CN116615199A

CN116615199A - 作为二酰基甘油激酶抑制剂的杂环化合物及其用途

Info

Publication number: CN116615199A
Application number: CN202180086699.6A
Authority: CN
Inventors: 金炳圭; 尹琇煐; 郭英信; 张畅领
Original assignee: LG Chem Ltd
Current assignee: LG Chem Ltd
Priority date: 2020-11-26
Filing date: 2021-11-25
Publication date: 2023-08-18
Also published as: TW202237599A; US20240067645A1; KR20220073680A; EP4249489A1; JP2023551272A; EP4249489A4; WO2022114812A1; TWI793877B

Abstract

本发明涉及一种由化学式1表示的表现出二酰基甘油激酶抑制剂活性的杂环化合物、包含所述杂环化合物作为活性成分的药物组合物及其用途。

Description

作为二酰基甘油激酶抑制剂的杂环化合物及其用途

技术领域

本发明涉及一种由式1表示的对二酰基甘油激酶显示出抑制活性的杂环化合物、包含所述杂环化合物作为活性成分的药物组合物及其用途。

背景技术

最近，抗癌免疫疗法、具体来说是T细胞疗法已引起关注，因为它对某些肿瘤例如恶性黑素瘤显示出极大作用。然而，作为抗癌T细胞疗法有待克服的主要障碍，存在肿瘤诱导的T细胞免疫抑制(T细胞耐受、T细胞无反应性)。也就是说，即使大量抗癌T细胞到达肿瘤，也存在着肿瘤使T细胞失效的机制，因此T细胞的作用可能被极大降低。因此，了解由肿瘤引起的T细胞失活的机制并制定阻止这种失活的对策，可能极大提高抗癌T细胞疗法的治疗效率。作为克服这一点的免疫抗癌靶点，二酰基甘油激酶(DGK)引起了极大兴趣。DGK在T细胞进入无反应性时过表达，并在失活T细胞活性方面发挥作用。具体来说，DGK通过将二酰基甘油(DAG)这种信号转导中的重要因子转变成磷脂酸(PA)的反应而起到细胞内检查点的作用，并且已知当此类DGK被抑制时，积累的DAG通过增强T细胞的TCR信号传导通路重新激活无反应性的T细胞。因此，当单独地或与癌症免疫疗法例如PD-(L)1联合使用DGK抑制时，可以预期存在协同作用。此外，DGK在各种癌细胞中过表达，并且已知导致癌细胞存活、迁移和耐药性。因此，如果开发出抑制DGK的物质，则可以预期通过同时表现出凋亡作用和癌症免疫疗法作用例如T细胞再激活的双重药理作用而获得优异的抗癌功效。此外，由于已知DGK参与NK细胞无反应性和T细胞无反应性，因此在开发抑制剂时可以获得通过NK细胞消除癌细胞的额外优势。

发明内容

技术问题

本发明的目的是提供一种由式1表示的对二酰基甘油激酶显示出抑制活性的新的杂环化合物。

本发明的另一个目的是提供一种用于预防或治疗与二酰基甘油激酶相关的疾病例如癌症的药物组合物，其包含所述杂环化合物作为活性成分。

本发明的又一个目的是提供一种通过使用所述杂环化合物作为活性成分在受试者中预防或治疗与二酰基甘油激酶相关的疾病例如癌症的方法。

技术解决方案

为了实现上述目的，本发明提供了一种下式1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：

[式1]

其中

m表示0、1或2的整数；

R₁表示氢、卤素、氰基(-CN)、烷基、烷氧基、烷基羰基或芳基；

R₂表示氢、卤素、氰基、羧基(-COOH)、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基烷基氨基羰基、环烷基、芳基或杂芳基；

R₃表示氢或烷基；

R₄表示烷基；

R₅表示烷基，或者当m是2时可以彼此合并以形成环；

R₆表示其中R₇和R₈彼此独立地表示碳环基或杂环基；

其中所述杂芳基和杂环基具有一个或多个选自氮(N)、氧(O)和硫(S)的杂原子；并且

所述芳基、杂芳基、碳环基和杂环基可以任选地被一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基和芳氧基的取代基取代。

根据本发明的式1的化合物可以形成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐可以包括从下述酸形成的酸加成盐：无机酸例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸和氢碘酸，有机酸例如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、延胡索酸、马来酸和水杨酸，或磺酸例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸，所述酸形成包括药学上可接受的阴离子的无毒酸加成盐。此外，药学上可接受的羧酸盐包括与碱金属或碱土金属例如锂、钠、钾、钙和镁的盐，与氨基酸例如赖氨酸、精氨酸和胍的盐，有机盐例如二环己胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、三(羟甲基)甲胺、二乙醇胺、胆碱和三乙醇胺。根据本发明的式1的化合物可以通过常规方法转变成它们的盐。

同时，由于根据本发明的式1的化合物可以具有不对称碳中心和不对称轴或平面，因此它们可以作为E-或Z-异构体、R-或S-异构体、外消旋混合物或非对映异构体混合物和每种非对映异构体存在，所有这些异构体都在本发明的范围之内。

在本文中，除非另有指明，否则术语“式1的化合物”用于指称所有式1的化合物，包括其药学上可接受的盐和立体异构体。

在本文中，使用下述为取代基定义的概念来定义式1的化合物。

除非另有指明，否则本文中单独地或与其他术语相结合(例如卤代烷基或卤代烷氧基)使用的术语“卤素”意味着氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)的基团。

除非另有指明，否则本文中单独地或与其他术语相结合(例如卤代烷基)使用的术语“烷基”意味着具有例如1至7个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和脂族烃基。例如，烷基可以包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基等，但不限于此。

除非另有指明，否则本文中使用的术语“烷氧基”意味着具有例如1至7个碳原子的烷氧基。

除非另有指明，否则本文中使用的术语“环烷基”意味着具有例如3至7个碳原子的饱和环状脂族烃基。例如，环烷基可以包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，但不限于此。

除非另有指明，否则本文中使用的术语“芳基”意味着具有例如6至10个碳原子的芳香族烃基。例如，芳基可以包括苯基、萘基等，但不限于此。

除非另有指明，否则本文中使用的术语“杂芳基”意味着包括一个或多个选自N、O和S的杂原子作为环成员的芳香族烃基，并且例如意味着5至10元芳香族烃基。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、二唑基、异/>二唑基、四唑基、三唑基、吲哚基、吲唑基、异/>唑基、/>唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、苯并呋喃基、咪唑基、硫苯基、苯并噻唑、苯并咪唑、喹啉基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、3,4-二氢异喹啉基、噻唑并吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃、2,3-二氢噻吩、2,3-二氢吲哚、苯并[1,3]二/>英、色满、硫色满、1,2,3,4-四氢喹啉、4H-苯并[1,3]二/>英、2,3-二氢苯并[1,4]-二/>英、6,7-二氢-5H-环戊烯并[d]嘧啶等。

除非另有指明，否则本文中使用的术语“碳环基”意味着不饱和或部分或完全饱和、形成具有例如5至10个碳原子的单环或稠合环的烃基。不饱和碳环可以包括芳香烃，例如芳基。

除非另有指明，否则本文中使用的术语“杂环基”意味着不饱和或部分或完全饱和、形成单环或稠合环并具有一个或多个、例如1至3个选自N、O和S的杂原子的烃基。具体来说，杂环基可以是具有1至3个杂原子的5至12元烃基。不饱和杂环基可以包括芳香烃，例如杂芳基。

根据本发明的一个实施方式，在上述式1中

m表示0、1或2的整数；

R₁表示氢、卤素、氰基、C₁-C₇烷基、C₁-C₇烷氧基、C₁-C₇烷基羰基或C₆-C₁₀芳基；

R₂表示氢、卤素、氰基、羧基、C₁-C₇烷基、C₁-C₇烷基羰基、C₁-C₇烷氧基羰基、氨基羰基、C₁-C₇烷基氨基羰基、二(C₁-C₇烷基)氨基羰基、二(C₁-C₇烷基)氨基-C₁-C₇烷基氨基羰基、C₃-C₇环烷基、C₆-C₁₀芳基或具有1至3个选自N和O的杂原子的5至10元杂芳基；

R₃表示氢或C₁-C₇烷基；

R₄表示C₁-C₇烷基；

R₅表示C₁-C₇烷基，或者当m是2时可以彼此合并以形成C₂-C₄环；

R₆表示其中R₇和R₈彼此独立地表示C₅-C₁₀碳环基或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至12元杂环基；

其中所述芳基、杂芳基、碳环基和杂环基可以是未取代的，或者被1至3个选自卤素、C₁-C₇烷基、C₁-C₇烷氧基、卤代C₁-C₇烷基、卤代C₁-C₇烷氧基、C₆-C₁₀芳基和C₆-C₁₀芳氧基的取代基取代。

根据本发明的另一个实施方式，在上述式1中

m表示0、1或2的整数；

R₁表示氢、卤素、氰基、C₁-C₅烷基、C₁-C₅烷氧基、C₁-C₅烷基羰基或C₆芳基；

R₂表示氢、卤素、氰基、羧基、C₁-C₅烷基、C₁-C₅烷基羰基、C₁-C₅烷氧基羰基、氨基羰基、C₁-C₅烷基氨基羰基、二(C₁-C₅烷基)氨基羰基、二(C₁-C₅烷基)氨基-C₁-C₅烷基氨基羰基、C₃-C₆环烷基、C₆芳基或具有1至3个选自N和O的杂原子的5或6元杂芳基；

R₃表示氢或C₁-C₅烷基；

R₄表示C₁-C₅烷基；

R₅表示C₁-C₅烷基，或者当m是2时可以彼此合并以形成C₂环；

R₆表示其中R₇表示C₆-C₁₀芳基、具有1至3个选自N和O的杂原子的6至10元杂芳基、部分饱和的C₉-C₁₀碳环基或具有1至3个选自N和O的杂原子的部分饱和的9或10元杂环基；并且R₈表示C₆-C₁₀芳基；

其中所述芳基、杂芳基、碳环基和杂环基可以是未取代的，或者被1至3个选自卤素、C₁-C₅烷基、C₁-C₅烷氧基、卤代C₁-C₅烷基、卤代C₁-C₅烷氧基、C₆-C₁₀芳基和C₆-C₁₀芳氧基的取代基取代。

根据本发明的代表性的式1的化合物包括但不限于下述化合物：

甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

1,6-二甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

乙基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

异丁基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

1,6-二甲基-4-(1-(萘-1-基甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

4-(1-((2-氯喹啉-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

4-(1-((1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

1,6-二甲基-4-(1-((1-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

1,6-二甲基-4-(1-(喹啉-4-基甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

4-(1-([1,1'-联苯]-2-基甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

1-甲基-2,3-二酮基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-甲腈；

4-(1-(2-氯苯甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

4-(1-(3-氯苯甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

4-(1-(4-氯苯甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

4-(1-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

4-(1-((6-氟吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

4-(1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

1,6-二甲基-4-(1-(4-苯氧基苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

1,6-二甲基-4-(1-(萘-2-基甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

4-(1-(异喹啉-5-基甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

1,6-二甲基-4-(1-(3-苯氧基苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

4-(1-(3-氯苯甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

4-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

1,6-二甲基-4-(1-(1-(喹喔啉-6-基)乙基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

4-(1-(3-氯苯甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-2,3-二酮基-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-甲腈；

1-甲基-4-(1-(萘-1-基甲基)哌啶-4-基)-2,3-二酮基-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-甲腈；

7-氯-4-(1-(3-氯苯甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

7-氯-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

7-氯-1-甲基-4-(1-(萘-1-基甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

7-氯-1-甲基-4-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

7-氯-4-(3,3-二甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

7-氯-1-甲基-4-((1R,3s,5S)-8-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

7-氯-1-甲基-4-(1-(喹喔啉-5-基甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

7-溴-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

7-氯-4-(1-((5-氯萘-1-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

7-氯-1-甲基-4-(1-((5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

7-溴-1-甲基-2,3-二酮基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-甲腈；

7-(2-氟苯基)-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

7-环丙基-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

7-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

7-氯-4-(1-(3-氯-4-氟苯甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

7-氯-4-(1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

7-环丙基-1-甲基-2,3-二酮基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-甲腈；

4-(1-(双(3-氯苯基)甲基)哌啶-4-基)-7-氯-1-甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

7-氯-4-(1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

1-甲基-2,3-二酮基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈；

7-乙酰基-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

7-氯-4-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(4-三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

7-氯-1,6-二甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

7-溴-1,6-二甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

7-氯-4-(1-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

6-乙酰基-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

6-氯-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

6-甲氧基-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

1,8-二甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

7-氯-1-甲基-4-((1R,3r,5S)-8-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

6-异丙氧基-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

7-氟-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

1-甲基-2,3-二酮基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯；

1,7-二甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮；

1-甲基-2,3-二酮基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸；

N-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-甲基-2,3-二酮基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺；

N,N,1-三甲基-2,3-二酮基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺；

N,1-二甲基-2,3-二酮基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺；

1-甲基-2,3-二酮基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺；和

4-(1-(3-氯苯甲基)哌啶-4-基)-1,7-二甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮。

除非另有指明，否则本文中使用的术语和缩略语均保留它们的原始含义。

在下文中，将在示例性反应的基础上解释制备式1的化合物的方法，以便说明本发明。然而，本领域技术人员可以在式1的结构的基础上通过各种方法制备式1的化合物，并且此类方法应该被解释为在本发明的范围之内。也就是说，式1的化合物可以通过本文描述的方法或通过组合现有技术中公开的各种方法来制备，这些方法应该被解释为在本发明的范围之内。因此，用于制备式1的化合物的方法不限于下述方法。

例如，式1的化合物可以按照下述反应路线1、2或3来制备。

[反应路线1]

[反应路线2]

[反应路线3]

根据本发明的式1的化合物对二酰基甘油激酶(DGK)表现出抑制活性。因此，本发明提供了一种用于预防或治疗与二酰基甘油激酶相关的疾病的药物组合物，其包含式1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体以及药学上可接受的载体。

在根据本发明的一个实施方式中，所述与二酰基甘油激酶相关的疾病是癌症。可以通过根据本发明的药物组合物治疗的示例性癌症包括但不限于胃肠癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、视网膜母细胞瘤、肝癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、脑肿瘤、睾丸癌、喉癌、前列腺癌、神经母细胞瘤、肾癌、甲状腺癌、食管癌、皮肤癌、骨肉瘤和膀胱癌。

在本发明中，除了本发明的活性成分之外，“药物组合物”还可以包含其他组分例如载体、稀释剂、赋形剂等。因此，如果需要，所述药物组合物可以包含药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。所述药物组合物便于化合物在身体中的给药。给药所述化合物的各种方法包括但不限于口服、注射、气溶胶、肠胃外和局部给药。

在本文中，“载体”意味着便于将化合物添加到细胞或组织中的化合物。例如，二甲基亚砜(DMSO)是一种常规载体，便于许多有机化合物在活细胞或组织中的给药。

在本文中，“稀释剂”意味着不仅使生物活性形式稳定，而且在溶解化合物的溶剂中稀释的化合物。使用在缓冲液中溶解的盐作为本领域中的稀释剂。一种常用缓冲液是模拟体液中的盐形式的磷酸盐缓冲盐水。由于缓冲溶液可以在低浓度下控制所述溶液的pH，因此缓冲稀释剂几乎不改变化合物的生物活性。

在本文中，“药学上可接受的”意味着不损害化合物的生物活性和物理性质的性质。

根据本发明的化合物可以被配制成各种药物给药剂型。在本发明的药物组合物的制备中，将活性组分、具体来说是式1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，与考虑到待制备的剂型而选择的药学上可接受的载体混合。例如，本发明的药物组合物可以根据需要配制成注射剂、口服制剂等。

本发明的化合物可以使用已知的制药载体和赋形剂通过常规方法来配制，并插入到单元或多单元容器中。所述制剂可以是在油或水性溶剂中的溶液、悬液或乳液，并包含常规分散剂、悬浮剂或稳定剂。此外，所述化合物可以是例如干粉形式，其在使用前溶解在灭菌的无热原水中。本发明的化合物可以通过使用常规的栓剂基料例如可可脂或其他甘油酯配制成栓剂。用于口服给药的固体形式包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。优选的是胶囊和片剂。片剂和丸剂优选被肠溶包衣。固体形式通过将本发明的化合物与选自惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉、润滑剂例如硬脂酸镁、崩解剂、黏合剂等的至少一种载体混合来制备。

如果需要，根据本发明的化合物或包含它们的药物组合物可以与其他药物例如其他癌症免疫疗法联合给药。

根据本发明的式1的化合物的剂量由医生根据患者的体重、年龄和疾病状况开出的处方确定。根据给药的频率和强度，成人的典型剂量在每天约0.3至500mg的范围内。成人肌肉内或静脉内给药的典型每日剂量在每天约1至300mg的范围内，其可以在分单位剂量中给药。一些患者需要更高的每日剂量。

在本文中，术语“治疗”用于表示在表现出疾病症状的受试者中阻止、延迟或改善疾病的进展。

有利效果

根据本发明的由式1表示的杂环化合物可以有用地用于通过抑制二酰基甘油激酶(DGK)来预防或治疗与二酰基甘油激酶相关的疾病例如癌症。

具体实施方式

在下文中，将通过下述实施例更详细地描述本发明。然而，必须理解本发明的保护范围不限于所述实施例。

在制备例和实施例中使用的缩略语和术语的描述如下：

CH₃CN：乙腈

DCM：二氯甲烷

DIPEA：N,N-二异丙基乙胺

DME：二甲氧基乙烷

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

EtOAc：乙酸乙酯

EtOH：乙醇

HATU：氮杂苯并三唑四甲基六氟磷酸脲

HCl：盐酸

MeOH：甲醇

MPLC：中压液相色谱

NaH：氢化钠

NBS：N-溴琥珀酰亚胺

NCS：N-氯琥珀酰亚胺

Pd(OAc)₂：乙酸钯(II)

(PPh₄)₄Pd：四(三苯基膦)钯(0)

THF：四氢呋喃

TLC：薄层层析

Zn(CN)₂：氰化锌

制备例1：1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮盐酸盐的制备

步骤A：4-((3-硝基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

将4-酰胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，5.00mmol)和2-氟-3-硝基吡啶(0.71g，5.00mmol)溶解在DMF(15mL)中，并向其添加异丙胺(1.75mL，10.00mmol)，然后在60℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用盐水洗涤两次，在无水硫酸镁上脱水并在减压下浓缩。将残留物通过MPLC进行纯化，得到标题化合物(1.53g)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.46～8.41(m,2H),8.19(dd,1H),6.68(dd,1H),4.41～4.38(m,1H),4.09(br s,2H),3.03(br s,2H),2.11～2.07(m,2H),1.55～1.53(m,2H),1.50(s,9H)

LC/MS：267(M+H-t-Bu)

步骤B：4-((3-氨基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

向4-((3-硝基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.50g，1.55mmol)和10％碳载钯(49.5mg，0.047mmol)添加甲醇(40mL)，并在氢气球下在室温搅拌4小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物(440mg)，其不需纯化直接用于下一反应中。

LC/MS：293(M+H)

步骤C：4-((3-(2-乙氧基-2-酮基乙酰胺基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

将4-((3-氨基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.18mmol)和二异丙胺(0.23mL，1.33mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并在0℃下向其添加草酰氯单乙酯(0.075mL，0.67mmol)，然后在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层在无水硫酸镁上脱水，然后在减压下浓缩，得到标题化合物(146mg)，其不需纯化直接用于下一反应中。

LC/MS：393(M+H)

步骤D：4-(2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

将4-((3-(2-乙氧基-2-酮基乙酰胺基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.18mmol)溶解在EtOH(6mL)中，并向其添加乙醇钠(0.35mL，0.89mmol，EtOH中的20wt％溶液)，然后在70℃下搅拌0.5小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用1N HCl酸化至约pH 5，并用EtOAc萃取两次。将有机层在无水硫酸镁上脱水，然后在减压下浓缩，得到标题化合物(42mg)，其不需纯化直接用于下一反应中。

LC/MS：347(M+H),369(M+Na)

步骤E：4-(1-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1- 甲酸叔丁酯的制备

将4-(2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(42mg，0.12mmol)溶解在DMF(5mL)中，并向其添加碳酸铯(158mg，0.49mmol)和碘甲烷(0.011mL，0.18mmol)，然后在室温下搅拌0.5小时。将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取3次。将有机层在无水硫酸镁上脱水，在减压下浓缩，并将残留物通过制备TLC进行纯化，得到标题化合物(19mg)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.27～8.26(m,1H),7.53～7.51(m,1H),7.25～7.23(m,1H),5.58(s,1H),4.29(br s,2H),3.64(s,3H),2.91～2.87(m,4H),1.65(br s,2H),1.51(s,9H)

LC/MS：383(M+Na)

步骤F：1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮盐酸盐的制备

将4-(1-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(19mg，0.053mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，并向其添加HCl(0.26mL，1.05mmol，1,4-二烷中的4M溶液)，然后在室温下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(18mg)，其不需纯化直接用于下一反应中。

LC/MS：261(M+H)

制备例2：7-氯-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐的制备

步骤A：4-((5-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用4-酰胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.96g，29.7mmol)和5-氯-2-氟-3-硝基吡啶(5.00g，28.3mmol)，以与制备例1的步骤A中相同的方式得到标题化合物(10.0g)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.40(d,J＝2.3Hz,1H),8.34(d,J＝2.7Hz,1H),8.09(d,J＝7.3Hz,1H),4.30(tt,J＝10.7,3.5Hz,1H),4.18-3.95(m,2H),2.98(t,J＝12.1Hz,2H),2.05(d,J＝10.5Hz,2H),1.53-1.48(2H),1.46(s,9H)

LC/MS：357(M+H),379(M+Na)

步骤B：4-(N-(5-氯-3-氨基吡啶-2-基)-2-乙氧基-2-酮基乙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

将4-((5-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.20g，8.97mmol)溶解在THF(100mL)中，并在0℃下向其缓慢添加NaH(538mg，13.45mmol，60％，在分散油中)，然后搅拌30分钟。在0℃下向反应混合物添加草酰氯单乙酯(1.99mL，17.94mmol)，然后在室温下搅拌1小时。向反应混合物缓慢添加水以终止反应。将反应混合物用EtOAc稀释，用0.5NNaOH水溶液、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并将有机层在无水硫酸钠上脱水并在减压下浓缩。将残留物通过MPLC进行纯化，得到标题化合物(1.32g)。

LC/MS：479(M+Na)

步骤C：4-(7-氯-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

将4-(N-(5-氯-3-氨基吡啶-2-基)-2-乙氧基-2-酮基乙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.90g，4.16mmol)溶解在EtOH(30mL)中，然后在室温下向其添加水(30mL)、铁(2.32g，41.6mmol)和氯化铵(4.05g，76mmol)并在70℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下用硅藻土过滤并用EtOAc萃取。将有机层在无水硫酸钠上脱水并在减压下浓缩，得到标题化合物(1.28g)，其不需纯化直接用于下一反应中。

LC/MS：325(M+H-t-Bu)

步骤D：4-(7-氯-1-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

将使用4-(7-氯-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.28g，3.36mmol)，以与制备例1的步骤E中相同的方法得到的残留物通过MPLC进行纯化，得到标题化合物(1.08g)。

LC/MS：417(M+Na)

步骤E：7-氯-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐的制备

使用4-(7-氯-1-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.08g，2.74mmol)，以与制备例1的步骤F中相同的方式得到标题化合物(1,000mg)，其不需纯化直接用于下一反应中。

¹H-NMR(400MHz,甲醇-D4)δ8.23(d,J＝1.8Hz,1H),7.90(d,J＝1.8Hz,1H),5.72(t,J＝11.7Hz,1H),3.59(s,4H),3.54(d,J＝12.3Hz,2H),3.22-3.02(m,3H),1.97(d,J＝15.6Hz,2H)

LC/MS：295(M+H)

制备例3：1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐的制备

步骤A：4-((6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用2-氟-6-甲基-3-硝基吡啶(0.781g，5.00mmol)，以与制备例1的步骤A中相同的方式得到标题化合物(1.61g)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.31(d,J＝8.5Hz,1H),8.24(d,J＝7.0Hz,1H),6.51(d,J＝8.5Hz,1H),4.45-4.40(m,1H),4.07(s,2H),3.07-3.02(m,2H),2.48(s,3H),2.08(d,J＝10.4Hz,2H),1.58-1.52(m,2H),1.50(s,9H)

LC/MS：337(M+H)

步骤B：4-((3-氨基-6-甲基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸6-叔丁酯的制备

使用4-((6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(800mg，2.38mmol)，以与制备例1的步骤B中相同的方式得到标题化合物(720mg)。

LC/MS：307(M+H),329(M+Na)

步骤C：4-((3-(2-乙氧基-2-酮基乙酰胺基)-6-甲基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用4-((3-氨基-6-甲基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸6-叔丁酯(720mg，2.35mmol)，以与制备例1的步骤C中相同的方式得到标题化合物(898mg)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.43(s,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(s,2H),6.53(d,J＝7.9Hz,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),4.28(d,J＝7.0Hz,1H),4.18-4.12(m,2H),4.06(s,1H),2.98(t,J＝11.3Hz,2H),2.41(s,4H),2.09-2.05(m,4H),1.49(s,9H)

LC/MS：408(M+H).

步骤D：4-(6-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1- 甲酸叔丁酯的制备

使用4-((3-(2-乙氧基-2-酮基乙酰胺基)-6-甲基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(898mg，2.21mmol)，以与制备例1的步骤D中相同的方式得到标题化合物(781mg)。

LC/MS：383(M+Na),743(2M+Na)

步骤E：4-(1,6-二甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用4-(6-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(660mg，1.83mmol)，以与制备例1的步骤E中相同的方式得到标题化合物(322mg)。

¹H-NMR(500MHz,DMSO-D6)δ7.71(d,J＝8.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.2Hz,1H),5.47(s,1H),4.09(s,2H),3.50-3.43(m,3H),2.85(s,1H),2.66-2.60(m,2H),2.48-2.35(m,4H),1.60(d,J＝9.5Hz,2H),1.50-1.24(m,9H)

LC/MS：375(M+H)

步骤F：1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮盐酸盐的制备

使用4-(1,6-二甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.83mmol)，以与制备例1的步骤F中相同的方式得到标题化合物(256mg)。

LC/MS：275(M+H)

制备例4：1-甲基-2,3-二酮基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-甲腈二盐酸盐的制备

步骤A：4-((6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用4-酰胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.21g，21.0mmol)和2,6-二氯-3-硝基吡啶(4.20g，20.0mmol)，以与制备例1的步骤A中相同的方式得到标题化合物(6.21g)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.37(d,J＝8.5Hz,1H),8.30(d,J＝7.5Hz,1H),6.65(d,J＝9.0Hz,1H),4.37～4.33(m,1H),4.09(br s,2H),3.04(br s,2H),2.08(d,J＝10.0Hz,2H),1.57-1.52(m,2H),1.50(s,9H)

LC/MS：379(M+Na)

步骤B：4-((6-氰基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

将4-((6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，5.61mmol)、Zn(CN)₂(0.987g，8.41)mmol)和(PPh₄)₄Pd(0.648g，0.561mmol)溶解在DMF(50mL)中并在100℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上脱水并在减压下浓缩，并将残留物通过MPLC进行纯化，得到标题化合物(1.84g)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.55(d,J＝8.5Hz,1H),8.14(d,J＝7.5Hz,1H),7.03(d,J＝8.5Hz,1H),4.39～4.33(m,1H),4.17～4.12(m,2H),3.06～3.01(m,2H),2.10～2.08(m,2H),1.57-1.52(m,2H),1.51(s,9H)

LC/MS：370(M+Na)

步骤C：4-(N-(6-氰基-3-硝基吡啶-2-基)-2-乙氧基-2-酮基乙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用4-((6-氰基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.04g，2.99mmol)，以与制备例2的步骤B中相同的方式得到标题化合物(1.02g)。

LC/MS：470(M+Na)

步骤D：4-(6-氰基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1- 甲酸叔丁酯的制备

使用4-(N-(6-氰基-3-硝基吡啶-2-基)-2-乙氧基-2-酮基乙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.51g，1.14mmol)，以与制备例2的步骤C中相同的方式得到标题化合物(0.388g)，其不需纯化直接用于下一反应中。

LC/MS：394(M+Na)

步骤E：4-(6-氰基-1-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基) 哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

将使用4-(6-氰基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.388g，1.045mmol)，以与制备例1的步骤E中相同的方式得到的残留物通过MPLC进行纯化，得到标题化合物(0.368g)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),5.50～5.47(m,1H),4.37～4.29(m,2H),3.67(s,3H),2.91(m,2H),2.84～2.80(m,2H),1.68-1.65(m,2H),1.53(s,9H)

LC/MS：408(M+Na)

步骤F：1-甲基-2,3-二酮基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪- 6-甲腈盐酸盐的制备

使用4-(6-氰基-1-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.300g，0.778mmol)，以与制备例1的步骤F中相同的方式得到标题化合物(250mg)，其不需纯化直接用于下一反应中。

LC/MS：286(M+H),308(M+Na)

制备例5：7-氯-4-(3,3-二甲基哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐的制备

步骤A：4-((5-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用4-酰胺基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.951g，4.16mmol)和5-氯-2-氟-3-硝基吡啶(0.700g，3.97mmol)，以与制备例1的步骤A中相同的方式得到标题化合物(1.36g)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.44(d,J＝2.5Hz,1H),8.35(d,J＝2.5Hz,1H),8.28(d,J＝8.5Hz,1H),4.36～4.31(m,1H),4.19～4.06(m,1H),3.88～3.76(m,1H),2.95(br s,1H),2.78～2.74(m,1H),1.84(br s,1H),1.68-1.61(m,1H),1.50(s,9H),1.04(s,3H),0.96(s,3H)

LC/MS：407(M+Na)

步骤B：4-(N-(5-氯-3-硝基吡啶-2-基)-2-乙氧基-2-酮基乙酰胺基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用4-((5-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.01g，2.62mmol)，以与制备例2的步骤B中相同的方式得到标题化合物(0.120g)。

LC/MS：507(M+Na)

步骤C：4-(7-氯-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用4-(N-(5-氯-3-硝基吡啶-2-基)-2-乙氧基-2-酮基乙酰胺基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.23g，0.474mmol)，以与制备例2的步骤C中相同的方式得到标题化合物(0.161g)，其不需纯化直接用于下一反应中。

LC/MS：431(M+Na)

步骤D：4-(7-氯-1-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)- 3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

将使用4-(7-氯-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.161g，0.394mmol)，以与制备例1的步骤E中相同的方式得到的残留物通过MPLC进行纯化，得到标题化合物(0.100g)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),5.68～5.32(2dd,1H),4.42～4.29(m,1H),3.96～3.81(m,1H),3.64(s,3H),3.49～3.37(m,1H),2.84～2.74(m,2H),1.58～1.52(m,1H),1.50(s,9H),1.12～1.05(2s,3H),0.94～0.83(2s,3H)

LC/MS：445(M+Na)

步骤E：7-氯-4-(3,3-二甲基哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪- 2,3-二酮二盐酸盐的制备

使用4-(7-氯-1-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.100g，0.236mmol)，以与制备例1的步骤F中相同的方式得到标题化合物(0.094g)，其不需纯化直接用于下一反应中。

LC/MS：323(M+H)

制备例6：4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-氯-1-甲基-1,4-二氢吡啶并[2, 3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐的制备

步骤A：(1R,3s,5S)-3-((5-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的制备

使用5-氯-2-氟-3-硝基吡啶(5.00g，28.3mmol)和(1R,3s,5S)-3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(6.41g，28.30mmol)，以与制备例2的步骤A中相同的方式得到标题化合物(10.71g)。

¹H-NMR(500MHz,DMSO-D6)δ8.67(d,J＝6.7Hz,1H),8.56(d,J＝2.4Hz,1H),8.52(d,J＝2.4Hz,1H),4.44(q,J＝6.4Hz,1H),4.13(s,2H),2.15(d,J＝12.2Hz,2H),1.98(s,4H),1.82(d,J＝13.7Hz,2H),1.43(s,9H)

LC/MS：405(M+Na)

步骤B：(1R,3s,5S)-3-(N-(5-氯-3-硝基吡啶-2-基)-2-乙氧基-2-酮基乙酰胺基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的制备

使用(1R,3s,5S)-3-((5-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(3.20g，8.36mmol)，以与制备例2的步骤B中相同的方式得到标题化合物(1.17g)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.68(s,1H),8.36(d,J＝2.4Hz,1H),4.29(d,J＝29.6Hz,2H),4.16-4.12(m,2H),3.94(t,J＝8.5Hz,1H),2.56(d,J＝27.2Hz,1H),1.98(s,2H),1.72-1.65(m,3H),1.52-1.49(m,1H),1.46(s,9H),1.33-1.24(m,4H)

LC/MS：483(M+H),505(M+Na)

步骤C：(1R,3s,5S)-3-(7-氯-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)- 基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的制备

使用(1R,3s,5S)-3-(N-(5-氯-3-硝基吡啶-2-基)-2-乙氧基-2-酮基乙酰胺基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.17g，2.42mmol)，以与制备例2的步骤C中相同的方式得到标题化合物(0.77g)。

¹H-NMR(500MHz,DMSO-D6)δ12.14(br s,1H),8.14(d,J＝2.1Hz,1H),7.50(d,J＝2.1Hz,1H),5.27(q,J＝9.6Hz,1H),4.22(d,J＝34.2Hz,2H),2.26-2.18(m,4H),1.95(d,J＝39.7Hz,2H),1.85(s,2H),1.47(s,9H)

LC/MS：407(M+H)

步骤D：(1R,3s,5S)-3-(7-氯-1-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪- 4(1H)-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的制备

使用(1R,3s,5S)-3-(7-氯-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.72g，1.78mmol)，以与制备例2的步骤D中相同的方式得到标题化合物(0.75g)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.17(d,J＝2.1Hz,1H),7.49(d,J＝2.1Hz,1H),5.59-5.51(m,1H),4.36(d,J＝58.0Hz,1H),3.64(s,3H),2.37(m,3H),2.27-2.19(m,2H),2.12-1.98(m,4H),1.56(s,9H)

LC/MS：443(M+Na)

步骤E：4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-氯-1-甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3- b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐的制备

使用(1R,3s,5S)-3-(7-氯-1-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(590mg，1.40mmol)，以与制备例2的步骤E中相同的方式得到标题化合物(440mg)。

LC/MS：321(M+H)

制备例7：7-溴-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐的制备

步骤A：4-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

向将4-((3-硝基吡啶-2-基)氨基)酰胺基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，3.10mmol)溶解在CH₃CN(20mL)中的溶液添加NBS(0.552g，3.10mmol)，并在室温搅拌18小时。在将反应溶液在减压下浓缩后，将残留物用EtOAc稀释并用碳酸氢钠水溶液洗涤，将有机层在无水硫酸钠上脱水并在减压下浓缩。将残留物通过MPLC进行纯化，得到标题化合物(1.23g)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.53(d,J＝2.4Hz,1H),8.40(d,J＝2.4Hz,1H),8.10(d,J＝7.2Hz,1H),4.31～4.28(m,1H),4.10-4.04(m,2H),3.01～2.95(m,2H),2.05～2.03(m,2H),1.52-1.48(2H),1.46(s,9H)

LC/MS：433,435(M+Na)

步骤B：4-(N-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-2-乙氧基-2-酮基乙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用4-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.23g，3.07mmol)，以与制备例2的步骤B中相同的方式得到标题化合物(0.880g)。

LC/MS：523,525(M+Na)

步骤C：4-(7-溴-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用4-(N-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)-2-乙氧基-2-酮基乙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.880g，1.755mmol)，以与制备例2的步骤C中相同的方式得到标题化合物(0.480g)，其不需纯化直接用于下一反应中。

LC/MS：447,449(M+Na)

步骤D：4-(7-溴-1-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)- 3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

将使用4-(7-溴-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.480g，1.129mmol)，以与制备例1的步骤E中相同的方式得到的残留物通过MPLC进行纯化，得到标题化合物(0.335g)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.29(d,J＝1.2Hz,1H),7.63(d,J＝1.6Hz,1H),5.51～5.49(m,1H),4.31～4.27(m,2H),3.63(s,3H),2.87～2.83(m,4H),1.65(br s,2H),1.52(s,9H)

LC/MS：461,463(M+Na)

步骤E：7-溴-4-(哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐的制备

使用4-(7-溴-1-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.335g，0.763mmol)，以与制备例1的步骤F中相同的方式得到标题化合物(0.314g)，其不需纯化直接用于下一反应中。

LC/MS：338,340(M+H)

制备例8：1-甲基-2,3-二酮基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈二盐酸盐的制备

步骤A：4-(7-氰基-1-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基) 哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用在制备例7中得到的7-溴-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(0.120g，0.273mmol)，以与制备例4的步骤B中相同的方式得到标题化合物(0.098g)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.52(d,J＝1.5Hz,1H),7.73(d,J＝1.5Hz,1H),5.55～5.50(m,1H),4.31～4.30(m,2H),3.67(s,3H),2.84～2.77(m,4H),1.67-1.65(m,2H),1.51(s,9H)

LC/MS：408(M+Na)

步骤B：1-甲基-2,3-二酮基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪- 7-甲腈二盐酸盐的制备

使用4-(7-氰基-1-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.098g，0.254mmol)，以与制备例1的步骤F中相同的方式得到标题化合物(0.091g)，其不需纯化直接用于下一反应中。

LC/MS：286(M+H)

制备例9：7-乙酰基-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3- 二酮二盐酸盐的制备

步骤A：4-(7-(1-乙氧基乙烯基)-1-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

向在制备例7中得到的7-溴-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(0.150g，0.341mmol)添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(148mg，0.410mmol)和四(三苯基膦)钯(40mg，0.034mmol)、1,4-二烷(10mL)，并在100℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过MPLC进行纯化，得到标题化合物(0.134g)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.70(d,J＝2.0Hz,1H),5.64～5.60(m,1H),4.73(d,J＝3.0Hz,1H),4.36(d,J＝3.0Hz,1H),4.30～4.28(m,2H),3.99(q,J＝7.0Hz,2H),3.67(s,3H),2.91～2.89(m,4H),1.67-1.65(m,2H),1.52(s,9H),1.47(t,J＝7.0Hz,3H)

LC/MS：453(M+Na)

步骤B：7-乙酰基-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐的制备

使用4-(7-(1-乙氧基乙烯基)-1-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.134g，0.311mmol)，以与制备例1的步骤F中相同的方式得到标题化合物(0.111g)，其不需纯化直接用于下一反应中。

LC/MS：303(M+H)

制备例10：7-溴-1-甲基-2,3-二酮基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3- b]吡嗪-6-甲腈二盐酸盐的制备

步骤A：4-((5-溴-6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用在制备例3的步骤A中得到的4-((6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.80mmol)，以与制备例5的步骤A中相同的方式得到标题化合物(1.08g)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.62(s,1H),8.16(d,J＝5.6Hz,1H),4.33～4.27(m,1H),4.15-4.09(m,2H),3.06～3.01(m,2H),2.09～2.07(m,2H),1.55-1.52(m,2H),1.50(s,9H)

LC/MS：457,459(M+Na)

步骤B：4-((5-溴-6-氰基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用4-((5-溴-6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.500g，1.148mmol)，以与制备例4的步骤B中相同的方式得到标题化合物(0.201g)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.69(s,1H),8.05(d,J＝7.5Hz,1H),4.33～4.28(m,1H),4.17-4.12(m,2H),3.05～3.00(m,2H),2.09～2.07(m,2H),1.55-1.52(m,2H),1.50(s,9H)

LC/MS：523,525(M+Na)

步骤C：4-(N-(5-溴-6-氰基-3-硝基吡啶-2-基)-2-乙氧基-2-酮基乙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用4-((5-溴-6-氰基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.370g，0.868mmol)，以与制备例2的步骤B中相同的方式得到标题化合物(0.251g)。

LC/MS：548,550(M+Na)

步骤D：4-(7-溴-6-氰基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用4-(N-(5-溴-6-氰基-3-硝基吡啶-2-基)-2-乙氧基-2-酮基乙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.251g，0.477mmol)，以与制备例2的步骤C中相同的方式得到标题化合物(0.215g)，其不需纯化直接用于下一反应中。

LC/MS：472,474(M+Na)

步骤E：4-(7-溴-6-氰基-1-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4 (1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

将使用4-(7-溴-6-氰基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.215g，0.477mmol)，以与制备例1的步骤E中相同的方式得到的残留物通过MPLC进行纯化，得到标题化合物(0.114g)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.29(d,J＝1.2Hz,1H),7.63(d,J＝1.6Hz,1H),5.51～5.49(m,1H),4.31～4.27(m,2H),3.63(s,3H),2.87～2.83(m,4H),1.65(br s,2H),1.52(s,9H)

LC/MS：486,488(M+Na)

步骤F：7-溴-1-甲基-2,3-二酮基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b] 吡嗪-6-甲腈二盐酸盐的制备

使用4-(7-溴-6-氰基-1-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.114g，0.246mmol)，以与制备例1的步骤F中相同的方式得到标题化合物(0.107g)，其不需纯化直接用于下一反应中。

LC/MS：364,366(M+H)

制备例11：7-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b] 吡嗪-2,3-二酮盐酸盐的制备

步骤A：4-((5,6-二氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

将在制备例4的步骤A中得到的4-((6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g，4.20mmol)溶解在CH₃CN(50mL)中，并向其添加NCS(0.842g，6.31mmol)，然后在50℃下搅拌5小时。将反应混合物在减压下浓缩，用EtOAc稀释并用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上脱水并在减压下浓缩，将残留物通过MPLC进行纯化，得到标题化合物(1.57g)。

LC/MS：413,415(M+Na)

步骤B：4-(N-(5,6-二氯-3-硝基吡啶-2-基)-2-乙氧基-2-酮基乙酰胺基)哌啶-1- 甲酸叔丁酯的制备

使用4-((5,6-二氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.920g，2.351mmol)，以与制备例2的步骤B中相同的方式得到标题化合物(1.05g)。

LC/MS：513,515(M+Na)

步骤C：4-(6,7-二氯-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶- 1-甲酸叔丁酯的制备

使用4-(N-(5,6-二氯-3-硝基吡啶-2-基)-2-乙氧基-2-酮基乙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(220mg，0.448mol)，以与制备例2的步骤C中相同的方式得到标题化合物(0.186g)，其不需纯化直接用于下一反应中。

LC/MS：437,439(M+Na)

步骤D：4-(6,7-二氯-1-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)- 基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

将使用4-(6,7-二氯-1-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.186g，0.448mmol)，以与制备例1的步骤E中相同的方式得到的残留物通过MPLC进行纯化，得到标题化合物(0.121g)。

LC/MS：451.453(M+Na)

步骤E：4-(7-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

将4-(6,7-二氯-1-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.090g，0.210mmol)、(2-氟苯基)硼酸(44mg，0.314)、2M碳酸钠水溶液(0.314mL)和四(三苯基膦)钯(24mg，0.02mmol)溶解在1,4-二烷(5mL)中并在90℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过MPLC进行纯化，得到标题化合物(89mg)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ7.62(s,1H),7.49～7.46(m,2H),7.32～7.28(m,1H),7.24～7.20(m,2H),5.48～5.45(m,1H),4.30～4.20(m,2H),3.67(s,3H),2.81(br s,4H),1.67(br s,2H),1.44(s,9H)

LC/MS：511(M+Na)

步骤F：7-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮盐酸盐的制备

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使用4-(7-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.089g，0.182mmol)，以与制备例1的步骤F中相同的方式得到标题化合物(80mg)，其不需纯化直接用于下一反应中。

LC/MS：389(M+H)

制备例12：1-乙基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐的制备

步骤A：4-(1-乙基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1- 甲酸叔丁酯的制备

使用在制备例1的步骤D中得到的4-(2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.144mmol)和碘乙烷(17.50μl，0.217mmol)，以与制备例1的步骤E中相同的方式得到标题化合物(50mg)。

LC/MS：375(M+H)

步骤B：1-乙基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐的制备

使用4-(1-乙基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.134mmol)，以与制备例1的步骤F中相似的方式得到标题化合物(36mg)，并将其不需纯化直接用于下一反应中。

LC/MS：275(M+H)

制备例13：1-异丁基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐的制备

步骤A：4-(1-异丁基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)

哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用在制备例的步骤D中得到的4-(2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.144mmol)和1-溴-2-甲基丙烷(29.7mg，0.217mmol)，以与制备例1的步骤E中相同的方式得到标题化合物(26mg)。

LC/MS：403(M+H)

步骤B：1-异丁基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐的制备

使用4-(1-异丁基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(26mg，0.065mmol)，以与制备例1的步骤F中相似的方式得到标题化合物(19mg)。

LC/MS：303(M+H)

制备例14：1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲醛的制备

使用2-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(100mg，0.628mmol)，以与制备例1的步骤E中相同的方式得到标题化合物(100mg)。

LC/MS：174(M+H)

制备例15：1-甲基-1H-吲哚-5-甲醛的制备

使用1H-吲哚-5-甲醛(100mg，0.689mmol)，以与制备例1的步骤E中相同的方式得到标题化合物(109mg)。

LC/MS：160(M+H)

制备例16：6-(1-氯乙基)喹喔啉的制备

步骤A：1-(喹喔啉-6-基)乙-1-醇的制备

将1-(喹喔啉-6-基)乙-1-酮(500mg，2.90mmol)溶解在MeOH(5,808μl)中，并在0℃下向其添加硼氢化钠(165mg，4.36mmol)，然后搅拌1小时。在通过向反应混合物添加水终止反应后，将反应混合物用EtOAc萃取3次。将有机层在无水硫酸镁上脱水并在减压下浓缩，将残留物通过MPLC进行纯化，得到标题化合物(312mg)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.81(dd,J＝3.9,1.1Hz,2H),8.16-7.99(m,2H),7.82(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),5.15(q,J＝6.4Hz,1H),1.60(d,J＝6.9Hz,3H)

LC/MS：175(M+H)

步骤B：6-(1-氯乙基)喹喔啉的制备

将1-(喹喔啉-6-基)乙-1-醇(312mg，1.791mmol)溶解在DCM中，并在0℃下向其添加SOCl₂(196μl，2.69mmol)，然后搅拌1小时。在通过向反应混合物添加水终止反应后，将反应混合物用EtOAc萃取3次。将有机层在无水硫酸镁上脱水并在减压下浓缩，将残留物通过MPLC进行纯化，得到标题化合物(300mg)。

LC/MS：193(M+H)

制备例17：7-氯-4-((2R,5S)-2,5-二甲基哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶并 [2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐的制备

步骤A：(2R,5S)-4-((5-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

将5-氯-2-氟-3-硝基吡啶(306mg，1.73mmol)和(2R,5S)-4-氨基-2,5-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯乙酸盐(500mg，1.73mmol)溶解在DMF(20mL)中，向其添加DIPEA(0.606mL，3.47mmol)，然后搅拌3小时。在通过向反应混合物添加水终止反应后，将反应混合物用EtOAc萃取3次。将有机层在无水硫酸镁上脱水并在减压下浓缩，将残留物通过MPLC进行纯化，得到标题化合物(500mg，75％)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.53(d,J＝6.4Hz,1H),8.44(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(d,J＝1.6Hz,1H),4.59～4.55(m,1H),4.39～4.33(m,1H),3.98～3.95(m,1H),2.87～2.81(m,1H),2.13～2.08(m,1H),1.99～1.96(m,2H),1.50(s,9H),1.22(d,J＝6.0Hz,3H),0.96(d,J＝6.4Hz,3H)

LC/MS：329(M+H-t-Bu)

步骤B：(2R,5S)-4-((3-氨基-5-氯吡啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

将(2R,5S)-4-((5-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(330mg，0.857mmol)溶解在MeOH(10mL)中，向其添加锌(1.12g，17.2mmol)和氯化铵(0.460g，8.57mmol)，然后在70℃下搅拌3小时。在用硅藻土垫过滤后，将反应混合物在减压下浓缩，得到标题化合物(304mg)，其被直接用于下一反应中。

LC/MS：355(M+H)

步骤C：(2R,5S)-4-(7-氯-1-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4 (1H)-基)-2,5-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

将(2R,5S)-4-((3-氨基-5-氯吡啶-2-基)氨基)-2,5-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(304mg，0.857mmol)溶解在DCE(10mL)，并向其添加2-氯-2-酮基乙酸乙酯(0.144mL，1.29mmol)和DIPEA(0.449mL，2.57mmol)，然后在室温下搅拌12小时并在70℃下搅拌整个周末。在通过向反应混合物添加水终止反应后，将它用DCM萃取3次。将有机层在无水硫酸镁上脱水并在减压下浓缩，得到标题化合物(209mg)，其被直接用于下一反应中。

LC/MS：309(M+H-t-Bu)

步骤D：(2R,5S)-4-(7-氯-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)- 2,5-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用(2R,5S)-4-(7-氯-1-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)-2,5-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(209mg，0.511mmol)，以与制备例1的步骤E中相似的方式得到标题化合物(81mg，38％)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),5.36～5.31(m,1H),4.04～3.93(m,2H),3.64(s,3H),3.07～2.95(m,2H),2.76～2.69(m,1H),1.85～1.80(m,1H),1.52(s,9H),1.25(d,J＝6.0Hz,3H),0.78(d,J＝6.4Hz,3H)

LC/MS：367(M+H-t-Bu),445(M+Na)

步骤E：7-氯-4-((2R,5S)-2,5-二甲基哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3- b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐的制备

使用(2R,5S)-4-(7-氯-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)-2,5-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(81mg，0.192mmol)，以与制备例1的步骤F相似的方式得到标题化合物(68mg，99％)。

LC/MS：323(M+H)

制备例18：7-氯-1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3- 二酮二盐酸盐的制备

步骤A：4-((5-氯-6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

将在制备例3的步骤A中得到的4-((6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.15g，3.42mmol)溶解在CH₃CN(30mL)中，并向其添加NCS，然后在60℃下搅拌72小时。在将反应混合物冷却至室温后，将它在减压下浓缩。将残留物用EtOAc和碳酸氢钠水溶液稀释，将有机层在无水硫酸钠上脱水并在减压下浓缩。将残留物通过MPLC进行纯化，得到标题化合物(770mg，61％)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.38(s,1H),8.14(d,J＝7.0Hz,1H),4.40～4.35(m,1H),4.08(br s,2H),3.03(d,J＝10.5Hz,2H),2.57(s,3H),2.08～2.06(m,2H),1.55～1.51(m,2H),1.50(s,9H)

LC/MS：393(M+H)

步骤B：4-((3-氨基-5-氯-6-甲基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用4-((5-氯-6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(310mg，0.836mmol)，以与制备例17的步骤B相似的方式得到标题化合物(271mg，95％)。

LC/MS：341(M+H)

步骤C：4-(7-氯-6-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用4-((3-氨基-5-氯-6-甲基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(271mg，0.795mmol)，以与制备例17的步骤C相似的方式得到标题化合物(314mg，99％)。

LC/MS：339(M+H-t-Bu)

步骤D：4-(7-氯-1,6-二甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)- 基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用4-(7-氯-6-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(314mg，0.795mmol)，以与制备例1的步骤E中相似的方式得到标题化合物(271mg，83％)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ7.46(s,1H),5.50(s,1H),4.35～4.24(m,2H),3.61(s,3H),2.87～2.85(m,4H),2.61(s,3H),1.65(br s,2H),1.52(s,9H)

LC/MS：431(M+Na),353(M+H-t-Bu)

步骤E：7-氯-1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐的制备

使用4-(7-氯-1,6-二甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(271mg，0.663mmol)，以与制备例1的步骤F中相似的方式得到标题化合物(221mg，97％)。

LC/MS：309(M+H)

制备例19：7-溴-1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3- 二酮二盐酸盐的制备

步骤A：4-((5-溴-6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

将在制备例3的步骤A中得到的4-((6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.90g，14.57mmol)溶解在CH₃CN(146mL)中，并向其添加NBS，然后在室温下搅拌18小时。在将反应混合物冷却至室温后，将它在减压下浓缩。将残留物用EtOAc和碳酸氢钠水溶液稀释，将有机层在无水硫酸钠上脱水并在减压下浓缩。将残留物通过MPLC进行纯化，得到标题化合物(6.05g，92％)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.52(s,1H),8.12(d,J＝7.3Hz,1H),4.37(m,1H),4.08(br s,2H),3.03(t,J＝11.9Hz,2H),2.61(s,3H),2.08-2.06(m,2H),1.58(s,3H),1.53(dd,J＝12.8,4.0Hz,2H),1.50(s,9H)

LC/MS：437(M+Na)

步骤B：4-((3-氨基-5-溴-6-甲基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用4-((5-溴-6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1,000mg，2.41mmol)，以与制备例17的步骤B相似的方式得到标题化合物(811mg，87％)。

LC/MS：385,387(M+H)

步骤C：4-(7-溴-6-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

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使用4-((3-氨基-5-溴-6-甲基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(811mg，2.11mmol)，以与制备例17的步骤C相似的方式得到标题化合物(925mg，99％)。

LC/MS：439,441(M+H)

步骤D：4-(7-溴-1,6-二甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)- 基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用4-(7-溴-6-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(925mg，2.11mmol)，以与制备例1的步骤E中相似的方式得到标题化合物(732mg，77％)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ7.61(s,1H),5.49(s,1H),4.35～4.24(m,2H),3.61(s,3H),2.87～2.85(m,4H),2.65(s,3H),1.64(br s,2H),1.52(s,9H)

LC/MS：475,477(M+Na)

步骤E：7-溴-1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐的制备

使用4-(7-溴-1,6-二甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(732mg，1.62mmol)，以与制备例1的步骤F中相似的方式得到标题化合物(631mg，100％)。

LC/MS：353,355(M+H)

制备例20：6-乙酰基-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3- 二酮盐酸盐的制备

步骤A：4-((3-氨基-6-氯吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用在制备例4的步骤A中得到的4-((6-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.86g，22.03mmol)，以与制备例17的步骤B相似的方式得到标题化合物(4.4g，61％)。

LC/MS：271(M+H-t-Bu),349(M+Na)

步骤B：4-(6-氯-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用4-((3-氨基-6-氯吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.4g，13.46mmol)，以与制备例17的步骤C相似的方式得到标题化合物(5.13g)，其被直接用于下一反应中。

LC/MS：281(M+H-t-Bu)

步骤C：4-(6-氯-1-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用4-(6-氯-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.13g，13.47mmol)，以与制备例1的步骤E中相似的方式得到标题化合物(3.91g，74％)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ7.47(d,J＝8.5Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),5.47～5.42(m,1H),4.36～4.26(m,2H),3.64(s,3H),2.91～2.84(m,4H),1.66～1.65(m,2H),1.52(s,9H)

LCMS：417(M+Na)

步骤D：4-(6-(1-乙氧基乙烯基)-1-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用4-(6-氯-1-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.38mmol)，以与制备例9的步骤A中相同的方式得到标题化合物(143mg，87％)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,1H),5.52(brs,1H),5.32(d,J＝1.5Hz,1H),4.41～4.34(m,3H),4.01(q,J＝7.0Hz,2H),3.65(s,3H),3.00～2.93(m,4H),1.71～1.69(m,2H),1.52(s,9H)

LC/MS：375(M+H-t-Bu),453(M+Na)

步骤E：6-乙酰基-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮盐酸盐的制备

使用4-(6-(1-乙氧基乙烯基)-1-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(143mg，0.332mmol)，以与制备例1的步骤F中相同的方式，得到标题化合物(113mg)，其不需纯化直接用于下一反应中。

LC/MS：303(M+H)

制备例21：6-氯-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮盐酸盐的制备

使用在制备例20的步骤C中得到的4-((6-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.27mmol)，以与制备例1的步骤F中相同的方式得到标题化合物(450mg，99％)，其不需纯化直接用于下一反应中。

LC/MS：337(M+H)

制备例22：6-甲氧基-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3- 二酮二盐酸盐的制备

步骤A：4-((6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(1.00g，5.30mmol)，以与制备例4的步骤A中相同的方式得到标题化合物(1.80g，96％)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.66(d,J＝7.0Hz,1H),8.33(d,J＝9.2Hz,1H),6.09(d,J＝9.2Hz,1H),4.33-4.26(m,1H),4.07(br s,2H),3.97(s,3H),3.04(t,J＝11.3Hz,2H),2.09(d,J＝10.1Hz,2H),1.62-1.57(m,2H),1.50(s,9H)

LC/MS：375(M+Na)

步骤B：4-((3-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用4-((6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.80g，5.11mmol)，以与制备例17的步骤B相似的方式得到标题化合物(1.65g，73％)，其不需纯化直接用于下一反应中。

LC/MS：345(M+Na)

步骤C：4-(6-甲氧基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶- 1-甲酸叔丁酯的制备

使用4-((3-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.21g，3.72mmol)，以与制备例17的步骤C相似的方式得到标题化合物(750mg，54％)，其被直接用于下一反应中。

LC/MS：399(M+Na)

步骤D：4-(6-甲氧基-1-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)- 基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用4-(6-甲氧基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲叔丁酸酯(750mg，3.72mmol)，以与制备例1的步骤E中相似的方式得到标题化合物(600mg，77％)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ7.50(d,J＝8.9Hz,1H),6.68(d,J＝8.9Hz,1H),5.49-5.44(m,1H),4.33(d,J＝61.0Hz,2H),3.94(s,3H),3.63(s,3H),2.99-2.82(m,4H),1.71(d,J＝10.1Hz,2H),1.49(s,9H)

LC/MS：335(M+Na-tBu),413(M+Na)

步骤E：6-甲氧基-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐的制备

使用4-(6-甲氧基-1-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.54mmol)，以与制备例1的步骤F中相似的方式得到标题化合物(550mg，90％)，其被直接用于下一反应中。

LC/MS：291(M+H)

制备例23：1,8-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮盐酸盐的制备

步骤A：4-((4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用2-氟-4-甲基-3-硝基吡啶(1.56g，9.99mmol)，以与制备例4的步骤B中相同的方式得到标题化合物(3.32g，99％)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.14(d,J＝5.0Hz,1H),7.45(d,J＝7.0Hz,1H),6.50(d,J＝5.0Hz,1H),4.31～4.28(m,1H),4.06(br s,2H),3.04～2.99(m,2H),2.56(s,3H),2.08～2.06(m,2H),1.52(s,9H),1.51～1.44(m,2H)

LC/MS：337(M+H)

步骤B：4-((3-氨基-4-甲基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用4-((4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g，4.46mmol)，以与制备例17的步骤B相似的方式得到标题化合物(1.35g，99％)，其不需纯化直接用于下一反应中。

LC/MS：307(M+H)

步骤C：4-((3-(2-乙氧基-2-酮基乙酰胺基)-4-甲基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用4-((3-氨基-4-甲基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.35g，4.41mmol)，以与制备例1的步骤C相似的方式得到标题化合物(1.67g，93％)。

LC/MS：407(M+H)

步骤D：4-(8-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1- 甲酸叔丁酯的制备

将4-((3-(2-乙氧基-2-酮基乙酰胺基)-4-甲基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(930mg，2.29mmol)和DIPEA(2.0mL，11.4mmol)溶解在DCE(15mL)中并在70℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩并通过MPLC进行纯化，得到标题化合物(34mg，4％)。

LC/MS：305(M+H-t-Bu)

步骤E：4-(1,8-二甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用4-(8-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(34mg，0.094mmol)，以与制备例1的步骤E中相似的方式得到标题化合物(35mg，99％)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.24(d,J＝5.0Hz,1H),7.12(d,J＝5.0Hz,1H),5.74(brs,1H),4.31～4.22(m,2H),4.13(s,3H),2.96～2.94(m,4H),2.61(s,3H),1.65～1.62(m,2H),1.52(s,9H)

LC/MS：397(M+Na)

步骤F：1,8-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮盐酸盐的制备

使用4-(1,8-二甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(35mg，0.093mmol)，以与制备例1的步骤F中相似的方式得到标题化合物(29.2mg，100％)。

LC/MS：275(M+H)

制备例24：4-((1R,3r,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-氯-1-甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐的制备

步骤A：(1R,3r,5S)-3-((5-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的制备

使用5-氯-2-氟-3-硝基吡啶(1.00g，5.66mmol)和3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.41g，6.23mmol)，以与制备例4的步骤A中相同的方式得到标题化合物(2.11g，97％)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.38(d,J＝2.7Hz,1H),8.32(d,J＝2.3Hz,1H),7.93(d,J＝7.8Hz,1H),4.74-4.69(m,1H),4.31(br s,2H),2.04-2.01(m,4H),1.80(q,J＝7.0Hz,2H),1.71-1.60(m,2H),1.48(s,9H)

LC/MS：383(M+H)

步骤B：(1R,3r,5S)-3-((3-氨基-5-氯吡啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的制备

使用(1R,3r,5S)-3-((5-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(2.11g，5.49mmol)，以与制备例17的步骤B相似的方式得到标题化合物(1.88g，97％)，其不需纯化直接用于下一反应中。

LC/MS：375(M+Na)

步骤C：(1R,3r,5S)-3-(7-氯-1-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪- 4(1H)-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯的制备

/>

将(1R,3r,5S)-3-((3-氨基-5-氯吡啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.88g，5.33mmol)和DIPEA(5.58mL，32.00mmol)溶解在DCM(300mL)中，并在维持0℃的同时向其缓慢添加2-氯-2-酮基乙酸乙酯(1.79mL，15.98mmol)。在加热至50℃后，将反应混合物搅拌18小时。在反应完成后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液萃取，将有机层在硫酸镁上脱水并在减压下蒸馏，得到浓缩的混合物。使用得到的混合物，以与制备例1的步骤E中相同的方式得到标题化合物(1.50g，67％)。

¹H-NMR(500MHz,DMSO-D6)δ8.20(s,1H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),5.83(br s,1H),4.16(br s,2H),3.48(s,3H),2.81-2.72(m,2H),2.01-1.98(m,2H),1.81-1.68(m,2H),1.49(s,9H)

LC/MS：421(M+H)

步骤D：4-((1R,3r,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-氯-1-甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮盐酸盐的制备

使用(1R,3r,5S)-3-(7-氯-1-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.50g，3.56mmol)，以与制备例1的步骤F中相似的方式得到标题化合物(1.25g，98％)，其被直接用于下一反应中。

LC/MS：321(M+H)

制备例25：6-异丙氧基-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2, 3-二酮二盐酸盐的制备

步骤A：4-((6-异丙氧基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

将2,6-二氟-3-硝基吡啶(2g，12.49mmol)和4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.502g，12.49mmol)溶解在异丙醇中，向其添加DIPEA(4.36mL，24.99mmol)，然后在70℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩并通过MPLC进行纯化，得到标题化合物(3.775g)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.28(d,J＝9.1Hz,1H),6.00(d,J＝9.1Hz,1H),5.25(t,J＝6.2Hz,1H),3.85-4.45(4H),3.01(s,2H),2.03(q,J＝4.1Hz,2H),1.46(s,9H),1.35(d,6H)

LC/MS：381(M+H)

步骤B：4-((3-氨基-6-异丙氧基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用4-((6-异丙氧基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.755g，9.87mmol)，以与制备例17的步骤B相似的方式得到标题化合物(1.07g)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ6.87(d,J＝7.8Hz,1H),5.87(d,J＝8.2Hz,1H),5.07-5.00(m,1H),4.29(s,1H),4.00(d,J＝10.5Hz,3H),2.94(t,J＝11.4Hz,2H),2.74(s,1H),2.06(q,J＝4.1Hz,2H),1.46(s,9H),1.38(d,J＝9.1Hz,2H),1.34-1.30(m,6H)

LC/MS：351(M+H)

步骤C：4-(6-异丙氧基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用4-((3-氨基-6-异丙氧基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.07g，3.05mmol)，以与制备例17的步骤C相似的方式得到标题化合物(1.2g)。

LC/MS：405(M+H)

步骤D：4-(6-异丙氧基-1-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4 (1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用4-(6-异丙氧基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.256g，3.11mmol)，以与制备例17的步骤D相似的方式得到标题化合物(870mg)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ7.48(d,J＝8.9Hz,1H),6.64-6.62(m,1H),5.43(s,1H),5.17-5.13(m,1H),4.29(d,J＝29.3Hz,2H),3.62(s,3H),2.89(d,J＝11.0Hz,4H),1.67(d,J＝20.8Hz,2H),1.51(s,9H),1.40(d,J＝6.1Hz,6H)

LC/MS：419(M+H)

步骤E：6-异丙氧基-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3- 二酮二盐酸盐的制备

使用4-(6-异丙氧基-1-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(870mg，2.079mmol)，以与制备例17的步骤E相似的方式得到标题化合物(668mg)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ7.44(d,J＝8.7Hz,1H),6.59(dd,J＝8.7,0.9Hz,1H),5.41(d,J＝7.8Hz,1H),5.18(q,J＝6.1Hz,1H),3.69(d,J＝0.9Hz,2H),3.59(s,3H),3.27(d,J＝10.1Hz,2H),2.80-2.70(m,4H),1.67(d,J＝9.6Hz,2H),1.40-1.39(m,6H)

LC/MS：319(M+H)

制备例26：7-氟-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐的制备

步骤A：4-((5-氟-3-硝基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用2,6-二氟-3-硝基吡啶(2g，12.49mmol)和4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.502g，12.49mmol)，以与制备例25的步骤A相似的方式得到标题化合物(4.2g)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.35(d,J＝3.2Hz,1H),8.18(dd,J＝8.0,3.0Hz,1H),8.02(d,J＝6.9Hz,1H),4.31-4.27(m,1H),4.05(d,J＝11.0Hz,2H),2.98(t,J＝11.9Hz,2H),2.04(d,J＝10.5Hz,2H),1.52-1.49(m,2H),1.46(s,9H)

LC/MS：341(M+H)

步骤B：4-((3-氨基-5-氟吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用4-((5-氟-3-硝基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.2g，12.34mmol)，以与制备例17的步骤B相似的方式得到标题化合物(2.67g)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ7.56(d,J＝2.7Hz,1H),6.67(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),4.00(d,J＝11.9Hz,2H),3.70(s,1H),3.32(s,2H),2.94(t,J＝12.1Hz,2H),2.08-2.03(m,2H),1.45(s,9H),1.35-1.29(m,2H)

LC/MS：311(M+H)

步骤C：4-(7-氟-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用4-((3-氨基-5-氟吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.67g，8.60mmol)，以与制备例17的步骤C相似的方式得到标题化合物(3.0g)。

LC/MS：365(M+H)

步骤D：4-(7-氟-1-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用4-(7-氟-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3g，8.23mmol)，以与制备例17的步骤D相似的方式得到标题化合物(1.92g)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.09(d,J＝2.7Hz,1H),7.26(d,J＝2.7Hz,1H),5.46(s,1H),4.28(s,2H),3.59(s,3H),2.88-2.80(m,4H),1.62(s,2H),1.47(d,J＝15.1Hz,9H)

LC/MS：379(M+H)

步骤E：7-氟-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐的制备

使用4-(7-氟-1-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.915g，5.06mmol)，以与制备例17的步骤E相似的方式得到标题化合物(1.27g)。

LC/MS：279(M+H)

制备例27：1-甲基-2,3-二酮基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯二盐酸盐的制备

步骤A：6-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)-5-硝基烟酸甲酯的制备

使用6-氯-5-烟酸甲酯(10.00g，46.20mmol)，以与制备例4的步骤A中相同的方式得到标题化合物(17.56g，98％)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ9.01(d,J＝10.1Hz,2H),8.47(d,J＝7.0Hz,1H),4.47(br s,1H),4.12(br s,2H),3.95(s,3H),3.03(t,J＝11.1Hz,2H),2.10(d,J＝12.2Hz,2H),1.61-1.51(m,2H),1.50(s,9H)

LC/MS：325(M-tBu+2H),403.2(M+Na)

步骤B：5-氨基-6-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)烟酸甲酯的制备

/>

使用6-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)-5-硝基烟酸甲酯(17.20g，45.20mmol)，以与制备例17的步骤B相似的方式得到标题化合物(15.84g，99％)，其不需纯化直接用于下一反应中。

LC/MS：351(M+H)

步骤C：4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2,3-二酮基-1,2,3,4-四氢吡啶并[2, 3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯的制备

使用5-氨基-6-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)烟酸甲酯(15.84g，45.20mmol)，以与制备例17的步骤C相似的方式得到标题化合物(8.50g，46％)，其被直接用于下一反应中。

LC/MS：427(M+Na)

步骤D：4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-2,3-二酮基-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯的制备

使用4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2,3-二酮基-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯(8.50g，21.02mmol)，以与制备例1的步骤E中相似的方式得到标题化合物(4.51g，51％)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.82(d,J＝1.8Hz,1H),8.05(d,J＝1.8Hz,1H),5.55(brs,1H),4.27(br s,2H),3.98(s,3H),3.66(s,3H),2.86-2.81(m,4H),1.67-1.59(m,2H),1.49(s,9H)

LC/MS：431(M+Na)

步骤E：1-甲基-2,3-二酮基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪- 7-甲酸甲酯二盐酸盐的制备

使用4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-2,3-二酮基-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯(4.50g，10.75mmol)，以与制备例1的步骤F中相似的方式得到标题化合物(35mg，99％)，其被直接用于下一反应中。

LC/MS：319(M+H)

制备例28：1,7-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐的制备

步骤A：4-((5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

将2-氯-5-甲基-3-硝基吡啶(10.00g，57.90mmol)和4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.19g，60.80mmol)溶解在DMF(300mL)中，向其添加三乙胺(12.12mL)，然后在100℃下搅拌20小时。在将反应混合物冷却至室温后，通过在减压下蒸馏将它浓缩。将浓缩的混合物溶解在二乙醚中，并用饱和氯化铵水溶液萃取。然后，将有机层在无水硫酸镁上脱水并在减压下蒸馏。将浓缩的混合物通过MPLC进行纯化，得到标题化合物(4.21g，22％)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.27(d,J＝8.5Hz,2H),8.05(d,J＝6.4Hz,1H),4.36-4.35(m,1H),4.08(br s,2H),3.03(t,J＝11.4Hz,2H),2.29(s,3H),2.12-2.04(m,2H),1.54-1.50(m,11H)

LC/MS：403.2(M+Na),325.1(M-tbu+2H)

步骤B：4-((3-氨基-5-甲基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

使用4-((5-甲基-3-硝基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.21g，12.52mmol)，以与制备例17的步骤B相似的方式得到标题化合物(3.64g，95％)，其不需纯化直接用于下一反应中。

LC/MS：307.2(M+H)

步骤C：4-(1,7-二甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

将4-((3-氨基-5-甲基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.64g，11.88mmol)和三乙胺(6.62mL，47.50mmol)溶解在DCE(150mL)中，并在0℃下向其缓慢添加2-氯-2-酮基乙酸乙酯(2.65mL，23.76mmol)，然后在60℃下搅拌18小时。在将反应混合物冷却至室温后，将它用饱和氯化铵水溶液萃取。将有机层在无水硫酸镁上脱水，得到浓缩的混合物。使用浓缩的混合物，以与制备例1的步骤E中相似的方式得到标题化合物(1.80g，41％)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.08(s,1H),7.32(s,1H),5.55(br s,1H),4.43-4.12(m,3H),3.63(s,3H),2.95-2.81(m,5H),2.44(s,3H),1.52(s,9H)

LC/MS：397.2(M+Na)

步骤D：1,7-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐的制备

使用4-(1,7-二甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.80g，4.81mmol)，以与制备例1的步骤F中相似的方式得到标题化合物(1.65g，99％)，其被直接用于下一反应中。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ9.14(d,J＝9.6Hz,1H),8.52(d,J＝9.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.65(s,1H),5.52(t,J＝11.9Hz,1H),3.45(s,3H),3.34(d,J＝11.9Hz,2H),3.03(q,J＝12.3Hz,2H),2.88(dd,J＝22.4,12.3Hz,2H),2.34(s,3H),1.76(d,J＝12.8Hz,2H)

LC/MS：275.1(M+H)

制备例29：N,1-二甲基-2,3-二酮基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3- b]吡嗪-7-甲酰胺二盐酸盐的制备

/>

步骤A：4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-2,3-二酮基-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸的制备

将在制备例27的步骤D中得到的4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-2,3-二酮基-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯(3.90g，9.32mmol)和溴化锂(4.05g，46.60mmol)溶解在THF(90mL)和蒸馏水(10mL)中，并向其添加三乙胺(6.50mL，46.60mmol)，然后在60℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，通过在减压下蒸馏进行浓缩，然后用EtOAc和蒸馏水萃取。使用1N HCl水溶液将水性层酸化至pH 2-3，然后通过含有10％ MeOH的DCM溶液萃取成有机层。将得到的有机层在无水硫酸镁上脱水并在减压下蒸馏，得到标题化合物(2.48g)。

¹H-NMR(500MHz,DMSO-D6)δ13.49(br s,1H),8.71(s,1H),8.06(s,1H),5.51(s,1H),4.10(br s,2H),3.55(s,3H),2.88(br s,2H),2.58(d,J＝12.5Hz,2H),1.63(d,J＝11.9Hz,2H),1.45(s,9H)

LC/MS：403.1(M-H)

步骤B：4-(1-甲基-7-(甲基氨甲酰基)-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

将4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-2,3-二酮基-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(100mg，0.247mmol)溶解在DCM中，并向其添加DIPEA(130μl，0.742mmol)和HATU(282mg，0.742mmol)，然后在室温下搅拌3小时。在反应完成后，将反应混合物用EtOAc和蒸馏水萃取。将得到的有机层在无水硫酸镁上脱水并在减压下蒸馏，得到标题化合物(100mg)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.52(d,J＝2.3Hz,1H),8.02(d,J＝1.8Hz,1H),6.43(d,J＝4.6Hz,1H),5.44-5.62(1H),4.15-4.38(1H),3.66(s,3H),3.06(d,J＝5.0Hz,3H),2.81(t,J＝10.3Hz,4H),1.64-1.53(m,8H),1.49(d,J＝3.2Hz,9H),1.44(d,J＝6.9Hz,8H)

LC/MS：418(M-H)

步骤C：N,1-二甲基-2,3-二酮基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺二盐酸盐的制备

使用4-(1-甲基-7-(甲基氨甲酰基)-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.240mmol)，以与制备例1的步骤F中相似的方式得到标题化合物(75mg)，其被直接用于下一反应中。

LC/MS：318(M+H)

制备例30：1-甲基-2,3-二酮基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺二盐酸盐的制备

步骤A：4-(7-氨甲酰基-1-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4 (1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

将在制备例29的步骤A中得到的4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1-甲基-2,3-二酮基-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(200mg，0.495mmol)溶解在DCM中，并向其添加亚硫酰氯(54.1μl，0.742mmol)，然后在75℃下搅拌5小时。在反应完成后，将反应混合物在减压下蒸馏并溶解在无水THF中。在0℃下向其缓慢添加氢氧化铵(553μl，14.19mmol)，然后在室温下搅拌1小时。在反应完成后，将反应混合物用EtOAc和蒸馏水萃取。将得到的有机层在无水硫酸镁上脱水并在减压下蒸馏，得到标题化合物(75mg)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.90(d,J＝1.8Hz,1H),8.43-8.40(m,1H),5.97-6.95(2H),5.86(s,1H),4.63(s,2H),4.00(s,3H),3.18(d,J＝8.7Hz,4H),1.96(d,J＝10.1Hz,2H),1.81(s,9H)

LC/MS：404(M-H)

步骤B：1-甲基-2,3-二酮基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪- 7-甲酰胺二盐酸盐的制备

使用4-(7-氨甲酰基-1-甲基-2,3-二酮基-2,3-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-4(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.186mmol)，以与制备例1的步骤F中相似的方式得到标题化合物(56mg)，其被直接用于下一反应中。

LC/MS：304(M-H)

实施例1：甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

将在制备例1中得到的1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮盐酸盐(18mg，0.054mmol)和二异丙基(0.019mL，0.11mmol)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(0.015mL，0.11)溶解在二氯甲烷(5mL)中，并向其添加三乙酰氧基硼氢化钠(57mg，0.27mmol)，然后在室温下搅拌18小时。将反应物用碳酸氢钠水溶液稀释并用二氯甲烷萃取三次。将有机层在无水硫酸镁上脱水并在减压下浓缩，将残留物通过制备TLC进行纯化，得到标题化合物(22mg)。

¹H NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.30～8.29(m,1H),7.51(d,1H),7.43(d,2H),7.24～7.19(m,3H),5.47～5.43(m,1H),3.65(s,3H),3.62(s,2H),3.10～3.03(m,4H),2.28～2.24(m,2H),1.65～1.63(m,2H)

LC/MS：435(M+H),457(M+Na)

实施例2：1,6-二甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例3中得到的1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(34mg，0.109mmol)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(41.6mg，0.19mmol)，以与实施例1中相同的方式得到标题化合物(42mg)。

¹H NMR(500MHz,氯仿-D)δ7.44(d,J＝8.5Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),5.49～5.45(m,1H),3.62(s,3H),3.62(s,2H),3.11～3.02(m,4H),2.60(s,3H),2.30～2.25(m,2H),1.63～1.61(m,2H)

LC/MS：449(M+H)

实施例3：乙基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2, 3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例12中得到的1-乙基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(36mg,0.104mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(22mg)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.24(dd,J＝4.6,1.4Hz,1H),7.57-7.47(m,1H),7.41(d,J＝8.7Hz,2H),7.22-7.14(m,3H),5.44(t,J＝12.1Hz,1H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),3.64(s,2H),3.25-3.00(m,4H),2.29(t,J＝13.3Hz,2H),1.62(d,J＝8.7Hz,2H),1.35(t,J＝7.3Hz,3H)

LC/MS：449(M+H)

实施例4：异丁基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并 [2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例13中得到的1-异丁基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(19mg，0.051mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(22mg)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.24(dd,J＝4.6,1.4Hz,1H),7.45(dd,J＝8.2,0.9Hz,1H),7.40(d,J＝8.7Hz,2H),7.16(q,J＝4.3Hz,3H),5.50-5.35(1H),4.02(d,J＝7.3Hz,2H),3.58(s,2H),3.13-2.91(m,4H),2.32-2.12(m,3H),1.70-1.53(m,2H),1.02(q,J＝6.9Hz,6H)

LC/MS：477(M+H)

实施例5：1,6-二甲基-4-(1-(萘-1-基甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b] 吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例3中得到的1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(30mg，0.086mmol)和1-萘甲醛(0.012mL，0.086mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(9.7mg)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.49-8.35(1H),7.89-7.81(1H),7.81-7.70(1H),7.49(d,J＝7.8Hz,3H),7.45-7.37(1H),7.34(d,J＝8.2Hz,1H),7.02(s,1H),5.55-5.37(1H),4.01(s,2H),3.58(s,3H),3.07(s,4H),2.55(s,3H),2.31(s,2H),1.66-1.48(2H)

LC/MS：415(M+H)

实施例6：4-(1-((2-氯喹啉-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例3中得到的1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(30mg，0.086mmol)和2-氯喹啉-3-甲醛(16.55mg，0.086mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(12.2mg)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.38(s,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.78-7.62(m,1H),7.55(t,J＝7.5Hz,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H),7.04(d,J＝8.2Hz,1H),5.63-5.42(m,1H),3.82(s,2H),3.70-3.52(m,3H),3.24-3.00(m,4H),2.58(s,3H),2.52-2.34(2H),1.74-1.55(m,2H)

LC/MS：450(M+H)

实施例7：4-(1-((1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1, 4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例3中得到的1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(30mg，0.086mmol)和在制备例14中得到的1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲醛(14.97mg，0.086mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(1.5mg)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ7.63(d,J＝7.3Hz,1H),7.35(d,J＝8.2Hz,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,2H),7.18(t,J＝7.3Hz,1H),7.12(t,J＝7.3Hz,1H),7.02(d,J＝8.2Hz,1H),5.32(d,J＝30.2Hz,1H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),3.73(d,J＝23.8Hz,3H),3.60(d,J＝15.6Hz,3H),3.45-3.18(m,4H),1.66(d,J＝8.7Hz,2H)

LC/MS：432(M+H)

实施例8：1,6-二甲基-4-(1-((1-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例3中得到的1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(30mg，0.086mmol)和在制备例15中得到的1-甲基-1H-吲哚-5-甲醛(13.75mg，0.086mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(23.6mg)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ7.58(s,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,1H),7.29(d,J＝9.1Hz,2H),7.10-6.95(m,2H),6.45(d,J＝3.2Hz,1H),5.52-5.31(m,1H),3.89-3.77(m,3H),3.76(s,2H),3.59(t,J＝6.6Hz,3H),3.19-2.94(m,4H),2.56(t,J＝12.8Hz,3H),2.41-2.10(m,2H),1.57(d,J＝10.5Hz,2H)

LC/MS：418(M+H)

实施例9：1,6-二甲基-4-(1-(喹啉-4-基甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3- b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例3中得到的1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(30mg，0.086mmol)和喹啉-4-甲醛(0.011mL，0.086mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(20mg)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.87(d,J＝4.1Hz,1H),8.33(d,J＝8.2Hz,1H),8.12(d,J＝8.7Hz,1H),7.80-7.62(m,1H),7.62-7.53(m,1H),7.51(d,J＝4.1Hz,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.10-6.95(1H),5.47(t,J＝11.9Hz,1H),4.02(s,2H),3.59(s,3H),3.21-2.96(m,4H),2.55(d,J＝14.2Hz,3H),2.47-2.26(m,2H),1.64-1.48(2H)

LC/MS：416(M+H)

实施例10：4-(1-([1,1'-联苯]-2-基甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例3中得到的1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(30mg，0.086mmol)和[1,1'-联苯]-2-甲醛(0.014mL，0.086mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(23mg)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ7.59(d,J＝7.3Hz,1H),7.52-7.37(4H),7.37-7.32(m,3H),7.29(d,J＝7.3Hz,1H),7.25(t,J＝3.4Hz,2H),7.00(d,J＝8.2Hz,1H),5.46-5.25(m,1H),3.58(s,3H),3.43(s,2H),3.09-2.84(m,4H),2.61-2.46(3H),2.08(t,J＝11.4Hz,2H),1.80-1.59(m,2H),1.54(d,J＝11.0Hz,2H)

LC/MS：441(M+H)

实施例11：1-甲基-2,3-二酮基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2, 3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-甲腈的制备

使用在制备例4中得到的1-甲基-2,3-二酮基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-甲腈二盐酸盐(36mg，0.100mmol)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(41.6mg，0.19mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(26mg)。

¹H NMR(500MHz,氯仿-D)δ7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),5.38～5.31(m,1H),3.67(s,3H),3.61(s,2H),3.05～2.93(m,4H),2.28～2.24(m,2H),1.64～1.62(m,2H)

LC/MS：460(M+H)

实施例12：4-(1-(2-氯苯甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b] 吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例3中得到的1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(30mg，0.086mmol)和2-氯苯甲醛(18mg，0.13mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(21mg)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ7.63(d,J＝7.3Hz,1H),7.38(q,J＝8.3Hz,2H),7.30-7.27(m,1H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),5.51-5.47(m,1H),3.73(s,2H),3.62(s,3H),3.12-3.06(m,4H),2.60(s,3H),2.40-2.34(m,2H),1.92(s,1H),1.62(d,J＝11.9Hz,2H)

LC/MS：399(M+H)

实施例13：4-(1-(3-氯苯甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b] 吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例3中得到的1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(30mg，0.086mmol)和3-氯苯甲醛(18mg，0.13mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(18mg)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ7.41-7.38(m,2H),7.29-7.24(m,3H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),5.48-5.43(m,1H),3.62(s,3H),3.59(s,2H),3.06-3.01(m,3H),2.62(d,J＝14.6Hz,3H),2.28-2.06(m,2H),1.94(s,1H),1.70-1.61(m,2H)

LC/MS：399(M+H)

实施例14：4-(1-(4-氯苯甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b] 吡嗪-2,3-二酮的制备

将在制备例3中得到的1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮盐酸盐(30mg，0.086mmol)、1-(溴甲基)-4-氯苯(0.018mg，0.86mmol)和DIPEA(0.02mL，0.11mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中并在室温搅拌6小时。将反应混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤，将有机层在无水硫酸镁上脱水并在减压下浓缩。将残留物通过MPLC进行纯化，得到标题化合物(31mg)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ7.34-7.28(m,5H),7.05(d,J＝7.9Hz,1H),5.45(d,J＝11.3Hz,1H),3.62(s,3H),3.58(s,2H),3.04(q,J＝12.3Hz,4H),2.58(d,J＝17.1Hz,3H),2.26-2.22(m,2H),1.92(s,1H),1.70-1.60(m,2H)

LC/MS：399(M+H)

实施例15：4-(1-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例3中得到的1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮盐酸盐(30mg，0.086mmol)和2-甲氧基烟醛(26mg，0.19mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(15mg)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.09(d,J＝3.4Hz,1H),7.80(d,J＝6.7Hz,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),6.93(dd,J＝7.2,5.0Hz,1H),5.48(t,J＝11.7Hz,1H),3.99(s,3H),3.62(s,5H),3.12-3.06(m,4H),2.61(d,J＝11.6Hz,3H),2.37-2.33(m,2H),1.63(d,J＝10.4Hz,2H)

LC/MS：396(M+H)

实施例16：4-(1-((6-氟吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例3中得到的1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(30mg，0.086mmol)和6-氟吡啶甲醛(36mg，0.29mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(21mg)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.18(s,1H),7.93-7.89(m,1H),7.41-7.39(m,1H),7.06(d,J＝4.0Hz,1H),6.95(dd,J＝8.2,2.7Hz,1H),5.50-5.45(m,1H),3.62(s,4H),3.61(s,2H),3.06-3.00(m,5H),2.59(s,3H),2.30-2.25(m,2H)

LC/MS：384(M+H),406(M+Na)

实施例17：4-(1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例3中得到的1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(30mg，0.086mmol)和6-氟烟醛(36mg，0.29mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(11mg)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.19-8.11(m,1H),7.49-7.39(m,1H),7.10-7.00(m,3H),5.54-5.43(m,1H),3.64(s,2H),3.63-3.48(m,3H),3.10(qd,J＝12.3,3.7Hz,2H),3.00(d,J＝11.6Hz,2H),2.63-2.58(m,3H),2.34-2.19(m,2H),1.65-1.45(m,2H)

LC/MS：384(M+H)

实施例18：1,6-二甲基-4-(1-(4-苯氧基苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2, 3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例3中得到的1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(30mg，0.086mmol)和4-苯氧基苯甲醛(17.13mg，0.086mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(28mg)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ7.37-7.29(m,5H),7.10-7.06(m,1H),7.03-6.99(m,3H),6.96(dt,J＝9.1,2.4Hz,2H),5.43(t,J＝11.9Hz,1H),3.59(s,2H),3.58(s,3H),3.10-3.00(m,4H),2.60-2.54(m,3H),2.27-2.21(m,2H),1.60-1.57(m,2H)

LC/MS：457(M+H)

实施例19：1,6-二甲基-4-(1-(萘-2-基甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3- b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例3中得到的1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(30mg，0.086mmol)和2-萘甲醛(13.49mg，0.086mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(15mg)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ7.83-7.78(m,4H),7.56(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H),7.51-7.42(m,2H),7.35(d,J＝8.2Hz,1H),7.01(t,J＝8.9Hz,1H),5.48-5.42(m,1H),3.76(s,2H),3.62(d,J＝28.8Hz,3H),3.10-3.02(m,4H),2.58(d,J＝9.6Hz,3H),2.30-2.24(m,2H),1.59(d,J＝11.4Hz,2H)

LC/MS：415(M+H)

实施例20：4-(1-(异喹啉-5-基甲基)哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氢吡啶并 [2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例3中得到的1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(30mg，0.086mmol)和异喹啉-5-甲醛(46mg，0.29mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(35mg)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ9.27(s,1H),8.59(d,J＝5.8Hz,1H),8.23(d,J＝5.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.74(d,J＝7.0Hz,1H),7.58(t,J＝7.5Hz,1H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),5.48(t,J＝11.9Hz,1H),4.00(s,2H),3.61(s,3H),3.10-3.06(m,3H),2.58(s,3H),2.37-2.32(m,2H),1.84(s,2H),1.63-1.60(m,2H)

LC/MS：438(M+Na)

实施例21：1,6-二甲基-4-(1-(3-苯氧基苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2, 3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例3中得到的1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(30mg，0.086mmol)和3-苯氧基苯甲醛(0.015mL，0.086mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(28mg)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ7.37-7.26(m,4H),7.14-7.05(m,3H),7.01(dt,J＝8.7,1.3Hz,3H),6.89(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),5.43-5.36(m,1H),3.59(s,2H),3.58(s,3H),3.08-3.02(m,4H),2.56(d,J＝23.3Hz,3H),2.23(t,J＝11.7Hz,2H),1.58(d,J＝8.7Hz,2H)

LC/MS：457(M+H)

实施例22：4-(1-(3-氯苯甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例1中得到的1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮盐酸盐(30mg，0.10mmol)和3-氯苯甲醛(43mg，0.30mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(20mg)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.30(d,J＝4.3Hz,1H),7.51(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(s,1H),7.28-7.22(m,4H),5.43(t,J＝12.1Hz,1H),3.64(s,3H),3.59(s,2H),3.06(q,J＝12.3Hz,4H),2.27-2.23(m,2H),1.63(d,J＝11.0Hz,2H)

LC/MS：385(M+H)

实施例23：4-(1-苯甲基哌啶-4-基)-1,6-二甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪- 2,3-二酮的制备

使用在制备例3中得到的1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(30mg，0.086mmol)和苯甲醛(31mg，0.29mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(8mg)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ7.41-7.27(m,6H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),5.45(t,J＝12.1Hz,1H),3.63(d,J＝14.0Hz,5H),3.11-3.05(m,3H),2.60(s,3H),2.28-2.24(m,3H),1.61(d,J＝11.0Hz,2H)

LC/MS：365(M+H)

实施例24：1,6-二甲基-4-(1-(1-(喹喔啉-6-基)乙基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

将在制备例3中得到的1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(30mg，0.086mmol)和在制备例16中得到的6-(1-氯乙基)喹喔啉(23.17mg，0.086mmol)溶解在DMF(2mL)中，并向其添加碳酸钾(45mg，0.33mmol)，然后在90℃下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤，将有机层在无水硫酸镁上脱水并在减压下浓缩。将残留物通过MPLC进行纯化，得到标题化合物(22mg)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.85(d,J＝4.3Hz,2H),8.22-8.12(m,1H),8.04-8.02(m,2H),7.39(d,J＝8.2Hz,1H),7.05(d,J＝7.9Hz,1H),5.44(t,J＝12.2Hz,1H),3.91-3.87(m,1H),3.69-3.59(m,4H),3.18(d,J＝10.7Hz,1H),3.12-2.90(m,3H),2.64-2.60(m,3H),2.34-2.29(m,2H),1.53(d,J＝6.7Hz,3H)

LC/MS：431(M+H)

实施例25：4-(1-(3-氯苯甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-2,3-二酮基-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-甲腈的制备

使用在制备例4中得到的1-甲基-2,3-二酮基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-甲腈二盐酸盐(50mg，0.155mmol)和3-氯苯甲醛(33mg，0.27mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(31mg)。

¹H NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.32～7.28(m,3H),5.39～5.33(m,1H),3.67(s,3H),3.67(s,2H),3.12～2.98(m,4H),2.37～2.32(m,2H),1.66～1.64(m,2H)

LC/MS：410(M+H)

实施例26：1-甲基-4-(1-(萘-1-基甲基)哌啶-4-基)-2,3-二酮基-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-甲腈的制备

使用在制备例4中得到的1-甲基-2,3-二酮基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-甲腈二盐酸盐(40mg，0.124mmol)和1-萘甲醛(19mg，0.12mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(33mg)。

¹H NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.43(d,J＝8.5Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.63～7.51(m,5H),7.46～7.43(m,1H),5.40～5.35(m,1H),4.06(s,2H),3.66(s,3H),3.15～3.13(m,2H),3.032～2.95(m,2H),2.38～2.34(m,2H),1.64～1.62(m,2H)

LC/MS：426(M+H)

实施例27：7-氯-4-(1-(3-氯苯甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3- b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例2中得到的7-氯-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(40mg，0.109mmol)和3-氯苯甲醛(0.012mL，0.109mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(15mg)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.21(d,J＝1.8Hz,1H),7.45(d,J＝1.8Hz,1H),7.36(s,1H),7.25-7.20(m,3H),5.30(qd,J＝7.9,4.1Hz,1H),3.59(s,3H),3.54(s,2H),3.01-2.92(m,4H),2.22-2.16(m,2H),1.61-1.58(m,2H)

LC/MS：420(M+H)

实施例28：7-氯-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例2中得到的7-氯-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(40mg，0.109mmol)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(0.016mL，0.109mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(22mg)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.20(d,J＝1.8Hz,1H),7.45(d,J＝2.3Hz,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),7.16(d,J＝7.8Hz,2H),5.34-5.29(m,1H),3.59(s,3H),3.56(s,2H),3.01-2.92(m,4H),2.22-2.16(m,2H),1.58(s,2H)

LC/MS：469(M+H)

实施例29：7-氯-1-甲基-4-(1-(萘-1-基甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3- b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例2中得到的7-氯-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(50mg，0.170mmol)和1-萘甲醛(0.023mL，0.170mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(48mg)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.34(d,J＝8.2Hz,1H),8.19(d,J＝1.8Hz,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.55-7.39(m,5H),5.34(tt,J＝12.1,3.9Hz,1H),3.98(s,2H),3.59(d,J＝12.8Hz,3H),3.09(d,J＝11.4Hz,2H),2.97(qd,J＝12.3,3.8Hz,2H),2.28(dd,J＝11.9,10.1Hz,2H),1.58(d,J＝10.1Hz,2H)

LC/MS：435(M+H)

实施例30：7-氯-1-甲基-4-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例2中得到的7-氯-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(50mg，0.170mmol)和3-(三氟甲基)苯甲醛(0.018mL，0.136mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(56.7mg)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.21(d,J＝1.8Hz,1H),7.60-7.42(m,5H),5.31(d,J＝3.7Hz,1H),3.62(s,2H),3.59(s,3H),3.02-2.94(m,4H),2.21(dd,J＝13.0,11.2Hz,2H),1.61-1.57(m,2H)

LC/MS：453(M+H)

实施例31：7-氯-4-(3,3-二甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例5中得到的7-氯-4-(3,3-二甲基哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(47mg，0.119mmol)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(68mg，0.36mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(49mg)。

¹H NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),5.55～5.20(m,1H),3.64(s,3H),3.62～3.44(m,3H),3.10～3.03(m,1H),2.51～2.49(m,1H),2.21～2.04(m,2H),1.58～1.52(m,2H),1.24～1.17(2s,3H),0.86～0.70(2s,3H)

LC/MS：497(M+H)

实施例32：7-氯-1-甲基-4-((1R,3s,5S)-8-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例6中得到的4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-氯-1-甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(40mg，0.10mmol)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(58mg，0.31mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(32mg)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.26(d,J＝4.6Hz,1H),7.50-7.46(m,4H),7.19(d,J＝6.1Hz,1H),5.94(t,J＝9.6Hz,1H),3.62(s,3H),3.51(s,2H),3.35(s,2H),2.33(dd,J＝21.4,9.5Hz,2H),2.18-2.06(m,4H),1.94(d,J＝7.6Hz,2H)

LC/MS：495(M+H)

实施例33：7-氯-1-甲基-4-(1-(喹喔啉-5-基甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并 [2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例2中得到的7-氯-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(50mg，0.170mmol)和喹喔啉-5-甲醛(23.66mg，0.150mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(20mg)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.84(s,2H),8.21(d,J＝1.8Hz,1H),8.01(q,J＝3.8Hz,2H),7.80(t,J＝7.8Hz,1H),7.45(d,J＝1.8Hz,1H),5.34(tt,J＝12.2,4.0Hz,1H),4.32(s,2H),3.60(d,J＝9.6Hz,3H),3.14(d,J＝11.4Hz,2H),3.05(qd,J＝12.2,3.9Hz,2H),2.40-2.31(m,2H),1.62(d,J＝9.1Hz,2H)

LC/MS：437(M+H)

实施例34：7-溴-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例7中得到的7-溴-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(314mg，0.762mmol)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(290mg，1.524mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(296mg)。

¹H NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),5.36～5.32(m,1H),3.63(s,3H),3.60(s,2H),3.04～2.97(m,4H),2.25～2.20(m,2H),1.64～1.61(m,2H)

LC/MS：512,514(M+H)

实施例35：7-氯-4-(1-((5-氯萘-1-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例2中得到的7-氯-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(50mg，0.170mmol)和5-氯-1-萘甲醛(32.3mg，0.170mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(48mg)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.31(d,J＝8.7Hz,1H),8.26-8.22(m,1H),8.19(d,J＝2.3Hz,1H),7.59(dd,J＝7.3,0.9Hz,1H),7.53(dd,J＝14.0,6.2Hz,2H),7.44(dd,J＝8.9,7.1Hz,2H),5.38-5.32(m,1H),3.98(s,2H),3.58(s,3H),3.06(d,J＝11.4Hz,2H),2.96(qd,J＝12.3,4.2Hz,2H),2.32-2.27(m,2H),1.58(d,J＝11.4Hz,2H)

LC/MS：470(M+H)

实施例36：1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

将7-溴-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮(30mg，0.058mmol)和1-甲基-4-(3,3,4,4-四甲基硼杂环戊烷-1-基)-1H-吡唑(11.93mg，0.058mmol)溶解在DME中，并向其添加碳酸钠水溶液(88μl，0.175mmol)和tetrakis(6.75mg，5.84μmol)，然后在110℃和氮气下搅拌12小时。在反应完成后，将反应混合物用硅藻土过滤，并用EtOAc萃取三次。将有机层在无水硫酸镁上脱水并在减压下浓缩。将残留物通过MPLC进行纯化，得到标题化合物(2mg)。

¹H-NMR(400MHz,甲醇-D4)δ8.46(d,J＝2.1Hz,1H),8.12(d,J＝2.3Hz,1H),7.95(d,J＝2.3Hz,1H),7.86(s,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(d,J＝7.8Hz,1H),4.54(s,1H),4.48(s,1H),3.93(s,3H),3.72(d,J＝21.5Hz,2H),3.65(s,3H),3.63(s,1H),3.12(d,J＝13.7Hz,3H),2.40(s,1H),1.71(t,J＝10.3Hz,2H)

LC/MS：515(M+H)

实施例37：7-氯-1-甲基-4-(1-((5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基)哌啶-4-基)-1,4- 二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例2中得到的7-氯-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(50mg，0.170mmol)和5,6,7,8-四氢萘-1-甲醛(0.025mL，0.170mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(41mg)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.20(d,J＝2.3Hz,1H),7.44(d,J＝1.8Hz,1H),7.13(d,J＝7.3Hz,1H),7.05(t,J＝7.3Hz,1H),6.98(d,J＝7.3Hz,1H),5.32(tt,J＝12.0,4.0Hz,1H),3.59(s,3H),3.45(s,2H),3.02-2.88(m,4H),2.81(dt,J＝15.6,6.3Hz,4H),2.21-2.12(m,2H),1.86-1.74(m,4H),1.57(d,J＝15.6Hz,2H)

LC/MS：439(M+H)

实施例38：7-溴-1-甲基-2,3-二酮基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4- 基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-甲腈的制备

使用在制备例10中得到的7-溴-1-甲基-2,3-二酮基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-甲腈二盐酸盐(55mg，0.126mmol)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(68mg，0.36mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(57mg)。

¹H NMR(500MHz,氯仿-D)δ7.70(s,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,2H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),5.29～5.23(m,1H),3.65(s,3H),3.61(s,2H),3.05～2.89(m,4H),2.28～2.23(m,2H),1.63～1.61(m,2H)

LC/MS：538,540(M+H)

实施例39：7-(2-氟苯基)-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1, 4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在实施例35中得到的7-溴-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮(30mg，0.058mmol)和(2-氟苯基)硼酸(9.81mg，0.070mmol)，以与实施例38相似的方式得到标题化合物(21mg)。

¹H-NMR(400MHz,甲醇-D4)δ8.43(t,J＝1.6Hz,1H),7.90(d,J＝0.9Hz,1H),7.65-7.58(m,4H),7.55-7.51(m,2H),7.48(d,J＝8.7Hz,2H),7.45-7.41(m,1H),7.33-7.27(m,2H),7.23(d,J＝8.2Hz,3H),5.52(s,1H),3.28(m,3H),3.06-2.97(m,4H),2.27(t,J＝11.7Hz,2H),1.70(d,J＝10.5Hz,2H)

LC/MS：529(M+H)

实施例40：7-环丙基-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

将在实施例35中得到的7-溴-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮(30mg，0.058mmol)和环丙基硼酸(6.02mg，0.070mmol)溶解在甲苯中，并向其添加磷酸三钾(37.2mg，0.175mmol)、三环己基膦(5.84μl，3.51μmol)和Pd(OAc)₂(0.787mg，3.51μmol)，然后在100℃和氮气下搅拌12小时。在反应完成后，将反应混合物用硅藻土过滤并用EtOAc萃取三次。将有机层在无水硫酸镁上脱水并在减压下浓缩。将残留物通过MPLC进行纯化，得到标题化合物(4.2mg)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.04(d,J＝1.8Hz,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),7.16(d,J＝8.2Hz,2H),7.12(d,J＝1.8Hz,1H),5.36(s,1H),3.59(s,3H),3.56(s,2H),3.05-2.98(m,4H),2.23-2.16(m,2H),1.99-1.93(m,1H),1.10-1.05(m,2H),0.74(td,J＝5.7,4.6Hz,2H)

LC/MS：475(M+H)

实施例41：7-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4- 基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例11中得到的7-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮盐酸盐(45mg，0.106mmol)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(68mg，0.36mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(49mg)。

¹H NMR(500MHz,氯仿-D)δ7.62(s,1H),7.56～7.52(m,2H),736～7.33(m,3H),7.28～7.24(m,1H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),5.36～5.32(m,1H),3.67(s,3H),3.54(s,2H),3.04～2.95(m,4H),2.24～2.19(m,2H),1.68～1.61(m,2H)

LC/MS：563(M+H)

实施例42：7-氯-4-(1-(3-氯-4-氟苯甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶并 [2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例2中得到的7-氯-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(40mg，0.109mmol)和3-氯-4-氟苯甲醛(0.013mL，0.109mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(34mg)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.35(s,1H),8.20(d,J＝1.8Hz,1H),7.47(d,J＝1.8Hz,1H),7.44(dd,J＝7.1,2.1Hz,1H),7.28(qd,J＝4.4,2.3Hz,1H),7.11(t,J＝8.5Hz,1H),5.41-5.34(m,1H),3.72(s,2H),3.59(s,3H),3.15-3.03(m,4H),2.45-2.39(m,2H),1.64(d,J＝11.4Hz,2H)

LC/MS：438(M+H)

实施例43：7-氯-4-(1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1,4- 二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例2中得到的7-氯-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(40mg，0.109mmol)和3-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(0.017mL，0.109mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(45mg)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.21(d,J＝2.3Hz,1H),7.50(d,J＝1.8Hz,1H),7.46(d,J＝1.8Hz,1H),7.29(qd,J＝8.8,1.6Hz,2H),5.37-5.31(m,1H),3.59(d,J＝1.8Hz,5H),3.06-2.96(m,4H),2.30-2.24(m,2H),1.63-1.59(m,2H)

LC/MS：504(M+H)

实施例44：7-环丙基-1-甲基-2,3-二酮基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶- 4-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-甲腈的制备

使用在实施例40中得到的7-溴-1-甲基-2,3-二酮基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-甲腈(30mg，0.058mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(14mg)。

¹H-NMR(400MHz,甲醇-D4)δ7.47(d,J＝8.7Hz,2H),7.22(d,J＝7.3Hz,3H),5.30(s,1H),3.62(d,J＝5.0Hz,2H),3.58(d,J＝5.5Hz,3H),3.02(d,J＝11.4Hz,2H),2.93-2.90(m,2H),2.29-2.23(m,3H),1.66(d,J＝11.9Hz,2H),1.24-1.19(m,2H),0.96(t,J＝5.0Hz,2H)

LC/MS：500(M+H)

实施例45：4-(1-(双(3-氯苯基)甲基)哌啶-4-基)-7-氯-1-甲基-1,4-二氢吡啶并 [2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

将在制备例2中得到的7-氯-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(40mg，0.11mmol)、3,3'-(氯亚甲基)双(氯苯)(44mg，0.16mmol)和碳酸钾(45mg，0.33mmol)溶解在乙腈(2mL)中，在85℃下回流并搅拌4小时。将反应混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤，将有机层在无水硫酸镁上脱水并在减压下浓缩。将残留物通过MPLC进行纯化，得到标题化合物(30mg)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.24(s,1H),7.49-7.28(m,8H),5.36(t,J＝11.4Hz,1H),4.42(s,1H),3.62(s,3H),3.02-2.96(m,4H),2.14-2.07(m,3H),1.56(d,J＝9.8Hz,2H)

LC/MS：529(M+H)

实施例46：7-氯-4-(1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-基)甲基)哌啶-4-基)- 1-甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备/>

使用在制备例2中得到的7-氯-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(30mg，0.08mmol)和2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-甲醛(80mg，0.49mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(28mg)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.21(d,J＝1.5Hz,1H),7.48(d,J＝1.8Hz,1H),6.98(d,J＝7.0Hz,1H),6.85-6.79(m,2H),5.32-5.27(m,1H),4.28(d,J＝3.1Hz,4H),3.67(s,2H),3.62(d,J＝10.7Hz,3H),3.50(s,2H),3.12-3.00(m,4H),2.31(t,J＝11.4Hz,2H),1.61(d,J＝11.6Hz,2H)

LC/MS：443(M+H)

实施例47：1-甲基-2,3-二酮基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2, 3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈的制备

使用在制备例8中得到的1-甲基-2,3-二酮基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲腈二盐酸盐(40mg，0.112mmol)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(42.5mg，0.223mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(32mg)。

¹H NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.56(d,J＝1.5Hz,2H),7.68(d,J＝1.5Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),5.39～5.35(m,1H),3.66(s,3H),3.60(s,2H),3.05～2.97(m,4H),2.25～2.20(m,2H),1.65～1.62(m,2H)

LC/MS：460(M+H)

实施例48：7-乙酰基-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例9中得到的7-乙酰基-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(65mg，0.173mmol)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(42.5mg，0.223mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(62mg)。

¹H NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.85(d,J＝1.5Hz,2H),8.06(d,J＝1.5Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),5.47～5.42(m,1H),3.70(s,3H),3.62(s,2H),3.06～3.04(m,4H),2.71(s,3H),2.28～2.23(m,2H),1.66～1.65(m,2H)

LC/MS：477(M+H)

实施例49：7-氯-4-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(4-三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4- 基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例17中得到的7-氯-4-((2R,5S)-2,5-二甲基哌啶-4-基)-1-甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(34mg，0.095mmol)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(42.5mg，0.223mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(34mg，72％)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.20(d,J＝2.5Hz,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(d,J8.5Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),5.35～5.31(m,1H),4.19(d,J＝14.0Hz,1H),3.62(s,3H),3.48～3.41(m,1H),3.07～3.04(m,1H),2.66～2.64(m,1H),2.41～2.34(m,2H),2.28～2.26(m,1H),1.69～1.66(m,1H),1.27(d,J＝6.0Hz,3H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H)

LC/MS：497(M+H)

实施例50：7-氯-1,6-二甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例18中得到的7-氯-1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮盐酸盐(50mg，0.145mmol)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(83mg，0.435mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(58mg，83％)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ7.45(s,1H),7.43(d,J8.5Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),5.39～5.35(m,1H),3.61(s,3H),3.60(s,2H),3.05～2.99(m,4H),2.65(s,3H),2.26～2.21(m,2H),1.62～1.60(m,2H)

LC/MS：483(M+H)

实施例51：7-溴-1,6-二甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例19中得到的7-溴-1,6-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮盐酸盐(49mg，0.126mmol)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(72mg，0.377mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(54mg，81％)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ7.60(s,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),5.39～5.34(m,1H),3.61(s,3H),3.60(s,2H),3.06～3.01(m,4H),2.69(s,3H),2.25～2.21(m,2H),1.65～1.60(m,2H)

LC/MS：527,529(M+H)

实施例52：7-氯-4-(1-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1, 4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例2中得到的7-氯-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮盐酸盐(49mg，0.148mmol)和1-异丙基-1H-吡唑-4-甲醛(51mg，0.370mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(42mg，68％)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.520-7.41(m,4H),5.31～5.26(m,1H),4.52～4.47(m,1H),3.62(s,3H),3.53(s,2H),3.09-2.97(m,4H),2.20～2.15(m,2H),1.64～1.62(m,2H),1.52(t,J＝5.0Hz,6H)

LC/MS：417(M+H)

实施例53：6-乙酰基-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例20中得到的6-乙酰基-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮盐酸盐(48mg，0.142mmol)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(67mg，0.354mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(19mg，28％)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.01(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),5.43～5.37(m,1H),3.69(s,3H),3.58(s,2H),3.14～3.06(m,4H),2.83(s,3H),2.25～2.21(m,2H),1.73～1.71(m,2H)

LC/MS：477(M+H)

实施例54：6-氯-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例21中得到的6-氯-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮盐酸盐(30mg，0.10mmol)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(39mg，0.21mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(15mg，31％)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ7.42(m,J＝8.4Hz,3H),7.25-7.15(m,3H),5.30-5.24(m,1H),3.60(s,3H),3.58(s,2H),3.00-2.92(m,4H),2.27-2.08(m,2H),1.60-1.57(m,2H)

LC/MS：469.1(M+H),470.1(M+2H),471.1(M+3H)

实施例55：6-甲氧基-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例22中得到的6-甲氧基-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(30mg，0.10mmol)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(39mg，0.21mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(21mg，44％)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ7.45(d,J＝8.7Hz,1H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.15(d,J＝8.2Hz,2H),6.65(d,J＝8.7Hz,1H),5.32-5.26(m,1H),4.02(s,3H),3.58(d,J＝5.9Hz,4H),3.53(s,2H),3.10-2.97(m,3H),2.16(t,J＝11.9Hz,2H),1.64(d,J＝11.4Hz,2H)

LC/MS：465.1(M+H)

实施例56：1,8-二甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例23中得到的1,8-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮盐酸盐(15mg，0.048mmol)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(18mg，0.097mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(18mg，83％)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.29(d,J＝5.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,2H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),7.12(d,J＝4.5Hz,1H),5.60(br s,1H),4.11(s,3H),3.63(s,2H),3.15～3.13(m,2H),3.05～3.03(m,2H),2.61(s,3H),2.30～2.26(m,2H),1.64～1.61(m,2H),

LC/MS：449(M+H)

实施例57：7-氯-1-甲基-4-((1R,3r,5S)-8-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例24中得到的4-((1R,3r,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-氯-1-甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮盐酸盐(30mg，0.084mmol)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(48mg，0.25mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(42mg，84％)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.27(s,1H),7.54(d,J＝7.0Hz,2H),7.51(s,1H),7.18(d,J＝8.2Hz,2H),5.94-5.90(m,1H),4.10(s,2H),3.63(d,J＝12.8Hz,3H),3.37(s,2H),3.01-2.96(m,2H),2.12(s,2H),1.83(d,J＝7.6Hz,2H),1.34-1.29(m,2H)

LC/MS：495.1(M+H),517.1(M+Na)

实施例58：6-异丙氧基-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4- 二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例25中得到的6-异丙氧基-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(30mg，0.094mmol)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(19.71mg，0.104mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(28mg)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ7.43(d,J＝8.7Hz,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,2H),7.15(d,J＝7.8Hz,2H),6.58(d,J＝8.7Hz,1H),5.29(dd,J＝11.4,5.0Hz,2H),3.58(s,3H),3.53(s,2H),3.04-2.98(m,4H),2.18-2.12(m,2H),1.64-1.61(m,2H),1.40(d,J＝5.9Hz,6H)

LC/MS：493(M+H)

实施例59：7-氟-1-甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例26中得到的7-氟-1-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮(30mg，0.108mmol)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(22.55mg，0.119mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(38mg)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.13(d,J＝2.3Hz,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),7.24(dd,J＝9.1,2.3Hz,1H),7.16(d,J＝7.8Hz,2H),5.35-5.29(m,1H),3.58(s,3H),3.56(s,2H),3.03-2.93(m,4H),2.22-2.16(m,2H),1.58(s,2H)

LC/MS：453(M+H)

实施例60：1-甲基-2,3-二酮基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2, 3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯的制备

使用在制备例27中得到的1-甲基-2,3-二酮基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯二盐酸盐(300mg，0.77mmol)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(292mg，1.53mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(261mg，69％)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.89(d,J＝5.5Hz,1H),8.07(d,J＝6.1Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,2H),7.20(d,J＝7.9Hz,2H),5.44(t,J＝11.4Hz,1H),4.01(s,3H),3.69(s,3H),3.60(s,2H),3.04-2.99(m,4H),2.24(t,J＝11.9Hz,2H),1.64(d,J＝9.2Hz,2H)

LC/MS：493.2(M+H)

实施例61：1,7-二甲基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例28中得到的1,7-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(50mg，0.14mmol)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(82mg，0.43mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(58mg，90％)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.08(s,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,2H),7.30(s,1H),7.20(d,J＝7.9Hz,2H),5.43(t,J＝11.6Hz,1H),3.68(s,2H),3.63(s,3H),3.13-3.07(m,4H),2.43(s,3H),2.33(t,J＝12.1Hz,2H),1.64(d,J＝11.3Hz,2H)

LC/MS：449.2(M+H),450.2(M+2H)

实施例62：1-甲基-2,3-二酮基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸的制备

使用在实施例60中得到的1-甲基-2,3-二酮基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸甲酯(230mg，0.47mmol)，以与制备例29的步骤A相似的方式得到标题化合物(65mg，29％)。

¹H-NMR(500MHz,DMSO-D6)δ8.73(s,1H),8.05(s,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(d,J＝7.9Hz,2H),5.33(s,1H),3.58(s,2H),3.54(s,3H),2.95(d,J＝10.1Hz,2H),2.77(d,J＝11.9Hz,2H),2.13(t,J＝11.9Hz,2H),1.60(d,J＝11.0Hz,2H)

LC/MS：479.1(M+H),480.2(M+2H)

实施例63：N-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-甲基-2,3-二酮基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的制备

将在实施例62中得到的1-甲基-2,3-二酮基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(15mg，0.031mmol)、HATU(18mg，0.047mmol)和N1,N1-二甲基乙-1,2-二胺(8mg，0.094mmol)溶解在DCM(1mL)中，并向其添加DIPEA(12mg，0.094mmol)，然后在室温下搅拌3小时。在用DCM和蒸馏水萃取后，将有机层在无水硫酸镁上脱水并在减压下蒸馏。将残留物通过MPLC进行纯化，得到标题化合物(10mg，58％)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.62(d,J＝1.4Hz,1H),8.07(d,J＝1.4Hz,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(br s,1H),7.16(d,J＝8.2Hz,2H),5.38(t,J＝11.7Hz,1H),3.66(s,3H),3.61-3.56(m,4H),3.04-2.99(m,4H),2.65-2.52(m,2H),2.35(s,6H),2.19(t,J＝11.9Hz,2H),1.60(d,J＝8.7Hz,2H)

LC/MS：549.3(M+H),550.3(M+2H)

实施例64：N,N,1-三甲基-2,3-二酮基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4- 基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的制备

使用在实施例62中得到的1-甲基-2,3-二酮基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(35mg，0.073mmol)，以与实施例63相似的方式得到标题化合物(32mg，87％)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)d 8.30(d,J＝1.8Hz,1H),7.62(d,J＝1.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,2H),7.16(d,J＝7.8Hz,2H),5.42-5.36(m,1H),3.61(s,3H),3.57(s,2H),3.12(d,J＝11.4Hz,6H),3.00-2.94(m,4H),2.21(t,J＝12.1Hz,2H),1.62(d,J＝11.0Hz,2H)

LC/MS：506.2(M+H),507.2(M+2H)

实施例65：N,1-二甲基-2,3-二酮基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)- 1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的制备

使用在制备例29中得到的N,1-二甲基-2,3-二酮基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺二盐酸盐(30mg，0.095mmol)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(0.016mL，0.104mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(19mg,41％)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.51(d,J＝1.8Hz,1H),8.01(d,J＝1.8Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,2H),7.17(d,J＝8.7Hz,2H),6.23(s,1H),5.39(d,J＝12.3Hz,1H),3.65(s,3H),3.58(s,2H),3.07(d,J＝4.6Hz,3H),3.02-2.95(m,4H),2.24-2.19(m,2H),1.61(d,J＝8.2Hz,2H)

LC/MS：492(M+H)

实施例66：1-甲基-2,3-二酮基-4-(1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)-1,2, 3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺的制备

使用在制备例30中得到的1-甲基-2,3-二酮基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺二盐酸盐(30mg，0.099mmol)和4-(三氟甲氧基)苯甲醛(0.016mL，0.109mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(20mg，42％)。

¹H-NMR(400MHz,氯仿-D)δ8.57(d,J＝1.8Hz,1H),8.05(d,J＝1.8Hz,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),7.17(d,J＝8.2Hz,2H),5.38(s,1H),3.66(s,3H),3.57(s,2H),3.00(d,J＝11.0Hz,4H),2.23-2.16(m,2H),1.44(dd,J＝27.0,6.4Hz,2H)

LC/MS：478(M+H)

实施例67：4-(1-(3-氯苯甲基)哌啶-4-基)-1,7-二甲基-1,4-二氢吡啶并[2,3-b] 吡嗪-2,3-二酮的制备

使用在制备例28中得到的1,7-二甲基-4-(哌啶-4-基)-1,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二酮二盐酸盐(50mg，0.14mmol)和3-氯苯甲醛(61mg，0.43mmol)，以与实施例1相似的方式得到标题化合物(43mg，75％)。

¹H-NMR(500MHz,氯仿-D)δ8.11(s,1H),7.41(s,1H),7.31-7.24(m,4H),5.40(t,J＝11.6Hz,1H),3.63(s,3H),3.60(s,2H),3.12-3.01(m,4H),2.44(s,3H),2.26(t,J＝11.4Hz,2H),1.62(d,J＝11.3Hz,2H)

LC/MS：399.2(M+H)

实验例：对DGKα酶的抑制作用的测量

首先，从1X底物测定缓冲液(40mM MOPS(pH 7.2)，20mM MgCl₂，1mM DTT，0.4mMCaCl₂，3mM脱氧胆酸钠，100mM NaCl，0.1mg/mL BSA，0.12％ NP-40)制备3X OAG(3mM)/ATP(0.45mM)底物溶液，并充分涡旋振荡3分钟以诱导去污剂-脂质胶束形成。然后，从2X酶测定缓冲液(80mM MOPS(pH 7.2)，2mM DTT，200mM NaCl，0.2mg/mL BSA)制备3X DGKα(7.5nM)酶溶液，并涡旋振荡一段短的时间。

在制备了上述两种溶液后，准备半区不透明96孔测定板，并向每个孔转移10μL 3X稀释的化合物溶液(30μM至0μM)。接下来，向同一块板转移10μL 3X DGKα酶溶液，通过移液进行混合，然后向测定板添加10μL 3X OAG/ATP底物溶液并充分混合。将板在室温下温育20分钟进行酶反应。接下来，向每个孔添加15μL ADP-Glo试剂，并通过移液进行混合，然后将板在室温下温育40分钟，以耗尽剩余的ATP。在这个步骤后，添加30μL激酶溶液并混合，将板在室温下再温育20分钟，并通过Envision测量发光，以计算每种化合物的IC₅₀值。

测量结果示出在表1中(+：IC₅₀>5μM，++：5μM>IC₅₀>300nM，+++：IC₅₀<300nM)。

[表1]

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Claims

1.一种下式1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，

[式1]

其中

m表示0、1或2的整数；

R₃表示氢或烷基；

R₄表示烷基；

R₅表示烷基，或者当m是2时可以彼此合并以形成环；

R₆表示其中R₇和R₈彼此独立地表示碳环基或杂环基；

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中

m表示0、1或2的整数；

R₃表示氢或C₁-C₇烷基；

R₄表示C₁-C₇烷基；

3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述式1的化合物选自：

4.一种用于预防或治疗与二酰基甘油激酶(DGK)相关的疾病的药物组合物，其包含权利要求1至3中的任一项中所定义的式1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体作为活性成分，以及药学上可接受的载体。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述与二酰基甘油激酶(DGK)相关的疾病是癌症。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述癌症选自胃肠癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、视网膜母细胞瘤、肝癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、脑肿瘤、睾丸癌、喉癌、前列腺癌、神经母细胞瘤、肾癌、甲状腺癌、食管癌、皮肤癌、骨肉瘤和膀胱癌。