法,使用製備例4中所獲得之1-甲基-2,3-二側氧基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-甲腈二鹽酸鹽(36毫克,0.100毫莫耳)及4-(三氟甲氧基)苯甲醛(41.6毫克,0.19毫莫耳),得到標題化合物(26毫克)。
1H NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.64(d,J=8.5Hz,1H),7.57(d,J=8.5Hz,1H),7.44(d,J=8.5Hz,2H),7.20(d,J=8.0Hz,2H),7.06(d,J=8.5Hz,1H),5.38~5.31(m,1H),3.67(s,3H),3.61(s,2H),3.05~2.93(m,4H),2.28~2.24(m,2H),1.64~1.62(m,2H)
LC/MS:460(M+H)
實施例12:製備4-(1-(2-氯苯甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例3中所獲得之1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(30毫克,0.086毫莫耳)及2-氯苯甲醛(18毫克,0.13毫莫耳),得到標題化合物(21毫克)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.63(d,J=7.3Hz,1H),7.38(q,J=8.3Hz,2H),7.30-7.27(m,1H),7.20(t,J=7.5Hz,1H),7.06(d,J=8.2Hz,1H),5.51-5.47(m,1H),3.73(s,2H),3.62(s,3H),3.12-
3.06(m,4H),2.60(s,3H),2.40-2.34(m,2H),1.92(s,1H),1.62(d,J=11.9Hz,2H)
LC/MS:399(M+H)
實施例13:製備4-(1-(3-氯苯甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例3中所獲得之1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(30毫克,0.086毫莫耳)及3-氯苯甲醛(18毫克,0.13毫莫耳),得到標題化合物(18毫克)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.41-7.38(m,2H),7.29-7.24(m,3H),7.06(d,J=8.2Hz,1H),5.48-5.43(m,1H),3.62(s,3H),3.59(s,2H),3.06-3.01(m,3H),2.62(d,J=14.6Hz,3H),2.28-2.06(m,2H),1.94(s,1H),1.70-1.61(m,2H)
LC/MS:399(M+H)
實施例14:製備4-(1-(4-氯苯甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
將製備例3中所獲得之1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮鹽酸鹽(30毫克,0.086毫莫耳)、1-(溴甲基)-4-氯苯(0.018毫克,0.86毫莫耳)及DIPEA(0.02毫升,0.11毫莫耳)溶解於二氯甲烷(5毫升)中,並於室溫下攪拌6小時。將反應混合物以EtOAc稀釋並使用鹽水洗滌,有機層經無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。將殘餘物藉由MPLC純化,得到標題化合物(31毫克)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.34-7.28(m,5H),7.05(d,J=7.9Hz,1H),5.45(d,J=11.3Hz,1H),3.62(s,3H),3.58(s,2H),3.04(q,J=12.3Hz,4H),2.58(d,J=17.1Hz,3H),2.26-2.22(m,2H),1.92(s,1H),1.70-1.60(m,2H)
LC/MS:399(M+H)
實施例15:製備4-(1-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例3中所獲得之1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮鹽酸鹽(30毫克,0.086毫莫耳)及2-甲氧基煙鹼醛(26毫克,0.19毫莫耳),得到標題化合物(15毫克)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.09(d,J=3.4Hz,1H),7.80(d,J=6.7Hz,1H),7.40(d,J=7.9Hz,1H),7.06(d,J=8.2Hz,1H),6.93(dd,J=7.2,5.0Hz,1H),5.48(t,J=11.7Hz,1H),3.99(s,3H),3.62(s,5H),3.12-3.06(m,4H),2.61(d,J=11.6Hz,3H),2.37-2.33(m,2H),1.63(d,J=10.4Hz,2H)
LC/MS:396(M+H)
實施例16:製備4-(1-((6-氟吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例3中所獲得之1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(30毫克,0.086毫莫耳)及6-氟吡啶-2-甲醛(6-fluoropicolinaldehyde)(36毫克,0.29毫莫耳),得到標題化合物(21毫克)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.18(s,1H),7.93-7.89(m,1H),7.41-7.39(m,1H),7.06(d,J=4.0Hz,1H),6.95(dd,J=8.2,2.7
Hz,1H),5.50-5.45(m,1H),3.62(s,4H),3.61(s,2H),3.06-3.00(m,5H),2.59(s,3H),2.30-2.25(m,2H)
LC/MS:384(M+H),406(M+Na)
實施例17:製備4-(1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例3中所獲得之1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(30毫克,0.086毫莫耳)及6-氟煙鹼醛(36毫克,0.29毫莫耳),得到標題化合物(11毫克)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.19-8.11(m,1H),7.49-7.39(m,1H),7.10-7.00(m,3H),5.54-5.43(m,1H),3.64(s,2H),3.63-3.48(m,3H),3.10(qd,J=12.3,3.7Hz,2H),3.00(d,J=11.6Hz,2H),2.63-2.58(m,3H),2.34-2.19(m,2H),1.65-1.45(m,2H)
LC/MS:384(M+H)
實施例18:製備1,6-二甲基-4-(1-(4-苯氧基苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例3中所獲得之1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(30毫克,0.086毫莫耳)及4-苯氧基苯甲醛(17.13毫克,0.086毫莫耳),得到標題化合物(28毫克)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.37-7.29(m,5H),7.10-7.06(m,1H),7.03-6.99(m,3H),6.96(dt,J=9.1,2.4Hz,2H),5.43(t,J=11.9Hz,1H),3.59(s,2H),3.58(s,3H),3.10-3.00(m,4H),2.60-2.54(m,3H),2.27-2.21(m,2H),1.60-1.57(m,2H)
LC/MS:457(M+H)
實施例19:製備1,6-二甲基-4-(1-(萘-2-基甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例3中所獲得之1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(30毫克,
0.086毫莫耳)及2-萘醛(13.49毫克,0.086毫莫耳),得到標題化合物(15毫克)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.83-7.78(m,4H),7.56(dd,J=8.7,1.4Hz,1H),7.51-7.42(m,2H),7.35(d,J=8.2Hz,1H),7.01(t,J=8.9Hz,1H),5.48-5.42(m,1H),3.76(s,2H),3.62(d,J=28.8Hz,3H),3.10-3.02(m,4H),2.58(d,J=9.6Hz,3H),2.30-2.24(m,2H),1.59(d,J=11.4Hz,2H)
LC/MS:415(M+H)
實施例20:製備4-(1-(異喹啉-5-基甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例3中所獲得之1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(30毫克,0.086毫莫耳)及異喹啉-5-甲醛(46毫克,0.29毫莫耳),得到標題化合物(35毫克)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 9.27(s,1H),8.59(d,J=5.8Hz,1H),8.23(d,J=5.8Hz,1H),7.92(d,J=8.2Hz,1H),7.74(d,J=7.0Hz,1H),7.58(t,J=7.5Hz,1H),7.05(d,J=8.2Hz,1H),5.48(t,
J=11.9Hz,1H),4.00(s,2H),3.61(s,3H),3.10-3.06(m,3H),2.58(s,3H),2.37-2.32(m,2H),1.84(s,2H),1.63-1.60(m,2H)
LC/MS:438(M+Na)
實施例21:製備1,6-二甲基-4-(1-(3-苯氧基苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例3中所獲得之1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(30毫克,0.086毫莫耳)及3-苯氧基苯甲醛(0.015毫升,0.086毫莫耳),得到標題化合物(28毫克)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.37-7.26(m,4H),7.14-7.05(m,3H),7.01(dt,J=8.7,1.3Hz,3H),6.89(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),5.43-5.36(m,1H),3.59(s,2H),3.58(s,3H),3.08-3.02(m,4H),2.56(d,J=23.3Hz,3H),2.23(t,J=11.7Hz,2H),1.58(d,J=8.7Hz,2H)
LC/MS:457(M+H)
實施例22:製備4-(1-(3-氯苯甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例1中所獲得之1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮鹽酸鹽(30毫克,0.10毫莫耳)及3-氯苯甲醛(43毫克,0.30毫莫耳),得到標題化合物(20毫克)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.30(d,J=4.3Hz,1H),7.51(d,J=7.9Hz,1H),7.40(s,1H),7.28-7.22(m,4H),5.43(t,J=12.1Hz,1H),3.64(s,3H),3.59(s,2H),3.06(q,J=12.3Hz,4H),2.27-2.23(m,2H),1.63(d,J=11.0Hz,2H)
LC/MS:385(M+H)
實施例23:製備4-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例3中所獲得之1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(30毫克,0.086毫莫耳)及苯甲醛(31毫克,0.29毫莫耳),得到標題化合物(8毫克)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.41-7.27(m,6H),7.05(d,J=8.2Hz,1H),5.45(t,J=12.1Hz,1H),3.63(d,J=14.0Hz,5H),3.11-3.05(m,3H),2.60(s,3H),2.28-2.24(m,3H),1.61(d,J=11.0Hz,2H)
LC/MS:365(M+H)
實施例24:製備1,6-二甲基-4-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
將製備例3中所獲得之1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(30毫克,0.086毫莫耳)及製備例16中所獲得之6-(1-氯乙基)喹啉(23.17毫克,0.086毫莫耳)溶解於DMF(2毫升)中,於其內加入碳酸鉀(45毫克,0.33毫莫耳),接著於90℃攪拌16小時。反應混合物以EtOAc稀釋,再使用鹽水洗滌,有機層經無水硫酸鎂乾燥,並減壓濃縮。將殘餘物藉由MPLC純化,得到標題化合物(22毫克)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.85(d,J=4.3Hz,2H),8.22-8.12(m,1H),8.04-8.02(m,2H),7.39(d,J=8.2Hz,1H),7.05(d,J=7.9Hz,1H),5.44(t,J=12.2Hz,1H),3.91-3.87(m,1H),3.69-3.59(m,4H),3.18(d,J=10.7Hz,1H),3.12-2.90(m,3H),2.64-2.60(m,3H),2.34-2.29(m,2H),1.53(d,J=6.7Hz,3H)
LC/MS:431(M+H)
實施例25:製備4-(1-(3-氯苯甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-2,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-甲腈
依實施例1之相似方法,使用製備例4中所獲得之1-甲基-2,3-二側氧基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-甲腈二鹽酸鹽(50毫克,0.155毫莫耳)及3-氯苯甲醛(33毫克,0.27毫莫耳),得到標題化合物(31毫克)。
1H NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.64(d,J=8.5Hz,1H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.32~7.28(m,3H),5.39~5.33(m,1H),3.67(s,3H),3.67(s,2H),3.12~2.98(m,4H),2.37~2.32(m,2H),1.66~1.64(m,2H)
LC/MS:410(M+H)
實施例26:製備1-甲基-4-(1-(萘-1-基甲基)哌啶-4-基)-2,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-甲腈
依實施例1之相似方法,使用製備例4中所獲得之1-甲基-2,3-二側氧基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-甲腈二鹽酸鹽(40毫克,0.124毫莫耳)及1-萘醛(19毫克,0.12毫莫耳),得到標題化合物(33毫克)。
1H NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.43(d,J=8.5Hz,1H),7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.81(d,J=8.0Hz,1H),7.63~7.51(m,5H),7.46~7.43(m,1H),5.40~5.35(m,1H),4.06(s,2H),3.66(s,3H),3.15~3.13(m,2H),3.032~2.95(m,2H),2.38~2.34(m,2H),1.64~1.62(m,2H)
LC/MS:426(M+H)
實施例27:製備7-氯-4-(1-(3-氯苯甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例2中所獲得之7-氯-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(40毫克,0.109毫莫耳)及3-氯苯甲醛(0.012毫升,0.109毫莫耳),得到標題化合物(15毫克)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.21(d,J=1.8Hz,1H),7.45(d,J=1.8Hz,1H),7.36(s,1H),7.25-7.20(m,3H),5.30(qd,J=7.9,4.1Hz,1H),3.59(s,3H),3.54(s,2H),3.01-2.92(m,4H),2.22-2.16
(m,2H),1.61-1.58(m,2H)
LC/MS:420(M+H)
實施例28:製備7-氯-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例2中所獲得之7-氯-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(40毫克,0.109毫莫耳)及4-(三氟甲氧基)苯甲醛(0.016毫升,0.109毫莫耳),得到標題化合物(22毫克)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.20(d,J=1.8Hz,1H),7.45(d,J=2.3Hz,1H),7.39(d,J=8.2Hz,2H),7.16(d,J=7.8Hz,2H),5.34-5.29(m,1H),3.59(s,3H),3.56(s,2H),3.01-2.92(m,4H),2.22-2.16(m,2H),1.58(s,2H)
LC/MS:469(M+H)
實施例29:製備7-氯-1-甲基-4-(1-(萘-1-基甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例2中所獲得之7-氯-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(50毫克,0.170毫莫耳)及1-萘醛(0.023毫升,0.170毫莫耳),得到標題化合物(48毫克)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.34(d,J=8.2Hz,1H),8.19(d,J=1.8Hz,1H),7.84(d,J=7.8Hz,1H),7.77(d,J=8.2Hz,1H),7.55-7.39(m,5H),5.34(tt,J=12.1,3.9Hz,1H),3.98(s,2H),3.59(d,J=12.8Hz,3H),3.09(d,J=11.4Hz,2H),2.97(qd,J=12.3,3.8Hz,2H),2.28(dd,J=11.9,10.1Hz,2H),1.58(d,J=10.1Hz,2H)
LC/MS:435(M+H)
實施例30:製備7-氯-1-甲基-4-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例2中所獲得之7-氯-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(50毫克,0.170毫莫耳)及3-(三氟甲基)苯甲醛(0.018毫升,0.136毫莫耳),得到標題化合物(56.7毫克)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.21(d,J=1.8Hz,1H),7.60-7.42(m,5H),5.31(d,J=3.7Hz,1H),3.62(s,2H),3.59(s,3H),3.02-2.94(m,4H),2.21(dd,J=13.0,11.2Hz,2H),1.61-1.57(m,2H)
LC/MS:453(M+H)
實施例31:製備7-氯-4-(3,3-二甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例5中所獲得之7-氯-4-(3,3-二甲基哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(47毫克,0.119毫莫耳)及4-(三氟甲氧基)苯甲醛(68毫克,0.36毫莫耳),得到標題化合物(49毫克)。
1H NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.20(d,J=2.0Hz,1H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),7.43(d,J=8.5Hz,2H),7.20(d,J=8.0Hz,2H),5.55~5.20(m,1H),3.64(s,3H),3.62~3.44(m,3H),3.10~3.03(m,1H),2.51~2.49(m,1H),2.21~2.04(m,2H),1.58~1.52(m,2H),1.24~1.17(2 s,3H),0.86~0.70(2 s,3H)
LC/MS:497(M+H)
實施例32:製備7-氯-1-甲基-4-((1R,3s,5S)-8-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例6中所獲得之4-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-氯-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(40毫克,0.10毫莫耳)及4-(三氟甲氧基)苯甲醛(58毫克,0.31毫莫耳),得到標題化合物(32毫克)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.26(d,J=4.6Hz,1H),7.50-7.46(m,4H),7.19(d,J=6.1Hz,1H),5.94(t,J=9.6Hz,1H),3.62(s,3H),3.51(s,2H),3.35(s,2H),2.33(dd,J=21.4,9.5Hz,2H),2.18-2.06(m,4H),1.94(d,J=7.6Hz,2H)
LC/MS:495(M+H)
實施例33:製備7-氯-1-甲基-4-(1-(喹啉-5-基甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例2中所獲得之7-氯-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(50毫克,0.170毫莫耳)及喹啉-5-甲醛(23.66毫克,0.150毫莫耳),得到標題化合物(20毫克)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.84(s,2H),8.21(d,J=1.8Hz,1H),8.01(q,J=3.8Hz,2H),7.80(t,J=7.8Hz,1H),7.45(d,J=1.8Hz,1H),5.34(tt,J=12.2,4.0Hz,1H),4.32(s,2H),3.60(d,J=9.6Hz,3H),3.14(d,J=11.4Hz,2H),3.05(qd,J=12.2,3.9Hz,2H),2.40-2.31(m,2H),1.62(d,J=9.1Hz,2H)
LC/MS:437(M+H)
實施例34:製備7-溴-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例7中所獲得之7-溴-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(314毫克,0.762毫莫耳)及4-(三氟甲氧基)苯甲醛(290毫克,1.524毫莫耳),得到標題化合物(296毫克)。
1H NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.33(d,J=2.0Hz,1H),7.61(d,J=2.0Hz,1H),7.42(d,J=8.5Hz,2H),7.20(d,J=8.0Hz,2H),5.36~5.32(m,1H),3.63(s,3H),3.60(s,2H),3.04~2.97(m,4H),2.25~2.20(m,2H),1.64~1.61(m,2H)
LC/MS:512,514(M+H)
實施例35:製備7-氯-4-(1-((5-氯萘-1-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例2中所獲得之7-氯-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(50毫克,0.170毫莫耳)及5-氯-1-萘醛(32.3毫克,0.170毫莫耳),得到標題化合物(48毫克)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.31(d,J=8.7Hz,1H),8.26-8.22(m,1H),8.19(d,J=2.3Hz,1H),7.59(dd,J=7.3,0.9Hz,1H),7.53(dd,J=14.0,6.2Hz,2H),7.44(dd,J=8.9,7.1Hz,2H),5.38-5.32
(m,1H),3.98(s,2H),3.58(s,3H),3.06(d,J=11.4Hz,2H),2.96(qd,J=12.3,4.2Hz,2H),2.32-2.27(m,2H),1.58(d,J=11.4Hz,2H)
LC/MS:470(M+H)
實施例36:製備1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
將7-溴-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮(30毫克,0.058毫莫耳)及1-甲基-4-(3,3,4,4-四甲基硼烷-1-基)-1H-吡唑(11.93毫克,0.058毫莫耳)溶解於DME中,於其內加入碳酸鈉水溶液(88微升,0.175毫莫耳)及肆(6.75毫克,5.84微莫耳),接著在氮氣下於110℃攪拌12小時。反應完成後,反應混合物以矽藻土過濾,並使用EtOAc萃取3次。有機層經無水硫酸鎂乾燥,並減壓濃縮。將殘餘物藉由MPLC純化,得到標題化合物(2毫克)。
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.46(d,J=2.1Hz,1H),8.12(d,J=2.3Hz,1H),7.95(d,J=2.3Hz,1H),7.86(s,1H),7.70(d,J=8.7Hz,1H),7.50(d,J=8.2Hz,1H),7.33(d,J=7.8Hz,1H),7.26(d,J=7.8Hz,1H),4.54(s,1H),4.48(s,1H),3.93(s,3H),3.72(d,J=21.5Hz,2H),3.65(s,3H),3.63(s,1H),3.12(d,J=13.7Hz,3H),2.40(s,1H),1.71(t,J=10.3Hz,2H)
LC/MS:515(M+H)
實施例37:製備7-氯-1-甲基-4-(1-((5,6,7,8-四氫萘-1-基)甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例2中所獲得之7-氯-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(50毫克,0.170毫莫耳)及5,6,7,8-四氫萘-1-甲醛(0.025毫升,0.170毫莫耳),得到標題化合物(41毫克)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.20(d,J=2.3Hz,1H),7.44(d,J=1.8Hz,1H),7.13(d,J=7.3Hz,1H),7.05(t,J=7.3Hz,1H),6.98(d,J=7.3Hz,1H),5.32(tt,J=12.0,4.0Hz,1H),3.59(s,3H),3.45(s,2H),3.02-2.88(m,4H),2.81(dt,J=15.6,6.3Hz,4H),2.21-2.12(m,2H),1.86-1.74(m,4H),1.57(d,J=15.6Hz,2H)
LC/MS:439(M+H)
實施例38:製備7-溴-1-甲基-2,3-二側氧基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-甲腈
依實施例1之相似方法,使用製備例10中所獲得之7-溴-1-甲基-2,3-二側氧基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-甲腈二鹽酸鹽(55毫克,0.126毫莫耳)及4-(三氟甲氧基)苯甲醛(68毫克,0.36毫莫耳),得到標題化合物(57毫克)。
1H NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.70(s,1H),7.43(d,J=8.5Hz,2H),7.20(d,J=8.5Hz,2H),5.29~5.23(m,1H),3.65(s,3H),3.61(s,2H),3.05~2.89(m,4H),2.28~2.23(m,2H),1.63~1.61(m,2H)
LC/MS:538,540(M+H)
實施例39:製備7-(2-氟苯基)-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例38之相似方法,使用實施例34中所獲得之7-溴-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪
-2,3-二酮(30毫克,0.058毫莫耳)及(2-氟苯基)硼酸(9.81毫克,0.070毫莫耳),得到標題化合物(21毫克)。
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 8.43(t,J=1.6Hz,1H),7.90(d,J=0.9Hz,1H),7.65-7.58(m,4H),7.55-7.51(m,2H),7.48(d,J=8.7Hz,2H),7.45-7.41(m,1H),7.33-7.27(m,2H),7.23(d,J=8.2Hz,3H),5.52(s,1H),3.28(m,3H),3.06-2.97(m,4H),2.27(t,J=11.7Hz,2H),1.70(d,J=10.5Hz,2H)
LC/MS:529(M+H)
實施例40:製備7-環丙基-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
將實施例34中所獲得之7-溴-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮(30毫克,0.058毫莫耳)及環丙基硼酸(6.02毫克,0.070毫莫耳)溶解於甲苯中,於其內加入磷酸三鉀(37.2毫克,0.175毫莫耳)、三環己基膦(5.84微升,3.51微莫耳)及Pd(OAc)2(0.787毫克,3.51微莫耳),接著在氮氣下於100℃攪拌12小時。反應完成後,反應混合物以矽藻土過濾並使用EtOAc萃取3次。有機層經無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。將殘餘物藉由MPLC純化,得到標題化合物(4.2毫克)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.04(d,J=1.8Hz,1H),
7.39(d,J=8.2Hz,2H),7.16(d,J=8.2Hz,2H),7.12(d,J=1.8Hz,1H),5.36(s,1H),3.59(s,3H),3.56(s,2H),3.05-2.98(m,4H),2.23-2.16(m,2H),1.99-1.93(m,1H),1.10-1.05(m,2H),0.74(td,J=5.7,4.6Hz,2H)
LC/MS:475(M+H)
實施例41:製備7-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例11中所獲得之7-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮鹽酸鹽(45毫克,0.106毫莫耳)及4-(三氟甲氧基)苯甲醛(68毫克,0.36毫莫耳),得到標題化合物(49毫克)。
1H NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.62(s,1H),7.56~7.52(m,2H),736~7.33(m,3H),7.28~7.24(m,1H),7.15(d,J=8.5Hz,2H),5.36~5.32(m,1H),3.67(s,3H),3.54(s,2H),3.04~2.95(m,4H),2.24~2.19(m,2H),1.68~1.61(m,2H)
LC/MS:563(M+H)
實施例42:製備7-氯-4-(1-(3-氯-4-氟苯甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例2中所獲得之7-氯-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(40毫克,0.109毫莫耳)及3-氯-4-氟苯甲醛(0.013毫升,0.109毫莫耳),得到標題化合物(34毫克)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.35(s,1H),8.20(d,J=1.8Hz,1H),7.47(d,J=1.8Hz,1H),7.44(dd,J=7.1,2.1Hz,1H),7.28(qd,J=4.4,2.3Hz,1H),7.11(t,J=8.5Hz,1H),5.41-5.34(m,1H),3.72(s,2H),3.59(s,3H),3.15-3.03(m,4H),2.45-2.39(m,2H),1.64(d,J=11.4Hz,2H)
LC/MS:438(M+H)
實施例43:製備7-氯-4-(1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例2中所獲得之7-氯-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(40毫克,
0.109毫莫耳)及3-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(0.017毫升,0.109毫莫耳),得到標題化合物(45毫克)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.21(d,J=2.3Hz,1H),7.50(d,J=1.8Hz,1H),7.46(d,J=1.8Hz,1H),7.29(qd,J=8.8,1.6Hz,2H),5.37-5.31(m,1H),3.59(d,J=1.8Hz,5H),3.06-2.96(m,4H),2.30-2.24(m,2H),1.63-1.59(m,2H)
LC/MS:504(M+H)
實施例44:製備7-環丙基-1-甲基-2,3-二側氧基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-甲腈
依實施例1之相似方法,使用實施例40中所獲得之7-環丙基-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮(30毫克,0.058毫莫耳),得到標題化合物(14毫克)。
1H-NMR(400MHz,METHANOL-D4)δ 7.47(d,J=8.7Hz,2H),7.22(d,J=7.3Hz,3H),5.30(s,1H),3.62(d,J=5.0Hz,2H),3.58(d,J=5.5Hz,3H),3.02(d,J=11.4Hz,2H),2.93-2.90(m,2H),2.29-2.23(m,3H),1.66(d,J=11.9Hz,2H),1.24-1.19(m,2H),0.96(t,J=5.0Hz,2H)
LC/MS:500(M+H)
實施例45:製備4-(1-(雙(3-氯苯基)甲基)哌啶-4-基)-7-氯-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
將製備例2中所獲得之7-氯-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(40毫克,0.11毫莫耳)、3,3'-(氯亞甲基)雙(氯苯)(44毫克,0.16毫莫耳)及碳酸鉀(45毫克,0.33毫莫耳)溶解於乙腈(2毫升)中,並於85℃回流攪拌4小時。反應混合物以EtOAc稀釋並使用鹽水洗滌,有機層經無水硫酸鎂乾燥並減壓濃縮。將殘餘物藉由MPLC純化,得到標題化合物(30毫克)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.24(s,1H),7.49-7.28(m,8H),5.36(t,J=11.4Hz,1H),4.42(s,1H),3.62(s,3H),3.02-2.96(m,4H),2.14-2.07(m,3H),1.56(d,J=9.8Hz,2H)
LC/MS:529(M+H)
實施例46:製備7-氯-4-(1-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二-6-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例2中所獲得之7-氯-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(30毫克,
0.08毫莫耳)及2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-6-甲醛(80毫克,0.49毫莫耳),得到標題化合物(28毫克)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.21(d,J=1.5Hz,1H),7.48(d,J=1.8Hz,1H),6.98(d,J=7.0Hz,1H),6.85-6.79(m,2H),5.32-5.27(m,1H),4.28(d,J=3.1Hz,4H),3.67(s,2H),3.62(d,J=10.7Hz,3H),3.50(s,2H),3.12-3.00(m,4H),2.31(t,J=11.4Hz,2H),1.61(d,J=11.6Hz,2H)
LC/MS:443(M+H)
實施例47:製備1-甲基-2,3-二側氧基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈
依實施例1之相似方法,使用製備例8中所獲得之1-甲基-2,3-二側氧基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈二鹽酸鹽(40毫克,0.112毫莫耳)及4-(三氟甲氧基)苯甲醛(42.5毫克,0.223毫莫耳),得到標題化合物(32毫克)。
1H NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.56(d,J=1.5Hz,2H),7.68(d,J=1.5Hz,1H),7.42(d,J=8.5Hz,2H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),5.39~5.35(m,1H),3.66(s,3H),3.60(s,2H),3.05~2.97(m,4H),2.25~2.20(m,2H),1.65~1.62(m,2H)
LC/MS:460(M+H)
實施例48:製備7-乙醯基-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例9中所獲得之7-乙醯基-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(65毫克,0.173毫莫耳)及4-(三氟甲氧基)苯甲醛(42.5毫克,0.223毫莫耳),得到標題化合物(62毫克)。
1H NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.85(d,J=1.5Hz,2H),8.06(d,J=1.5Hz,1H),7.44(d,J=8.5Hz,2H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),5.47~5.42(m,1H),3.70(s,3H),3.62(s,2H),3.06~3.04(m,4H),2.71(s,3H),2.28~2.23(m,2H),1.66~1.65(m,2H)
LC/MS:477(M+H)
實施例49:製備7-氯-4-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(4-三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例17中所獲得之7-氯-4-((2R,5S)-2,5-二甲基哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(34毫克,0.095毫莫耳)及4-(三氟甲氧基)苯甲醛(42.5毫克,0.223毫莫耳),得到標題化合物(34毫克,72%)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.20(d,J=2.5Hz,1H),7.49(d,J=2.0Hz,1H),7.42(d,J 8.5Hz,2H),7.18(d,J=8.0Hz,2H),5.35~5.31(m,1H),4.19(d,J=14.0Hz,1H),3.62(s,3H),3.48~3.41(m,1H),3.07~3.04(m,1H),2.66~2.64(m,1H),2.41~2.34(m,2H),2.28~2.26(m,1H),1.69~1.66(m,1H),1.27(d,J=6.0Hz,3H),1.12(d,J=6.4Hz,3H)
LC/MS:497(M+H)
實施例50:製備7-氯-1,6-二甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例18中所獲得之7-氯-1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(50毫克,0.145毫莫耳)及4-(三氟申氧基)苯甲醛(83毫克,0.435毫莫耳),得到標題化合物(58毫克,83%)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.45(s,1H),7.43(d,J 8.5Hz,2H),7.20(d,J=8.0Hz,2H),5.39~5.35(m,1H),3.61(s,3H),3.60
(s,2H),3.05~2.99(m,4H),2.65(s,3H),2.26~2.21(m,2H),1.62~1.60(m,2H)
LC/MS:483(M+H)
實施例51:製備7-溴-1,6-二甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例19中所獲得之7-溴-1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮鹽酸鹽(49毫克,0.126毫莫耳)及4-(三氟甲氧基)苯甲醛(72毫克,0.377毫莫耳),得到標題化合物(54毫克,81%)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.60(s,1H),7.43(d,J=8.5Hz,2H),7.20(d,J=8.0Hz,2H),5.39~5.34(m,1H),3.61(s,3H),3.60(s,2H),3.06~3.01(m,4H),2.69(s,3H),2.25~2.21(m,2H),1.65~1.60(m,2H)
LC/MS:527,529(M+H)
實施例52:製備7-氯-4-(1-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例2中所獲得之7-氯-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮鹽酸鹽(49毫克,0.148毫莫耳)及1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醛(51毫克,0.370毫莫耳),得到標題化合物(42毫克,68%)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.21(d,J=2.0Hz,1H),7.520-7.41(m,4H),5.31~5.26(m,1H),4.52~4.47(m,1H),3.62(s,3H),3.53(s,2H),3.09-2.97(m,4H),2.20~2.15(m,2H),1.64~1.62(m,2H),1.52(t,J=5.0Hz,6H)
LC/MS:417(M+H)
實施例53:製備6-乙醯基-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例20中所獲得之6-乙醯基-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮鹽酸鹽(48
毫克,0.142毫莫耳)及4-(三氟甲氧基)苯甲醛(67毫克,0.354毫莫耳),得到標題化合物(19毫克,28%)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.01(d,J=8.5Hz,1H),7.62(d,J=8.5Hz,1H),7.41(d,J=8.5Hz,2H),7.19(d,J=8.0Hz,2H),5.43~5.37(m,1H),3.69(s,3H),3.58(s,2H),3.14~3.06(m,4H),2.83(s,3H),2.25~2.21(m,2H),1.73~1.71(m,2H)
LC/MS:477(M+H)
實施例54:製備6-氯-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例21中所獲得之6-氯-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮鹽酸鹽(30毫克,0.10毫莫耳)及4-(三氟甲氧基)苯甲醛(39毫克,0.21毫莫耳),得到標題化合物(15毫克,31%)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.42(m,J=8.4Hz,3H),7.25-7.15(m,3H),5.30-5.24(m,1H),3.60(s,3H),3.58(s,2H),3.00-2.92(m,4H),2.27-2.08(m,2H),1.60-1.57(m,2H)
LC/MS:469.1(M+H),470.1(M+2H),471.1(M+3H)
實施例55:製備6-甲氧基-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例22中所獲得之6-甲氧基-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(30毫克,0.10毫莫耳)及4-(三氟甲氧基)苯甲醛(39毫克,0.21毫莫耳),得到標題化合物(21毫克,44%)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.45(d,J=8.7Hz,1H),7.35(d,J=8.2Hz,2H),7.15(d,J=8.2Hz,2H),6.65(d,J=8.7Hz,1H),5.32-5.26(m,1H),4.02(s,3H),3.58(d,J=5.9Hz,4H),3.53(s,2H),3.10-2.97(m,3H),2.16(t,J=11.9Hz,2H),1.64(d,J=11.4Hz,2H)
LC/MS:465.1(M+H)
實施例56:製備1,8-二甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例23中所獲得之1,8-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮鹽酸鹽(15毫克,
0.048毫莫耳)及4-(三氟甲氧基)苯甲醛(18毫克,0.097毫莫耳),得到標題化合物(18毫克,83%)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.29(d,J=5.0Hz,1H),7.44(d,J=8.5Hz,2H),7.20(d,J=8.5Hz,2H),7.12(d,J=4.5Hz,1H),5.60(br s,1H),4.11(s,3H),3.63(s,2H),3.15~3.13(m,2H),3.05~3.03(m,2H),2.61(s,3H),2.30~2.26(m,2H),1.64~1.61(m,2H),
LC/MS:449(M+H)
實施例57:製備7-氯-1-甲基-4-((1R,3r,5S)-8-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例24中所獲得之4-((1R,3r,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-氯-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(30毫克,0.084毫莫耳)及4-(三氟甲氧基)苯甲醛(48毫克,0.25毫莫耳),得到標題化合物(42毫克,84%)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.27(s,1H),7.54(d,J=7.0Hz,2H),7.51(s,1H),7.18(d,J=8.2Hz,2H),5.94-5.90(m,1H),4.10(s,2H),3.63(d,J=12.8Hz,3H),3.37(s,2H),3.01-2.96(m,2H),2.12(s,2H),1.83(d,J=7.6Hz,2H),1.34-1.29(m,2H)
LC/MS:495.1(M+H),517.1(M+Na)
實施例58:製備6-異丙氧基-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例25中所獲得之6-異丙氧基-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(30毫克,0.094毫莫耳)及4-(三氟甲氧基)苯甲醛(19.71毫克,0.104毫莫耳),得到標題化合物(28毫克)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 7.43(d,J=8.7Hz,1H),7.37(d,J=8.7Hz,2H),7.15(d,J=7.8Hz,2H),6.58(d,J=8.7Hz,1H),5.29(dd,J=11.4,5.0Hz,2H),3.58(s,3H),3.53(s,2H),3.04-2.98(m,4H),2.18-2.12(m,2H),1.64-1.61(m,2H),1.40(d,J=5.9Hz,6H)
LC/MS:493(M+H)
實施例59:製備7-氟-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例26中所獲得之7-氟-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮(30毫克,0.108毫莫耳)及4-(三氟甲氧基)苯甲醛(22.55毫克,0.119毫莫耳),得到標題化合物(38毫克)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.13(d,J=2.3Hz,1H),7.39(d,J=8.2Hz,2H),7.24(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.16(d,J=7.8Hz,2H),5.35-5.29(m,1H),3.58(s,3H),3.56(s,2H),3.03-2.93(m,4H),2.22-2.16(m,2H),1.58(s,2H)
LC/MS:453(M+H)
實施例60:製備1-甲基-2,3-二側氧基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-羧酸甲酯
依實施例1之相似方法,使用製備例27中所獲得之1-甲基-2,3-二側氧基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-羧酸甲酯二鹽酸鹽(300毫克,0.77毫莫耳)及4-(三氟甲氧基)苯甲醛(292毫克,1.53毫莫耳),得到標題化合物(261毫克,69%)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.89(d,J=5.5Hz,1H),8.07(d,J=6.1Hz,1H),7.43(d,J=7.6Hz,2H),7.20(d,J=7.9Hz,2H),5.44(t,J=11.4Hz,1H),4.01(s,3H),3.69(s,3H),3.60(s,2H),3.04-2.99(m,4H),2.24(t,J=11.9Hz,2H),1.64(d,J=9.2Hz,2H)
LC/MS:493.2(M+H)
實施例61:製備1,7-二甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例28中所獲得之1,7-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(50毫克,0.14毫莫耳)及4-(三氟甲氧基)苯甲醛(82毫克,0.43毫莫耳),得到標題化合物(58毫克,90%)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.08(s,1H),7.45(d,J=7.9Hz,2H),7.30(s,1H),7.20(d,J=7.9Hz,2H),5.43(t,J=11.6Hz,1H),3.68(s,2H),3.63(s,3H),3.13-3.07(m,4H),2.43(s,3H),2.33(t,J=12.1Hz,2H),1.64(d,J=11.3Hz,2H)
LC/MS:449.2(M+H),450.2(M+2H)
實施例62:製備1-甲基-2,3-二側氧基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-羧酸
依製備例29之步驟A的相似方法,使用實施例60中所獲得之1-甲基-2,3-二側氧基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-羧酸甲酯(230毫克,0.47毫莫耳),得到標題化合物(65毫克,29%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-D6)δ 8.73(s,1H),8.05(s,1H),7.48(d,J=8.2Hz,2H),7.35(d,J=7.9Hz,2H),5.33(s,1H),3.58(s,2H),3.54(s,3H),2.95(d,J=10.1Hz,2H),2.77(d,J=11.9Hz,2H),2.13(t,J=11.9Hz,2H),1.60(d,J=11.0Hz,2H)
LC/MS:479.1(M+H),480.2(M+2H)
實施例63:製備N-(2-(二甲基胺基)乙基)-1-甲基-2,3-二側氧基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
將實施例62中所獲得之1-甲基-2,3-二側氧基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-羧酸(15毫克,0.031毫莫耳)、HATU(18毫克,0.047毫莫耳)及N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(8毫克,0.094毫莫耳)溶解於DCM(1毫升)中,於其內加入DIPEA(12毫克,0.094毫莫耳),接著在室溫下攪拌3小時。使用DCM及蒸餾水萃取後,有機層經無水硫酸鎂乾燥並減壓蒸餾。殘餘物藉由MPLC純化,得到標題化合物(10毫克,58%)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.62(d,J=1.4Hz,1H),8.07(d,J=1.4Hz,1H),7.39(d,J=8.2Hz,2H),7.35(br s,1H),7.16(d,J=8.2Hz,2H),5.38(t,J=11.7Hz,1H),3.66(s,3H),3.61-3.56(m,4H),3.04-2.99(m,4H),2.65-2.52(m,2H),2.35(s,6H),2.19(t,J=11.9Hz,2H),1.60(d,J=8.7Hz,2H)
LC/MS:549.3(M+H),550.3(M+2H)
實施例64:製備N,N,1-三甲基-2,3-二側氧基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
依實施例63之相似方法,使用實施例62中所獲得之1-甲基-2,3-二側氧基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-羧酸(35毫克,0.073毫莫耳),得到標題化合物(32毫克,87%)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)d 8.30(d,J=1.8Hz,1H),7.62(d,J=1.8Hz,1H),7.38(d,J=8.2Hz,2H),7.16(d,J=7.8Hz,2H),5.42-5.36(m,1H),3.61(s,3H),3.57(s,2H),3.12(d,J=11.4Hz,6H),3.00-2.94(m,4H),2.21(t,J=12.1Hz,2H),1.62(d,J=11.0Hz,2H)
LC/MS:506.2(M+H),507.2(M+2H)
實施例65:製備N,1-二甲基-2,3-二側氧基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
依實施例1之相似方法,使用製備例29中所獲得之N,1-二甲基-2,3-二側氧基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺二鹽酸鹽(30毫克,0.095毫莫耳)及4-(三氟甲氧基)苯甲醛(0.016毫升,0.104毫莫耳),得到標題化合物(19毫克,41%)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.51(d,J=1.8Hz,1H),8.01(d,J=1.8Hz,1H),7.39(d,J=8.7Hz,2H),7.17(d,J=8.7Hz,2H),6.23(s,1H),5.39(d,J=12.3Hz,1H),3.65(s,3H),3.58(s,2H),3.07(d,J=4.6Hz,3H),3.02-2.95(m,4H),2.24-2.19(m,2H),1.61(d,J=8.2Hz,2H)
LC/MS:492(M+H)
實施例66:製備1-甲基-2,3-二側氧基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
依實施例1之相似方法,使用製備例30中所獲得之1-甲基-2,3-二側氧基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺二鹽酸鹽(30毫克,0.099毫莫耳)及4-(三氟甲氧基)苯甲醛(0.016毫升,0.109毫莫耳),得到標題化合物(20毫克,42%)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.57(d,J=1.8Hz,1H),8.05(d,J=1.8Hz,1H),7.39(d,J=8.2Hz,2H),7.17(d,J=8.2Hz,2H),5.38(s,1H),3.66(s,3H),3.57(s,2H),3.00(d,J=11.0Hz,4H),2.23-2.16(m,2H),1.44(dd,J=27.0,6.4Hz,2H)
LC/MS:478(M+H)
實施例67:製備4-(1-(3-氯苯甲基)哌啶-4-基)-1,7-二甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮
依實施例1之相似方法,使用製備例28中所獲得之1,7-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二鹽酸鹽(50毫克,0.14毫莫耳)及3-氯苯甲醛(61毫克,0.43毫莫耳),得到標題化合物(43毫克,75%)。
1H-NMR(500MHz,CHLOROFORM-D)δ 8.11(s,1H),7.41(s,1H),7.31-7.24(m,4H),5.40(t,J=11.6Hz,1H),3.63(s,3H),3.60(s,2H),3.12-3.01(m,4H),2.44(s,3H),2.26(t,J=11.4Hz,2H),1.62(d,J=11.3Hz,2H)
LC/MS:399.2(M+H)
實驗例:測量對DGKα酶之抑制作用
首先,由1X基質分析緩衝液(40mM MOPS(pH 7.2)、20mM MgCl2、1mM DTT、0.4mM CaCl2、3mM去氧膽酸鈉、100mM NaCl、0.1毫克/毫升BSA、0.12% NP-40)製備3X OAG(3mM)/ATP(0.45mM)基質溶液,並徹底渦旋(vortex)3分鐘以誘導洗滌劑-脂質微胞形成。然後,由2X酵素分析緩衝液(80mM MOPS(pH 7.2)、2mM DTT、200mM NaCl、0.2毫克/毫升BSA)製備3X DGKα(7.5nM)酵素溶液,並渦旋短時間。
製備好上述兩種溶液後,準備半量不透明96孔分析盤(half-area opaque 96-well assay plate),並將10μL之3X稀釋的化合物溶液(30μM至0μM)轉移至各孔。接下來,將10μL之3X DGKα酵素溶液轉移至同一分析盤中,藉由移液器(pipet)混合,然後再將10μL之3X OAG/ATP基質溶液加入分析盤中並充分混合。將分析盤於室溫下溫育(incubate)20分鐘以進行酵素反應。接下來,將15微升之ADP-Glo試劑添加至各孔中並藉由移液器混合,然後將分析盤於室溫下溫育40分鐘以消耗剩餘的ATPs。於此步驟後,加入30μL之激酶偵測試劑並混合,然後將分析盤於室溫下再溫育20分鐘,藉由Envision測量發光以計算各化合物之IC50值。
測量結果如表1所示(+:IC50>5μM,++:5μM>IC50>300nM,+++:IC50<300nM)。
Claims (6)
- 一種下式1之化合物,或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物:其中m表示0、1或2之整數;R1表示氫、鹵基、氰基(-CN)、烷基、烷氧基、烷基羰基或芳基;R2表示氫、鹵基、氰基、羧基(-COOH)、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、二烷基胺基烷基胺基羰基、環烷基、芳基或雜芳基;R3表示氫或烷基;R4表示烷基;R5表示烷基,或當m為2時,其可相互結合形成環;其中該雜芳基及雜環基具有一個或多個選自氮(N)、氧(O)及硫(S)之雜原子;以及該芳基、雜芳基、碳環基及雜環基可視需要經一個或多個選自鹵基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、芳基及芳氧基所組成群組之取代基取代。
- 如請求項1所述之化合物,或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物,其中m表示0、1或2之整數;R1表示氫、鹵基、氰基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基羰基或C6-C10芳基;R2表示氫、鹵基、氰基、羧基、C1-C7烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷氧基羰基、胺基羰基、C1-C7烷基胺基羰基、二(C1-C7烷基)胺基羰基、二(C1-C7烷基)胺基-C1-C7烷基胺基羰基、C3-C7環烷基、C6-C10芳基或具有1至3個選自N及O之雜原子的5-至10-員雜芳基;R3表示氫或C1-C7烷基;R4表示C1-C7烷基;R5表示C1-C7烷基,或者當m為2時,其可相互結合形成C2-C4環;其中該芳基、雜芳基、碳環基及雜環基可為未經取代或經1至3個選自鹵基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、鹵基-C1-C7烷基、鹵基-C1-C7烷氧基、C6-C10芳基及C6-C10芳氧基所組成群組之取代基取代。
- 如請求項1所述之化合物,或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物,其中該式1化合物係選自下列群組:甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;1,6-二甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;乙基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;異丁基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;1,6-二甲基-4-(1-(萘-1-基甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;4-(1-((2-氯喹啉-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;4-(1-((1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;1,6-二甲基-4-(1-((1-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;1,6-二甲基-4-(1-(喹啉-4-基甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;4-(1-([1,1'-聯苯]-2-基甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;1-甲基-2,3-二側氧基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-甲腈;4-(1-(2-氯苯甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;4-(1-(3-氯苯甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;4-(1-(4-氯苯甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;4-(1-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;4-(1-((6-氟吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;4-(1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;1,6-二甲基-4-(1-(4-苯氧基苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;1,6-二甲基-4-(1-(萘-2-基甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;4-(1-(異喹啉-5-基甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;1,6-二甲基-4-(1-(3-苯氧基苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;4-(1-(3-氯苯甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;4-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;1,6-二甲基-4-(1-(1-(喹啉-6-基)乙基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;4-(1-(3-氯苯甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-2,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-甲腈;1-甲基-4-(1-(萘-1-基甲基)哌啶-4-基)-2,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-甲腈;7-氯-4-(1-(3-氯苯甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;7-氯-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;7-氯-1-甲基-4-(1-(萘-1-基甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;7-氯-1-甲基-4-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;7-氯-4-(3,3-二甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;7-氯-1-甲基-4-((1R,3s,5S)-8-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;7-氯-1-甲基-4-(1-(喹啉-5-基甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;7-溴-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;7-氯-4-(1-((5-氯萘-1-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;7-氯-1-甲基-4-(1-((5,6,7,8-四氫萘-1-基)甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;7-溴-1-甲基-2,3-二側氧基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-甲腈;7-(2-氟苯基)-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;7-環丙基-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;7-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;7-氯-4-(1-(3-氯-4-氟苯甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;7-氯-4-(1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;7-環丙基-1-甲基-2,3-二側氧基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-甲腈;4-(1-(雙(3-氯苯基)甲基)哌啶-4-基)-7-氯-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;7-氯-4-(1-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二-6-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;1-甲基-2,3-二側氧基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈;7-乙醯基-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;7-氯-4-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(4-三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;7-氯-1,6-二甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;7-溴-1,6-二甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;7-氯-4-(1-((1-異丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;6-乙醯基-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;6-氯-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;6-甲氧基-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;1,8-二甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;7-氯-1-甲基-4-((1R,3r,5S)-8-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;6-異丙氧基-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;7-氟-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;1-甲基-2,3-二側氧基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-羧酸甲酯;1,7-二甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮;1-甲基-2,3-二側氧基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-羧酸;N-(2-(二甲基胺基)乙基)-1-甲基-2,3-二側氧基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺;N,N,1-三甲基-2,3-二側氧基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺;N,1-二甲基-2,3-二側氧基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺;1-甲基-2,3-二側氧基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺;以及4-(1-(3-氯苯甲基)哌啶-4-基)-1,7-二甲基-1,4-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮。
- 一種用於預防或治療與甘油二酯激酶(DGKs)相關之疾病的醫藥組成物,其包括:請求項1至3項中任一項所定義之式1化合物或其醫藥上可接受之鹽或立體異構物作為活性成分;以及醫藥上可接受之載劑。
- 如請求項4所述之醫藥組成物,其中,該與甘油二酯激酶(DGKs)相關之疾病為癌症。
- 如請求項5所述之醫藥組成物,其中,該癌症係選自下列所組成之群組:胃腸癌、胰臟癌、乳癌、結腸癌、視網膜母細胞瘤、肝癌、肺癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、腦腫瘤、睾丸癌、喉癌、前列腺 癌、神經母細胞瘤、腎臟癌、甲狀腺癌、食道癌、皮膚癌、骨肉瘤以及膀胱癌。
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