KR20240047371A - Cd38 조절제 및 이의 사용 방법 - Google Patents

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KR20240047371A
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루크 더블유. 애쉬크라프트
치휘안 추앙
알프레도 가르시아
브래들리 피. 모르간
바르트로미에즈 프르제미슬로 이완
몰리 에이첼 메르민
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싸이토키네틱스, 인코포레이티드
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Abstract

화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
[화학식 (I)]

식 중, A, B, X1, X2, X3 및 X4는 본원에 정의된 바와 같다. 또한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물이 제공된다. 또한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 방법이 제공된다.

Description

CD38 조절제 및 이의 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 7월 12일에 출원된 미국 임시 특허 출원 제63/203,190호를 우선권으로 수반하며, 이의 개시 사항들은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
분야
화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 이러한 화합물 및/또는 약학 조성물을 사용하여 분화 클러스터 38(CD38)에 의해 매개되는 다양한 질환, 장애 및 병태를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
본 개시는 다양한 병리학적 병태를 예방하거나 치료하기 위한 CD38의 조절제 및 이의 유도체뿐만 아니라 CD38 발현, CD38 활성 또는 CD38 매개 신호전달의 억제제의 용도에 관한 것이다.
니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+)는 이화 및 동화 대사 둘 모두의 기본적인 생물학적 공정에 관여하는 필수 조효소(효소 보조인자)이다. 조효소로서 NAD는 에너지 대사에 관여하는 많은 산화 효소(전형적으로 탈수소효소)와 연관되어 보편적인 전자 운반체 역할을 한다. NAD는 산화된 상태(NAD+ 및 NADP+) 및 환원된 상태(NADH 및 NADPH)로 세포에 존재하여, 이화작용의 산화 공정에서 자유 에너지를 포착하고 전달하거나 동화작용의 거대분자를 생성하기 위한 작은 에너지 패킷을 제공하는 화학적 수단으로 작용한다. 탄수화물, 지질, 아미노산의 산화로 생성된 NADH는 미토콘드리아의 전자 전달 사슬에 환원 당량을 제공하여 궁극적으로 산화적 인산화에서 ATP 합성을 유도한다.
200개 초과의 효소가 NAD+ 또는 NADP+를 조효소로 사용하며, 효소 기능은 에너지 대사에만 제한되지 않는다. 이제 NAD+가 미토콘드리아 기능, 호흡 능력, 생물발생, 미토콘드리아 핵 신호전달을 포함하는 다양한 기능을 조절하는 역할을 한다는 것이 이해된다. 또한 이는 세포 신호전달, 유전자 발현, DNA 복구, 조혈, 면역 기능, 폴딩해제된 단백질 반응 및 자가포식을 제어한다. 또한 NAD는 항염증제이며 산화적 스트레스에 맞서기 위한 환원력의 주요 원천인 NADPH의 전구체이다. 많은 문헌에서는 NAD 수준을 높이는 것이 다양한 질환 상태를 예방하거나 완화하는 효과적인 전략임을 표시한다(Strømland et al., Biochem Soc Trans. 2019, 47(1):119-130; Ralto et al., Nat Rev Nephrol. 2019; Fang et al., Trends Mol Med. 2017, 23(10):899-916; Yoshino et al., Cell Metab. 2011,14(4):528-36; Yang and Sauve, Biochim Biophys Acta. 2016, 1864:1787-1800; Verdin, Science. 2015, 350(6265):1208-13).
NAD+ 및 NADP+ 관련 효소의 수준은 정상적인 생리학에서 중요한 역할을 하며 노화를 포함한 다양한 질환 및 스트레스 조건 하에 변경된다. 세포 NAD+ 수준은 노화, 대사 질환, 염증성 질환, 허혈/재관류 부상 동안, 그리고 인간(Massudi et al., PLoS ONE. 2012, 7(7): e42357) 및 동물(Yang et al., Cell. 2007, 130(6):1095-107; Braidy et al. PLoS One. 2011, 26;6(4):e19194; Peek et al. Science. 2013, 342(6158):1243417; Ghosh et al., J Neurosci. 2012, 32(17):5821-32)의 다른 병태에서 감소하여, 세포 NAD+ 수준의 조절이 신체 기능 저하 및 악화의 속도 및 중증도에 영향을 미친다는 것을 제시한다. 따라서 세포 NAD+ 농도의 증가는 노화 및 연령 관련 질환의 맥락에서 유익할 수 있다.
세포 NAD+ 풀은 NAD+ 합성 및 소비 효소의 활성 사이의 균형에 의해 제어된다. 포유류에서 NAD+는 트립토판(Trp), 니코틴산(NA), 니코틴아미드 리보시드(NR), 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 및 니코틴아미드(NAM)를 포함하는 그 주요 전구체 중 하나 이상을 포함하는, 다양한 식이 원천으로부터 합성된다. 그 전구체의 생체이용률에 기반하여, 세포에서 NAD+를 합성하는 세 가지 경로가 있다: (i) 새로운 생합성 경로 또는 키누레닌 경로에 의해 Trp로부터 (ii) Preiss-Handler 경로의 NA로부터 및 (iii) 회수 경로에서 NAM, NR 및 NMN으로부터(Verdin et al., Science. 2015, 350(6265):1208-13). (Fulco et al, Dev Cell. 2008, 14(5):661-73; Imai, Curr Pharm Des. 2009, 15(1):20-8; Revollo et al., J Biol Chem. 2004, 279(49):50754-63; Revollo et al., Cell Metab. 2007, Nov; 6(5):363-75; van der Veer et al., J Biol Chem. 2007, 282(15):10841-5; Yang et al., Cell. 2007, 130(6):1095-107). NAD+의 항정 상태 수준은 시르투인 패밀리의 데아세틸라제, DNA 손상 센서 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(PARP), 그리고 CD38 및 CD157을 포함하는 NAD+ 글리코하이드롤라제를 포함하는 다양한 NAD+ 가수분해 효소에 의해 고갈될 수 있다(Canto et al, 2015, Yaku et al, 2018). CD38은 조혈 기원 그리고 골격 및 심장 근육의 비실질 세포를 포함하는 비림프 기원 세포에서 발현되는 다기능성 2형 막관통 당단백질이다. 이는 주로 원형질막 상에서 발현되며 세포내 소기관의 막 상에서도 발현된다. CD38의 주요 촉매 반응은 니코틴아미드와 리보스 모이어티 사이의 고에너지 β-글리코시드 결합의 절단이 관여된다. CD38은 주요 NAD 소비 효소로 간주되며 노화, 염증, 노쇠 및 다양한 다른 스트레스 유도 병리학적 병태와 관련된 포유동물의 NAD+ 감소에서 중심적인 역할을 한다(Chini et al, 2018). 더욱이, CD38은 내피 세포에 대한 셀렉틴 유사 결합을 매개하여 접착 분자로 기능한다(Malavasi et al, 2008).
따라서 소분자에 의한 CD38 촉매작용의 억제는 NAD 수준을 안정화하여 광범위한 질환 상태를 해결하는 효과적인 전략이 될 것이다. 여기에는 심장 질환, 화학치료법으로 유도된 조직 손상, 심근염, SARS-CoV-2 감염과 관련된 심근염, 면역 종양학, 신장 질환, 섬유증 질환, 대사 질환, 근육 질환, 신경학적 질환 및 부상, 손상된 줄기 세포 기능에 의해 유발된 질환, DNA 손상 및 원발성 미토콘드리아 장애 그리고 눈 질환이 포함된다.
한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:
[화학식 (I)]
식 중,
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 N 또는 C(Rx)이고, Rx는 H, 할로 또는 C1-6 알킬이고;
X3은 N 또는 C(Ry)이고, Ry는 H, -OH, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, 또는 C1-6 알킬이고,
Ry의 C1-6 알콕시는 하나 이상의 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ry의 C3-10 사이클로알킬은 하나 이상의 할로, C1-6 알콕시, 또는 -OH로 임의로 치환되고, Ry의 3-10원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 임의로 치환되고, Ry의 C1-6 알킬은 하나 이상의 할로 또는 -OH로 임의로 치환되고;
X4는 N 또는 C(Rz)이고, Rz는 H, 할로, -NH2, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬이고;
단 X1, X2, X3 및 X4 중 최대 2개는 N이고;
는
(i) 하나 이상의 -C(O)-NH2로 임의로 치환되는 , 또는
(ii) 하나 이상의 C1-6 알킬로 임의로 치환되는 , 또는
(iii) , 또는
(iv) 이고;
는
(i) C4-9 사이클로알킬로서, 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고, 각 Ra는 독립적으로 -OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -C(O)-C1-6 알콕시, -NH(C1-6 할로알킬), 페닐, 페녹시 또는 피리디닐이고,
Ra의 C1-6 알콕시는 하나 이상의 할로, 페닐 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 C1-6 알킬은 하나 이상의 -OH 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 페닐은 하나 이상의 할로 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 피리디닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, C4-9 사이클로알킬, 또는
(ii) 4-9원 헤테로사이클릴로서, 하나 이상의 Rb로 임의로 치환되고, 각 Rb는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 옥소, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알콕시, 또는 페닐이고, Rb의 페닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, 4-9원 헤테로사이클릴, 또는
(iii) 페닐로서, 하나 이상의 할로로, 또는 -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬로 임의로 치환되는, 페닐, 또는
(iv) 피리디닐로서, 하나 이상의 할로, C1-6 할로알킬, 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시, -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 -O-C3-10 사이클로알킬로 임의로 치환되는, 피리디닐이다.
한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:
[화학식 (I)]
식 중,
X1은 N 또는 CH이고,
X2는 N 또는 C(Rx)이고, Rx는 H, 할로 또는 C1-6 알킬이고,
X3은 N 또는 C(Ry)이고, Ry는 H, -OH, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, 또는 C1-6 알킬이고, Ry의 C1-6 알킬은 하나 이상의 할로 또는 -OH로 임의로 치환되고,
X4는 N 또는 C(Rz)이고, Rz는 H, 할로 또는 C1-6 알킬이고,
단 X1, X2, X3 및 X4 중 최대 2개는 N이고;
는
(i) 하나 이상의 -C(O)-NH2로 임의로 치환되는 , 또는
(ii) 하나 이상의 C1-6 알킬로 임의로 치환되는 , 또는
(iii) 또는
(iv) 이고;
는
(i) 포화 C4-8 사이클로알킬로서, C4-8 사이클로알킬은 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고, 각 Ra는 독립적으로 -OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 또는 -C(O)-C1-6 알콕시이고, Ra의 C1-6 알콕시는 하나 이상의 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 C1-6 알킬은 하나 이상의 -OH 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되는, 포화 C4-8 사이클로알킬, 또는
(ii) 포화 4-8원 헤테로사이클릴로서, 4-8원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rb로 임의로 치환되고, 각 Rb는 독립적으로 옥소, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알콕시, 또는 페닐이고, Rb의 페닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, 포화 4-8원 헤테로사이클릴, 또는
(iii) 페닐로서, 페닐은 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는, 페닐, 또는
(iv) 피리디닐로서, 피리디닐은 하나 이상의 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되는, 피리디닐이다.
또한 화학식 (I-A1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:
[화학식 (I-A1)]
식 중, , Ry 및 Rz는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (I-A2)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:
[화학식 (I-A2)]
식 중, , Rx 및 Ry는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (I-A3)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:
[화학식 (I-A3)]
식 중, , Rx 및 Rz는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (I-B1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:
[화학식 (I-B1)]
식 중, , Rx 및 Ry는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (I-B2)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:
[화학식 (I-B2)]
식 중, , Ry 및 Rz는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (I-B3)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:
[화학식 (I-B3)]
식 중, , Rx, Ry 및 Rz는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:
[화학식 (I-C)]
식 중, , Rx, Ry 및 Rz는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (I-D)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:
[화학식 (I-D)]
식 중, , X1, X2, X3 및 X4는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (I-E)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:
[화학식 (I-E)]
식 중, , X1, X2, X3 및 X4는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (I-E)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:
[화학식 (I-E)]
식 중, , X1, X2, X3 및 X4는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (I-F)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:
[화학식 (I-F)]
식 중, , X1, X2, X3 및 X4는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (I-F)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:
[화학식 (I-G)]
식 중, , X1, X2, X3 및 X4는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (I-H)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:
[화학식 (I-H)]
식 중, , X1, X2, X3 및 X4는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (I-J)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:
[화학식 (I-J)]
식 중, , X1, X2, X3 및 X4는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또한, (i) 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-B1), (I-B2), (I-B3), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H) 또는 (I-J)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (ii) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약학 조성물이 본원에 제공된다.
또한, 대상체에 (i) 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-B1), (I-B2), (I-B3), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H) 또는 (I-J)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 (ii) 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-B1), (I-B2), (I-B3), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H) 또는 (I-J)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 CD38 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
본 개시의 추가적인 구현예, 특징 및 장점은 하기 상세한 설명 및 본 개시의 실시를 통해 명백할 것이다.
간결성을 위해, 특허를 포함하여 본 명세서에 인용된 간행물의 개시가 본원에 참조로 포함된다.
도 1은 노화된 C57BL/6 마우스에 화합물 148의 투여 후 마우스 조직의 니코틴아미드의 조직 수준을 나타낸다.
정의
본 명세서에 사용된 바와 같이, 하기 단어 및 문구는 이들이 사용된 문맥이 다르게 나타내는 정도가지를 제외하면 일반적으로 아래에 제시된 의미를 갖도록 의도된다.
본 출원에 걸쳐, 문맥상 달리 표시하지 않는 한, 화학식 (I)의 화합물에 대한 언급은 본원에 정의 및/또는 기재된 모든 하위구조, 하위속, 선호사항, 구현예, 실시예 및 특정 화합물을 포함하여 본원에 정의된 화학식 (I)의 모든 하위군을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물 및 이의 하위군에 대한 언급은 이의 이온 형태, 다형체, 위다형체, 무정형 형태, 용매화물, 공동-결정, 킬레이트, 이성질체, 호변이성질체, 산화물(예를 들어 N-산화물, S-산화물), 에스테르, 전구약물, 동위원소 및/또는 보호된 형태를 포함한다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 하위군에 대한 언급은 이의 다형체, 용매화물, 공동-결정, 이성질체, 호변이성질체 및/또는 산화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 하위군에 대한 언급은 이의 다형체, 용매화물 및/또는 공동-결정을 포함한다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 하위군에 대한 언급은 이의 이성질체, 호변이성질체 및/또는 산화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 하위군에 대한 언급은 이의 용매화물을 포함한다. 마찬가지로, 용어 "염"은 화합물의 염의 용매화물을 포함한다.
"알킬"은 표시된 수의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 20개의 탄소 원자, 또는 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 및 분지형 탄소 사슬을 포괄한다. 예를 들어, C1-6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬을 둘 모두 포괄한다. 특정 수의 탄소를 갖는 알킬 잔기가 명명될 때, 해당 수의 탄소를 갖는 모든 분지쇄 및 직쇄 버전이 포괄되도록 의도된다; 따라서, 예를 들어 "프로필"은 n-프로필 및 이소프로필을 포함하며; "부틸"은 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 포함한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 전술한 바와 같은 알킬 모이어티를 지칭하며, 알킬 모이어티의 수소 원자 중 하나 이상은 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 원자로 대체되었다. 예시로서, 용어 "할로알킬"은 메틸 모이어티의 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 원자로 대체된 메틸 모이어티, 예를 들어 -CH2F, -CHF2, -CH2Cl, -CCl3, -CHClF, -CCl2Br 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 -O-알킬 모이어티를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 상기 기재된 바와 같은 알콕시 모이어티를 지칭하며, 알콕시 모이어티의 수소 원자 중 하나 이상은 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 원자로 대체되었다. 예시로서, 용어 "할로알콕시"는 메톡시 모이어티의 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로겐 원자, 예를 들어 -O-CH2F, -O-CHF2, -O-CH2Cl, -O-CCl3, -O-CHClF, -O-CCl2Br 등으로 대체된 메톡시 모이어티를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
값의 범위가 주어지면(예를 들어 C1-6 알킬), 범위 내의 각 값은 물론 모든 중간 범위도 포함된다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, C1-5, C2-5, C3-5, C4-5, C1-4, C2-4, C3-4, C1-3, C2-3 및 C1-2 알킬을 포함한다.
"사이클로알킬"은 표시된 수의 탄소 원자, 예를 들어 3 내지 10개, 또는 3 내지 8개, 또는 3 내지 6개, 또는 4 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는 비방향족, 완전 포화 카보사이클릭 고리를 표시한다. 사이클로알킬기는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭, 트리사이클릭)일 수 있다. 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실뿐만 아니라 가교형, 케이지형 및 스피로사이클릭 고리기(예를 들어, 노르보르난, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 스피로[3.3]헵탄)를 포함한다. 또한, 폴리사이클릭 사이클로알킬기의 하나의 고리는 방향족일 수 있으며, 단 폴리사이클릭 사이클로알킬기는 비방향족 탄소를 통해 모 구조에 결합된다. 예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일기(모이어티는 비방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합됨)는 사이클로알킬기인 반면, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-5-일(모이어티는 방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합됨)은 사이클로알킬기로 간주되지 않는다. 방향족 고리에 융합된 사이클로알킬기로 구성된 폴리사이클릭 사이클로알킬기의 예는 아래에 기재되어 있다.
"헤테로사이클릴"은 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자)로 이루어지고 나머지 고리 원자는 탄소인 표시된 수의 원자를 갖는 비방향족, 완전 포화 고리(예를 들어, 3 내지 10, 또는 3 내지 7, 또는 4 내지 8원 헤테로사이클로알킬)를 표시한다. 헤테로사이클로알킬기는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭, 트리사이클릭)일 수 있다. 헤테로사이클로알킬기의 예는 옥시라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐을 포함한다. 예는 티오모르폴린 S-옥시드 및 티오모르폴린 S,S-디옥시드를 포함한다. 스피로사이클릭 헤테로사이클로알킬기의 예는 아자스피로[3.3]헵탄, 디아자스피로[3.3]헵탄, 디아자스피로[3.4]옥탄 및 디아자스피로[3.5]노난을 포함한다. 또한, 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬기의 하나의 고리는 방향족(예를 들어 아릴 또는 헤테로아릴)일 수 있으며, 단 폴리사이클릭 헤테로사이클로알킬기는 비방향족 탄소 또는 질소 원자를 통해 모 구조에 결합된다. 예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일기(모이어티는 비방향족 질소 원자를 통해 모 구조에 결합됨)는 헤테로사이클로알킬기로 간주되는 반면, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일기(모이어티는 방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합됨)는 헤테로사이클로알킬기로 간주되지 않는다.
"할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
"페닐"은 을 지칭한다. 페닐 모이어티는 임의로 치환될 수 있다.
"피리디닐"은 , 또는 을 지칭한다. 피리디닐 모이어티는 임의로 치환될 수 있다.
달리 표시되지 않는 한, 본원에 개시 및/또는 기재된 화합물은 모든 가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 메조 이성질체 및 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 이의 중간체 혼합물을 포함하는 다른 입체이성질체 형태를 포함한다. 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 메조 이성질체 및 다른 입체이성질체 형태는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나 종래 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 개시 및/또는 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유할 때, 화합물은 E 및 Z 이성질체를 둘 모두 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 화합물이 호변이성질체화할 수 있는 모이어티를 함유할 때, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 모든 가능한 호변이성질체를 포함하는 것으로 의도된다.
"보호기"는 유기 합성에서 통상적으로 이와 관련된 의미, 즉 화학 반응이 또 다른 보호되지 않은 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 그리고 해당 기가 선택적 반응이 완료된 후 쉽게 제거될 수 있도록 하는 다기능성 화합물에서 하나 이상의 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기라는 의미를 갖는다. 다양한 보호기가 예를 들어 문헌[T.H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, New York (1999)]에 개시되어 있다. 예를 들어, "하이드록시 보호 형태"는 하이드록시 보호기로 보호된 적어도 하나의 하이드록시기를 함유한다. 마찬가지로, 아민 및 다른 반응기도 유사하게 보호될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 무독성으로 알려져 있고 약학 문헌에서 일반적으로 사용되는 본원의 임의의 화합물의 염을 지칭한다. 일부 구현예에서, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 기재된 화합물의 생물학적 효과를 유지하며 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아니다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예는 문헌(Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharmaceutical Sciences, January 1977, 66(1), 1-19)에서 찾을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기산은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기산은 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에틸설폰산, p-톨루엔설폰산, 스테아르산 및 살리실산을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간 및 알루미늄을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는 예를 들어 1차, 2차 및 3차 아민; 자연 발생 치환 아민을 포함하는 치환 아민; 사이클릭 아민; 및 염기성 이온 교환 수지를 포함한다. 유기 염기의 예는 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민을 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염으로부터 선택된다.
본원에 기재된 화합물이 산 부가염으로서 얻어지는 경우, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기성화함으로써 얻어질 수 있다. 반대로, 화합물이 유리 염기인 경우, 부가염, 특히 약학적으로 허용 가능한 부가염은 염기 화합물로부터의 산 부가염을 제조하기 위한 통상적인 절차에 따라 유리 염기를 적합한 유기 용매에 용해시키고 용액을 산으로 처리함으로써 생성될 수 있다(예를 들어, Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharmaceutical Sciences, January 1977, 66(1), 1-19 참고). 당업자는 약학적으로 허용 가능한 부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인식할 것이다.
"용매화물"은 용매 및 화합물의 상호작용에 의해 형성된다. 적합한 용매는 예를 들어 물 및 알코올(예를 들어 에탄올)을 포함한다. 용매화물은 1수화물, 2수화물 및 반수화물과 같이 물에 대해 임의의 비의 화합물을 갖는 수화물을 포함한다.
용어 "치환되는"은 명시된 기 또는 모이어티가 알콕시, 아실, 아실옥시, 카보닐알콕시, 아실아미노, 아미노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 시아노, 아지도, 할로, 하이드록실, 니트로, 카복실, 티올, 티오알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 아랄킬, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 설포닐, 옥소, 카보닐알킬렌알콕시 등과 같은 치환기를 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 치환기를 보유한다는 것을 의미한다. 용어 "치환되지 않는"은 명시된 기가 치환기를 보유하지 않음을 의미한다. 구조 시스템을 설명하기 위해 용어 "치환되는"이 사용되는 경우, 치환은 시스템의 임의의 원자가-허용 위치에서 발생하는 것을 의미한다. 기 또는 모이어티가 하나 초과의 치환기를 보유할 때, 치환기는 서로 동일하거나 상이할 수 있음이 이해된다. 일부 구현예에서, 치환되는 기 또는 모이어티는 1 내지 5개의 치환기를 보유한다. 일부 구현예에서, 치환되는 기 또는 모이어티는 1개의 치환기를 보유한다. 일부 구현예에서, 치환되는 기 또는 모이어티는 2개의 치환기를 보유한다. 일부 구현예에서, 치환되는 기 또는 모이어티는 3개의 치환기를 보유한다. 일부 구현예에서, 치환되는 기 또는 모이어티는 4개의 치환기를 보유한다. 일부 구현예에서, 치환되는 기 또는 모이어티는 5개의 치환기를 보유한다.
"임의적" 또는 "임의로"는 이후에 기재되는 사건 또는 상황이 발생할 수도 있고 발생하지 않을 수도 있다는 것을, 그리고 이 기재가 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환되는 알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 "알킬" 및 "치환된 알킬"을 둘 모두 포괄한다. 당업자에게는 하나 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기와 관련하여, 이러한 기가 입체적으로 비실용적이고, 합성적으로 타당하지 않고 및/또는 본질적으로 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하도록 의도되지 않는다는 것이 이해될 것이다. 기 또는 모이어티가 임의로 치환되는 경우, 본 개시는 기 또는 모이어티가 치환되는 구현예 그리고 기 또는 모이어티가 치환되지 않는 구현예를 둘 모두 포함한다는 것도 이해될 것이다.
본원에 개시 및/또는 기재된 화합물은 동위원소 형태가 농축된 형태일 수 있으며, 예를 들어 2H, 3H, 11C, 13C 및/또는 14C의 함량이 농축될 수 있다. 한 구현예에서, 화합물은 적어도 하나의 중수소 원자를 함유한다. 이러한 중수소화 형태는 예를 들어 U.S. 특허 번호 5,846,514 및 6,334,997에 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다. 이러한 중수소화 화합물은 본원에 개시 및/또는 기재된 화합물의 유효성을 개선하고 작용 지속기간을 증가시킬 수 있다. 중수소 치환 화합물은 문헌(Dean, D., Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development, Curr. Pharm. Des., 2000; 6(10); Kabalka, G. et al., The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21; 및 Evans, E., Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32)에 기재된 것들과 같은 다양한 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 담체" 또는 "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장성 제제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약학 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 제제의 사용은 해당 분야에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고, 약학 조성물에의 그 사용이 고려된다. 보충 활성 성분도 약학 조성물에 포함될 수 있다.
용어 "환자", "개체" 및 "대상체"는 포유동물, 새 또는 물고기와 같은 동물을 지칭한다. 일부 구현예에서, 환자 또는 대상체는 포유동물이다. 포유동물은 예를 들어 마우스, 래트, 개, 고양이, 돼지, 양, 말, 소 및 인간을 포함한다. 일부 구현예에서, 환자 또는 대상체는 인간, 예를 들어 치료, 관찰 또는 실험의 대상체였거나 대상체가 될 인간이다. 본원에 기재된 화합물, 조성물 및 방법은 인간 치료법 및 수의학적 적용 둘 모두에서 유용할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료적"은 CD38을 조절하는 능력을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, "조절"은 화학적 엔터티의 부재 시 활성에 비해 본원에 기재된 바와 같은 화학적 엔터티의 존재에 대한 직접적 또는 간접적인 반응으로서의 활성의 변화를 지칭한다. 변화는 활성의 증가 또는 감소일 수 있으며, 화학적 엔터티와 표적의 직접적인 상호작용에 기인할 수도 있고, 화학적 엔터티와 결과적으로 표적의 활성에 영향을 미치는 하나 이상의 다른 요인과의 상호작용에 기인할 수도 있다. 예를 들어, 화학적 엔터티의 존재는 예를 들어 표적에 직접적으로 결합함으로써, 또 다른 요인이 표적 활성을 증가 또는 감소시키도록 유발함으로써(직접 또는 간접적으로), 또는 세포 또는 유기체에 존재하는 표적의 양을 증가시키거나 감소시킴으로써(직접 또는 간접적으로) 표적 활성을 증가 또는 감소시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 조절은 CD38의 억제이다.
용어 "치료 유효량" 또는 "유효량"은 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여될 때 본원에 정의된 바와 같이 치료에 영향을 미치기 충분한, 본원에 개시 및/또는 기재된 화합물의 양을 지칭한다. 화합물의 치료 유효량은 CD38의 조절에 반응하는 질환을 치료하기 충분한 양일 수 있다. 치료 유효량은 예를 들어, 모두 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있는, 대상체 및 치료되는 질환 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 특정 화합물, 따라야 할 투약 요법, 투여 시기, 투여 방식에 따라 변할 것이다. 치료 유효량은 실험적으로, 예를 들어 화학적 엔터티의 혈중 농도를 분석함으로써, 또는 이론적으로, 생체이용률을 계산함으로써 확인될 수 있다.
"치료"(및 "치료하다", "치료되는", "치료하는"과 같은 관련 용어)는 질환 또는 장애를 억제하는 것; 질환 또는 장애의 임상 증상의 발생을 늦추거나 정지시키는 것; 및/또는 질환 또는 장애를 완화시키는 것(즉, 임상 증상의 완화 또는 퇴행을 유발하는 것) 중 하나 이상을 포함한다. 이 용어는 환자가 이미 질환 또는 장애를 경험하고 있는 상황을 포괄한다. 이 용어는 병태 또는 장애의 완전 및 부분 감소, 그리고 질환 또는 장애의 임상 증상의 완전 또는 부분 감소를 모두 포함한다. 따라서, 본원에 기재 및/또는 개시된 화합물은 기존 질환 또는 장애가 악화되는 것을 예방하고, 질환 또는 장애의 관리를 돕고 및/또는 질환 또는 장애를 감소시키거나 제거할 수 있다.
질환 또는 장애의 "예방"(및 "예방하다", "예방되는", "예방하는"과 같은 관련 용어)은 질환 또는 장애의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는 것을 포함한다. 따라서 이 용어는 질환 또는 장애를 현재 경험하고 있지 않지만 발생할 것으로 예상되는 상황을 포괄한다. 방지적 또는 예방적 방식으로 사용될 때, 본원에 개시 및/또는 기재된 화합물은 질환 또는 장애가 발생하는 것을 예방하거나 발생할 수 있는 질환 또는 장애의 정도를 줄일 수 있다.
화합물
화합물 및 이의 염(예컨대 약학적으로 허용 가능한 염)은 간략한 요약 및 첨부된 청구범위를 포함하여 본 명세서에 상세히 기재되어 있다. 또한 본원에 기재된 화합물의 기하 이성질체(시스/트랜스), E/Z 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미 혼합물, 염 및 용매화물을 포함하는 임의의 비의 이의 혼합물을 포함하는 본원에 기재된 모든 화합물의 용도뿐만 아니라 이러한 화합물을 제조하는 방법이 제공된다. 본원에 기재된 임의의 화합물은 약물로도 지칭될 수 있다.
한 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:
[화학식 (I)]
식 중,
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 N 또는 C(Rx)이고, Rx는 H, 할로 또는 C1-6 알킬이고;
X3은 N 또는 C(Ry)이고, Ry는 H, -OH, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, 또는 C1-6 알킬이고,
Ry의 C1-6 알콕시는 하나 이상의 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ry의 C3-10 사이클로알킬은 하나 이상의 할로, C1-6 알콕시, 또는 -OH로 임의로 치환되고, Ry의 3-10원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 임의로 치환되고, Ry의 C1-6 알킬은 하나 이상의 할로 또는 -OH로 임의로 치환되고;
X4는 N 또는 C(Rz)이고, Rz는 H, 할로, -NH2, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬이고;
단 X1, X2, X3 및 X4 중 최대 2개는 N이고;
는
(i) 하나 이상의 -C(O)-NH2로 임의로 치환되는 , 또는
(ii) 하나 이상의 C1-6 알킬로 임의로 치환되는 , 또는
(iii) , 또는
(iv) 이고;
는
(i) C4-9 사이클로알킬로서, 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고, 각 Ra는 독립적으로 -OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -C(O)-C1-6 알콕시, -NH(C1-6 할로알킬), 페닐, 페녹시 또는 피리디닐이고,
Ra의 C1-6 알콕시는 하나 이상의 할로, 페닐 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 C1-6 알킬은 하나 이상의 -OH 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 페닐은 하나 이상의 할로 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 피리디닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, C4-9 사이클로알킬, 또는
(ii) 4-9원 헤테로사이클릴로서, 하나 이상의 Rb로 임의로 치환되고, 각 Rb는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 옥소, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알콕시, 또는 페닐이고, Rb의 페닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, 4-9원 헤테로사이클릴, 또는
(iii) 페닐로서, 하나 이상의 할로로, 또는 -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬로 임의로 치환되는, 페닐, 또는
(iv) 피리디닐로서, 하나 이상의 할로, C1-6 할로알킬, 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시, -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 -O-C3-10 사이클로알킬로 임의로 치환되는, 피리디닐이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염은 표 1X, 표 2X, 표 3X, 표 4X, 표 5X, 또는 표 6X의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 아니다.
[표 1X]
[표 2X]
[표 3X]
[표 4X]
[표 5X]
[표 6X]
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:
[화학식 (I)]
식 중,
X1은 N 또는 CH이고,
X2는 N 또는 C(Rx)이고, Rx는 H, 할로 또는 C1-6 알킬이고,
X3은 N 또는 C(Ry)이고, Ry는 H, -OH, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, 또는 C1-6 알킬이고,
Ry의 C1-6 알콕시는 하나 이상의 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ry의 C3-10 사이클로알킬은 하나 이상의 할로, C1-6 알콕시, 또는 -OH로 임의로 치환되고, Ry의 3-10원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 임의로 치환되고, Ry의 C1-6 알킬은 하나 이상의 할로 또는 -OH로 임의로 치환되고,
X4는 N 또는 C(Rz)이고, Rz는 H, 할로, -NH2, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬이고,
단 X1, X2, X3 및 X4 중 최대 2개는 N이고;
는
(i) 하나 이상의 -C(O)-NH2로 임의로 치환되는 , 또는
(ii) 하나 이상의 C1-6 알킬로 임의로 치환되는 , 또는
(iii) , 또는
(iv) 이고;
는
(i) C4-9 사이클로알킬로서, 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고, 각 Ra는 독립적으로 -OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -C(O)-C1-6 알콕시, -NH(C1-6 할로알킬), 페닐, 페녹시 또는 피리디닐이고,
Ra의 C1-6 알콕시는 하나 이상의 할로, 페닐 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 C1-6 알킬은 하나 이상의 -OH 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 페닐은 하나 이상의 할로 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 피리디닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, C4-9 사이클로알킬, 또는
(ii) 4-9원 헤테로사이클릴로서, 하나 이상의 Rb로 임의로 치환되고, 각 Rb는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 옥소, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알콕시, 또는 페닐이고, Rb의 페닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, 4-9원 헤테로사이클릴, 또는
(iii) 페닐로서, 하나 이상의 할로로, 또는 -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬로 임의로 치환되는, 페닐, 또는
(iv) 피리디닐로서, 하나 이상의 할로, C1-6 할로알킬, 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시, -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 -O-C3-10 사이클로알킬로 임의로 치환되는, 피리디닐이고;
추가로, 단 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), 또는 (k) 중 하나가 적용된다:
(a) X1은 CH이고, X2는 C(Rx)이고, X3은 C(Ry)이고, X4는 C(Rz)이고, 추가로, 단 (a-1), (a-2) 또는 (a-3)이 적용되고:
(a-1) 는 이고 는 피리디닐이고,
(a-2) 는 하나 이상의 C1-6 알킬로 치환되는 이고;
(a-3) 는 하나 이상의 -C(O)-NH2, 또는 로 치환되는 이고;
(b) X1은 N이고, X2는 C(Rx)이고, X3은 C(Ry)이고, X4는 C(Rz)이고, 단 (b-1), (b- 2), (b-3) 또는 (b-4) 중 하나가 적용되고:
(b-1) 가 하나 이상의 -C(O)-NH2로 임의로 치환되는 일 때, (b-1-i) 또는 (b-1-ii) 중 하나가 적용되고:
(b-1-i) 는 하나 이상의 -C(O)-NH2로 치환되는 이고;
(b-1-ii) 는 이고, 단 (b-1-ii-a), (b-1-ii-b), (b-1-ii-c), (b-1-ii-d), (b-1-ii-e) 또는 (b-1-ii-f) 중 하나가 적용되고:
(b-1-ii-a) Ry는 C1-6 알킬이고, 는
(i) C4-9 사이클로알킬로서, 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고, 각 Ra는 독립적으로 -OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -C(O)-C1-6 알콕시, -NH(C1-6 할로알킬), 페닐, 페녹시 또는 피리디닐이고,
Ra의 C1-6 알콕시는 하나 이상의 할로 또는 페닐로 임의로 치환되고, Ra의 C1-6 알킬은 하나 이상의 -OH 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 페닐은 하나 이상의 할로 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 피리디닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, C4-9 사이클로알킬; 또는
(ii) 4-9원 헤테로사이클릴로서, 하나 이상의 Rb로 임의로 치환되고, 각 Rb는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 옥소, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알콕시, 또는 페닐이고, Rb의 페닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, 4-9원 헤테로사이클릴; 또는
(iii) 페닐로서, 하나 이상의 할로로, 또는 -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬로 임의로 치환되는, 페닐; 또는
(iv) 피리디닐로서, 하나 이상의 할로, C1-6 할로알킬, 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시, -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 -O-C3-10 사이클로알킬로 치환되는, 피리디닐이고;
(b-1-ii-b) Ry는 트리플루오로메틸이고;
(b-1-ii-c) Ry는 3-10원 헤테로사이클릴이고;
(b-1-ii-d) Ry는 C1-6 알콕시이고, 는
(i) C4-9 사이클로알킬로서, 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고, 각 Ra는 독립적으로 -OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -C(O)-C1-6 알콕시, -NH(C1-6 할로알킬), 페닐, 페녹시 또는 피리디닐이고,
Ra의 C1-6 알콕시는 하나 이상의 할로 또는 페닐로 임의로 치환되고, Ra의 C1-6 알킬은 하나 이상의 -OH 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 페닐은 하나 이상의 할로 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 피리디닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, C4-9 사이클로알킬; 또는
(ii) 4-9원 헤테로사이클릴로서, 하나 이상의 Rb로 임의로 치환되고, 각 Rb는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 옥소, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알콕시, 또는 페닐이고, Rb의 페닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, 4-9원 헤테로사이클릴; 또는
(iii) 페닐로서, 하나 이상의 할로로, 또는 -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬로 임의로 치환되는, 페닐; 또는
(iv) 6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일; 또는
(v) 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일이고;
(b-1-ii-e) Ry는 하나 이상의 C1-6 알콕시로 치환되는 C1-6 알콕시이고, 는
(i) C4-9 사이클로알킬로서, 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고, 각 Ra는 독립적으로 -OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -C(O)-C1-6 알콕시, -NH(C1-6 할로알킬), 페닐, 페녹시 또는 피리디닐이고,
Ra의 C1-6 알콕시는 하나 이상의 할로, 페닐 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 C1-6 알킬은 하나 이상의 -OH 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 페닐은 하나 이상의 할로 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 피리디닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, C4-9 사이클로알킬; 또는
(ii) 4-9원 헤테로사이클릴로서, 하나 이상의 Rb로 임의로 치환되고, 각 Rb는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 옥소, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알콕시, 또는 페닐이고, Rb의 페닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, 4-9원 헤테로사이클릴; 또는
(iii) 페닐로서, 하나 이상의 할로로, 또는 -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬로 임의로 치환되는, 페닐; 또는
(iv) 6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일; 또는
(v) 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일이고;
(b-1-ii-f) Ry는 H이고, 단 (b-1-ii-f-1), (b-1-ii-f-2) 또는 (b-1-ii-f-3) 중 하나가 적용되고:
(b-1-ii-f-1) Rz는 C1-6 알킬이고, 는
(i) C4-9 사이클로알킬로서, 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고, 각 Ra는 독립적으로 -OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -C(O)-C1-6 알콕시, -NH(C1-6 할로알킬), 페닐, 페녹시 또는 피리디닐이고,
Ra의 C1-6 알콕시는 하나 이상의 할로, 페닐 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 C1-6 알킬은 하나 이상의 -OH 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 페닐은 하나 이상의 할로 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 피리디닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, C4-9 사이클로알킬; 또는
(ii) 4-9원 헤테로사이클릴로서, 하나 이상의 Rb로 임의로 치환되고, 각 Rb는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 옥소, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알콕시, 또는 페닐이고, Rb의 페닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, 4-9원 헤테로사이클릴; 또는
(iii) 페닐로서, 하나 이상의 할로로, 또는 -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬로 임의로 치환되는, 페닐; 또는
(iv) 하나 이상의 할로, C1-6 할로알킬, 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시, -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 -O-C3-10 사이클로알킬로 치환되는 피리디닐이고;
(b-1-ii-f-2) Rz는 할로이고, 는
(i) C4-9 사이클로알킬로서, 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고, 각 Ra는 독립적으로 -OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -C(O)-C1-6 알콕시, -NH(C1-6 할로알킬), 페닐, 페녹시 또는 피리디닐이고,
Ra의 C1-6 알콕시는 하나 이상의 할로, 페닐 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 C1-6 알킬은 하나 이상의 -OH 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 페닐은 하나 이상의 할로 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 피리디닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, C4-9 사이클로알킬; 또는
(ii) 4-9원 헤테로사이클릴로서, 하나 이상의 Rb로 임의로 치환되고, 각 Rb는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 옥소, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알콕시, 또는 페닐이고, Rb의 페닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, 4-9원 헤테로사이클릴; 또는
(iii) 페닐로서, 하나 이상의 할로로, 또는 -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬로 임의로 치환되는, 페닐; 또는
(iv) 하나 이상의 할로, C1-6 할로알킬, 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시, -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 -O-C3-10 사이클로알킬로 치환되는 피리디닐이고;
(b-1-ii-f-3) Rz는 H이고, 단 (b-1-ii-f-3-i) 또는 (b-1-ii-f-3-ii) 중 하나가 적용되고:
(b-1-ii-f-3-i) Rx는 할로이며, 는
(i) C4-9 사이클로알킬로서, 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고, 각 Ra는 독립적으로 -OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -C(O)-C1-6 알콕시, -NH(C1-6 할로알킬), 페닐, 페녹시 또는 피리디닐이고,
Ra의 C1-6 알콕시는 하나 이상의 할로, 페닐 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 C1-6 알킬은 하나 이상의 -OH 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 페닐은 하나 이상의 할로 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 피리디닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, C4-9 사이클로알킬; 또는
(ii) 4-9원 헤테로사이클릴로서, 하나 이상의 Rb로 임의로 치환되고, 각 Rb는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 옥소, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알콕시, 또는 페닐이고, Rb의 페닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, 4-9원 헤테로사이클릴; 또는
(iii) 페닐로서, 하나 이상의 할로로, 또는 -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬로 임의로 치환되는, 페닐; 또는
(iv) 하나 이상의 할로, C1-6 할로알킬, 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시, -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 -O-C3-10 사이클로알킬로 치환되는 피리디닐이고;
(b-1-ii-f-3-ii) Rx는 H이고, 는
(i) 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되는 사이클로부틸로서, 각 Ra는 독립적으로 -OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -C(O)-C1-6 알콕시, -NH(C1-6 할로알킬), 페닐, 페녹시 또는 피리디닐이고,
Ra의 C1-6 알콕시는 하나 이상의 할로, 페닐 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 C1-6 알킬은 하나 이상의 -OH 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 페닐은 하나 이상의 할로 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 피리디닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, 사이클로부틸; 또는
(ii) 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되는 사이클로펜틸로서, 각 Ra는 독립적으로 -OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -C(O)-C1-6 알콕시, -NH(C1-6 할로알킬), 페닐, 페녹시 또는 피리디닐이고,
Ra의 C1-6 알콕시는 하나 이상의 할로, 페닐, 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 C1-6 알킬은 하나 이상의 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 페닐은 하나 이상의 할로 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 피리디닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, 사이클로펜틸; 또는
(iii) 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되는 사이클로헥실로서, 각 Ra는 독립적으로 -OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -C(O)-C1-6 알콕시, -NH(C1-6 할로알킬), 페닐, 페녹시 또는 피리디닐이고,
Ra의 C1-6 알콕시는 하나 이상의 할로, 페닐 또는 C1-6 알콕시로 치환되고, Ra의 C1-6 알킬은 하나 이상의 -OH 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 페닐은 하나 이상의 할로 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 피리디닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되고,
추가로, 단 는 (1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실 또는 (1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실이 아닌, 사이클로헥실; 또는
(iv) 4-9원 헤테로사이클릴로서, 4-9원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rb로 임의로 치환되고, 각 Rb는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 옥소, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알콕시, 또는 페닐이고, Rb의 페닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, 4-9원 헤테로사이클릴; 또는
(v) 페닐로서, 페닐은 1 또는 2개의 플루오로로 치환되는, 페닐; 또는
(vi) 2-메틸피리딘-3-일; 또는
(vii) 6-메틸피리딘-2-일; 또는
(viii) 2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일; 또는
(ix) 2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일; 또는
(x) 6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일; 또는
(xi) 4-메틸-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일이고;
(b-2) 가 하나 이상의 C1-6 알킬로 임의로 치환되는 이고 가 피리디닐일 때, 피리디닐은 하나 이상의 할로, C1-6 할로알킬, 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시, -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 -O-C3-10 사이클로알킬로 임의로 치환되고, Ry는 C1-6 알콕시이고;
(b-3) 가 일 때, 는 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 치환되는 피리디닐이고;
(b-4) 가 이고 Ry가 H일 때, 는
(i) C4-9 사이클로알킬로서, 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고, 각 Ra는 독립적으로 -OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C(O)-C1-6 알콕시, -NH(C1-6 할로알킬), 페닐, 페녹시 또는 피리디닐이고,
Ra의 C1-6 알킬은 하나 이상의 -OH 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 페닐은 하나 이상의 할로 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 피리디닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, C4-9 사이클로알킬, 또는
(ii) 4-9원 헤테로사이클릴로서, 하나 이상의 Rb로 임의로 치환되고, 각 Rb는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 옥소, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알콕시, 또는 페닐이고, Rb의 페닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, 4-9원 헤테로사이클릴, 또는
(iii) 페닐, 또는
(iv) 피리디닐로서, 하나 이상의 할로, 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시, -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 -O-C3-10 사이클로알킬로 임의로 치환되는, 피리디닐이고;
(c) X1은 CH이고, X2는 N이고, X3은 C(Ry)이고, X4는 C(Rz)이고, 단 (c-1), (c-2), 또는 (c-3) 중 하나가 적용되고:
(c-1) 는 하나 이상의 C1-6 알킬로 임의로 치환되는 이고;
(c-2) 는 이고 는
(i) C4-9 사이클로알킬로서, 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고, 각 Ra는 독립적으로 -OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -C(O)-C1-6 알콕시, -NH(C1-6 할로알킬), 페닐, 페녹시 또는 피리디닐이고,
Ra의 C1-6 알콕시는 하나 이상의 할로, 페닐 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 C1-6 알킬은 하나 이상의 -OH 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 페닐은 하나 이상의 할로 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 피리디닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, C4-9 사이클로알킬; 또는
(ii) 4-9원 헤테로사이클릴로서, 하나 이상의 Rb로 임의로 치환되고, 각 Rb는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 옥소, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알콕시, 또는 페닐이고, Rb의 페닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, 4-9원 헤테로사이클릴이고; 또는
(c-3) 는 이고 Ry는 H이고;
(d) X1은 CH이고, X2는 C(Rx)이고, X3은 N이고, X4는 C(Rz)이고;
(e) X1은 CH이고, X2는 C(Rx)이고, X3은 C(Ry)이고, X4는 N이고, 단 가 일 때, 는 피리딘-3-일이 아니고;
(f) X1은 N이고, X2는 N이고, X3은 C(Ry)이고, X4는 C(Rz)이고, 단 (f-1), (f-2), (f-3) 또는 (f-4) 중 하나가 적용되고:
(f-1) 가 하나 이상의 C1-6 알킬로 임의로 치환되는 이고 Ry가 2-메톡시에톡시일 때, 는 2-트리플루오로메틸피리딘-4-일이 아니고;
(f-2) 가 일 때, (f-2-i), (f-2-ii), (f-2-iii), (f-2-iv), (f-2-v), 또는 (f-2-vi) 중 하나가 적용되고:
(f-2-i) Ry는 사이클로프로필이고 는
(i) C4-9 사이클로알킬로서, 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고, 각 Ra는 독립적으로 -OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -C(O)-C1-6 알콕시, -NH(C1-6 할로알킬), 페닐, 페녹시 또는 피리디닐이고,
Ra의 C1-6 알콕시는 하나 이상의 할로 또는 페닐로 임의로 치환되고, Ra의 C1-6 알킬은 하나 이상의 -OH 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 페닐은 하나 이상의 할로 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 피리디닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, C4-9 사이클로알킬; 또는
(ii) 4-9원 헤테로사이클릴로서, 하나 이상의 Rb로 임의로 치환되고, 각 Rb는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 옥소, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알콕시, 또는 페닐이고, Rb의 페닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, 4-9원 헤테로사이클릴; 또는
(iii) 페닐로서, 하나 이상의 할로로, 또는 -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬로 임의로 치환되는, 페닐; 또는
(iv) 피리디닐로서, 하나 이상의 할로, 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시, -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 -O-C3-10 사이클로알킬로 임의로 치환되는, 피리디닐; 또는
(v) 6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일이고;
(f-2-ii) Ry는 메틸이고, 는
(i) C4-9 사이클로알킬로서, 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고, 각 Ra는 독립적으로 -OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -C(O)-C1-6 알콕시, -NH(C1-6 할로알킬), 페닐, 페녹시 또는 피리디닐이고,
Ra의 C1-6 알킬은 하나 이상의 -OH 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 페닐은 하나 이상의 할로 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 피리미딜은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, C4-9 사이클로알킬, 또는
(ii) 4-9원 헤테로사이클릴로서, 하나 이상의 Rb로 임의로 치환되고, 각 Rb는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 옥소, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알콕시, 또는 페닐이고, Rb의 페닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, 4-9원 헤테로사이클릴, 또는
(iii) 페닐로서, 하나 이상의 할로로, 또는 -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬로 임의로 치환되는, 페닐, 또는
(iv) 하나 이상의 할로, C1-6 할로알킬, 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시, -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 -O-C3-10 사이클로알킬로 치환되는 피리디닐이고;
(f-2-iii) Ry는 트리플루오로메틸이고, 는
(i) C4-9 사이클로알킬로서, 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고, 각 Ra는 독립적으로 -OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -C(O)-C1-6 알콕시, -NH(C1-6 할로알킬), 페닐, 페녹시 또는 피리디닐이고,
Ra의 C1-6 알콕시는 하나 이상의 할로 또는 페닐로 임의로 치환되고, Ra의 C1-6 알킬은 하나 이상의 -OH 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 페닐은 하나 이상의 할로 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 피리디닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, C4-9 사이클로알킬, 또는
(ii) 4-9원 헤테로사이클릴로서, 하나 이상의 Rb로 임의로 치환되고, 각 Rb는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 옥소, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알콕시, 또는 페닐이고, Rb의 페닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, 4-9원 헤테로사이클릴, 또는
(iii) 페닐로서, 하나 이상의 할로로, 또는 -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬로 임의로 치환되는, 페닐, 또는
(iv) 피리디닐로서, 하나 이상의 할로, C1-6 할로알킬, 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시, -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 -O-C3-10 사이클로알킬로 임의로 치환되는, 피리디닐이고;
(f-2-iv) Ry는 메톡시이고, 는
(i) C4-9 사이클로알킬로서, 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고, 각 Ra는 독립적으로 -OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -C(O)-C1-6 알콕시, -NH(C1-6 할로알킬), 페닐, 페녹시 또는 피리디닐이고,
Ra의 C1-6 알콕시는 하나 이상의 할로, 페닐 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 C1-6 알킬은 하나 이상의 -OH 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 페닐은 하나 이상의 할로 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 피리디닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, C4-9 사이클로알킬, 또는
(ii) 4-9원 헤테로사이클릴로서, 하나 이상의 Rb로 임의로 치환되고, 각 Rb는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 옥소, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알콕시, 또는 페닐이고, Rb의 페닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, 4-9원 헤테로사이클릴, 또는
(iii) 페닐로서, 하나 이상의 할로로, 또는 -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬로 임의로 치환되는, 페닐, 또는
(iv) 피리디닐로서, 하나 이상의 할로, 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시, -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 -O-C3-10 사이클로알킬로 임의로 치환되는, 피리디닐; 또는
(v) 6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일이고;
(f-2-v) Ry는 -OH, C2-6 알콕시, C4-10 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, 또는 C2-6 알킬이고,
Ry의 C2-6 알콕시는 하나 이상의 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ry의 C4-10 사이클로알킬은 하나 이상의 할로, C1-6 알콕시, 또는 -OH로 임의로 치환되고, Ry의 3-10원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 임의로 치환되고, Ry의 C2-6 알킬은 하나 이상의 할로 또는 -OH로 임의로 치환되고;
(f-2-vi) Ry는 H이고, Rz는 H이며, 는
(i) C4-9 사이클로알킬로서, 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고, 각 Ra는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -C(O)-C1-6 알콕시, -NH(C1-6 할로알킬), 페닐, 페녹시 또는 피리디닐이고,
Ra의 C1-6 알킬은 하나 이상의 -OH 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 페닐은 하나 이상의 할로 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 피리디닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, C4-9 사이클로알킬, 또는
(ii) 4-9원 헤테로사이클릴로서, 하나 이상의 Rb로 임의로 치환되고, 각 Rb는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 옥소, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알콕시, 또는 페닐이고, Rb의 페닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, 4-9원 헤테로사이클릴, 또는
(iii) 페닐로서, 하나 이상의 할로로, 또는 -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬로 임의로 치환되는, 페닐, 또는
(iv) 피리디닐로서, 하나 이상의 할로, C1-6 할로알킬, 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시, -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 -O-C3-10 사이클로알킬로 임의로 치환되는, 피리디닐이고;
(f-3) 는 이고;
(f-4) 는 이고;
(g) X1은 N이고, X2는 C(Rx)이고, X3은 N이고, X4는 C(Rz)이고, 단 (g-1), (g-2), (g-3) 또는 (g-4) 중 하나가 적용되고:
(g-1) 는 하나 이상의 -C(O)-NH2로 임의로 치환되는 이고, 는
(i) C4-9 사이클로알킬로서, 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고, 각 Ra는 독립적으로 -OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -C(O)-C1-6 알콕시, -NH(C1-6 할로알킬), 페닐, 페녹시 또는 피리디닐이고,
Ra의 C1-6 알콕시는 하나 이상의 할로, 페닐 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 C1-6 알킬은 하나 이상의 -OH 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 페닐은 하나 이상의 할로 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 피리디닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, C4-9 사이클로알킬, 또는
(ii) 4-9원 헤테로사이클릴로서, 하나 이상의 Rb로 임의로 치환되고, 각 Rb는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 옥소, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알콕시, 또는 페닐이고, Rb의 페닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, 4-9원 헤테로사이클릴, 또는
(iii) 페닐로서, 하나 이상의 할로로, 또는 -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬로 임의로 치환되는, 페닐, 또는
(iv) 하나 이상의 할로, C1-6 할로알킬, 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시, -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 -O-C3-10 사이클로알킬로 치환되는 피리디닐이고;
(g-2) 하나 이상의 C1-6 알킬로 임의로 치환되는 ;
(g-3) 는 이고;
(g-4) 는 이고;
(h) X1은 N이고, X2는 C(Rx)이고, X3은 C(Ry)이고, X4는 N이고;
(i) X1은 CH이고, X2는 N이고, X3은 N이고, X4는 C(Rz)이고;
(j) X1은 CH이고, X2는 N이고, X3은 C(Ry)이고, X4는 N이고;
(k) X1은 CH이고, X2는 C(Rx)이고, X3은 N이고, X4는 N이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:
[화학식 (I)]
식 중,
X1은 N 또는 CH이고,
X2는 N 또는 C(Rx)이고, Rx는 H, 할로 또는 C1-6 알킬이고,
X3은 N 또는 C(Ry)이고, Ry는 H, -OH, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, 또는 C1-6 알킬이고, Ry의 C1-6 알킬은 하나 이상의 할로 또는 -OH로 임의로 치환되고,
X4는 N 또는 C(Rz)이고, Rz는 H, 할로 또는 C1-6 알킬이고,
단 X1, X2, X3 및 X4 중 최대 2개는 N이고;
는
(i) 하나 이상의 -C(O)-NH2로 임의로 치환되는 , 또는
(ii) 하나 이상의 C1-6 알킬로 임의로 치환되는 , 또는
(iii) , 또는
(iv) 이고;
는
(i) 포화 C4-8 사이클로알킬로서, C4-8 사이클로알킬은 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고, 각 Ra는 독립적으로 -OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 또는 -C(O)-C1-6 알콕시이고, Ra의 C1-6 알콕시는 하나 이상의 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 C1-6 알킬은 하나 이상의 -OH 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되는, 포화 C4-8 사이클로알킬, 또는
(ii) 포화 4-8원 헤테로사이클릴로서, 4-8원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rb로 임의로 치환되고, 각 Rb는 독립적으로 옥소, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알콕시, 또는 페닐이고, Rb의 페닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, 포화 4-8원 헤테로사이클릴, 또는
(iii) 페닐로서, 페닐은 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는, 페닐, 또는
(iv) 피리디닐로서, 피리디닐은 하나 이상의 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되는, 피리디닐이다.
일부 구현예에서, X1, X2, X3 및 X4 중 최대 2개는 N이고, X1, X2, X3 및 X4 중 최대 3개는 N이 아니다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, X1, X2, X3 및 X4 중 정확히 2개는 N이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, X1은 N이고, X2는 N이고, X3은 C(Ry)이고, X4는 C(Rz)이다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, 화합물은 화학식 (I-A1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 (I-A1)]
식 중, , Ry 및 Rz는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, 화합물은 화학식 (I-A1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 (I-A1)]
. 전술한 것의 일부 구현예에서, 화학식 (I-A1)의 화합물은
, 또는 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 (I-A1)의 일부 구현예에서, 화학식 (I-A1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염은 표 5X의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 아니다.
화학식 (I-A1)의 일부 구현예에서, Ry는 사이클로헥실 또는 3-10원 헤테로사이클릴이고, 사이클로헥실은 하나 이상의 할로, C1-6 알콕시 또는 -OH로 임의로 치환되고, 3-10원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 임의로 치환되고;
Rz는 H, 할로, -NH2, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬이고;
는
(i) 하나 이상의 -C(O)-NH2로 임의로 치환되는 , 또는
(ii) 하나 이상의 C1-6 알킬로 임의로 치환되는 , 또는
(iii) , 또는
(iv) 이고;
는
(i) C4-9 사이클로알킬로서, 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고, 각 Ra는 독립적으로 -OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -C(O)-C1-6 알콕시, -NH(C1-6 할로알킬), 페닐, 페녹시 또는 피리디닐이고,
Ra의 C1-6 알콕시는 하나 이상의 할로, 페닐 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 C1-6 알킬은 하나 이상의 -OH 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 페닐은 하나 이상의 할로 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 피리디닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, C4-9 사이클로알킬, 또는
(ii) 4-9원 헤테로사이클릴로서, 하나 이상의 Rb로 임의로 치환되고, 각 Rb는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 옥소, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알콕시, 또는 페닐이고, Rb의 페닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, 4-9원 헤테로사이클릴, 또는
(iii) 페닐로서, 하나 이상의 할로로, 또는 -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬로 임의로 치환되는, 페닐, 또는
(iv) 피리디닐로서, 하나 이상의 할로, C1-6 할로알킬, 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시, -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 -O-C3-10 사이클로알킬로 임의로 치환되는, 피리디닐이다.
화학식 (I)의 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, X1은 N이고, X2는 C(Rx)이고, X3은 C(Ry)이고, X4는 N이다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, 화합물은 화학식 (I-A2)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 (I-A2)]
식 중, , Rx 및 Ry는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, 화합물은 화학식 (I-A2)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 (I-A2)]
. 전술한 것의 일부 구현예에서, 화학식 (I-A2)의 화합물은 , 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 구현예에서, X1은 N이고, X2는 C(Rx)이고, X3은 N이고, X4는 C(Rz)이다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, 화합물은 화학식 (I-A3)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 (I-A3)]
식 중, , Rx 및 Rz는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, 화합물은 화학식 (I-A3)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 (I-A3)]
. 전술한 것의 일부 구현예에서, 화학식 (I-A3)의 화합물은 , 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 (I-A3)의 일부 구현예에서, 화학식 (I-A3)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염은 표 6X의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 아니다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, X1, X2, X3 및 X4 중 정확히 하나는 N이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, X1은 CH이고, X2는 C(Rx)이고, X3은 C(Ry)이고, X4는 N이다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, 화합물은 화학식 (I-B1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 (I-B1)]
식 중, , Rx 및 Ry는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, 화합물은 화학식 (I-B1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 (I-B1)]
. 전술한 것의 일부 구현예에서, 화학식 (I-B1)의 화합물은 , 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 (I-B1)의 일부 구현예에서, 화학식 (I-B1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염은 표 4X의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 아니다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, X1은 CH이고, X2는 N이고, X3은 C(Ry)이고, X4는 C(Rz)이다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, 화합물은 화학식 (I-B2)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 (I-B2)]
식 중, , Ry 및 Rz는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, 화합물은 화학식 (I-B2)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 (I-B2)]
. 전술한 것의 일부 구현예에서, 화학식 (I-B2)의 화합물은 , 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 (I-B2)의 일부 구현예에서, 화학식 (I-B2)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염은 표 3X의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 아니다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, X1은 N이고, X2는 C(Rx)이고, X3는 C(Ry)이고, X4는 C(Rz)이다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, 화합물은 화학식 (I-B3)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 (I-B3)]
식 중, , Rx, Ry 및 Rz는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, 화합물은 화학식 (I-B3)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 (I-B3)]
. 전술한 것의 일부 구현예에서, 화학식 (I-B3)의 화합물은
또는 , 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 (I-B3)의 일부 구현예에서, 화학식 (I-B3)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염은 표 2X의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 아니다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, X1은 CH이고, X2는 C(Rx)이고, X3는 C(Ry)이고, X4는 C(Rz)이다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, 화합물은 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 (I-C)]
식 중, , Rx, Ry 및 Rz는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, 화합물은 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 (I-C)]
. 전술한 것의 일부 구현예에서, 화학식 (I-C)의 화합물은 , 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 (I-C)의 일부 구현예에서, 화학식 (I-C)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염은 표 1X의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 아니다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-B1), (I-B2), (I-B3), 또는 (I-C)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, 는 하나 이상의 -C(O)-NH2로 임의로 치환되는 이다. 전술한 것의 일부 구현예에서, 는 또는 이다. 전술한 것의 일부 구현예에서, 는 이다. 전술한 것의 일부 구현예에서, 는 이다. 전술한 것의 일부 구현예에서, .
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, 화합물은 화학식 (I-D)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 (I-D)]
.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, 화합물은 화학식 (I-E)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 (I-E)]
.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, 화합물은 화학식 (I-F)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 (I-F)]
.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-B1), (I-B2), (I-B3), 또는 (I-C)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, 는 하나 이상의 C1-6 알킬로 임의로 치환되는 이다. 일부 구현예에서, 는 하나 이상의 메틸로 임의로 치환되는 이다. 전술한 것의 일부 구현예에서, 는 이다.
전술한 것의 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, 화합물은 화학식 (I-G)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 (I-G)]
.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-B1), (I-B2), (I-B3), 또는 (I-C)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, 는 이다. 전술한 것의 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, 화합물은 화학식 (I-H)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 (I-H)]
.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-B1), (I-B2), (I-B3), 또는 (I-C)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, 는 이다. 전술한 것의 일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, 화합물은 화학식 (I-J)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 (I-J)]
.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-B1), (I-B2), (I-B3), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), 또는 (I-J)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, 는 C4-9 사이클로알킬이고, C4-9 사이클로알킬은 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고, 각 Ra는 독립적으로 -OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -C(O)-C1-6 알콕시, -NH(C1-6 할로알킬), 페닐, 페녹시 또는 피리디닐이고, Ra의 C1-6 알콕시는 하나 이상의 할로, 페닐 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 C1-6 알킬은 하나 이상의 -OH 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 페닐은 하나 이상의 할로 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 피리디닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환된다. 일부 구현예에서, 는
또는 이다. 일부 구현예에서, 는 포화 C4-8 사이클로알킬이고, 포화 C4-8 사이클로알킬은 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고, 각 Ra는 독립적으로 -OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 또는 -C(O)-C1-6 알콕시이고, Ra의 C1-6 알콕시는 하나 이상의 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 C1-6 알킬은 하나 이상의 -OH 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환된다. 일부 구현예에서, 는
또는 이다. 일부 구현예에서, 는 또는 이다. 일부 구현예에서, 는 또는 이다. 일부 구현예에서, 는 또는 이다. 일부 구현예에서, 는 이다. 일부 구현예에서, 는 이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-B1), (I-B2), (I-B3), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), 또는 (I-J)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, 는 포화 4-8원 헤테로사이클릴이고, 4-8원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rb로 임의로 치환되고, 각 Rb는 독립적으로 옥소, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알콕시, 또는 페닐이고, Rb의 페닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환된다. 일부 구현예에서, 는
, 또는 이다. 일부 구현예에서, 는 또는 이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-B1), (I-B2), (I-B3), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), 또는 (I-J)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, 는 , 또는 이다. 일부 구현예에서, 는 페닐이고, 페닐은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된다. 일부 구현예에서, 는 페닐이고, 페닐은 하나 이상의 플루오로로 임의로 치환된다. 일부 구현예에서, 는 페닐이고, 페닐은 1 또는 2개의 플루오로로 임의로 치환된다. 일부 구현예에서, 는 , 또는 이다. 일부 구현예에서, 는 -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬로 치환되는 페닐이다. 일부 구현예에서, 는 이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 화학식 (I-A1), (I-A2), (I-A3), (I-B1), (I-B2), (I-B3), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), 또는 (I-J)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되며, 는 피리디닐이고, 피리디닐은 하나 이상의 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환된다. 일부 구현예에서, 는
, 또는 이다. 일부 구현예에서, 는
, 또는 이다. 일부 구현예에서, 는 이다.
일부 구현예에서, 표 1에 기재된 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 다음, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:
4-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-3-일)피콜린아미드;
4-(1H-이미다졸-1-일)-N-(6-메틸피리딘-3-일)피콜린아미드;
N-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-(1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
4-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-2-일)피콜린아미드;
4-(1H-이미다졸-1-일)-N-페닐피콜린아미드;
4-(1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피콜린아미드;
4-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-4-일)피콜린아미드;
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-3-일)피콜린아미드;
3-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드;
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-3-일)이소니코틴아미드;
N-(피리딘-3-일)-6-(티아졸-5-일)피콜린아미드;
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피콜린아미드;
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피콜린아미드;
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)피콜린아미드;
N-(3-하이드록시바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-6-(1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
N-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-6-(1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
N-(2-플루오로페닐)-6-(1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
N-(3-플루오로페닐)-6-(1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
N-(4-플루오로페닐)-6-(1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(6-메틸피리딘-3-일)피콜린아미드;
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(2-메틸피리딘-4-일)피콜린아미드;
6-(1H-이미다졸-1-일)-5-메틸-N-(피리딘-3-일)피콜린아미드;
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(3-메톡시사이클로부틸)피콜린아미드;
N-(2,4-디플루오로페닐)-6-(1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)피콜린아미드;
6-(1H-이미다졸-1-일)-3-메틸-N-(피리딘-3-일)피콜린아미드;
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(2-메틸피리딘-3-일)피콜린아미드;
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-메톡시사이클로헥실)피콜린아미드;
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피콜린아미드;
N-(4-하이드록시사이클로헥실)-6-(1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
6-(1H-이미다졸-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일)피콜린아미드;
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(6-메틸피리딘-2-일)피콜린아미드;
N-(3,4-디플루오로페닐)-6-(1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
4-메틸-N-(피리딘-3-일)-6-(티아졸-5-일)피콜린아미드;
4-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-3-일)피리미딘-2-카복사미드;
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-3-일)피리미딘-4-카복사미드;
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)피콜린아미드;
N-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-6-(1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
N-(피리딘-3-일)-6-(티아졸-5-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
3-플루오로-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피콜린아미드;
3-플루오로-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)피콜린아미드;
N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-6-(1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
메틸 4-(6-(1H-이미다졸-1-일)피콜린아미도)피페리딘-1-카복실레이트;
N-(2-아세틸-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-6-(1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
메틸 6-(6-(1H-이미다졸-1-일)피콜린아미도)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트;
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)피콜린아미드;
6-(티아졸-5-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피콜린아미드;
N-(6-메틸피리딘-3-일)-6-(티아졸-5-일)피콜린아미드;
N-(2-메틸피리딘-4-일)-6-(티아졸-5-일)피콜린아미드;
5-플루오로-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피콜린아미드;
5-플루오로-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)피콜린아미드;
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피라진-2-카복사미드;
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-3-일)피라진-2-카복사미드;
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(3-메톡시사이클로펜틸)피콜린아미드;
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)옥세탄-3-일)피콜린아미드;
6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(피리딘-3-일)피콜린아미드;
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
N-(4-하이드록시사이클로헥실)-6-(1H-이미다졸-1-일)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(테트라하이드로푸란-3-일)피콜린아미드;
N-(4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-6-(1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
N-(4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피콜린아미드;
6-(5-카바모일-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피콜린아미드;
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-카복사미드;
N-(4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카복사미드;
2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-카복사미드;
N-(4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드;
6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피콜린아미드;
4-(1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-2-카복사미드;
N-(4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-카복사미드;
4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-2-카복사미드;
N-(4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드;
6-(4-카바모일-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피콜린아미드;
N-(4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피콜린아미드;
N-(6,6-디플루오로스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카복사미드;
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)피리미딘-4-카복사미드;
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-메톡시사이클로헥실)피리미딘-4-카복사미드;
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-메틸사이클로헥실)피리미딘-4-카복사미드;
N-(6,6-디플루오로스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드;
2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실)피리미딘-4-카복사미드;
N-(4-메톡시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드;
2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(4-메틸사이클로헥실)피리미딘-4-카복사미드;
2-(티아졸-5-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-카복사미드;
N-(4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-2-(티아졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드;
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-메톡시사이클로헥실)피라진-2-카복사미드;
N-(4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-6-(1H-이미다졸-1-일)피라진-2-카복사미드;
6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피라진-2-카복사미드;
N-(4-메톡시사이클로헥실)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피라진-2-카복사미드;
N-(4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피라진-2-카복사미드;
N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카복사미드;
N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드;
N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-6-(1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-메톡시사이클로헥실)-4-메틸피콜린아미드;
N-(4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-6-(1H-이미다졸-1-일)-4-메틸피콜린아미드;
N-(4-메톡시사이클로헥실)-4-메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피콜린아미드;
N-(4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-4-메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피콜린아미드;
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-메톡시사이클로헥실)-3-메틸피콜린아미드;
N-(4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-6-(1H-이미다졸-1-일)-3-메틸피콜린아미드;
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-메틸사이클로헥실)피라진-2-카복사미드;
N-(6,6-디플루오로스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-(1H-이미다졸-1-일)피라진-2-카복사미드;
6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(4-메틸사이클로헥실)피라진-2-카복사미드;
N-(6,6-디플루오로스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피라진-2-카복사미드;
메틸 4-(2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카복사미도)사이클로헥산-1-카복실레이트;
메틸 4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미도)사이클로헥산-1-카복실레이트;
6-사이클로프로필-N-(4-메톡시사이클로헥실)-2-(티아졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드;
6-사이클로프로필-2-(티아졸-5-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-카복사미드;
6-사이클로프로필-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(티아졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드;
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-메톡시사이클로헥실)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복사미드;
N-(4-메틸사이클로헥실)-2-(티아졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드;
N-(4-메톡시사이클로헥실)-2-(티아졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드;
N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(티아졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드;
2-(티아졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-카복사미드;
N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(티아졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-카복사미드;
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-메톡시사이클로헥실)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸-N-(4-메틸사이클로헥실)피리미딘-4-카복사미드;
N-(4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
N-(4-메톡시사이클로헥실)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드;
N-(4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드;
6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(4-메틸사이클로헥실)피리미딘-4-카복사미드;
N-(6,6-디플루오로스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드;
2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메톡시-N-(4-메톡시사이클로헥실)피리미딘-4-카복사미드;
6-하이드록시-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-메톡시사이클로헥실)피리미딘-4-카복사미드;
N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메톡시피리미딘-4-카복사미드;
6-메톡시-N-(4-메톡시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드;
N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-6-메톡시-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드;
6-메톡시-N-(4-메톡시사이클로헥실)-2-(티아졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드;
N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-6-메톡시-2-(티아졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드;
N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-메틸-6-(티아졸-5-일)피콜린아미드;
N-(4-메톡시사이클로헥실)-4-메틸-6-(티아졸-5-일)피콜린아미드;
N-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)사이클로헥실)-6-(1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
N-(6,6-디플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-6-(1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
N-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-6-(1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드;
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(6-메틸피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복사미드;
N-(4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복사미드;
N-(4-(메톡시메틸)사이클로헥실)-2-(티아졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드;
N-(4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)-2-(티아졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드;
6-사이클로프로필-N-(4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)-2-(티아졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드;
6-사이클로프로필-N-(1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일)-2-(티아졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드;
6-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피콜린아미드;
N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-카복사미드;
4-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-메톡시사이클로헥실)피리미딘-2-카복사미드;
4-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-메틸사이클로헥실)피리미딘-2-카복사미드;
N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드;
N-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드;
4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(4-메틸사이클로헥실)피리미딘-2-카복사미드;
N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(티아졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드;
N-(4-메톡시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복사미드;
N-(4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복사미드;
2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(4-메틸사이클로헥실)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복사미드;
N-(6,6-디플루오로스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복사미드;
N-(4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드;
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-6-메틸피리미딘-4-카복사미드;
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복사미드;
N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카복사미드;
N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드;
6-사이클로프로필-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-메톡시사이클로헥실)피리미딘-4-카복사미드;
6-사이클로프로필-N-(4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카복사미드;
6-사이클로프로필-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카복사미드;
N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-메톡시-6-(티아졸-5-일)피콜린아미드;
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-메틸사이클로헥실)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복사미드;
N-(4-(2-메톡시에톡시)사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복사미드;
6-(1H-이미다졸-1-일)-4-메톡시-N-(4-메틸사이클로헥실)피콜린아미드;
2-(1H-이미다졸-1-일)-6-이소프로필-N-(4-메톡시사이클로헥실)피리미딘-4-카복사미드;
N-(4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-이소프로필피리미딘-4-카복사미드;
N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-6-이소프로필피리미딘-4-카복사미드;
2-(1H-이미다졸-1-일)-6-이소프로필-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-카복사미드;
6-이소프로필-N-(4-메톡시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드;
N-(4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-6-이소프로필-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드;
N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-6-이소프로필-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드;
6-이소프로필-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-카복사미드;
6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-카복사미드;
6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-카복사미드;
N-(4-(디플루오로메틸)사이클로헥실)-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드;
6-(2-하이드록시프로판-2-일)-N-(4-메톡시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드;
N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(피롤리딘-1-일)-6-(티아졸-5-일)피콜린아미드;
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-메톡시사이클로헥실)-4-(피롤리딘-1-일)피콜린아미드;
6-사이클로부틸-N-(4-메톡시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리미딘-4-카복사미드;
6-사이클로부틸-N-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리미딘-4-카복사미드;
6-사이클로부틸-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리미딘-4-카복사미드;
6-사이클로부틸-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(4-메톡시사이클로헥실)피리미딘-4-카복사미드;
6-사이클로부틸-N-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카복사미드; 및
6-사이클로부틸-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카복사미드.
일부 변형에서, 본원에 기재된 임의의 화합물, 예컨대 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형, 또는 표 1의 화합물은 중수소화될 수 있다(예를 들어, 수소 원자가 중수소 원자로 대체됨). 이러한 변형 중 일부에서, 화합물은 단일 부위에서 중수소화된다. 다른 변형에서, 화합물은 여러 부위에서 중수소화된다. 중수소화 화합물은 상응하는 비중수소화 화합물의 제조와 유사한 방식으로 중수소화 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 또한, 당분야에 알려진 다른 방법을 사용하여 수소 원자가 중수소 원자로 대체될 수 있다.
본원에 제공된 임의의 화학식, 예컨대 화학식 (I) (I-A), (I-A1), (I-A2), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), 또는 (I-J)는 구조식으로 도시되는 구조뿐만 아니라 특정 변형 또는 형태를 갖는 화합물을 나타내기 위한 것이다. 특히, 본원에 제공된 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로 상이한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 일반식의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체이성질체, 그리고 임의의 비의 이의 혼합물이 일반식의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 따라서, 본원에 제공된 임의의 화학식은 라세미체, 하나 이상의 거울상이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체이성질체 형태, 하나 이상의 회전장애이성질체 형태 그리고 임의의 비의 이의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 표 1의 화합물이 특정 입체화학적 배열로 도시되는 경우, 화합물의 임의의 대안적인 입체화학적 배열뿐만 아니라 임의의 비의 화합물의 입체이성질체의 혼합물도 본원에 제공된다. 예를 들어, 표 1의 화합물이 "S" 입체화학적 배열인 입체중심을 갖는 경우, 입체중심이 "R" 입체화학적 배열인 화합물의 거울상이성질체도 본원에 제공된다. 마찬가지로, 표 1의 화합물이 "R" 배열의 입체중심을 가질 때, "S" 입체화학적 배열의 화합물의 거울상이성질체도 본원에 제공된다. 또한 "S" 및 "R" 입체화학적 배열을 둘 모두 갖는 화합물의 혼합물도 제공된다. 추가로, 표 1의 화합물이 2개 이상의 입체중심을 갖는 경우, 해당 화합물의 임의의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체도 제공된다. 예를 들어, 표 1의 화합물이 각각 "R" 및 "R" 입체화학적 배열을 갖는 제1 입체중심 및 제2 입체중심을 함유하는 경우, 각각 "S" 및 "S" 입체화학적 배열, 각각 "S" 및 "R" 입체화학적 배열, 그리고 각각 "R" 및 "S" 입체화학적 배열을 갖는 제1 및 제2 입체중심을 갖는 화합물의 입체이성질체도 제공된다. 표 1의 화합물이 각각 "S" 및 "S" 입체화학적 배열을 갖는 제1 입체중심 및 제2 입체중심을 함유하는 경우, 각각 "R" 및 "R" 입체화학적 배열, 각각 "S" 및 "R" 입체화학적 배열, 그리고 각각 "R" 및 "S" 입체화학적 배열을 갖는 제1 및 제2 입체중심을 갖는 화합물의 입체이성질체도 제공된다. 표 1의 화합물이 각각 "S" 및 "R" 입체화학적 배열을 갖는 제1 입체중심 및 제2 입체중심을 함유하는 경우, 각각 "R" 및 "S" 입체화학적 배열, 각각 "R" 및 "R" 입체화학적 배열, 그리고 각각 "S" 및 "S" 입체화학적 배열을 갖는 제1 및 제2 입체중심을 갖는 화합물의 입체이성질체도 제공된다. 유사하게, 표 1의 화합물이 각각 "R" 및 "S" 입체화학적 배열을 갖는 제1 입체중심 및 제2 입체중심을 함유하는 경우, 각각 "S" 및 "R" 입체화학적 배열, 각각 "R" 및 "R" 입체화학적 배열, 그리고 각각 "S" 및 "S" 입체화학적 배열을 갖는 제1 및 제2 입체중심을 갖는 화합물의 입체이성질체도 제공된다. 또한, 특정 구조는 기하 이성질체(즉, 시스 및 트랜스 이성질체), 호변이성질체 또는 회전장애이성질체로 존재할 수 있다. 추가로, 본원에 제공된 임의의 화학식은 이러한 형태가 명시적으로 나열되지 않더라도, 이러한 화합물의 수화물, 용매화물, 그리고 무정형 및 다형성 형태, 그리고 이의 혼합물 중 임의의 하나를 또한 지칭하는 것으로 의도된다. 일부 구현예에서, 용매는 물이고 용매화물은 수화물이다.
중간체 및 최종 화합물을 포함하여 본원에 상세히 기재된 화합물의 대표적인 예가 표 및 본원의 다른 곳에 도시된다. 한 측면에서, 적용 가능한 경우 단리되어 개체 또는 대상체에 투여될 수 있는 중간체 화합물을 포함하는 임의의 화합물이 본원에 상세히 기재된 방법에서 사용될 수 있음이 이해된다.
본원에 도시된 화합물은 염이 도시되지 않더라도 염으로 존재할 수 있으며, 본원에 제공된 조성물 및 방법은 본원에 도시된 화합물의 모든 염 및 용매화물뿐만 아니라 당업자에게 잘 이해되는 바와 같이, 화합물의 비염 및 비용매화물 형태도 포함함이 이해된다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 화합물의 염은 약학적으로 허용 가능한 염이다.
한 변형에서, 본원의 화합물은 개체 또는 대상체에 대한 투여를 위해 제조된 합성 화합물이다. 또 다른 변형에서, 실질적으로 순수한 형태의 화합물을 함유하는 조성물이 제공된다. 또 다른 변형에서, 본원에 상세히 기재된 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 또 다른 변형에서, 화합물을 투여하는 방법이 제공된다. 정제된 형태, 약학 조성물 및 화합물을 투여하는 방법은 본원에 상세히 기재된 임의의 화합물 또는 이의 형태에 적합하다.
본원에 제공된 , X1, X2, X3, X4, Ra, Rb, Rx, Ry 및 Rz의 임의의 변형 또는 구현예는 각각의 모든 조합이 개별적으로 및 구체적으로 기재된 바와 동일하게 , X1, X2, X3, X4, Ra, Rb, Rx, Ry 및 Rz의 모든 다른 변형 또는 구현예와 조합될 수 있다.
하기 상세한 설명으로부터 다른 구현예가 당업자에게 명백할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 임의의 변수가 화학식에서 1회 초과 발생할 때, 각 발생에 대한 그 정의는 모든 다른 발생에서의 그 정의와 독립적이다.
화학식 (I)은 이의 모든 하위화학식을 포함한다.
당업자는 화합물이 다양한 일반적으로 인식되는 명명 체계 및 기호를 사용하여 명명되거나 식별될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 화합물은 일반명, 계통명 또는 비계통명으로 명명되거나 식별될 수 있다. 화학 분야에서 일반적으로 인식되는 명명 체계 및 기호는 예를 들어 화학 초록 서비스(CAS), ChemBioDraw Ultra 및 국제 순수 및 응용 화학 협회(IUPAC)를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기: hERG 프로파일, 독성 프로파일, 안전성 창, 선택성, 표적외 프로파일, 약물/약물 상호작용 위험, 생체이용률, 제거율 및 반감기를 포함하는 PK 매개변수, 작용 기전, CYP 억제 및/또는 유도 프로파일, 투과성 및/또는 유출, 용해도, 대사, 비결합 분획 백분율, 적절한 인간 용량 및 대규모 합성 용이성 중 하나 이상과 관련된 장점을 가질 수 있다.
조성물
또한, 조성물, 예컨대 본원에 개시 및/또는 기재된 화합물 및 하나 이상의 추가적인 의약 제제, 약제, 보조제, 담체, 부형제 등을 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 적합한 의약 및 약학 제제는 본원에 기재된 것들을 포함한다. 일부 구현예에서, 약학 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 보조제 및 적어도 하나의 화학적 엔터티를 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 부형제의 예는 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린 나트륨, 활석, 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 글루코스, 젤라틴, 수크로스 및 탄산마그네슘을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 조성물, 예컨대 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 약학 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 화학식 (I-A), (I-A1), (I-A2), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), 또는 (I-J)의 화합물, 또는 표 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물이 제공된다. 일부 측면에서, 조성물은 본원에 기재된 화합물의 제조에서 사용될 수 있는 합성 중간체를 함유할 수 있다. 본원에 기재된 조성물은 임의의 다른 적합한 활성 또는 불활성 제제를 함유할 수 있다.
본원에 기재된 임의의 조성물은 멸균일 수 있거나 멸균인 구성성분을 함유할 수 있다. 멸균은 당분야에 알려진 방법에 의해 달성될 수 있다. 본원에 기재된 임의의 조성물은 실질적으로 순수한 하나 이상의 화합물 또는 접합체를 함유할 수 있다.
또한, 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물 및 본원에 기재된 질환 또는 병태를 앓는 환자를 치료하기 위해 조성물을 사용하기 위한 지침을 포함하는, 패키지화 약학 조성물이 제공된다.
사용 방법
본원에 상세히 기재된 화합물 및 조성물, 예컨대 본원에 제공된 임의의 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물은 본원에 제공된 바와 같은 투여 및 치료 방법에서 사용될 수 있다.
이론에 구애됨이 없이, 본원에 개시된 화합물 및 약학 조성물은 CD38을 조절함으로써 작용하는 것으로 여겨진다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물 및 약학 조성물은 CD38의 억제제이다. 일부 구현예에서, 치료를 필요로 하는 개체 또는 대상체에 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-A2), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), 또는 (I-J)의 화합물 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 개체 또는 대상체에서 CD38 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 치료를 필요로 하는 개체 또는 대상체에 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-A2), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), 또는 (I-J)의 화합물 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 개체 또는 대상체에서 암, 과증식성 질환 또는 병태, 염증성 질환 또는 병태, 대사 장애, 심장 질환 또는 병태, 화학치료법 유도 조직 손상, 신장 질환, 대사 질환, 신경학적 질환 또는 부상, 신경퇴행성 장애 또는 질환, 손상된 줄기 세포 기능에 의해 유발된 질환, DNA 손상에 의해 유발된 질환, 원발성 미토콘드리아 장애, 또는 근육 질환 또는 근육 소모성 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
일부 구현예에서는, 예방을 필요로 하는 개체 또는 대상체에 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-A2), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), 또는 (I-J)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 개체 또는 대상체에서 CD38 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 예방하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 예방을 필요로 하는 개체 또는 대상체에 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-A2), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), 또는 (I-J)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 개체 또는 대상체에서 암, 과증식성 질환 또는 병태, 염증성 질환 또는 병태, 대사 장애, 심장 질환 또는 병태, 화학치료법 유도 조직 손상, 신장 질환, 대사 질환, 신경학적 질환 또는 부상, 신경퇴행성 장애 또는 질환, 손상된 줄기 세포 기능에 의해 유발된 질환, DNA 손상에 의해 유발된 질환, 원발성 미토콘드리아 장애, 또는 근육 질환 또는 근육 소모성 장애를 예방하는 방법이 제공된다.
또한 대상체의 CD38 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료용 약제의 제조에서 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-A2), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), 또는 (I-J)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 본원에 제공된다. 일부 측면에서, 치료법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서, 치료법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서 사용하기 위한 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-A2), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), 또는 (I-J)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, CD38 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-A2), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), 또는 (I-J)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 병태는 암, 과증식성 질환 또는 병태, 염증성 질환 또는 병태, 대사 장애, 심장 질환 또는 병태, 화학치료법 유도 조직 손상, 신장 질환, 대사 질환, 신경학적 질환 또는 부상, 신경퇴행성 장애 또는 질환, 손상된 줄기 세포 기능에 의해 유발된 질환, DNA 손상에 의해 유발된 질환, 원발성 미토콘드리아 장애, 또는 근육 질환 또는 근육 소모성 장애로 구성된 군으로부터 선택된다.
또한 대상체의 CD38 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 예방을 위한 약제의 제조에서 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-A2), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), 또는 (I-J)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다. 일부 측면에서, 치료법에 의한 인간 또는 동물 신체의 예방 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서, 치료법에 의한 인간 또는 동물 신체의 예방 방법에서 사용하기 위한 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-A2), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), 또는 (I-J)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, CD38 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 예방하는 데 사용하기 위한 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-A2), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), 또는 (I-J)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 병태는 암, 과증식성 질환 또는 병태, 염증성 질환 또는 병태, 대사 장애, 심장 질환 또는 병태, 화학치료법 유도 조직 손상, 신장 질환, 대사 질환, 신경학적 질환 또는 부상, 신경퇴행성 장애 또는 질환, 손상된 줄기 세포 기능에 의해 유발된 질환, DNA 손상에 의해 유발된 질환, 원발성 미토콘드리아 장애, 또는 근육 질환 또는 근육 소모성 장애로 구성된 군으로부터 선택된다.
또한, 본원에 기재된 질환을 치료, 예방 및/또는 이의 발병 및/또는 발생을 지연하는 데 및 본원에 기재된 다른 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 조성물(약학 조성물 포함)이 제공된다. 특정 구현예에서, 조성물은 단위 투여형으로 존재하는 약학 제형물을 포함한다.
일부 구현예에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 구현예에서, 대상체는 마우스, 래트, 개, 고양이, 토끼, 돼지, 양, 말, 소 또는 인간이다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다.
CD38 가수분해효소 활성의 소분자 매개 조절이 잠재적으로 임상적으로 유익할 수많은 병태가 있다(Chini et al, Trends Pharmacol Sci, 2018 Apr;39(4):424-436, Hogan et al, Front. Immunol., 2019, Guerreiro et al, Cells. 2020 Feb; 9(2): 471, Peidra-Quintero et al, Front Immunol. 2020; 11: 597959, Kar et al, Cells, 2020 Jul 17;9(7):1716, Verdin, Science. 2015, 350(6265):1208-13). 이러한 질환은 심장 질환, 화학치료법 유도 조직 손상, 염증, 심근염, SARS-CoV-2 감염과 관련된 심근염, 면역 종양학, 신장 질환, 섬유증 질환, 대사 질환, 근육 질환, 신경학적 질환 및 부상, 손상된 줄기 세포 기능에 의해 유발된 질환, DNA 손상 및 원발성 미토콘드리아 장애 및 눈 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, CD38 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태는 심장 질환, 화학치료법 유도 조직 손상, 신장 질환, 대사 질환, 섬유증 질환, 염증성 질환, 근육 질환, 신경학적 질환 또는 부상, 암성 세포에 의한 면역 억제에 의해 유발된 질환, 손상된 줄기 세포 기능에 의해 유발된 질환, 또는 DNA 손상 및 원발성 미토콘드리아 장애이다.
심장 질환. 심부전의 다양한 전임상 모델에서 NAD 수준은 CD38의 활성화와 함께 감소된다. 이러한 모델에서, 심장 기능은 CD38 활성을 억제함으로써 구제될 수 있다(Reyes et al, PNAS. 2015, 112:11648-53; Boslett et al., J Pharmacol Exp Ther. 2017;361:99-108; Boslett et al., J Pharmacol Exp Ther. 2019;369:55-64). 따라서 소분자 억제제를 사용하여 CD38의 촉매 활성을 차단하는 것은 다양한 형태의 심부전을 치료하기 위해 유망한 전략이다. 또한, 나이가 들수록 CD38의 발현 및 활성이 증가함에 따라, 노화 관련 부정맥, 예컨대 심방 세동도 CD38 활성을 억제하여 심방세동을 줄이는 이점을 표시한다(Lin et al, J Biol Chem. 2017;292:13243-57).
화학치료법 유도 조직 손상. 화학치료법 요법의 사용은 건강한 조직에 대한 독성으로 인해 자주 제한되며 중증 산화성 스트레스가 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. CD38 의존적 NAD(P) 감소의 유발은 병원성 반응을 유발하는 것으로 나타났다. 따라서 CD38 억제제는 가역적 및 비가역적 이차 병리를 예방하기 위한 다양한 화학치료법 환경에서 광범위하게 유용한 것으로 간주된다. 예로는 안트라사이클린 및 트라스투주맙 심장독성, 시스플라틴 유도 신장 부상, 시스플라틴, 파클리탁셀, 빈크리스틴 및 다른 약물에 의해 유도된 말초 신경병증이 있다.
대사 질환. CD38 억제 부스트는 인슐린 민감성, 이상지질혈증, 대사 질환의 미토콘드리아 기능을 개선하고 전임상 모델에서 비알코올성 및 알코올성 지방간염을 예방/개선한다. 미국에서만 연간 300만 명이 넘는 사람들이 비알코올성 지방간염으로 진단받고 있으며 이는 간 이식의 주요 원인 중 하나이다. 문헌(Guarino and Dufour, Metabolites. 2019, Sep 10;9(9), pii: E180; Yoshino et al., Cell Metab. 2011,14(4):528-36)을 참고한다.
근육 질환. 전임상 데이터는 NAD+ 부스팅 전략이 뒤시엔느 근이영양증 및 연령 관련 근육감소증을 포함하는 여러 병태에서 골격근 기능장애를 경감시킬 수 있음을 제시했다. 문헌(Zhang et al., Clin Sci (Lond). 2019, 133(13):1505-1521; Mohamed et al., Aging (Albany NY). 2014, 6(10):820-34; Ryu et al., Sci Transl Med. 2016, 8(361):361ra139)을 참고한다.
신경학적 질환 및 부상. CD38 억제에 의해 NAD 분해를 억제하는 것은 신경보호적이며 연령 관련 인지 저하, 녹내장, 허혈성 뇌졸중 및 ALS를 포함하는 신경학적 질환 및 부상의 광범위한 전임상 모델에서 치료 이점이 있다. 문헌(Johnson et al., NPJ Aging Mech Dis. 2018, 4:10; Harlan et al., J Biol Chem. 2016, 291(20):10836-46; Zhao et al., Stroke. 2015, Jul;46(7):1966-74; Williams et al., Front Neurosci. 2017, Apr 25;11:232)을 참고한다.
섬유증 질환. 다기관 섬유증, 예컨대 피부경화증에서 CD38의 발현은 그 수준이 임상 질환 중증도 및 전섬유증 신호전달 활성 둘 모두와 관련되므로, SSc 환자의 피부에서 관찰된 바와 같이 질환 중증도와 연관되어 있다. 문헌(Shi et al., iScience, 2021, 24, 101902)을 참고한다. 비만 매개 지방증에서 발생하고 염증 및 섬유증을 촉진하는 비알코올성 지방간염(NASH)도 CD38 NAD 가수분해 활성에 의해 매개될 수 있다. CD38은 고지방식(HFD) 매개 지방 간에 관여하는 것으로 관찰되었다. CD38-결핍 마우스는 지방증으로부터 보호된다(Barbosa et al, 2007, FASEB J., 21, 3629-3639).
심근염. 심근염은 면역 조절제, 예컨대 면역 체크포인트 억제제 및 바이러스 감염, 예컨대 콕사키 바이러스 B3(CVB3)에 의해 유발될 수 있는 자가면역 장애이다. 심근염 동안 전염증성 Th1 반응은 심근 염증을 증가시키고 심장에서 혈역학적 및 에너지적 스트레스를 초래할 수 있다. 만성 염증 및 에너지적 스트레스는 감소된 심장 기능, 리모델링 및 심부전을 야기할 수 있다. CD38은 여러 세포 유형 상에 존재하며 전염증성 Th1 표현형에 기여하고 세포 NAD+ 풀을 줄이고, 이는 대사 스트레스를 초래할 수 있다. 게놈 연구는 CVB3 심근염 동안 CD38 발현이 증가됨을 실증하였다. CD38 억제는 전염증성 반응을 차단하고, 면역 체크포인트 억제제 유도 심근염은 에너지 항상성을 유지하고 심근염 중증도를 감소시킨다.
SARS-CoV-2 감염과 관련된 심근염 및 심낭염: CD38은 심근의 염증성 질환의 원인이 되는 COVID-19 감염으로 초래되는 변경된 면역대사에서 중요한 역할을 한다. Covid 관련 심근염은 급성 심부전, 심인성 쇼크 및 생명을 위협하는 부정맥과 관련된 중증 발현을 보이는 급성 또는 전격성으로 및 만성으로 발생할 수 있으며, 후자는 장기적인 심혈관 모음을 가지며 준임상적이다.
종양학을 위한 면역 체크포인트 억제제 보완: CD38은 PD-1 매개 기능적 회춘에 불응성인, T 세포의 고갈을 유도하는 데 중추적 역할을 갖는다(Verma et al Nat. Immunol. 20 1231-1243, Chatterjee et al Cell Metabolism, 2018, 85-100, Wu et al, Cancer Immunology, Immunotherapy, 2021). CD38 억제제는 T 세포를 회춘하게 하는 것을 돕고 종양 침윤 T 세포의 항종양 특성의 더 우수한 발현을 초래한다.
일부 구현예에서 치료를 필요로 하는 개체 또는 대상체에 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-A2), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), 또는 (I-J)의 화합물, 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 CD38 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 제공되며, 질환 또는 병태는 심장 질환, 화학치료법 유도 조직 손상, 신장 질환, 대사 질환, 근육 질환, 신경학적 질환 및 부상, 손상된 줄기 세포 기능에 의해 유발된 질환 및 DNA 손상, 그리고 원발성 미토콘드리아 장애로 구성된 군으로부터 선택된다.
소분자 CD38 조절제의 추가 적용이 표 2에 제공된다.
일부 구현예에서, CD38 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태는 암 및 화학치료법 유도 조직 손상, 심혈관 질환, 신장 질환, 만성 염증성 및 섬유증 질환, 혈관 질환, 대사 기능장애, 근육 질환, 신경학적 질환 또는 부상, 또는 DNA 손상 장애 또는 원발성 미토콘드리아 장애이다. 일부 구현예에서 치료를 필요로 하는 개체 또는 대상체에 화학식 (I), (I-A), (I-A1), (I-A2), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), 또는 (I-J)의 화합물 또는 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 CD38 활성에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 병태는 표 2에 나열된 임의의 질환을 포함하는 암 또는 화학치료법 유도 조직 손상, 심혈관 질환, 신장 질환, 만성 염증성 또는 섬유증 질환, 혈관 질환, 대사 기능장애, 근육 질환, 신경학적 질환 또는 부상, DNA 손상 장애 또는 원발성 미토콘드리아 장애이다.
투여량
본원에 개시 및/또는 기재된 화합물 및 조성물은 치료 유효 투여량, 예를 들어 질환 상태에 대한 치료를 제공하기 충분한 투여량으로 투여된다. 인간 투여량 수준은 본원에 기재된 화학적 엔터티에 대해 아직 최적화되지 않았지만, 일반적으로 일일 용량은 약 0.01 내지 100 mg/kg(체중); 일부 구현예에서 약 0.05 내지 10.0 mg/kg(체중), 일부 구현예에서 약 0.10 내지 1.4 mg/kg(체중) 범위이다. 따라서, 70 kg의 사람에게 투여하는 경우, 일부 구현예에서, 투여량 범위는 1일 약 0.7 내지 7000 mg; 일부 구현예에서 1일 약 3.5 내지 700.0 mg, 일부 구현예에서 1일 약 7 내지 100.0 mg일 것이다. 투여되는 화학적 엔터티의 양은 예를 들어 치료될 대상체 및 질환 상태, 병의 중증도, 투여 방식 및 일정, 그리고 처방의의 판단에 의존할 것이다. 예를 들어, 경구 투여를 위한 예시적인 투여량 범위는 1일 약 5 mg 내지 약 500 mg이고, 예시적인 정맥내 투여 투여량은 1일 약 5 mg 내지 약 500 mg이며, 각각 화합물 약동학에 의존한다.
1일 용량은 하루에 투여되는 총량이다. 1일 용량은 매일, 격일, 매주, 격주, 매월 또는 다양한 간격으로 투여될 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 1일 용량은 하루부터 대상체의 평생까지 범위의 기간 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 1일 용량은 1일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 1일 용량은 다중 분할 용량으로, 예컨대 2회, 3회 또는 4회 분할 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 1일 용량은 2회 분할 용량으로 투여된다.
본원에 개시 및/또는 기재된 화합물 및 조성물의 투여는 경구, 설하, 피하, 비경구, 정맥내, 비강내, 국소, 경피, 복강내, 근육내, 폐내, 질내, 직장 또는 안내 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는 치료제에 대한 임의의 허용되는 투여 방식을 통해 이루어질 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 또는 조성물은 경구로 또는 정맥내로 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 개시 및/또는 기재된 화합물 또는 조성물은 경구로 투여된다.
약학적으로 허용 가능한 조성물은 고체, 반고체, 액체 및 에어로졸 투여형, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 액체, 현탁액, 좌약 및 에어로졸 형태를 포함한다. 본원에 개시 및/또는 기재된 화합물은 또한 장시간에 걸쳐 지속 또는 제어 방출 투여형(예를 들어, 제어/지속 방출 알약, 데포 주사, 삼투압 펌프, 또는 경피(전기수송 포함) 패치 형태)으로 및/또는 미리 정해진 속도로 펄스 투여로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 정확한 용량의 단일 투여에 적합한 단위 투여형으로 제공된다.
본원에 개시 및/또는 기재된 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 통상적인 약학 담체 또는 부형제(예를 들어, 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린 나트륨, 활석, 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 글루코스, 젤라틴, 수크로스, 탄산마그네슘)와 조합하여 투여될 수 있다. 원하는 경우, 약학 조성물은 또한 소량의 무독성 보조 물질, 예컨대 습윤제, 유화제, 가용화제, pH 완충제 등(예를 들어, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨, 사이클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 아세테이트, 트리에탄올아민 올레에이트)을 함유할 수 있다. 일반적으로, 의도된 투여 방식에 따라, 약학 조성물은 본원에 개시 및/또는 기재된 화합물을 중량 기준으로 약 0.005% 내지 95%, 또는 약 0.5% 내지 50% 함유할 것이다. 이러한 투여형을 제조하는 실제 방법은 당업자에게 알려져 있거나 명백할 것이다; 예를 들어, 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania)을 참고한다.
일부 구현예에서, 조성물은 알약 또는 정제의 형태를 취할 것이며, 따라서 조성물은 본원에 개시 및/또는 기재된 화합물과 함께 희석제(예를 들어, 락토스, 수크로스, 인산이칼슘), 윤활제(예를 들어 스테아르산마그네슘) 및/또는 결합제(예를 들어 전분, 아카시아 검, 폴리비닐피롤리딘, 젤라틴, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체) 중 하나 이상을 함유할 수 있다. 다른 고체 투여형은 젤라틴 캡슐에 캡슐화된 분말, 마루메, 용액 또는 현탁액(예를 들어 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일 또는 트리글리세리드 중)을 포함한다.
약학적으로 투여 가능한 액체 조성물은 예를 들어, 본원에 개시 및/또는 기재된 화합물 및 임의적 약학 첨가제를 담체(예를 들어, 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 글리콜, 에탄올 등) 중에 용해, 분산 또는 현탁하는 등에 의해 제조되어 용액 또는 현탁액을 형성할 수 있다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액, 에멀젼으로서 통상적 형태로, 또는 주사 전 액체 중 용해 또는 현탁에 적합한 고체 형태로 제조될 수 있다. 이러한 비경구 조성물에 함유된 화합물의 백분율은 예를 들어 화합물의 물리적 성질, 화합물의 활성 및 대상체의 필요에 의존한다. 그러나 용액 중 0.01% 내지 10%의 활성 성분의 백분율이 사용 가능하며, 조성물이 나중에 또 다른 농도로 희석될 고체인 경우에는 더 높을 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 용액 중 약 0.2 내지 2%의 본원에 개시 및/또는 기재된 화합물을 포함할 것이다.
본원에 개시 및/또는 기재된 화합물의 약학 조성물은 또한 분무기용 에어로졸 또는 용액으로서, 또는 취입용 미세 분말로서 단독으로 또는 불활성 담체, 예컨대 락토스와 조합하여 기도에 투여될 수 있다. 이러한 경우, 약학 조성물의 입자는 50마이크론 미만, 또는 일부 구현예에서 10마이크론 미만의 직경을 가질 수 있다.
또한, 약학 조성물은 본원에 개시 및/또는 기재된 화합물 및 하나 이상의 추가적인 의약 제제, 약학 제제, 보조제 등을 포함할 수 있다. 적합한 의약 및 약학 제제는 본원에 기재된 것들을 포함한다.
키트
또한, 본원에 제공된 임의의 화합물 또는 약학 조성물을 함유하는 제조 물품 및 키트가 제공된다. 제조 물품은 표지를 갖는 용기를 포함할 수 있다. 적합한 용기는 예를 들어 병, 바이알 및 시험관을 포함한다. 용기는 다양한 물질, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로 형성될 수 있다. 용기는 본원에 제공된 약학 조성물을 담을 수 있다. 용기의 표지는 약학 조성물이 본원에 기재된 병태를 예방, 치료 또는 억제하는 데 사용된다는 것을 표시할 수 있으며 생체내 또는 시험관내 사용에 대한 지침을 또한 표시할 수 있다.
한 측면에서, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물 및 사용 지침을 함유하는 키트가 본원에 제공된다. 키트는 치료를 필요로 하는 개체 또는 대상체의 심장 질환의 치료에서 사용하기 위한 지침을 함유할 수 있다. 키트는 화합물 또는 조성물의 투여에서 사용될 수 있는 임의의 물질 또는 장비, 예컨대 바이알, 주사기 또는 IV 백을 추가로 함유할 수 있다. 키트는 멸균 포장을 또한 함유할 수 있다.
조합
본원에 기재 및/또는 개시된 화합물 및 조성물은 단독으로 또는 앞서 언급된 장애, 질환 또는 병태의 치료에 유용한 다른 치료법 및/또는 치료제와 조합하여 투여될 수 있다.
일반 합성 방법
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 구현예, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 염은 이제 아래의 이의 일반적인 제조를 위한 예시적인 합성 반응식 및 이어지는 특정 실시예를 참조하여 기재될 것이다. 당업자는 본원의 다양한 화합물을 얻기 위해, 궁극적으로 원하는 치환기가 적절한 보호와 함께 또는 보호 없이 반응식을 통해 수행되어 원하는 생성물을 생성하도록 출발 물질이 적합하게 선택될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 원하는 치환기 대신에, 반응식을 통해 수행되고 적절하게 원하는 치환기로 대체될 수 있는 적합한 기를 사용하는 것이 필요하거나 요망될 수 있다. 또한, 당업자는 보호기가 반응 조건으로부터 특정 작용기(아미노, 카복시 또는 측쇄기)를 보호하는 데 사용될 수 있으며 이러한 기가 적절한 경우 표준 조건 하에 제거된다는 것을 인식할 것이다. 달리 명시되지 않는 한, 변수는 화학식 (I)을 참조하여 상기 정의된 바와 같다.
화합물의 특정 거울상이성질체를 얻는 것이 요망되는 경우, 이는 거울상이성질체를 분리하거나 분해하기 위한 임의의 적합한 통상적인 절차를 사용하여 거울상이성질체의 상응하는 혼합물로부터 달성될 수 있다. 따라서, 예를 들어 부분입체이성질체 유도체는 거울상이성질체, 예를 들어 라세미체의 혼합물과 적절한 키랄 화합물의 반응에 의해 생성될 수 있다. 이어서 부분입체이성질체는 임의의 편리한 수단, 예를 들어 결정화에 의해 분리될 수 있고 원하는 거울상이성질체가 회수될 수 있다. 또 다른 분해 공정에서 라세미체는 키랄 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 분리될 수 있다. 대안적으로, 요망되는 경우, 기재된 공정 중 하나에서 적절한 키랄 중간체를 사용하여 특정 거울상이성질체가 얻어질 수 있다.
화합물의 특정 이성질체를 얻거나 달리 반응 생성물을 정제하는 것이 요망되는 경우, 크로마토그래피, 재결정화 및 다른 통상적 분리 절차가 또한 중간체 또는 최종 생성물과 함께 사용될 수 있다.
하기 약어가 반응식 및 실시예에 걸쳐 사용될 수 있다: TEA(트리에틸아민), DCM(디클로로메탄), (Boc)2O(디-tert-부틸 디카보네이트), EA(에틸 아세테이트), PE(석유 에테르), DMF(N,N-디메틸포름아미드), DIEA(N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민), HATU(1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트), HOAt(1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸), HOBt(하이드록시벤조트리아졸), EDC 또는 EDCI(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드), MeOH(메탄올), EtOH(에탄올), iPrOH(프로판-2-올), ACN(아세토니트릴), TFA(트리플루오로아세트산), DPPA(디페닐포스포릴 아지드), DBU(1,8-디아자바이사이클로(5.4.0)운데스-7-엔), THF(테트라하이드로푸란), PPh3(트리페닐포스판), SM(출발 물질), Hex(헥산), NCS(N-클로로숙신이미드), r.t.(실온), DCE(디클로로 에탄), FA(포름산), CHCl3(클로로포름), BnBr(벤질 브로마이드), HCl(염화수소), equiv(당량) 및 DSC(비스(2,5-디옥소피롤리딘)-1-일)카보네이트), HBTU(O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트), NMP(N-메틸-2-피롤리돈), dppf(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센), T3P(프로필포스폰산 무수물), LHMDS(리튬 비스(트리메틸실릴)아미드), Alk(알킬), Pybrop(브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트), h(시간), min(분).
하기 반응식 각각에서, 다양한 모이어티는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 임의의 변형 또는 구현예, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염에 대해 정의된 바와 같다는 점을 주지한다.
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특정한 비제한적인 예가 아래 실시예 섹션에 제공된다. 실시예에서 화합물 번호는 표 1의 번호에 상응한다.
열거된 구현예
하기 열거된 구현예는 본 개시의 일부 측면을 나타낸다.
구현예 1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 (I)]
식 중,
X1은 N 또는 CH이고;
X2는 N 또는 C(Rx)이고, Rx는 H, 할로 또는 C1-6 알킬이고;
X3은 N 또는 C(Ry)이고, Ry는 H, -OH, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, 또는 C1-6 알킬이고, Ry의 C1-6 알킬은 하나 이상의 할로 또는 -OH로 임의로 치환되고;
X4는 N 또는 C(Rz)이고, Rz는 H, 할로, 또는 C1-6 알킬이고;
단 X1, X2, X3 및 X4 중 최대 2개는 N이고;
는
(i) 하나 이상의 -C(O)-NH2로 임의로 치환되는 , 또는
(ii) 하나 이상의 C1-6 알킬로 임의로 치환되는 , 또는
(iii) , 또는
(iv) 이고;
는
(i) C4-8 사이클로알킬로서, C4-8 사이클로알킬은 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고, 각 Ra는 독립적으로 -OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -C(O)-C1-6 알콕시이고, Ra의 C1-6 알콕시는 하나 이상의 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고 Ra의 C1-6 알킬은 하나 이상의 -OH 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되는, C4-8 사이클로알킬, 또는
(ii) 4-8원 헤테로사이클릴로서, 4-8원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rb로 임의로 치환되고, 각 Rb는 독립적으로 옥소, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알콕시, 또는 페닐이고, Rb의 페닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, 4-8원 헤테로사이클릴, 또는
(iii) 페닐로서, 페닐은 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는, 페닐, 또는
(iv) 피리디닐로서, 피리디닐은 하나 이상의 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되는, 피리디닐임.
구현예 2. 구현예 1에 있어서, X1, X2, X3 및 X4 중 정확히 하나가 N인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 3. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 화합물이 다음 화학식의 화합물인 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염:
또는
구현예 4. 구현예 1에 있어서, X1, X2, X3 및 X4 중 정확히 2개가 N인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 5. 구현예 1 또는 구현예 4에 있어서, 화합물이 다음 화학식의 화합물인 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염:
또는
구현예 6. 구현예 1에 있어서, 화합물이 다음 화학식의 화합물인 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염:
구현예 7. 구현예 1-6 중 어느 하나에 있어서, 가 또는 인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 8. 구현예 1-7 중 어느 하나의 화합물, 가 인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 9. 구현예 1-6 중 어느 하나에 있어서, 가 인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 10. 구현예 1-6 중 어느 하나에 있어서, 가 인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 11. 구현예 1-6 중 어느 하나에 있어서, 가 인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 12. 구현예 1-11 중 어느 하나에 있어서, 가 포화 C4-8 사이클로알킬이고, C4-8 사이클로알킬은 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고, 각 Ra는 독립적으로 -OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, 또는 -C(O)-C1-6 알콕시이고, Ra의 C1-6 알콕시는 하나 이상의 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 C1-6 알킬은 하나 이상의 -OH 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 13. 구현예 1-12 중 어느 하나에 있어서, 가
또는 인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 14. 구현예 1-11 중 어느 하나에 있어서, 가 포화 4-8원 헤테로사이클릴이고, 4-8원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rb로 임의로 치환되고, 각 Rb는 독립적으로 옥소, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알콕시, 또는 페닐이고, Rb의 페닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 15. 구현예 1-11 및 14 중 어느 하나에 있어서, 가 또는 인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 16. 구현예 1-11 중 어느 하나에 있어서, 가 페닐이고, 페닐은 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 17. 구현예 1-11 및 16 중 어느 하나에 있어서, 가 또는 인, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 18. 구현예 1-11 중 어느 하나에 있어서, 가 피리디닐이고, 피리디닐은 하나 이상의 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되는, 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 19. 구현예 1-11 및 18 중 어느 하나에 있어서, 가 또는 인, 화합물 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 20. 표 1의 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 21. (i) 유효량의 구현예 1-20 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (ii) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
구현예 22. 대상체에 유효량의 구현예 1-20 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 구현예 21의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 CD38 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법.
구현예 23. 구현예 22에 있어서, 질환, 장애 또는 병태가 암, 과증식성 질환 또는 병태, 염증성 질환 또는 병태, 대사 장애, 심장 질환 또는 병태, 화학치료법 유도 조직 손상, 신장 질환, 대사 질환, 신경학적 질환 또는 부상, 신경퇴행성 장애 또는 질환, 손상된 줄기 세포 기능에 의해 유발된 질환, DNA 손상에 의해 유발된 질환, 원발성 미토콘드리아 장애 및 근육 질환 또는 근육 소모성 장애로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
구현예 24. 구현예 22에 있어서, 질환, 장애 또는 병태가 비만, 죽상동맥경화증, 인슐린 저항성, 2형 당뇨병, 심혈관 질환, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 우울증, 다운 증후군, 신생아 신경 부상, 노화, 축삭 변성, 수근관 증후군, 길랭-바레 증후군, 신경 손상, 소아마비(척수성 소아마비) 및 척수 부상으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
실시예
하기 실시예는 예시하기 위해 제공되는 것이지 본원에 제공된 구성, 용도 및 방법을 제한하려는 것이 아니다. 화합물은 상기 기재된 일반적인 방법을 사용하여 제조된다.
실시예 A
화합물 11의 합성
N-(피리딘-3-일)-6-(티아졸-5-일)피콜린아미드(화합물 11)의 제조
단계 1: 에틸 6-(티아졸-5-일)피콜리네이트의 제조. 5-(트리부틸스타닐)티아졸(800 mg, 2.14 mmol)을 에틸 6-클로로피콜리네이트(397 mg, 2.14 mmol)와 조합하고 무수 1,4-디옥산(15 mL)에 이어 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(150 mg, 0.21, mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 오일조에서 85℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 생성물을 40% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔로 정제하여 에틸 6-(티아졸-5-일)피콜리네이트(139 mg, 0.59 mmol, 28%)를 회백색 고체로 제공하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LRMS (APCI) m/z 234.9 (M+H).
단계 2: 6-(티아졸-5-일)피콜린산의 제조. 에틸 6-(티아졸-5-일)피콜리네이트(139 mg, 0.59 mmol)를 MeOH(3 mL)에 용해시키고 3 M 수성 NaOH(2 mL, 6.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 15분 동안 교반하고, MeOH를 감압 하에 증발시키고, 진한 수성 HCl를 사용하여 남은 수성상의 pH를 4로 조정했다. 생성된 현탁액을 여과하여 6-(티아졸-5-일)피콜린산(44 mg, 0.21 mmol, 36%)을 흰색 고체로 제공하고 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LRMS (APCI) m/z 207.0 (M+H).
단계 3: N- (피리딘-3-일)-6-(티아졸-5-일)피콜린아미드의 제조. 6-(티아졸-5-일)피콜린산(17 mg, 0.082 mmol)을 피리딘-3-아민(12 mg, 0.124 mmol)과 조합하였다. DCM(2 mL)을 첨가한 후, 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(56 mg, 0.124 mmol) 및 DIEA(43 mL, 0.247 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시키고, 생성물을 두 상 모두에서 0.1% 포름산을 포함하는 5-100% ACN/물로부터의 40분 구배로 역상 HPLC(Phenomenex Gemini 5마이크론 C18 Axia 팩 150 X 21.2 mm 컬럼)를 사용하여 정제하여 N-(피리딘-3-일)-6-(티아졸-5-일)피콜린아미드(15 mg, 0.053 mmol, 64%)를 흰색 고체로 제공하였다. LRMS (APCI) m/z 283.0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.14 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.49 - 8.35 (m, 2H), 8.21 - 8.05 (m, 3H), 7.57 (dd, J = 7.9, 5.1 Hz, 1H).
실시예 B
화합물 12의 합성
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피콜린아미드(화합물 12)의 제조
6-(1 H- 이미다졸-1-일) -N- (테트라하이드로-2 H -피란-4-일)피콜린아미드(화합물 12)의 제조. 6-(1H-이미다졸-1-일)피콜린산(49 mg, 0.259 mmol)을 테트라하이드로-2H-피란-4-아민(31 mg, 0.311 mmol), HBTU(147 mg, 0.389 mmol), HOBt(52 mg, 0.389 mmol) 및 N-메틸피롤리돈(2 mL)과 조합하였다. DIEA(135 mL, 0.777 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성물을 5-100% ACN/물로부터의 40분 구배로 역상 HPLC(Phenomenex Gemini 5마이크론 C18 Axia 팩 150 X 21.2 mm 컬럼)를 사용하여 정제하여 6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피콜린아미드(32 mg, 0.118 mmol, 45%)를 흰색 고체로 제공하였다. LRMS (APCI) m/z 273.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.84 (s, 1H), 8.19 - 8.04 (m, 3H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.25 - 4.11 (m, 1H), 4.01 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.55 (td, J = 11.6, 2.1 Hz, 2H), 1.97 - 1.71 (m, 4H).
실시예 C
화합물 13의 합성
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피콜린아미드(화합물 13)의 제조
단계 1: 6-브로모피콜리노일 클로라이드의 제조. 6-브로모피콜린산(1.46 g, 7.22 mmol)을 DCM(10 mL)에 현탁하고 옥살릴 클로라이드(DCM 중 2.0 M 3.97 mL, 7.94 mmol)에 이어 DMF(53 mg, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였고, 그 동안 균질한 용액이 관찰되었다. 용매를 진공에서 농축하여 6-브로모피콜리노일 클로라이드(1.59 g, 7.22 mmol, 100%)를 황갈색 고체로 제공하고 이를 고진공 하에 건조하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 6-브로모 -N- (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피콜린아미드의 제조. 6-브로모피콜리노일 클로라이드(1.43 g, 6.49 mmol)를 THF(10 mL)에 용해시키고 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민(1.05 g, 6.49 mmol)에 이어 DIEA(3.39 mL, 19.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 물(50 mL) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 생성물을 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔로 정제하여 6-브로모-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피콜린아미드(1.91 g, 5.53 mmol, 85%)를 회백색 고체로 제공했다. LRMS (APCI) m/z 345.9 (M+H).
단계 3: 6-(1 H -이미다졸-1-일) -N- (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피콜린아미드의 제조. 6-브로모-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피콜린아미드(918 mg, 2.65 mmol)를 이미다졸(271 mg, 3.98 mmol), CuI(253 mg, 1.33 mmol) 및 K2CO3(1.11 g, 7.96 mmol)와 조합하였다. DMF(6 mL)를 첨가하고 혼합물을 마이크로파로 150℃에서 30분 동안 가열하고, 에틸 아세테이트(20 mL), 물(20 mL)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과했다. 추가 에틸 아세테이트(60 mL)를 첨가하고 층을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성물을 5-100% ACN/물로부터의 40분 구배로 역상 HPLC(Phenomenex Gemini 5마이크론 C18 Axia 팩 150 X 21.2 mm 컬럼)를 사용하여 정제한 후 디에틸 에테르로 분쇄하고 여과하여 6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피콜린아미드(302 mg, 0.91 mmol, 34%)를 흰색 고체로 얻었다. LRMS (APCI) m/z 345.9 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.92 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H).
테트라하이드로-2H-피란-4-아민 대신 아래 표에 제공된 아민을 사용하여 화합물 14-16을 화합물 12와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 D
화합물 17의 합성
N-(2-플루오로페닐)-6-(1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드(화합물 17)의 제조
N- (2-플루오로페닐)-6-(1 H -이미다졸-1-일)피콜린아미드(화합물 17)의 제조. 6-(1H-이미다졸-1-일)피콜린산(56 mg, 0.296 mmol)을 2-플루오로아닐린(39 mg, 0.355 mmol), HBTU(168 mg, 0.444 mmol), HOBt(60 mg, 0.444 mmol) 및 N-메틸피롤리돈(2 mL)과 조합했다. DIEA(155 mL, 0.888 mmol)를 첨가하고 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 생성물을 5-100% ACN/물로부터의 40분 구배로 역상 HPLC(Phenomenex Gemini 5마이크론 C18 Axia 팩 150 X 21.2 mm 컬럼)를 사용하여 정제하여 N-(2-플루오로페닐)-6-(1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드(18 mg, 0.064 mmol, 22%)를 흰색 고체로 제공하였다. LRMS (APCI) m/z 283.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.80 (s, 1H), 8.28 - 8.04 (m, 4H), 7.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 4H).
화합물 18-35 및 38-43을 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 E
화합물 44의 합성
N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-6-(1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드(화합물 44)의 제조
단계 1: tert- 부틸 4-(6-( 1H- 이미다졸-1-일)피콜린아미도)피페리딘-1-카복실레이트의 제조. 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 DMF(5 mL), 6-(이미다졸-1-일)피리딘-2-카복실산(200 mg, 1.06 mmol), DIEA(273 mg, 2.11 mmol), HATU(603 mg, 1.59 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카복실레이트(212 mg, 1.06 mmol)를 첨가했다. 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하고 50 mL의 물로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고, 유기층을 조합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)를 사용하여 실리카 겔로 정제하여 tert-부틸 4-[6-(이미다졸-1-일)피리딘-2-아미도]피페리딘-1-카복실레이트(200 mg, 0.54 mmol, 51%)를 노란색 고체로 얻었다.
단계 2: 6-(1 H -이미다졸-1-일) -N- (피페리딘-4-일)피콜린아미드의 제조. 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 DCM(5 mL), tert-부틸 4-[6-(이미다졸-1-일)피리딘-2-아미도]피페리딘-1-카복실레이트(200 mg, 0.54 mmol) 및 TFA(0.5 mL)를 첨가했다. 생성된 용액을 30분 동안 실온에서 교반하고 감압 하에 농축하여 6-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피페리딘-4-일)피콜린아미드(146 mg, 0.54 mmol, 100%)를 유리질 고체로 제공했다.
단계 3: N- (1-아세틸피페리딘-4-일)-6-(1 H -이미다졸-1-일)피콜린아미드의 제조. 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 DCM(5 mL), 6-(이미다졸-1-일)-N-(피페리딘-4-일)피리딘-2-카복사미드(100 mg, 0.369 mmol), Et3N(112 mg, 1.11 mmol) 및 아세틸 클로라이드(29 mg, 0.369 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 물(30 mL)로 켄칭하고, DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하고, 하기 조건을 사용하는 역상 HPLC: Waters X 선택 컬럼 CSH OBD 컬럼 30*150 mm 5 um; 이동상, 물(10 MMOL/L NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O) 및 ACN(8분 내에 35% B상에서 65%까지)로 정제하여 N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-6-(이미다졸-1-일)피리딘-2-카복사미드(20 mg, 0.064 mmol, 17%)를 흰색 고체로 제공하였다. LRMS (APCI) m/z 314 (M+H). 1H NMR (300 MHz, CDCL3) δ8.33 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.34 - 3.19 (m, 1H), 2.91 - 2.77 (m, 1H), 2.18 - 2.00 (m, 5H), 1.73 - 1.35 (m, 4H).
화합물 45-54, 57 및 58을 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 F
화합물 59의 합성
6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(피리딘-3-일)피콜린아미드(화합물 59)의 제조
단계 1: 6-브로모 -N- (피리딘-3-일)피콜린아미드의 제조. 6-브로모피콜린산으로 시작하여, 화합물 17의 합성에서와 같이 아미드 결합 형성을 수행하였다.
단계 2: 6-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일) -N- (피리딘-3-일)피콜린아미드의 제조. 1-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-이미다졸(44 mg, 0.211 mmol)을 6-브로모-N-(피리딘-3-일)피콜린아미드(49 mg, 0.176 mmol), PdCl2dppf(25 mg, 0.035 mmol) 및 K2CO3(73 mg, 0.529 mmol)와 조합하였다. 1,4-디옥산(2 mL)에 이어 H2O(0.5 mL)를 첨가하고 생성된 혼합물을 마이크로파로 130℃에서 20분 동안 가열했다. 용매를 감압 하에 증발시키고 생성물을 5-100% ACN/물로부터의 40분 구배로 역상 HPLC(Phenomenex Gemini 5마이크론 C18 Axia 팩 150 X 21.2 mm 컬럼)를 사용하여 정제하여 6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(피리딘-3-일)피콜린아미드(28 mg, 0.100 mmol, 57%)를 흰색 고체로 얻었다. LRMS (APCI) m/z 280.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.99 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.17 - 7.58 (m, 5H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 4.15 (s, 3H).
화합물 60-64를 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 G
화합물 66 및 76의 합성
6-(5-카바모일-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피콜린아미드 및 6-(4-카바모일-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피콜린아미드(화합물 66 및 76)의 제조
단계 1: 6-브로모 -N- (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피콜린아미드의 제조. 6-브로모피콜린산으로 시작하여, 아미드 결합 형성은 화합물 13의 합성에서와 같이 수행하였다.
단계 2: 6-(4-시아노-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피콜린아미드 및 6-(5-시아노-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피콜린아미드의 제조. 6-브로모-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피콜린아미드(150 mg, 0.433 mmol)를 1H-이미다졸-4-카보니트릴(61 mg, 0.650 mmol), K2CO3(181 mg, 1.30 mmol) 및 CuI(41 mg, 0.217 mmol)와 조합하였다. 고체에 DMF(4 mL)를 첨가하고 혼합물을 마이크로파로 130℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(20 mL) 및 물(20 mL)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과했다. 추가 에틸 아세테이트(75 mL) 및 물(20 mL)을 첨가하고 층을 진탕하여 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공에서 농축하고, 5-100% ACN/물로부터의 40분 구배로 역상 HPLC(Phenomenex Gemini 5마이크론 C18 Axia 팩 150 X 21.2 mm 컬럼)를 사용하여 정제하여 6-(4-시아노-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피콜린아미드 및 6-(5-시아노-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피콜린아미드(40 mg, 0.112 mmol, 26%)의 혼합물을 흰색 고체로 제공하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 6-(5-카바모일-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피콜린아미드 및 6-(4-카바모일-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피콜린아미드(화합물 66 및 76)의 제조. 6-(4-시아노-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피콜린아미드 및 6-(5-시아노-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피콜린아미드(30 mg, 0.0.084 mmol)의 혼합물을 K2CO3(35 mg, 0.251 mmol) 및 DMSO(1.5 mL)와 조합하였다. 50% 수성 H2O2(57 μL, 0.840 mmol)를 첨가하고 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 이를 MeOH(4 mL) 및 물(2 mL)로 희석하고 여과했다. 여과된 흰색 고체를 가볍게 가열하면서 DMSO에 용해시키고 5-100% ACN/물로부터의 40분 구배로 역상 HPLC(Phenomenex Gemini 5마이크론 C18 Axia 팩 150 X 21.2 mm 컬럼)를 사용하여 정제하여 6-(4-카바모일-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피콜린아미드(10 mg, 0.026 mmol)를 흰색 고체로 및 6-(5-카바모일-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피콜린아미드(3 mg, 0.008 mmol)를 흰색 고체로 제공하였다. 6-(4-카바모일-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피콜린아미드에 대한 특성규명 데이터: LRMS (APCI) m/z 377.0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.04 (s, 1H), 9.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 8.37 - 8.21 (m, 2H), 8.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (s, 1H). 6-(5-카바모일-1H-이미다졸-1-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피콜린아미드에 대한 특성규명 데이터: LRMS (APCI) m/z 377.0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.12 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.76 (m, 3H).
화합물 95-101, 132 및 133을 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 H
화합물 134의 합성
N-((1r,4r)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)사이클로헥실)-6-(1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드(화합물 134)의 합성
N- ((1 r ,4 r )-4-(2-하이드록시프로판-2-일)사이클로헥실)-6-(1 H -이미다졸-1-일)피콜린아미드(화합물 134)의 제조. 6-(1H-이미다졸-1-일)피콜린산(60 mg, 0.317 mmol)을 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(122 mg, 0.634 mmol), HOBt(43 mg, 0.317 mmol), NMP(1 mL) 및 트리에틸아민(133 mL, 0.952 mmol)와 조합하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고 2-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)프로판-2-올(60 mg, 0.381 mmol)을 첨가하고 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 생성물을 5-100% ACN/물로부터의 40분 구배로 역상 HPLC(Phenomenex Gemini 5마이크론 C18 Axia 팩 150 X 21.2 mm 컬럼)를 사용하여 정제하여 N-((1r,4r)-4-(2-하이드록시프로판-2-일)사이클로헥실)-6-(1H-이미다졸-1-일)피콜린아미드(33 mg, 0.099 mmol, 31%)를 흰색 고체로 제공하였다. LRMS (APCI) m/z 329.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.85 (s, 1H), 8.19 - 8.04 (m, 3H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 2.01 (dd, J = 32.3, 12.2 Hz, 4H), 1.53 (q, J = 12.2, 11.7 Hz, 2H), 1.44 - 1.20 (m, 3H), 1.18 (s, 6H).
화합물 1-6, 8, 10, 135 및 136을 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 I
화합물 9의 합성
3-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드(화합물 9)의 제조
3-(1 H -이미다졸-1-일) -N- (피리딘-3-일)벤즈아미드(화합물 9)의 제조. DCM(3 mL) 중 3-(1H-이미다졸-1-일)벤조산(53.5 mg, 0.28 mmol) 및 DIEA(0.15 mL, 0.85 mmol)의 용액에 벤조일 클로라이드(0.04 mL, 0.34 mmol)를 적가하고 30분 동안 교반하였다. 다음으로, 3-아미노피리딘(80.3 mg, 0.85 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 농축하고, 0-100% ACN/물로부터의 50분 구배로 역상 HPLC(Phenomenex Gemini 5마이크론 C18 Axia 팩 150 X 21.2 mm 컬럼)를 사용하여 직접 정제하여 3-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드(2.0 mg, 0.01 mmol, 3%)를 생성하였다. LRMS (ESI) m/z 265.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.34 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.22 - 8.18 (m, 2H), 7.92 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H).
화합물 7 및 143을 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 J
화합물 163의 합성
N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-메톡시-6-(티아졸-5-일)피콜린아미드(화합물 163)의 제조
단계 1: 메틸 4-메톡시-6-(티아졸-5-일)피콜리네이트의 제조. 실온에서 디옥산(2 mL) 중 메틸 6-클로로-4-메톡시피리딘-2-카복실레이트(200 mg, 0.992 mmol)의 교반 용액에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-티아졸(230 mg, 1.090 mmol), Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(160 mg, 0.196 mmol), H2O(0.2 mL) 중 K3PO4(420 mg, 1.979 mmol) 및 600 mg 4A MS를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 필터 케이크를 MeOH(10 mL)로 2회 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하고 물(0.05% NH4HCO3):ACN=1:1을 이동상으로 사용하는 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-메톡시-6-(티아졸-5-일)피콜리네이트(160 mg, 0.64 mmol, 65%)를 베이지색 고체로 얻었다. LRMS (ESI) m/z 251 (M+H).
단계 2: 4-메톡시-6-(티아졸-5-일)피콜린산의 제조. 메틸 4-메톡시-6-(티아졸-5-일)피콜리네이트(140 mg, 0.56 mmol)에 HCl(H2O 중 4 M 3 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 80℃에서 18 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하여 4-메톡시-6-(티아졸-5-일)피콜린산(132 mg, 0.56 mmol, 100%)을 베이지색 고체로 산출하였고 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용했다. LRMS (ES) m/z 237 (M+H).
단계 3: N- (6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-메톡시-6-(티아졸-5-일)피콜린아미드(화합물 163)의 제조. 실온에서 DMF(2 mL) 중 4-메톡시-6-(티아졸-5-일)피콜린산(100 mg, 0.423 mmol)의 용액에 6-(디플루오로메틸)피리딘-3-아민(61 mg, 0.423 mmol), T3P(404 mg, 0.635 mmol) 및 DIEA(164 mg, 1.269 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 물(0.05% NH4HCO3):ACN=1:1을 이동상으로 사용하는 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-메톡시-6-(티아졸-5-일)피콜린아미드(52 mg, 0.143 mmol, 34%)를 진회색 고체로 산출하였다. LRMS (ES) m/z 363 (M+H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 5.1, 3.1 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H).
실시예 K
화합물 166의 합성
6-(1H-이미다졸-1-일)-4-메톡시-N-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)피콜린아미드(화합물 166)의 제조
단계 1: 6-클로로-4-메톡시 -N- ((1 r ,4 r )-4-메틸사이클로헥실)피콜린아미드의 제조. 0℃에서 THF(3 mL) 중 (1r,4r)-4-메틸사이클로헥산-1-아민(84 mg, 0.744 mmol)의 교반 용액에 LHMDS(1.1 mL, 1.116 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, THF(1 mL) 중 메틸 6-클로로-4-메톡시피리딘-2-카복실레이트(150 mg, 0.744 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, MeOH로 켄칭하고, 감압 하에 농축하고, 물(0.05% NH4HCO3):ACN=1:4를 이동상으로 사용하는 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-4-메톡시-N-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)피콜린아미드(170 mg, 0.60 mmol, 81%)를 흰색 고체로 산출하였다. LRMS (ES) m/z 283 (M+H).
단계 2: 6-(1 H -이미다졸-1-일)-4-메톡시 -N- ((1 r ,4 r )-4-메틸사이클로헥실)피콜린아미드의 제조. 실온에서 DMSO(3 mL) 중 6-클로로-4-메톡시-N-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)피콜린아미드(90 mg, 0.318 mmol)의 용액에 이미다졸(26 mg, 0.382 mmol), Cu2O(5 mg, 0.035 mmol) 및 Cs2CO3(208 mg, 0.638 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물(0.05% NH4HCO3):ACN=4:1을 이동상으로 사용하는 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-(1H-이미다졸-1-일)-4-메톡시-N-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)피콜린아미드(18 mg, 0.057 mmol, 18%)를 회백색 고체로 얻었다. LRMS (ES) m/z 315 (M+H).
실시예 L
화합물 179의 합성
N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(피롤리딘-1-일)-6-(티아졸-5-일)피콜린아미드(화합물 179)의 제조
단계 1: 메틸 6-클로로-4-(피롤리딘-1-일)피콜리네이트의 제조. 실온에서 NMP(30 mL) 중 메틸 4,6-디클로로피리딘-2-카복실레이트(3.0 g, 14.5 mmol)의 교반 용액에 피롤리딘(1.01 g, 14.2 mmol) 및 DIEA(3.78 g, 29.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(0.05% NH4HCO3):ACN=1:1을 이동상으로 사용하는 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-클로로-4-(피롤리딘-1-일)피콜리네이트(2.4 g, 10.0 mmol, 69%)를 노란색 고체로 산출하였고 540 mg의 원하지 않는 위치이성질체를 NOESY로 확인하였다. LRMS (ES) m/z 251 (M+H).
단계 2: 메틸 4-(피롤리딘-1-일)-6-(티아졸-5-일)피콜리네이트의 제조. 화합물 163과 동일한 스즈키 커플링 절차를 사용하여 제조하였다.
단계 3: 4-(피롤리딘-1-일)-6-(티아졸-5-일)피콜린산의 제조. 화합물 163과 동일한 에스테르 가수분해 절차를 사용하여 제조하였다.
단계 4: N- (6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(피롤리딘-1-일)-6-(티아졸-5-일)피콜린아미드의 제조. 화합물 165와 동일한 아미드 결합 형성 절차를 사용하여 제조하였다. LRMS (ES) m/z 402 (M+H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.61 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.15 - 9.07 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.53 - 8.42 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 - 6.73 (m, 3H), 3.56 - 3.41 (m, 4H), 2.11 - 1.87 (m, 4H).
화합물 180을 화합물 166에서와 같은 Cu2O 커플링을 제외하고는 화합물 179와 동일한 방식으로 제조하였다.
실시예 M
화합물 36의 합성
4-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-3-일)피리미딘-2-카복사미드(화합물 36)의 제조
단계 1: 4-클로로 -N- (피리딘-3-일)피리미딘-2-카복사미드의 제조. 4-클로로피리미딘-2-카복실산으로 시작하여 화합물 13에서와 같이 아미드 결합 형성을 수행하였다.
단계 2: 4-(1 H -이미다졸-1-일) -N- (피리딘-3-일)피리미딘-2-카복사미드의 제조. 4-클로로-N-(피리딘-3-일)피리미딘-2-카복사미드(69 mg, 0.294 mmol)를 1H-이미다졸(60 mg, 0.882 mmol), K2CO3(123 mg, 0.882 mmol) 및 DMF(3 mL)와 혼합하였다. 혼합물을 오일조에서 100℃에서 30분 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 주사기 필터를 통해 여과하고, 5-100% ACN/물로부터의 40분 구배로 역상 HPLC(Phenomenex Gemini 5마이크론 C18 Axia 팩 150 X 21.2 mm 컬럼)를 사용하여 정제하여 4-(1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-3-일)피리미딘-2-카복사미드(35 mg, 0.131 mmol, 45%)를 흰색 고체로 얻었다. LRMS (APCI) m/z 267.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.94 (s, 1H), 9.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.31 - 8.25 (m, 2H), 8.15 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.25 (s, 1H).
화합물 37, 67-70, 72-75, 78-87, 93, 94, 106 및 107을 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 N
화합물 108의 합성
6-사이클로프로필-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-2-(티아졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드(화합물 108)의 제조
단계 1: 메틸 2-클로로-6-사이클로프로필피리미딘-4-카복실레이트의 제조. 메틸 2,6-디클로로피리미딘-4-카복실레이트(500 mg, 2.42 mmol)를 트리부틸(사이클로프로필)스탄난(880 mg, 2.66 mmol), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(170 mg, 0.242 mmol) 및 1,4-디옥산(10 mL)과 조합했다. 혼합물을 오일조에서 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 생성물을 15% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔로 정제하여 메틸 2-클로로-6-사이클로프로필피리미딘-4-카복실레이트(255 mg, 1.199 mmol, 50%)를 흰색 고체로 얻었다. LRMS (APCI) m/z 213.0 (M+H).
단계 2: 메틸 6-사이클로프로필-2-(티아졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트의 제조. 메틸 2-클로로-6-사이클로프로필피리미딘-4-카복실레이트(255 mg, 1.20 mmol)를 5-(트리부틸스타닐)티아졸(494 mg 1.32 mmol), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(84 mg, 0.120 mmol) 및 1,4-디옥산(7 mL)과 조합했다. 혼합물을 오일조에서 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 생성물을 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔로 정제하여 메틸 6-사이클로프로필-2-(티아졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트(255 mg, 0.976 mmol, 81%)를 흰색 고체로 제공했다. LRMS (APCI) m/z 262.0 (M+H).
단계 3: 6-사이클로프로필-2-(티아졸-5-일)피리미딘-4-카복실산의 제조. 메틸 6-사이클로프로필-2-(티아졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트(255 mg, 0.976 mmol)를 MeOH(3 mL)에 용해시키고, 3 M 수성 NaOH(976 mL, 2.93 mmol)를 첨가하여 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 대부분의 MeOH를 감압 하에 증발시키고, 남은 수성상 pH를 3 M 수성 HCl을 사용하여 약 3으로 조정했다). 생성된 현탁액을 여과하여 6-사이클로프로필-2-(티아졸-5-일)피리미딘-4-카복실산(212 mg, 0.857 mmol, 88%)을 황갈색 고체로 제공하였다. LRMS (APCI) m/z 248.1 (M+H).
단계 4: 6-사이클로프로필-2-(티아졸-5-일)피리미딘-4-카보닐 클로라이드의 제조. 화합물 13과 동일한 아실 클로라이드 합성 절차를 사용하여 제조하였다.
단계 5: 6-사이클로프로필 -N- ((1 r ,4 r )-4-메톡시사이클로헥실)-2-(티아졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드의 제조. 화합물 13과 동일한 아미드 결합 형성 절차를 사용하여 제조하여 6-사이클로프로필-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-2-(티아졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드(17 mg, 0.047 mmol, 42%)를 흰색 고체로 얻었다. LRMS (APCI) m/z 359.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.11 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.58 (qd, J = 13.0, 3.3 Hz, 2H), 1.36 (tdd, J = 13.1, 10.6, 3.5 Hz, 2H), 1.28 - 1.18 (m, 4H).
화합물 109-124를 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 O
화합물 125 및 126의 합성
2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메톡시-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)피리미딘-4-카복사미드(화합물 125) 및 6-하이드록시-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)피리미딘-4-카복사미드(화합물 126)의 제조
단계 1: 메틸 2-클로로-6-메톡시피리미딘-4-카복실레이트의 제조. 메틸 2,6-디클로로피리미딘-4-카복실레이트(1.08 g, 5.22 mmol)를 MeOH(25 mL)에 용해시키고 얼음조를 사용하여 0℃로 냉각하였다. NaOMe(MeOH 중 25w/w% 1.13 g, 5.22 mmol) 및 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(70 mL) 및 물(25 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한 후 감압 하에 농축하여 메틸 2-클로로-6-메톡시피리미딘-4-카복실레이트(812 mg, 1.06 mmol, 77%)를 흰색 고체로 제공하고 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LRMS (APCI) m/z 203.0 (M+H).
단계 2: 2-클로로-6-메톡시피리미딘-4-카복실산의 제조. 메틸 2-클로로-6-메톡시피리미딘-4-카복실레이트(782 mg, 3.86 mmol)를 MeOH(10 mL)에 용해시키고 얼음조를 사용하여 0℃로 냉각하였다. 3 M 수성 NaOH(1.41 mL, 3.86 mmol)를 첨가하고 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물의 pH를 3 M 수성 HCl을 사용하여 4로 조정한 후 에틸 아세테이트(60 mL)에 이어 물(20 mL)을 첨가하였다. 층을 진탕하고 분리하고 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 농축하여 2-클로로-6-메톡시피리미딘-4-카복실산(727 mg, 3.85 mmol, 99%)을 흰색 고체로 얻었다. LRMS (APCI) m/z 189.0 (M+H).
단계 3: 2-클로로-6-메톡시피리미딘-4-카보닐 클로라이드의 제조. 화합물 13과 동일한 아실 클로라이드 합성 절차를 사용하여 제조하였다.
단계 4: 2-클로로-6-메톡시-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)피리미딘-4-카복사미드의 제조. 화합물 13과 동일한 아미드 결합 형성 절차를 사용하여 제조하였다.
단계 5: 2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메톡시-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)피리미딘-4-카복사미드 및 6-하이드록시-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)피리미딘-4-카복사미드의 제조. 2-클로로-6-메톡시-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)피리미딘-4-카복사미드(61 mg, 0.204 mmol)를 1H-이미다졸(28 mg, 0.407 mmol) 및 K2CO3(85 mg, 0.611 mmol)와 조합하였다. DMF(1 mL)를 첨가하고 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 오일조에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 5-100% ACN/물로부터의 40분 구배로 역상 HPLC(Phenomenex Gemini 5마이크론 C18 Axia 팩 150 X 21.2 mm 컬럼)를 사용하여 정제하여 2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메톡시-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)피리미딘-4-카복사미드(20 mg, 0.060 mmol, 30%) 및 하이드록시-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)피리미딘-4-카복사미드(14 mg, 0.044 mmol, 22%)를 흰색 고체로 얻었다. 2-(1H-이미다졸-1-일)-6-메톡시-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)피리미딘-4-카복사미드에 대한 분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.90 (s, 1H), 8.18 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.97 - 3.84 (m, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 3H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 1.41 - 1.26 (m, 2H). LRMS (APCI) m/z 332.1 (M+H). 6-하이드록시-2-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)피리미딘-4-카복사미드에 대한 분석 데이터: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.74 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 1.41 - 1.28 (m, 2H). LRMS (APCI) m/z 318.1 (M+H).
화합물 127-131을 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 P
화합물 137의 합성
2-(1H-이미다졸-1-일)-N-(6-메틸피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복사미드(화합물 137)의 제조
단계 1: 2-클로로-4-(1-에톡시비닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘의 제조. 실온에서 DMF(20 mL) 중 2,4-디클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘(2.0 g, 9.2 mmol)의 교반 용액에 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난(3.35 g, 9.28 mmol, 1.01) 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(1.3 g, 1.85 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 질소 분위기 하에 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 X 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하고, 석유 에테르/에틸 아세테이트(50:1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-(1-에톡시비닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘(2.0 g, 7.9 mmol, 87%)을 노란색 오일로 산출하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.96 (s, 1H), 5.71 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 0.88 (td, J = 7.3, 2.0 Hz, 3H).
단계 2: 에틸 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실레이트의 제조. 실온에서 디옥산(15 mL) 중 2-클로로-4-(1-에톡시비닐)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘(1.5 g, 5.95 mmol)의 교반 용액에 H2O(3 mL) 중 NaIO4(510 mg, 2.38 mmol) 및 KMnO4(1.88 g, 11.89 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 MeOH(10 mL)로 3회 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하고 석유 에테르/에틸 아세테이트(50:1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실레이트(200 mg, 13%)를 흰색 고체로 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (s, 1H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 3: 2-(1 H -이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실산의 제조. 실온에서 DMF(4 mL) 중 에틸 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실레이트(200 mg, 0.786 mmol)의 교반 용액에 이미다졸(64 mg, 0.940 mmol), K2CO3(216 mg, 1.563 mmol), CuI(15 mg, 0.079 mmol) 및 1,3-비스(피리딘-2-일)프로판-1,3-디온(18 mg, 0.080)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 120℃에서 질소 분위기 하에 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물(0.05% NH4HCO3):ACN=20:1)을 이동상으로 사용하는 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(1H-이미다졸-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복실산(120 mg, 0.47 mmol, 59%)을 흰색 고체로 산출하였다. LRMS (ES) m/z 259 (M+H).
단계 4: 2-(1 H -이미다졸-1-일) -N- (6-메틸피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카복사미드의 제조. 화합물 165와 동일한 아미드 결합 형성 절차를 사용하여 제조하였다. LRMS (ES) m/z 349 (M+H).: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.96 (s, 1H), 9.10 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.36 - 8.27 (m, 2H), 8.15 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H).
화합물 138-142 및 144-157을 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 Q
화합물 178의 합성
6-(2-하이드록시프로판-2-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드(화합물 178)의 제조
단계 1: 메틸 2-클로로-6-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-카복실레이트의 제조. 메틸 2,6-디클로로피리미딘-4-카복실레이트(5.0 g, 24.15 mmol)를 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난(8.16 mL, 24.15 mmol) 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(848 mg, 1.21 mmol)과 조합했다. 1,4-디옥산(25 mL)을 첨가하고 혼합물을 질소 분위기 하의 오일조에서 100℃에서 1시간 동안, 이어서 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 진공에서 증발시키고 생성물을 15% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔로 정제하여 메틸 2-클로로-6-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-카복실레이트(4.10 g, 16.9 mmol, 70%)를 흰색 고체로 제공했다. LRMS (APCI) m/z 243.0 (M+H).
단계 2: 메틸 6-아세틸-2-클로로피리미딘-4-카복실레이트의 제조. 메틸 2-클로로-6-(1-에톡시비닐)피리미딘-4-카복실레이트(1.45 g, 5.96 mmol)를 1,4-디옥산(25 mL)에 용해시키고 3 M 수성 HCl(1.99 ml, 5.96 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 오일조에서 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 시, 반응물을 포화 수성 NaHCO3로 조심스럽게 중화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 75 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 조합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 농축하여 메틸 6-아세틸-2-클로로피리미딘-4-카복실레이트(1.08 g, 5.05 mmol, 85%)를 황갈색 고체로 제공하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LRMS (APCI) m/z 215.1 (M+H).
단계 3: 메틸 2-클로로-6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-카복실레이트의 제조. 메틸 6-아세틸-2-클로로피리미딘-4-카복실레이트(1.07 g, 4.97 mmol)를 질소 분위기 하에 무수 THF(10 mL)에 용해시키고 아세톤/드라이아이스조를 사용하여 -78℃로 냉각하였다. MeMgCl(THF 중 3.0 M 용액 1.66 ml, 4.97 mmol)을 주사기로 적가하고 생성된 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl(1 mL)로 켄칭하고 물(10 mL) 및 에틸 아세테이트(40 mL)로 희석했다. 층을 진탕하고 분리하고, 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하고, 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔로 정제하여 메틸 2-클로로-6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-카복실레이트(290 mg, 1.15 mmol, 25%)를 흰색 고체로 얻었다. LRMS (APCI) m/z 231.0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.27 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.54 (s, 6H).
단계 4: 2-클로로-6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리미딘-4-카복실산의 제조. 화합물 11과 동일한 에스테르 가수분해 절차를 사용하여 제조하였다.
단계 5: 2-클로로-6-(2-하이드록시프로판-2-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)피리미딘-4-카복사미드의 제조. 화합물 12와 동일한 아미드 결합 형성 절차를 사용하여 제조하였다.
단계 6: 6-(2-하이드록시프로판-2-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드의 제조. 화합물 59와 동일한 스즈키 커플링 절차를 사용하여 제조하여 6-(2-하이드록시프로판-2-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드(25 mg, 0.067 mmol, 48%)를 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.97 - 3.82 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 3H), 1.65 - 1.49 (m, 8H), 1.42 - 1.28 (m, 2H). LRMS (APCI) m/z 374.2 (M+H).
화합물 158-162, 164, 165 및 167-177을 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 R
화합물 181의 합성
6-사이클로부틸-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드(화합물 181)의 제조
단계 1: 메틸 2-클로로-6-사이클로부틸피리미딘-4-카복실레이트의 제조. 오븐 건조된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 2,6-디클로로피리미딘-4-카복실레이트(2.0 g, 9.66 mmol)에 이어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(558 mg, 0.483 mmol)을 첨가하였다. 반응 플라스크를 비우고 질소로 3회 다시 채웠으며 무수 THF(12 mL)에 이어 사이클로부틸아연(II) 브로마이드(THF 중 0.5 M 21.26 mL, 10.63 mmol)를 주사기를 사용하여 첨가했다. 생성된 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 오일조에서 교반하고, 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트(75 mL) 및 포화 수성 NaHCO3(50 mL)와 조합하고, 5분 동안 격렬하게 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 층을 분리하고 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공에서 농축하고, 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔로 정제하여 메틸 2-클로로-6-사이클로부틸피리미딘-4-카복실레이트(1.20 g, 5.30 mmol, 55%)를 연황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89 (s, 21H), 3.92 (s, 3H), 3.86 - 3.72 (m, 1H), 2.38 - 2.22 (m, 4H), 2.12 - 1.96 (m, 1H), 1.94 - 1.74 (m, 1H). LRMS (APCI) m/z 227.1 (M+H).
단계 2: 2-클로로-6-사이클로부틸피리미딘-4-카복실산의 제조. 화합물 108과 동일한 에스테르 가수분해 절차를 사용하여 제조하였다.
단계 3: 2-클로로-6-사이클로부틸피리미딘-4-카보닐 클로라이드의 제조. 화합물 13과 동일한 아실 클로라이드 절차를 사용하여 제조하였다.
단계 4: 2-클로로-6-사이클로부틸-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)피리미딘-4-카복사미드의 제조. 화합물 13과 동일한 아미드 결합 형성 절차를 사용하여 제조하였다.
단계 5: 6-사이클로부틸 -N- ((1 r ,4 r )-4-메톡시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드의 제조. 2-클로로-6-사이클로부틸-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)피리미딘-4-카복사미드(100 mg, 0.295 mmol)를 1-메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-이미다졸(110 mg, 0.295 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(21 mg, 0.021 mmol) 및 1,4-디옥산(2 mL)와 조합하였다. 생성된 혼합물을 오일조에서 밀봉된 튜브 내에 질소 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 농축하고, 5-100% ACN/물로부터의 40분 구배로 역상 HPLC(Phenomenex Gemini 5마이크론 C18 Axia 팩 150 X 21.2 mm 컬럼)를 사용하여 정제하여 6-사이클로부틸-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드(53 mg, 0.143 mmol, 31%)를 흰색 고체로 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.20 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 3.98 - 3.77 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.31 - 3.21 (m, 1H), 2.46 (td, J = 8.6, 6.2 Hz, 4H), 2.23 - 2.11 (m, 3H), 2.09 - 1.95 (m, 3H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 1.43 - 1.29 (m, 12H). LRMS (APCI) m/z 370.2 (M+H).
화합물 55, 56, 88-92, 102-105 및 182-186을 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 S
화합물 145의 합성
4-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)피리미딘-2-카복사미드의 제조
단계 1: 4-클로로피리미딘-2-카보닐 클로라이드의 제조. 화합물 13과 동일한 과정을 사용하여 제조하고 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하여 4-클로로피리미딘-2-카보닐 클로라이드(558 mg, 3.15 mmol, 정량적 수율)를 유리질 고체로 얻었다.
단계 2: 4-클로로 -N- ((1 r ,4 r )-4-메톡시사이클로헥실)피리미딘-2-카복사미드의 제조. 화합물 13과 동일한 절차를 사용하여 제조하고 10% MeOH/DCM을 사용하는 실리카 겔로 정제하여 4-클로로-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)피리미딘-2-카복사미드(847 mg, 3.14 mmol)를 점착성 노란색 고체로 산출했다. LRMS (ES) m/z 270.0 (M+H).
단계 3: 4-(1 H -이미다졸-1-일) -N- ((1 r ,4 r )-4-메톡시사이클로헥실)피리미딘-2-카복사미드의 제조. 화합물 36과 동일한 절차를 사용하여 제조하고 0-100% ACN/물로부터의 40분 구배로 역상 HPLC(Phenomenex Gemini 5마이크론 C18 Axia 팩 150 X 21.2 mm 컬럼)를 사용하여 정제하여 4-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)피리미딘-2-카복사미드(447 mg, 1.26 mmol, 85%)를 흰색 고체로 제공하였다. LRMS (ES) m/z 302.0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.88 - 3.74 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 2.05 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.61 - 1.43 (m, 2H), 1.31 - 1.16 (m, 2H).
실시예 T
화합물 148의 합성
N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드의 제조
단계 1: 2-클로로-4-요오도피리미딘의 제조. -60℃에서 THF(300 mL) 중 2-클로로피리미딘(20.0 g, 174.6 mmol)의 교반 용액에 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐마그네슘 클로리드 리튬 클로라이드 복합체 용액(THF 중 1.0 M, 192.1 mL, 192.1 mmol)을 20분에 걸쳐 질소 분위기 하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 -60℃에서 2시간 동안 교반한 후, ZnCl2(THF 중 0.7 M, 274.4 mL, 192.1 mmol)를 실온에서 30분에 걸쳐 적가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. THF(100 ml) 중 요오드(66.5 g, 261.9 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl(300 mL), 수성 Na2S2O3(300 mL)로 켄칭하고 EtOAc(300 mL)로 2회 추출했다. 유기층을 조합하고, 염수(500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하고, 10% EtOAc/석유 에테르를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-요오도피리미딘(25.0 g, 104.0 mmol, 60%)을 노란색 고체로 산출하였다. LRMS (ES) m/z 241 (M+H).
단계 2: 2-클로로-4-(1-메틸-1 H -이미다졸 - 5 - 일)피리미딘의 제조. 1,4-디옥산(200 mL) 및 물(20 mL) 중 2-클로로-4-요오도피리미딘(24.2 g, 100.9 mmol, 1.1당량) 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다졸(19.1 g, 91.7 mmol, 1당량)의 교반 용액에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(7.5 g, 9.2 mmol, 0.10당량) 및 K3PO4(38.9 g, 183.4 mmol, 2.00당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 질소 분위기 하에 교반하고, 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 생성물을 10% MeOH/DCM을 사용하는 실리카 겔로 정제하여 2-클로로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘(15.0 g, 77.1 mmol, 84%)을 갈색 오일로 산출하였다. LRMS (ES) m/z 195 (M+H).
단계 3: N- ((1 r ,4 r )-4-메톡시사이클로헥실)-4-(1-메틸-1 H- 이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드의 제조. 디옥산(300 mL) 중 2-클로로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘(15.0 g, 77.1 mmol, 1당량) 및 (1r,4r)-4-메톡시사이클로헥산-1-아민 하이드로클로라이드(25.6 g, 154.2 mmol, 2.0당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(5.6 g, 7.7 mmol, 0.1당량) 및 TEA(23.4 g, 231.3 mmol, 3당량)를 압력 반응기에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 2분 동안 퍼징한 후 10 atm까지 일산화탄소로 가압하고 100℃에서 48시간 동안 교반하였다. 추가 Pd(dppf)Cl2(5.6 g, 7.7 mmol, 0.1당량) 및 TEA(15.6 g, 154.2 mmol, 2당량)를 첨가하고, 혼합물을 질소로 2분 동안 퍼징하고, 일산화탄소로 10 atm까지 가압하고, 100℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 감압 하에 농축하고, 물(0.05% NH4HCO3)/MeCN(2:1)으로 용출하는 C18 컬럼 크로마토그래피로 2회 정제하여 N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드(9.7 g, 30.8 mmol, 40%)를 회백색 고체로 산출하였다. LRMS (ES) m/z 316 [M+H]. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 3H), 4.07 (s, 3H), 3.85 - 3.62 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.11 (td, J = 10.3, 5.1 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.55 - 1.36 (m, 2H), 1.32 - 1.14 (m, 2H).
실시예 U
화합물 189의 합성
4-(tert-부틸)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드의 제조
단계 1: 4-( tert- 부틸)-6-클로로피리미딘-2-카복실산의 제조. 메틸 4-(tert-부틸)-6-클로로피리미딘-2-카복실레이트(661 mg, 2.89 mmol)를 MeOH(5 mL)에 용해시키고 얼음조를 사용하여 0℃로 냉각하였다. 3 M 수성 KOH(1.06 mL, 3.18 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. pH를 3 M 수성 HCl을 사용하여 3-4로 조정하고 생성된 균질한 용액을 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출했다. 유기 추출물을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 4-(tert-부틸)-6-클로로피리미딘-2-카복실산(522 mg, 2.43 mmol, 84% 수율)을 흰색 고체로 제공하였다. LRMS (APCI) m/z 215.0 (M+H).
단계 2: 4-( tert- 부틸)-6-클로로피리미딘-2-카보닐클로라이드의 제조. 4-(tert-부틸)-6-클로로피리미딘-2-카복실산(522 mg, 2.43 mmol)을 DCM(5 mL)에 현탁하고 옥살릴 클로라이드(DCM 중 2.0 M 1.46 mL, 2.92 mmol)에 이어 DMF(18 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 4-(tert-부틸)-6-클로로피리미딘-2-카보닐 클로라이드(0.566 mg, 2.43 mmol)를 유리질 고체로 제공하였다.
단계 3: 4-( tert -부틸)-6-클로로 -N- (6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-2-카복사미드의 제조. 4-(tert-부틸)-6-클로로피리미딘-2-카보닐 클로라이드(189 mg, 0.81 mmol)를 THF(4 mL)에 용해시키고 6-(디플루오로메틸)피리딘-3-아민 하이드로클로라이드(146 mg, 0.81 mmol)에 이어 DIEA(424 μL, 2.43 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, EtOAc(25 mL) 및 물(25 mL)로 희석했다. 층을 진탕하고 분리하고 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하고 30% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔로 정제하여 4-(tert-부틸)-6-클로로-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-2-카복사미드(120 mg, 0.35 mmol, 43%)를 흰색 무정형 고체로 제공하였다. LRMS (APCI) m/z 341.1 (M+H).
단계 4: 4-(tert-부틸)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드의 제조. 4-(tert-부틸)-6-클로로-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)피리미딘-2-카복사미드(62 mg, 0.18 mmol)를 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(13 mg, 0.02 mmol) 및 1,4-디옥산(4 mL)과 조합했다. 1-메틸-5-(트리부틸스타닐)-1H-이미다졸(68 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고 혼합물을 오일조에서 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 1,4-디옥산을 감압 하에 증발시키고, 생성물을 두 상 모두에서 0.1% 포름산을 포함하는 5-100% ACN/물로부터의 40분 구배로 역상 HPLC(Phenomenex Gemini 5마이크론 C18 Axia 팩 150 X 21.2 mm 컬럼)로 정제하여 4-(tert-부틸)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드(28 mg, 0.07 mmol, 40%)를 흰색 고체로 제공하였다. LRMS (APCI) m/z 387.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.96 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.94 - 7.74 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
화합물 190을 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 V
화합물 191의 합성
N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-4-메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드의 제조
단계 1: 4,6-디클로로 -N- ((1 r ,4 r )-4-메톡시사이클로헥실)피리미딘-2-카복사미드의 제조. DMF(10 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘-2-카복실산(980 mg, 5.08 mmol)의 교반 용액에 (1r,4r)-4-메톡시사이클로헥산-1-아민 하이드로클로라이드(1.01 g, 6.09 mmol), T3P(4.85 g, 7.62 mmol, EtOAc 중 50%) 및 DIEA(2.65, 15.24 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하고, 10% MeOH/DCM을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4,6-디클로로-N-[(1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실]피리미딘-2-카복사미드(1.10 g, 3.63 mmol, 71%를 노란색 고체로 산출하였다. LRMS (ES) m/z 304 (M+H).
단계 2: 4-클로로 -N- ((1 r ,4 r )-4-메톡시사이클로헥실)-6-(1-메틸 - 1 H- 이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드의 제조. 화합물 59에 대해 기재된 바와 동일한 스즈키 커플링 절차를 사용하여 오일조에서 80℃에서 3시간 동안 제조하여 4-클로로-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드(360 mg, 1.03 mmol, 52% 수율)를 노란색 고체로 제공하였다. LRMS (ESI) m/z 350 (M+H).
단계 3: N- ((1 r ,4 r )-4-메톡시사이클로헥실)-4-메틸-6-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드의 제조. 디옥산(2 mL) 및 물(0.2 mL) 중 4-클로로-6-(3-메틸이미다졸-4-일)-N-[(1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실]피리미딘-2-카복사미드(100 mg, 0.286 mmol) 및 메틸보론산(26 mg, 0.434 mmol)의 교반 용액에 Pd(dppf)Cl2(21 mg, 0.029 mmol) 및 K3PO4(121 mg, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하여 고체를 제거하고, 감압 하에 농축하고, 10% MeOH/DCM을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 이어 물(0.05% NH4HCO3)/MeCN(2:1)을 사용하는 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-4-메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드(33 mg, 0.100 mmol, 35%)를 흰색 고체로 산출하였다. LRMS (ES) m/z 330 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.11 (td, J = 10.3, 5.1 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.02 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.51 - 1.35 (m, 2H), 1.30 - 1.16 (m, 2H).
실시예 W
화합물 192의 합성
4-메톡시-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드의 제조
4-메톡시 -N- ((1 r ,4 r )-4-메톡시사이클로헥실)-6-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드의 제조. MeOH(2 mL) 중 4-클로로-6-(3-메틸이미다졸-4-일)-N-[(1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실]피리미딘-2-카복사미드(90 mg, 0.257 mmol)의 교반 용액에 NaOMe(4 M 0.128 mL, 0.512 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축하였다. 생성물을 하기 조건을 사용하는 역상 HPLC: (SHIMADZU HPLC) YMC-Actus Triart C18 ExRS 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상: 물(10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O) 및 ACN(8분 내에 18% ACN에서 48%까지)로 정제하여 4-메톡시-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드(29 mg, 0.084 mmol, 33%)를 노란색 고체로 산출하였다. LRMS (ES) m/z 346 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (q, J = 1.2 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 4.02 (s, 6H), 3.82 - 3.68 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.12 (tt, J = 10.3, 4.0 Hz, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.45 (qd, J = 13.0, 3.3 Hz, 2H), 1.31 - 1.16 (m, 2H).
화합물 201을 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 X
화합물 202의 합성
N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드의 제조
N- (6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-메틸-6-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드의 제조. DMF(1 mL) 중 4-클로로-N-[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]-6-(3-메틸이미다졸-4-일)피리미딘-2-카복사미드(95 mg, 0.26 mmol)의 용액에 Sn(CH3)4(47 mg, 0.26 mmol) 및 Pd(PPh3)4(60 mg, 0.052 mmol)를 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 105℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 생성물을 물(0.05% NH4HCO3)/CH3CN(4:1)을 사용하는 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드(28 mg, 0.081 mmol, 31%)를 흰색 고체로 산출하였다. LRMS (ES) m/z 345 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 3H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).
실시예 Y
화합물 203의 합성
4-사이클로프로필-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드의 제조
4-사이클로프로필 -N- ((1 r ,4 r )-4-메톡시사이클로헥실)-6-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드의 제조. THF(3 mL) 및 NMP(0.5 mL) 중 4-클로로-6-(3-메틸이미다졸-4-일)-N-[(1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실]피리미딘-2-카복사미드(130 mg, 0.372 mmol) 및 Fe(acac)3(26 mg, 0.074 mmol)의 교반 용액에 브로모(사이클로프로필)마그네슘(0.74 mL, 0.744 mmol, 2당량, THF 중 1 M)을 질소 분위기 하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물(0.05% NH4HCO3)/MeCN(2:1)을 사용하는 C18 컬럼 크로마토그래피에 이어 SFC로 하기 조건: Green Sep 나프틸 컬럼, 3*25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH(0.5% 2 M NH3-MeOH); 유속: 75 mL/분; 등용매 구배 45% B로 2회 정제하여 4-사이클로프로필-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드(23 mg, 17%)를 노란색 고체로 산출하였다. LRMS (ES) m/z 356 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.88 - 3.63 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.19 (dq, J = 10.0, 4.0, 3.3 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.44 (dt, J = 13.4, 10.6 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 1.23 - 1.06 (m, 4H).
화합물 206 및 209를 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 Z
화합물 213의 합성
4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-((1r,3r)-3-페닐사이클로부틸)피리미딘-2-카복사미드의 제조
단계 1: 4-클로로피리미딘-2-카보닐 클로라이드의 제조. 화합물 189에 대해 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 제조하여 4-클로로피리미딘-2-카보닐 클로라이드(446 mg, 2.52 mmol, 정량적 수율)를 유리질 고체로 얻었다.
단계 2: 4-클로로 -N- ((1 r ,3 r )-3-페닐사이클로부틸)피리미딘-2-카복사미드의 제조. 화합물 189에 대해 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 제조하여 4-클로로-N-((1r,3r)-3-페닐사이클로부틸)피리미딘-2-카복사미드(364 mg, 1.27 mmol)를 회백색 고체로 제공하였다. LRMS(APCI) m/z 288.0(M+H).
단계 3: 4-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일) -N- ((1 r ,3 r )-3-페닐사이클로부틸)피리미딘-2-카복사미드의 제조. 4-클로로-N-((1r,3r)-3-페닐사이클로부틸)피리미딘-2-카복사미드(182 mg, 0.63 mmol)를 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-이미다졸(145 mg, 0.70 mmol), 탄산칼륨(175 mg, 1.27 mmol) 및 PdCl2dppf(44 mg, 0.063 mmol)와 조합하였다. 고체에 1,4-디옥산(3 mL) 및 물(1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파로 130℃에서 20분 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 생성물을 두 상 모두에서 0.1% 포름산을 포함하는 5-100% ACN/물로부터의 40분 구배로 역상 HPLC(Phenomenex Gemini 5마이크론 C18 Axia 팩 150 X 21.2 mm 컬럼)를 사용하여 정제하여 4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-((1r,3r)-3-페닐사이클로부틸)피리미딘-2-카복사미드를 제공한다. LRMS (APCI) m/z 334.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.86 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.98 - 7.81 (m, 3H), 7.42 - 7.29 (m, 4H), 7.22 (td, J = 6.1, 2.8 Hz, 1H), 4.72 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.70 (td, J = 9.3, 4.7 Hz, 1H), 2.78 - 2.54 (m, 4H).
화합물 214 및 218을 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 AA
화합물 220의 합성
4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-((1r,3r)-3-페녹시사이클로부틸)피리미딘-2-카복사미드의 제조
단계 1: tert- 부틸 ((1 r ,3 r )-3-페녹시사이클로부틸)카바메이트의 제조. tert-부틸 ((1s,3s)-3-하이드록시사이클로부틸)카바메이트(785 mg, 4.19 mmol)를 트리페닐포스핀(1.649 g, 6.29 mmol) 및 페놀(473 mg, 5.03 mmol)과 조합하였다. THF(25 mL)에 이어 디이소프로필 아조디카복실레이트(1.238 mL, 6.29 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 오일조에서 50℃에서 18시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고 농축하였다. 남은 오일을 1 M 수성 KOH(30 mL) 및 DCM(80 mL) 간에 분할하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하고, 15% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔로 정제하여 tert-부틸 ((1r,3r)-3-페녹시사이클로부틸)카바메이트(358 g, 1.36 mmol, 32%)를 무색 점성 오일로 제공하였다. LRMS (APCI) m/z 208.1 (M+H - 56). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.35 - 7.17 (m, 3H), 6.92 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.84 - 4.72 (m, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 2.41 - 2.23 (m, 4H), 1.39 (s, 9H). (Q. Zhange et al. / European Journal of Medicinal Chemistry 187 (2020) 111973 시스 대 트랜스 부분입체이성질체의 1H NMR 관련).
단계 2: (1 r ,3 r )-3-페녹시사이클로부탄-1-아민 TFA의 제조. 화합물 44에 대해 기재된 바와 동일한 Boc 제거 절차로 (1r,3r)-3-페녹시사이클로부탄-1-아민 TFA(375 mg, 1.36 mmol, 정량적 수율)를 유리질 고체로 제공하였다. LRMS (APCI) m/z 164.1 (M+H).
단계 3: 4-(1-메틸 1 H- 이미다졸-5-일) -N- ((1 r ,3 r )-3-페녹시사이클로부틸)피리미딘-2-카복사미드의 제조. (1r,3r)-3-페녹시사이클로부탄-1-아민 TFA를 사용하여 화합물 213과 동일한 방식으로 제조하여 4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-((1 r,3r)-3-페녹시사이클로부틸)피리미딘-2-카복사미드(23 mg, 0.066 mmol, 67%)를 흰색 고체로 제공하였다. LRMS (APCI) m/z 334.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.97 - 7.85 (m, 3H), 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.01 - 4.90 (m, 1H), 4.80 - 4.68 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 2.76 - 2.58 (m, 4H).
화합물 222를 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 AB
화합물 224의 합성
N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메톡시에톡시)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드의 제조
N- (6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메톡시에톡시)-6-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드의 제조. 디옥산(5 mL) 중 4-클로로-N-[6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일]-6-(3-메틸이미다졸-4-일)피리미딘-2-카복사미드(90 mg, 0.25 mmol) 및 2-메톡시에탄올(28 mg), 0.37 mmol)에 rac-BINAP-PD-G3(12 mg, 0.012 mmol) 및 Cs2CO3(161 mg, 0.49 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하여 고체를 제거하고, 감압 하에 농축하고, 물(0.05% NH4HCO3)/MeCN(2:1)을 이동상으로 사용하는 C18 컬럼 크로마토그래피에 이어 하기 조건을 사용하는 역상 HPLC: (SHIMADZU HPLC) XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상, 물(10 mmol/L NH4HCO3) 및 ACN(8분 내에 18% ACN에서 48%까지)로 정제하여 N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(2-메톡시에톡시)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드(9 mg, 0.022 mmol, 9%)를 흰색 고체로 산출하였다. LRMS (ES) m/z 405 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.73 (t, J = 55.3 Hz, 1H), 4.77 - 4.71 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.85 - 3.78 (m, 2H), 3.43 (s, 3H).
화합물 231-235, 240-243 및 246을 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 AC
화합물 250의 합성
N-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드의 제조
단계 1: 2-(5-((디페닐메틸렌)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올의 제조. 2-(5-브로모피리딘-2-일)프로판-2-올(3.0 g, 13.88 mmol)을 벤조페논 이민(2.80 mL, 16.68 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(1.017 g, 1.11 mmol), (9,9-디메틸-9H-잔텐-4,5-디일)비스(디페닐포스판)(0.635 g, 1.10 mmol) 및 탄산세슘(13.571 g, 41.65 mmol)과 조합했다. 1,4-디옥산(30 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 오일조에서 100℃에서 18시간 동안 가열했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔로 정제하여 2-(5-((다이페닐메틸렌)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올(3.104 g, 9.81 mmol, 71%)을 오렌지색 오일로 제공하고 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LRMS (APCI) m/z 317.1 (M+H).
단계 2: 2-(5-아미노피리딘-2-일)프로판-2-올의 제조. 2-(5-((디페닐메틸렌)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올(3.104 g, 9.81 mmol)을 메탄올에 용해시켰다. 이 혼합물에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.022g, 14.72 mmol) 및 아세트산나트륨(1.207 g, 14.72 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.022g, 14.72 mmol) 및 아세트산나트륨(1.207 g, 14.72 mmol)을 첨가하고 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 20% 메탄올/DCM을 사용하는 실리카 겔로 정제하여 2-(5-아미노피리딘-2-일)프로판-2-올(1.193 g, 7.84 mmol, 80%)을 갈색 오일로 제공하고 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용했다. LRMS (APCI) m/z 153.1 (M+H).
단계 3: 4-클로로 -N- (6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-카복사미드의 제조. 화합물 189에 대해 기재된 바와 동일한 아미드 결합 형성 절차를 사용하여 제조하여 4-클로로-N-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-카복사미드(145 mg, 0.50 mmol, 51% 수율)를 연황색 고체로 생성했다. LRMS (APCI) m/z 293.1 (M+H).
단계 4: N- (6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드의 제조. 4-클로로-N-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-2-카복사미드(0.145 g, 0.495 mmol), 1-메틸-5-(트리부틸스탄닐)-1H-이미다졸(0.166 mL, 0.544 mmol) 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.035 g, 0.049 mmol)을 1,4-디옥산(5 mL)에 용해시키고 오일조에서 110℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축하고 0-100% ACN/물로부터의 40분 구배로 역상 HPLC(Phenomenex Gemini 5마이크론 C18 컬럼)를 사용하여 2회 정제하여 N-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드(0.023 g, 0.069 mmol, 14%)를 흰색 고체로 생성하였다. LRMS (APCI) m/z 339.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.07 - 8.82 (m, 2H), 8.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 1.59 (s, 6H).
실시예 AD
(1r,4r)-4-아미노-1-페닐사이클로헥산-1-올 및 (1s,4s)-4-아미노-1-페닐사이클로헥산-1-올의 합성
단계 1: 8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올의 제조. 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온(2.45 g, 15.7 mmol)을 THF(25 mL)에 용해시키고 얼음조를 사용하여 0℃로 냉각하였다. 페닐 마그네슘 브로마이드(THF 중 1.0 M 17.2 mL, 17.2 mmol)를 주사기를 사용하여 첨가하고, 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 이 시간 동안 실온으로 가온되도록 두었다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(30 mL)으로 켄칭하고 EtOAc(150 mL)로 희석했다. 층을 분리하고 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨 상으로 건조한 후 감압 하에 농축하였다. 생성물을 60% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔로 정제하여 8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(1.98 g, 8.47 mmol, 54% 수율)을 흰색 고체로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.89 (s, 4H), 2.02 - 1.88 (m, 4H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 2H).
단계 2: 4-하이드록시-4-페닐사이클로헥산-1-온의 제조. 8-페닐-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올(1.98 g, 8.47 mmol)을 THF(15 mL)에 용해시키고 3 M 수성 HCl(6.0 mL, 18 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 오일조에서 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각하고, 포화 수성 NaHCO3(50 mL) 및 EtOAc(75 mL)로 조심스럽게 희석했다. 층을 분리하고 수성상을 추가 EtOAc(50 mL)로 추출했다. 유기상을 조합하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 4-하이드록시-4-페닐사이클로헥산-1-온(1.54 g, 8.12 mmol, 96%)을 흰색 고체로 제공하였다. LRMS (APCI) m/z 173.1 (M+H - H2O).
단계 3: (1 r ,4 r )-4-(벤질아미노)-1-페닐사이클로헥산-1-올 및 (1 s ,4 s )-4-(벤질아미노)-1-페닐사이클로헥산-1-올의 제조. 4-하이드록시-4-페닐사이클로헥산-1-온(493 mg, 2.59 mmol)을 DCM(5 mL)에 용해시키고 벤질 아민(283 mL)에 이어 NaBH(OAc)3(824 mg, 3.89 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가 DCM(50 mL)을 첨가하고 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(50 mL), 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 생성물을 100% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔로 정제하여 (1r,4r)-4-(벤질아미노)-1-페닐사이클로헥산-1-올(179 mg, 0.64 mmol, 25%)을 점착성 무색 고체로 용출하고, 이어서 10% MeOH/DCM으로 (1s,4s)-4-(벤질아미노)-1-페닐사이클로헥산-1-올(113 mg, 0.40 mmol, 15%)을 흰색 고체로 용출하였다. (1r,4r)-4-(벤질아미노)-1-페닐사이클로헥산-1-올: LRMS (APCI) m/z 282.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 6H), 7.24 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.80 (tt, J = 7.0, 3.8 Hz, 1H), 2.38 (ddd, J = 13.0, 8.9, 3.9 Hz, 2H), 2.00 (ddt, J = 13.0, 8.5, 3.9 Hz, 2H), 1.63 (ddd, J = 13.0, 8.5, 3.9 Hz, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 2H). (1s,4s)-4-(벤질아미노)-1-페닐사이클로헥산-1-올: LRMS (APCI) m/z 282.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.11 (m, 7H), 7.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.58 - 2.47 (m, 1H), 1.82 - 1.57 (m, 8H).
단계 4a: (1 r ,4 r )-4-아미노-1-페닐사이클로헥산-1-올의 제조. (1r,4r)-4-(벤질아미노)-1-페닐사이클로헥산-1-올(179 mg, 0.64 mmol)을 MeOH(6 mL)에 용해시키고 AcOH(20 μL)에 이어 탄소 상 Pd(OH)2(125 mg, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 불균일 혼합물을 70 psi H2 하에 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주사기 필터를 통해 여과하고 감압 하에 농축하여 (1r,4r)-4-아미노-1-페닐사이클로헥산-1-올(121 mg, 0.63 mmol, 정량적 수율)을 흰색 고체로 제공하였다. LRMS (APCI) m/z 192.1 (M+H).
단계 4b: (1 s ,4 s )-4-아미노-1-페닐사이클로헥산-1-올의 제조: (1s,4s)-4- (벤질아미노)-1-페닐사이클로헥산-1-올(119 mg, 0.42 mmol)로 시작하여, (1r,4r)-4-아미노-1-페닐사이클로헥산-1-올과 동일한 절차를 사용하여 합성하여 (1s,4s)-4-아미노-1-페닐사이클로헥산-1-올(80 mg, 0.42 mmol, 정량적 수율)을 흰색 고체로 제공하였다. LRMS (APCI) m/z 192.1 (M+H).
실시예 AE
화합물 256의 합성
N-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드의 제조
단계 1: 에틸 4-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복실레이트의 제조. 에틸 4-클로로피리미딘-2-카복실레이트로 시작하여 화합물 250에 대해 기재된 바와 동일한 스틸 커플링 절차를 사용하여 제조하였다.
단계 2: 4-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복실산 HCl의 제조. 에틸 4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복실레이트(0.734 g, 3.16 mmol)에 3 M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 오일조에서 90℃에서 1시간 동안 가열하고 농축하여 4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복실산의 하이드로클로라이드 염을 황갈색 고체(0.759 g, 3.16 mmol, 정량적 수율)로 생성하고 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LRMS (APCI) m/z 205.1 (M+H).
단계 3: N- ((1 r ,4 r )-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(1-메틸 - 1 H- 이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드의 제조. 4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복실산 HCl(0.059 g, 0.245 mmol)을 (1r,4r)-4-아미노사이클로헥산-1-올 하이드로클로라이드(0.041 g, 0.269 mmol), HBTU(0.139 g, 0.367 mmol) 및 HOBt(0.050 g, 0.367 mmol)와 조합하고 DMF(1.5 mL)에 용해시켰다. DIEA(0.213 mL, 1.224 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 0-100% ACN/물로부터의 40분 구배로 역상 HPLC(Phenomenex Gemini 5마이크론 C18 컬럼)로 2회 정제하여 N-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드(0.015 g, 0.05 mmol, 21%)를 흰색 고체로 생성하였다. LRMS (APCI) m/z 302.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.84 (d, 1H), 8.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 64.6 Hz, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.98 - 3.86 (m, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 1H), 2.08 - 2.01 (m, 4H), 1.63 - 1.35 (m, 4H).
화합물 252-255 및 259를 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 AF
화합물 264의 합성
4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-((1r,4r)-4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)피리미딘-2-카복사미드의 제조
단계 1: tert- 부틸 ((1 r ,4 r )-4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)카바메이트의 제조: tert-부틸 ((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)카바메이트(2.00 g, 9.33 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(1.61 mL, 11.20 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민(4.88 mL, 28.0 mmol) 및 아세토니트릴(16 mL)과 조합하고 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 다음 EtOAc(150 mL)와 물(100 mL) 사이에 분배했다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공에서 농축하고, 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔로 정제하여 tert-부틸 ((1r,4r)-4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)카바메이트(2.10 g, 7.10 mmol, 76%)를 제공하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LRMS (APCI) m/z 297.2 (M+H).
단계 2: (1 r ,4 r )- N 1 -(2,2,2-트리플루오로에틸)사이클로헥산-1,4-디아민의 제조: tert-부틸 ((1r,4r)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)카바메이트(2.10 g, 7.10 mmol)를 트리플루오로아세트산(125 mL) 및 DCM(125 mL)에 용해시키고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 고진공 하에 건조하여 (1r,4r)-N 1 -(2,2,2-트리플루오로에틸)사이클로헥산-1,4-디아민 TFA(2.20 g, 7.10 mmol, 정량적 수율)를 점착성 고체로 제공하였다. LRMS (APCI) m/z 197.1 (M+H).
단계 3: 4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-((1r,4r)-4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)피리미딘-2-카복사미드의 제조. 화합물 256과 동일한 절차를 사용하여 아미드 결합을 형성하여 4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-((1r,4r)-4-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)피리미딘-2-카복사미드(31 mg, 0.081 mmol, 25%)를 흰색 고체로 얻었다. LRMS (APCI) m/z 383.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.84 (dd, J = 5.4, 1.2 Hz, 1H), 7.97 - 7.84 (m, 3H), 4.19 (s, 3H), 3.99 - 3.85 (m, 1H), 3.32 - 3.23 (m, 2H), 2.61 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 11.5 Hz, 4H), 1.52 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 11.5 Hz, 2H).
실시예 AG
화합물 266 및 화합물 270의 합성
4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-((1s,3s)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)사이클로부틸)피리미딘-2-카복사미드 및 4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-((1r,3r)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)사이클로부틸)피리미딘-2-카복사미드의 제조
단계 1: tert -부틸 (3-(2-토실하이드라지네일리덴)사이클로부틸)카바메이트의 제조: EtOH(100 mL) 중 tert-부틸 N-(3-옥소사이클로부틸)카바메이트(10 g, 54.0 mmol)의 교반 용액에 4-톨루엔설포닐 하이드라지드(11.96 g, 64.25 mmol)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 30분 동안 50℃에서 교반하고 실온으로 냉각하였다. 생성된 고체를 여과하고 헥산(100 mL)으로 세척하여 tert-부틸 (3-(2-토실하이드라지네일리덴)사이클로부틸)카바메이트(17.0 g, 48.1 mmol, 89%)를 흰색 고체로 제공하였다. LRMS(ES) m/z 298(M+H).
단계 2: tert- 부틸 (3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)사이클로부틸)카바메이트의 제조. 톨루엔(250 mL) 중 tert-부틸 (3-(2-토실하이드라지네일리덴)사이클로부틸)카바메이트(9.2 g, 26.03 mmol) 및 (2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)보론산(4.97 g, 26.03 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3(12.7 g, 39.04 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 110℃에서 교반하였다. 이를 실온으로 냉각하고, 물(100 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하고, 물(0.05% NH4H2O)/MeCN(2:3)으로 용출하며 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)사이클로부틸)카바메이트(2.0 g, 6.32 mmol, 2.91 mmol, 24%)를 노란색 고체로 산출하였다. LRMS (ES) m/z 261 (M+H-56).
단계 3: 3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)사이클로부탄-1-아민의 제조: tert-부틸 (3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)사이클로부틸)카바메이트(2.0 g, 6.32 mmol)에 DCM(20 mL) 및 TFA(5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하고, 물(0.05% NH3H2O)/MeCN(10:1)으로 용출하며 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)사이클로부탄-1-아민(900 mg, 4.16 mmol, 66%)을 오렌지색 오일로 제공하였다. LRMS (ES) m/z 217 (M+H).
단계 4: 4,6-디클로로 -N- (3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)사이클로부틸)피리미딘-2-카복사미드의 제조: 화합물 191에 대해 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 제조하여 4,6-디클로로-N-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)사이클로부틸)피리미딘-2-카복사미드(150 mg, 0.38 mmol, 30%)를 노란색 고체로 얻었다. LRMS (ES) m/z 391 (M+H).
단계 5: 4-클로로-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)사이클로부틸)피리미딘-2-카복사미드의 제조. 디옥산(2 mL) 및 H2O(0.2 mL) 중 4,6-디클로로-N-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)사이클로부틸)피리미딘-2-카복사미드(140 mg, 0.36 mmol) 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다졸(60 mg, 0.29 mmol)의 교반 용액에 Pd(dppf)Cl2(26 mg, 0.036 mmol) 및 K3PO4(152 mg, 0.72 mmol)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하도록 두고 감압 하에 농축하여 4-클로로-6-(3-메틸이미다졸-4-일)-N-{3-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]사이클로부틸}피리미딘-2-카복사미드(조정제물)의 4-클로로-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)사이클로부틸)피리미딘-2-카복사미드(180 mg, 0.41 mmol)를 갈색 오일로 산출하고 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LRMS (ES) m/z 437 (M+H).
단계 6: 4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-((1r,3r)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)사이클로부틸)피리미딘-2-카복사미드 및 4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-((1s,3s)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)사이클로부틸)피리미딘-2-카복사미드의 제조. 4-클로로-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)사이클로부틸)피리미딘-2-카복사미드(150 mg, 0.34 mmol)를 Pd/C(10%, 물로 50% 습윤, 80 mg) 및 MeOH(2 mL)와 조합하였다. 생성된 혼합물을 30 psi H2 하에 7시간 동안 교반하였다. 이를 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하고, 물(0.05% NH4HCO3)/MeCN(3:2)으로 용출하는 C18 컬럼 크로마토그래피에 이어 하기 조건을 사용하는 분취용 HPLC: 컬럼, CHIRAL ART 셀룰로스-SC, 2*25 cm, 5 um; 이동상, Hex:DCM=3:1(0.5% 2 M NH3-MeOH) 및 EtOH - (15분 내 - 50% EtOH 유지)로 정제하여 4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-((1r,3r)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)사이클로부틸)피리미딘-2-카복사미드(8 mg, 0.020 mmol)를 회백색 고체로 및 4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-((1s,3s)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)사이클로부틸)피리미딘-2-카복사미드(6 mg, 0.015 mmol)를 회백색 고체로 제공하였다. 4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-((1r,3r)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)사이클로부틸)피리미딘-2-카복사미드: LRMS (ES) m/z 403 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.85 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 3H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 4.78 - 4.66 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.84 (tt, J = 10.1, 5.7 Hz, 1H), 2.85 - 2.51 (m, 4H). 4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-((1s,3s)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)사이클로부틸)피리미딘-2-카복사미드: LRMS (ES) m/z 403 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 3H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 4.72 - 4.59 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.46 (ddd, J = 18.0, 10.3, 7.6 Hz, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.49 - 2.36 (m, 2H).
화합물 273 및 274를 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 AH
화합물 275의 합성
N-((1r,4r)-4-(디플루오로메톡시)사이클로헥실)-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드의 제조
단계 1: 에틸 4-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복실레이트의 제조. DMF(10 mL) 중 에틸 4-클로로피리미딘-2-카복실레이트(1.00 g, 5.36 mmol)의 용액에 탄산칼륨(1.49 g, 10.7 mmol), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-이미다졸(1.22 g, 5.90 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(392 mg, 0.54 mmol)을 첨가하고, 밀봉된 용기에서 130℃로 오일조에서 1시간 동안 교반하고, 냉각하고, 셀라이드를 통해 여과하고, 농축하고 10% MeOH/DCM을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 직접 정제하여 에틸 4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복실레이트(1.21 g, 5.21 mmol, 97%)를 갈색 고체로 생성하였다. 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LRMS (APCI) m/z 233.1 (M+H).
단계 2: 4-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복실산 하이드로클로라이드의 제조. 에틸 4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복실레이트(1.21 g, 5.21 mmol) 및 3 M 수성 염산(10 mL)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여액을 농축하고, 에테르/헥산에서 초음파 처리하고 여과하여 4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복실산 하이드로클로라이드(1.16 g, 4.84 mmol, 93%)를 갈색 고체로 생성했다. LRMS (APCI) m/z 205.0 (M+H).
단계 3: N- ((1 r ,4 r )-4-(디플루오로메톡시)사이클로헥실)-4-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드의 제조. DMF(1 mL) 중 4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복실산 하이드로클로라이드(100 mg, 0.42 mmol) 및 DIEA(0.29 mL, 1.66 mmol)의 용액에 HOBt(95.5 mg, 0.62 mmol), HBTU(236.4 mg, 0.62 mmol) 및 (1r,4r)-4-(디플루오로메톡시)사이클로헥산-1-아민(75.5 mg, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 반응물의 마개를 닫고, 밤새 실온에서 17시간 동안 교반하고, 0-10% MeOH/DCM 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 여과하고, 0.1% 포름산을 포함하는 3-40% MeCN/물의 구배로 역상 분취용 HPLC(Phenomenex Gemini 5마이크론 C18 Axia 팩 150 X 21.2 mm 컬럼)로 정제하여 N-((1r,4r)-4-(디플루오로메톡시)사이클로헥실)-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드(46 mg, 0.13 mmol, 32%)를 흰색 고체로 생성하였다. LRMS (ESI) m/z 352.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 3H), 6.73 (t, J = 76.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.60 - 1.43 (m, 4H).
실시예 AI
화합물 276의 합성
N-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드의 제조
N- (6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-4-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드의 제조. DMF(1 mL) 중 4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복실산 하이드로클로라이드(99 mg, 0.41 mmol) 및 DIEA(0.29 mL, 1.65 mmol)의 용액에 6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-아민(131.7 mg, 0.82 mmol), HOBt(94.5 mg, 0.62 mmol) 및 HBTU(234.0 mg, 0.62 mmol)를 첨가하고 70℃에서 3시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, DCM으로 추출했다. 조합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하고, 0-10% MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 0.1% 포름산을 포함하는 3-40% 물/아세토니트릴의 구배를 사용하여 역상 분취용 HPLC(Phenomenex Gemini 5마이크론 C18 Axia 팩 150 X 21.2 mm 컬럼)로 정제하여 N-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드(24 mg, 0.07 mmol, 17%)를 흰색 고체로 생성하였다. LRMS (ESI) m/z 347.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.75 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.6 Hz 1H), 8.07 - 8.03 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.68 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H).
화합물 278, 284, 294, 297, 299, 302, 305, 306, 310, 312 및 317을 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 AJ
화합물 319의 합성
N-(4-(3,3-디플루오로사이클로부톡시)페닐)-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드의 제조
단계 1: 2-(3,3-디플루오로사이클로부톡시)-5-니트로피리딘의 제조. 0℃에서 THF(2.5 mL) 중 2-클로로-5-니트로피리딘(200 mg, 1.26 mmol) 및 3,3-디플루오로사이클로부탄-1-올(150 mg, 1.39 mmol)의 용액에 수소화나트륨(101 mg, 2.52 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 조합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 2-(3,3-디플루오로사이클로부톡시)-5-니트로피리딘(209 mg, 1.26 mmol, 72%)을 생성하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LRMS (ESI) m/z 231.0 (M+H).
단계 2: 6-(3,3-디플루오로사이클로부톡시)피리딘-3-아민의 제조. 2-(3,3-디플루오로사이클로부톡시)-5-니트로피리딘(202 mg, 0.88 mmol), 메탄올(3 mL) 및 디옥산(1 mL)의 용액을 질소로 5분 동안 퍼징하고 활성탄 상의 5% Pd(200 mg, 0.09 mmol)를 첨가하고, 질소로 5분 동안 퍼징하고 수소 분위기(풍선)에 도입했다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하여 6-(3,3-디플루오로사이클로부톡시)피리딘-3-아민(175 mg, 0.87 mmol, 99.6%)을 생성하였다. 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LRMS (APCI) m/z 201.1 (M+H).
단계 3: N- (4-(3,3-디플루오로사이클로부톡시)페닐)-4-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드의 제조. 아미드 커플링 단계를 화합물 276과 동일한 방식으로 제조하였다. LRMS (APCI) m/z 387.4 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.81 (s, 1H), 9.05 - 9.00 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.12 - 8.07 (m, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.5 (s, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 2H), 2.80 - 2.63 (m, 2H).
화합물 320, 330, 343 및 344를 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 AK
화합물 347의 합성
4-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드의 제조
단계 1: 6-(디플루오로메틸)피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온의 제조. 톨루엔(100 mL) 중 에틸 4,4-디플루오로-3-옥소부타노에이트(8.6 g, 51.8 mmol) 및 요소(3.73 g, 62.1 mmol)의 교반 용액에 NaOEt(35.23 g, 103.538 mmol, 2당량, EtOH중 20%)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분에 이어, 130℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하여 6-(디플루오로메틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(12.0 g)을 갈색 고체로 얻고 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LRMS (ES) m/z 163 (M+H).
단계 2: 2,4-디클로로-6-(디플루오로메틸)피리미딘의 제조. 0℃에서 ACN(120 mL) 중 6-(디플루오로메틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(12.0 g, 74.0 mmol) 및 N,N-디메틸아닐린(9.0 g, 74.0 mmol)의 교반 용액에 인 옥시클로라이드(45.4 g, 296.1 mmol)를 15분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 95℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 0℃에서 물(100 mL)로 조심스럽게 켄칭하고, DCM(100 mL)으로 2회 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하고, 5% 에틸 아세테이트/석유 에테르를 사용하여 실리카 겔로 정제하여 2,4-디클로로-6-(디플루오로메틸)피리미딘(4.0 g, 20.2 mmol, 27%)을 담황색 오일로 산출하였다(LC/MS 신호 없이 낮은 끓는점이 관찰됨). 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 7.87 (s, 1H), 6.72 (t, J = 54.0 Hz, 1H).
단계 3: 2-클로로-4-(디플루오로메틸)-6-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)피리미딘의 제조. 1,4-디옥산(15 mL) 및 H2O(1.5 mL) 중 2,4-디클로로-6-(디플루오로메틸)피리미딘(1.15 g, 5.78 mmol) 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다졸(1.20 g, 5.78 mmol)의 교반 용액에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(471 mg, 0.578 mmol) 및 K3PO4(2.45 g, 11.56 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 질소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하여 고체를 제거하고, 감압 하에 농축하고, 10% MeOH/DCM을 사용하는 실리카 겔로 정제하여 2-클로로-4-(디플루오로메틸)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘(900 mg, 3.69 mmol, 64%)을 갈색 오일로 산출하였다. LRMS (ES) m/z 245 (M+H).
단계 4: 메틸 4-(디플루오로메틸)-6-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복실레이트의 제조. MeOH(8 mL) 및 ACN(2 mL) 중 2-클로로-4-(디플루오로메틸)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘(900 mg, 3.69 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(603 mg, 0.74 mmol, 0.2당량) 및 TEA(747 mg, 7.4 mmol, 2당량)를 압력 반응기에서 첨가하였다. 혼합물을 질소로 1분 동안 퍼징한 후 10 atm까지 일산화탄소로 가압하고 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하도록 두고, 감압 하에 농축하고, 물(0.05% NH4HCO3)/MeCN(2:1)으로 용출하며 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-(디플루오로메틸)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복실레이트(440 mg, 1.64 mmol, 45%)를 오렌지색 고체로 제공하였다. LRMS (ES) m/z 269 (M+H).
단계 5: 4-(디플루오로메틸)-6-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복실산의 제조. THF(8 mL) 및 H2O(1 mL)중 메틸 4-(디플루오로메틸)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복실레이트(430 mg, 1.60 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬(96 mg, 2.41 mmol, 1.50)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, pH를 진한 HCl을 사용하여 6-7로 조정하고, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 조정제 4-(디플루오로메틸)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복실산(400 mg, 1.57 mmol)을 노란색 고체로 산출하고 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LRMS (ES) m/z 255 (M+H).
단계 6: 4-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드의 제조. 화합물 191에 대해 기재된 바와 동일한 아미드 결합 형성 조건을 사용하여 제조하여 4-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드(24 mg, 0.068 mmol, 16%)를 회백색 고체로 제공하였다. LRMS (ES) m/z 352 (M+H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.24 - 8.12 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.03 (t, J = 54.1 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 3.58 - 3.38 (m, 1H), 1.85 (d, J = 10.1 Hz, 4H), 1.44 (q, J = 11.6 Hz, 2H), 1.27 (q, J = 11.1 Hz, 2H).
화합물 350을 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 AL
화합물 351의 합성
N-((1R,3R)-3-(2-메톡시에톡시)사이클로펜틸)-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드의 제조
단계 1: (1 R, 3 R) -3-(디벤질아미노)사이클로펜탄-1-올의 제조: (1R,3R)-3-아미노사이클로펜탄-1-올 하이드로클로라이드(1.75g, 12.7mmol) 및 탄산칼륨(1.76g, 12.72mmol)을 아세토니트릴(25 mL)에 용해시켰다. 벤질 브로마이드(4.57g, 26.71 mmol)를 첨가하고 응축기를 부착하여 혼합물을 75℃에서 22시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고 감압 하에 농축하였다. 생성물을 5% MeOH/DCM을 사용하는 실리카 겔로 정제하여 (1R,3R)-3-(디벤질아미노)사이클로펜탄-1-올(2.9 g, 10.31 mmol, 81%)을 제공하고 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용했다. LRMS (APCI) m/z 282.1 (M+H).
단계 2: (1 R ,3 R )- N , N -디벤질-3-(2-메톡시에톡시)사이클로펜탄-1-아민의 제조: (1R,3R)-3-(디벤질아미노)사이클로펜탄-1-올(2.7g, 9.595mmol)을 N,N'-디메틸프로필렌우레아(20mL)에 용해시키고, 질소 하에 놓고 얼음조를 사용하여 0℃로 냉각하였다. 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60% 현탁액)(0.65 g, 16.3 mmol)을 일부씩 첨가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 2-브로모에틸 메틸 에테르(1.0 mL, 10.6 mmol)를 일부씩 첨가하고 얼음조를 제거했다. 반응물을 15분 동안 교반하고, 그 시간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 오일조에서 75℃에서 2시간 동안 가열하였다. 추가 수소화나트륨(0.384g, 9.60mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르(0.914mL, 9.60mmol)를 첨가하고, 반응물을 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가 수소화나트륨(0.384g, 9.60mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르(0.914mL, 9.60mmol)를 첨가하고, 반응물을 75℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 얼음조를 사용하여 0℃로 냉각하고 물을 적가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(175 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 염화암모늄 및 염수로 세척하였다. 이를 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성물을 40% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔로 정제하였다. 반응하지 않은 출발 물질을 회수하여 동일한 방법으로 재반응시키고 동일한 방법으로 정제하였다. 생성물을 조합하여 (1R,3R)-N,N-디벤질-3-(2-메톡시에톡시)사이클로펜탄-1-아민(1.7 g, 5.01 mmol, 52%)을 점성 무색 오일로 생성했다. LRMS (APCI) m/z = 340.1 (M+H).
단계 3: (1 R ,3 R )-3-(2-메톡시에톡시)사이클로펜탄-1-아민의 제조: (1R,3R)-N,N-디벤질-3-(2-메톡시에톡시)사이클로펜탄-1-아민(1.7 g, 5.01 mmol)을 메탄올(15 mL)에 용해시켰다. 탄소 상 수산화팔라듐(20%)(0.703 g, 1.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 50 psi 수소 기체 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 감압 하에 농축하여 (1R,3R)-3-(2-메톡시에톡시)사이클로펜탄-1-아민을 무색 젤라틴성 고체로 생성했다. LRMS (APCI) m/z = 160.6 (M+H).
단계 4: (N-[(1R,3R)-3-(2-메톡시에톡시)사이클로펜틸]-4-(3-메틸이미다졸-4-일)피리미딘-2-카복사미드)의 제조. 아미드 커플링을 화합물 256과 동일한 방식으로 수행했다.
화합물 356을 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 AM
화합물 210의 합성
N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(1H-이미다졸-1-일)-6-메톡시피리미딘-2-카복사미드의 제조
단계 1: 4-클로로 -N- (6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-6-메톡시피리미딘-2-카복사미드의 제조: 4,6-디클로로피리미딘-2-카복실산으로 화합물 191에 대해 기재된 바와 같은 아미드 결합 형성에 이어 화합물 192에 대해 기재된 바와 같은 나트륨 메톡시드로의 친핵성 방향족 치환으로 제조하였다.
단계 2: N- (6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(1 H -이미다졸-1-일)-6-메톡시피리미딘-2-카복사미드의 제조. DMSO(3 mL) 중 4-클로로-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-6-메톡시피리미딘-2-카복사미드(200 mg, 0.35, 55% 순도) 및 이미다졸(29 mg, 0.42 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3(228 mg, 0.700 mmol) 및 Cu2O(10 mg, 0.070 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이를 실온으로 냉각하고, 여과하여 고체를 제거하고, 물(0.05% NH4HCO3)/MeCN(2:1)으로 용출하는 C18 컬럼 크로마토그래피에 이어 하기 조건을 사용하는 역상 HPLC(SHIMADZU HPLC): 컬럼, Xselect CSH C18 OBD 칼럼 30*150 mm, 5 um; 이동상, 물(0.1% FA) 및 ACN(8분 내에 5% ACN에서 25%까지)으로 정제하여 N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(1H-이미다졸-1-일)-6-메톡시피리미딘-2-카복사미드(25 mg, 0.072 mmol, 20%)를 흰색 고체로 얻었다. LRMS (ES) m/z 347 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 9.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.28 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.97 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H).
화합물 205, 215 및 354를 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 AN
화합물 249의 합성
N-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-카복사미드의 제조
N- (6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(1 H -이미다졸-1-일)피리미딘-2-카복사미드의 제조. 화합물 36에 대해 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 제조하고 0.1% 포름산을 포함하는 3-40% 물/아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취용 HPLC(Phenomenex Gemini 5마이크론 C18 Axia 팩 150 X 21.2 mm 컬럼)로 정제하여 N-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-4-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-카복사미드(22 mg, 0.068 mmol, 48%)를 흰색 고체로 제공하였다. LRMS (APCI) m/z 325.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 9.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 1.59 (s, 6H).
화합물 207, 211, 216, 217, 236-239, 258, 261, 265, 268 및 293을 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조했다.
실시예 AO
화합물 346의 합성
4-(디플루오로메틸)-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)피리미딘-2-카복사미드의 제조
단계 1: 2-클로로-4-(디플루오로메틸)-6-(1 H -이미다졸-1-일)피리미딘의 제조: THF(10 mL) 중 2,4-디클로로-6-(디플루오로메틸)피리미딘(1.0 g, 5.0 mmol) 및 이미다졸(339 mg, 5.0 mmol)의 교반 용액에 TBAB(162 mg, 0.50 mmol), NaSO2Me(15 mg, 0.15 mmol) 및 K2CO3(1.39 g, 10.0 mmol)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하여 고체를 제거하고, 10% MeOH/DCM을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-(디플루오로메틸)-6-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘(600 mg, 2.61 mmol, 52%)을 노란색 고체로 산출하였다. LRMS (ES) m/z 231 (M+H).
단계 2: 4-(디플루오로메틸)-6-(1 H -이미다졸-1-일) -N- ((1 r ,4 r )-4-메톡시사이클로헥실)피리미딘-2-카복사미드의 제조. 디옥산(10 mL) 중 2-클로로-4-(디플루오로메틸)-6-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘(100 mg, 0.43 mmol, 1당량) 및 (1r,4r)-4-메톡시사이클로헥산-1-아민 하이드로클로라이드(180 mg, 1.1 mmol, 2.5당량)의 교반 용액에 Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(35 mg, 0.043 mmol, 0.1당량) 및 TEA(218 mg, 2.15 mmol, 5당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 1분 동안 퍼징한 후 10 atm까지 일산화탄소로 가압하고 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하고, 물(0.05% NH4HCO3)/MeCN(2:1)으로 용출하는 C18 컬럼 크로마토그래피에 이어 하기 조건을 사용하는 분취용 HPLC: (SHIMADZU HPLC) 컬럼, XSelect CSH 플루오로페닐, 30*150 mm, 5 μm; 이동상, 물(10 mmol/L NH4HCO3) 및 ACN(7분 내에 13% ACN에서 48%까지)로 정제하여 4-(디플루오로메틸)-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)피리미딘-2-카복사미드(50 mg, 0.14 mmol, 32%)를 회백색 고체로 얻었다. LRMS (ES) m/z 352 (M+H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.42 - 8.32 (m, 2H), 7.31 - 6.84 (m, 2H), 3.96 - 3.65 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.20 - 3.06 (m, 1H), 2.06 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.63 - 1.45 (m, 2H), 1.33 - 1.15 (m, 2H).
화합물 204, 247, 251, 257, 269, 308 및 349를 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 AP
화합물 263의 합성
4-(1H-이미다졸-1-일)-N-(1-페닐피페리딘-4-일)피리미딘-2-카복사미드의 제조
4-(1 H -이미다졸-1-일) -N- (1-페닐피페리딘-4-일)피리미딘-2-카복사미드의 제조. 순수 티오닐 클로라이드(2 mL) 중 4-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-카복실산 하이드로클로라이드(150 mg, 0.66 mmol)의 현탁액을 필요에 따라 배기하며 80℃에서 밀봉된 튜브 내에 2시간 동안 교반하고, 냉각하고, 농축하고, DCM을 첨가하고, 0C로 냉각하고, 1-페닐피페리딘-4-아민(233 mg, 1.32 mmol), DIEA(0.58 mL, 3.32 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축하고, 여과하고 0.1% 포름산을 포함하는 3-40% 물/아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취용 HPLC(Phenomenex Gemini 5마이크론 C18 Axia 팩 150 X 21.2 mm 컬럼)로 정제하여 4-(1H-이미다졸-1-일)-N-(1-페닐피페리딘-4-일)피리미딘-2-카복사미드(7.9 mg, 0.02 mmol, 3%)를 얻었다. LRMS (ESI) m/z 349.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.75 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 3.77 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.82 (td, J = 11.3, 2.7 Hz, 2H), 1.91 - 1.74 (m, 4H).
화합물 212, 219, 260, 301 및 313을 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 AQ
화합물 208의 합성
4-(1H-이미다졸-1-일)-6-메톡시-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)피리미딘-2-카복사미드의 제조
단계 1: 4,6-디클로로 -N- ((1 r ,4 r )-4-메톡시사이클로헥실)피리미딘-2-카복사미드의 제조: 화합물 191에 대해 기재된 바와 동일한 아미드 결합 커플링 조건을 사용하여 제조하여 4,6-디클로로-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)피리미딘-2-카복사미드(550 mg, 1.81 mmol, 71%)를 흰색 고체로 얻었다. LRMS (ES) m/z 304 (M+H).
단계 2: 4-하이드록시-6-(1 H -이미다졸-1-일) -N- ((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)피리미딘-2-카복사미드의 제조. 화합물 210과 동일한 구리 커플링 조건을 사용하여 제조하여 4-하이드록시-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)피리미딘-2-카복사미드를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LRMS (ES) m/z 318 (M+H).
단계 3: 4-(1 H -이미다졸-1-일)-6-메톡시 -N- ((1 r ,4 r )-4-메톡시사이클로헥실)피리미딘-2-카복사미드의 제조. 조정제 4-하이드록시-6-(1H-이미다졸-1-일)-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)피리미딘-2-카복사미드(105 mg, 0.33 mmol)에 메틸 요오다이드(50 mg, 0.33 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이를 여과하여 고체를 제거하고 물(0.05% NH4HCO3)/MeCN(2:1)을 이동상으로 사용하는 C18 컬럼 크로마토그래피에 이어 하기 조건을 사용하는 역상 HPLC: (SHIMADZU HPLC) YMC-Actus Triart C18 ExRS 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상, 물(10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O) 및 ACN(8분 내에 25% ACN에서 55%까지)로 직접 정제하여 4-(1H-이미다졸-1-일)-6-메톡시-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)피리미딘-2-카복사미드(27 mg, 0.082 mmol, 25%)를 회백색 고체로 산출하였다. LRMS (ES) m/z 332 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.93 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.19 - 1.79 (m, 4H), 1.44 - 1.19 (m, 4H).
화합물 223, 272, 290 및 304를 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조했다.
실시예 AR
화합물 262의 합성
4-(1H-이미다졸-1-일)-N-(1-페닐아제티딘-3-일)피리미딘-2-카복사미드의 제조
단계 1: 에틸 4-(1 H -이미다졸-1-일)피리미딘-2-카복실레이트의 제조. DMF(5 mL) 중 에틸 4-클로로피리미딘-2-카복실레이트(2.0 g 10.8 mmol)의 용액에 탄산칼륨(3.0 g, 21.7 mmol), 이미다졸(811 mg, 11.9 mmol)을 첨가하고 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, DCM(30 mL)으로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하여 에틸 4-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-카복실레이트(2.36 g, 10.8 mmol, 정량적 수율)를 생성했다. 물질을 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. LRMS (APCI) m/z 219.1 (M+H).
단계 2: 4-(1 H -이미다졸-1-일)피리미딘-2-카복실산 하이드로클로라이드의 제조. 에틸 4-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-카복실레이트(2.3 g, 10.5 mmol) 및 3 M 수성 염산(5 mL)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 냉각하고, 농축하고, 에테르에서 초음파 처리하고, 여과하여 4-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-카복실산 하이드로클로라이드(2.38 g, 10.5 mmol, 정량적 수율)를 생성했다. LRMS (ESI) m/z 191.0 (M+H).
단계 3: 4-(1 H -이미다졸-1-일)- N -(1-페닐아제티딘-3-일)피리미딘-2-카복사미드의 제조. NMP(1 mL) 중 4-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-카복실산 하이드로클로라이드(120 mg, 0.53 mmol) 및 DIEA(0.3 mL, 1.72 mmol)의 용액에 HOBt(107 mg, 0.79 mmol), HBTU(301 mg, 0.79 mmol), 에틸 4-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-카복실레이트-1-페닐아제티딘-3-아민 하이드로클로라이드(234 mg, 1.06 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하고, 여과하고, 0.1% 포름산을 포함하는 3-40% 물/아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취용 HPLC(Phenomenex Gemini 5마이크론 C18 Axia 팩 150 X 21.2 mm 컬럼)로 직접 정제하여 4-(1H-이미다졸-1-일)-N-(1-페닐아제티딘-3-일)피리미딘-2-카복사미드(6.6 mg, 0.02 mmol, 4%)를 흰색 고체로 생성하였다. LRMS (ESI) m/z 321.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 3H), 6.70 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.93 (sext, J = 6.8 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.7 Hz, 2H).
화합물 188 및 271을 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 AS
화합물 307의 합성
N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-6-(2-메톡시에톡시)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드의 제조
단계 1: 메틸 2-클로로-6-(메틸티오)피리미딘-4-카복실레이트의 제조. 톨루엔(20 mL) 중 메틸 2,6-디클로로피리미딘-4-카복실레이트(2.0 g, 9.66 mmol)의 교반 용액에 CH3SHNa(3.77 g, 10.63 mmol, 1.1당량, 20%)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하여 메틸 2-클로로-6-(메틸티오)피리미딘-4-카복실레이트(2.0 g, 6.40 mmol, 조정제물)를 회백색 고체로 산출하였다. LRMS (ES) m/z 219 (M+H).
단계 2: 메틸 2-클로로-6-(메틸설포닐)피리미딘-4-카복실레이트의 제조: DCM(30 mL) 중 메틸 2-클로로-6-(메틸티오)피리미딘-4-카복실레이트(2.0 g, 6.40 mmol, 1당량, 70%)의 교반 용액에 0℃에서 m-CPBA(2.76 g, 16.01 mmol, 2.5당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하고, EtOAc(20 mL)로 희석하고, Na2S2O3(10 mL)와 조합하고, EtOAc(50 mL)로 2회 추출했다. 유기상을 조합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하고 40% 석유 에테르/EtOAc를 사용하여 실리카 겔로 정제하여 메틸 2-클로로-6-(메틸설포닐)피리미딘-4-카복실레이트(960 mg, 3.83 mmol, 60%)를 흰색 고체로 산출하였다. LRMS (ES) m/z 251 (M+H).
단계 3: 메틸 2-클로로-6-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-카복실레이트의 제조: THF(10 mL) 중 2-메톡시에탄올(273 mg, 3.59 mmol)의 교반 용액에 NaHMDS(1.80 mL, 3.59 mmol, 1당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 0℃로 냉각하고, THF(5 mL) 중 메틸 2-클로로-6-(메틸설포닐)피리미딘-4-카복실레이트(900 mg, 3.59 mmol, 1당량)의 용액을 0℃에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, pH를 AcOH를 사용하여 7로 조정하고, 물(10 mL)로 0℃에서 켄칭하고, EtOAc(25 mL)로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 조정제 메틸 2-클로로-6-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-카복실레이트(900 mg, 3.65 mmol)를 노란색 오일로 제공했다. LRMS (ES) m/z 247 (M+H).
단계 4: 메틸 6-(2-메톡시에톡시)-2-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트의 제조: 화합물 347에 대해 기재된 바와 동일한 스즈키 커플링 조건을 사용하여 제조하고 물(0.05% NH4HCO3)/MeCN(2:1)으로 용출하며 C18 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 메틸 6-(2-메톡시에톡시)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트(500 mg, 1.71 mmol, 46%)를 노란색 고체로 제공하였다. LRMS (ES) m/z 293 (M+H).
단계 5: 6-(2-메톡시에톡시)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복실산의 제조: 화합물 347에 대해 기재된 바와 동일한 에스테르 가수분해 조건을 사용하여 제조하여 조정제 6-(2-메톡시에톡시)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복실산(950 mg, 3.41 mmol)을 노란색 고체로 산출하였다. LRMS (ES) m/z 279 (M+H).
단계 6: N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-6-(2-메톡시에톡시)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드의 제조. 화합물 191에 대해 기재된 바와 동일한 아미드 결합 형성 조건을 사용하여 제조하고 하기 조건을 사용하여 분취용 HPLC(SHIMADZU HPLC): 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상, 물(10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O) 및 ACN(8분 내에 30% ACN에서 50%까지)로 정제하여 N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-6-(2-메톡시에톡시)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드(35 mg, 0.087 mmol 20%)를 회백색 고체로 산출하였다. LRMS (ES) m/z 405 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 9.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.97 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.33 (s, 3H).
화합물 338을 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 AT
화합물 282의 합성
N-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-카복사미드의 제조
단계 1: (테트라하이드로-2 H -피란-4-일)아연(II) 요오다이드의 제조. DMA(200 mL) 중 Zn(7.40 g, 113.1 mmol, 1.20당량)의 교반 혼합물에 1,2-디브로모에탄(1.77 g, 9.43 mmol, 0.10당량) 및 TMSCl(1.23 g, 11.32 mmol, 0.12당량)을 실온에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 60℃에서 질소 분위기 하에 교반하고, 실온으로 냉각하고, DMA(10 ml) 중 4-요오도옥산(20 g, 94.3 mmol, 1당량)을 2분에 걸쳐 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 추가 0.5시간 동안 70℃에서 교반하고 실온으로 냉각한 후 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용했다. LRMS (ES) m/z 277[M+H].
단계 2: 메틸 2-클로로-6-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)피리미딘-4-카복실레이트의 제조: THF(200 mL) 중 메틸 2,6-디클로로피리미딘-4-카복실레이트(10.0 g, 48.31 mmol) 및 Pd(PPh3)4(7.8 g, 6.76 mmol)의 교반 용액에 (테트라하이드로-2H-피란-4-일)아연(II) 요오다이드(상기 단계에서 얻은 용액)를 실온에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 물(200 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 150 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공에서 농축하고, 20% EtOAc/석유 에테르를 사용하여 실리카 겔로 정제하여 메틸 2-클로로-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-카복실레이트(6.80 g, 26.49 mmol 55%)를 노란색 고체로 산출하였다. LRMS (ES) m/z 257 [M+H].
단계 3: 메틸 2-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)-6-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)피리미딘-4-카복실레이트의 제조: 화합물 347에 대해 기재된 바와 동일한 스즈키 커플링 조건을 사용하여 제조하고 10% MeOH/DCM을 사용하는 실리카 겔로 정제하여 메틸 2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-카복실레이트(8.0 g, 26.5 mmol, 76%)를 연황색 고체로 제공하였다. LRMS (ES) m/z 303[M+H].
단계 4: 2-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)-6-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)피리미딘-4-카복실산의 제조. 메틸 2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-카복실레이트(6.0 g, 19.9 mmol)를 MeOH(30 mL) 및 THF(30 mL)에 용해시켰다. 물(10 mL)에 이어 NaOH(1.5 g, 37.5 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M 수성 HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화하고, 농축하고 물/ACN(10분 내 5-13% 구배)으로 용출하며 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-카복실산(5.03 g, 17.4 mmol, 87%)을 흰색 고체로 제공하였다. LRMS (ES) m/z 289[M+H]. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.98 (ddd, J = 11.4, 4.3, 2.0 Hz, 2H), 3.47 (td, J = 11.4, 2.8 Hz, 2H), 3.09 (tt, J = 11.1, 4.3 Hz, 1H), 1.94 - 1.70 (m, 4H).
단계 5: N-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-카복사미드의 제조. 화합물 351과 동일한 아미드 결합 형성 조건을 사용하여 80℃ 오일조에서 16시간 동안 제조하여 N-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-카복사미드(48 mg, 0.11 mmol, 32%)를 흰색 고체로 제공하였다. LRMS (APCI) m/z 431.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.73 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.94 - 7.49 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.49 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 1.96 - 1.74 (m, 4H).
화합물 267을 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 AU
화합물 348의 합성
N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-카복사미드의 제조
단계 1: 2-옥사스피로[3.3]헵트-5-엔-6-일 트리플루오로메탄설포네이트의 제조. -78℃에서 THF(40 mL) 중 2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-온(4.0 g, 35.67 mmol)의 교반 용액에 LiHMDS(THF 중 1 M, 42.8 mL, 42.81 mmol)를 20분에 걸쳐 질소 분위기 하에 적가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, -78℃에서 상기 혼합물에 THF(20 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-트리플루오로메탄설포닐메탄설폰아미드(15.3 g, 42.81 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 물(50 mL)을 첨가하고, 펜탄(50 mL)으로 2회 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하여 조정제 2-옥사스피로[3.3]헵트-5-엔-6-일 트리플루오로메탄설포네이트(9.5 g, 38.9 mmol)를 빨간색 오일로 얻었다. LC/MS 신호는 관찰되지 않았다.
단계 2: 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-옥사스피로[3.3]헵트-5-엔-6-일)-1,3,2-디옥사보롤란의 제조. 디옥산(100 mL) 중 2-옥사스피로[3.3]헵트-5-엔-6-일 트리플루오로메탄설포네이트(9.5 g, 38.91 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(9.88 g, 38.91 mmol)의 교반 용액에 KOAc(7.64 g, 77.81 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(3.17 g, 3.89 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하고, 10% EtOAc/석유 에테르를 사용하여 실리카 겔로 정제하여 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-옥사스피로[3.3]헵트-5-엔-6-일)-1,3,2-디옥사보롤란(8.0 g, 36.0 mmol, 93%)을 노란색 오일로 제공하였다. LC/MS 신호는 관찰되지 않았다.
단계 3: 메틸 2-클로로-6-(2-옥사스피로[3.3]헵트-5-엔-6-일)피리미딘-4-카복실레이트의 제조: 화합물 347에 대해 기재된 바와 동일한 스즈키 커플링 조건을 사용하여 80℃에서 4시간 동안 가열하여 제조하고 30% EtOAc/석유 에테르를 사용하여 실리카 겔로 정제하여 메틸 2-클로로-6-(2-옥사스피로[3.3]헵트-5-엔-6-일)피리미딘-4-카복실레이트(3.8 g, 14.2 mmol, 48%)를 노란색 고체로 제공하였다. LRMS (ES) m/z 267 [M+H].
단계 4: 메틸 2-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)-6-(2-옥사스피로[3.3]헵트-5-엔-6-일)피리미딘-4-카복실레이트의 제조. 화합물 347에 대해 기재된 바와 동일한 스즈키 커플링 조건을 사용하여 80℃에서 4시간 동안 가열하여 제조하고 10% MeOH/DCM을 사용하는 실리카 겔로 정제하여 메틸 2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-(2-옥사스피로[3.3]헵트-5-엔-6-일)피리미딘-4-카복실레이트(680 mg, 2.18 mmol, 39%)를 연녹색 고체로 제공하였다. LRMS (ES) m/z 313 [M+H].
단계 5: 메틸 2-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)-6-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-카복실레이트의 제조: MeOH(10 mL) 중 메틸 2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-(2-옥사스피로[3.3]헵트-5-엔-6-일)피리미딘-4-카복실레이트(680 mg, 2.18 mmol)의 교반 용액에 Pd/C(10% Pd, 물로 50% 습윤, 680 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 이를 여과하고 감압 하에 농축하여 메틸 2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-카복실레이트(630 mg, 2.00 mmol, 92%)를 갈색 오일로 얻었다. LRMS (ES) m/z 315 [M+H].
단계 6: 2-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)-6-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-카복실산의 제조. 화합물 347에 대해 기재된 바와 동일한 에스테르 가수분해 조건을 사용하여 제조하여 조정제 2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-카복실산(600 mg, 2.0 mmol)을 갈색 오일로 제공하였다. LRMS (ES) m/z 301 [M+H].
단계 7: N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-카복사미드의 제조. 화합물 191과 동일한 아미드 결합 형성 조건을 사용하여 제조하고 하기 조건을 사용하여 역상 HPLC: (SHIMADZU HPLC) 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상, 물(10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O) 및 ACN(8분 내에 25% ACN에서 55%까지)로 정제하여 N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-(2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-카복사미드(44 mg, 0.10 mmol, 31%)를 연황색 고체로 제공하였다. LRMS (ES) m/z 427 [M+H]. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 9.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 2H), 6.97 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.65 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 2H).
실시예 AV
화합물 287의 합성
6-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드의 제조
단계 1: 메틸 2-클로로-6-(4,4-디플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일)피리미딘-4-카복실레이트의 제조: 화합물 347에 대해 기재된 바와 동일한 스즈키 커플링 조건을 사용하여 80℃에서 3시간 동안 가열하여 제조하고 10% EtOAc/석유 에테르를 사용하여 실리카 겔로 정제하여 메틸 2-클로로-6-(4,4-디플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일)피리미딘-4-카복실레이트(2.5 g, 8.66 mmol, 90%)를 노란색 오일로 제공했다. LRMS (ES) m/z 289 (M+H).
단계 2: 메틸 6-(4,4-디플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일)-2-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트의 제조. 화합물 347에 대해 기재된 바와 동일한 스즈키 커플링 조건을 사용하여 80℃에서 2시간 동안 가열하여 제조하고 100% EtOAc를 사용하여 실리카 겔로 정제하여 메틸 6-(4,4-디플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트(1.9 g, 5.68 mmol, 66%)를 갈색 오일로 제공하였다. LRMS (ES) m/z 335 (M+H).
단계 3: 메틸 6-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-2-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트의 제조. MeOH(30 mL) 중 메틸 6-(4,4-디플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트(1.8 g, 5.38 mmol)의 용액에 Pd/C(10% Pd, 물로 50% 습윤, 1.8 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 풍선 압력 수소 하에 실온에서 2일 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고 감압 하에 농축하여 조정제 메틸 6-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트(1.4 g, 4.16 mmol)를 얻었다. LRMS (ES) m/z 337 (M+H).
단계 4: 6-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-2-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복실산의 제조. 화합물 347에 대해 기재된 바와 동일한 에스테르 가수분해 조건을 사용하여 제조하여 6-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복실산(1.3 g, 4.0 mmol, 85% 순도)을 노란색 고체로 제공하였다. LRMS (ES) m/z 323 (M+H).
단계 5: 6-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드의 제조. 화합물 191과 동일한 아미드 결합 형성 조건을 사용하여 제조하고 하기 조건으로 역상 HPLC: (SHIMADZU HPLC) 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상, 물(10 mmol/L NH4HCO3 +0.1% NH3.H2O) 및 ACN(8분 내에 30% ACN에서 60%까지)를 사용하여 정제하여 6-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드(62 mg, 0.094 mmol, 43%)를 회백색 고체로 제공하였다. LRMS (ES) m/z 449 [M+H]. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 9.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 8.25 - 8.18 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 2H), 6.97 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.10 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.25 - 1.99 (m, 6H), 1.99 - 1.75 (m, 2H).
화합물 198, 326, 345 및 355를 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 AW
화합물 281의 합성
N-((1r,4r)-4-(디플루오로메톡시)사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-카복사미드의 제조
N-((1r,4r)-4-(디플루오로메톡시)사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-카복사미드의 제조: 화합물 282에 대해 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 실온에서 18시간 동안 제조하고 0.1% 포름산을 포함하는 3-40% 물/아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취용 HPLC(Phenomenex Gemini 5마이크론 C18 Axia 팩 150 X 21.2 mm 컬럼)로 정제하여 N-((1r,4r)-4-(디플루오로메톡시)사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-카복사미드(92 mg, 0.35 mmol, 61%)를 흰색 고체로 제공하였다. LRMS (APCI) m/z 436.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.74 (t, J = 76.6 Hz, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 4H), 4.01 - 3.89 (m, 2H), 3.90 - 3.76 (m, 1H), 3.47 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.16 - 3.03 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.72 (m, 6H), 1.69 - 1.41 (m, 4H).
화합물 197, 230, 291 및 309를 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 AX
화합물 289의 합성
6-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드의 제조
6-(4,4-디플루오로사이클로헥실) -N- ((1 r ,4 r )-4-메톡시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드의 제조: 화합물 191과 동일한 아미드 결합 형성 조건을 사용하여 제조하고 하기 조건으로 역상 HPLC: (SHIMADZU HPLC) 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상, 물(10 mmol/L NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O) 및 ACN(8분 내에 30% ACN에서 60%까지)를 사용하여 정제하여 6-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드(61 mg, 0.14 mmol, 44%)를 회백색 고체로 제공하였다. LRMS (ES) m/z 434 [M+H]. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.80 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.19 - 2.97 (m, 2H), 2.03 (d, J = 9.7 Hz, 7H), 1.85 (d, J = 12.6 Hz, 5H), 1.54 (q, J = 13.1, 12.2 Hz, 2H), 1.32 - 1.14 (m, 2H).
화합물 227, 277, 285, 286, 288, 337 및 341을 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 AY
화합물 248의 합성
N-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카복사미드의 제조
단계 1: 2-브로모 -N- (6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-카복사미드의 제조: 2-브로모피리미딘-4-카복실산 및 2-(5-아미노피리딘-2-일)프로판-2-올을 제조하고, 아미드 결합 형성을 화합물 189와 동일한 방식으로 수행하였다.
단계 2: N- (6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-2-(1 H -이미다졸-1-일)피리미딘-4-카복사미드의 제조. 2-브로모-N-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-카복사미드(72 mg, 0.21 mmol)를 이미다졸(44 mg, 0.64 mmol) 및 탄산칼륨(89 mg, 0.64 mmol)과 조합하고 DMF(2 mL)에 용해시켰다. 반응물을 130℃에서 마이크로파로 15분 동안 가열하였다. 이를 주사기 필터를 통해 여과하고 0-100% ACN/물로부터의 40분 구배로 역상 HPLC(Phenomenex Gemini 5마이크론 C18 컬럼)를 사용하여 정제하여 N-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카복사미드(10 mg, 0.031 mmol, 14%)를 흰색 고체로 생성하였다. LRMS (APCI) m/z 325.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.85 (s, 1H), 9.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 1.47 (s, 6H).
화합물 280을 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 AZ
화합물 332의 합성
N-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-카복사미드의 제조
N-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-카복사미드의 제조: 80℃에서 1시간 동안 아미드 결합을 형성하여 화합물 282와 동일한 방식으로 제조하고 10% MeOH/DCM을 사용하는 실리카 겔에 이어 0.1% 포름산을 포함하는 3-40% 물/아세토니트릴의 구배로 역상 분취용 HPLC(Phenomenex Gemini 5마이크론 C18 Axia 팩 150 X 21.2 mm 컬럼)으로 정제하여 N-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-카복사미드(39 mg, 0.092 mmol, 18%)를 흰색 고체로 제공하였다. LRMS (APCI) m/z 423.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26 - 8.16 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.03 - 3.91 (m, 2H), 3.55 - 3.42 (m, 2H), 3.22 - 3.07 (m, 1H), 1.96 - 1.73 (m, 4H), 1.45 (d, J = 1.4 Hz, 6H).
화합물 200, 229 및 340을 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 BA
화합물 336의 합성
6-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-N-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘의 제조-4-카복사미드
6-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-N-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드의 제조: 80℃에서 1시간 동안 화합물 282에 대해 기재된 바와 같이 아미드 결합을 형성하며 화합물 287과 동일한 방식으로 합성하고, 0.1% 포름산을 포함하는 3-40% 물/아세토니트릴의 구배로 역상 분취용 HPLC(Phenomenex Gemini 5마이크론 C18 Axia 팩 150 X 21.2 mm 컬럼)를 사용하여 정제하여 6-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-N-(6-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드(7 mg, 0.015 mmol, 2단계에 걸쳐 7%)를 생성하였다. LRMS (ESI) m/z 457.0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.09 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.19 - 1.80 (m, 8H), 1.45 (s, 6H).
화합물 311, 333 및 334를 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 BB
화합물 315 및 화합물 316의 합성
N-((1r,4R)-4-메톡시사이클로헥실)-6-((1s,4S)-4-메톡시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드 및 N,6-비스((1r,4R)-4-메톡시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드의 제조
단계 1: 메틸 2-클로로-6-(4-메톡시사이클로헥스-1-엔-1-일)피리미딘-4-카복실레이트의 제조. 1,4-디옥산(7.5 mL) 중 메틸 2,6-디클로로피리미딘-4-카복실레이트(600 mg, 2.90 mmol)의 용액에 PdCl2dppf(106 mg, 0.15 mmol) 및 2-(4-메톡시사이클로헥스)-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(690 mg, 2.90 mmol)에 이어 물(2.5 mL) 중 삼염기성 인산칼륨(1.23 g, 5.80 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃ 오일조에서 2.5시간 동안 교반하고 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하고 10% MeOH/DCM을 사용하여 실리카 겔로 직접 정제하여 메틸 2-클로로-6-(4-메톡시사이클로헥스-1-엔-1-일)피리미딘-4-카복실레이트(485 mg, 1.72 mmol, 59%)를 회백색 고체로 생성하였다. LRMS (ESI) m/z 283.0 (M+H).
단계 2: 메틸 6-(4-메톡시사이클로헥스-1-엔-1-일)-2-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트의 제조. 디메틸포름아미드(5 mL) 중 메틸 2-클로로-6-(4-메톡시사이클로헥스-1-엔-1-일)피리미딘-4-카복실레이트(485 mg, 1.72 mmol)의 용액에 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다졸(375 mg, 1.80 mmol), 탄산칼륨(474 mg, 3.43 mmol) 및 PdCl2dppf(63 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 바이알의 마개를 닫고 120℃ 가열 블록 상에서 40분 동안 교반하고 냉각하고 DCM으로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하고 농축하고 10% MeOH/DCM을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 직접 정제하여 메틸 6-(4-메톡시사이클로헥스-1-엔-1-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트(248 mg, 0.78 mmol, 44%)를 회백색 고체로 얻었다. LRMS (ESI) m/z 329.0 (M+H).
단계 3: 메틸 6-(4-메톡시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트의 제조. 메탄올(5 mL) 중 메틸 6-(4-메톡시사이클로헥스-1-엔-1-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트(248 mg, 0.76 mmol)의 용액을 질소로 5분 동안 퍼징하고, 활성탄 상의 5% 팔라듐(248 mg, 0.27 mmol)을 첨가하고, 질소로 5분 동안 퍼징하고, 포름산암모늄(238 mg, 3.78 mmol)을 첨가 하고, 마개를 닫고, 70℃ 오일조에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하고 10% MeOH/DCM을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 직접 정제하여 메틸 6-(4-메톡시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트(134 mg, 0.41 mmol, 54%)를 회백색 고체로 시스 이성질체가 주요 생성물인 부분입체이성질체의 혼합물(1H NMR 기준 약 4:1)로 생성하였다. LRMS (ESI) m/z 331.0 (M+H).
단계 4: 6-(4-메톡시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복실산 하이드로클로라이드의 제조. 1 M 수성 수산화나트륨(1.62 mL, 1.62 mmol) 및 MeOH(1 mL) 중 메틸 6-(4-메톡시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트(134 mg, 0.41 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하고, 3 M HCl로 산성화하고 농축하여 6-(4-메톡시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복실산 하이드로클로라이드(127 mg, 0.40 mmol, 99%)를 부분입체이성질체의 혼합물로서 정량적 수율로 흰색 고체로 생성하였다. LRMS (ESI) m/z 317.0 (M+H).
단계 5: N-((1r,4R)-4-메톡시사이클로헥실)-6-((1s,4S)-4-메톡시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드 및 N,6-비스((1r,4R)-4-메톡시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드의 제조. DMF(1 mL) 중 6-(4-메톡시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복실산 하이드로클로라이드(127 mg, 0.40 mmol) 및 DIEA(0.28 mL, 1.61 mmol)의 용액에 HOBt(81.4 mg, 0.60 mmol), HBTU(228 mg, 0.60 mmol) 및 (1r,4r)-4-메톡시사이클로헥산-1-아민(67 mg, 0.52 mmol)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃에서 1시간 동안, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(20 mL), DCM(20 mL)으로 희석하고 DCM(2 x 20 mL)으로 추출했다. 조합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하고, 0-10% MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 이어 0.1% 포름산을 포함하는 3-40% 물/아세토니트릴의 구배를 사용하여 역상 분취용 HPLC(Phenomenex Gemini 5마이크론 C18 Axia 팩 150 X 21.2 mm 컬럼)로 정제하여 N-((1r,4R)-4-메톡시사이클로헥실)-6-((1s,4S)-4-메톡시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드(54 mg, 0.13 mmol, 31%) 및 N,6-비스((1r,4R)-4-메톡시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드(12 mg, 0.03 mmol, 7%)를 둘 모두 흰색 고체로 생성하였다. N-((1r,4R)-4-메톡시사이클로헥실)-6-((1s,4S)-4-메톡시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드. LRMS (APCI) m/z 428.4 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.47 (p, J = 2.9 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.13 (ddd, J = 14.5, 10.1, 3.8 Hz, 1H), 2.88 (qd, J = 7.4, 3.7 Hz, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.97 - 1.90 (m, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 4H),), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.63 - 1.47 (m, 4H), 1.29 - 1.15 (m, 2H). N,6-비스((1r,4R)-4-메톡시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드. LRMS (APCI) m/z 428.4 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.87 - 3.74 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.22 - 3.07 (m, 2H), 2.80 (tt, J = 11.8, 3.4 Hz, 1H), 2.15 - 2.09 (m, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 4H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.68 - 1.46 (m, 4H), 1.25 (pd, J = 13.2, 3.4 Hz, 4H).
화합물 195 및 300을 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 BC
화합물 199의 합성
N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-카복사미드의 제조
N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-카복사미드의 제조: 화합물 282와 동일한 절차를 사용하여 제조하고 0.1% 포름산을 포함하는 0-40% 물/아세토니트릴의 구배를 사용하여 역상 분취용 HPLC(Phenomenex Gemini 5마이크론 C18 Axia 팩 150 X 21.2 mm 컬럼)로 정제하여 N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘-4-카복사미드(277 mg, 0.27 mmol, 38%)를 흰색 고체로 제공하였다. LRMS (APCI) m/z 400.0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.98 (dd, J = 11.3, 4.2 Hz, 2H), 3.87 - 3.72 (m, 1H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.19 - 3.04 (m, 2H), 2.04 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.92 - 1.71 (m, 6H), 1.62 - 1.44 (m, 2H), 1.31 - 1.17 (m, 2H).
화합물 228, 283, 324 및 339를 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 BD
화합물 295의 합성
N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-(3-메틸옥세탄-3-일)피리미딘-4-카복사미드의 제조
단계 1: 메틸 2-클로로-6-(3-메틸옥세탄-3-일)피리미딘-4-카복실레이트의 제조. Tetrahedron Letters 56 (2015) 4063-4066). 메틸 2-클로로피리미딘-4-카복실레이트(500 mg, 2.90 mmol, 1당량), 3-메틸옥세탄-3-카복실산(1.01 g, 8.69 mmol, 3당량), 질산은(1.97 g, 11.59 mmol, 4당량) 및 과황산암모늄(3.31 g, 14.49 mmol, 5당량)을 아세토니트릴 및 물의 1:1 혼합물(50 mL)에 첨가했다. 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진한 NH4OH(10 mL)를 첨가하여 켄칭하고, 포화 염수 용액(10 mL)으로 희석하고, 실리카를 통해 여과하고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고 중탄산나트륨으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 조정제 생성물을 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔로 정제하여 메틸 2-클로로-6-(3-메틸옥세탄-3-일)피리미딘-4-카복실레이트(0.573 g, 2.36 mmol, 82%)를 회백색 결정성 고체로 얻었다. LRMS (APCI) m/z 243.4 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08 (s, 1H), 4.88 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.69 (s, 3H).
단계 2: 메틸 2-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)-6-(3-메틸옥세탄-3-일)피리미딘-4-카복실레이트의 제조: 메틸 2-클로로-6-(3-메틸옥세탄-3-일)피리미딘-4-카복실레이트(0.573 g, 2.36 mmol, 1당량), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다졸(0.54 g, 2.597 mmol, 1.1당량), 탄산칼륨(0.653 g, 4.72 mmol, 2당량) 및 PdCl2(dppf)(0.173 g, 0.24 mmol, 0.1당량)에 DMF(2 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 가열하고, 감압 하에 농축하고, 10% MeOH/DCM을 사용하는 실리카 겔로 정제하여 메틸 2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-(3-메틸옥세탄-3-일)피리미딘-4-카복실레이트(0.366 g, 1.27 mmol, 54%)를 회백색 고체로 얻었다. LRMS(APCI) m/z 289.1(M+H).
단계 3: 2-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)-6-(3-메틸옥세탄-3-일)피리미딘-4-카복실산의 제조. 메틸 2-(3-메틸이미다졸-4-일)-6-(3-메틸옥세탄-3-일)피리미딘-4-카복실레이트(0.366 g, 1.269 mmol, 1당량)에 MeOH(15 mL)에 이어, 3 M 수성 KOH(0.84 mL, 2.52 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, MeOH에 현탁하고, 여과하여 2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-(3-메틸옥세탄-3-일)피리미딘-4-카복실산(0.115 g, 0.42 mmol, 33%)을 노란색 고체로 얻었다. LRMS (APCI) m/z 275.1 (M+H).
단계 4: N -((1 r ,4 r )-4-메톡시사이클로헥실)-2-(1-메틸 - 1 H- 이미다졸-5-일)-6-(3-메틸옥세탄-3-일)피리미딘-4-카복사미드의 제조. 2-(3-메틸이미다졸-4-일)-6-(3-메틸옥세탄-3-일)피리미딘-4-카복실산(100 mg, 0.37 mmol, 1당량), (1r,4r)-4-메톡시사이클로헥산-1-아민 하이드로클로라이드(0.06 g, 0.37 mmol, 1당량), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.207 g, 0.55 mmol, 1.5당량) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(0.074 g, 0.55 mmol, 1.5당량)에 DMF(4 mL)를 첨가하였다. DIEA(0.637 mL, 3.65 mmol, 10당량)을 첨가하고 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성물을 5-100% ACN/물로부터의 40분 구배로 역상 HPLC(Phenomenex Gemini 5-미크론 C18 Axia 팩 150 X 21.2 mm 컬럼)를 사용하여 정제하여 N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-6-(3-메틸옥세탄-3-일)피리미딘-4-카복사미드(36 mg, 0.093 mmol, 26%)을 흰색 고체로 얻었다. LRMS (APCI) m/z 386.2 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.75 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.93 (d, 2H), 4.58 (d, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.88 - 3.75 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 2.04 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.55 (q, J = 13.0 Hz, 2H), 1.24 (q, J = 12.9 Hz, 2H).
화합물 196, 327, 342, 352 및 353을 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 BE
화합물 331의 합성
6-(4,4-디플루오로-1-하이드록시사이클로헥실)-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드의 제조
단계 1: 메틸 6-(4,4-디플루오로-1-하이드록시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트의 제조. 이소프로필 알코올(1.4 mL) 및 DCM(0.1 mL) 중 메틸 6-(4,4-디플루오로사이클로헥스-1-엔-1-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트(142 mg, 0.43 mmol)의 용액에 페닐 실란(0.11 mL, 0.85 mmol) 및 Mn(dpm)3(25.7 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 개방하여 1시간 동안 교반하고, 물(10 mL), 포화 중탄산나트륨(5 mL), DCM(10 mL)으로 희석하고, DCM(2 x 20 mL)으로 추출했다. 조합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하고, 10% MeOH/DCM을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-(4,4-디플루오로-1-하이드록시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트(67 mg, 0.19 mmol, 45%)를 회백색 고체로 생성하였다. LRMS (ESI) m/z 353.0 (M+H).
단계 2: 6-(4,4-디플루오로-1-하이드록시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복실산 하이드로클로라이드의 제조. 메틸 6-(4,4-디플루오로-1-하이드록시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트(67 mg, 0.19 mmol) 및 1 M 수성 수산화나트륨(0.57 mL, 0.57 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 3 M 수성 염산(0.32 mL, 0.95 mmol)으로 산성화하고 농축하여 6-(4,4-디플루오로-1-하이드록시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복실산 하이드로클로라이드(71 mg, 0.19 mmol, 99.6%)를 정량적 수율로 산출하였다. LRMS (ESI) m/z 339.0 (M+H).
단계 3: 6-(4,4-디플루오로-1-하이드록시사이클로헥실)-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드의 제조. DMF(1 mL) 중 6-(4,4-디플루오로-1-하이드록시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복실산 하이드로클로라이드(71 mg, 0.19 mmol) 및 DIEA(0.13 mL, 0.76 mmol)의 용액에 (1r,4r)-4-메톡시사이클로헥산-1-아민 하이드로클로라이드(94 mg, 0.57 mmol), HOBt(58 mg, 0.38 mmol) 및 HBTU(144 mg, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(10 mL), 포화 중탄산나트륨(5 mL), DCM(10 mL)으로 희석하고 DCM(2 x 20 mL)으로 추출했다. 조합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하고, 0.1% 포름산을 포함하는 3-40% 물/아세토니트릴의 구배를 사용하여 역상 분취용 HPLC(Phenomenex Gemini 5마이크론 C18 Axia 팩 150 X 21.2 mm 컬럼)로 정제하여 6-(4,4-디플루오로-1-하이드록시사이클로헥실)-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드(19 mg, 0.04 mmol, 22%)를 회백색 고체로 생성하였다. LRMS (ESI) m/z 450.0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 2.29 - 2.11 (m, 4H), 2.08 - 1.95 (m, 4H), 1.81 (dd, J = 32.1, 11.3 Hz, 4H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 1.30 - 1.18 (m, 2H).
화합물 193, 194, 322, 325, 328, 329 및 335를 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 BF
화합물 321의 합성
5-메틸-2-(3-메틸이미다졸-4-일)-N-[(1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실]피리미딘-4-카복사미드의 제조
단계 1: 2-클로로-5-메틸- N -[(1 r ,4 r )-4-하이드록시사이클로헥실]피리미딘-4-카복사미드의 제조: 2-클로로-5-메틸피리미딘-4-카복실산 및 트랜스-4-아미노사이클로헥산올로 시작하여, 아미드 커플링을 화합물 256과 동일한 방식으로 수행하였다.
단계 2: 5-메틸-2-(3-메틸이미다졸-4-일)- N -[(1 r ,4 r )-4-하이드록시사이클로헥실]피리미딘-4-카복사미드의 제조. 2-클로로-5-메틸-N-[(1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실]피리미딘-4-카복사미드(0.257 g, 0.95 mmol)를 DMF(2 mL)에 용해시켰다. 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다졸(0.218 g, 1.05 mmol), 탄산칼륨(0.263 g, 1.91 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.070 g, 0.095 mmol)을 첨가하고 반응물을 120℃에서 30분 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각하고, DCM(30 mL)으로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 생성물을 10% MeOH/DCM으로의 구배를 사용하여 실리카 겔로 정제한 후, 두 상 모두에서 40분 구배에 걸쳐 포름산을 포함하는 0-100% ACN/물을 사용하는 역상 HPLC(Phenomenex Gemini 5-마이크론 C18 컬럼)로 2회 정제하여, 5-메틸-2-(3-메틸이미다졸-4-일)-N-[(1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실]피리미딘-4-카복사미드(0.01 g, 0.032 mmol, 3%)를 흰색 고체로 생성하였다. LRMS (APCI) m/z 316.0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.78 (s, 1H), 8.48 - 8.40 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 7.4, 3.2 Hz, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.89 - 1.77 (m, 4H), 1.47 - 1.19 (m, 4H).
실시예 BG
화합물 244의 합성
N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-6-(1H-이미다졸-1-일)-4-(2-메톡시에톡시)피콜린아미드의 제조
단계 1: 2,6-디클로로-4-(2-메톡시에톡시)피리딘의 제조: DMSO(10 mL) 중 2,6-디클로로피리딘-4-올(1.0 g, 6.10 mmol) 및 탄산칼륨(1.27 g, 9.15 mmol)의 교반 용액에 2-브로모에틸 메틸 에테르(932 mg, 6.71 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하고, 실온으로 냉각하고 EtOAc(60 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수(20 mL)로 2회 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에 농축하여 미정제 2,6-디클로로-4-(2-메톡시에톡시)피리딘(1.3, 5.85 mmol)을 노란색 오일로 산출하였다. LRMS (ES) m/z 222 (M+H).
단계 2: 2-클로로-6-(1 H -이미다졸-1-일)-4-(2-메톡시에톡시)피리딘의 제조: 화합물 210과 동일한 구리 커플링 조건을 사용하여 제조하고 물(0.05% NH4HCO3)/MeCN(2:1)으로 용출하며 C18 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 2-클로로-6-(1H-이미다졸-1-일)-4-(2-메톡시에톡시)피리딘(600 mg, 2.36 mmol, 37%)을 노란색 고체로 산출하였다. LRMS (ES) m/z 254(M+H).
단계 3: 메틸 6-(1 H -이미다졸-1-일)-4-(2-메톡시에톡시)피콜리네이트의 제조: 화합물 347에 대해 기재된 바와 동일한 카보닐화 절차를 사용하여 제조하고 물(0.05% NH4HCO3)/MeCN(1:1)으로 용출하며 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-(1H-이미다졸-1-일)-4-(2-메톡시에톡시)피콜리네이트(600 mg, 2.16 mmol, 94%)를 노란색 고체로 산출하였다. LRMS (ES) m/z 278 (M+H).
단계 4: 6-(1 H -이미다졸-1-일)-4-(2-메톡시에톡시)피콜린산 HCl의 제조: HCl(6 mL, 4 M) 중 메틸 6-(1H-이미다졸-1-일)-4-(2-메톡시에톡시)피콜리네이트(580 mg, 2.09 mmol)의 용액을 18시간 동안 80℃에서 교반하고, 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하여 조정제 6-(1H-이미다졸-1)-일)-4-(2-메톡시에톡시)피콜린산 HCl(680 mg, 2.58 mmol)을 회백색 고체로 산출하였다. LRMS (ES) m/z 264 (M+H).
단계 5: N- (6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-6-(1 H -이미다졸-1-일)-4-(2-메톡시에톡시)피콜린아미드의 제조. 화합물 191과 동일한 아미드 결합 커플링 조건을 사용하여 제조하고 하기 조건을 사용하여 분취용-HPLC: (SHIMADZU HPLC) 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상, 물(10 mmol/L NH4HCO3) 및 ACN(7분 내에 33% ACN에서 63%까지)로 정제하여 N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-6-(1H-이미다졸-1-일)-4-(2-메톡시에톡시)피콜린아미드(146 mg, 0.37 mmol, 74%)를 흰색 고체로 산출하였다. LRMS (ES) m/z 390 (M+H). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 9.21 - 9.12 (m, 2H), 8.50 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 2H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.97 (t, J = 55.1 Hz, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 2H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 3.33 (s, 3H).
화합물 187, 221, 225, 226 및 245를 아래 표에 제공된 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 BH
화합물 303의 합성
3-메톡시-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피라진-2-카복사미드의 제조
단계 1: 메틸 3-메톡시-6-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)피라진-2-카복실레이트의 제조. DMF(4 mL) 중 메틸 6-브로모-3-메톡시피라진-2-카복실레이트(100 mg, 0.40 mmol)의 용액에 탄산칼륨(112 mg, 0.81 mmol), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다졸(93 mg, 0.45 mmol) 및 PdCl2dppf(30 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 퍼징하고, 밀봉된 튜브에서 120℃에서 30분 동안 가열하고, DCM으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하고, 10% MeOH/DCM을 사용하는 실리카 겔로 정제했다. 추가 메틸 6-브로모-3-메톡시피라진-2-카복실레이트(500 mg, 2.02 mmol)로 시작하여 절차를 반복하여 메틸 3-메톡시-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피라진-2-카복실레이트(472 mg, 1.90 mmol, 78%)를 회백색 고체로 생성하고 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LRMS (APCI) m/z 249.1 (M+H).
단계 2: 3-메톡시-6-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)피라진-2-카복실산 하이드로클로라이드의 제조. 3 M 염산(3 mL) 중 메틸 3-메톡시-6-(3-메틸이미다졸-4-일)피라진-2-카복실레이트(463 mg, 1.87 mmol)의 용액을 밀봉된 바이알에서 100℃에서 30분 동안 교반했다. 반응물을 감압 하에 농축하여 3-메톡시-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피라진-2-카복실산 하이드로클로라이드(406 mg, 1.87 mmol)을 황갈색 고체로 산출하고 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용했다. LRMS (ESI) m/z 235.1 (M+H).
단계 3: 3-메톡시 -N- ((1 r ,4 r )-4-메톡시사이클로헥실)-6-(1-메틸 - 1 H- 이미다졸-5-일)피라진-2-카복사미드의 제조. DMF(1 mL) 중 3-메톡시-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피라진-2-카복실산 하이드로클로라이드(125 mg, 0.46 mmol) 및 DIEA(0.32 mL, 1.847 mmol)의 용액에 HOBt(127 mg, 0.83 mmol), HBTU(316 mg, 0.83 mmol) 및 (1r,4r)-4-메톡시사이클로헥산-1-아민(120 mg, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉된 튜브에서 50℃에서 5시간 동안 가열하고, 물(20 mL)로 희석하고 DCM(2 x 30 mL)으로 추출했다. 조합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하고, 0-10% MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카 겔에 이어, 0.1% 포름산을 포함하는 3-40% 물/아세토니트릴의 구배로 역상 분취용 HPLC(Phenomenex Gemini 5마이크론 C18 Axia 팩 150 X 21.2 mm 컬럼)로 정제하여 3-메톡시-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피라진-2-카복사미드(20 mg, 0.06 mmol, 13%)를 생성하였다. LRMS (APCI) m/z 346.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H). 1.39 - 1.17 (m, 4H).
실시예 BI
화합물 279의 합성
3-메톡시-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피라진-2-카복사미드의 제조
3-메톡시-6-(1-메틸 - 1 H- 이미다졸-5-일)- N- (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피라진-2-카복사미드의 제조. DMF(1 mL) 중 3-메톡시-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피라진-2-카복실산 하이드로클로라이드(147 mg, 0.54 mmol) 및 DIEA(0.38 mL, 2.17 mmol)의 용액에 HOBt(125 mg, 0.82 mmol), HBTU(309 mg, 0.82 mmol) 및 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민(133 mg, 0.82 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉된 튜브에서 70℃에서 16시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 물(10 mL)로 희석하고 DCM(2 x 30 mL)으로 추출했다. 조합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하고, 0-10% MeOH/DCM 구배를 사용하여 실리카로 2회 정제하여 3-메톡시-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피라진-2-카복사미드(44 mg, 0.12 mmol, 21%)를 회백색 고체로 생성하였다. LRMS (ESI) m/z 379.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.13 (s, 1H), 9.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.58 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.91 (s, 3H).
실시예 BJ
화합물 298의 합성
N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피라진-2-카복사미드의 제조
단계 1: 메틸 3-메틸-6-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)피라진-2-카복실레이트의 제조. DMF(4 mL) 중 메틸 6-클로로-3-메틸피라진-2-카복실레이트(400 mg, 2.14 mmol)의 용액에 탄산칼륨(592.5 mg, 4.29 mmol), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다졸(490.6 mg, 2.36 mmol) 및 PdCl2dppf(156.8 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 퍼징하고 120℃에서 밀봉된 튜브에서 30분 동안 교반하고 실온으로 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하고 0-10% MeOH/DCM 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피라진-2-카복실레이트(407 mg, 1.75 mmol, 82%)를 황갈색 고체로 산출하였다. 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LRMS (ESI) m/z 233.1 (M+H).
단계 2: 3-메틸-6-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)피라진-2-카복실산 하이드로클로라이드의 제조. 1 M 수산화나트륨(5.25 mL, 5.25 mmol) 중 메틸 3-메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피라진-2-카복실레이트(407 mg, 1.75 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하고 0.1% 포름산을 포함하는 0-100% 물/아세토니트릴의 구배로 용출하며 C18 컬럼 크로마토그래피로 직접 정제했다. 생성물을 3 M 염산(1.75 mL, 5.25 mmol)에 용해시키고 농축하여 3-메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피라진-2-카복실산 하이드로클로라이드(446 mg, 1.75 mmol, 99.9%)를 회백색 고체로 정량적 수율로 생성하였다. LRMS (ESI) m/z 219.1 (M+H).
단계 3: N- ((1 r ,4 r )-4-메톡시사이클로헥실)-3-메틸-6-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)피라진-2-카복사미드의 제조. DMF(1 mL) 중 3-메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피라진-2-카복실산 하이드로클로라이드(117 mg, 0.46 mmol) 및 DIEA(0.32 mL, 1.83 mmol)의 용액에 HOBt(105 mg, 0.69 mmol), HBTU(261 mg, 0.69 mmol) 및 (1r,4r)-4-메톡시사이클로헥산-1-아민(84 mg, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 물(5 mL), 포화 중탄산나트륨(20 mL)으로 희석하고 DCM(2 x 30 mL)으로 추출했다. 조합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하고, 0-10% MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 이어 0.1% 포름산을 포함하는 3-40% 물/아세토니트릴의 구배로 역상 분취용 HPLC(Phenomenex Gemini 5마이크론 C18 Axia 팩 150 X 21.2 mm 컬럼)로 정제하여, N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-3-메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피라진-2-카복사미드(12 mg, 0.04 mmol, 8% 수율)를 흰색 고체로 생성하였다. LRMS (ESI) m/z 330.0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.83 - 3.71 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.01 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.45 - 1.32 (m, 2H), 1.30 - 1.18 (m, 2H).
실시예 BK
화합물 296의 합성
3-메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피라진-2-카복사미드의 제조
3-메틸-6-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일) -N- (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피라진-2-카복사미드의 제조. DMF(1 mL) 중 3-메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피라진-2-카복실산 하이드로클로라이드(100 mg, 0.39 mmol) 및 DIEA(0.27 mL, 1.57 mmol)의 용액에 HOBt(90 mg, 0.59 mmol), HBTU(223 mg, 0.59 mmol) 및 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민(127 mg, 0.79 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 여과하고, 0.1% 포름산을 포함하는 3-40% 물/아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취용 HPLC(Phenomenex Gemini 5마이크론 C18 Axia 팩 150 X 21.2 mm 컬럼)에 이어 0-10% MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피라진-2-카복사미드(29 mg, 0.08 mmol, 20%)를 흰색 고체로 생성하였다. LRMS (ESI) m/z 363.0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.79 (s, 3H).
실시예 BL
화합물 318의 합성
3-아미노-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피라진-2-카복사미드의 제조
단계 1: 메틸 3-아미노-6-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)피라진-2-카복실레이트의 제조. DMF(5 mL) 중 메틸 3-아미노-6-브로모피라진-2-카복실레이트(500 mg, 2.16 mmol)의 용액에 탄산칼륨(596 mg, 4.31 mmol), PdCl2dppf(158 mg, 0.22 mmol) 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다졸(493 mg, 2.37 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 30분 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, DCM(20 mL)으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하고 0-10% MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-아미노-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피라진-2-카복실레이트(502 mg, 2.15 mmol, 99.9%)를 황갈색 고체로 생성하였다.
단계 2: 3-아미노-6-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)피라진-2-카복실산 하이드로클로라이드의 제조. 메틸 3-아미노-6-(3-메틸이미다졸-4-일)피라진-2-카복실레이트(360 mg, 1.54 mmol) 및 1 M 수산화나트륨(4.6 mL, 4.63 mmol)의 용액을 실온에서 20분 동안 교반하고, 감압 하에 농축하고, 3 M 염산(2.05 mL, 6.17 mmol)으로 산성화하고 농축하여 3-아미노-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피라진-2-카복실산 하이드로클로라이드(338 mg, 1.54 mmol, 99.9%)를 황갈색 고체로 정량적 수율로 생성하였다. LRMS (ESI) m/z 220.0 (M+H).
단계 3: 3-아미노 -N- ((1 r ,4 r )-4-메톡시사이클로헥실)-6-(1-메틸 - 1 H- 이미다졸-5-일)피라진-2-카복사미드의 제조. DMF(3 mL) 중 3-아미노-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피라진-2-카복실산 하이드로클로라이드(150 mg, 0.68 mmol) 및 DIEA(0.48 mL, 2.74 mmol)의 용액에 (1r,4r)-4-메톡시사이클로헥산-1-아민(114.9 mg, 0.89 mmol), HOBt(138.7 mg, 1.03 mmol) 및 HBTU(389.3 mg, 1.02 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 여과하고, 0.1% 포름산을 포함하는 3-40% 물/아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 분취용 HPLC(Phenomenex Gemini 5마이크론 C18 Axia 팩 150 X 21.2 mm 컬럼)에 이어, 0-10% MeOH/DCM 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피, 그 후 상기와 동일한 조건을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 3-아미노-N-((1r,4r)-4-메톡시사이클로헥실)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피라진-2-카복사미드(39 mg, 0.12 mmol, 17%)를 흰색 고체로 생성하였다. LRMS (ESI) m/z 331.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.10 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.46 (q, J = 12.5 Hz, 2H), 1.24 (q, J = 12.1 Hz, 2H).
실시예 BM
화합물 314의 합성
3-아미노-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피라진-2-카복사미드의 제조
3-아미노-6-(1-메틸 - 1 H- 이미다졸 - 5-일) -N- (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피라진-2-카복사미드의 제조. DMF(1.5 mL) 중 3-아미노-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피라진-2-카복실산 하이드로클로라이드(150 mg, 0.68 mmol) 및 DIEA(0.48 mL, 2.73 mmol)의 용액에 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민(222 mg, 1.37 mmol), HOBt(139 mg, 1.02 mmol) 및 HBTU(389 mg, 1.02 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 여과하고, 0.1% 포름산을 포함하는 3-40% 물/아세토니트릴 구배를 사용하는 역상 분취용 HPLC(Phenomenex Gemini 5마이크론 C18 Axia 팩 150 X 21.2 mm 컬럼)로 정제하여 3-아미노-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)피라진-2-카복사미드(14 mg, 0.04 mmol, 6%)를 흰색 고체로 생성하였다. LRMS (APCI) m/z 364.4 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.79 (s, 1H), 9.15 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 8.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 3H), 4.10 (s, 3H).
실시예 BN
화합물 357의 합성
N-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-카복사미드의 제조
화합물 249와 동일한 방식으로 합성하여 N-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-2-카복사미드(143 mg, 0.44 mmol, 37% 수율)를 흰색 고체로 제공하였다. LRMS (APCI) m/z 324.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.65 (s, 1H), 9.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 1.44 (s, 6H).
실시예 BO
화합물 357의 합성
N-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드의 제조
화합물 250과 동일한 방식으로 합성하여 N-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드(90 mg, 0.27 mmol, 22% 수율)를 흰색 고체로 제공하였다. LRMS (APCI) m/z 338.1 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 (s, 1H), 8.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 - 7.88 (m, 4H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 1.43 (s, 6H).
하기 화합물을 본원에 기재된 합성 절차에 따라 또는 적절한 시약을 사용하는 유사한 합성 절차를 사용하여 제조하였다.
생물학적 실시예
생물학적 실시예 B-1
본원에 기재된 화합물을 단백질 CD38에 의한 NAD+의 가수분해를 억제하는 이의 능력에 대해 검정하였다. 인간 및 마우스 재조합 효소 검정은 완충된 무세포 시스템에서 재조합 효소 및 기질을 사용하여 화합물에 의한 효소 활성의 억제를 측정한다. 검정 조건은 세포 환경을 밀접하게 모방한다. NAD+의 가수분해를 검출하기 위한 검정을 사용하여 용량 반응을 측정했다. 모든 실험은 384-웰 형식으로 수행하였다. 일반적으로, 다양한 농도의 시험 화합물을 함유하는 0.1 μL의 DMSO를 10 μL의 효소 시약 용액과 혼합했다. NAD+ 기질을 함유한 용액 10 μL를 첨가하여 효소 반응을 개시했다. 먼저 알코올 탈수소효소를 사용하여 NAD+를 NADH로 전환한 다음 생성된 NADH를 사용하여 레사주린을 형광 생성물 레조루핀으로 환원함으로써 남은 NAD+의 후속 검출을 결정하였다. 최종 검정 조건은 하기와 같았다: 50 mM HEPES, pH 7.5, 1 mM CHAPS, 1 mM EDTA 중 0.4 nM 인간 CD38 및 62.5 μM NAD+. 상온에서 60분 인큐베이션 후, 50 mM HEPES, pH 7.5, 0.2 mg/ml BSA 중 10 μL의 120 mM 에탄올 + 20 U/ml 알코올 탈수소효소 + 30 mM 세미카바지드 + 0.03 mM CD38 억제제를 첨가하고 상온에서 15분 동안 인큐베이션했다. 그런 다음 10 μl 0.32 mM NaOH를 첨가하여 ADH 반응을 중단시킨 후(플레이트를 상온에서 15분 동안 인큐베이션함) 200 mM 트리스-HCl, pH 7.7 중 30 μL의 0.05 mM 레자주린 + 1000 mU/ml 디아포라제를 상온에서 15분 동안 첨가했다. EnVision 플레이트 판독기를 사용하여 플레이트의 형광을 판독했다(여기/방출 = 540 nm/590 nm). 화합물의 효능 측정을 정량하고 IC50(50% 활성을 억제하는 화합물의 농도)으로 나타낸다. 결과를 표 4에 나타낸다. 표 4에서 "화합물 번호"는 표 1의 화합물 번호에 상응함을 주지한다.
생물학적 실시예 B-2
본원에 기재된 화합물을 또한 세포성 NAD 수준을 조절하는 화합물의 능력을 측정하는, 세포성 CD38 검정에서 천연 세포 환경에서의 내인성 CD38을 억제하는 이의 능력에 대해 검정하였다. 백혈병 HL60 세포를 95% 공기 및 5% CO2의 분위기의 가습 인큐베이터에서 37℃에서 10% 소 태아 혈청과 함께 RPMI 배지에서 성장시켰다. 검정은 384웰 Corning™ 멀티웰 플레이트에 웰당 20000개 세포의 밀도로 배양 배지에 20 μL의 HL60 세포를 플레이팅하여 개시하였다. Labcyte Echo Liquid Handlers를 사용하여 DMSO 중 화합물을 120 nL의 부피로 플레이트에 첨가했다. 검정 배지 중 120 nM 전체-트랜스 레티노산 용액 5 μL를 각 웰에 첨가한다. 그런 다음 플레이트를 24시간 동안 인큐베이션한다. 100 mM 트리스-HCl, 30 mM EDTA, pH 8.4 중 0.2 U/mL 디아포라제 효소, 40 uM 레자주린, 10 uM FMN, 0.8 U/mL 알코올 탈수소효소, 3% 에탄올, 0.4 mg/mL 소 혈청 알부민, 0.2% Triton X-100을 함유하는 판독 용액 50 μL. 상온에서 60분 인큐베이션 후 EnVision 플레이트 판독기를 사용하여 플레이트의 형광을 판독했다(여기/방출 = 540 nm/590 nm). 결과를 표 5에 나타낸다. 표 5에서 "화합물 번호"는 표 1의 화합물 번호에 상응함을 주지한다.
생물학적 실시예 B-3
노화된 C57BL/6 마우스에 대한 화합물 148의 경구 투여 후 마우스 조직 내 니코틴아미드의 조직 수준
0.1% Tween 80/0.5% HPMC 또는 0.1% Tween 80/0.5% HPMC와 함께 제조된 화합물 148을 72주령 수컷 C57BL/6J 마우스에 100 mg/kg BID로 경구 투여했다. 3차 투여 4시간 후, 각 마우스를 안락사시키고 조직을 수집하였다.
전혈을 수집하여 사전 냉각된 K2EDTA 마이크로테이너 튜브에 넣고 3-4회 회전시켜 항응고제 혼합을 확실히 하였다. 전혈 수집으로부터의 분취물을 10배 부피의 0.5 M PCA(과염소산)에 첨가하고 3-4회 뒤집어 잘 섞은 후 드라이아이스 상에서 냉동하였다. 혈액 수집을 위한 심장 천자 후 이소플루란 하에서 하기 조직: 심장, 간엽, 이어서 뇌를 이 순서대로 수확했다. 모든 조직을 사전 냉각된 동결 클램프를 사용하여 처리하였다. 냉동된 조직을 사전 냉동된 표지가 붙은 2 mL 에펜도르프 튜브에 넣었다. 조직을 처리할 때까지 -80℃에서 보관하였다. 처리 시, 각 조직을 냉동 상태에서 냉동분쇄하여 분말을 형성했다. 냉동된 분말화 조직의 무게를 측정하여 사전 냉동된 튜브에 넣었다. 조직 중량당 대략 10배 부피의 0.5 M PCA를 튜브에 첨가한 후 분석할 때까지 냉동하였다. 분석 시 혈액 및 조직 샘플을 얼음 상에서 해동한 후 TissueLyzer를 통해 균질화했다. 샘플을 원심분리하고 상청액을 수집 및 여과하고, LC/MS를 사용하여 샘플 상청액에서 니코틴아미드 농도를 측정했다. 각 조직의 니코틴아미드 농도를 도 1에 나타낸다.
도 1의 결과는 화합물 148을 사용한 처리가 마우스 혈액, 심장, 뇌 및 간 조직에서 니코틴아미드 수준을 감소시킴을 표시하였다.
생물학적 실시예 B-4
CYP450 효소의 직접적 및 시간 의존적 억제의 시험관내 측정
직접 억제: 시험 화합물에 의한 CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 및 3A4의 직접적 억제 가능성을 표준 방법을 사용하여 시험관내 인간 간 마이크로솜(HLM)에서 평가하였다(Grimm et al, "The Conduct of in Vitro Studies to Address Time-Dependent Inhibition of Drug-Metabolizing Enzymes: A Perspective of the Pharmaceutical Research and Manufacturers of America", Drug Metabolism and Disposition, 37 (7): 1355, 2009). 3A4의 경우, 미다졸람 및 테스토스테론 둘 모두를 프로브로 사용하여 활성%를 측정했다. 3, 10 및 50 μM의 각 화합물을 HLM, NADPH 및 CYP 동종효소 특이적 프로브 기질과 함께 37℃에서 인큐베이션했다. 프로브 기질 대사의 억제를 LC/MS/MS를 사용하여 정량하였다. 각 P450 효소의 억제를 억제되지 않은 대조군(= 100% 활성)과 비교하여 마커 대사산물 형성 활성의 감소 백분율로 측정하였다. 개별 CYP 동종효소에 특이적인 알려진 화학적 억제제를 양성 대조군으로 병행하여 평가했으며 이들 화합물은 공개된 결과와 일치하는 CYP 억제를 생성했다(Walsky & Obach RS. "Validated assays for human cytochrome P450 activities". Drug Metab Dispos. 32(6):647-60, 2004). 결과를 표 6 및 7에 나타낸다. 표 6 및 7에서 "화합물 번호"는 표 1의 화합물 번호에 상응함을 주지한다.
비교 화합물 A는 WO2021/207186에 기재되어 있으며 하기 구조를 갖는다:
시간 의존적 억제: 주요 인간 시토크롬 P450 동종효소에 대한 시험 화합물의 시간 의존적 억제 가능성의 평가를 표준 방법을 사용하여 수행하였다(Grimm et al, "The Conduct of in Vitro Studies to Address Time-Dependent Inhibition of Drug-Metabolizing Enzymes: A Perspective of the Pharmaceutical Research and Manufacturers of America", Drug Metabolism and Disposition, 37 (7): 1355, 2009). 풀링된 인간 마이크로솜 및 선택적 CYP 프로브 기질을 7가지 인간 간 시토크롬 P450 동종효소(CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 및 3A4)의 시간 의존적 억제제로 0.1 내지 30 μM의 시험 화합물의 시험관내 평가를 위해 사용하였다. 각 화합물을 37℃에서 NADPH를 포함하고 및 포함하지 않고 30분 동안, 그리고 잠재적인 시간 의존적 억제의 평가를 위해 0분 사전 인큐베이션했다. LC-MS/MS를 사용하여 대사산물 형성을 정량했다. 각 조건에서 IC50을 계산한 후 임의의 시간 의존적 억제의 발생을 30분 사전 인큐베이션 + NADPH 및 0분 사전 인큐베이션 사이의 IC50 변화 배율로 표현했다. 화합물 148은 0분 사전 인큐베이션에서 각각 10 μM, 26.2 μM 및 13.7 μM의 IC50으로 1A2, 2B6 및 2D6에 대한 가역적 억제를 나타냈다. IC50 변화는 모든 동종효소에서 1.5배 이하였으므로 화합물 148은 시간 의존적 억제의 어떠한 표시도 나타내지 않았다. 결과를 표 8 및 9에 나타낸다. 표 8 및 9에서 "화합물 번호"는 표 1의 화합물 번호에 상응함을 주지한다.

Claims (52)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 (I)]

    식 중,
    X1은 N 또는 CH이고;
    X2는 N 또는 C(Rx)이고, Rx는 H, 할로 또는 C1-6 알킬이고;
    X3은 N 또는 C(Ry)이고, Ry는 H, -OH, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, 또는 C1-6 알킬이고,
    Ry의 C1-6 알콕시는 하나 이상의 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ry의 C3-10 사이클로알킬은 하나 이상의 할로, C1-6 알콕시, 또는 -OH로 임의로 치환되고, Ry의 3-10원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 임의로 치환되고, Ry의 C1-6 알킬은 하나 이상의 할로 또는 -OH로 임의로 치환되고;
    X4는 N 또는 C(Rz)이고, Rz는 H, 할로, -NH2, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬이고;
    단 X1, X2, X3 및 X4 중 최대 2개는 N이고;
    는
    (i) 하나 이상의 -C(O)-NH2로 임의로 치환되는 , 또는
    (ii) 하나 이상의 C1-6 알킬로 임의로 치환되는 , 또는
    (iii) , 또는
    (iv) 이고;
    는
    (i) C4-9 사이클로알킬로서, 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고, 각 Ra는 독립적으로 -OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -C(O)-C1-6 알콕시, -NH(C1-6 할로알킬), 페닐, 페녹시 또는 피리디닐이고,
    Ra의 C1-6 알콕시는 하나 이상의 할로, 페닐 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 C1-6 알킬은 하나 이상의 -OH 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 페닐은 하나 이상의 할로 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 피리디닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, C4-9 사이클로알킬, 또는
    (ii) 4-9원 헤테로사이클릴로서, 하나 이상의 Rb로 임의로 치환되고, 각 Rb는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 옥소, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알콕시, 또는 페닐이고, Rb의 페닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, 4-9원 헤테로사이클릴, 또는
    (iii) 페닐로서, 하나 이상의 할로로, 또는 -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬로 임의로 치환되는, 페닐, 또는
    (iv) 피리디닐로서, 하나 이상의 할로, C1-6 할로알킬, 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시, -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 -O-C3-10 사이클로알킬로 임의로 치환되는, 피리디닐이고,
    단 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염은 표 1X, 표 2X, 표 3X, 표 4X, 표 5X, 또는 표 6X의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, X1, X2, X3 및 X4 중 최대 2개가 N이고, X1, X2, X3 및 X4 중 최대 3개가 N이 아닌 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 화합물이 화합물 2-7, 9, 11, 12, 14-19, 22-24, 27, 29, 31, 33-36, 38-49, 51-55, 57, 58, 60-70, 72-79, 81-155 및 158-358, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 화학식 (I-A2)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 (I-A2)]

    식 중,
    Rx는 H, 할로 또는 C1-6 알킬이고;
    Ry는 H, -OH, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, 또는 C1-6 알킬이고,
    Ry의 C1-6 알콕시는 하나 이상의 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ry의 C3-10 사이클로알킬은 하나 이상의 할로, C1-6 알콕시, 또는 -OH로 임의로 치환되고, Ry의 3-10원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 임의로 치환되고, Ry의 C1-6 알킬은 하나 이상의 할로 또는 -OH로 임의로 치환되고;
    는
    (i) 하나 이상의 -C(O)-NH2로 임의로 치환되는 , 또는
    (ii) 하나 이상의 C1-6 알킬로 임의로 치환되는 , 또는
    (iii) , 또는
    (iv) 이고;
    는
    (i) C4-9 사이클로알킬로서, 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고, 각 Ra는 독립적으로 -OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -C(O)-C1-6 알콕시, -NH(C1-6 할로알킬), 페닐, 페녹시 또는 피리디닐이고,
    Ra의 C1-6 알콕시는 하나 이상의 할로, 페닐 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 C1-6 알킬은 하나 이상의 -OH 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 페닐은 하나 이상의 할로 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 피리디닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, C4-9 사이클로알킬, 또는
    (ii) 4-9원 헤테로사이클릴로서, 하나 이상의 Rb로 임의로 치환되고, 각 Rb는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 옥소, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알콕시, 또는 페닐이고, Rb의 페닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, 4-9원 헤테로사이클릴, 또는
    (iii) 페닐로서, 하나 이상의 할로로, 또는 -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬로 임의로 치환되는, 페닐, 또는
    (iv) 피리디닐로서, 하나 이상의 할로, C1-6 할로알킬, 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시, -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 -O-C3-10 사이클로알킬로 임의로 치환되는, 피리디닐임.
  5. 제4항에 있어서, Rx가 H, F, 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, Rx가 H인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Ry가 H, -OH, 메톡시, 2-메톡시에톡시, 메틸, 이소프로필, tert-부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 또는 2-하이드록시프로프-2-일인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Ry가 H, -OH, 하나 이상의 C1-6 알콕시로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 C1-6 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Ry가 H, -OH, 메톡시, 2-메톡시에톡시, 메틸, tert-부틸, 또는 디플루오로메틸인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Ry가 H인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제4항에 있어서, 화합물이 화합물 36, 72-75, 144-150, 188-192, 201-220, 222-224, 231-243, 246, 247, 249-266, 268-276, 278, 284, 290, 293, 294, 297, 299, 301, 302, 304-306, 308, 310, 312, 313, 317, 319, 320, 330, 343, 344, 346, 347, 349-351, 354 및 356-358, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 화학식 (I-A1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 (I-A1)]

    식 중,
    Ry는 H, -OH, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, 또는 C1-6 알킬이고,
    Ry의 C1-6 알콕시는 하나 이상의 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ry의 C3-10 사이클로알킬은 하나 이상의 할로, C1-6 알콕시, 또는 -OH로 임의로 치환되고, Ry의 3-10원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 임의로 치환되고, Ry의 C1-6 알킬은 하나 이상의 할로 또는 -OH로 임의로 치환되고;
    Rz는 H, 할로, -NH2, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬이고;
    는
    (i) 하나 이상의 -C(O)-NH2로 임의로 치환되는 , 또는
    (ii) 하나 이상의 C1-6 알킬로 임의로 치환되는 , 또는
    (iii) , 또는
    (iv) 이고;
    는
    (i) C4-9 사이클로알킬로서, 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고, 각 Ra는 독립적으로 -OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -C(O)-C1-6 알콕시, -NH(C1-6 할로알킬), 페닐, 페녹시 또는 피리디닐이고,
    Ra의 C1-6 알콕시는 하나 이상의 할로, 페닐 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 C1-6 알킬은 하나 이상의 -OH 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 페닐은 하나 이상의 할로 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 피리디닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, C4-9 사이클로알킬, 또는
    (ii) 4-9원 헤테로사이클릴로서, 하나 이상의 Rb로 임의로 치환되고, 각 Rb는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 옥소, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알콕시, 또는 페닐이고, Rb의 페닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, 4-9원 헤테로사이클릴, 또는
    (iii) 페닐로서, 하나 이상의 할로로, 또는 -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬로 임의로 치환되는, 페닐, 또는
    (iv) 피리디닐로서, 하나 이상의 할로, C1-6 할로알킬, 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시, -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 -O-C3-10 사이클로알킬로 임의로 치환되는, 피리디닐이고;
    단 화학식 (I-A1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염은 표 5X의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 아니다.
  13. 제12항에 있어서, 화합물이 화합물 67-70, 78, 79, 81-87, 93, 94, 106-131, 137-142, 151-155, 157-165, 167-178, 181-186, 193-200, 227-230, 248, 267, 277, 280-283, 285-289, 291, 292, 295, 300, 307, 309, 311, 315, 316, 321-329, 331-342, 345, 348, 352, 353 및 355, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 화학식 (I-A1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 (I-A1)]

    식 중,
    Ry는 사이클로헥실 또는 3-10원 헤테로사이클릴이고,
    사이클로헥실은 하나 이상의 할로, C1-6 알콕시, 또는 -OH로 임의로 치환되고, 3-10원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 임의로 치환되고;
    Rz는 H, 할로, -NH2, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬이고;
    는
    (i) 하나 이상의 -C(O)-NH2로 임의로 치환되는 , 또는
    (ii) 하나 이상의 C1-6 알킬로 임의로 치환되는 , 또는
    (iii) , 또는
    (iv) 이고;
    는
    (i) C4-9 사이클로알킬로서, 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고, 각 Ra는 독립적으로 -OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -C(O)-C1-6 알콕시, -NH(C1-6 할로알킬), 페닐, 페녹시 또는 피리디닐이고,
    Ra의 C1-6 알콕시는 하나 이상의 할로, 페닐 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 C1-6 알킬은 하나 이상의 -OH 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 페닐은 하나 이상의 할로 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 피리디닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, C4-9 사이클로알킬, 또는
    (ii) 4-9원 헤테로사이클릴로서, 하나 이상의 Rb로 임의로 치환되고, 각 Rb는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 옥소, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알콕시, 또는 페닐이고, Rb의 페닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, 4-9원 헤테로사이클릴, 또는
    (iii) 페닐로서, 하나 이상의 할로로, 또는 -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬로 임의로 치환되는, 페닐, 또는
    (iv) 피리디닐로서, 하나 이상의 할로, C1-6 할로알킬, 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시, -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 -O-C3-10 사이클로알킬로 임의로 치환되는, 피리디닐임.
  15. 제14항에 있어서, Ry가 또는 인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, Ry가 또는 인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, RZ가 H, F, Cl, -NH2, 메톡시 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, RZ가 H인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제14항에 있어서, 화합물이 화합물 193-200, 227-230, 277, 280-283, 285-289, 291, 292, 300, 316, 322, 324, 327, 331, 332, 334, 336, 337, 339, 342, 345, 348, 352, 353 및 355, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 화학식 (I-A3)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 (I-A3)]

    식 중,
    Rx는 H, 할로 또는 C1-6 알킬이고;
    Rz는 H, 할로, -NH2, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬이고;
    는
    (i) 하나 이상의 -C(O)-NH2로 임의로 치환되는 , 또는
    (ii) 하나 이상의 C1-6 알킬로 임의로 치환되는 , 또는
    (iii) , 또는
    (iv) 이고;
    는
    (i) C4-9 사이클로알킬로서, 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고, 각 Ra는 독립적으로 -OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -C(O)-C1-6 알콕시, -NH(C1-6 할로알킬), 페닐, 페녹시 또는 피리디닐이고,
    Ra의 C1-6 알콕시는 하나 이상의 할로, 페닐 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 C1-6 알킬은 하나 이상의 -OH 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 페닐은 하나 이상의 할로 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 피리디닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, C4-9 사이클로알킬, 또는
    (ii) 4-9원 헤테로사이클릴로서, 하나 이상의 Rb로 임의로 치환되고, 각 Rb는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 옥소, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알콕시, 또는 페닐이고, Rb의 페닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, 4-9원 헤테로사이클릴, 또는
    (iii) 페닐로서, 하나 이상의 할로로, 또는 -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬로 임의로 치환되는, 페닐, 또는
    (iv) 피리디닐로서, 하나 이상의 할로, C1-6 할로알킬, 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시, -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 -O-C3-10 사이클로알킬로 임의로 치환되는, 피리디닐이고;
    단 화학식 (I-A3)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염은 표 6X의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 아니다.
  21. 제20항에 있어서, 화합물이 화합물 55, 88-92, 102-105, 279, 296, 298, 303, 314 및 318, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  22. 화학식 (I-B1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 (I-B1)]

    식 중,
    Rx는 H, 할로 또는 C1-6 알킬이고;
    Ry는 H, -OH, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, 또는 C1-6 알킬이고,
    Ry의 C1-6 알콕시는 하나 이상의 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ry의 C3-10 사이클로알킬은 하나 이상의 할로, C1-6 알콕시, 또는 -OH로 임의로 치환되고, Ry의 3-10원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 임의로 치환되고, Ry의 C1-6 알킬은 하나 이상의 할로 또는 -OH로 임의로 치환되고;
    는
    (i) 하나 이상의 -C(O)-NH2로 임의로 치환되는 , 또는
    (ii) 하나 이상의 C1-6 알킬로 임의로 치환되는 , 또는
    (iii) , 또는
    (iv) 이고;
    는
    (i) C4-9 사이클로알킬로서, 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고, 각 Ra는 독립적으로 -OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -C(O)-C1-6 알콕시, -NH(C1-6 할로알킬), 페닐, 페녹시 또는 피리디닐이고,
    Ra의 C1-6 알콕시는 하나 이상의 할로, 페닐 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 C1-6 알킬은 하나 이상의 -OH 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 페닐은 하나 이상의 할로 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 피리디닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, C4-9 사이클로알킬, 또는
    (ii) 4-9원 헤테로사이클릴로서, 하나 이상의 Rb로 임의로 치환되고, 각 Rb는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 옥소, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알콕시, 또는 페닐이고, Rb의 페닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, 4-9원 헤테로사이클릴, 또는
    (iii) 페닐로서, 하나 이상의 할로로, 또는 -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬로 임의로 치환되는, 페닐, 또는
    (iv) 피리디닐로서, 하나 이상의 할로, C1-6 할로알킬, 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시, -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 -O-C3-10 사이클로알킬로 임의로 치환되는, 피리디닐이고;
    단 화학식 (I-B1)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염은 표 4X의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 아니다.
  23. 제22항에 있어서, 화합물이 화합물 2-7, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  24. 화학식 (I-B3)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 (I-B3)]

    식 중,
    Rx는 H, 할로 또는 C1-6 알킬이고;
    Ry는 H, -OH, C1-6 알콕시, C3-10 사이클로알킬, 3-10원 헤테로사이클릴, 또는 C1-6 알킬이고,
    Ry의 C1-6 알콕시는 하나 이상의 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ry의 C3-10 사이클로알킬은 하나 이상의 할로, C1-6 알콕시, 또는 -OH로 임의로 치환되고, Ry의 3-10원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 C1-6 알킬로 임의로 치환되고, Ry의 C1-6 알킬은 하나 이상의 할로 또는 -OH로 임의로 치환되고;
    Rz는 H, 할로, -NH2, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬이고;
    는
    (i) 하나 이상의 -C(O)-NH2로 임의로 치환되는 , 또는
    (ii) 하나 이상의 C1-6 알킬로 임의로 치환되는 , 또는
    (iii) , 또는
    (iv) 이고;
    는
    (i) C4-9 사이클로알킬로서, 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고, 각 Ra는 독립적으로 -OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -C(O)-C1-6 알콕시, -NH(C1-6 할로알킬), 페닐, 페녹시 또는 피리디닐이고,
    Ra의 C1-6 알콕시는 하나 이상의 할로, 페닐 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 C1-6 알킬은 하나 이상의 -OH 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 페닐은 하나 이상의 할로 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 피리디닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, C4-9 사이클로알킬, 또는
    (ii) 4-9원 헤테로사이클릴로서, 하나 이상의 Rb로 임의로 치환되고, 각 Rb는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 옥소, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알콕시, 또는 페닐이고, Rb의 페닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는, 4-9원 헤테로사이클릴, 또는
    (iii) 페닐로서, 하나 이상의 할로로, 또는 -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬로 임의로 치환되는, 페닐, 또는
    (iv) 피리디닐로서, 하나 이상의 할로, C1-6 할로알킬, 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시, -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 -O-C3-10 사이클로알킬로 임의로 치환되는, 피리디닐이고;
    단 화학식 (I-B3)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염은 표 2X의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염이 아니다.
  25. 제24항에 있어서, 화합물이 화합물 11, 12, 14-19, 22-24, 27, 29, 31, 33-35, 38-49, 51-54, 57, 58, 60-66, 76, 77, 95-101, 132-136, 143, 166, 179, 180, 187, 221, 225, 226, 244 및 245, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  26. 제1항, 제2항, 제4항 내지 제10항, 제12항, 제14항 내지 제18항, 제20항, 제22항 또는 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 가 또는 인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제26항에 있어서, 가 인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  28. 제1항, 제2항, 제4항 내지 제10항, 제12항, 제14항 내지 제18항, 제20항, 제22항 또는 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 가 또는 인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  29. 제28항에 있어서, 가 인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  30. 제1항, 제2항, 제4항 내지 제10항, 제12항, 제14항 내지 제18항, 제20항, 제22항 또는 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 가 인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  31. 제1항, 제2항, 제4항 내지 제10항, 제12항, 제14항 내지 제18항, 제20항, 제22항 또는 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 가 인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  32. 제1항, 제2항, 제4항 내지 제10항, 제12항, 제14항 내지 제18항, 제20항, 제22항, 제24항 또는 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 가 C4-9 사이클로알킬이고, C4-9 사이클로알킬은 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고, 각 Ra는 독립적으로 -OH, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -C(O)-C1-6 알콕시, -NH(C1-6 할로알킬), 페닐, 페녹시 또는 피리디닐이고, Ra의 C1-6 알콕시는 하나 이상의 할로, 페닐 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 C1-6 알킬은 하나 이상의 -OH 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 페닐은 하나 이상의 할로 또는 C1-6 알콕시로 임의로 치환되고, Ra의 피리디닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  33. 제32항에 있어서, 가



    또는 인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 가 또는 인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  35. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 가 또는 인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  36. 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 가 또는 인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  37. 제32항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 가 인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  38. 제32항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 가 인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  39. 제1항, 제2항, 제4항 내지 제10항, 제12항, 제14항 내지 제18항, 제20항, 제22항, 제24항 또는 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 가 4-9원 헤테로사이클릴이고, 4-9원 헤테로사이클릴은 하나 이상의 Rb로 임의로 치환되고, 각 Rb는 독립적으로 할로, C1-6 알킬, 옥소, -C(O)-C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알콕시, 또는 페닐이고, Rb의 페닐은 하나 이상의 C1-6 할로알킬로 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  40. 제39항에 있어서, 가

    또는
    인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  41. 제1항, 제2항, 제4항 내지 제10항, 제12항, 제14항 내지 제18항, 제20항, 제22항, 제24항 또는 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 가 페닐이고, 페닐은 하나 이상의 할로로, 또는 -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬로 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  42. 제41항에 있어서, 가
    또는
    인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  43. 제1항, 제2항, 제4항 내지 제10항, 제12항, 제14항 내지 제18항, 제20항, 제22항, 제24항 또는 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 가 피리디닐이고, 피리디닐은 하나 이상의 할로, C1-6 할로알킬, 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 C1-6 알콕시, -OH로 임의로 치환되는 C1-6 알킬, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환되는 -O-C3-10 사이클로알킬로 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  44. 제43항에 있어서, 가
    또는 인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  45. 제43항 또는 제44항에 있어서, 가 인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  46. 화합물 2-7, 9, 11, 12, 14-19, 22-24, 27, 29, 31, 33-36, 38-49, 51-55, 57, 58, 60-70, 72-79, 81-84, 86-110, 112-155, 158-180 및 184-186으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  47. 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
    및
    .
  48. 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염.
    및
  49. (i) 유효량의 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (ii) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  50. 대상체에 유효량의 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 호변이성질체, 또는 전술한 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제49항의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 치료를 필요로 하는 대상체에서 CD38 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법.
  51. 제50항에 있어서, 질환, 장애 또는 병태가 암, 과증식성 질환 또는 병태, 염증성 질환 또는 병태, 대사 장애, 심장 질환 또는 병태, 화학치료법 유도 조직 손상, 신장 질환, 대사 질환, 신경학적 질환 또는 부상, 신경퇴행성 장애 또는 질환, 손상된 줄기 세포 기능에 의해 유발된 질환, DNA 손상에 의해 유발된 질환, 원발성 미토콘드리아 장애, 근육 질환 및 근육 소모성 장애로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 제50항에 있어서, 질환, 장애 또는 병태가 비만, 죽상동맥경화증, 인슐린 저항성, 2형 당뇨병, 심혈관 질환, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 우울증, 다운 증후군, 신생아 신경 부상, 노화, 축삭 변성, 수근관 증후군, 길랭-바레 증후군, 신경 손상, 소아마비(척수성 소아마비) 및 척수 부상으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
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