CN117813296A - Cd38调节剂和其使用方法 - Google Patents

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Abstract

提供了一种式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中A、B、X1、X2、X3和X4如本文所定义。还提供了一种药学上可接受的组合物，所述组合物包含式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐。还提供了使用式(I)化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐的方法。

Description

CD38调节剂和其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年7月12日提交的美国临时专利申请第63/203,190号的优先权权益，所述专利申请的公开内容特此通过引用整体并入本文。
技术领域
本文提供了化合物，包含此类化合物的药物组合物，以及用此类化合物和/或药物组合物治疗由分化簇38(CD38)介导的各种疾病、病症和疾患的方法。
背景技术
本公开涉及CD38和其衍生物的调节剂以及CD38表达、CD38活性或CD38介导的信号传导的抑制剂用于预防或治疗多种病理疾患的用途。
烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)是参与分解代谢和合成代谢的基本生物过程的必要辅酶(酶辅因子)。作为辅酶，NAD与许多参与能量代谢的氧化酶(通常为脱氢酶)相关，充当通用电子载体。NAD以氧化态(NAD+和NADP+)和还原态(NADH和NADPH)存在于细胞中，用作一种化学手段以在分解代谢中从氧化过程捕获并转移自由能，或在合成代谢中提供小包能量以构造大分子。由碳水化合物、脂质和氨基酸氧化产生的NADH为线粒体的电子传递链提供还原当量，最终在氧化磷酸化中驱动ATP的合成。
超过200种酶使用NAD+或NADP+作为辅酶，并且酶促功能不限于能量代谢。现已了解，NAD+在调节包括线粒体功能、呼吸容量和生体合成、线粒体-核信号传导的多种功能方面发挥作用。此外，其控制细胞信号传导、基因表达、DNA修复、造血、免疫功能、未折叠蛋白反应和自噬。此外，NAD具有抗炎作用，并且是NADPH的前体，NADPH是用于对抗氧化应激的还原能力的主要来源。大量文献表明，提高NAD水平是预防或改善众多种疾病状态的有效策略(等人，Biochem Soc Trans.2019，47(1):119-130；Ralto等人，Nat RevNephrol.2019；Fang等人，Trends Mol Med.2017，23(10):899-916；Yoshino等人，CellMetab.2011,14(4):528-36；Yang和Sauve，Biochim Biophys Acta.2016，1864:1787-1800；Verdin，Science.2015，350(6265):1208-13)。
NAD+和NADP+相关酶的水平在正常生理中起重要作用，并且在包括衰老在内的各种疾病和应激条件下发生改变。细胞NAD+水平在人类(Massudi等人，PLoS ONE.2012，7(7):e42357)和动物(Yang等人，Cell.2007，130(6):1095-107；Braidy等人，PLoS One.2011，26；6(4):e19194；Peek等人，Science.2013，342(6158):1243417；Ghosh等人，JNeurosci.2012，32(17):5821-32)中在衰老、代谢性疾病、炎性疾病期间，在缺血/再灌注损伤期间以及在其他疾患期间降低，表明细胞NAD+水平的调节影响身体机能衰退和恶化的速度和严重程度。因此，在衰老和年龄相关性疾病的背景下，细胞NAD+浓度的增加可能有益。
细胞NAD+池受NAD+合成和消耗酶活性之间的平衡控制。在哺乳动物中，NAD+是由多种膳食源合成，包括其一种或多种主要前体，包括：色氨酸(Trp)、烟酸(NA)、烟碱酰胺核糖苷(NR)、烟碱酰胺单核苷酸(NMN)和烟碱酰胺(NAM)。基于其前体的生物利用度，在细胞中合成NAD+有三种途径：(i)通过重新生物合成途径或犬尿氨酸途径从色氨酸合成，(ii)在Preiss-Handler途径中从NA合成和(iii)在补救途径中从NAM、NR和NMN合成(Verdin等人，Science.2015，350(6265):1208-13)。(Fulco等人，Dev Cell.2008，14(5):661-73；Imai，Curr Pharm Des.2009，15(1):20-8；Revollo等人，J Biol Chem.2004，279(49):50754-63；Revollo等人，Cell Metab.2007，Nov；6(5):363-75；van der Veer等人，J BiolChem.2007，282(15):10841-5；Yang等人，Cell.2007，130(6):1095-107)。NAD+的稳态水平可由多种NAD+水解酶耗乏，所述NAD+水解酶包括脱乙酰酶的沉默调节蛋白(sirtuin)家族、DNA损伤传感器聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)和NAD+糖基水解酶(包括CD38和CD157)(Canto等人，2015；Yaku等人，2018)。CD38是在造血来源和非淋巴来源的细胞(包括骨骼肌和心肌中的非实质细胞)中表达的多功能II型跨膜糖蛋白。其主要在质膜上表达，并且也在细胞内细胞器上的膜上表达。CD38的主要催化反应涉及切割烟碱酰胺与核糖部分之间的高能β-糖苷键。CD38视为主要NAD消耗酶，并且在哺乳动物的与老化、炎症、衰老和各种其他应激诱导性病理疾患相关的NAD+下降中发挥核心作用(Chini等人，2018)。此外，CD38介导与内皮细胞的选择蛋白样结合，因而起到粘附分子的作用(Malavasi等人，2008)。
因此，通过小分子抑制CD38催化将是稳定NAD水平并由此解决宽范围疾病状态的有效策略。这些包括心脏疾病、化学疗法诱发的组织损伤、心肌炎、与SARS-CoV-2感染相关的心肌炎、免疫肿瘤、肾脏疾病、纤维化疾病、代谢性疾病、肌肉疾病、神经疾病和损伤、由受损干细胞功能引起的疾病、DNA损伤和原发性线粒体病症，以及眼部疾病。
发明内容
在一个方面，本文提供了一种式(I)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中：
X1是N或CH；
X2是N或C(Rx)，其中Rx是H、卤基或C1-6烷基；
X3是N或C(Ry)，其中Ry是H、-OH、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环基或C1-6烷基，
其中Ry的所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个C1-6烷氧基取代，Ry的所述C3-10环烷基任选地被一个或多个卤基、C1-6烷氧基或-OH取代，Ry的所述3-10元杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代，并且Ry的所述C1-6烷基任选地被一个或多个卤基或-OH取代；
X4是N或C(Rz)，其中Rz是H、卤基、-NH2、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
条件是X1、X2、X3和X4中的至多两者是N；
是：
(i)任选地被一个或多个-C(O)-NH2取代的或
(ii)任选地被一个或多个C1-6烷基取代的或
(iii)或
(iv)并且
是：
(i)C4-9环烷基，其中所述C4-9环烷基任选地被一个或多个Ra取代，其中每个Ra独立地为-OH、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷氧基、-NH(C1-6卤代烷基)、苯基、苯氧基或吡啶基，
其中Ra的所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤基、苯基或C1-6烷氧基取代，Ra的所述C1-6烷基任选地被一个或多个-OH或C1-6烷氧基取代，Ra的所述苯基任选地被一个或多个卤基或C1-6烷氧基取代，并且Ra的所述吡啶基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代，或
(ii)4-9元杂环基，其中所述4-9元杂环基任选地被一个或多个Rb取代，其中每个Rb独立地为卤基、C1-6烷基、氧代基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基或苯基，其中Rb的所述苯基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代，或
(iii)苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个卤基取代，或被任选地被-OH取代的C1-6烷基取代，或
(iv)吡啶基，其中所述吡啶基任选地被以下基团取代：一个或多个卤基、C1-6卤代烷基、任选地被一个或多个卤基取代的C1-6烷氧基、任选地被-OH取代的C1-6烷基或任选地被一个或多个卤基取代的-O-C3-10环烷基。
在一个方面，本文提供了一种式(I)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中：
X1是N或CH，
X2是N或C(Rx)，其中Rx是H、卤基或C1-6烷基，
X3是N或C(Ry)，其中Ry是H、-OH、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环基或C1-6烷基，其中Ry的所述C1-6烷基任选地被一个或多个卤基或-OH取代，并且
X4是N或C(Rz)，其中Rz是H、卤基或C1-6烷基，
条件是X1、X2、X3和X4中的至多两者是N；
是：
(i)任选地被一个或多个-C(O)-NH2取代的或
(ii)任选地被一个或多个C1-6烷基取代的或
(iii)或
(iv)并且
是：
(i)饱和C4-8环烷基，其中所述C4-8环烷基任选地被一个或多个Ra取代，其中每个Ra独立地为-OH、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或-C(O)-C1-6烷氧基，其中Ra的所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个C1-6烷氧基取代并且Ra的所述C1-6烷基任选地被一个或多个-OH或C1-6烷氧基取代，或
(ii)饱和4-8元杂环基，其中所述4-8元杂环基任选地被一个或多个Rb取代，其中每个Rb独立地为氧代基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基或苯基，其中Rb的所述苯基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代，或
(iii)苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个卤基取代，或
(iv)吡啶基，其中所述吡啶基任选地被一个或多个卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基取代。
本文还提供了一种式(I-A1)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中Ry和Rz如针对式(I)化合物所定义。
本文还提供了一种式(I-A2)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中Rx和Ry如针对式(I)化合物所定义。
本文还提供了一种式(I-A3)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中Rx和Rz如针对式(I)化合物所定义。
本文还提供了一种式(I-B1)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中Rx和Ry如针对式(I)化合物所定义。
本文还提供了一种式(I-B2)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中Ry和Rz如针对式(I)化合物所定义。
本文还提供了一种式(I-B3)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中Rx、Ry和Rz如针对式(I)化合物所定义。
本文还提供了一种式(I-C)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中Rx、Ry和Rz如针对式(I)化合物所定义。
本文还提供了一种式(I-D)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3和X4如针对式(I)化合物所定义。
本文还提供了一种式(I-E)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3和X4如针对式(I)化合物所定义。
本文还提供了一种式(I-E)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3和X4如针对式(I)化合物所定义。
本文还提供了一种式(I-F)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3和X4如针对式(I)化合物所定义。
本文还提供了一种式(I-F)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3和X4如针对式(I)化合物所定义。
本文还提供了一种式(I-H)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3和X4如针对式(I)化合物所定义。
本文还提供了一种式(I-J)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3和X4如针对式(I)化合物所定义。
本文还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：(i)有效量的式(I)化合物(例如式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)或(I-J)的化合物)、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐；和(ii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本文还提供了一种治疗有需要的受试者的由CD38活性介导的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用(i)有效量的式(I)化合物，例如式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)或(I-J)的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，或(ii)药物组合物，所述药物组合物包含有效量的式(I)化合物，例如式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)或(I-J)的化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
根据以下详细说明并通过本公开的实践，本公开的额外实施方案、特征和优点将是显而易见的。
为简洁起见，本说明书中引用的出版物(包括专利)的公开内容通过引用并入本文。
附图说明
图1显示了将化合物148施用于老年C57BL/6小鼠后小鼠组织中烟碱酰胺的组织水平。
具体实施方式
定义
如本说明书中所用，除非在使用其的上下文中另外指明，否则以下词语和短语通常旨在具有如下文所述的含义。
在整个本申请中，除非上下文另有指明，否则对式(I)化合物的提及包括本文所定义的式(I)的所有子组，包括本文所定义和/或阐述的所有子结构、包括子属、优先选择、实施方案、实施例和特定化合物。对式(I)化合物和其子组的提及包括其离子形式、多晶型物、假多晶型物、非晶形形式、溶剂化物、共晶体、螯合物、异构体、互变异构体、氧化物(例如，N-氧化物、S-氧化物)、酯、前药、同位素和/或受保护形式。在一些实施方案中，对式(I)化合物和其子组的提及包括其多晶型物、溶剂化物、共晶体、异构体、互变异构体和/或氧化物。在一些实施方案中，对式(I)化合物和其子组的提及包括其多晶型物、溶剂化物和/或共晶体。在一些实施方案中，对式(I)化合物和其子组的提及包括其异构体、互变异构体和/或氧化物。在一些实施方案中，对式(I)化合物和其子组的提及包括其溶剂化物。类似地，术语“盐”包括化合物的盐的溶剂化物。
“烷基”涵盖具有指示碳原子数(例如1至20个碳原子、或1至8个碳原子、或1至6个碳原子)的直链和支链碳链。例如，C1-6烷基涵盖1至6个碳原子的直链烷基和支链烷基二者。当命名具有特定碳数的烷基残基时，旨在涵盖具有所述碳数的所有支链和直链形式；因此，例如，“丙基”包括正丙基和异丙基；并且“丁基”包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指如上所述的烷基部分，其中烷基部分的一个或多个氢原子已被一个或多个独立选择的卤素原子代替。举例说明，术语“卤代烷基”包括但不限于甲基部分，其中甲基部分的一个或多个氢原子已被一个或多个独立选择的卤素原子代替，例如，-CH2F、-CHF2、-CH2Cl、-CCl3、-CHClF、-CCl2Br等。
如本文所用，术语“烷氧基”是指-O-烷基部分。
如本文所用，术语“卤代烷氧基”是指如上所述的烷氧基部分，其中烷氧基部分的一个或多个氢原子已被一个或多个独立选择的卤素原子代替。举例说明，术语“卤代烷氧基”包括但不限于甲氧基部分，其中甲氧基部分的一个或多个氢原子已被一个或多个独立选择的卤素原子代替，例如，-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CH2Cl、-O-CCl3、-O-CHClF、-O-CCl2Br等。
当给出值的范围(例如，C1-6烷基)时，包括所述范围内的每个值以及所有中间范围。例如，“C1-6烷基”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C1-5、C2-5、C3-5、C4-5、C1-4、C2-4、C3-4、C1-3、C2-3和C1-2烷基。
“环烷基”指示具有指示碳原子数(例如3至10、或3至8、或3至6、或4至8个环碳原子)的非芳族、完全饱和碳环。环烷基可为单环或多环(例如，二环、三环)。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基，以及桥接环基、笼形环基和螺环基团(例如，降莰烷、二环[2.2.2]辛烷、螺[3.3]庚烷)。另外，多环环烷基的一个环可为芳族的，条件是多环环烷基经由非芳族碳结合至母体结构。例如，1,2,3,4-四氢萘-1-基(其中所述部分经由非芳族碳原子结合至母体结构)是环烷基，而1,2,3,4-四氢萘-5-基(其中所述部分经由芳族碳原子结合至母体结构)不视为环烷基。下面阐述由稠合至芳环的环烷基组成的多环环烷基的实例。
“杂环基”指示由一个或多个选自N、O和S的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)构成并且其余环原子为碳的具有指示原子数的非芳族完全饱和环(例如，3至10、或3至7、或4至8元杂环烷基)。杂环烷基可为单环或多环(例如，二环、三环)。杂环烷基的实例包括环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基。实例包括硫代吗啉S-氧化物和硫代吗啉S,S-二氧化物。螺环杂环烷基的实例包括氮杂螺[3.3]庚烷、二氮杂螺[3.3]庚烷、二氮杂螺[3.4]辛烷和二氮杂螺[3.5]壬烷。另外，多环杂环烷基的一个环可为芳族的(例如，芳基或杂芳基)，条件是多环杂环烷基经由非芳族碳或氮原子结合至母体结构。例如，1,2,3,4-四氢喹啉-1-基(其中所述部分经由非芳族氮原子结合至母体结构)视为杂环烷基，而1,2,3,4-四氢喹啉-8-基(其中所述部分经由芳族碳原子结合至母体结构)不视为杂环烷基。
“卤素”或“卤基”是指氟、氯、溴或碘。
“苯基”是指苯基部分可任选地被取代。
“吡啶基”是指吡啶基部分可任选地被取代。
除非另有指示，否则本文所公开和/或阐述的化合物包括所有可能的对映异构体、非对映异构体、内消旋异构体和其他立体异构体形式，包括其外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。对映异构体、非对映异构体、内消旋异构体和其他立体异构形式可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。除非另有说明，否则当本文所公开和/或阐述的化合物含有烯烃双键或其他几何不对称性中心时，所述化合物旨在包括E和Z异构体二者。当本文所述化合物含有能够互变异构化的部分时，并且除非另有说明，否则所述化合物旨在包括所有可能的互变异构体。
“保护基团”具有在有机合成中通常与其相关的含义，即如下基团：所述基团选择性地阻断多官能化合物中的一个或多个反应位点，使得化学反应可在另一个未受保护的反应性位点上选择性地实施，并且使得在选择性反应完成后，可容易地去除所述基团。多种保护基团公开于例如T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，第三版，John Wiley&Sons，New York(1999)中。例如，“羟基保护形式”含有至少一个被羟基保护基团保护的羟基。同样，胺和其他反应性基团也可类似地受到保护。
术语“药学上可接受的盐”是指本文中已知无毒并且常用于医药文献中的任何化合物的盐。在一些实施方案中，化合物的药学上可接受的盐保留本文所述化合物的生物有效性并且在生物学上或其他方面并非不合需要。药学上可接受的盐的实例可见于Berge等人，Pharmaceutical Salts，J.Pharmaceutical Sciences，1977年1月，66(1)，1-19。可利用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。可衍生出盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。可衍生出盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羟乙基磺酸、对甲苯磺酸、硬脂酸和水杨酸。可利用无机碱和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。可衍生出盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝。可衍生出盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺；经取代胺，包括天然存在的经取代胺；环状胺；和碱性离子交换树脂。有机碱的实例包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
如果本文所述化合物是以酸加成盐形式获得，则可通过碱化酸盐的溶液来获得游离碱。反之，如果化合物是游离碱，则可根据用于从碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶解于适宜有机溶剂中并用酸处理溶液来产生加成盐，特别是药学上可接受的加成盐(参见例如Berge等人，Pharmaceutical Salts，J.Pharmaceutical Sciences，1977年1月，66(1)，1-19)。本领域技术人员将认识到可用于制备药学上可接受的加成盐的各种合成方法。
“溶剂化物”由溶剂与化合物的相互作用形成。适宜溶剂包括例如水和醇(例如，乙醇)。溶剂化物包括具有任何比率的化合物与水的水合物，例如单水合物、二水合物和半水合物。
术语“被取代”意指指定基团或部分带有一个或多个取代基，包括但不限于例如以下的取代基：烷氧基、酰基、酰基氧基、羰基烷氧基、酰基氨基、氨基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、芳基氧基、氰基、叠氮基、卤基、羟基、硝基、羧基、巯基、硫代烷基、环烷基、环烯基、烷基、烯基、炔基、杂环烷基、杂环烯基、芳烷基、氨基磺酰基、磺酰基氨基、磺酰基、氧代基、羰基亚烷基烷氧基等。术语“未被取代”意指指定基团不带有取代基。在术语“被取代”用于阐述结构系统的情况下，取代意在发生于系统上的任何价态容许位置。当基团或部分带有超过一个取代基时，应理解所述取代基可彼此相同或不同。在一些实施方案中，被取代的基团或部分带有一个至五个取代基。在一些实施方案中，被取代的基团或部分带有一个取代基。在一些实施方案中，被取代的基团或部分带有两个取代基。在一些实施方案中，被取代的基团或部分带有三个取代基。在一些实施方案中，被取代的基团或部分带有四个取代基。在一些实施方案中，被取代的基团或部分带有五个取代基。
“任选的”或“任选地”意指随后阐述的事件或情况可发生或可不发生，并且所述阐述包括其中所述事件或情况发生的情况和其不发生的情况。例如，“任选地被取代的烷基”涵盖如本文所定义的“烷基”和“被取代的烷基”二者。本领域技术人员将理解，对于含有一个或多个取代基的任何基团，此类基团并不旨在引入空间上不切实际、合成不可行和/或固有不稳定的任何取代或取代模式。还应理解，当基团或部分任选地被取代时，本公开包括基团或部分被取代的实施方案和基团或部分未被取代的实施方案二者。
本文所公开和/或阐述的化合物可为富集的同位素形式，例如富集2H、3H、11C、13C和/或14C的含量。在一个实施方案中，所述化合物含有至少一个氘原子。此类氘化形式可例如通过美国专利第5,846,514号和第6,334,997号中所述的程序制得。此类氘化化合物可改善本文所公开和/或阐述的化合物的功效并增加其作用持续时间。氘取代化合物可使用各种方法合成，例如以下文献中所述的方法：Dean，D.，Recent Advances in the Synthesisand Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery andDevelopment，Curr.Pharm.Des.，2000；6(10)；Kabalka，G.等人，The Synthesis ofRadiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates，Tetrahedron，1989，45(21)，6601-21；和Evans，E.，Synthesis of radiolabeled compounds，J.Radioanal.Chem.，1981，64(1-2)，9-32。
术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。用于药物活性物质的此类介质和剂的用途是本领域中众所周知的。除任何常规介质或剂与活性成分不相容之外，还涵盖其在药物组合物中的用途。补充活性成分也可掺入药物组合物中。
术语“患者”、“个体”和“受试者”是指动物，例如哺乳动物、鸟类或鱼类。在一些实施方案中，患者或受试者是哺乳动物。哺乳动物包括例如小鼠、大鼠、犬、猫、猪、绵羊、马、牛和人类。在一些实施方案中，患者或受试者是人类，例如已成为或将成为治疗、观察或实验对象的人类。本文所述的化合物、组合物和方法可用于人类疗法和兽医应用二者。
如本文所用，术语“治疗性”是指调节CD38的能力。如本文所用，“调节”是指相对于如本文所述的化学实体不存在下的活性，作为对所述化学实体的存在的直接或间接反应的活性变化。变化可能是活性增加或活性降低，并且可能归因于化学实体与靶标的直接相互作用，或归因于化学实体与一种或多种进而影响靶标活性的其他因素的相互作用。例如，化学实体的存在可例如通过直接结合至靶标，通过引起(直接或间接)另一因素增加或降低靶标活性，或通过(直接或间接)增加或降低存在于细胞或生物体中的靶标的量，来增加或降低靶标活性。在一些实施方案中，调节是对CD38的抑制。
术语“治疗有效量”或“有效量”是指本文所公开和/或阐述的化合物在施用于需要治疗的患者时足以影响如本文所定义的所述治疗的量。化合物的治疗有效量可为足以治疗对CD38的调节有反应的疾病的量。治疗有效量将根据例如以下因素而变化：所治疗的受试者和疾病状况、受试者的体重和年龄、疾病状况的严重程度、特定化合物、所遵循的给药方案、施用时间选择、施用方式，其都可易于由本领域普通技术人员确定。治疗有效量可以实验方式确定，例如，通过测定化学实体的血液浓度，或理论上，通过计算生物利用度。
“治疗(Treatment)”(以及相关术语，例如“治疗(treat)”、“治疗(treated)”、“治疗(treating)”)包括以下中的一者或多者：抑制疾病或病症；减缓或阻止疾病或病症的临床症状的发展；和/或缓解疾病或病症(即，引起临床症状的缓解或消退)。所述术语涵盖患者业已经历疾病或病症的情况。所述术语涵盖疾患或病症的完全和部分减轻，以及疾病或病症的临床症状的完全或部分减轻。因此，本文所阐述和/或公开的化合物可预防现有疾病或病症恶化，辅助管理疾病或病症，和/或减少或消除疾病或病症。
疾病或病症的“预防(Prevention)”(以及相关术语，例如“预防(prevent)”、“预防(prevented)”、“预防”(preventing))包括使疾病或病症的临床症状不发展。因此，所述术语涵盖疾病或病症当前未经历但预计会出现的情况。当以预防性或防治性方式使用时，本文所公开和/或阐述的化合物可预防疾病或病症发展或减小可能发展的疾病或病症的程度。
化合物
本文中详述了化合物和其盐(例如药学上可接受的盐)，包括发明内容和所附权利要求中。还提供了本文所述所有化合物的用途，所述化合物包括任何和所有立体异构体，包括几何异构体(顺式/反式)、E/Z异构体、对映异构体、非对映异构体和其任何比率的混合物，包括外消旋混合物，本文所述化合物的盐和溶剂化物；以及制备此类化合物的方法。本文所述的任何化合物也可称为药物。
在一个方面，本文提供了一种式(I)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中：
X1是N或CH；
X2是N或C(Rx)，其中Rx是H、卤基或C1-6烷基；
X3是N或C(Ry)，其中Ry是H、-OH、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环基或C1-6烷基，
其中Ry的所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个C1-6烷氧基取代，Ry的所述C3-10环烷基任选地被一个或多个卤基、C1-6烷氧基或-OH取代，Ry的所述3-10元杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代，并且Ry的所述C1-6烷基任选地被一个或多个卤基或-OH取代；
X4是N或C(Rz)，其中Rz是H、卤基、-NH2、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
条件是X1、X2、X3和X4中的至多两者是N；
是：
(i)任选地被一个或多个-C(O)-NH2取代的或
(ii)任选地被一个或多个C1-6烷基取代的或
(iii)或
(iv)并且
是：
(i)C4-9环烷基，其中所述C4-9环烷基任选地被一个或多个Ra取代，其中每个Ra独立地为-OH、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷氧基、-NH(C1-6卤代烷基)、苯基、苯氧基或吡啶基，
其中Ra的所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤基、苯基或C1-6烷氧基取代，Ra的所述C1-6烷基任选地被一个或多个-OH或C1-6烷氧基取代，Ra的所述苯基任选地被一个或多个卤基或C1-6烷氧基取代，并且Ra的所述吡啶基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代，或
(ii)4-9元杂环基，其中所述4-9元杂环基任选地被一个或多个Rb取代，其中每个Rb独立地为卤基、C1-6烷基、氧代基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基或苯基，其中Rb的所述苯基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代，或
(iii)苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个卤基取代，或被任选地被-OH取代的C1-6烷基取代，或
(iv)吡啶基，其中所述吡啶基任选地被以下基团取代：一个或多个卤基、C1-6卤代烷基、任选地被一个或多个卤基取代的C1-6烷氧基、任选地被-OH取代的C1-6烷基或任选地被一个或多个卤基取代的-O-C3-10环烷基。
在一些实施方案中，式(I)化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐并非选自表1X、表2X、表3X、表4X、表5X或表6X的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐。
表1X
表2X
表3X
表4X
表5X
表6X
在一些实施方案中，本文提供了一种式(I)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中：
X1是N或CH，
X2是N或C(Rx)，其中Rx是H、卤基或C1-6烷基，
X3是N或C(Ry)，其中Ry是H、-OH、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环基或C1-6烷基，
其中Ry的所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个C1-6烷氧基取代，Ry的所述C3-10环烷基任选地被一个或多个卤基、C1-6烷氧基或-OH取代，Ry的所述3-10元杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代，并且Ry的所述C1-6烷基任选地被一个或多个卤基或-OH取代，并且
X4是N或C(Rz)，其中Rz是H、卤基、-NH2、C1-6烷氧基或C1-6烷基，
条件是X1、X2、X3和X4中的至多两者是N；
是：
(i)任选地被一个或多个-C(O)-NH2取代的或
(ii)任选地被一个或多个C1-6烷基取代的或
(iii)或
(iv)并且
是：
(i)C4-9环烷基，其中所述C4-9环烷基任选地被一个或多个Ra取代，其中每个Ra独立地为-OH、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷氧基、-NH(C1-6卤代烷基)、苯基、苯氧基或吡啶基，
其中Ra的所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤基、苯基或C1-6烷氧基取代，Ra的所述C1-6烷基任选地被一个或多个-OH或C1-6烷氧基取代，Ra的所述苯基任选地被一个或多个卤基或C1-6烷氧基取代，并且Ra的所述吡啶基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代，或
(ii)4-9元杂环基，其中所述4-9元杂环基任选地被一个或多个Rb取代，其中每个Rb独立地为卤基、C1-6烷基、氧代基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基或苯基，其中Rb的所述苯基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代，或
(iii)苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个卤基取代，或被任选地被-OH取代的C1-6烷基取代，或
(iv)吡啶基，其中所述吡啶基任选地被以下基团取代：一个或多个卤基、C1-6卤代烷基、任选地被一个或多个卤基取代的C1-6烷氧基、任选地被-OH取代的C1-6烷基或任选地被一个或多个卤基取代的-O-C3-10环烷基；
并且条件进一步是(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)或(k)中的一者适用：
(a)X1是CH，X2是C(Rx)，X3是C(Ry)，并且X4是C(Rz)，并且条件进一步是(a-1)、(a-2)或(a-3)中的一者适用：
(a-1)是并且是吡啶基；
(a-2)是被一个或多个C1-6烷基取代的
(a-3)是被一个或多个-C(O)-NH2、取代的
(b)X1是N，X2是C(Rx)，X3是C(Ry)，并且X4是C(Rz)，并且条件是(b-1)、(b-2)、(b-3)或(b-4)中的一者适用：
(b-1)当是任选地被一个或多个-C(O)-NH2取代的时，则(b-1-i)或(b-1-ii)中的一者适用：
(b-1-i)是被一个或多个-C(O)-NH2取代的
(b-1-ii)是并且条件是(b-1-ii-a)、(b-1-ii-b)、(b-1-ii-c)、(b-1-ii-d)、(b-1-ii-e)或(b-1-ii-f)中的一者适用：
(b-1-ii-a)Ry是C1-6烷基，并且是：
(i)C4-9环烷基，其中所述C4-9环烷基任选地被一个或多个Ra取代，其中每个Ra独立地为-OH、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷氧基、-NH(C1-6卤代烷基)、苯基、苯氧基或吡啶基，
其中Ra的所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤基或苯基取代，Ra的所述C1-6烷基任选地被一个或多个-OH或C1-6烷氧基取代，Ra的所述苯基任选地被一个或多个卤基或C1-6烷氧基取代，并且Ra的所述吡啶基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代；或
(ii)4-9元杂环基，其中所述4-9元杂环基任选地被一个或多个Rb取代，其中每个Rb独立地为卤基、C1-6烷基、氧代基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基或苯基，其中Rb的所述苯基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代；或
(iii)苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个卤基取代，或被任选地被-OH取代的C1-6烷基取代；或
(iv)吡啶基，其中所述吡啶基被以下基团取代：一个或多个卤基、C1-6卤代烷基、任选地被一个或多个卤基取代的C1-6烷氧基、任选地被-OH取代的C1-6烷基或任选地被一个或多个卤基取代的-O-C3-10环烷基；
(b-1-ii-b)Ry是三氟甲基；
(b-1-ii-c)Ry是3-10元杂环基；
(b-1-ii-d)Ry是C1-6烷氧基，并且是：
(i)C4-9环烷基，其中所述C4-9环烷基任选地被一个或多个Ra取代，其中每个Ra独立地为-OH、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷氧基、-NH(C1-6卤代烷基)、苯基、苯氧基或吡啶基，
其中Ra的所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤基或苯基取代，Ra的所述C1-6烷基任选地被一个或多个-OH或C1-6烷氧基取代，Ra的所述苯基任选地被一个或多个卤基或C1-6烷氧基取代，并且Ra的所述吡啶基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代；或
(ii)4-9元杂环基，其中所述4-9元杂环基任选地被一个或多个Rb取代，其中每个Rb独立地为卤基、C1-6烷基、氧代基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基或苯基，其中Rb的所述苯基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代；或
(iii)苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个卤基取代，或被任选地被-OH取代的C1-6烷基取代；或
(iv)6-(二氟甲基)吡啶-3-基；或
(v)6-(三氟甲基)吡啶-3-基；
(b-1-ii-e)Ry是被一个或多个C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基，并且是：
(i)C4-9环烷基，其中所述C4-9环烷基任选地被一个或多个Ra取代，其中每个Ra独立地为-OH、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷氧基、-NH(C1-6卤代烷基)、苯基、苯氧基或吡啶基，
其中Ra的所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤基、苯基或C1-6烷氧基取代，Ra的所述C1-6烷基任选地被一个或多个-OH或C1-6烷氧基取代，Ra的所述苯基任选地被一个或多个卤基或C1-6烷氧基取代，并且Ra的所述吡啶基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代；或
(ii)4-9元杂环基，其中所述4-9元杂环基任选地被一个或多个Rb取代，其中每个Rb独立地为卤基、C1-6烷基、氧代基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基或苯基，其中Rb的所述苯基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代；或
(iii)苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个卤基取代，或被任选地被-OH取代的C1-6烷基取代；或
(iv)6-(二氟甲基)吡啶-3-基；或
(v)6-(三氟甲基)吡啶-3-基；
(b-1-ii-f)Ry是H，并且条件是(b-1-ii-f-1)、(b-1-ii-f-2)或(b-1-ii-f-3)中的一者适用：
(b-1-ii-f-1)Rz是C1-6烷基，并且是：
(i)C4-9环烷基，其中所述C4-9环烷基任选地被一个或多个Ra取代，其中每个Ra独立地为-OH、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷氧基、-NH(C1-6卤代烷基)、苯基、苯氧基或吡啶基，
其中Ra的所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤基、苯基或C1-6烷氧基取代，Ra的所述C1-6烷基任选地被一个或多个-OH或C1-6烷氧基取代，Ra的所述苯基任选地被一个或多个卤基或C1-6烷氧基取代，并且Ra的所述吡啶基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代；或
(ii)4-9元杂环基，其中所述4-9元杂环基任选地被一个或多个Rb取代，其中每个Rb独立地为卤基、C1-6烷基、氧代基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基或苯基，其中Rb的所述苯基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代；或
(iii)苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个卤基取代，或被任选地被-OH取代的C1-6烷基取代；或
(iv)吡啶基，其被以下基团取代：一个或多个卤基、C1-6卤代烷基、任选地被一个或多个卤基取代的C1-6烷氧基、任选地被-OH取代的C1-6烷基或任选地被一个或多个卤基取代的-O-C3-10环烷基；
(b-1-ii-f-2)Rz是卤基，并且是：
(i)C4-9环烷基，其中所述C4-9环烷基任选地被一个或多个Ra取代，其中每个Ra独立地为-OH、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷氧基、-NH(C1-6卤代烷基)、苯基、苯氧基或吡啶基，
其中Ra的所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤基、苯基或C1-6烷氧基取代，Ra的所述C1-6烷基任选地被一个或多个-OH或C1-6烷氧基取代，Ra的所述苯基任选地被一个或多个卤基或C1-6烷氧基取代，并且Ra的所述吡啶基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代；或
(ii)4-9元杂环基，其中所述4-9元杂环基任选地被一个或多个Rb取代，其中每个Rb独立地为卤基、C1-6烷基、氧代基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基或苯基，其中Rb的所述苯基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代；或
(iii)苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个卤基取代，或被任选地被-OH取代的C1-6烷基取代；或
(iv)吡啶基，其被以下基团取代：一个或多个卤基、C1-6卤代烷基、任选地被一个或多个卤基取代的C1-6烷氧基、任选地被-OH取代的C1-6烷基或任选地被一个或多个卤基取代的-O-C3-10环烷基；
(b-1-ii-f-3)Rz是H，并且条件是(b-1-ii-f-3-i)或(b-1-ii-f-3-ii)中的一者适用：
(b-1-ii-f-3-i)Rx是卤基，并且是：
(i)C4-9环烷基，其中所述C4-9环烷基任选地被一个或多个Ra取代，其中每个Ra独立地为-OH、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷氧基、-NH(C1-6卤代烷基)、苯基、苯氧基或吡啶基，
其中Ra的所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤基、苯基或C1-6烷氧基取代，Ra的所述C1-6烷基任选地被一个或多个-OH或C1-6烷氧基取代，Ra的所述苯基任选地被一个或多个卤基或C1-6烷氧基取代，并且Ra的所述吡啶基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代；或
(ii)4-9元杂环基，其中所述4-9元杂环基任选地被一个或多个Rb取代，其中每个Rb独立地为卤基、C1-6烷基、氧代基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基或苯基，其中Rb的所述苯基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代；或
(iii)苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个卤基取代，或被任选地被-OH取代的C1-6烷基取代；或
(iv)吡啶基，其被以下基团取代：一个或多个卤基、C1-6卤代烷基、任选地被一个或多个卤基取代的C1-6烷氧基、任选地被-OH取代的C1-6烷基或任选地被一个或多个卤基取代的-O-C3-10环烷基；
(b-1-ii-f-3-ii)Rx是H，并且是：
(i)环丁基，其任选地被一个或多个Ra取代，其中每个Ra独立地为-OH、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷氧基、-NH(C1-6卤代烷基)、苯基、苯氧基或吡啶基，
其中Ra的所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤基、苯基或C1-6烷氧基取代，Ra的所述C1-6烷基任选地被一个或多个-OH或C1-6烷氧基取代，Ra的所述苯基任选地被一个或多个卤基或C1-6烷氧基取代，并且Ra的所述吡啶基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代；或
(ii)环戊基，其任选地被一个或多个Ra取代，其中每个Ra独立地为-OH、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷氧基、-NH(C1-6卤代烷基)、苯基、苯氧基或吡啶基，
其中Ra的所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤基、苯基或C1-6烷氧基取代，Ra的所述C1-6烷基任选地被一个或多个C1-6烷氧基取代，Ra的所述苯基任选地被一个或多个卤基或C1-6烷氧基取代，并且Ra的所述吡啶基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代；或
(iii)环己基，其任选地被一个或多个Ra取代，其中每个Ra独立地为-OH、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷氧基、-NH(C1-6卤代烷基)、苯基、苯氧基或吡啶基，
其中Ra的所述C1-6烷氧基被一个或多个卤基、苯基或C1-6烷氧基取代，Ra的所述C1-6烷基任选地被一个或多个-OH或C1-6烷氧基取代，Ra的所述苯基任选地被一个或多个卤基或C1-6烷氧基取代，并且Ra的所述吡啶基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代，
并且条件进一步是不为(1r,4r)-4-甲氧基环己基或(1r,4r)-4-羟基环己基；或
(iv)4-9元杂环基，其中所述4-9元杂环基任选地被一个或多个Rb取代，其中每个Rb独立地为卤基、C1-6烷基、氧代基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基或苯基，其中Rb的所述苯基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代；或
(v)苯基，其中所述苯基被一个或两个氟取代；或
(vi)2-甲基吡啶-3-基；或
(vii)6-甲基吡啶-2-基；或
(viii)2-(三氟甲基)吡啶-4-基；或
(ix)2-(二氟甲基)吡啶-4-基；或
(x)6-(二氟甲基)吡啶-3-基；或
(xi)4-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基；
(b-2)当是任选地被一个或多个C1-6烷基取代的并且是吡啶基(其中所述吡啶基任选地被以下基团取代：一个或多个卤基、C1-6卤代烷基、任选地被一个或多个卤基取代的C1-6烷氧基、任选地被-OH取代的C1-6烷基或任选地被一个或多个卤基取代的-O-C3-10环烷基)时，则Ry是C1-6烷氧基；
(b-3)当是时，则是被一个或多个C1-6卤代烷基取代的吡啶基；
(b-4)当是并且Ry是H时，则是：
(i)C4-9环烷基，其中所述C4-9环烷基任选地被一个或多个Ra取代，其中每个Ra独立地为-OH、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-NH(C1-6卤代烷基)、苯基、苯氧基或吡啶基，
其中Ra的所述C1-6烷基任选地被一个或多个-OH或C1-6烷氧基取代，Ra的所述苯基任选地被一个或多个卤基或C1-6烷氧基取代，并且Ra的所述吡啶基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代，或
(ii)4-9元杂环基，其中所述4-9元杂环基任选地被一个或多个Rb取代，其中每个Rb独立地为卤基、C1-6烷基、氧代基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基或苯基，其中Rb的所述苯基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代，或
(iii)苯基，或
(iv)吡啶基，其中所述吡啶基任选地被以下基团取代：一个或多个卤基、任选地被一个或多个卤基取代的C1-6烷氧基、任选地被-OH取代的C1-6烷基或任选地被一个或多个卤基取代的-O-C3-10环烷基；
(c)X1是CH，X2是N，X3是C(Ry)，并且X4是C(Rz)，并且条件是(c-1)、(c-2)或(c-3)中的一者适用：
(c-1)是任选地被一个或多个C1-6烷基取代的
(c-2)是并且是：
(i)C4-9环烷基，其中所述C4-9环烷基任选地被一个或多个Ra取代，其中每个Ra独立地为-OH、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷氧基、-NH(C1-6卤代烷基)、苯基、苯氧基或吡啶基，
其中Ra的所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤基、苯基或C1-6烷氧基取代，Ra的所述C1-6烷基任选地被一个或多个-OH或C1-6烷氧基取代，Ra的所述苯基任选地被一个或多个卤基或C1-6烷氧基取代，并且Ra的所述吡啶基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代；或
(ii)4-9元杂环基，其中所述4-9元杂环基任选地被一个或多个Rb取代，其中每个Rb独立地为卤基、C1-6烷基、氧代基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基或苯基，其中Rb的所述苯基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代；或
(c-3)是并且Ry是H；
(d)X1是CH，X2是C(Rx)，X3是N，并且X4是C(Rz)；
(e)X1是CH，X2是C(Rx)，X3是C(Ry)，并且X4是N，并且条件是当为时，则不为吡啶-3-基；
(f)X1是N，X2是N，X3是C(Ry)，并且X4是C(Rz)，并且条件是(f-1)、(f-2)、(f-3)或(f-4)中的一者适用：
(f-1)当是任选地被一个或多个C1-6烷基取代的并且Ry是2-甲氧基乙氧基时，则不为2-三氟甲基吡啶-4-基；
(f-2)当是时，则(f-2-i)、(f-2-ii)、(f-2-iii)、(f-2-iv)、(f-2-v)或(f-2-vi)中的一者适用
(f-2-i)Ry是环丙基并且是：
(i)C4-9环烷基，其中所述C4-9环烷基任选地被一个或多个Ra取代，其中每个Ra独立地为-OH、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷氧基、-NH(C1-6卤代烷基)、苯基、苯氧基或吡啶基，
其中Ra的所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤基或苯基取代，Ra的所述C1-6烷基任选地被一个或多个-OH或C1-6烷氧基取代，Ra的所述苯基任选地被一个或多个卤基或C1-6烷氧基取代，并且Ra的所述吡啶基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代；或
(ii)4-9元杂环基，其中所述4-9元杂环基任选地被一个或多个Rb取代，其中每个Rb独立地为卤基、C1-6烷基、氧代基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基或苯基，其中Rb的所述苯基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代；或
(iii)苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个卤基取代，或被任选地被-OH取代的C1-6烷基取代；或
(iv)吡啶基，其中所述吡啶基任选地被以下基团取代：一个或多个卤基、任选地被一个或多个卤基取代的C1-6烷氧基、任选地被-OH取代的C1-6烷基或任选地被一个或多个卤基取代的-O-C3-10环烷基；或
(v)6-(二氟甲基)吡啶-3-基；
(f-2-ii)Ry是甲基并且是：
(i)C4-9环烷基，其中所述C4-9环烷基任选地被一个或多个Ra取代，其中每个Ra独立地为-OH、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷氧基、-NH(C1-6卤代烷基)、苯基、苯氧基或吡啶基，
其中Ra的所述C1-6烷基任选地被一个或多个-OH或C1-6烷氧基取代，Ra的所述苯基任选地被一个或多个卤基或C1-6烷氧基取代，并且Ra的所述吡啶基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代，或
(ii)4-9元杂环基，其中所述4-9元杂环基任选地被一个或多个Rb取代，其中每个Rb独立地为卤基、C1-6烷基、氧代基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基或苯基，其中Rb的所述苯基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代，或
(iii)苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个卤基取代，或被任选地被-OH取代的C1-6烷基取代，或
(iv)吡啶基，其被以下基团取代：一个或多个卤基、C1-6卤代烷基、任选地被一个或多个卤基取代的C1-6烷氧基、任选地被-OH取代的C1-6烷基或任选地被一个或多个卤基取代的-O-C3-10环烷基；
(f-2-iii)Ry是三氟甲基并且是：
(i)C4-9环烷基，其中所述C4-9环烷基任选地被一个或多个Ra取代，其中每个Ra独立地为-OH、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷氧基、-NH(C1-6卤代烷基)、苯基、苯氧基或吡啶基，
其中Ra的所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤基或苯基取代，Ra的所述C1-6烷基任选地被一个或多个-OH或C1-6烷氧基取代，Ra的所述苯基任选地被一个或多个卤基或C1-6烷氧基取代，并且Ra的所述吡啶基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代，或
(ii)4-9元杂环基，其中所述4-9元杂环基任选地被一个或多个Rb取代，其中每个Rb独立地为卤基、C1-6烷基、氧代基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基或苯基，其中Rb的所述苯基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代，或
(iii)苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个卤基取代，或被任选地被-OH取代的C1-6烷基取代，或
(iv)吡啶基，其中所述吡啶基任选地被以下基团取代：一个或多个卤基、C1-6卤代烷基、任选地被一个或多个卤基取代的C1-6烷氧基、任选地被-OH取代的C1-6烷基或任选地被一个或多个卤基取代的-O-C3-10环烷基；
(f-2-iv)Ry是甲氧基并且是：
(i)C4-9环烷基，其中所述C4-9环烷基任选地被一个或多个Ra取代，其中每个Ra独立地为-OH、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷氧基、-NH(C1-6卤代烷基)、苯基、苯氧基或吡啶基，
其中Ra的所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤基、苯基或C1-6烷氧基取代，Ra的所述C1-6烷基任选地被一个或多个-OH或C1-6烷氧基取代，Ra的所述苯基任选地被一个或多个卤基或C1-6烷氧基取代，并且Ra的所述吡啶基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代，或
(ii)4-9元杂环基，其中所述4-9元杂环基任选地被一个或多个Rb取代，其中每个Rb独立地为卤基、C1-6烷基、氧代基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基或苯基，其中Rb的所述苯基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代，或
(iii)苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个卤基取代，或被任选地被-OH取代的C1-6烷基取代，或
(iv)吡啶基，其中所述吡啶基任选地被以下基团取代：一个或多个卤基、任选地被一个或多个卤基取代的C1-6烷氧基、任选地被-OH取代的C1-6烷基或任选地被一个或多个卤基取代的-O-C3-10环烷基；或
(v)6-(二氟甲基)吡啶-3-基；
(f-2-v)Ry是-OH、C2-6烷氧基、C4-10环烷基、3-10元杂环基或C2-6烷基，
其中Ry的所述C2-6烷氧基任选地被一个或多个C1-6烷氧基取代，Ry的所述C4-10环烷基任选地被一个或多个卤基、C1-6烷氧基或-OH取代，Ry的所述3-10元杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代，并且Ry的所述C2-6烷基任选地被一个或多个卤基或-OH取代；
(f-2-vi)Ry是H、Rz是H，并且是：
(i)C4-9环烷基，其中所述C4-9环烷基任选地被一个或多个Ra取代，其中每个Ra独立地为卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-NH(C1-6卤代烷基)、苯基、苯氧基或吡啶基，
其中Ra的所述C1-6烷基任选地被一个或多个-OH或C1-6烷氧基取代，Ra的所述苯基任选地被一个或多个卤基或C1-6烷氧基取代，并且Ra的所述吡啶基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代，或
(ii)4-9元杂环基，其中所述4-9元杂环基任选地被一个或多个Rb取代，其中每个Rb独立地为卤基、C1-6烷基、氧代基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基或苯基，其中Rb的所述苯基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代，或
(iii)苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个卤基取代，或被任选地被-OH取代的C1-6烷基取代，或
(iv)吡啶基，其中所述吡啶基任选地被以下基团取代：一个或多个卤基、C1-6卤代烷基、任选地被一个或多个卤基取代的C1-6烷氧基、任选地被-OH取代的C1-6烷基或任选地被一个或多个卤基取代的-O-C3-10环烷基；
(f-3)是
(f-4)是
(g)X1是N，X2是C(Rx)，X3是N，并且X4是C(Rz)，并且条件是(g-1)、(g-2)、(g-3)或(g-4)中的一者适用：
(g-1)是任选地被一个或多个-C(O)-NH2取代的并且是：
(i)C4-9环烷基，其中所述C4-9环烷基任选地被一个或多个Ra取代，其中每个Ra独立地为-OH、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷氧基、-NH(C1-6卤代烷基)、苯基、苯氧基或吡啶基，
其中Ra的所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤基、苯基或C1-6烷氧基取代，Ra的所述C1-6烷基任选地被一个或多个-OH或C1-6烷氧基取代，Ra的所述苯基任选地被一个或多个卤基或C1-6烷氧基取代，并且Ra的所述吡啶基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代，或
(ii)4-9元杂环基，其中所述4-9元杂环基任选地被一个或多个Rb取代，其中每个Rb独立地为卤基、C1-6烷基、氧代基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基或苯基，其中Rb的所述苯基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代，或
(iii)苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个卤基取代，或被任选地被-OH取代的C1-6烷基取代，或
(iv)吡啶基，其被以下基团取代：一个或多个卤基、C1-6卤代烷基、任选地被一个或多个卤基取代的C1-6烷氧基、任选地被-OH取代的C1-6烷基或任选地被一个或多个卤基取代的-O-C3-10环烷基；
(g-2)任选地被一个或多个C1-6烷基取代的
(g-3)是
(g-4)是
(h)X1是N，X2是C(Rx)，X3是C(Ry)，并且X4是N；
(i)X1是CH，X2是N，X3是N，并且X4是C(Rz)；
(j)X1是CH，X2是N，X3是C(Ry)，并且X4是N；
(k)X1是CH，X2是C(Rx)，X3是N，并且X4是N。
在一些实施方案中，本文提供了一种式(I)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中
X1是N或CH，
X2是N或C(Rx)，其中Rx是H、卤基或C1-6烷基，
X3是N或C(Ry)，其中Ry是H、-OH、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环基或C1-6烷基，其中Ry的所述C1-6烷基任选地被一个或多个卤基或-OH取代，并且
X4是N或C(Rz)，其中Rz是H、卤基或C1-6烷基，
条件是X1、X2、X3和X4中的至多两者是N；
是：
(i)任选地被一个或多个-C(O)-NH2取代的或
(ii)任选地被一个或多个C1-6烷基取代的或
(iii)或
(iv)并且
是：
(i)饱和C4-8环烷基，其中所述C4-8环烷基任选地被一个或多个Ra取代，其中每个Ra独立地为-OH、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或-C(O)-C1-6烷氧基，其中Ra的所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个C1-6烷氧基取代并且Ra的所述C1-6烷基任选地被一个或多个-OH或C1-6烷氧基取代，或
(ii)饱和4-8元杂环基，其中所述4-8元杂环基任选地被一个或多个Rb取代，其中每个Rb独立地为氧代基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基或苯基，其中Rb的所述苯基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代，或
(iii)苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个卤基取代，或
(iv)吡啶基，其中所述吡啶基任选地被一个或多个卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基取代。
在一些实施方案中，X1、X2、X3和X4中的至多两者是N并且X1、X2、X3和X4中的至多三者不是N。
在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3和X4中的恰好两者是N。
在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中X1是N，X2是N，X3是C(Ry)，并且X4是C(Rz)。在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I-A1)：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中Ry和Rz如针对式(I)化合物所定义。在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I-A1)：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐。在前述的一些实施方案中，所述式(I-A1)化合物是 或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐。
在式(I-A1)的一些实施方案中，式(I-A1)化合物或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐并非选自表5X的化合物或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐。
在式(I-A1)的一些实施方案中，Ry是环己基或3-10元杂环基，其中所述环己基任选地被一个或多个卤基、C1-6烷氧基或-OH取代，并且所述3-10元杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代；
Rz是H、卤基、-NH2、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
是：
(i)任选地被一个或多个-C(O)-NH2取代的或
(ii)任选地被一个或多个C1-6烷基取代的或
(iii)或
(iv)并且
是：
(i)C4-9环烷基，其中所述C4-9环烷基任选地被一个或多个Ra取代，其中每个Ra独立地为-OH、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷氧基、-NH(C1-6卤代烷基)、苯基、苯氧基或吡啶基，
其中Ra的所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤基、苯基或C1-6烷氧基取代，Ra的所述C1-6烷基任选地被一个或多个-OH或C1-6烷氧基取代，Ra的所述苯基任选地被一个或多个卤基或C1-6烷氧基取代，并且Ra的所述吡啶基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代，或
(ii)4-9元杂环基，其中所述4-9元杂环基任选地被一个或多个Rb取代，其中每个Rb独立地为卤基、C1-6烷基、氧代基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基或苯基，其中Rb的所述苯基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代，或
(iii)苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个卤基取代，或被任选地被-OH取代的C1-6烷基取代，或
(iv)吡啶基，其中所述吡啶基任选地被以下基团取代：一个或多个卤基、C1-6卤代烷基、任选地被一个或多个卤基取代的C1-6烷氧基、任选地被-OH取代的C1-6烷基或任选地被一个或多个卤基取代的-O-C3-10环烷基。
在式(I)的一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中X1是N，X2是C(Rx)，X3是C(Ry)，并且X4是N。在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I-A2)：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中Rx和Ry如针对式(I)化合物所定义。在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I-A2)：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐。在前述的一些实施方案中，所述式(I-A2)化合物是或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，X1是N，X2是C(Rx)，X3是N，并且X4是C(Rz)。在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I-A3)：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中Rx和Rz如针对式(I)化合物所定义。在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I-A3)：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐。在前述的一些实施方案中，式(I-A3)化合物是或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐。
在式(I-A3)的一些实施方案中，式(I-A3)化合物或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐并非选自表6X的化合物或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3和X4中的恰好一者是N。
在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中X1是CH，X2是C(Rx)，X3是C(Ry)，并且X4是N。在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I-B1)：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中Rx和Ry如针对式(I)化合物所定义。在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I-B1)：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐。在前述的一些实施方案中，式(I-B1)化合物是或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐。
在式(I-B1)的一些实施方案中，式(I-B1)化合物或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐并非选自表4X的化合物或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中X1是CH，X2是N，X3是C(Ry)，并且X4是C(Rz)。在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I-B2)：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中Ry和Rz如针对式(I)化合物所定义。在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I-B2)：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐。在前述的一些实施方案中，所述式(I-B2)化合物是或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐。
在式(I-B2)的一些实施方案中，式(I-B2)化合物或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐并非选自表3X的化合物或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中X1是N，X2是C(Rx)，X3是C(Ry)，并且X4是C(Rz)。在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I-B3)：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中Rx、Ry和Rz如针对式(I)化合物所定义。在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I-B3)：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐。在前述的一些实施方案中，式(I-B3)化合物是 或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐。
在式(I-B3)的一些实施方案中，式(I-B3)化合物或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐并非选自表2X的化合物或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中X1是CH，X2是C(Rx)，X3是C(Ry)，并且X4是C(Rz)。在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I-C)：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中Rx、Ry和Rz如针对式(I)化合物所定义。在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I-C)：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐。在前述的一些实施方案中，式(I-C)化合物是或前述中任一者的药学上可接受的盐。在前述的一些实施方案中。
在式(I-C)的一些实施方案中，式(I-C)化合物或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐并非选自表1X的化合物或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物(例如式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)或(I-C)的化合物)，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中是任选地被一个或多个-C(O)-NH2取代的在前述的一些实施方案中，是 在前述的一些实施方案中，是在前述的一些实施方案中，是在前述的一些实施方案中，
在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I-D)：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I-E)：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I-F)：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物(例如式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)或(I-C)的化合物)，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中是任选地被一个或多个C1-6烷基取代的在一些实施方案中，是任选地被一个或多个甲基取代的在前述的一些实施方案中，是
在前述的一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I-G)：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物(例如式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)或(I-C)的化合物)，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中是在前述的一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I-H)：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物(例如式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)或(I-C)的化合物)，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中是在前述的一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(I-J)：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物(例如式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)或(I-J)的化合物)，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中是C4-9环烷基，其中所述C4-9环烷基任选地被一个或多个Ra取代，其中每个Ra独立地为-OH、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷氧基、-NH(C1-6卤代烷基)、苯基、苯氧基或吡啶基，其中Ra的所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤基、苯基或C1-6烷氧基取代，Ra的所述C1-6烷基任选地被一个或多个-OH或C1-6烷氧基取代，Ra的所述苯基任选地被一个或多个卤基或C1-6烷氧基取代，并且Ra的所述吡啶基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代。在一些实施方案中，是 在一些实施方案中，是饱和C4-8环烷基，其中所述C4-8环烷基任选地被一个或多个Ra取代，其中每个Ra独立地为-OH、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或-C(O)-C1-6烷氧基，其中Ra的所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个C1-6烷氧基取代并且Ra的所述C1-6烷基任选地被一个或多个-OH或C1-6烷氧基取代。在一些实施方案中，是 在一些实施方案中，是在一些实施方案中，是在一些实施方案中，是在一些实施方案中，是在一些实施方案中，是
在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物(例如式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)或(I-J)的化合物)，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中是饱和4-8元杂环基，其中所述4-8元杂环基任选地被一个或多个Rb取代，其中每个Rb独立地为氧代基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基或苯基，其中Rb的所述苯基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代。在一些实施方案中，是 在一些实施方案中，是
在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物(例如式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)或(I-J)的化合物)，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中是 在一些实施方案中，是苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个卤基取代。在一些实施方案中，是苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个氟取代。在一些实施方案中，是苯基，其中所述苯基任选地被一个或两个氟取代。在一些实施方案中，是 在一些实施方案中，是苯基，所述苯基被任选地被-OH取代的C1-6烷基取代。在一些实施方案中，是
在一些实施方案中，本文提供了式(I)化合物(例如式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)或(I-J)的化合物)，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中是吡啶基，其中所述吡啶基任选地被一个或多个卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基取代。在一些实施方案中，是 在一些实施方案中，是 在一些实施方案中，是
在一些实施方案中，本文提供了表1中所述的化合物和其药学上可接受的盐。
表1
在一些实施方案中，本文提供了选自由以下组成的组的式(I)化合物、或其任何变化形式、或前述中任一者的药学上可接受的盐：
4-(1H-咪唑-1-基)-N-(吡啶-3-基)吡啶酰胺；
4-(1H-咪唑-1-基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)吡啶酰胺；
N-(5-氟吡啶-3-基)-4-(1H-咪唑-1-基)吡啶酰胺；
4-(1H-咪唑-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡啶酰胺；
4-(1H-咪唑-1-基)-N-苯基吡啶酰胺；
4-(1H-咪唑-1-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶酰胺；
4-(1H-咪唑-1-基)-N-(吡啶-4-基)吡啶酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-(吡啶-3-基)吡啶酰胺；
3-(1H-咪唑-1-基)-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-(吡啶-3-基)异烟碱酰胺；
N-(吡啶-3-基)-6-(噻唑-5-基)吡啶酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶酰胺；
N-(3-羟基二环[1.1.1]戊-1-基)-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶酰胺；
N-(二环[1.1.1]戊-1-基)-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶酰胺；
N-(2-氟苯基)-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶酰胺；
N-(3-氟苯基)-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶酰胺；
N-(4-氟苯基)-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)吡啶酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-(2-甲基吡啶-4-基)吡啶酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-5-甲基-N-(吡啶-3-基)吡啶酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-(3-甲氧基环丁基)吡啶酰胺；
N-(2,4-二氟苯基)-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡啶酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-3-基)吡啶酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-(2-甲基吡啶-3-基)吡啶酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基环己基)吡啶酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶酰胺；
N-(4-羟基环己基)-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基)吡啶酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-(6-甲基吡啶-2-基)吡啶酰胺；
N-(3,4-二氟苯基)-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶酰胺；
4-甲基-N-(吡啶-3-基)-6-(噻唑-5-基)吡啶酰胺；
4-(1H-咪唑-1-基)-N-(吡啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-(吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡啶酰胺；
N-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶酰胺；
N-(吡啶-3-基)-6-(噻唑-5-基)-4-(三氟甲基)吡啶酰胺；
3-氟-6-(1H-咪唑-1-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶酰胺；
3-氟-6-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶酰胺；
N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶酰胺；
4-(6-(1H-咪唑-1-基)吡啶酰胺基)哌啶-1-甲酸甲酯；
N-(2-乙酰基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶酰胺；
6-(6-(1H-咪唑-1-基)吡啶酰胺基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡啶酰胺；
6-(噻唑-5-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶酰胺；
N-(6-甲基吡啶-3-基)-6-(噻唑-5-基)吡啶酰胺；
N-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(噻唑-5-基)吡啶酰胺；
5-氟-6-(1H-咪唑-1-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶酰胺；
5-氟-6-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-(吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-(3-甲氧基环戊基)吡啶酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-(3-(4-(三氟甲基)苯基)氧杂环丁烷-3-基)吡啶酰胺；
6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(吡啶-3-基)吡啶酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基环己基)-4-(三氟甲基)吡啶酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-4-(三氟甲基)吡啶酰胺；
N-(4-羟基环己基)-6-(1H-咪唑-1-基)-4-(三氟甲基)吡啶酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-(四氢呋喃-3-基)吡啶酰胺；
N-(4-(二氟甲基)环己基)-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶酰胺；
N-(4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶酰胺；
6-(5-氨基甲酰基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(4-(二氟甲基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(4-(二氟甲基)环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺；
6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶酰胺；
4-(1H-咪唑-1-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-(二氟甲基)环己基)-4-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-2-甲酰胺；
4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-(二氟甲基)环己基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺；
6-(4-氨基甲酰基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶酰胺；
N-(4-(二氟甲基)环己基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-(三氟甲基)环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲基环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(4-甲氧基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(4-甲基环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(噻唑-5-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(4-(二氟甲基)环己基)-2-(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基环己基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(4-(二氟甲基)环己基)-6-(1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(4-甲氧基环己基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(4-(二氟甲基)环己基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基环己基)-4-甲基吡啶酰胺；
N-(4-(二氟甲基)环己基)-6-(1H-咪唑-1-基)-4-甲基吡啶酰胺；
N-(4-甲氧基环己基)-4-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶酰胺；
N-(4-(二氟甲基)环己基)-4-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基环己基)-3-甲基吡啶酰胺；
N-(4-(二氟甲基)环己基)-6-(1H-咪唑-1-基)-3-甲基吡啶酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲基环己基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)-6-(1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(4-甲基环己基)吡嗪-2-甲酰胺；
N-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡嗪-2-甲酰胺；
4-(2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺基)环己烷-1-甲酸甲酯；
4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺基)环己烷-1-甲酸甲酯；
6-环丙基-N-(4-甲氧基环己基)-2-(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺；
6-环丙基-2-(噻唑-5-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺；
6-环丙基-N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基环己基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(4-甲基环己基)-2-(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(4-甲氧基环己基)-2-(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(噻唑-5-基)-6-(三氟甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-(噻唑-5-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基环己基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基-N-(4-甲基环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(4-(二氟甲基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
N-(4-甲氧基环己基)-6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(4-(二氟甲基)环己基)-6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺；
6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(4-甲基环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)-6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基-N-(4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
6-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基嘧啶-4-甲酰胺；
6-甲氧基-N-(4-甲氧基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺；
6-甲氧基-N-(4-甲氧基环己基)-2-(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-2-(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-甲基-6-(噻唑-5-基)吡啶酰胺；
N-(4-甲氧基环己基)-4-甲基-6-(噻唑-5-基)吡啶酰胺；
N-(4-(2-羟基丙-2-基)环己基)-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶酰胺；
N-(6,6-二氟二环[3.1.0]己-3-基)-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶酰胺；
N-(4,4-二氟环己基)-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(4-(二氟甲基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(4-(甲氧基甲基)环己基)-2-(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(4-(羟基甲基)环己基)-2-(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺；
6-环丙基-N-(4-(羟基甲基)环己基)-2-(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺；
6-环丙基-N-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺；
6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶酰胺；
N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-2-甲酰胺；
4-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基环己基)嘧啶-2-甲酰胺；
4-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲基环己基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-甲氧基环己基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺；
4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(4-甲基环己基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(噻唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺；
N-(4-甲氧基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(4-(二氟甲基)环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(4-甲基环己基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(6,6-二氟螺[3.3]庚-2-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺；
6-环丙基-2-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
6-环丙基-N-(4-(二氟甲基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
6-环丙基-N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-甲氧基-6-(噻唑-5-基)吡啶酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲基环己基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-4-甲氧基-N-(4-甲基环己基)吡啶酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-6-异丙基-N-(4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(4-(二氟甲基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-异丙基嘧啶-4-甲酰胺；
N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-异丙基嘧啶-4-甲酰胺；
2-(1H-咪唑-1-基)-6-异丙基-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺；
6-异丙基-N-(4-甲氧基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(4-(二氟甲基)环己基)-6-异丙基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-异丙基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺；
6-异丙基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺；
6-(2-羟基丙-2-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺；
6-(2-羟基丙-2-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(4-(二氟甲基)环己基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺；
6-(2-羟基丙-2-基)-N-(4-甲氧基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺；
N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(吡咯烷-1-基)-6-(噻唑-5-基)吡啶酰胺；
6-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基环己基)-4-(吡咯烷-1-基)吡啶酰胺；
6-环丁基-N-(4-甲氧基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)嘧啶-4-甲酰胺；
6-环丁基-N-(4,4-二氟环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)嘧啶-4-甲酰胺；
6-环丁基-N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)嘧啶-4-甲酰胺；
6-环丁基-2-(1H-咪唑-1-基)-N-(4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺；
6-环丁基-N-(4,4-二氟环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺；和
6-环丁基-N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺，
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐。
在一些变化形式中，本文所述的任何化合物(例如式(I)化合物、或其任何变化形式、或表1的化合物)可经氘化(例如，氢原子被氘原子代替)。在这些变化形式中的一些中，化合物在单一位点经氘化。在其他变化形式中，化合物在多个位点经氘化。氘化化合物可以类似于制备对应非氘化化合物的方式从氘化起始材料制备。氢原子还可使用本领域中已知的其他方法用氘原子代替。
本文所给出的任何式(例如式(I)(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)或(I-J))都旨在表示具有由结构式绘示的结构的化合物，以及某些变化形式或形式。特别是，本文所给出的任何式的化合物可具有不对称中心，并且因此以不同的对映异构体或非对映异构体形式存在。通式化合物的所有光学异构体和立体异构体以及其以任何比率的混合物都视为在所述式的范围内。因此，本文所给出的任何式都旨在表示外消旋物、一种或多种对映异构体形式、一种或多种非对映异构体形式、一种或多种阻转异构体形式和其任何比率的混合物。在用特定立体化学构型绘示表1的化合物的情况下，本文还提供了所述化合物的任何替代立体化学构型，以及所述化合物的任何比率的立体异构体的混合物。例如，当表1的化合物具有呈“S”立体化学构型的立构中心时，本文还提供了所述化合物的对映异构体，其中所述立构中心呈“R”立体化学构型。同样，当表1的化合物具有呈“R”构型的立构中心时，本文还提供了呈“S”立体化学构型的化合物的对映异构体。还提供了具有“S”和“R”立体化学构型二者的化合物的混合物。另外，如果表1的化合物具有两个或更多个立构中心，则还提供了所述化合物的任何对映异构体或非对映异构体。例如，如果表1的化合物含有分别具有“R”和“R”立体化学构型的第一立构中心和第二立构中心，则还提供了具有第一和第二立构中心的化合物的立体异构体，所述立构中心分别具有“S”和“S”立体化学构型，分别具有“S”和“R”立体化学构型并且分别具有“R”和“S”立体化学构型。如果表1的化合物含有分别具有“S”和“S”立体化学构型的第一立构中心和第二立构中心，则还提供具有第一和第二立构中心的化合物的立体异构体，所述立构中心分别具有“R”和“R”立体化学构型，分别具有“S”和“R”立体化学构型并且分别具有“R”和“S”立体化学构型。如果表1的化合物含有分别具有“S”和“R”立体化学构型的第一立构中心和第二立构中心，则还提供了具有第一和第二立构中心的化合物的立体异构体，所述立构中心分别具有“R”和“S”立体化学构型，分别具有“R”和“R”立体化学构型并且分别具有“S”和“S”立体化学构型。类似地，如果表1的化合物含有分别具有“R”和“S”立体化学构型的第一立构中心和第二立构中心，则还提供了具有第一和第二立构中心的化合物的立体异构体，所述立构中心分别具有“S”和“R”立体化学构型，分别具有“R”和“R”立体化学构型并且分别具有“S”和“S”立体化学构型。此外，某些结构可以几何异构体(即，顺式和反式异构体)、互变异构体或阻转异构体的形式存在。另外，本文所给出的任何式都旨在也指所述化合物的水合物、溶剂化物和非晶型和多晶型形式以及其混合物中的任一者，即使此类形式未明确列出。在一些实施方案中，溶剂是水并且溶剂化物是水合物。
本文所详述化合物的代表性实例(包括中间体和最终化合物)绘示于本文的表格中和别处。应理解，在一个方面，所述化合物中的任一者都可用于本文所详述的方法中，包括(适当时)可分离并且施用于个体或受试者的中间体化合物。
本文所绘示化合物可以盐形式存在，即使未绘示盐，并且应理解，本文所提供的组合物和方法涵盖本文所绘示化合物的所有盐和溶剂化物以及所述化合物的非盐和非溶剂化物形式，如本领域技术人员所充分理解。在一些实施方案中，本文所提供的化合物的盐是药学上可接受的盐。
在一种变化形式中，本文的化合物是被制备用于向个体或受试者施用的合成化合物。在另一种变化形式中，提供了含有呈基本上纯的形式的化合物的组合物。在另一种变化形式中，提供了包含本文所详述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在另一种变化形式中，提供了施用化合物的方法。化合物的纯化形式、药物组合物和施用方法适于本文所详述的任何化合物或其形式。
本文所提供的X1、X2、X3、X4、Ra、Rb、Rx、Ry和Rz的任何变化形式或实施方案都可与X1、X2、X3、X4、Ra、Rb、Rx、Ry和Rz的每一其他变化形式或实施方案组合，就如同已个别地且明确地阐述每一组合一样。
根据以下详细说明，其他实施方案对于本领域技术人员将是显而易见的。
如本文所用，当任何变量在化学式中出现一次以上时，其在每次出现时的定义独立于其在其他每种情况下出现时的定义。
式(I)包括其所有子式。
本领域技术人员将理解可使用各种普遍认可的命名系统和符号来命名或识别化合物。举例来说，可用通用名称、系统名称或非系统名称来命名或识别化合物。化学领域中普遍认可的命名系统和符号包括例如Chemical Abstract Service(CAS)、ChemBioDrawUltra和International Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC)。
在一些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐可具有与以下一项或多项有关的优点：hERG概况、毒性概况、安全窗、选择性、脱靶概况、药物/药物相互作用风险、PK参数(包括生物利用度、清除率和半衰期)、作用机制、CYP抑制和/或诱导概况、渗透性和/或流出、溶解度、代谢、未结合级分百分比、足够人体剂量和大规模合成的容易性。
组合物
还提供了组合物，例如药物组合物，其包括本文所公开和/或阐述的化合物和一种或多种额外药剂、医药剂、佐剂、载体、赋形剂等。适宜药剂和医药剂包括本文所述的那些。在一些实施方案中，药物组合物包括药学上可接受的赋形剂或佐剂和至少一种如本文所述的化学实体。药学上可接受的赋形剂的实例包括但不限于甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、交联羧甲纤维素钠、葡萄糖、明胶、蔗糖和碳酸镁。在一些实施方案中，提供了组合物，例如药物组合物，其含有一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了药学上可接受的组合物，其包含有效量的式(I)化合物(例如式(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)或(I-J)的化合物)、或表1的化合物、或其药学上可接受的盐。在一些方面，组合物可含有可用于制备本文所述化合物的合成中间体。本文所述的组合物可含有任何其他适宜活性剂或非活性剂。
本文所述的任何组合物可为无菌的或含有无菌组分。可通过本领域中已知的方法实现灭菌。本文所述的任何组合物可含有一种或多种基本上纯的化合物或偶联物。
还提供了经包装的药物组合物，其包含如本文所述的药物组合物和用于使用所述组合物治疗患有本文所述疾病或疾患的患者的说明。
使用方法
本文所详述的化合物和组合物(例如包含本文提供的任何式的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物)可用于如本文所提供的施用和治疗方法中。
不受限于理论，据认为本文所公开的化合物和药物组合物通过调节CD38起作用。在一些实施方案中，本文所公开的化合物和药物组合物是CD38的抑制剂。在一些实施方案中，提供了治疗个体或受试者的由CD38活性介导的疾病或疾患的方法，所述方法包括向有需要的个体或受试者施用式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)或(I-J)的化合物、或表1的化合物、或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了治疗个体或受试者的以下疾病或疾患的方法：癌症、过度增殖性疾病或疾患、炎性疾病或疾患、代谢性病症、心脏疾病或疾患、化学疗法诱发的组织损伤、肾脏疾病、代谢性疾病、神经疾病或损伤、神经退行性病症或疾病、由受损干细胞功能引起的疾病、由DNA损伤引起的疾病、原发性线粒体病症或肌肉疾病或肌肉萎缩病症，所述方法包括向有需要的个体或受试者施用式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)或(I-J)的化合物、或表1的化合物、或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了预防个体或受试者的由CD38活性介导的疾病或疾患的方法，所述方法包括向有需要的个体或受试者施用式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)或(I-J)的化合物、或表1的化合物、或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，提供了预防个体或受试者的以下疾病或疾患的方法：癌症、过度增殖性疾病或疾患、炎性疾病或疾患、代谢性病症、心脏疾病或疾患、化学疗法诱发的组织损伤、肾脏疾病、代谢性疾病、神经疾病或损伤、神经退行性病症或疾病、由受损干细胞功能引起的疾病、由DNA损伤引起的疾病、原发性线粒体病症或肌肉疾病或肌肉萎缩病症，所述方法包括向有需要的个体或受试者施用式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)或(I-J)的化合物、或表1的化合物、或其药学上可接受的盐。
本文还提供了式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)或(I-J)的化合物、或表1的化合物、或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗受试者的由CD38活性介导的疾病或疾患的药剂。在一些方面，提供了如本文所述的化合物或组合物，其用于通过疗法治疗人类或动物体的方法。在一些实施方案中，本文提供了式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)或(I-J)的化合物、或表1的化合物、或其药学上可接受的盐，其用于通过疗法治疗人类或动物体的方法。在一些实施方案中，本文提供了式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)或(I-J)的化合物、或表1的化合物、或其药学上可接受的盐，其用于治疗由CD38活性介导的疾病或疾患。在一些实施方案中，疾病或疾患选自由以下组成的组：癌症、过度增殖性疾病或疾患、炎性疾病或疾患、代谢性病症、心脏疾病或疾患、化学疗法诱发的组织损伤、肾脏疾病、代谢性疾病、神经疾病或损伤、神经退行性病症或疾病、由受损干细胞功能引起的疾病、由DNA损伤引起的疾病、原发性线粒体病症或肌肉疾病或肌肉萎缩病症。
本文还提供了式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)或(I-J)的化合物、或表1的化合物、或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以预防受试者的由CD38活性介导的疾病或疾患的药剂。在一些方面，提供了如本文所述的化合物或组合物，其用于通过疗法预防人类或动物体的方法。在一些实施方案中，本文提供了式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)或(I-J)的化合物、或表1的化合物、或其药学上可接受的盐，其用于通过疗法预防人类或动物体的方法。在一些实施方案中，本文提供了式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)或(I-J)的化合物、或表1的化合物、或其药学上可接受的盐，其用于预防由CD38活性介导的疾病或疾患。在一些实施方案中，疾病或疾患选自由以下组成的组：癌症、过度增殖性疾病或疾患、炎性疾病或疾患、代谢性病症、心脏疾病或疾患、化学疗法诱发的组织损伤、肾脏疾病、代谢性疾病、神经疾病或损伤、神经退行性病症或疾病、由受损干细胞功能引起的疾病、由DNA损伤引起的疾病、原发性线粒体病症或肌肉疾病或肌肉萎缩病症。
本文还提供了如本文所述的组合物(包括药物组合物)，其用于治疗、预防和/或延迟本文所述疾病的发作和/或发展以及本文所述的其他方法。在某些实施方案中，组合物包含以单位剂型存在的医药制剂。
在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，受试者是小鼠、大鼠、狗、猫、兔、猪、绵羊、马、牛或人类。在一些实施方案中，受试者是人类。
存在许多疾患，其中小分子介导的对CD38水解酶活性的调节将潜在地在临床上有益(Chini等人，Trends Pharmacol Sci，2018年4月；39(4):424-436，Hogan等人，Front.Immunol.，2019，Guerreiro等人，Cells.2020年2月；9(2):471；Peidra-Quintero等人，Front Immunol.2020；11:597959；Kar等人，Cells，2020年7月17日；9(7):1716，Verdin，Science.2015，350(6265):1208-13)。这些疾患包括但不限于心脏疾病、化学疗法诱发的组织损伤、炎症、心肌炎、与SARS-CoV-2感染相关的心肌炎、免疫肿瘤、肾脏疾病、纤维化疾病、代谢性疾病、肌肉疾病、神经疾病和损伤、由受损干细胞功能引起的疾病、DNA损伤和原发性线粒体病症，以及眼部疾病。在一些实施方案中，由CD38活性介导的疾病或疾患是心脏疾病、化学疗法诱发的组织损伤、肾脏疾病、代谢性疾病、纤维化疾病、炎性疾病、肌肉疾病、神经疾病或损伤、由癌性细胞的免疫抑制引起的疾病、由受损干细胞功能引起的疾病、或DNA损伤和原发性线粒体病症。
心脏疾病.在各种心脏衰竭的临床前模型中，NAD水平随CD38的活化而降低。在这些模型中，可通过抑制CD38活性来挽救心脏功能(Reyes等人，PNAS.2015，112:11648-53；Boslett等人，J Pharmacol Exp Ther.2017；361:99-108；Boslett等人，J Pharmacol ExpTher.2019；369:55-64)。因此，用小分子抑制剂阻断CD38的催化活性是治疗各种形式的心脏衰竭的有前景的策略。另外，随着CD38的表达和活性随年龄而增加，衰老相关性心律不整(例如心房震颤)还指示抑制CD38活性以减少心房震颤的益处(Lin等人，J BiolChem.2017；292:13243-57)。
化学疗法诱发的组织损伤.化学疗法方案的使用经常受限于对健康组织的毒性，并且认为严重氧化应激起主要作用。已显示触发CD38依赖性NAD(P)下降会触发致病反应。因此，认为CD38抑制剂可广泛用于各种化学疗法场景，以预防可逆和不可逆的继发性病变。实例是蒽环类抗生素和曲妥珠单抗(trastuzumab)的心脏毒性，顺铂诱发的肾脏损伤，由顺铂、太平洋紫杉醇、长春新碱和其他剂诱发的周围神经病变。
代谢性疾病.CD38抑制增强可改善胰岛素敏感性、异常血脂症、代谢性疾病中的线粒体功能，并且在临床前模型中保护免于/改善非酒精性和酒精性脂肪性肝炎。仅在美国，每年就有超过300万人被诊断为患有非酒精性脂肪性肝炎，并且它是肝移植的主要原因之一。参见Guarino和Dufour，Metabolites.2019年9月10日；9(9)，pii:E180；Yoshino等人，Cell Metab.2011,14(4):528-36。
肌肉疾病.临床前数据已表明，NAD+增强策略可缓解多种疾患(包括杜氏肌萎缩症(Duchenne's muscular dystrophy)和年龄相关性少肌症)中的骨骼肌功能障碍。参见Zhang等人，Clin Sci(Lond).2019，133(13):1505-1521；Mohamed等人，Aging(Albany NY).2014，6(10):820-34；Ryu等人，Sci Transl Med.2016，8(361):361ra139。
神经疾病和损伤.借助于CD38抑制来抑制NAD的降解具有神经保护作用，并且在宽范围的神经疾病和损伤(包括与年龄相关的认知衰退、青光眼、缺血性中风和ALS)的临床前模型中具有治疗益处。参见Johnson等人，NPJ Aging Mech Dis.2018，4:10；Harlan等人，JBiol Chem.2016，291(20):10836-46；Zhao等人，Stroke.2015年7月；46(7):1966-74；Williams等人，Front Neurosci.2017年4月25日；11:232。
纤维化疾病.如在SSc患者的皮肤中所观察到的，已将CD38在例如硬皮病的多器官纤维化中的表达与疾病严重程度关联，因为其水平与临床疾病严重程度和促纤维化信号传导活性二者相关。参见Shi等人，iScience,2021，24，101902。源自肥胖症介导的脂肪变性、促进炎症和纤维化的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)也可由CD38 NAD水解活性介导。已观察到CD38参与高脂膳食(HFD)介导的脂肪肝。保护CD38缺失型小鼠免于脂肪变性(Barbosa等人，2007，FASEB J.，21，3629-3639)。
心肌炎.心肌炎是自身免疫病症，其可由例如免疫检查点抑制剂的免疫调节剂和例如柯萨奇病毒(coxsackie virus)B3(CVB3)的病毒感染引起。心肌炎期间的促炎Th1反应增加心肌炎症，并且可能导致心脏中的血流动力学和能量应激。慢性炎症和能量应激可导致心脏功能降低、重塑和心脏衰竭。CD38存在于多种细胞类型上，有助于促炎性Th1表型，并且减少可导致代谢应激的细胞NAD+池。基因组研究已证实CD38表达在CVB3心肌炎期间增加。CD38抑制将阻断促炎反应，免疫检查点抑制剂诱发的心肌炎维持能量稳态并降低心肌炎的严重程度。
与SARS-CoV-2感染相关的心肌炎和心包炎：CD38在由导致心肌炎症性疾病的COVID-19感染引起的免疫代谢改变中起核心作用。Covid相关性心肌炎可发生为急性或暴发性的，伴有与急性心脏衰竭、心源性休克和危及生命的心律不整相关的严重表现；以及慢性的，后者为亚临床的，伴有长期心血管并发症。
用于肿瘤的补充性免疫检查点抑制剂：CD38在驱动T细胞耗竭方面起着至关重要的作用，所述T细胞耗竭抵抗PD-1介导的功能恢复(Verma等人，Nat.Immunol.20 1231-1243；Chatterjee等人，Cell Metabolism，2018，85-100；Wu等人，Cancer Immunology，Immunotherapy，2021)。CD38抑制剂有助于使T细胞恢复活力，并且导致肿瘤浸润性T细胞的抗肿瘤性质的更好表现。
在一些实施方案中，提供了治疗有需要的受试者的由CD38活性介导的疾病或疾患的方法，所述方法包括向有需要的个体或受试者施用式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)或(I-J)的化合物、或表1的化合物、或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或疾患选自由以下组成的组：心脏疾病、化学疗法诱发的组织损伤、肾脏疾病、代谢性疾病、肌肉疾病、神经疾病和损伤、由受损干细胞功能引起的疾病、以及DNA损伤和原发性线粒体病症。
表2中提供小分子CD38调节剂的额外应用。
表2
在一些实施方案中，由CD38活性介导的疾病或疾患是癌症和化学疗法诱发的组织损伤、心血管疾病、肾脏疾病、慢性炎性和纤维化疾病、血管疾病、代谢性功能障碍、肌肉疾病、神经疾病或损伤、或DNA损伤病症或原发性线粒体病症。在一些实施方案中，提供了治疗有需要的受试者的由CD38活性介导的疾病或疾患的方法，所述方法包括向有需要的个体或受试者施用式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)或(I-J)的化合物、或表1的化合物、或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，疾病或疾患是癌症或化学疗法诱发的组织损伤、心血管疾病、肾脏疾病、慢性炎性或纤维化疾病、血管疾病、代谢性功能障碍、肌肉疾病、神经疾病或损伤、DNA损伤病症或原发性线粒体病症，包括表2中所示的任何疾病。
剂量
本文所公开和/或阐述的化合物和组合物是以治疗有效剂量(例如，足以为疾病状态提供治疗的剂量)施用。虽然，人体剂量水平尚未针对本文所述化学实体优化，但一般而言，日剂量在以下范围：约0.01至100mg/kg体重；在一些实施方案中，约0.05至10.0mg/kg体重，并且在一些实施方案中，约0.10至1.4mg/kg体重。因此，对于施用于70kg的人，在一些实施方案中，剂量范围将为每天约0.7至7000mg；在一些实施方案中，每天约3.5至700.0mg，并且在一些实施方案中，每天约7至100.0mg。所施用的化学实体的量将取决于例如所治疗的受试者和疾病状态、病痛的严重程度、施用的方式和时间表以及处方医师的判断。例如，用于口服施用的示例性剂量范围为每天约5mg至约500mg，并且示例性静脉内施用剂量为每天约5mg至约500mg，各自取决于化合物的药物动力学。
日剂量是在一天内施用的总量。日剂量可为(但不限于)每天、每隔一天、每周、每2周、每月或以不同间隔施用。在一些实施方案中，日剂量的施用时段介于受试者的一天至一生范围内。在一些实施方案中，日剂量是每天施用一次。在一些实施方案中，日剂量是以多个分次剂量，例如以2、3或4个分次剂量施用。在一些实施方案中，日剂量是以2个分次剂量施用。
本文所公开和/或阐述的化合物和组合物的施用可经由治疗剂的任何接受的施用模式，包括(但不限于)口服、舌下、皮下、肠胃外、静脉内、鼻内、局部、透皮、腹膜内、肌内、肺内、阴道、直肠或眼内施用。在一些实施方案中，所述化合物或组合物是经口或静脉内施用的。在一些实施方案中，本文所公开和/或阐述的化合物或组合物是经口施用的。
药学上可接受的组合物包括固体、半固体、液体和气雾剂剂型，例如片剂、胶囊、散剂、液体、悬浮液、栓剂和气雾剂形式。本文所公开和/或阐述的化合物还可以下列形式施用：持续或受控释放剂型(例如受控/持续释放丸剂、储槽注射、渗透泵或透皮(包括电运输)贴剂形式)用于延长时间施用，和/或以预定速率脉冲施用。在一些实施方案中，组合物是以适于单次施用精确剂量的单位剂型提供。
本文所公开和/或阐述的化合物可单独施用，或与一种或多种常规药物载体或赋形剂(例如，甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、交联羧甲纤维素钠、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁)组合施用。在需要时，药物组合物还可含有少量无毒辅助物质，例如润湿剂、乳化剂、增溶剂、pH缓冲剂等(例如乙酸钠、柠檬酸钠、环糊精衍生物、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸酯、三乙醇胺油酸酯)。通常，取决于预期施用模式，药物组合物将含有约0.005重量％至95重量％、或约0.5重量％至50重量％的本文所公开和/或阐述的化合物。制备此类剂型的实际方法是本领域技术人员已知或将显而易见的；例如，参见Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania。
在一些实施方案中，组合物将采取丸剂或片剂的形式，并且因此组合物可含有本文所公开和/或阐述的化合物以及一种或多种稀释剂(例如，乳糖、蔗糖、磷酸二钙)、润滑剂(例如，硬脂酸镁)和/或粘合剂(例如，淀粉、阿拉伯胶(gum acacia)、聚乙烯吡咯烷、明胶、纤维素、纤维素衍生物)。其他固体剂型包括囊封于明胶胶囊中的粉末、丸粒(marume)、溶液或悬浮液(例如在碳酸丙烯酯、植物油或三酸甘油酯中)。
药学上可施用的液体组合物可例如通过以下方式来制备：将本文所公开和/或阐述的化合物和任选的药物添加剂在载体(例如水、盐水、水性右旋糖、甘油、乙二醇、乙醇等)中溶解、分散或悬浮等以形成溶液或悬浮液。可注射剂可以常规形式、以液体溶液或悬浮液、以乳液、或以适于在注射之前溶解或悬浮于液体中的固体形式制备。此类肠胃外组合物中所含化合物的百分比取决于例如化合物的物理性质、化合物的活性和受试者的需求。然而，可在溶液中采用百分比为0.01％至10％的活性成分，并且如果组合物是随后将稀释至另一浓度的固体，则百分比可为更高的。在一些实施方案中，组合物将包含约0.2至2％于溶液中的本文所公开和/或阐述的化合物。
本文所公开和/或阐述的化合物的药物组合物也可作为气雾剂或用于喷雾器的溶液、或作为用于吹入的微细粉末、单独或与惰性载体如乳糖组合施用于呼吸道。在此种情况下，药物组合物的粒子可具有小于50微米、或在一些实施方案中小于10微米的直径。
另外，药物组合物可包括本文所公开和/或阐述的化合物和一种或多种额外药剂、医药剂、佐剂等。适宜药剂和医药剂包括本文所述的那些。
药盒
还提供了含有本文所提供的任何化合物或药物组合物的制品和药盒。制品可包含具有标签的容器。适宜容器包括例如瓶、小瓶和试管。容器可由例如玻璃或塑料的多种材料形成。容器可容纳本文所提供的药物组合物。容器上的标签可指示所述药物组合物用于预防、治疗或抑制本文所述的疾患，并且还可指示体内或体外使用的指导。
在一个方面，本文提供了含有本文所述的化合物或组合物和使用说明书的药盒。药盒可含有用于治疗有需要的个体或受试者的心脏疾病的说明书。药盒可另外含有可用于施用化合物或组合物的任何材料或设备，例如小瓶、注射器或IV袋。药盒还可含有无菌包装。
组合
本文所阐述和/或公开的化合物和组合物可单独施用，或与可用于治疗上述病症、疾病或疾患的其他疗法和/或治疗剂组合施用。
一般合成方法
式(I)的化合物、或其任何变化形式或实施方案、或前述中任一者的盐现在将通过参考下文用于其一般制备的说明性合成方案和下文具体实施例来阐述。技术人员将认识到，为了获得本文中的各种化合物，可适宜地选择起始材料，使得最终期望的取代基适当时在有或无适当保护的情况下进行反应方案以得到期望产物。或者，可能有必要或期望采用适宜基团代替最终期望的取代基，所述适宜基团可进行反应方案并且适当时被期望取代基代替。另外，本领域技术人员将认识到保护基团可用于保护某些官能团(氨基、羧基或侧链基团)免受反应条件的影响，并且此类基团在适当时在标准条件下除去。除非另外指定，否则变量是如上文参考式(I)所定义。
在期望获得化合物的特定对映异构体的情况下，这可使用用于分离或拆分对映异构体的任何适宜常规程序从对映异构体的对应混合物来完成。因此，例如，非对映异构体衍生物可通过以下方式来产生：使对映异构体的混合物(例如外消旋物)与适当手性化合物反应。然后可通过任何便利手段(例如通过结晶)分离非对映异构体，并且回收所期望的对映异构体。在另一拆分过程中，可使用手性高效液相色谱法来分离外消旋物。或者，在需要时，可通过在一种所述方法中使用适当手性中间体来获得特定对映异构体。
在期望获得化合物的特定异构体或以其他方式纯化反应产物的情况下，还可对中间体或最终产物使用色谱法、重结晶和其他常规分离程序。
在整个方案和实施例中，可使用以下缩写：TEA(三乙胺)、DCM(二氯甲烷)、(Boc)2O(二碳酸二叔丁酯)、EA(乙酸乙酯)、PE(石油醚)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DIEA(N-乙基-N-异丙基丙-2-胺)、HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)、HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)、HOBt(羟基苯并三唑)、EDC或EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺)、MeOH(甲醇)、EtOH(乙醇)、iPrOH(丙-2-醇)、ACN(乙腈)、TFA(三氟乙酸)、DPPA(二苯基磷酰基叠氮化物)、DBU(1,8-二氮杂二环(5.4.0)十一碳-7-烯)、THF(四氢呋喃)、PPh3(三苯基膦)、SM(起始材料)、Hex(己烷)、NCS(N-氯代琥珀酰亚胺)、r.t.(室温)、DCE(二氯乙烷)、FA(甲酸)、CHCl3(氯仿)、BnBr(苄基溴)、HCl(氯化氢)、equiv(当量)、和DSC(碳酸双(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯)、HBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)、NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)、dppf(1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁)、T3P(丙基膦酸酐)、LHMDS(双(三甲基甲硅烷基)氨基锂)、Alk(烷基)、Pybrop(溴-三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐)、h(小时)、min(分钟)。
注意，在以下方案的每一者中，各种部分如针对式(I)化合物、或其任何变化形式或实施方案、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐所定义。
方案1
方案2
方案3
方案4
方案5
方案6
方案7
方案8
方案9
方案10
在以下实施例部分中提供具体非限制性实施例。注意，在实施例中，化合物编号对应于表1中的那些。
所列举的实施方案
以下列举的实施方案代表本公开的一些方面。
实施方案1.一种式(I)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中：
X1是N或CH，
X2是N或C(Rx)，其中Rx是H、卤基或C1-6烷基，
X3是N或C(Ry)，其中Ry是H、-OH、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环基或C1-6烷基，其中Ry的所述C1-6烷基任选地被一个或多个卤基或-OH取代，并且
X4是N或C(Rz)，其中Rz是H、卤基或C1-6烷基，
条件是X1、X2、X3和X4中的至多两者是N；
是：
(i)任选地被一个或多个-C(O)-NH2取代的或
(ii)任选地被一个或多个C1-6烷基取代的或
(iii)或
(iv)并且
是：
(i)饱和C4-8环烷基，其中所述C4-8环烷基任选地被一个或多个Ra取代，其中每个Ra独立地为-OH、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或-C(O)-C1-6烷氧基，其中Ra的所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个C1-6烷氧基取代并且Ra的所述C1-6烷基任选地被一个或多个-OH或C1-6烷氧基取代，或
(ii)饱和4-8元杂环基，其中所述4-8元杂环基任选地被一个或多个Rb取代，其中每个Rb独立地为氧代基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基或苯基，其中Rb的所述苯基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代，或
(iii)苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个卤基取代，或
(iv)吡啶基，其中所述吡啶基任选地被一个或多个卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基取代。
实施方案2.如实施方案1所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3和X4中的恰好一者是N。
实施方案3.如实施方案1或实施方案2所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式
实施方案4.如实施方案1所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3和X4中的恰好两者是N。
实施方案5.如实施方案1或实施方案4所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式
实施方案6.如实施方案1所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式
实施方案7.如实施方案1-6中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中是
实施方案8.如实施方案1-7中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中是
实施方案9.如实施方案1-6中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中是
实施方案10.如实施方案1-6中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中是
实施方案11.如实施方案1-6中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中是
实施方案12.如实施方案1-11中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中是饱和C4-8环烷基，其中所述C4-8环烷基任选地被一个或多个Ra取代，其中每个Ra独立地为-OH、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或-C(O)-C1-6烷氧基，其中Ra的所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个C1-6烷氧基取代并且Ra的所述C1-6烷基任选地被一个或多个-OH或C1-6烷氧基取代。
实施方案13.如实施方案1-12中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中是
实施方案14.如实施方案1-11中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中是饱和4-8元杂环基，其中所述4-8元杂环基任选地被一个或多个Rb取代，其中每个Rb独立地为氧代基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基或苯基，其中Rb的所述苯基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代。
实施方案15.如实施方案1-11和14中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中是
实施方案16.如实施方案1-11中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中是苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个卤基取代。
实施方案17.如实施方案1-11和16中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中是
实施方案18.如实施方案1-11中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中是吡啶基，其中所述吡啶基任选地被一个或多个卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷氧基取代。
实施方案19.如实施方案1-11和18中任一项所述的化合物、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中是
实施方案20.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：表1的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐。
实施方案21.一种药物组合物，所述药物组合物包含：(i)有效量的实施方案1-20中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐；和(ii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
实施方案22.一种治疗有需要的受试者的由CD38活性介导的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的实施方案1-20中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐、或实施方案21所述的药物组合物。
实施方案23.如实施方案22所述的方法，其中所述疾病、病症或疾患选自由以下组成的组：癌症、过度增殖性疾病或疾患、炎性疾病或疾患、代谢性病症、心脏疾病或疾患、化学疗法诱发的组织损伤、肾脏疾病、代谢性疾病、神经疾病或损伤、神经退行性病症或疾病、由受损干细胞功能引起的疾病、由DNA损伤引起的疾病、原发性线粒体病症和肌肉疾病或肌肉萎缩病症。
实施方案24.如实施方案22所述的方法，其中所述疾病、病症或疾患选自由以下组成的组：肥胖症、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗、2型糖尿病、心血管疾病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、抑郁症、唐氏综合征(Down syndrome)、新生儿神经损伤、衰老、轴突变性、腕隧道综合征、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、神经损伤、脊髓灰质炎(小儿麻痹症)和脊髓损伤。
实施例
提供以下实施例以举例说明而不是限制本文所提供的组合物、用途和方法。使用上述一般方法制备化合物。
实施例A
化合物11的合成
N-(吡啶-3-基)-6-(噻唑-5-基)吡啶酰胺(化合物11)的制备
步骤1：6-(噻唑-5-基)吡啶甲酸乙酯的制备。将5-(三丁基甲锡烷基)噻唑(800mg，2.14mmol)与6-氯吡啶甲酸乙酯(397mg，2.14mmol)组合并且添加无水1,4-二噁烷(15mL)，接着添加反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(150mg，0.21，mmol)。将所得混合物在油浴中在85℃下加热18h。在减压下去除溶剂并且将产物用硅胶(使用40％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供呈灰白色固体的6-(噻唑-5-基)吡啶甲酸乙酯(139mg，0.59mmol，28％)，将其不另外纯化即用于后续步骤中。LRMS(APCI)m/z 234.9(M+H)。
步骤2：6-(噻唑-5-基)吡啶甲酸的制备。将6-(噻唑-5-基)吡啶甲酸乙酯(139mg，0.59mmol)溶解于MeOH(3mL)中并且添加3M NaOH水溶液(2mL，6.0mmol)。将混合物在80℃下搅拌15min，在减压下蒸发MeOH并且使用浓HCl水溶液将剩余水相的pH调节至4。将所得悬浮液过滤，提供呈白色固体的6-(噻唑-5-基)吡啶甲酸(44mg，0.21mmol，36％)，将其不另外纯化即用于后续步骤中。LRMS(APCI)m/z 207.0(M+H)。
步骤3：N-(吡啶-3-基)-6-(噻唑-5-基)吡啶酰胺的制备。将6-(噻唑-5-基)吡啶甲酸(17mg，0.082mmol)与吡啶-3-胺(12mg，0.124mmol)组合。添加DCM(2mL)，接着添加溴三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(56mg，0.124mmol)和DIEA(43mL，0.247mmol)。将反应物在室温下搅拌15min，在减压下蒸发溶剂并且将产物使用反相HPLC(用5-100％ACN/含0.1％甲酸的水的40分钟梯度)(Phenomenex Gemini 5微米C18 Axia填充150X21.2mm柱)纯化，提供呈白色固体的N-(吡啶-3-基)-6-(噻唑-5-基)吡啶酰胺(15mg，0.053mmol，64％)。LRMS(APCI)m/z283.0(M+H)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.14(s,1H),9.09(s,1H),8.70(s,1H),8.49-8.35(m,2H),8.21-8.05(m,3H),7.57(dd,J＝7.9,5.1Hz,1H)。
实施例B
化合物12的合成
6-(1H-咪唑-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶酰胺(化合物12)的制备
6-(1H-咪唑-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶酰胺(化合物12)的制备。将6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸(49mg，0.259mmol)与四氢-2H-吡喃-4-胺(31mg，0.311mmol)、HBTU(147mg，0.389mmol)、HOBt(52mg，0.389mmol)和N-甲基吡咯烷酮(2mL)组合。添加DIEA(135mL，0.777mmol)并且将混合物在室温下搅拌30min。将产物使用反相HPLC(用5-100％ACN/水的40分钟梯度)(Phenomenex Gemini 5微米C18 Axia填充150X21.2mm柱)纯化，提供呈白色固体的6-(1H-咪唑-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶酰胺(32mg，0.118mmol，45％)。LRMS(APCI)m/z 273.1(M+H)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.84(s,1H),8.19-8.04(m,3H),7.89(d,J＝8.1Hz,1H),7.19(s,1H),4.25-4.11(m,1H),4.01(d,J＝11.0Hz,2H),3.55(td,J＝11.6,2.1Hz,2H),1.97-1.71(m,4H)。
实施例C
化合物13的合成
6-(1H-咪唑-1-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶酰胺(化合物13)的制备
步骤1：6-溴吡啶甲酰氯的制备。将6-溴吡啶甲酸(1.46g，7.22mmol)悬浮于DCM(10mL)中并且添加草酰氯(3.97mL，2.0M于DCM中，7.94mmol)，接着添加DMF(53mg，0.72mmol)。将混合物在室温下搅拌30min，在此期间观察到均质溶液。将溶剂在真空中浓缩，提供呈棕褐色固体的6-溴吡啶甲酰氯(1.59g，7.22mmol，100％)，将其在高真空下干燥并且不另外纯化即用于下一步骤中。
步骤2：6-溴-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶酰胺的制备。将6-溴吡啶甲酰氯(1.43g，6.49mmol)溶解于THF(10mL)中并且添加6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(1.05g，6.49mmol)，接着添加DIEA(3.39mL，19.5mmol)。将所得混合物在室温下搅拌15min.，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(50mL)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将产物用硅胶(使用30％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供呈灰白色固体的6-溴-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶酰胺(1.91g，5.53mmol，85％)。LRMS(APCI)m/z 345.9(M+H)。
步骤3：6-(1H-咪唑-1-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶酰胺的制备。将6-溴-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶酰胺(918mg，2.65mmol)与咪唑(271mg，3.98mmol)、CuI(253mg，1.33mmol)和K2CO3(1.11g，7.96mmol)组合。添加DMF(6mL)并且将混合物在微波中在150℃下加热30min.，用乙酸乙酯(20mL)、水(20mL)稀释并通过硅藻土过滤。添加额外乙酸乙酯(60mL)并且将各层分离。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将产物使用反相HPLC(用5-100％ACN/水的40分钟梯度)(Phenomenex Gemini 5微米C18 Axia填充150X21.2mm柱)纯化，接着用乙醚研磨并过滤，得到呈白色固体的6-(1H-咪唑-1-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶酰胺(302mg，0.91mmol，34％)。LRMS(APCI)m/z 345.9(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),9.25(s,1H),9.07(s,1H),8.60(d,J＝8.6Hz,1H),8.40(s,1H),8.29(t,J＝7.8Hz,1H),8.13(t,J＝6.8Hz,2H),7.99(d,J＝8.6Hz,1H),7.26(s,1H)。
以与化合物12类似的方式，使用下表中所提供的胺代替四氢-2H-吡喃-4-胺来制备化合物14-16。
化合物编号 胺
14 (1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己-1-胺
15 3-氨基二环[1.1.1]戊-1-醇
16 二环[1.1.1]戊-1-胺
实施例D
化合物17的合成
N-(2-氟苯基)-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶酰胺(化合物17)的制备
N-(2-氟苯基)-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶酰胺(化合物17)的制备。将6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸(56mg，0.296mmol)与2-氟苯胺(39mg，0.355mmol)、HBTU(168mg，0.444mmol)、HOBt(60mg，0.444mmol)和N-甲基吡咯烷酮(2mL)组合。添加DIEA(155mL，0.888mmol)并且将混合物在70℃下搅拌18h。将反应物冷却至室温并且将产物使用反相HPLC(用5-100％ACN/水的40分钟梯度)(Phenomenex Gemini 5微米C18 Axia填充150X21.2mm柱)纯化，提供呈白色固体的N-(2-氟苯基)-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶酰胺(18mg，0.064mmol，22％)。LRMS(APCI)m/z 283.1(M+H)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.80(s,1H),8.28-8.04(m,4H),7.98(d,J＝7.5Hz,1H),7.32-7.18(m,4H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物18-35和38-43。
实施例E
化合物44的合成
N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶酰胺(化合物44)的制备
步骤1：4-(6-(1H-咪唑-1-基)吡啶酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备。向50mL圆底烧瓶中添加DMF(5mL)、6-(咪唑-1-基)吡啶-2-甲酸(200mg，1.06mmol)、DIEA(273mg，2.11mmol)、HATU(603mg，1.59mmol)和4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(212mg，1.06mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2h并用50mL水淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，将有机层合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将产物用硅胶(使用乙酸乙酯/石油醚(1:2))纯化，得到呈黄色固体的4-[6-(咪唑-1-基)吡啶-2-酰氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.54mmol，51％)。
步骤2：6-(1H-咪唑-1-基)-N-(哌啶-4-基)吡啶酰胺的制备。向50mL圆底烧瓶中添加DCM(5mL)、4-[6-(咪唑-1-基)吡啶-2-酰氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.54mmol)和TFA(0.5mL)。将所得溶液在室温下搅拌30min并在减压下浓缩，提供呈玻璃状固体的6-(1H-咪唑-1-基)-N-(哌啶-4-基)吡啶酰胺(146mg，0.54mmol，100％)。
步骤3：N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶酰胺的制备。向25mL圆底烧瓶中添加DCM(5mL)、6-(咪唑-1-基)-N-(哌啶-4-基)吡啶-2-甲酰胺(100mg，0.369mmol)、Et3N(112mg，1.11mmol)和乙酰氯(29mg，0.369mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2h，用水(30mL)淬灭并用DCM(3×30mL)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩并使用反相HPLC利用以下条件纯化：Waters X select柱CSH OBD柱30*150mm 5um；流动相，水(10MMOL/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)和ACN(35％B相至最高达65％，8min内)，提供呈白色固体的N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-6-(咪唑-1-基)吡啶-2-甲酰胺(20mg，0.064mmol，17％)。LRMS(APCI)m/z 314(M+H)。1H NMR(300MHz,CDCL3)δ8.33(s,1H),8.17(dd,J＝7.6,0.9Hz,1H),8.04(t,J＝7.9Hz,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,1H),7.62(s,1H),7.53(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),4.60(d,J＝13.7Hz,1H),3.87(d,J＝13.6Hz,1H),3.34-3.19(m,1H),2.91-2.77(m,1H),2.18-2.00(m,5H),1.73-1.35(m,4H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物45-54、57和58。
实施例F
化合物59的合成
6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(吡啶-3-基)吡啶酰胺(化合物59)的制备
步骤1：6-溴-N-(吡啶-3-基)吡啶酰胺的制备。以6-溴吡啶甲酸开始，如化合物17的合成实施酰胺键形成。
步骤2：6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(吡啶-3-基)吡啶酰胺的制备。将1-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-咪唑(44mg，0.211mmol)与6-溴-N-(吡啶-3-基)吡啶酰胺(49mg，0.176mmol)、PdCl2dppf(25mg，0.035mmol)和K2CO3(73mg，0.529mmol)组合。添加1,4-二噁烷(2mL)，接着添加H2O(0.5mL)并且将所得混合物在微波中在130℃下加热20min。在减压下蒸发溶剂并且将产物使用反相HPLC(用5-100％ACN/水的40分钟梯度)(Phenomenex Gemini 5微米C18 Axia填充150X21.2mm柱)纯化，得到呈白色固体的6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(吡啶-3-基)吡啶酰胺(28mg，0.100mmol，57％)。LRMS(APCI)m/z 280.1(M+H)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.99(s,1H),8.34(d,J＝7.9Hz,2H),8.17-7.58(m,5H),7.51-7.42(m,1H),4.15(s,3H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物60-64。
实施例G
化合物66和76的合成
6-(5-氨基甲酰基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶酰胺和6-(4-氨基甲酰基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶酰胺(化合物66和76)的制备
步骤1：6-溴-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶酰胺的制备。以6-溴吡啶甲酸开始，如化合物13的合成实施酰胺键形成。
步骤2：6-(4-氰基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶酰胺和6-(5-氰基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶酰胺的制备。将6-溴-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶酰胺(150mg，0.433mmol)与1H-咪唑-4-甲腈(61mg，0.650mmol)、K2CO3(181mg，1.30mmol)和CuI(41mg，0.217mmol)组合。向固体中添加DMF(4mL)并且将混合物在微波中在130℃下加热20min。将反应物用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释并通过硅藻土过滤。添加额外乙酸乙酯(75mL)和水(20mL)并且将各层振荡并分离。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩并使用反相HPLC(用5-100％ACN/水的40分钟梯度)(Phenomenex Gemini 5微米C18 Axia填充150X21.2mm柱)纯化，提供呈白色固体的6-(4-氰基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶酰胺和6-(5-氰基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶酰胺(40mg，0.112mmol，26％)的混合物，将其不另外纯化即用于下一步骤中。
步骤3：6-(5-氨基甲酰基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶酰胺和-(4-氨基甲酰基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶酰胺(化合物66和76)的制备。将6-(4-氰基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶酰胺和6-(5-氰基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶酰胺(30mg，0.0.084mmol)的混合物与K2CO3(35mg，0.251mmol)和DMSO(1.5mL)组合。添加50％H2O2水溶液(57μL，0.840mmol)并且将悬浮液在室温下搅拌3h。将其用MeOH(4mL)和水(2mL)稀释并过滤。将经过滤的白色固体在轻轻加热下溶解于DMSO中并使用反相HPLC(用5-100％ACN/水的40分钟梯度)(Phenomenex Gemini 5微米C18 Axia填充150X21.2mm柱)纯化，提供呈白色固体的6-(4-氨基甲酰基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶酰胺(10mg，0.026mmol)和呈白色固体的6-(5-氨基甲酰基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶酰胺(3mg，0.008mmol)。6-(4-氨基甲酰基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶酰胺的表征数据：LRMS(APCI)m/z 377.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.23(d,J＝2.3Hz,1H),9.03(s,1H),8.95(s,1H),8.57(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),8.37-8.21(m,2H),8.17(d,J＝7.3Hz,1H),8.00(d,J＝8.6Hz,1H),7.55(s,1H),7.32(s,1H)。6-(5-氨基甲酰基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶酰胺的表征数据：LRMS(APCI)m/z377.0(M+H)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.12(s,1H),8.68(s,1H),8.60(d,J＝8.3Hz,1H),8.34(d,J＝7.6Hz,1H),8.24(t,J＝7.8Hz,1H),7.90-7.76(m,3H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物95-101、132和133。
实施例H
化合物134的合成
N-((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶酰胺(化合物134)的合成
N-((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶酰胺(化合物134)的制备。将6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸(60mg，0.317mmol)与N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(122mg，0.634mmol)、HOBt(43mg，0.317mmol)、NMP(1mL)和三乙胺(133mL，0.952mmol)组合。将混合物在室温下搅拌15min并且添加2-((1r,4r)-4-氨基环己基)丙-2-醇(60mg，0.381mmol)并且在70℃下搅拌18h。将产物使用反相HPLC(用5-100％ACN/水的40分钟梯度)(Phenomenex Gemini 5微米C18 Axia填充150X21.2mm柱)纯化，提供呈白色固体的N-((1r,4r)-4-(2-羟基丙-2-基)环己基)-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶酰胺(33mg，0.099mmol，31％)。LRMS(APCI)m/z 329.1(M+H)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.85(s,1H),8.19-8.04(m,3H),7.89(d,J＝8.1Hz,1H),7.20(s,1H),3.95-3.82(m,1H),2.01(dd,J＝32.3,12.2Hz,4H),1.53(q,J＝12.2,11.7Hz,2H),1.44-1.20(m,3H),1.18(s,6H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物1-6、8，10、135和136。
实施例I
化合物9的合成
3-(1H-咪唑-1-基)-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物9)的制备
3-(1H-咪唑-1-基)-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺(化合物9)的制备。向3-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸(53.5mg，0.28mmol)和DIEA(0.15mL，0.85mmol)于DCM(3mL)中的溶液中滴加苯甲酰氯(0.04mL，0.34mmol)并搅拌30min。接着，添加3-氨基吡啶(80.3mg，0.85mmol)，在室温下搅拌30min，浓缩，并使用反相HPLC(用0-100％ACN/水的50分钟梯度)(PhenomenexGemini 5微米C18 Axia填充150X21.2mm柱)直接纯化，得到3-(1H-咪唑-1-基)-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺(2.0mg，0.01mmol，3％)。LRMS(ESI)m/z 265.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),8.94(d,J＝2.5Hz,1H),8.37(s,1H),8.34(d,J＝4.7Hz,1H),8.22-8.18(m,2H),7.92(t,J＝8.9Hz,2H),7.86(s,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.43(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H),7.16(s,1H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物7和143。
化合物编号 制备方法
7 以与化合物9相同的方式制备
143 以与化合物13相同的方式制备
实施例J
化合物163的合成
N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-甲氧基-6-(噻唑-5-基)吡啶酰胺(化合物163)的制备
步骤1：4-甲氧基-6-(噻唑-5-基)吡啶甲酸甲酯的制备。在室温下向6-氯-4-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯(200mg，0.992mmol)于二噁烷(2mL)中的搅拌溶液中添加于H2O(0.2mL)中的5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3-噻唑(230mg，1.090mmol)、Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(160mg，0.196mmol)、K3PO4(420mg，1.979mmol)和600mg 4A MS。将所得混合物在120℃下在氮气气氛下搅拌18h。将反应物冷却至室温，过滤并且将滤饼用MeOH(10mL)洗涤两次。将滤液在减压下浓缩并通过C18柱色谱法(使用水(0.05％NH4HCO3):ACN＝1:1作为流动相)纯化，得到呈米色固体的4-甲氧基-6-(噻唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(160mg，0.64mmol，65％)。LRMS(ESI)m/z 251(M+H)。
步骤2：4-甲氧基-6-(噻唑-5-基)吡啶甲酸的制备。向4-甲氧基-6-(噻唑-5-基)吡啶甲酸甲酯(140mg，0.56mmol)中添加HCl(3mL 4M于H2O中)并且将所得混合物在80℃下搅拌18。将反应物冷却至室温并在真空中浓缩，得到呈米色固体的4-甲氧基-6-(噻唑-5-基)吡啶甲酸(132mg，0.56mmol，100％)，将其不另外纯化即用于后续步骤中。LRMS(ES)m/z 237(M+H)。
步骤3：N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-甲氧基-6-(噻唑-5-基)吡啶酰胺(化合物163)的制备。在室温下向4-甲氧基-6-(噻唑-5-基)吡啶甲酸(100mg，0.423mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加6-(二氟甲基)吡啶-3-胺(61mg，0.423mmol)、T3P(404mg，0.635mmol)和DIEA(164mg，1.269mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18h并通过C18柱色谱法(使用水(0.05％NH4HCO3):ACN＝1:1作为流动相)纯化，得到呈深灰色固体的N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-甲氧基-6-(噻唑-5-基)吡啶酰胺(52mg，0.143mmol，34％)。LRMS(ES)m/z 363(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),9.24(s,1H),9.12(s,1H),8.88(s,1H),8.48(d,J＝10.0Hz,1H),7.76(dd,J＝5.1,3.1Hz,2H),7.59(d,J＝1.9Hz,1H),6.95(t,J＝55.1Hz,1H),4.01(s,3H)。
实施例K
化合物166的合成
6-(1H-咪唑-1-基)-4-甲氧基-N-((1r,4r)-4-甲基环己基)吡啶酰胺(化合物166)的制备
步骤1：6-氯-4-甲氧基-N-((1r,4r)-4-甲基环己基)吡啶酰胺的制备。在0℃下经5min向(1r,4r)-4-甲基环己-1-胺(84mg，0.744mmol)于THF(3mL)中的搅拌溶液中滴加LHMDS(1.1mL，1.116mmol)。在搅拌30min后，添加于THF(1mL)中的6-氯-4-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯(150mg，0.744mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h，用MeOH淬灭，在减压下浓缩并通过C18柱色谱法(使用水(0.05％NH4HCO3):ACN＝1:4作为流动相)纯化，得到呈白色固体的6-氯-4-甲氧基-N-((1r,4r)-4-甲基环己基)吡啶酰胺(170mg，0.60mmol，81％)。LRMS(ES)m/z 283(M+H)。
步骤2：6-(1H-咪唑-1-基)-4-甲氧基-N-((1r,4r)-4-甲基环己基)吡啶酰胺的制备。在室温下向6-氯-4-甲氧基-N-((1r,4r)-4-甲基环己基)吡啶酰胺(90mg，0.318mmol)于DMSO(3mL)中的溶液中添加咪唑(26mg，0.382mmol)、Cu2O(5mg，0.035mmol)和Cs2CO3(208mg，0.638mmol)。将所得混合物在120℃下搅拌18h，冷却至室温并通过C18柱色谱法(使用水(0.05％NH4HCO3):ACN＝4:1作为流动相)纯化，获得呈灰白色固体的6-(1H-咪唑-1-基)-4-甲氧基-N-((1r,4r)-4-甲基环己基)吡啶酰胺(18mg，0.057mmol，18％)。LRMS(ES)m/z 315(M+H)。
实施例L
化合物179的合成
N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(吡咯烷-1-基)-6-(噻唑-5-基)吡啶酰胺(化合物179)的制备
步骤1：6-氯-4-(吡咯烷-1-基)吡啶甲酸甲酯的制备。在室温下向4,6-二氯吡啶-2-甲酸甲酯(3.0g，14.5mmol)于NMP(30mL)中的搅拌溶液中添加吡咯烷(1.01g，14.2mmol)和DIEA(3.78g，29.2mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌18h。将混合物冷却至室温并通过C18柱色谱法(使用水(0.05％NH4HCO3):ACN＝1:1作为流动相)纯化，得到呈黄色固体的6-氯-4-(吡咯烷-1-基)吡啶甲酸甲酯(2.4g，10.0mmol，69％)和540mg不期望的区域异构体，通过NOESY确认。LRMS(ES)m/z 251(M+H)。
步骤2：4-(吡咯烷-1-基)-6-(噻唑-5-基)吡啶甲酸甲酯的制备。使用与化合物163相同的Suzuki偶联程序制备。
步骤3：4-(吡咯烷-1-基)-6-(噻唑-5-基)吡啶甲酸的制备。使用与化合物163相同的酯水解程序制备。
步骤4：N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(吡咯烷-1-基)-6-(噻唑-5-基)吡啶酰胺的制备。使用与化合物165相同的酰胺键形成程序制备。LRMS(ES)m/z 402(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),9.17(s,1H),9.15-9.07(m,1H),8.79(s,1H),8.53-8.42(m,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.20-6.73(m,3H),3.56-3.41(m,4H),2.11-1.87(m,4H)。
以与化合物179相同的方式制备化合物180，不同之处在于如化合物166实施Cu2O偶联。
实施例M
化合物36的合成
4-(1H-咪唑-1-基)-N-(吡啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺(化合物36)的制备
步骤1：4-氯-N-(吡啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备。以4-氯嘧啶-2-甲酸开始，如化合物13实施酰胺键形成。
步骤2：4-(1H-咪唑-1-基)-N-(吡啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备。将4-氯-N-(吡啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺(69mg，0.294mmol)与1H-咪唑(60mg，0.882mmol)、K2CO3(123mg，0.882mmol)和DMF(3mL)组合。将混合物在油浴中在100℃下加热30min.，冷却至室温，通过注射器过滤器过滤并使用反相HPLC(用5-100％ACN/水的40分钟梯度)(Phenomenex Gemini5微米C18 Axia填充150X21.2mm柱)纯化，得到呈白色固体的4-(1H-咪唑-1-基)-N-(吡啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺(35mg，0.131mmol，45％)。LRMS(APCI)m/z 267.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.14(d,J＝5.6Hz,1H),9.03(s,1H),8.98(s,1H),8.38(d,J＝4.7Hz,1H),8.31-8.25(m,2H),8.15(d,J＝5.7Hz,1H),7.49-7.40(m,1H),7.25(s,1H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物37、67-70、72-75、78-87、93、94、106和107。
实施例N
化合物108的合成
6-环丙基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-2-(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物108)的制备
步骤1：2-氯-6-环丙基嘧啶-4-甲酸甲酯的制备。将2,6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯(500mg，2.42mmol)与三丁基(环丙基)锡烷(880mg，2.66mmol)、反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(170mg，0.242mmol)和1,4-二噁烷(10mL)组合。将混合物在油浴中在100℃下加热2h。将溶剂在真空中蒸发并且将产物用硅胶(使用15％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈白色固体的2-氯-6-环丙基嘧啶-4-甲酸甲酯(255mg，1.199mmol，50％)。LRMS(APCI)m/z 213.0(M+H)。
步骤2：6-环丙基-2-(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯的制备。将2-氯-6-环丙基嘧啶-4-甲酸甲酯(255mg，1.20mmol)与5-(三丁基甲锡烷基)噻唑(494mg 1.32mmol)、反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(84mg，0.120mmol)和1,4-二噁烷(7mL)组合。将混合物在油浴中在100℃下加热18h。将溶剂蒸发并且将产物用硅胶(使用30％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供呈白色固体的6-环丙基-2-(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(255mg，0.976mmol，81％)。LRMS(APCI)m/z 262.0(M+H)。
步骤3：6-环丙基-2-(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酸的制备。将6-环丙基-2-(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(255mg，0.976mmol)溶解于MeOH(3mL)中，添加3M NaOH水溶液(976mL，2.93mmol)并且将混合物在室温下搅拌30min。在减压下蒸发大部分MeOH并且使用3M HCl水溶液将剩余水相pH调节至约3。将所得悬浮液过滤，提供呈棕褐色固体的6-环丙基-2-(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酸(212mg，0.857mmol，88％)。LRMS(APCI)m/z 248.1(M+H)。
步骤4：6-环丙基-2-(噻唑-5-基)嘧啶-4-羰酰氯的制备。使用与化合物13相同的酰氯合成程序制备。
步骤5：6-环丙基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-2-(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备。使用与化合物13相同的酰胺键形成程序制备，得到呈白色固体的6-环丙基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-2-(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(17mg，0.047mmol，42％)。LRMS(APCI)m/z 359.1(M+H)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.11(s,1H),8.84(s,1H),7.79(s,1H),3.97-3.86(m,1H),3.37(s,3H),3.29-3.22(m,1H),2.29-2.20(m,1H),2.19-2.10(m,2H),2.08-1.98(m,2H),1.58(qd,J＝13.0,3.3Hz,2H),1.36(tdd,J＝13.1,10.6,3.5Hz,2H),1.28-1.18(m,4H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物109-124。
实施例O
化合物125和126的合成
2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物125)和6-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物126)的制备
步骤1：2-氯-6-甲氧基嘧啶-4-甲酸甲酯的制备。将2,6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯(1.08g，5.22mmol)溶解于MeOH(25mL)中并用冰浴冷却至0℃。NaOMe(1.13g，25w/w％于MeOH中，5.22mmol)并且将混合物在0℃下搅拌15min，接着用乙酸乙酯(70mL)和水(25mL)稀释。将各层分离并且将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，提供呈白色固体的2-氯-6-甲氧基嘧啶-4-甲酸甲酯(812mg，1.06mmol，77％)，将其不另外纯化即用于后续步骤中。LRMS(APCI)m/z203.0(M+H)。
步骤2：2-氯-6-甲氧基嘧啶-4-甲酸的制备。2-氯-6-甲氧基嘧啶-4-甲酸甲酯(782mg，3.86mmol)溶解于MeOH(10mL)并用冰浴冷却至0℃。添加3M NaOH水溶液(1.41mL，3.86mmol)并且将混合物在0℃下搅拌30min。使用3M HCl水溶液将反应物的pH调节至4，然后添加乙酸乙酯(60mL)，接着添加水(20mL)。将各层振荡并分离并且将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到呈白色固体的2-氯-6-甲氧基嘧啶-4-甲酸(727mg，3.85mmol，99％)。LRMS(APCI)m/z 189.0(M+H)。
步骤3：2-氯-6-甲氧基嘧啶-4-羰酰氯的制备。使用与化合物13相同的酰氯合成程序制备。
步骤4：2-氯-6-甲氧基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺的制备。使用与化合物13相同的酰胺键形成程序制备。
步骤5：2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺和6-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺的制备。将2-氯-6-甲氧基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺(61mg，0.204mmol)与1H-咪唑(28mg，0.407mmol)和K2CO3(85mg，0.611mmol)组合。添加DMF(1mL)并且将混合物在油浴中在100℃下加热1h。将反应物冷却至室温并使用反相HPLC(用5-100％ACN/水的40分钟梯度)(Phenomenex Gemini 5微米C18 Axia填充150X21.2mm柱)纯化，得到呈白色固体的2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺(20mg，0.060mmol，30％)和羟基-2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺(14mg，0.044mmol，22％)。2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺的分析数据：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.90(s,1H),8.18(t,J＝1.3Hz,1H),7.33(s,1H),7.15(t,J＝1.2Hz,1H),4.14(s,3H),3.97-3.84(m,1H),3.40-3.34(m,3H),3.28-3.17(m,1H),2.21-2.10(m,2H),2.05-1.94(m,2H),1.65-1.52(m,2H),1.41-1.26(m,2H)。LRMS(APCI)m/z 332.1(M+H)。6-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺的分析数据：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.74(s,1H),8.06(s,1H),7.05(s,1H),6.82(s,1H),3.92-3.82(m,1H),3.38(s,3H),3.31-3.22(m,1H),2.20-2.10(m,2H),2.07-1.97(m,2H),1.64-1.50(m,2H),1.41-1.28(m,2H)。LRMS(APCI)m/z 318.1(M+H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物127-131。
实施例P
化合物137的合成
2-(1H-咪唑-1-基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物137)的制备
步骤1：2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-6-(三氟甲基)嘧啶的制备。在室温下向2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(2.0g，9.2mmol)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(3.35g，9.28mmol，1.01)和反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(1.3g，1.85mmol)。将所得混合物在100℃下在氮气气氛下搅拌18h，冷却至室温，用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2X30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩并通过硅胶柱色谱法(使用石油醚/乙酸乙酯(50:1))纯化，得到呈黄色油状物的2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-6-(三氟甲基)嘧啶(2.0g，7.9mmol，87％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,1H),5.71(d,J＝2.7Hz,1H),4.90(d,J＝2.7Hz,1H),4.02(q,J＝7.0Hz,2H),0.88(td,J＝7.3,2.0Hz,3H)。
步骤2：2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸乙酯的制备。在室温下向2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-6-(三氟甲基)嘧啶(1.5g，5.95mmol)于二噁烷(15mL)中的搅拌溶液中添加于H2O(3mL)中的NaIO4(510mg，2.38mmol)和KMnO4(1.88g，11.89mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h，过滤并且将滤饼用MeOH(10mL)洗涤三次。将滤液在减压下浓缩并用硅胶柱色谱法(使用石油醚/乙酸乙酯(50:1))纯化，得到呈白色固体的2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸乙酯(200mg，13％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),4.45(q,J＝7.1Hz,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤3：2-(1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸的制备。在室温下向2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸乙酯(200mg，0.786mmol)于DMF(4mL)中的搅拌溶液中添加咪唑(64mg，0.940mmol)、K2CO3(216mg，1.563mmol)、CuI(15mg，0.079mmol)和1,3-双(吡啶-2-基)丙烷-1,3-二酮(18mg，0.080)。将所得混合物在120℃下在氮气气氛下搅拌18，冷却至室温并通过C18柱色谱法(使用水(0.05％NH4HCO3):ACN＝20:1)作为流动相)纯化，得到呈白色固体的2-(1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸(120mg，0.47mmol，59％)。LRMS(ES)m/z259(M+H)。
步骤4：2-(1H-咪唑-1-基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺的制备。使用与化合物165相同的酰胺键形成程序制备。LRMS(ES)m/z 349(M+H)。:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),9.10(t,J＝1.1Hz,1H),8.90(d,J＝2.5Hz,1H),8.36-8.27(m,2H),8.15(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(t,J＝1.3Hz,1H),2.52(s,3H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物138-142和144-157。
实施例Q
化合物178的合成
6-(2-羟基丙-2-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物178)的制备
步骤1：2-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-甲酸甲酯的制备。将2,6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯(5.0g，24.15mmol)与三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(8.16mL，24.15mmol)和反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(848mg，1.21mmol)组合。添加1,4-二噁烷(25mL)并且将混合物在油浴中在氮气气氛下在100℃下加热1h，接着于50℃下加热18h。将混合物冷却至室温，将溶剂在真空中蒸发并且将产物用硅胶(使用15％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供呈白色固体的2-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-甲酸甲酯(4.10g，16.9mmol，70％)。LRMS(APCI)m/z 243.0(M+H)。
步骤2：6-乙酰基-2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯的制备。将2-氯-6-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-甲酸甲酯(1.45g，5.96mmol)溶解于1,4-二噁烷(25mL)中并且添加3M HCl水溶液(1.99ml，5.96mmol)。将所得溶液在油浴中在50℃下加热3h。在冷却至室温后，将反应物小心地用饱和NaHCO3水溶液中和。将所得混合物用乙酸乙酯(2×75mL)萃取，将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，提供呈棕褐色固体的6-乙酰基-2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(1.08g，5.05mmol，85％)，将其不另外纯化即用于下一步骤中。LRMS(APCI)m/z215.1(M+H)。
步骤3：2-氯-6-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-甲酸甲酯的制备。在氮气气氛下将6-乙酰基-2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(1.07g，4.97mmol)溶解于无水THF(10mL)中并且使用丙酮/干冰浴将其冷却至-78℃。用注射器滴加MeMgCl(1.66ml 3.0M于THF中的溶液，4.97mmol)并且将所得混合物在-78℃下搅拌15min。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(1mL)淬灭并用水(10mL)和乙酸乙酯(40mL)稀释。将各层振荡并分离，将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩并用硅胶(使用30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈白色固体的2-氯-6-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(290mg，1.15mmol，25％)。LRMS(APCI)m/z 231.0(M+H)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.27(s,1H),4.01(s,3H),1.54(s,6H)。
步骤4：2-氯-6-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-4-甲酸的制备。使用与化合物11相同的酯水解程序制备。
步骤5：2-氯-6-(2-羟基丙-2-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺的制备。使用与化合物12相同的酰胺键形成程序制备。
步骤6：6-(2-羟基丙-2-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备。使用与化合物59相同的Suzuki偶联程序制备，得到呈白色固体的6-(2-羟基丙-2-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(25mg，0.067mmol，48％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.15(s,1H),8.10(s,1H),7.86(s,1H),4.16(s,3H),3.97-3.82(m,1H),3.36(s,3H),3.28-3.21(m,1H),2.18-2.09(m,2H),2.08-1.98(m,3H),1.65-1.49(m,8H),1.42-1.28(m,2H)。LRMS(APCI)m/z 374.2(M+H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物158-162、164、165和167-177。
实施例R
化合物181的合成
6-环丁基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物181)的制备
步骤1：2-氯-6-环丁基嘧啶-4-甲酸甲酯的制备。向经烘干的250mL圆底烧瓶中添加2,6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯(2.0g，9.66mmol)，接着添加四(三苯基膦)钯(0)(558mg，0.483mmol)。将反应烧瓶抽空并用氮气回填3次并且使用注射器添加无水THF(12mL)，接着添加环丁基溴化锌(II)(21.26mL，0.5M于THF中，10.63mmol)。将所得混合物在油浴中在50℃下搅拌2h，冷却至室温，在减压下浓缩，与乙酸乙酯(75mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)组合，剧烈搅拌5min并通过硅藻土过滤。将各层分离并且将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩并用硅胶(使用30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈微黄色油状物的2-氯-6-环丁基嘧啶-4-甲酸甲酯(1.20g，5.30mmol，55％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(s,21H),3.92(s,3H),3.86-3.72(m,1H),2.38-2.22(m,4H),2.12-1.96(m,1H),1.94-1.74(m,1H)。LRMS(APCI)m/z 227.1(M+H)。
步骤2：2-氯-6-环丁基嘧啶-4-甲酸的制备。使用与化合物108相同的酯水解程序制备。
步骤3：2-氯-6-环丁基嘧啶-4-羰酰氯的制备。使用与化合物13相同的酰氯程序制备。
步骤4：2-氯-6-环丁基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺的制备。使用与化合物13相同的酰胺键形成程序制备。
步骤5：6-环丁基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备。将2-氯-6-环丁基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺(100mg，0.295mmol)与1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑(110mg，0.295mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(21mg，0.021mmol)和1,4-二噁烷(2mL)组合。将所得混合物在密封管中在油浴中在氮气气氛下在100℃下加热2h，冷却至室温，浓缩并使用反相HPLC(用5-100％ACN/水的40分钟梯度)(Phenomenex Gemini 5微米C18 Axia填充150X21.2mm柱)纯化，提供呈白色固体的6-环丁基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(53mg，0.143mmol，31％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.20(s,1H),8.09(s,1H),7.72(s,1H),3.98-3.77(m,2H),3.39(s,3H),3.31-3.21(m,1H),2.46(td,J＝8.6，6.2Hz,4H),2.23-2.11(m,3H),2.09-1.95(m,3H),1.64-1.50(m,2H),1.43-1.29(m,12H)。LRMS(APCI)m/z 370.2(M+H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物55、56、88-92、102-105和182-186。
实施例S
化合物145的合成
4-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-2-甲酰胺的制备
步骤1：4-氯嘧啶-2-羰酰氯的制备。使用与化合物13相同的程序制备并且不另外纯化即用于后续步骤中，得到呈玻璃状固体的4-氯嘧啶-2-羰酰氯(558mg，3.15mmol，定量产率)。
步骤2：4-氯-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-2-甲酰胺的制备。使用与化合物13相同的程序制备并用硅胶(使用10％MeOH/DCM)纯化，得到呈粘性黄色固体的4-氯-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-2-甲酰胺(847mg，3.14mmol)。LRMS(ES)m/z 270.0(M+H)。
步骤3：4-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-2-甲酰胺的制备。使用与化合物36相同的程序制备并使用反相HPLC(用0-100％ACN/水的40分钟梯度)(Phenomenex Gemini 5微米C18 Axia填充150X21.2mm柱)纯化，提供呈白色固体的4-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-2-甲酰胺(447mg，1.26mmol，85％)。LRMS(ES)m/z 302.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(d,J＝5.6Hz,1H),8.92(s,1H),8.71(d,J＝8.7Hz,1H),8.23(s,1H),8.06(d,J＝5.6Hz,1H),7.23(s,1H),3.88-3.74(m,1H),3.26(s,3H),3.19-3.07(m,1H),2.05(d,J＝13.0Hz,2H),1.86(d,J＝13.0Hz,2H),1.61-1.43(m,2H),1.31-1.16(m,2H)。
实施例T
化合物148的合成
N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备
步骤1：2-氯-4-碘嘧啶的制备。在氮气气氛下在-60℃下经20min向2-氯嘧啶(20.0g，174.6mmol)于THF(300mL)中的搅拌溶液中滴加2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂络合物溶液(1.0M于THF中，192.1mL，192.1mmol)。将所得混合物在-60℃下搅拌2h，然后在室温下经30min滴加ZnCl2(0.7M于THF中，274.4mL，192.1mmol)，接着在室温下搅拌1h。经10min滴加于THF(100ml)中的碘(66.5g，261.9mmol)并且将所得混合物在室温下搅拌1h，用饱和NH4Cl水溶液(300mL)、Na2S2O3水溶液(300mL)淬灭并用EtOAc(300mL)萃取两次。将有机层合并，用盐水(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩并用硅胶柱色谱法(使用10％EtOAc/石油醚)纯化，得到呈黄色固体的2-氯-4-碘嘧啶(25.0g，104.0mmol，60％)。LRMS(ES)m/z 241(M+H)。
步骤2：2-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶的制备。向2-氯-4-碘嘧啶(24.2g，100.9mmol，1.1当量)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑(19.1g，91.7mmol，1当量)于1,4-二噁烷(200mL)和水(20mL)中的搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(7.5g，9.2mmol，0.10当量)和K3PO4(38.9g，183.4mmol，2.00当量)。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌18h，冷却至室温并过滤。将滤液在减压下浓缩，并且将产物用硅胶(使用10％MeOH/DCM)纯化，得到呈棕色油状物的2-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶(15.0g，77.1mmol，84％)。LRMS(ES)m/z 195(M+H)。
步骤3：N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备。在压力反应器中向2-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶(15.0g，77.1mmol，1当量)和(1r,4r)-4-甲氧基环己-1-胺盐酸盐(25.6g，154.2mmol，2.0当量)于二噁烷(300mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(5.6g，7.7mmol，0.1当量)和TEA(23.4g，231.3mmol，3当量)。将所得混合物用氮气吹扫2min，然后用一氧化碳加压至10atm并在100℃下搅拌48h。添加额外Pd(dppf)Cl2(5.6g，7.7mmol，0.1当量)和TEA(15.6g，154.2mmol，2当量)，将混合物用氮气吹扫2min，用一氧化碳加压至10atm并在100℃下搅拌48h。将反应混合物冷却至室温，过滤，在减压下浓缩并通过C18柱色谱法(用水(0.05％NH4HCO3)/MeCN(2:1)洗脱)纯化两次，得到呈灰白色固体的N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺(9.7g，30.8mmol，40％)。LRMS(ES)m/z 316[M+H]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝5.4Hz,1H),8.47(d,J＝8.2Hz,1H),7.99-7.90(m,3H),4.07(s,3H),3.85-3.62(m,1H),3.24(s,3H),3.11(td,J＝10.3,5.1Hz,1H),2.02(d,J＝12.3Hz,2H),1.87(d,J＝12.5Hz,2H),1.55-1.36(m,2H),1.32-1.14(m,2H)。
实施例U
化合物189的合成
4-(叔丁基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备
步骤1：4-(叔丁基)-6-氯嘧啶-2-甲酸的制备。将4-(叔丁基)-6-氯嘧啶-2-甲酸甲酯(661mg，2.89mmol)溶解于MeOH(5mL)中并用冰浴冷却至0℃。添加3M KOH水溶液(1.06mL，3.18mmol)并且将所得混合物在0℃下搅拌15min。使用3M HCl水溶液将pH调节至3-4并且将所得均质溶液用EtOAc(2x 30mL)萃取。将有机萃取物合并，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，提供呈白色固体的4-(叔丁基)-6-氯嘧啶-2-甲酸(522mg，2.43mmol，84％产率)。LRMS(APCI)m/z 215.0(M+H)。
步骤2：4-(叔丁基)-6-氯嘧啶-2-羰酰氯的制备。将4-(叔丁基)-6-氯嘧啶-2-甲酸(522mg，2.43mmol)悬浮于DCM(5mL)中并且添加草酰氯(1.46mL，2.0M于DCM中，2.92mmol)，接着添加DMF(18mg，0.24mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30min。在减压下蒸发溶剂，提供呈玻璃状固体的4-(叔丁基)-6-氯嘧啶-2-羰酰氯(0.566mg，2.43mmol)。
步骤3：4-(叔丁基)-6-氯-N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备。将4-(叔丁基)-6-氯嘧啶-2-羰酰氯(189mg，0.81mmol)溶解于THF(4mL)中并且添加6-(二氟甲基)吡啶-3-胺盐酸盐(146mg，0.81mmol)，接着添加DIEA(424μL，2.43mmol)。将所得混合物在室温下搅拌15min并用EtOAc(25mL)和水(25mL)稀释。将各层振荡并分离，并且将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩并用硅胶(使用30％EtOAc/己烷)纯化，提供呈白色非晶形固体的4-(叔丁基)-6-氯-N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺(120mg，0.35mmol，43％)。LRMS(APCI)m/z 341.1(M+H)。
步骤4：4-(叔丁基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备。将4-(叔丁基)-6-氯-N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺(62mg，0.18mmol)与反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(13mg，0.02mmol)和1,4-二噁烷(4mL)组合。添加1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑(68mg，0.18mmol)并且将混合物在油浴中在100℃下加热18h。将1,4-二噁烷在减压下蒸发并且将产物用反相HPLC(用5-100％ACN/含0.1％甲酸的水的40分钟梯度，在两相中)(Phenomenex Gemini 5微米C18 Axia填充150X21.2mm柱)纯化，提供呈白色固体的4-(叔丁基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺(28mg，0.07mmol，40％)。LRMS(APCI)m/z 387.1(M+H)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.96(s,1H),8.41(d,J＝8.6Hz,1H),7.94-7.74(m,3H),7.64(d,J＝8.6Hz,1H),6.62(t,J＝55.3Hz,1H),4.09(s,3H),1.38(s,9H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物190。
实施例V
化合物191的合成
N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-4-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备
步骤1：4,6-二氯-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-2-甲酰胺的制备。向4,6-二氯嘧啶-2-甲酸(980mg，5.08mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加(1r,4r)-4-甲氧基环己-1-胺盐酸盐(1.01g，6.09mmol)、T3P(4.85g，7.62mmol，50％于EtOAc中)和DIEA(2.65，15.24mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，添加水(20mL)并且将混合物用EtOAc(20mL)萃取两次。将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩并通过硅胶柱色谱法(使用10％MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色固体的4,6-二氯-N-[(1r,4r)-4-甲氧基环己基]嘧啶-2-甲酰胺(1.10g，3.63mmol，71％)。LRMS(ES)m/z 304(M+H)。
步骤2：4-氯-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备。使用与针对化合物59所述相同的Suzuki偶联程序在油浴中在80℃下持续3h制备，提供呈黄色固体的4-氯-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺(360mg，1.03mmol，52％产率)。LRMS(ESI)m/z 350(M+H)。
步骤3：N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-4-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备。向4-氯-6-(3-甲基咪唑-4-基)-N-[(1r,4r)-4-甲氧基环己基]嘧啶-2-甲酰胺(100mg，0.286mmol)和甲基硼酸(26mg，0.434mmol)于二噁烷(2mL)和水(0.2mL)中的搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2(21mg，0.029mmol)和K3PO4(121mg，0.57mmol)。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌5h。将混合物冷却至室温，过滤以去除固体，在减压下浓缩，并通过硅胶柱色谱法(使用10％MeOH/DCM)，接着实施C18柱色谱法(使用水(0.05％NH4HCO3)/MeCN(2:1))进行纯化，得到呈白色固体的N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-4-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺(33mg，0.100mmol，35％)。LRMS(ES)m/z 330(M+H)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝8.3Hz,1H),7.91-7.83(m,3H),4.05(s,3H),3.82-3.70(m,1H),3.24(s,3H),3.11(td,J＝10.3，5.1Hz,1H),2.54(s,3H),2.02(d,J＝12.4Hz,2H),1.87(d,J＝12.4Hz,2H),1.51-1.35(m,2H),1.30-1.16(m,2H)。
实施例W
化合物192的合成
4-甲氧基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备
4-甲氧基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备。向4-氯-6-(3-甲基咪唑-4-基)-N-[(1r,4r)-4-甲氧基环己基]嘧啶-2-甲酰胺(90mg，0.257mmol)于MeOH(2mL)中的搅拌溶液中添加NaOMe(0.128mL 4M，0.512mmol)。将所得混合物在室温下搅拌5h，然后在减压下浓缩。将产物用反相HPLC使用以下条件纯化：(SHIMADZU HPLC)YMC-Actus Triart C18 ExRS柱，30*150mm，5μm；流动相：水(10mmol/LNH4HCO3+0.1％NH3.H2O)和ACN(18％ACN至最高达48％，8min内)，得到呈黄色固体的4-甲氧基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺(29mg，0.084mmol，33％)。LRMS(ES)m/z 346(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(d,J＝8.3Hz,1H),7.86(q,J＝1.2Hz,2H),7.34(s,1H),4.02(s,6H),3.82-3.68(m,1H),3.24(s,3H),3.12(tt,J＝10.3,4.0Hz,1H),2.06-1.97(m,2H),1.91-1.83(m,2H),1.45(qd,J＝13.0,3.3Hz,2H),1.31-1.16(m,2H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物201。
化合物编号 制备方法
201 以与化合物192相同的方式制备
实施例X
化合物202的合成
N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备
N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备。在室温下在氮气气氛下向4-氯-N-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-6-(3-甲基咪唑-4-基)嘧啶-2-甲酰胺(95mg，0.26mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加Sn(CH3)4(47mg，0.26mmol)和Pd(PPh3)4(60mg，0.052mmol)。将所得混合物在105℃下搅拌3h，冷却至室温并在减压下浓缩。将产物通过C18柱色谱法(使用水(0.05％NH4HCO3)/CH3CN(4:1))纯化，得到呈白色固体的N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺(28mg，0.081mmol，31％)。LRMS(ES)m/z 345[M+H]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),9.11(d,J＝2.4Hz,1H),8.50(dd,J＝8.5，2.5Hz,1H),8.00-7.92(m,3H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),6.95(t,J＝55.1Hz,1H),4.11(s,3H),2.62(s,3H)。
实施例Y
化合物203的合成
4-环丙基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备
4-环丙基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备。在氮气气氛下向4-氯-6-(3-甲基咪唑-4-基)-N-[(1r,4r)-4-甲氧基环己基]嘧啶-2-甲酰胺(130mg，0.372mmol)和Fe(acac)3(26mg，0.074mmol)于THF(3mL)和NMP(0.5mL)中的搅拌溶液中滴加溴(环丙基)镁(0.74mL，0.744mmol，2当量，1M于THF中)。将所得混合物在70℃下搅拌18h，冷却至室温并通过C18柱色谱法(使用水(0.05％NH4HCO3)/MeCN(2:1))，接着通过SFC利用以下条件纯化两次：Green Sep Naphthyl柱，3*25cm，5μm；流动相A：CO2，流动相B：MeOH(0.5％2M NH3-MeOH)；流量：75mL/min；等度梯度45％B，得到呈黄色固体的4-环丙基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺(23mg，17％)。LRMS(ES)m/z 356(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J＝8.2Hz,1H),7.88(s,2H),7.82(s,1H),4.03(s,3H),3.88-3.63(m,1H),3.24(s,3H),3.17-3.07(m,1H),2.19(dq,J＝10.0,4.0,3.3Hz,1H),2.01(d,J＝11.8Hz,2H),1.86(d,J＝13.3Hz,2H),1.44(dt,J＝13.4,10.6Hz,2H),1.24(t,J＝12.8Hz,2H),1.23-1.06(m,4H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物206和209。
实施例Z
化合物213的合成
4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-((1r,3r)-3-苯基环丁基)嘧啶-2-甲酰胺的制备
步骤1：4-氯嘧啶-2-羰酰氯的制备。使用与针对化合物189所述相同的程序制备，得到呈玻璃状固体的4-氯嘧啶-2-羰酰氯(446mg，2.52mmol，定量产率)。
步骤2：4-氯-N-((1r,3r)-3-苯基环丁基)嘧啶-2-甲酰胺的制备。使用与针对化合物189所述相同的程序制备，提供呈灰白色固体的4-氯-N-((1r,3r)-3-苯基环丁基)嘧啶-2-甲酰胺(364mg，1.27mmol)。LRMS(APCI)m/z 288.0(M+H)。
步骤3：4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-((1r,3r)-3-苯基环丁基)嘧啶-2-甲酰胺的制备。将4-氯-N-((1r,3r)-3-苯基环丁基)嘧啶-2-甲酰胺(182mg，0.63mmol)与1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-咪唑(145mg，0.70mmol)、碳酸钾(175mg，1.27mmol)和PdCl2dppf(44mg，0.063mmol)组合。向固体中添加1,4-二噁烷(3mL)和水(1mL)。将所得混合物在微波中在130℃下加热20min。在减压下蒸发溶剂并且将产物使用反相HPLC(用5-100％ACN/含0.1％甲酸的水的40分钟梯度，在两相中)(Phenomenex Gemini5微米C18 Axia填充150X21.2mm柱)纯化，提供4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-((1r,3r)-3-苯基环丁基)嘧啶-2-甲酰胺。LRMS(APCI)m/z 334.1(M+H)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.86(d,J＝5.5Hz,1H),7.98-7.81(m,3H),7.42-7.29(m,4H),7.22(td,J＝6.1,2.8Hz,1H),4.72(p,J＝7.3Hz,1H),4.22(s,3H),3.70(td,J＝9.3,4.7Hz,1H),2.78-2.54(m,4H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物214和218。
化合物编号 制备方法
214 以与化合物213相同的方式制备
218 以与化合物213相同的方式制备
实施例AA
化合物220的合成
4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-((1r,3r)-3-苯氧基环丁基)嘧啶-2-甲酰胺的制备
步骤1：((1r,3r)-3-苯氧基环丁基)氨基甲酸叔丁酯的制备。将((1s,3s)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(785mg，4.19mmol)与三苯基膦(1.649g，6.29mmol)和苯酚(473mg，5.03mmol)组合。添加THF(25mL)，接着添加偶氮二甲酸二异丙酯(1.238mL，6.29mmol)。将所得混合物在油浴中在50℃下加热18h，冷却至室温并浓缩。将剩余油状物在1M KOH水溶液(30mL)与DCM(80mL)之间分配。将有机相经硫酸钠干燥，在减压下浓缩并用硅胶(使用15％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供呈无色粘性油状物的((1r,3r)-3-苯氧基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(358g，1.36mmol，32％)。LRMS(APCI)m/z 208.1(M+H-56)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35-7.17(m,3H),6.92(t,J＝7.3Hz,1H),6.80(d,J＝8.1Hz,2H),4.84-4.72(m,1H),4.12-4.02(m,1H),2.41-2.23(m,4H),1.39(s,9H)。(关于顺式对反式非对映异构体的1H NMR，参见Q.Zhange等人/European Journal of Medicinal Chemistry187(2020)111973)。
步骤2：(1r,3r)-3-苯氧基环丁-1-胺TFA的制备。实施与针对化合物44所述相同的Boc去除程序，提供呈玻璃状固体的(1r,3r)-3-苯氧基环丁-1-胺TFA(375mg，1.36mmol，定量产率)。LRMS(APCI)m/z164.1(M+H)。
步骤3：4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-((1r,3r)-3-苯氧基环丁基)嘧啶-2-甲酰胺的制备。使用(1r,3r)-3-苯氧基环丁-1-胺TFA，以与化合物213相同的方式制备，提供呈白色固体的4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-((1r,3r)-3-苯氧基环丁基)嘧啶-2-甲酰胺(23mg，0.066mmol，67％)。LRMS(APCI)m/z 334.1(M+H)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.86(d,J＝5.4Hz,1H),7.97-7.85(m,3H),7.28(t,J＝7.7Hz,2H),6.93(d,J＝7.7Hz,1H),6.85(d,J＝8.1Hz,2H),5.01-4.90(m,1H),4.80-4.68(m,1H),4.21(s,3H),2.76-2.58(m,4H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物222。
实施例AB
化合物224的合成
N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备
N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备。向于二噁烷(5mL)中的4-氯-N-[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]-6-(3-甲基咪唑-4-基)嘧啶-2-甲酰胺(90mg，0.25mmol)和2-甲氧基乙醇(28mg，0.37mmol)中添加外消旋-BINAP-PD-G3(12mg，0.012mmol)和Cs2CO3(161mg，0.49mmol)。将所得混合物在110℃下在氮气气氛下搅拌18h。使混合物冷却至室温，过滤以去除固体，在减压下浓缩并通过C18柱色谱法(使用水(0.05％NH4HCO3)/MeCN(2:1)作为流动相)，接着通过反相HPLC利用以下条件纯化：(SHIMADZU HPLC)XBridge制备型OBD C18柱，30*150mm，5μm；流动相，水(10mmol/LNH4HCO3)和ACN(18％ACN至最高达48％，8min内)，得到呈白色固体的N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺(9mg，0.022mmol，9％)。LRMS(ES)m/z 405(M+H)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.06(d,J＝2.5Hz,1H),8.51(dd,J＝8.6，2.5Hz,1H),7.85(s,1H),7.81(d,J＝1.2Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.34(s,1H),6.73(t,J＝55.3Hz,1H),4.77-4.71(m,2H),4.16(s,3H),3.85-3.78(m,2H),3.43(s,3H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物231-235、240-243和246。
实施例AC
化合物250的合成
N-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备
步骤1：2-(5-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-2-基)丙-2-醇的制备。将2-(5-溴吡啶-2-基)丙-2-醇(3.0g，13.88mmol)与二苯甲酮亚胺(2.80mL，16.68mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.017g，1.11mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(0.635g，1.10mmol)和碳酸铯(13.571g，41.65mmol)组合。添加1,4-二噁烷(30mL)并且将所得混合物在油浴中在100℃下加热18h。将混合物通过硅藻土过滤并在减压下去除溶剂。将产物用硅胶(使用20％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供呈橙色油状物的2-(5-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-2-基)丙-2-醇(3.104g，9.81mmol，71％)，将其不另外纯化即用于后续步骤中。LRMS(APCI)m/z 317.1(M+H)。
步骤2：2-(5-氨基吡啶-2-基)丙-2-醇的制备。将2-(5-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-2-基)丙-2-醇(3.104g，9.81mmol)溶解于甲醇中。向此混合物中添加羟胺盐酸盐(1.022g，14.72mmol)和乙酸钠(1.207g，14.72mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。添加额外羟胺盐酸盐(1.022g，14.72mmol)和乙酸钠(1.207g，14.72mmol)并且将混合物再搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，通过硅藻土过滤并在减压下去除溶剂。将产物用硅胶(使用20％甲醇/DCM)纯化，提供呈棕色油状物的2-(5-氨基吡啶-2-基)丙-2-醇(1.193g，7.84mmol，80％)，将其不另外纯化即用于后续步骤中。LRMS(APCI)m/z 153.1(M+H)。
步骤3：4-氯-N-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备。使用与针对化合物189所述相同的酰胺键形成程序制备，得到呈微黄色固体的4-氯-N-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺(145mg，0.50mmol，51％产率)。LRMS(APCI)m/z 293.1(M+H)。
步骤4：N-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备。将4-氯-N-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺(0.145g，0.495mmol)、1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑(0.166mL，0.544mmol)和反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.035g，0.049mmol)溶解于1,4-二噁烷(5mL)中并在油浴中在110C下加热过夜。将反应物在减压下浓缩并使用反相HPLC(用0-100％ACN/水的40分钟梯度)(Phenomenex Gemini 5微米C18柱)纯化两次，得到呈白色固体的N-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺(0.023g，0.069mmol，14％)。LRMS(APCI)m/z 339.1(M+H)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.07-8.82(m,2H),8.31(d,J＝8.7Hz,1H),7.98(d,J＝5.3Hz,3H),7.75(d,J＝8.6Hz,1H),4.24(s,3H),1.59(s,6H)。
实施例AD
(1r,4r)-4-氨基-1-苯基环己-1-醇和(1s,4s)-4-氨基-1-苯基环己-1-醇的合成
步骤1：8-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇的制备。将1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(2.45g，15.7mmol)溶解于THF(25mL)中并用冰浴冷却至0℃。使用注射器添加苯基溴化镁(17.2mL，1.0M于THF中，17.2mmol)并且将所得混合物搅拌18h，在此期间将其升温至室温。将混合物用饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭并用EtOAc(150mL)稀释。将各层分离并且将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将产物用硅胶(使用60％EtOAc/己烷)纯化，提供呈白色固体的8-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(1.98g，8.47mmol，54％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50-7.42(m,2H),7.31(t,J＝7.5Hz,2H),7.20(t,J＝7.3Hz,1H),4.88(s,1H),3.89(s,4H),2.02-1.88(m,4H),1.70-1.60(m,2H),1.58-1.47(m,2H)。
步骤2：4-羟基-4-苯基环己-1-酮的制备。将8-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(1.98g，8.47mmol)溶解于THF(15mL)中并且添加3M HCl水溶液(6.0mL，18mmol)。将所得溶液在油浴中在50℃下加热2h。将其冷却至室温，小心地用饱和NaHCO3水溶液(50mL)和EtOAc(75mL)稀释。将各层分离并且将水相用额外EtOAc(50mL)萃取。将有机相合并，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，提供呈白色固体的4-羟基-4-苯基环己-1-酮(1.54g，8.12mmol，96％)。LRMS(APCI)m/z173.1(M+H-H2O)。
步骤3：(1r,4r)-4-(苄基氨基)-1-苯基环己-1-醇和(1s,4s)-4-(苄基氨基)-1-苯基环己-1-醇的制备。将4-羟基-4-苯基环己-1-酮(493mg，2.59mmol)溶解于DCM(5mL)中并且添加苄基胺(283mL)，接着添加NaBH(OAc)3(824mg，3.89mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。添加额外DCM(50mL)并且将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将产物用硅胶纯化，使用100％乙酸乙酯洗脱出呈粘性无色固体的(1r,4r)-4-(苄基氨基)-1-苯基环己-1-醇(179mg，0.64mmol，25％)，接着使用10％MeOH/DCM洗脱出呈白色固体的(1s,4s)-4-(苄基氨基)-1-苯基环己-1-醇(113mg，0.40mmol，15％)。(1r,4r)-4-(苄基氨基)-1-苯基环己-1-醇：LRMS(APCI)m/z 282.1(M+H)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.62-7.55(m,2H),7.40-7.30(m,6H),7.24(q,J＝7.4Hz,2H),3.78(s,2H),2.80(tt,J＝7.0,3.8Hz,1H),2.38(ddd,J＝13.0,8.9,3.9Hz,2H),2.00(ddt,J＝13.0,8.5,3.9Hz,2H),1.63(ddd,J＝13.0,8.5,3.9Hz,2H),1.55-1.40(m,2H)。(1s,4s)-4-(苄基氨基)-1-苯基环己-1-醇：LRMS(APCI)m/z 282.1(M+H)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.41-7.30(m,2H),7.30-7.11(m,7H),7.07(t,J＝7.3Hz,1H),3.72(s,2H),2.58-2.47(m,1H),1.82-1.57(m,8H)。
步骤4a：(1r,4r)-4-氨基-1-苯基环己-1-醇的制备。将(1r,4r)-4-(苄基氨基)-1-苯基环己-1-醇(179mg，0.64mmol)溶解于MeOH(6mL)中并且添加AcOH(20μL)，接着添加Pd(OH)2/碳(125mg，1.0mmol)。将所得异质混合物在70psi H2下搅拌18h。将混合物通过注射器过滤器过滤并在减压下浓缩，提供呈白色固体的(1r,4r)-4-氨基-1-苯基环己-1-醇(121mg，0.63mmol，定量产率)。LRMS(APCI)m/z 192.1(M+H)。
步骤4b：(1s,4s)-4-氨基-1-苯基环己-1-醇的制备：以(1s,4s)-4-(苄基氨基)-1-苯基环己-1-醇(119mg，0.42mmol)开始，使用与(1r,4r)-4-氨基-1-苯基环己-1-醇相同的程序合成，提供呈白色固体的(1s,4s)-4-氨基-1-苯基环己-1-醇(80mg，0.42mmol，定量产率)。LRMS(APCI)m/z 192.1(M+H)。
实施例AE
化合物256的合成
N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备
步骤1：4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酸乙酯的制备。以4-氯嘧啶-2-甲酸乙酯开始，使用与针对化合物250所述相同的Stille偶联程序制备。
步骤2：4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酸HCl的制备。向4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酸乙酯(0.734g，3.16mmol)中添加3M HCl。将混合物在油浴中在90℃下加热1h并浓缩，得到呈棕褐色固体的4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酸的盐酸盐(0.759g，3.16mmol，定量产率)，将其不进一步纯化即用于后续步骤中。LRMS(APCI)m/z205.1(M+H)。
步骤3：N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备。将4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酸HCl(0.059g，0.245mmol)与(1r,4r)-4-氨基环己-1-醇盐酸盐(0.041g，0.269mmol)、HBTU(0.139g，0.367mmol)和HOBt(0.050g，0.367mmol)组合并溶解于DMF(1.5mL)中。添加DIEA(0.213mL，1.224mmol)并且将混合物在室温下搅拌15分钟。将反应物用反相HPLC(用0-100％ACN/水的40分钟梯度)(PhenomenexGemini 5微米C18柱)纯化两次，得到呈白色固体的N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺(0.015g，0.05mmol，21％)。LRMS(APCI)m/z302.1(M+H)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.84(d,1H),8.63(d,J＝8.5Hz,1H),8.03(d,J＝64.6Hz,2H),4.20(s,3H),3.98-3.86(m,1H),3.68-3.55(m,1H),2.08-2.01(m,4H),1.63-1.35(m,4H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物252-255和259。
实施例AF
化合物264的合成
4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-((1r,4r)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)嘧啶-2-甲酰胺的制备
步骤1：((1r,4r)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的制备：将((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g，9.33mmol)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.61mL，11.20mmol)与N,N-二异丙基乙胺(4.88mL，28.0mmol)和乙腈(16mL)组合并在70℃下加热2h。将反应混合物在减压下浓缩，接着在EtOAc(150mL)与水(100mL)之间分配。将有机相经硫酸钠干燥，在真空中浓缩，并用硅胶(使用50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供((1r,4r)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(2.10g，7.10mmol，76％)，将其不另外纯化即用于后续步骤中。LRMS(APCI)m/z 297.2(M+H)。
步骤2：(1r,4r)-N1-(2,2,2-三氟乙基)环己烷-1,4-二胺的制备：将((1r,4r)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(2.10g，7.10mmol)溶解于三氟乙酸(125mL)和DCM(125mL)中并在室温下搅拌30min。将反应混合物在减压下浓缩并在高真空下干燥，提供呈粘性固体的(1r,4r)-N1-(2,2,2-三氟乙基)环己烷-1,4-二胺TFA(2.20g.7.10mmol，定量产率)。LRMS(APCI)m/z 197.1(M+H)。
步骤3：4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-((1r,4r)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)嘧啶-2-甲酰胺的制备。使用与化合物256相同的程序实施酰胺键形成，得到呈白色固体的4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-((1r,4r)-4-((2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)嘧啶-2-甲酰胺(31mg，0.081mmol，25％)。LRMS(APCI)m/z 383.1(M+H)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.84(dd,J＝5.4，1.2Hz,1H),7.97-7.84(m,3H),4.19(s,3H),3.99-3.85(m,1H),3.32-3.23(m,2H),2.61(t,J＝11.4Hz,1H),2.08(d,J＝11.5Hz,4H),1.52(d,J＝11.5Hz,2H),1.30(q,J＝11.5Hz,2H)。
实施例AG
化合物266和化合物270的合成
4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-((1s,3s)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)环丁基)嘧啶-2-甲酰胺和4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-((1r,3r)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)环丁基)嘧啶-2-甲酰胺的制备
步骤1：(3-(2-甲苯磺酰基亚肼基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的制备：向N-(3-氧代环丁基)氨基甲酸叔丁酯(10g，54.0mmol)于EtOH(100mL)中的搅拌溶液中添加4-甲苯磺酰基酰肼(11.96g，64.25mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌30min并冷却至室温。将所得固体过滤并用己烷(100mL)洗涤，提供呈白色固体的(3-(2-甲苯磺酰基亚肼基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(17.0g，48.1mmol，89％)。LRMS(ES)m/z 298(M+H)。
步骤2：(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯的制备。向(3-(2-甲苯磺酰基亚肼基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(9.2g，26.03mmol)和(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)硼酸(4.97g，26.03mmol)于甲苯(250mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(12.7g，39.04mmol)。将所得混合物在110℃下搅拌5h。将其冷却至室温，添加水(100mL)并且将所得混合物用EtOAc(100mL)萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩并用C18柱色谱法(用水(0.05％NH4H2O)/MeCN(2:3)洗脱)纯化，得到呈黄色固体的(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，6.32mmol，2.91mmol，24％)。LRMS(ES)m/z 261(M+H-56)。
步骤3：3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)环丁-1-胺的制备：向(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，6.32mmol)中添加DCM(20mL)和TFA(5mL)。将所得混合物在室温下搅拌5h，在减压下浓缩并用C18柱色谱法(用水(0.05％NH3H2O)/MeCN(10:1)洗脱)纯化，提供呈橙色油状物的3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)环丁-1-胺(900mg，4.16mmol，66％)。LRMS(ES)m/z 217(M+H)。
步骤4：4,6-二氯-N-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)环丁基)嘧啶-2-甲酰胺的制备：使用与针对化合物191所述相同的程序制备，得到呈黄色固体的4,6-二氯-N-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)环丁基)嘧啶-2-甲酰胺(150mg，0.38mmol，30％)。LRMS(ES)m/z 391(M+H)。
步骤5：4-氯-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)环丁基)嘧啶-2-甲酰胺的制备。向4,6-二氯-N-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)环丁基)嘧啶-2-甲酰胺(140mg，0.36mmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑(60mg，0.29mmol)于二噁烷(2mL)和H2O(0.2mL)中的搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2(26mg，0.036mmol)和K3PO4(152mg，0.72mmol)。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌3h。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩，得到呈棕色油状物的4-氯-6-(3-甲基咪唑-4-基)-N-{3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]环丁基}嘧啶-2-甲酰胺(粗品)的4-氯-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)环丁基)嘧啶-2-甲酰胺(180mg，0.41mmol)，将其不经纯化即用于下一步骤中。LRMS(ES)m/z 437(M+H)。
步骤6：4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-((1r,3r)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)环丁基)嘧啶-2-甲酰胺和4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-((1s,3s)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)环丁基)嘧啶-2-甲酰胺的制备。将4-氯-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)环丁基)嘧啶-2-甲酰胺(150mg，0.34mmol)与Pd/C(10％，50％，用水润湿，80mg)和MeOH(2mL)组合。将所得混合物在30psi H2下搅拌7h。将其通过硅藻土过滤，在减压下浓缩并利用C18柱色谱法(用水(0.05％NH4HCO3)/MeCN(3:2)洗脱)，接着通过制备型HPLC利用以下条件纯化：柱，CHIRAL ART Cellulose-SC，2*25cm，5um；流动相，Hex:DCM＝3:1(0.5％2M NH3-MeOH)和EtOH-(保持50％EtOH-15min内)，提供呈灰白色固体的4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-((1r,3r)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)环丁基)嘧啶-2-甲酰胺(8mg，0.020mmol)和呈灰白色固体的4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-((1s,3s)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)环丁基)嘧啶-2-甲酰胺(6mg，0.015mmol)。4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-((1r,3r)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)环丁基)嘧啶-2-甲酰胺：LRMS(ES)m/z 403(M+H)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.85(d,J＝5.4Hz,1H),8.66(d,J＝5.1Hz,1H),7.95-7.88(m,3H),7.81-7.76(m,1H),7.68(dd,J＝5.2,1.7Hz,1H),4.78-4.66(m,1H),4.20(s,3H),3.84(tt,J＝10.1,5.7Hz,1H),2.85-2.51(m,4H)。4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-((1s,3s)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)环丁基)嘧啶-2-甲酰胺：LRMS(ES)m/z 403(M+H)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.83(d,J＝5.4Hz,1H),8.62(d,J＝5.1Hz,1H),7.93-7.86(m,3H),7.83-7.78(m,1H),7.62(dd,J＝5.1,1.6Hz,1H),4.72-4.59(m,1H),4.18(s,3H),3.46(ddd,J＝18.0,10.3,7.6Hz,1H),2.95-2.84(m,2H),2.49-2.36(m,2H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物273和274。
化合物编号 制备方法
273 使用与化合物266和化合物270相同的程序制备
274 使用与化合物266和化合物270相同的程序制备
实施例AH
化合物275的合成
N-((1r,4r)-4-(二氟甲氧基)环己基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备
步骤1：4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酸乙酯的制备。向4-氯嘧啶-2-甲酸乙酯(1.00g，5.36mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.49g，10.7mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-咪唑(1.22g，5.90mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(392mg，0.54mmol)，在密封容器中在油浴中在130℃下搅拌1h，冷却，通过硅藻土过滤，浓缩，并通过硅胶色谱法(使用10％MeOH/DCM)直接纯化，得到呈棕色固体的4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酸乙酯(1.21g，5.21mmol，97％)。所述物质未经进一步纯化即用于下一步骤中。LRMS(APCI)m/z 233.1(M+H)。
步骤2：4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酸盐酸盐的制备。将4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酸乙酯(1.21g，5.21mmol)和3M盐酸水溶液(10mL)的溶液在100℃下搅拌2h，冷却至室温并过滤。将滤液浓缩，在醚/己烷中超声波处理并过滤，得到呈棕色固体的4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酸盐酸盐(1.16g，4.84mmol，93％)。LRMS(APCI)m/z205.0(M+H)。
步骤3：N-((1r,4r)-4-(二氟甲氧基)环己基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备。向4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酸盐酸盐(100mg，0.42mmol)和DIEA(0.29mL，1.66mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加HOBt(95.5mg，0.62mmol)、HBTU(236.4mg，0.62mmol)和(1r,4r)-4-(二氟甲氧基)环己-1-胺(75.5mg，0.46mmol)。将反应物加盖，在室温下搅拌过夜17h，通过硅胶色谱法(使用0-10％MeOH/DCM梯度)纯化，过滤，并通过反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini 5微米C18 Axia填充150X21.2mm柱)(使用3-40％MeCN/含0.1％甲酸的水的梯度)纯化，得到呈白色固体的N-((1r,4r)-4-(二氟甲氧基)环己基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺(46mg，0.13mmol，32％)。LRMS(ESI)m/z 352.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.98-7.90(m,3H),6.73(t,J＝76.8Hz,1H),4.07(s,3H),4.07-4.00(m,1H),3.85-3.75(m,1H),2.06-1.95(m,2H),1.92-1.82(m,2H),1.60-1.43(m,4H)。
实施例AI
化合物276的合成
N-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备
N-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备。向4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酸盐酸盐(99mg，0.41mmol)和DIEA(0.29mL，1.65mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加6-(二氟甲氧基)吡啶-3-胺(131.7mg，0.82mmol)、HOBt(94.5mg，0.62mmol)和HBTU(234.0mg，0.62mmol)并在70℃下搅拌3h，用水稀释，并用DCM萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶色谱法(使用0-10％MeOH/DCM梯度)纯化，并通过反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini 5微米C18 Axia填充150X21.2mm柱)(使用3-40％水/含0.1％甲酸的乙腈的梯度)纯化，得到呈白色固体的N-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺(24mg，0.07mmol，17％)。LRMS(ESI)m/z 347.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),8.93(s,1H),8.75(d,J＝3.5Hz,1H),8.38(d,J＝8.6Hz 1H),8.07-8.03(m,1H),8.01(s,1H),7.96(s,1H),7.68(t,J＝73.2Hz,1H),7.15(d,J＝9.3Hz,1H),4.12(s,3H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物278、284、294、297、299、302、305、306、310、312和317。
实施例AJ
化合物319的合成
N-(4-(3,3-二氟环丁氧基)苯基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备
步骤1：2-(3,3-二氟环丁氧基)-5-硝基吡啶的制备。在0℃下向2-氯-5-硝基吡啶(200mg，1.26mmol)和3,3-二氟环丁-1-醇(150mg，1.39mmol)于THF(2.5mL)中的溶液中添加氢化钠(101mg，2.52mmol)，在室温下搅拌30min，用水稀释，并用DCM萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到2-(3,3-二氟环丁氧基)-5-硝基吡啶(209mg，1.26mmol，72％)。产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。LRMS(ESI)m/z 231.0(M+H)。
步骤2：6-(3,3-二氟环丁氧基)吡啶-3-胺的制备。将2-(3,3-二氟环丁氧基)-5-硝基吡啶(202mg，0.88mmol)、甲醇(3mL)和二噁烷(1mL)的溶液用氮气吹扫5min，添加5％Pd/活性炭(200mg，0.09mmol)，用氮气吹扫5min并引入氢气(气球)气氛中。将反应物在室温下搅拌1.5h，通过硅藻土过滤，并浓缩，得到6-(3,3-二氟环丁氧基)吡啶-3-胺(175mg，0.87mmol，99.6％)。所述物质未经进一步纯化即用于下一步骤中。LRMS(APCI)m/z 201.1(M+H)。
步骤3：N-(4-(3,3-二氟环丁氧基)苯基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备。以与化合物276相同的方式制备酰胺偶联步骤。LRMS(APCI)m/z 387.4(M+H)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),9.05-9.00(m,1H),8.63(s,1H),8.48(s,1H),8.26(s,1H),8.21(d,J＝9.4Hz,1H),8.12-8.07(m,1H),6.93(d,J＝9.0Hz,1H),5.10(s,1H),4.19(s,3H),3.5(s,1H),3.22-3.09(m,2H),2.80-2.63(m,2H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物320、330、343和344。
实施例AK
化合物347的合成
4-(二氟甲基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备
步骤1：6-(二氟甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备。向4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(8.6g，51.8mmol)和尿素(3.73g，62.1mmol)于甲苯(100mL)中的搅拌溶液中添加NaOEt(35.23g，103.538mmol，2当量，20％于EtOH中)。将所得混合物在室温下搅拌30min，接着在130℃下搅拌24h。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩，得到呈棕色固体的6-(二氟甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(12.0g)，将其不进一步纯化即用于后续步骤中。LRMS(ES)m/z 163(M+H)。
步骤2：2,4-二氯-6-(二氟甲基)嘧啶的制备。在0℃下经15min时段向6-(二氟甲基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(12.0g，74.0mmol)和N,N-二甲基苯胺(9.0g，74.0mmol)于ACN(120mL)中的搅拌溶液中滴加氧氯化磷(45.4g，296.1mmol)。将所得混合物在95℃下搅拌过夜。将其冷却至室温，在0℃下用水(100mL)小心地淬灭，用DCM(100mL)萃取两次，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩并用硅胶(使用5％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈浅黄色油状物的2,4-二氯-6-(二氟甲基)嘧啶(4.0g，20.2mmol，27％)。(观察到低沸点，无LC/MS信号)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.87(s,1H),6.72(t,J＝54.0Hz,1H)。
步骤3：2-氯-4-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶的制备。向2,4-二氯-6-(二氟甲基)嘧啶(1.15g，5.78mmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑(1.20g，5.78mmol)于1,4-二噁烷(15mL)和H2O(1.5mL)中的搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(471mg，0.578mmol)和K3PO4(2.45g，11.56mmol)。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，过滤以去除固体，在减压下浓缩并用硅胶(使用10％MeOH/DCM)纯化，得到呈棕色油状物的2-氯-4-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶(900mg，3.69mmol，64％)。LRMS(ES)m/z 245(M+H)。
步骤4：4-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酸甲酯的制备。在压力反应器中向2-氯-4-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶(900mg，3.69mmol)于MeOH(8mL)和ACN(2mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(603mg，0.74mmol，0.2当量)和TEA(747mg，7.4mmol，2当量)。将混合物用氮气吹扫1min，然后用一氧化碳加压至10atm并在100℃下搅拌过夜。使混合物冷却至室温，在减压下浓缩并通过C18柱色谱法用水(0.05％NH4HCO3)/MeCN(2:1)洗脱纯化，提供呈橙色固体的4-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(440mg，1.64mmol，45％)。LRMS(ES)m/z 269(M+H)。
步骤5：4-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酸的制备。向4-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(430mg，1.60mmol)于THF(8mL)和H2O(1mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂(96mg，2.41mmol，1.50)。将所得混合物在室温下搅拌1h，使用浓HCl将pH调节至6-7并且将所得混合物在减压下浓缩，得到呈黄色固体的粗制4-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酸(400mg，1.57mmol)，将其不另外纯化即用于后续步骤中。LRMS(ES)m/z 255(M+H)。
步骤6：4-(二氟甲基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备。使用与针对化合物191所述相同的酰胺结合形成条件制备，提供呈灰白色固体的4-(二氟甲基)-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺(24mg，0.068mmol，16％)。LRMS(ES)m/z 352(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.42(d,J＝8.2Hz,1H),8.24-8.12(m,2H),7.98(s,1H),7.03(t,J＝54.1Hz,1H),4.59(d,J＝4.3Hz,1H),4.08(s,3H),3.79-3.69(m,1H),3.58-3.38(m,1H),1.85(d,J＝10.1Hz,4H),1.44(q,J＝11.6Hz,2H),1.27(q,J＝11.1Hz,2H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物350。
化合物编号 制备方法
350 以与化合物347相同的方式制备
实施例AL
化合物351的合成
N-((1R,3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)环戊基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备
步骤1：(1R,3R)-3-(二苄基氨基)环戊-1-醇的制备：将(1R,3R)-3-氨基环戊-1-醇盐酸盐(1.75g，12.7mmol)和碳酸钾(1.76g，12.72mmol)溶解于乙腈(25mL)中。添加苄基溴(4.57g，26.71mmol)并且利用附接的冷凝器将混合物在75℃下加热22h。将反应物冷却至室温，通过硅藻土过滤并在减压下浓缩。将产物用硅胶(使用5％MeOH/DCM)纯化，提供(1R,3R)-3-(二苄基氨基)环戊-1-醇(2.9g，10.31mmol，81％)，将其不进一步纯化即用于后续步骤中。LRMS(APCI)m/z 282.1(M+H)。
步骤2：(1R,3R)-N,N-二苄基-3-(2-甲氧基乙氧基)环戊-1-胺的制备：将(1R,3R)-3-(二苄基氨基)环戊-1-醇(2.7g，9.595mmol)溶解于N,N′-二甲基亚丙基脲(20mL)中，置于氮气下，并用冰浴冷却至0℃。逐份添加氢化钠(于矿物油中的60％悬浮液)(0.65g，16.3mmol)并且将所得混合物在0℃下搅拌10min。逐份添加2-溴乙基甲基醚(1.0mL，10.6mmol)并且去除冰浴。将反应物搅拌15min，在此期间使其升温至室温。然后将混合物在油浴中在75℃下加热2h。添加额外氢化钠(0.384g，9.60mmol)和2-溴乙基甲基醚(0.914mL，9.60mmol)并且将反应物在75℃下搅拌1h。添加额外氢化钠(0.384g，9.60mmol)和2-溴乙基甲基醚(0.914mL，9.60mmol)并且将反应物在75℃下再搅拌1h。然后将反应物用冰浴冷却至0℃并且滴加水。用EtOAc(175mL)萃取所得混合物。将有机层用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤。将其经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将产物用硅胶(使用40％EtOAc/己烷)纯化。将未反应起始材料回收，以相同方式再反应，并以相同方式纯化。将产物合并，得到呈粘性无色油状物的(1R,3R)-N,N-二苄基-3-(2-甲氧基乙氧基)环戊-1-胺(1.7g，5.01mmol，52％)。LRMS(APCI)m/z＝340.1(M+H)。
步骤3：(1R,3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)环戊-1-胺的制备：将(1R,3R)-N,N-二苄基-3-(2-甲氧基乙氧基)环戊-1-胺(1.7g，5.01mmol)溶解于甲醇(15mL)中。添加氢氧化钯/碳(20％)(0.703g，1.00mmol)并且将混合物在室温下在50psi氢气下搅拌18h。将反应混合物通过硅藻土过滤并且将滤液在减压下浓缩，得到呈无色凝胶状固体的(1R,3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)环戊-1-胺。LRMS(APCI)m/z＝160.6(M+H)。
步骤4：(N-[(1R,3R)-3-(2-甲氧基乙氧基)环戊基]-4-(3-甲基咪唑-4-基)嘧啶-2-甲酰胺)的制备。以与化合物256相同的方式实施酰胺偶联。
使用下表中所提供的方法制备化合物356。
化合物编号 制备方法
356 以与化合物276相同的方式制备
实施例AM
化合物210的合成
N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基嘧啶-2-甲酰胺的制备
步骤1：4-氯-N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-甲氧基嘧啶-2-甲酰胺的制备：用4,6-二氯嘧啶-2-甲酸制备，如针对化合物191所述实施酰胺键形成，接着如针对化合物192所述用甲醇钠实施亲核芳族取代。
步骤2：N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基嘧啶-2-甲酰胺的制备。向4-氯-N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-甲氧基嘧啶-2-甲酰胺(200mg，0.35，55％纯度)和咪唑(29mg，0.42mmol)于DMSO(3mL)中的搅拌溶液中添加Cs2CO3(228mg，0.700mmol)和Cu2O(10mg，0.070mmol)。将所得混合物在110℃下在氮气气氛下搅拌2h。将其冷却至室温，过滤以去除固体，并通过C18柱色谱法(用水(0.05％NH4HCO3)/MeCN(2:1)洗脱)，接着通过反相HPLC使用以下条件进行纯化：(SHIMADZU HPLC)：柱，Xselect CSH C18OBD柱30*150mm，5um；流动相，水(0.1％FA)和ACN(5％ACN至最高达25％，8min内)，得到呈白色固体的N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-4-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基嘧啶-2-甲酰胺(25mg，0.072mmol，20％)。LRMS(ES)m/z 347(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),9.13(d,J＝2.4Hz,1H),8.98(s,1H),8.47(dd,J＝8.4，2.4Hz,1H),8.28(t,J＝1.4Hz,1H),7.79(d,J＝8.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.22(s,1H),6.97(t,J＝55.1Hz,1H),4.12(s,3H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物205、215和354。
实施例AN
化合物249的合成
N-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备
N-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备。使用与针对化合物36所述相同的程序制备并通过反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini 5微米C18 Axia填充150X21.2mm柱)(使用3-40％水/含0.1％甲酸的乙腈的梯度)纯化，得到提供呈白色固体的N-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-2-甲酰胺(22mg，0.068mmol，48％)。LRMS(APCI)m/z 325.1(M+H)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.08(d,J＝5.6Hz,1H),9.03(s,1H),8.98(d,J＝2.5Hz,1H),8.33(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),8.24(s,1H),8.00(d,J＝5.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),7.26(s,1H),1.59(s,6H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物207、211、216、217、236-239、258、261、265、268和293。
实施例AO
化合物346的合成
4-(二氟甲基)-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-2-甲酰胺的制备
步骤1：2-氯-4-(二氟甲基)-6-(1H-咪唑-1-基)嘧啶的制备：向2,4-二氯-6-(二氟甲基)嘧啶(1.0g，5.0mmol)和咪唑(339mg，5.0mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加TBAB(162mg，0.50mmol)、NaSO2Me(15mg，0.15mmol)和K2CO3(1.39g，10.0mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，过滤以去除固体并用硅胶柱色谱法(使用10％MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色固体的2-氯-4-(二氟甲基)-6-(1H-咪唑-1-基)嘧啶(600mg，2.61mmol，52％)。LRMS(ES)m/z 231(M+H)。
步骤2：4-(二氟甲基)-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-2-甲酰胺的制备。向2-氯-4-(二氟甲基)-6-(1H-咪唑-1-基)嘧啶(100mg，0.43mmol，1当量)和(1r,4r)-4-甲氧基环己-1-胺盐酸盐(180mg，1.1mmol，2.5当量)于二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(35mg，0.043mmol，0.1当量)和TEA(218mg，2.15mmol，5当量)。将所得混合物用氮气吹扫1min，然后用一氧化碳加压至10atm并在100℃下搅拌18h。将混合物冷却至室温，在减压下浓缩并通过C18柱色谱法(用水(0.05％NH4HCO3)/MeCN(2:1)洗脱)，接着通过制备型HPLC利用以下条件进行纯化：(SHIMADZU HPLC)柱，XSelect CSHFluoro Phenyl，30*150mm，5μm；流动相，水10mmol/L NH4HCO3)和ACN(13％ACN至最高达48％，7min内)，得到呈灰白色固体的4-(二氟甲基)-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-2-甲酰胺(50mg，0.14mmol，32％)。LRMS(ES)m/z352(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.07(t,J＝1.1Hz,1H),8.77(d,J＝8.5Hz,1H),8.42-8.32(m,2H),7.31-6.84(m,2H),3.96-3.65(m,1H),3.26(s,3H),3.20-3.06(m,1H),2.06(d,J＝12.2Hz,2H),1.86(d,J＝12.4Hz,2H),1.63-1.45(m,2H),1.33-1.15(m,2H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物204、247、251、257、269、308和349。
实施例AP
化合物263的合成
4-(1H-咪唑-1-基)-N-(1-苯基哌啶-4-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备
4-(1H-咪唑-1-基)-N-(1-苯基哌啶-4-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备。将4-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-2-甲酸盐酸盐(150mg，0.66mmol)于纯亚硫酰氯(2mL)中的悬浮液在密封管中在80℃下搅拌2h并且根据需要通气，冷却，浓缩，添加DCM，冷却至0C，添加1-苯基哌啶-4-胺(233mg，1.32mmol)、DIEA(0.58mL，3.32mmol)，在室温下搅拌1h，浓缩，过滤并通过反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini 5微米C18 Axia填充150X21.2mm柱)(使用3-40％水/含0.1％甲酸的乙腈的梯度)纯化，得到4-(1H-咪唑-1-基)-N-(1-苯基哌啶-4-基)嘧啶-2-甲酰胺(7.9mg，0.02mmol，3％)。LRMS(ESI)m/z 349.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(d,J＝5.6Hz,1H),8.93(s,1H),8.85(d,J＝8.3Hz,1H),8.24(s,1H),8.06(d,J＝5.7Hz,1H),7.24-7.18(m,3H),6.97(d,J＝8.1Hz,2H),6.75(t,J＝7.2Hz,1H),4.09-3.98(m,1H),3.77(d,J＝12.6Hz,2H),2.82(td,J＝11.3，2.7Hz,2H),1.91-1.74(m,4H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物212、219、260、301和313。
实施例AQ
化合物208的合成
4-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-2-甲酰胺的制备
步骤1：4,6-二氯-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-2-甲酰胺的制备：使用与针对化合物191所述相同的酰胺键偶联条件制备，得到呈白色固体的4,6-二氯-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-2-甲酰胺(550mg，1.81mmol，71％)。LRMS(ES)m/z 304(M+H)。
步骤2：4-羟基-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-2-甲酰胺的制备。使用与化合物210相同的铜偶联条件制备，提供4-羟基-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-2-甲酰胺，将其不另外纯化即用于下一步骤中。LRMS(ES)m/z 318(M+H)。
步骤3：4-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-2-甲酰胺的制备。向粗制4-羟基-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-2-甲酰胺(105mg，0.33mmol)中滴加碘甲烷(50mg，0.33mmol)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌18h。将其过滤以去除固体，并且直接用C18柱色谱法(使用水(0.05％NH4HCO3)/MeCN(2:1)作为流动相)，接着通过反相HPLC使用以下条件进行纯化：(SHIMADZU HPLC)YMC-Actus Triart C18 ExRS柱，30*150mm，5μm；流动相，水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)和ACN(25％ACN至最高达55％，8min内)，得到呈灰白色固体的4-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-2-甲酰胺(27mg，0.082mmol，25％)。LRMS(ES)m/z332(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(d,J＝7.8Hz,1H),8.52(s,1H),7.93(t,J＝1.5Hz,1H),7.14(s,1H),6.91(s,1H),3.79-3.67(m,1H),3.43(s,3H),3.24(s,3H),3.19-3.09(m,1H),2.19-1.79(m,4H),1.44-1.19(m,4H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物223、272、290和304。
实施例AR
化合物262的合成
4-(1H-咪唑-1-基)-N-(1-苯基氮杂环丁烷-3-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备
步骤1：4-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-2-甲酸乙酯的制备。向4-氯嘧啶-2-甲酸乙酯(2.0g 10.8mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(3.0g，21.7mmol)、咪唑(811mg，11.9mmol)，在100℃下搅拌2h，冷却至室温，用DCM(30mL)稀释，并通过硅藻土过滤，得到4-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-2-甲酸乙酯(2.36g，10.8mmol，定量产率)。所述物质未经进一步纯化即用于下一反应中。LRMS(APCI)m/z 219.1(M+H)。
步骤2：4-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-2-甲酸盐酸盐的制备。将4-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-2-甲酸乙酯(2.3g，10.5mmol)和3M盐酸水溶液(5mL)的溶液在100℃下搅拌2h，冷却，浓缩，在醚中超声波处理，并过滤，得到4-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-2-甲酸盐酸盐(2.38g，10.5mmol，定量产率)。LRMS(ESI)m/z 191.0(M+H)。
步骤3：4-(1H-咪唑-1-基)-N-(1-苯基氮杂环丁烷-3-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备。向4-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-2-甲酸盐酸盐(120mg，0.53mmol)和DIEA(0.3mL，1.72mmol)于NMP(1mL)中的溶液中添加HOBt(107mg，0.79mmol)、HBTU(301mg，0.79mmol)、4-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-2-甲酸乙酯-1-苯基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐(234mg，1.06mmol)。将所得混合物搅拌过夜，过滤并直接通过反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini 5微米C18 Axia填充150X21.2mm柱)(使用3-40％水/含0.1％甲酸的乙腈的梯度)纯化，得到呈白色固体的4-(1H-咪唑-1-基)-N-(1-苯基氮杂环丁烷-3-基)嘧啶-2-甲酰胺(6.6mg，0.02mmol，4％)。LRMS(ESI)m/z 321.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(d,J＝7.7Hz,1H),9.06(d,J＝5.6Hz,1H),8.96(s,1H),8.27(s,1H),8.07(d,J＝5.7Hz,1H),7.23-7.16(m,3H),6.70(t,J＝7.3Hz,1H),6.49(d,J＝8.0Hz,2H),4.93(六重峰，J＝6.8Hz,1H),4.20(t,J＝7.4Hz,2H),3.88(t,J＝6.7Hz,2H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物188和271。
实施例AS
化合物307的合成
N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
步骤1：2-氯-6-(甲硫基)嘧啶-4-甲酸甲酯的制备。向2,6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯(2.0g，9.66mmol)于甲苯(20mL)中的搅拌溶液中添加CH3SHNa(3.77g，10.63mmol，1.1当量，20％)。将所得混合物在室温下搅拌2h并在减压下浓缩，得到呈灰白色固体的2-氯-6-(甲硫基)嘧啶-4-甲酸甲酯(2.0g，6.40mmol，粗品)。LRMS(ES)m/z 219(M+H)。
步骤2：2-氯-6-(甲基磺酰基)嘧啶-4-甲酸甲酯的制备：在0℃下向2-氯-6-(甲硫基)嘧啶-4-甲酸甲酯(2.0g，6.40mmol，1当量，70％)于DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加m-CPBA(2.76g，16.01mmol，2.5当量)。将所得混合物在室温下搅拌18h，在减压下浓缩，用EtOAc(20mL)稀释，与Na2S2O3(10mL)组合并用EtOAc(50mL)萃取两次。将有机相合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩并用硅胶(使用40％石油醚/EtOAc)纯化，得到呈白色固体的2-氯-6-(甲基磺酰基)嘧啶-4-甲酸甲酯(960mg，3.83mmol，60％)。LRMS(ES)m/z 251(M+H)。
步骤3：2-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-甲酸甲酯的制备：向2-甲氧基乙醇(273mg，3.59mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加NaHMDS(1.80mL，3.59mmol，1当量)。将所得混合物在室温下搅拌30min，冷却至0℃并在0℃下经5min滴加至2-氯-6-(甲基磺酰基)嘧啶-4-甲酸甲酯(900mg，3.59mmol，1当量)于THF(5mL)中的溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌1h，用AcOH将pH调节至7，在0℃下用水(10mL)淬灭并用EtOAc(25mL)萃取两次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，提供呈黄色油状物的粗制2-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-甲酸甲酯(900mg，3.65mmol)LRMS(ES)m/z 247(M+H)。
步骤4：6-(2-甲氧基乙氧基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯的制备：使用与针对化合物347所述相同的Suzuki偶联条件制备并使用C18柱色谱法(用水(0.05％NH4HCO3)/MeCN(2:1)洗脱)纯化，提供呈黄色固体的6-(2-甲氧基乙氧基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(500mg，1.71mmol，46％)LRMS(ES)m/z 293(M+H)。
步骤5：6-(2-甲氧基乙氧基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酸的制备：使用与针对化合物347所述相同的酯水解条件制备，得到呈黄色固体的粗制6-(2-甲氧基乙氧基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酸(950mg，3.41mmol)。LRMS(ES)m/z 279(M+H)。
步骤6：N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备。使用与针对化合物191所述相同的酰胺键形成条件制备并用制备型HPLC使用以下条件纯化：(SHIMADZU HPLC)；柱，XBridge制备型OBD C18柱，30*150mm，5μm；流动相，水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)和ACN(30％ACN至最高达50％，8min内)，得到呈灰白色固体的N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(35mg，0.087mmol 20％)。LRMS(ES)m/z 405[M+H]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),9.15(d,J＝2.5Hz,1H),8.50(dd,J＝8.5，2.5Hz,1H),8.23(d,J＝1.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H),7.26(s,1H),6.97(t,J＝55.1Hz,1H),4.65-4.58(m,2H),4.10(s,3H),3.78-3.71(m,2H),3.33(s,3H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物338。
实施例AT
化合物282的合成
N-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
步骤1：(四氢-2H-吡喃-4-基)锌(II)碘化物的制备。在室温下在氮气气氛下向Zn(7.40g，113.1mmol，1.20当量)于DMA(200mL)中的搅拌混合物中滴加1,2-二溴乙烷(1.77g，9.43mmol，0.10当量)和TMSCl(1.23g，11.32mmol，0.12当量)。将所得混合物在60℃下在氮气气氛下搅拌20min，冷却至室温并且在室温下经2min滴加于DMA(10ml)中的4-碘噁烷(20g，94.3mmol，1当量)。将所得混合物在70℃下再搅拌0.5h，冷却至室温，接着不进一步纯化直接用于下一步骤中。LRMS(ES)m/z 277[M+H]。
步骤2：2-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-甲酸甲酯的制备：在室温下在氮气气氛下向2,6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯(10.0g，48.31mmol)和Pd(PPh3)4(7.8g，6.76mmol)于THF(200mL)中的搅拌溶液中滴加(四氢-2H-吡喃-4-基)碘化锌(II)(以上步骤中获得的溶液)。将所得混合物在50℃下在氮气气氛下搅拌1h。添加水(200mL)并且将所得混合物用EtOAc(3x 150mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥经无水硫酸钠，在真空中浓缩并用硅胶(使用20％EtOAc/石油醚)纯化，得到呈黄色固体的2-氯-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(6.80g，26.49mmol 55％)。LRMS(ES)m/z 257[M+H]。
步骤3：2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-甲酸甲酯的制备：使用与针对化合物347所述相同的Suzuki偶联条件制备并用硅胶(使用10％MeOH/DCM)纯化，提供呈微黄色固体的2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(8.0g，26.5mmol，76％)。LRMS(ES)m/z 303[M+H]。
步骤4：2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-甲酸的制备。将2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(6.0g，19.9mmol)溶解于MeOH(30mL)和THF(30mL)中。添加水(10mL)，接着添加NaOH(1.5g，37.5mmol)并且将所得混合物在室温下搅拌2h。使用1M HCl水溶液将混合物酸化至pH 3，浓缩并用C18柱色谱法(水/ACN(5-13％梯度，10min内)洗脱)纯化，提供呈白色固体的2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-甲酸(5.03g，17.4mmol，87％)。LRMS(ES)m/z 289[M+H]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝1.2Hz,1H),7.82(d,J＝1.2Hz,1H),7.69(s,1H),4.07(s,3H),3.98(ddd,J＝11.4,4.3,2.0Hz,2H),3.47(td,J＝11.4,2.8Hz,2H),3.09(tt,J＝11.1,4.3Hz,1H),1.94-1.70(m,4H)。
步骤5：N-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备。使用与化合物351相同的酰胺键形成条件，在油浴中在80℃下持续16h制备，提供呈白色固体的N-(6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(48mg，0.11mmol，32％)。LRMS(APCI)m/z431.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.74(d,J＝2.5Hz,1H),8.35(dd,J＝8.7，2.5Hz,1H),8.21(s,1H),7.94-7.49(m,3H),7.19(d,J＝8.9Hz,1H),4.11(s,3H),4.04-3.94(m,2H),3.49(t,J＝11.5Hz,2H),3.15(t,J＝9.5Hz,1H),1.96-1.74(m,4H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物267。
化合物编号 制备方法
267 以与化合物307相同的方式制备
实施例AU
化合物348的合成
N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
步骤1：三氟甲磺酸2-氧杂螺[3.3]庚-5-烯-6-基酯的制备。在-78℃下在氮气气氛下经20min向2-氧杂螺[3.3]庚-6-酮(4.0g，35.67mmol)于THF(40mL)中的搅拌溶液中滴加LiHMDS(1M于THF中，42.8mL，42.81mmol)。在-78℃下搅拌30min后，经10min向以上处于-78℃的混合物中滴加1,1,1-三氟-N-苯基-N-三氟甲烷磺酰基甲磺酰胺(15.3g，42.81mmol)于THF(20mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌18h，添加水(50mL)并用戊烷(50mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到呈红色油状物的粗制三氟甲磺酸2-氧杂螺[3.3]庚-5-烯-6-基酯(9.5g，38.9mmol)。
未观察到LC/MS信号。
步骤2：4,4,5,5-四甲基-2-(2-氧杂螺[3.3]庚-5-烯-6-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的制备。向三氟甲磺酸2-氧杂螺[3.3]庚-5-烯-6-基酯(9.5g，38.91mmol)和双(频哪醇基)二硼(9.88g，38.91mmol)于二噁烷(100mL)中的搅拌溶液中添加KOAc(7.64g，77.81mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(3.17g，3.89mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌2h，冷却至室温，在减压下浓缩并用硅胶(使用10％EtOAc/石油醚)纯化，提供呈黄色油状物的4,4,5,5-四甲基-2-(2-氧杂螺[3.3]庚-5-烯-6-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(8.0g，36.0mmol，93％)。未观察到LC/MS信号。
步骤3：2-氯-6-(2-氧杂螺[3.3]庚-5-烯-6-基)嘧啶-4-甲酸甲酯的制备：通过使用与针对化合物347所述相同的Suzuki偶联条件，在80℃下加热4h来制备并用硅胶(使用30％EtOAc/石油醚)纯化，提供呈黄色固体的2-氯-6-(2-氧杂螺[3.3]庚-5-烯-6-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(3.8g，14.2mmol，48％)。LRMS(ES)m/z 267[M+H]。
步骤4：2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(2-氧杂螺[3.3]庚-5-烯-6-基)嘧啶-4-甲酸甲酯的制备。通过使用与针对化合物347所述相同的Suzuki偶联条件，在80℃下加热4h来制备并用硅胶(使用10％MeOH/DCM)纯化，提供呈微绿色固体的2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(2-氧杂螺[3.3]庚-5-烯-6-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(680mg，2.18mmol，39％)。LRMS(ES)m/z313[M+H]。
步骤5：2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-4-甲酸甲酯的制备：向2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(2-氧杂螺[3.3]庚-5-烯-6-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(680mg，2.18mmol)于MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(10％Pd，50％，用水润湿，680mg)。将所得混合物在室温下在氢气气氛下搅拌1h。将其过滤并在减压下浓缩，得到呈棕色油状物的2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(630mg，2.00mmol，92％)。LRMS(ES)m/z 315[M+H]。
步骤6：2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-4-甲酸的制备。使用与针对化合物347所述相同的酯水解条件制备，提供呈棕色油状物的粗制2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-4-甲酸(600mg，2.0mmol)。LRMS(ES)m/z 301[M+H]。
步骤7：N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备。使用与化合物191相同的酰胺键形成条件制备，并使用反相HPLC利用以下条件纯化：(SHIMADZU HPLC)柱，XBridge制备型OBD C18柱，30*150mm，5μm；流动相，水(10mmol/LNH4HCO3+0.1％NH3.H2O)和ACN(25％ACN至最高达55％，8min内)，提供呈微黄色固体的N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-4-甲酰胺(44mg，0.10mmol，31％)。LRMS(ES)m/z 427[M+H]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),9.14(d,J＝2.4Hz,1H),8.50(dd,J＝8.5，2.5Hz,1H),8.19(d,J＝1.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.83-7.70(m,2H),6.97(t,J＝55.1Hz,1H),4.71(s,2H),4.55(s,2H),4.11(s,3H),3.65(p,J＝8.4Hz,1H),2.75-2.62(m,2H),2.61-2.53(m,2H)。
实施例AV
化合物287的合成
6-(4,4-二氟环己基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
步骤1：2-氯-6-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-甲酸甲酯的制备：通过使用与针对化合物347所述相同的Suzuki偶联条件，在80℃下加热3h来制备并用硅胶(使用10％EtOAc/石油醚)纯化，提供呈黄色油状物的2-氯-6-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(2.5g，8.66mmol，90％)。LRMS(ES)m/z 289(M+H)。
步骤2：6-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯的制备。通过使用与针对化合物347所述相同的Suzuki偶联条件，在80℃下加热2h来制备并用硅胶(使用100％EtOAc)纯化，提供呈棕色油状物的6-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(1.9g，5.68mmol，66％)。LRMS(ES)m/z 335(M+H)。
步骤3：6-(4,4-二氟环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯的制备。向6-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(1.8g，5.38mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加Pd/C(10％Pd，50％，用水润湿，1.8g)。将所得混合物在气球压力氢下在室温下搅拌2天，通过硅藻土过滤并在减压下浓缩，得到粗制6-(4,4-二氟环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(1.4g，4.16mmol)。LRMS(ES)m/z337(M+H)。
步骤4：6-(4,4-二氟环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酸的制备。使用与针对化合物347所述相同的酯水解条件制备，提供呈黄色固体的6-(4,4-二氟环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酸(1.3g，4.0mmol，85％纯度)LRMS(ES)m/z 323(M+H)。
步骤5：6-(4,4-二氟环己基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备。使用与化合物191相同的酰胺键形成条件制备，并使用反相HPLC利用以下条件纯化：(SHIMADZU HPLC)柱，XBridge制备型OBD C18柱，30*150mm，5μm；流动相，水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)和ACN(30％ACN至最高达60％，8min内)，提供呈灰白色固体的6-(4,4-二氟环己基)-N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(62mg，0.094mmol，43％)。LRMS(ES)m/z 449[M+H]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),9.15(d,J＝2.4Hz,1H),8.50(dd,J＝8.5，2.4Hz,1H),8.25-8.18(m,1H),7.90(s,1H),7.86-7.74(m,2H),6.97(t,J＝55.1Hz,1H),4.10(s,3H),3.10(t,J＝11.5Hz,1H),2.25-1.99(m,6H),1.99-1.75(m,2H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物198、326、345和355。
实施例AW
化合物281的合成
N-((1r,4r)-4-(二氟甲氧基)环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
N-((1r,4r)-4-(二氟甲氧基)环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备：使用与针对化合物282所述相同的程序在室温下持续18h制备，并通过反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini 5微米C18 Axia填充150X21.2mm柱)(用3-40％水/含0.1％甲酸的乙腈的梯度)纯化，得到提供呈白色固体的N-((1r,4r)-4-(二氟甲氧基)环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(92mg，0.35mmol，61％)。LRMS(APCI)m/z 436.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(d,J＝8.4Hz,1H),8.07(s,1H),7.86(s,1H),7.67(s,1H),6.74(t,J＝76.6Hz,1H),4.11-4.01(m,4H),4.01-3.89(m,2H),3.90-3.76(m,1H),3.47(t,J＝11.4Hz,2H),3.16-3.03(m,1H),2.06-1.94(m,2H),1.94-1.72(m,6H),1.69-1.41(m,4H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物197、230、291和309。
化合物编号 制备方法
197 以与化合物282相同的方式制备
230 以与化合物282相同的方式制备
291 以与化合物282相同的方式制备
309 以与化合物295相同的方式制备
实施例AX
化合物289的合成
6-(4,4-二氟环己基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
6-(4,4-二氟环己基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备：使用与化合物191相同的酰胺键形成条件制备，并使用反相HPLC利用以下条件纯化：(SHIMADZU HPLC)柱，XBridge制备型OBD C18柱，30*150mm，5μm；流动相，水(10mmol/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)和ACN(30％ACN至最高达60％，8min内)，提供呈灰白色固体的6-(4,4-二氟环己基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(61mg，0.14mmol，44％)。LRMS(ES)m/z 434[M+H]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝8.5Hz,1H),8.07(d,J＝1.2Hz,1H),7.86(s,1H),7.69(s,1H),4.05(s,3H),3.80(d,J＝12.4Hz,1H),3.25(s,3H),3.19-2.97(m,2H),2.03(d,J＝9.7Hz,7H),1.85(d,J＝12.6Hz,5H),1.54(q,J＝13.1，12.2Hz,2H),1.32-1.14(m,2H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物227、277、285、286、288、337和341。
实施例AY
化合物248的合成
N-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
步骤1：2-溴-N-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备：用2-溴嘧啶-4-甲酸和2-(5-氨基吡啶-2-基)丙-2-醇制备，以与化合物189相同的方式实施酰胺键形成。
步骤2：N-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备。将2-溴-N-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(72mg，0.21mmol)与咪唑(44mg，0.64mmol)和碳酸钾(89mg，0.64mmol)组合并溶解于DMF(2mL)中。将反应物在130℃下在微波中加热15min。将其通过注射器过滤器过滤并使用反相HPLC(用0-100％ACN/水的40分钟梯度)(Phenomenex Gemini 5微米C18柱)纯化，得到呈白色固体的N-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺(10mg，0.031mmol，14％)。LRMS(APCI)m/z 325.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),9.16(d,J＝5.0Hz,1H),9.04(s,1H),8.91(d,J＝2.5Hz,1H),8.31(s,1H),8.19(dd,J＝8.6，2.5Hz,1H),8.05(d,J＝5.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.22(s,1H),5.25(s,1H),1.47(s,6H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物280。
化合物编号 制备方法
280 以与化合物282相同的方式制备
实施例AZ
化合物332的合成
N-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
N-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备：以与化合物282相同的方式制备，其中在80℃下持续1h实施酰胺键形成，并利用硅胶(使用10％MeOH/DCM)，接着利用反相制备型HPLC(PhenomenexGemini 5微米C18 Axia填充150X21.2mm柱)(用3-40％水/含0.1％甲酸的乙腈的梯度)纯化，得到提供呈白色固体的N-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(39mg，0.092mmol，18％)。LRMS(APCI)m/z423.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),8.91(d,J＝2.4Hz,1H),8.26-8.16(m,2H),7.91(s,1H),7.81(d,J＝1.5Hz,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,1H),5.22(s,1H),4.11(s,3H),4.03-3.91(m,2H),3.55-3.42(m,2H),3.22-3.07(m,1H),1.96-1.73(m,4H),1.45(d,J＝1.4Hz,6H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物200、229和340。
实施例BA
化合物336的合成
6-(4,4-二氟环己基)-N-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
6-(4,4-二氟环己基)-N-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备：以与化合物287相同的方式合成，其中如针对化合物282所述在80℃下持续1h实施酰胺键形成，并使用反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini 5微米C18Axia填充150X21.2mm柱)(用3-40％水/含0.1％甲酸的乙腈的梯度)纯化，得到6-(4,4-二氟环己基)-N-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(7mg，0.015mmol，7％，历经2个步骤)。LRMS(ESI)m/z 457.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),8.90(s,1H),8.19(s,1H),8.15(s,1H),7.89(s,1H),7.82(s,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,1H),5.21(s,1H),4.09(s,3H),3.09(t,J＝11.7Hz,1H),2.19-1.80(m,8H),1.45(s,6H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物311、333和334。
实施例BB
化合物315和化合物316的合成
N-((1r,4R)-4-甲氧基环己基)-6-((1s,4S)-4-甲氧基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺和N,6-双((1r,4R)-4-甲氧基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
步骤1：2-氯-6-(4-甲氧基环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-甲酸甲酯的制备。向2,6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯(600mg，2.90mmol)于1,4-二噁烷(7.5mL)中的溶液中添加PdCl2dppf(106mg，0.15mmol)和2-(4-甲氧基环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(690mg，2.90mmol)，接着添加于水(2.5mL)中的磷酸三钾(1.23g，5.80mmol)。将反应物在油浴中在80℃下搅拌2.5h，冷却，通过硅藻土过滤并直接通过硅胶(使用10％MeOH/DCM)纯化，得到呈灰白色固体的2-氯-6-(4-甲氧基环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(485mg，1.72mmol，59％)。LRMS(ESI)m/z 283.0(M+H)。
步骤2：6-(4-甲氧基环己-1-烯-1-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯的制备。向2-氯-6-(4-甲氧基环己-1-烯-1-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(485mg，1.72mmol)于二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑(375mg，1.80mmol)、碳酸钾(474mg，3.43mmol)和PdCl2dppf(63mg，0.09mmol)。将反应小瓶加盖并在加热块上在120℃下搅拌40min，冷却，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，浓缩并直接通过硅胶色谱法(使用10％MeOH/DCM)纯化，得到呈灰白色固体的6-(4-甲氧基环己-1-烯-1-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(248mg，0.78mmol，44％)。LRMS(ESI)m/z 329.0(M+H)。
步骤3：6-(4-甲氧基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯的制备。将6-(4-甲氧基环己-1-烯-1-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(248mg，0.76mmol)于甲醇(5mL)中的溶液用氮气吹扫5min，添加5％钯/活性炭(248mg，0.27mmol)，用氮气吹扫5min，添加甲酸铵(238mg，3.78mmol)，加盖，在油浴中在70℃下搅拌1h，冷却至室温，通过硅藻土过滤，在减压下浓缩并直接通过硅胶色谱法(使用10％MeOH/DCM)纯化，得到呈灰白色固体的6-(4-甲氧基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(134mg，0.41mmol，54％)和非对映异构体混合物(约4:1，通过1H NMR确定)，其中顺式异构体为主要产物。LRMS(ESI)m/z 331.0(M+H)。
步骤4：6-(4-甲氧基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酸盐酸盐的制备。将6-(4-甲氧基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(134mg，0.41mmol)于1M氢氧化钠水溶液(1.62mL，1.62mmol)和MeOH(1mL)中的溶液在室温下搅拌10min，用3M HCl酸化并浓缩，以定量产率得到呈白色固体、呈非对映异构体混合物的6-(4-甲氧基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酸盐酸盐(127mg，0.40mmol，99％)。LRMS(ESI)m/z 317.0(M+H)。
步骤5：N-((1r,4R)-4-甲氧基环己基)-6-((1s,4S)-4-甲氧基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺和N,6-双((1r,4R)-4-甲氧基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备。向6-(4-甲氧基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酸盐酸盐(127mg，0.40mmol)和DIEA(0.28mL，1.61mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加HOBt(81.4mg，0.60mmol)、HBTU(228mg，0.60mmol)和(1r,4r)-4-甲氧基环己-1-胺(67mg，0.52mmol)。将所得混合物在密封管中在80℃下搅拌1h，接着在室温下搅拌过夜。将反应物用水(20mL)、DCM(20mL)稀释，并用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩并通过硅胶色谱法(使用0-10％MeOH/DCM梯度)，接着通过反相制备型HPLC(PhenomenexGemini 5微米C18 Axia填充150X21.2mm柱)(使用3-40％水/含0.1％甲酸的乙腈的梯度)纯化，得到呈白色固体的N-((1r,4R)-4-甲氧基环己基)-6-((1s,4S)-4-甲氧基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(54mg，0.13mmol，31％)和N,6-双((1r,4R)-4-甲氧基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(12mg，0.03mmol，7％)二者。N-((1r,4R)-4-甲氧基环己基)-6-((1s,4S)-4-甲氧基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺。LRMS(APCI)m/z 428.4(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝8.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.86(s,1H),7.62(s,1H),4.05(s,3H),3.86-3.75(m,1H),3.47(p,J＝2.9Hz,1H),3.25(s,3H),3.24(s,3H),3.13(ddd,J＝14.5,10.1,3.8Hz,1H),2.88(qd,J＝7.4,3.7Hz,1H),2.07-1.98(m,2H),1.97-1.90(m,2H),1.89-1.77(m,4H),)，1.74-1.66(m,2H),1.63-1.47(m,4H),1.29-1.15(m,2H)。N,6-双((1r,4R)-4-甲氧基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺。LRMS(APCI)m/z428.4(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝8.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.85(s,1H),7.64(s,1H),4.04(s,3H),3.87-3.74(m,1H),3.27(s,3H),3.25(s,3H),3.22-3.07(m,2H),2.80(tt,J＝11.8,3.4Hz,1H),2.15-2.09(m,2H),2.08-1.94(m,4H),1.88-1.79(m,2H),1.68-1.46(m,4H),1.25(pd,J＝13.2,3.4Hz,4H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物195和300。
实施例BC
化合物199的合成
N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备：使用与化合物282相同的程序制备，并通过反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini 5微米C18 Axia填充150X21.2mm柱)(使用0-40％水/含0.1％甲酸的乙腈的梯度)纯化，提供呈白色固体的N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(277mg，0.27mmol，38％)。LRMS(APCI)m/z400.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝8.5Hz,1H),8.08(s,1H),7.86(s,1H),7.67(s,1H),4.07(s,3H),3.98(dd,J＝11.3，4.2Hz,2H),3.87-3.72(m,1H),3.53-3.40(m,2H),3.26(s,3H),3.19-3.04(m,2H),2.04(d,J＝12.4Hz,2H),1.92-1.71(m,6H),1.62-1.44(m,2H),1.31-1.17(m,2H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物228、283、324和339。
实施例BD
化合物295的合成
N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
步骤1：2-氯-6-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-甲酸甲酯的制备。TetrahedronLetters 56(2015)4063-4066)。向2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(500mg，2.90mmol，1当量)、3-甲基氧杂环丁烷-3-甲酸(1.01g，8.69mmol，3当量)、硝酸银(1.97g，11.59mmol，4当量)和过硫酸铵(3.31g，14.49mmol，5当量)中添加乙腈与水的1:1混合物(50mL)。将所得混合物在60℃下加热1h，冷却至室温，通过添加浓NH4OH(10mL)淬灭，用饱和盐水溶液(10mL)稀释，通过二氧化硅过滤并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机层合并，用碳酸氢钠洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗制产物用硅胶(使用30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈灰白色结晶固体的2-氯-6-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(0.573g，2.36mmol，82％)。LRMS(APCI)m/z 243.4(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(s,1H),4.88(d,J＝6.0Hz,2H),4.54(d,J＝6.0Hz,2H),3.94(s,3H),1.69(s,3H)。
步骤2：2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-甲酸甲酯的制备：向2-氯-6-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(0.573g，2.36mmol，1当量)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑(0.54g，2.597mmol，1.1当量)、碳酸钾(0.653g，4.72mmol，2当量)和PdCl2(dppf)(0.173g，0.24mmol，0.1当量)中添加DMF(2mL)。将所得混合物在120℃下加热1h，在减压下浓缩并用硅胶(使用10％MeOH/DCM)纯化，得到呈灰白色固体的2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(0.366g，1.27mmol，54％)。LRMS(APCI)m/z 289.1(M+H)。
步骤3：2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-甲酸的制备。向2-(3-甲基咪唑-4-基)-6-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(0.366g，1.269mmol，1当量)中添加MeOH(15mL)，接着添加3M KOH水溶液(0.84mL，2.52mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30min，在真空中浓缩，悬浮于MeOH中并过滤，得到呈黄色固体的2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-甲酸(0.115g，0.42mmol，33％)。LRMS(APCI)m/z 275.1(M+H)。
步骤4：N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备。向2-(3-甲基咪唑-4-基)-6-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-甲酸(100mg，0.37mmol，1当量)、(1r,4r)-4-甲氧基环己-1-胺盐酸盐(0.06g，0.37mmol，1当量)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.207g，0.55mmol，1.5当量)和1-羟基苯并三唑(0.074g，0.55mmol，1.5当量)中添加DMF(4mL)。添加DIEA(0.637mL，3.65mmol，10当量)并且将混合物在环境温度下搅拌18h。将产物使用反相HPLC(用5-100％ACN/水的40分钟梯度)(Phenomenex Gemini 5-微米C18 Axia填充150X21.2mm柱)纯化，得到呈白色固体的N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(36mg，0.093mmol，26％)。LRMS(APCI)m/z 386.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),8.54(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(s,1H),7.76(s,1H),4.93(d,2H),4.58(d,2H),4.06(s,3H),3.88-3.75(m,1H),3.25(s,3H),3.18-3.08(m,1H),2.04(d,J＝14.7Hz,2H),1.86(d,J＝11.0Hz,2H),1.71(s,3H),1.55(q,J＝13.0Hz,2H),1.24(q,J＝12.9Hz,2H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物196、327、342、352和353。
实施例BE
化合物331的合成
6-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
步骤1：6-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯的制备。向6-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(142mg，0.43mmol)于异丙醇(1.4mL)和DCM(0.1mL)中的溶液中添加苯基硅烷(0.11mL，0.85mmol)和Mn(dpm)3(25.7mg，0.04mmol)。将反应物在室温下通气搅拌1h，用水(10mL)、饱和碳酸氢钠(5mL)、DCM(10mL)稀释，并用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩，并通过硅胶色谱法(使用10％MeOH/DCM)纯化，得到呈灰白色固体的6-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(67mg，0.19mmol，45％)。LRMS(ESI)m/z 353.0(M+H)。
步骤2：6-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酸盐酸盐的制备。将6-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(67mg，0.19mmol)和1M氢氧化钠水溶液(0.57mL，0.57mmol)的溶液在室温下搅拌1h，用3M盐酸水溶液(0.32mL，0.95mmol)酸化并浓缩，以定量产率得到6-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酸盐酸盐(71mg，0.19mmol，99.6％)。LRMS(ESI)m/z339.0(M+H)。
步骤3：6-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备。向6-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酸盐酸盐(71mg，0.19mmol)和DIEA(0.13mL，0.76mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加(1r,4r)-4-甲氧基环己-1-胺盐酸盐(94mg，0.57mmol)、HOBt(58mg，0.38mmol)和HBTU(144mg，0.38mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜，用水(10mL)、饱和碳酸氢钠(5mL)、DCM(10mL)稀释，并用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩，并通过反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini 5微米C18 Axia填充150X21.2mm柱)(使用3-40％水/含0.1％甲酸的乙腈的梯度)纯化，得到呈灰白色固体的6-(4,4-二氟-1-羟基环己基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(19mg，0.04mmol，22％)。LRMS(ESI)m/z 450.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(s,1H),8.05(s,1H),7.86(s,1H),5.81(s,1H),4.03(s,3H),3.88-3.77(m,1H),3.25(s,3H),3.16-3.09(m,1H),2.29-2.11(m,4H),2.08-1.95(m,4H),1.81(dd,J＝32.1,11.3Hz,4H),1.61-1.49(m,2H),1.30-1.18(m,2H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物193、194、322、325、328、329和335。
实施例BF
化合物321的合成
5-甲基-2-(3-甲基咪唑-4-基)-N-[(1r,4r)-4-羟基环己基]嘧啶-4-甲酰胺的制备
步骤1：2-氯-5-甲基-N-[(1r,4r)-4-羟基环己基]嘧啶-4-甲酰胺的制备：以2-氯-5-甲基嘧啶-4-甲酸和反式-4-氨基环己醇开始，与化合物256相同的方式实施酰胺偶联。
步骤2：5-甲基-2-(3-甲基咪唑-4-基)-N-[(1r,4r)-4-羟基环己基]嘧啶-4-甲酰胺的制备。将2-氯-5-甲基-N-[(1r,4r)-4-羟基环己基]嘧啶-4-甲酰胺(0.257g，0.95mmol)溶解于DMF(2mL)中。添加1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑(0.218g，1.05mmol)、碳酸钾(0.263g，1.91mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.070g，0.095mmol)并且将反应物在120℃下搅拌30min。将其冷却至室温，用DCM(30mL)稀释并通过硅藻土过滤。将产物利用硅胶(使用至10％MeOH/DCM的梯度)，接着利用反相HPLC(使用0-100％ACN/含甲酸的水，经40分钟梯度，在两相中)(Phenomenex Gemini5-微米C18柱)纯化两次，得到呈白色固体的5-甲基-2-(3-甲基咪唑-4-基)-N-[(1r,4r)-4-羟基环己基]嘧啶-4-甲酰胺(0.01g，0.032mmol，3％)。LRMS(APCI)m/z 316.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.48-8.40(m,1H),7.82(dd,J＝7.4，3.2Hz,2H),4.57(s,1H),4.01(s,3H),3.72(m,1H),3.41(m,1H),2.40(s,3H),1.89-1.77(m,4H),1.47-1.19(m,4H)。
实施例BG
化合物244的合成
N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-(1H-咪唑-1-基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶酰胺的制备
步骤1：2,6-二氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶的制备：向2,6-二氯吡啶-4-醇(1.0g，6.10mmol)和碳酸钾(1.27g，9.15mmol)于DMSO(10mL)中的搅拌溶液中添加2-溴乙基甲基醚(932mg，6.71mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌2h，冷却至室温并用EtOAc(60mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤两次，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的粗制2,6-二氯-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(1.3，5.85mmol)。LRMS(ES)m/z 222(M+H)。
步骤2：2-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶的制备：使用与化合物210相同的铜偶联条件制备并使用C18柱色谱法(用水(0.05％NH4HCO3)/MeCN(2:1)洗脱)纯化，得到呈黄色固体的2-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(600mg，2.36mmol，37％)。LRMS(ES)m/z 254(M+H)。
步骤3：6-(1H-咪唑-1-基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶甲酸甲酯的制备：使用与针对化合物347所述相同的羰基化程序制备并通过C18柱色谱法(用水(0.05％NH4HCO3)/MeCN(1:1)洗脱)纯化，得到呈黄色固体的6-(1H-咪唑-1-基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶甲酸甲酯(600mg，2.16mmol，94％)。LRMS(ES)m/z 278(M+H)。
步骤4：6-(1H-咪唑-1-基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶甲酸HCl的制备：将6-(1H-咪唑-1-基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶甲酸甲酯(580mg，2.09mmol)于HCl(6mL，4M)中的溶液在80℃下搅拌18h，冷却至室温并在减压下浓缩，得到呈灰白色固体的粗制6-(1H-咪唑-1-基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶甲酸HCl(680mg，2.58mmol)。LRMS(ES)m/z 264(M+H)。
步骤5：N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-(1H-咪唑-1-基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶酰胺的制备。使用与化合物191相同的酰胺键偶联条件制备并通过制备型HPLC利用以下条件纯化：(SHIMADZU HPLC)柱，XBridge制备型OBD C18柱，30*150mm，5μm；流动相，水(10mmol/L NH4HCO3)和ACN(33％ACN至最高达63％，7min内)，得到呈白色固体的N-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-6-(1H-咪唑-1-基)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶酰胺(146mg，0.37mmol，74％)。LRMS(ES)m/z 390(M+H)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),9.21-9.12(m,2H),8.50(dd,J＝8.5，2.5Hz,1H),8.42(s,1H),7.83-7.70(m,2H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.27(s,1H),6.97(t,J＝55.1Hz,1H),4.49-4.40(m,2H),3.80-3.71(m,2H),3.33(s,3H)。
使用下表中所提供的方法制备化合物187、221、225、226和245。
实施例BH
化合物303的合成
3-甲氧基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备
步骤1：3-甲氧基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡嗪-2-甲酸甲酯的制备。向6-溴-3-甲氧基吡嗪-2-甲酸甲酯(100mg，0.40mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加碳酸钾(112mg，0.81mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑(93mg，0.45mmol)和PdCl2dppf(30mg，0.04mmol)。将所得混合物用氮气吹扫，在密封管中在120℃下加热30min，用DCM稀释，通过硅藻土过滤，在减压下浓缩并用硅胶(使用10％MeOH/DCM)纯化。以额外6-溴-3-甲氧基吡嗪-2-甲酸甲酯(500mg，2.02mmol)开始，重复所述程序，得到呈灰白色固体的3-甲氧基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(472mg，1.90mmol，78％)，将其不另外纯化即用于后续步骤中。LRMS(APCI)m/z 249.1(M+H)。
步骤2：3-甲氧基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡嗪-2-甲酸盐酸盐的制备。将3-甲氧基-6-(3-甲基咪唑-4-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(463mg，1.87mmol)于3M盐酸(3mL)中的溶液在密封小瓶中在100℃下搅拌30min。将反应物在减压下浓缩，得到呈棕褐色固体的3-甲氧基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡嗪-2-甲酸盐酸盐(406mg，1.87mmol)，将其不另外纯化即用于后续步骤中。LRMS(ESI)m/z 235.1(M+H)。
步骤3：3-甲氧基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备。向3-甲氧基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡嗪-2-甲酸盐酸盐(125mg，0.46mmol)和DIEA(0.32mL，1.847mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加HOBt(127mg，0.83mmol)、HBTU(316mg，0.83mmol)和(1r,4r)-4-甲氧基环己-1-胺(120mg，0.72mmol)。将所得混合物在密封管中在50℃下加热5h，用水(20mL)稀释并用DCM(2×30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩并用硅胶(使用0-10％MeOH/DCM梯度)，接着用反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini 5微米C18 Axia填充150X21.2mm柱)(使用3-40％水/含0.1％甲酸的乙腈的梯度)纯化，得到3-甲氧基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡嗪-2-甲酰胺(20mg，0.06mmol，13％)。LRMS(APCI)m/z 346.1(M+H)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.48(d,J＝1.1Hz,1H),3.95(s,3H),3.85(s,3H),3.77-3.68(m,1H),3.23(s,3H),3.17-3.08(m,1H),2.04-1.95(m,2H),1.92-1.83(m,2H).1.39-1.17(m,4H)。
实施例BI
化合物279的合成
3-甲氧基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备
3-甲氧基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备。向3-甲氧基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡嗪-2-甲酸盐酸盐(147mg，0.54mmol)和DIEA(0.38mL，2.17mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加HOBt(125mg，0.82mmol)、HBTU(309mg，0.82mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(133mg，0.82mmol)。将所得混合物在密封管中在70℃下加热16h，冷却至室温，用水(10mL)稀释并用DCM(2×30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩并用二氧化硅(使用0-10％MeOH/DCM梯度)纯化两次，得到呈灰白色固体的3-甲氧基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺(44mg，0.12mmol，21％)。LRMS(ESI)m/z 379.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),9.06(d,J＝2.4Hz,1H),8.84(s,1H),8.49(dd,J＝8.7，2.4Hz,1H),7.95(d,J＝8.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.58(d,J＝1.1Hz,1H),4.03(s,3H),3.91(s,3H)。
实施例BJ
化合物298的合成
N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备
步骤1：3-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡嗪-2-甲酸甲酯的制备。向6-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(400mg，2.14mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加碳酸钾(592.5mg，4.29mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑(490.6mg，2.36mmol)和PdCl2dppf(156.8mg，0.21mmol)。将所得混合物用氮气吹扫并且在密封管中于120℃下搅拌30min，冷却至室温，通过硅藻土过滤，并通过硅胶色谱法(使用0-10％MeOH/DCM梯度)纯化，得到呈棕褐色固体的3-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(407mg，1.75mmol，82％)。所述物质未经进一步纯化即用于下一步骤中。LRMS(ESI)m/z233.1(M+H)。
步骤2：3-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡嗪-2-甲酸盐酸盐的制备。将3-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(407mg，1.75mmol)于1M氢氧化钠(5.25mL，5.25mmol)中的溶液在室温下搅拌10min并直接通过C18柱色谱法(用0-100％水/含0.1％甲酸的乙腈的梯度洗脱)纯化。将产物溶解于3M盐酸(1.75mL，5.25mmol)中并浓缩，以定量产率得到呈灰白色固体的3-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡嗪-2-甲酸盐酸盐(446mg，1.75mmol，99.9％)。LRMS(ESI)m/z 219.1(M+H)。
步骤3：N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备。向3-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡嗪-2-甲酸盐酸盐(117mg，0.46mmol)和DIEA(0.32mL，1.83mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加HOBt(105mg，0.69mmol)、HBTU(261mg，0.69mmol)和(1r,4r)-4-甲氧基环己-1-胺(84mg，0.50mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18h，用水(5mL)、饱和碳酸氢钠(20mL)稀释并用DCM(2×30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩，并通过硅胶色谱法(使用0-10％MeOH/DCM梯度)，接着通过反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini 5微米C18 Axia填充150X21.2mm柱)(使用3-40％水/含0.1％甲酸的乙腈的梯度)纯化，得到呈白色固体的N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡嗪-2-甲酰胺(12mg，0.04mmol，8％产率)。LRMS(ESI)m/z330.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),8.38(d,J＝7.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.73(s,1H),3.95(s,3H),3.83-3.71(m,1H),3.24(s,3H),3.19-3.08(m,1H),2.67(s,3H),2.01(d,J＝12.4Hz,2H),1.88(d,J＝11.7Hz,2H),1.45-1.32(m,2H),1.30-1.18(m,2H)。
实施例BK
化合物296的合成
3-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备
3-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备。向3-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡嗪-2-甲酸盐酸盐(100mg，0.39mmol)和DIEA(0.27mL，1.57mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加HOBt(90mg，0.59mmol)、HBTU(223mg，0.59mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(127mg，0.79mmol)。将所得混合物在密封管中在80℃下加热3h，冷却至室温，过滤并通过反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini 5微米C18 Axia填充150X21.2mm柱)(使用3-40％水/含0.1％甲酸的乙腈的梯度)，接着通过硅胶色谱法(使用0-10％MeOH/DCM梯度)纯化，得到呈白色固体的3-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺(29mg，0.08mmol，20％)。LRMS(ESI)m/z 363.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),9.16(s,1H),9.12(s,1H),8.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.96(d,J＝8.6Hz,1H),7.90(s,1H),7.82(s,1H),4.02(s,3H),2.79(s,3H)。
实施例BL
化合物318的合成3-氨基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备
步骤1：3-氨基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡嗪-2-甲酸甲酯的制备。向3-氨基-6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(500mg，2.16mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(596mg，4.31mmol)、PdCl2dppf(158mg，0.22mmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑(493mg，2.37mmol)。将所得混合物在120℃下加热30min，冷却至室温，用DCM(20mL)稀释，通过硅藻土过滤，浓缩并通过硅胶色谱法(使用0-10％MeOH/DCM梯度)纯化，得到呈棕褐色固体的3-氨基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(502mg，2.15mmol，99.9％)。
步骤2：3-氨基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡嗪-2-甲酸盐酸盐的制备。将3-氨基-6-(3-甲基咪唑-4-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(360mg，1.54mmol)和1M氢氧化钠(4.6mL，4.63mmol)的溶液在室温下搅拌20min，在减压下浓缩，用3M盐酸(2.05mL，6.17mmol)酸化并浓缩，以定量产率得到呈棕褐色固体的3-氨基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡嗪-2-甲酸盐酸盐(338mg，1.54mmol，99.9％)。LRMS(ESI)m/z 220.0(M+H)。
步骤3：3-氨基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备。向3-氨基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡嗪-2-甲酸盐酸盐(150mg，0.68mmol)和DIEA(0.48mL，2.74mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加(1r,4r)-4-甲氧基环己-1-胺(114.9mg，0.89mmol)、HOBt(138.7mg，1.03mmol)和HBTU(389.3mg，1.02mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18h，过滤并通过反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini 5微米C18Axia填充150X21.2mm柱)(使用3-40％水/含0.1％甲酸的乙腈的梯度)，接着通过硅胶色谱法(使用0-10％MeOH/DCM梯度)，接着通过反向HPLC(使用以上相同条件)纯化，得到呈白色固体的3-氨基-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡嗪-2-甲酰胺(39mg，0.12mmol，17％)。LRMS(ESI)m/z 331.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),8.15(s,1H),7.73(s,1H),7.59(s,2H),7.39(s,1H),3.84(s,3H),3.80-3.69(m,1H),3.23(s,3H),3.10(t,J＝11.7Hz,1H),2.00(d,J＝12.5Hz,2H),1.84(d,J＝12.6Hz,2H),1.46(q,J＝12.5Hz,2H),1.24(q,J＝12.1Hz,2H)。
实施例BM
化合物314的合成
3-氨基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备
3-氨基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备。向3-氨基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡嗪-2-甲酸盐酸盐(150mg，0.68mmol)和DIEA(0.48mL，2.73mmol)于DMF(1.5mL)中的溶液中添加6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(222mg，1.37mmol)、HOBt(139mg，1.02mmol)和HBTU(389mg，1.02mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌18h，冷却至室温，过滤并通过反相制备型HPLC(Phenomenex Gemini 5微米C18 Axia填充150X21.2mm柱)(使用3-40％水/含0.1％甲酸的乙腈的梯度)纯化，得到呈白色固体的3-氨基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺(14mg，0.04mmol，6％)。LRMS(APCI)m/z 364.4(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),9.15(d,J＝6.5Hz,2H),8.72(d,J＝2.1Hz,1H),8.54(d,J＝8.9Hz,1H),8.17(s,1H),8.01-7.94(m,3H),4.10(s,3H)。
实施例BN
化合物357的合成
N-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-4-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备
以与化合物249相同的方式合成，提供呈白色固体的N-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-4-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-2-甲酰胺(143mg，0.44mmol，37％产率)。LRMS(APCI)m/z324.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),9.12(d,J＝5.5Hz,1H),8.97(s,1H),8.28(s,1H),8.12(d,J＝5.6Hz,1H),7.77(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.24(s,1H),4.99(s,1H),1.44(s,6H)。
实施例BO
化合物357的合成
N-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺的制备
以与化合物250相同的方式合成，提供呈白色固体的N-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)嘧啶-2-甲酰胺(90mg，0.27mmol，22％产率)。LRMS(APCI)m/z 338.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.91(d,J＝5.2Hz,1H),8.08-7.88(m,4H),7.77(d,J＝8.2Hz,2H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),4.98(s,1H),4.13(s,3H),1.43(s,6H)。
根据本文所述的合成程序或使用类似合成程序与适当试剂制备以下化合物。
生物学实施例
生物学实施例B-1
测定本文所述化合物抑制蛋白质CD38对NAD+的水解的能力。人类和小鼠重组酶测定在缓冲无细胞系统中使用重组酶和底物测量化合物对酶活性的抑制。测定条件密切模拟细胞环境。使用用于检测NAD+水解的测定来测量剂量反应。所有实验都以384孔格式来实施。通常，将含有不同浓度测试化合物的0.1μL DMSO与10μL酶试剂溶液混合。通过添加10μL含有NAD+底物的溶液来起始酶反应。通过首先使用醇脱氢酶将NAD+转化为NADH，接着使用所得NADH将刃天青(resazurine)还原为荧光产物试卤灵(resorufin)来确定剩余NAD+的后续检测。最终测定条件如下：在50mM HEPES(pH 7.5)、1mM CHAPS、1mM EDTA中的0.4nM人类CD38和62.5μM NAD+。在环境温度下孵育60min后，添加10μL于50mM HEPES(pH 7.5)、0.2mg/ml BSA中的120mM乙醇+20U/ml乙醇脱氢酶+30mM氨基脲+0.03mM CD38抑制剂并且在环境温度下孵育15min。然后添加10μl 0.32mM NaOH以终止ADH反应(板在环境温度下孵育15min)，接着添加30μL于200mM Tris-HCl(pH 7.7)中的0.05mM刃天青+1000mU/ml心肌黄酶，在环境温度下孵育15分钟。使用EnVision读板仪读取板的荧光(激发/发射＝540nm/590nm)。对化合物的效力测量值进行定量并表示为IC50(抑制50％活性的化合物浓度)。结果示于表4中。注意，在表4中，“化合物编号”对应于表1中的化合物编号。
表4
N.D.＝未测定
生物学实施例B-2
还在细胞CD38测定中测定了本文所述化合物在天然细胞环境中抑制内源性CD38的能力，所述测定测量了化合物调节细胞NAD水平的能力。使白血病HL60细胞在具有95％空气和5％CO2的气氛的加湿孵育箱中在37℃下在RPMI培养基中与10％胎牛血清一起生长。通过将培养基中的20μL HL60细胞以每孔20000个细胞的密度涂铺至384孔CorningTM多孔板来起始测定。使用Labcyte Echo液体处理器以120nL的体积将DMSO中的化合物添加至板中。将5μL于测定培养基中的120nM全反式视黄酸溶液添加至每个孔中。然后将板孵育24小时。50μL含有于100mM Tris-HCl、30mM EDTA(pH 8.4)中的0.2U/mL心肌黄酶、40uM刃天青、10uMFMN、0.8U/mL醇脱氢酶、3％乙醇、0.4mg/mL牛血清白蛋白、0.2％Triton X-100的读出溶液。在环境温度下孵育60min后，使用EnVision读板仪读取板的荧光(激发/发射＝540nm/590nm)。结果示于表5中。注意，在表5中，“化合物编号”对应于表1中的化合物编号。
表5
N.D.＝未测定
生物学实施例B-3
在将化合物148经口施用于老年C57BL/6小鼠后小鼠组织中烟碱酰胺的组织水平
将0.1％Tween 80/0.5％HPMC或用0.1％Tween 80/0.5％HPMC制备的化合物148以100mg/kg BID经口施用于72周龄雄性C57BL/6J小鼠。在第3次施用后4h，将每只小鼠安乐死，并且采集组织。
采集全血并将其置于预冷的K2EDTA微量采血管中，旋转3-4次以确保抗凝剂混合。将来自全血采集物的等分试样添加至10体积的0.5M PCA(过氯酸)中，颠倒3-4次以充分混合，然后在干冰上冷冻。在心脏穿刺采血后在异氟醚下时，以此次序收获以下组织：心脏、肝叶，然后是脑。使用预冷的冷冻夹处理所有组织。将冷冻组织置于预冷冻的经标记的2mLEppendorf管中。将组织储存在-80℃直至处理。在处理后，将每个组织在冷冻状态下低温研磨以形成粉末。将冷冻的粉末状组织称重至预冷冻管中。将每重量组织大约10体积的0.5MPCA添加至管中，接着冷冻直至分析。在分析后，将血液和组织样品在冰上解冻，接着经由TissueLyzer均质化。将样品离心，采集上清液并过滤，并且使用LC/MS测量样品上清液中烟碱酰胺的浓度。每个组织中的烟碱酰胺浓度示于图1中。
图1的结果指示用化合物148处理降低了小鼠血液、心脏、脑和肝组织中的烟碱酰胺水平。
生物学实施例B-4
CYP450酶的直接和时间依赖性抑制的体外确定
直接抑制：使用标准方法(Grimm等人，“The Conduct of in Vitro Studies toAddress Time-Dependent Inhibition of Drug-Metabolizing Enzymes:A Perspectiveof the Pharmaceutical Research and Manufacturers of America”，Drug Metabolismand Disposition，37(7):1355，2009)在体外人类肝微粒体(HLM)中评估测试化合物直接抑制CYP1A2、2B6、2C9、2C19、2D6和3A4的潜力。对于3A4，使用咪达唑仑(midazolam)和睾固酮二者作为探针来测量活性％。将3、10和50μM的每一化合物与HLM、NADPH和CYP同工酶特异性探针底物在37℃下孵育。使用LC/MS/MS对探针底物代谢的抑制进行定量。将每个P450酶的抑制测量为，标志物代谢物形成的活性与未抑制的对照(＝100％活性)相比的降低百分比。将个别CYP同工酶特异性的已知化学抑制剂作为阳性对照实施平行评价，并且这些化合物产生与已公开结果(Walsky和Obach RS.“Validated assays for human cytochrome P450activities”.Drug Metab Dispos.32(6):647-60，2004)一致的CYP抑制。结果示于表6和表7中。注意，在表6和表7中，“化合物编号”对应于表1中的化合物编号。
对比化合物A阐述于WO2021/207186中并且具有以下结构：
表6
N.D.＝未测定
表7
N.D.＝未测定
时间依赖性抑制：使用标准方法(Grimm等人，“The Conduct of in VitroStudies to Address Time-Dependent Inhibition of Drug-Metabolizing Enzymes:APerspective of the Pharmaceutical Research and Manufacturers of America”，DrugMetabolism and Disposition，37(7):1355，2009)实施测试化合物对主要人类细胞色素P450同工酶的时间依赖性抑制潜力的评估。将汇集的人类微粒体和选择性CYP探针底物用于体外评估0.1至30μM作为七种人类肝细胞色素P450同工酶(CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4)的时间依赖性抑制剂的测试化合物。将每一化合物在37℃±NADPH下预孵育30min，并且将0min预孵育用于评估潜在时间依赖性抑制。使用LC-MS/MS来定量代谢物形成。在每种条件下计算IC50，然后将任何时间依赖性抑制的发生表示为30min预孵育+NADPH与0min预孵育之间的IC50倍数变动。化合物148显示出对1A2、2B6和2D6的可逆抑制，在0min预孵育下的IC50分别为10μM、26.2μM和13.7μM。化合物148未显示出任何时间依赖性抑制的迹象，因为任何同工酶中的IC50变动都不大于1.5倍。结果示于表8和表9中。注意，在表8和表9中，“化合物编号”对应于表1中的化合物编号。
表8
表9

Claims (52)

1.一种式(I)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中：
X1是N或CH；
X2是N或C(Rx)，其中Rx是H、卤基或C1-6烷基；
X3是N或C(Ry)，其中Ry是H、-OH、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环基或C1-6烷基，
其中Ry的所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个C1-6烷氧基取代，Ry的所述C3-10环烷基任选地被一个或多个卤基、C1-6烷氧基或-OH取代，Ry的所述3-10元杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代，并且Ry的所述C1-6烷基任选地被一个或多个卤基或-OH取代；
X4是N或C(Rz)，其中Rz是H、卤基、-NH2、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
条件是X1、X2、X3和X4中的至多两者是N；
是：
(i)任选地被一个或多个-C(O)-NH2取代的或
(ii)任选地被一个或多个C1-6烷基取代的或
(iii)，或
(iv)并且
是：
(i)C4-9环烷基，其中所述C4-9环烷基任选地被一个或多个Ra取代，其中每个Ra独立地为-OH、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷氧基、-NH(C1-6卤代烷基)、苯基、苯氧基或吡啶基，
其中Ra的所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤基、苯基或C1-6烷氧基取代，Ra的所述C1-6烷基任选地被一个或多个-OH或C1-6烷氧基取代，Ra的所述苯基任选地被一个或多个卤基或C1-6烷氧基取代，并且Ra的所述吡啶基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代，或
(ii)4-9元杂环基，其中所述4-9元杂环基任选地被一个或多个Rb取代，其中每个Rb独立地为卤基、C1-6烷基、氧代基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基或苯基，其中Rb的所述苯基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代，或
(iii)苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个卤基取代，或被任选地被-OH取代的C1-6烷基取代，或
(iv)吡啶基，其中所述吡啶基任选地被以下基团取代：一个或多个卤基、C1-6卤代烷基、任选地被一个或多个卤基取代的C1-6烷氧基、任选地被-OH取代的C1-6烷基或任选地被一个或多个卤基取代的-O-C3-10环烷基；
条件是所述式(I)化合物或所述其立体异构体或互变异构体、或所述前述中任一者的药学上可接受的盐并非选自表1X、表2X、表3X、表4X、表5X或表6X的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3和X4中的至多两者是N并且X1、X2、X3和X4中的至多三者不是N。
3.如权利要求1所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下组成的组：化合物2-7、9、11、12、14-19、22-24、27、29、31、33-36、38-49、51-55、57、58、60-70、72-79、81-155和158-358，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐。
4.一种式(I-A2)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中：
Rx是H、卤基或C1-6烷基；
Ry是H、-OH、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环基或C1-6烷基，
其中Ry的所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个C1-6烷氧基取代，Ry的所述C3-10环烷基任选地被一个或多个卤基、C1-6烷氧基或-OH取代，Ry的所述3-10元杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代，并且Ry的所述C1-6烷基任选地被一个或多个卤基或-OH取代；
是：
(i)任选地被一个或多个-C(O)-NH2取代的或
(ii)任选地被一个或多个C1-6烷基取代的或
(iii)或
(iv)并且
是：
(i)C4-9环烷基，其中所述C4-9环烷基任选地被一个或多个Ra取代，其中每个Ra独立地为-OH、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷氧基、-NH(C1-6卤代烷基)、苯基、苯氧基或吡啶基，
其中Ra的所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤基、苯基或C1-6烷氧基取代，Ra的所述C1-6烷基任选地被一个或多个-OH或C1-6烷氧基取代，Ra的所述苯基任选地被一个或多个卤基或C1-6烷氧基取代，并且Ra的所述吡啶基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代，或
(ii)4-9元杂环基，其中所述4-9元杂环基任选地被一个或多个Rb取代，其中每个Rb独立地为卤基、C1-6烷基、氧代基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基或苯基，其中Rb的所述苯基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代，或
(iii)苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个卤基取代，或被任选地被-OH取代的C1-6烷基取代，或
(iv)吡啶基，其中所述吡啶基任选地被以下基团取代：一个或多个卤基、C1-6卤代烷基、任选地被一个或多个卤基取代的C1-6烷氧基、任选地被-OH取代的C1-6烷基或任选地被一个或多个卤基取代的-O-C3-10环烷基。
5.如权利要求4所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中Rx是H、F或甲基。
6.如权利要求4或5所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中Rx是H。
7.如权利要求4-6中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中Ry是H、-OH、甲氧基、2-甲氧基乙氧基、 甲基、异丙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基或2-羟基丙-2-基。
8.如权利要求4-6中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中Ry是H、-OH、任选地被一个或多个C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基、C3-10环烷基或任选地被一个或多个卤基取代的C1-6烷基。
9.如权利要求4-8中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中Ry是H、-OH、甲氧基、2-甲氧基乙氧基、甲基、叔丁基或二氟甲基。
10.如权利要求4-9中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中Ry是H。
11.如权利要求4所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下组成的组：化合物36、72-75、144-150、188-192、201-220、222-224、231-243、246、247、249-266、268-276、278、284、290、293、294、297、299、301、302、304-306、308、310、312、313、317、319、320、330、343、344、346、347、349-351、354和356-358，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐。
12.一种式(I-A1)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中：
Ry是H、-OH、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环基或C1-6烷基，
其中Ry的所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个C1-6烷氧基取代，Ry的所述C3-10环烷基任选地被一个或多个卤基、C1-6烷氧基或-OH取代，Ry的所述3-10元杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代，并且Ry的所述C1-6烷基任选地被一个或多个卤基或-OH取代；
Rz是H、卤基、-NH2、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
是：
(i)任选地被一个或多个-C(O)-NH2取代的或
(ii)任选地被一个或多个C1-6烷基取代的或
(iii)或
(iv)并且
是：
(i)C4-9环烷基，其中所述C4-9环烷基任选地被一个或多个Ra取代，其中每个Ra独立地为-OH、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷氧基、-NH(C1-6卤代烷基)、苯基、苯氧基或吡啶基，
其中Ra的所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤基、苯基或C1-6烷氧基取代，Ra的所述C1-6烷基任选地被一个或多个-OH或C1-6烷氧基取代，Ra的所述苯基任选地被一个或多个卤基或C1-6烷氧基取代，并且Ra的所述吡啶基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代，或
(ii)4-9元杂环基，其中所述4-9元杂环基任选地被一个或多个Rb取代，其中每个Rb独立地为卤基、C1-6烷基、氧代基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基或苯基，其中Rb的所述苯基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代，或
(iii)苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个卤基取代，或被任选地被-OH取代的C1-6烷基取代，或
(iv)吡啶基，其中所述吡啶基任选地被以下基团取代：一个或多个卤基、C1-6卤代烷基、任选地被一个或多个卤基取代的C1-6烷氧基、任选地被-OH取代的C1-6烷基或任选地被一个或多个卤基取代的-O-C3-10环烷基；
条件是所述式(I-A1)化合物或所述其立体异构体或互变异构体、或所述前述中任一者的药学上可接受的盐并非选自表5X的化合物或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐。
13.如权利要求12所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下组成的组：化合物67-70、78、79、81-87、93、94、106-131、137-142、151-155、157-165、167-178、181-186、193-200、227-230、248、267、277、280-283、285-289、291、292、295、300、307、309、311、315、316、321-329、331-342、345、348、352、353和355，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐。
14.一种式(I-A1)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中：
Ry是环己基或3-10元杂环基，
其中所述环己基任选地被一个或多个卤基、C1-6烷氧基或-OH取代，并且所述3-10元杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代；
Rz是H、卤基、-NH2、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
是：
(i)任选地被一个或多个-C(O)-NH2取代的或
(ii)任选地被一个或多个C1-6烷基取代的或
(iii)或
(iv)并且
是：
(i)C4-9环烷基，其中所述C4-9环烷基任选地被一个或多个Ra取代，其中每个Ra独立地为-OH、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷氧基、-NH(C1-6卤代烷基)、苯基、苯氧基或吡啶基，
其中Ra的所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤基、苯基或C1-6烷氧基取代，Ra的所述C1-6烷基任选地被一个或多个-OH或C1-6烷氧基取代，Ra的所述苯基任选地被一个或多个卤基或C1-6烷氧基取代，并且Ra的所述吡啶基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代，或
(ii)4-9元杂环基，其中所述4-9元杂环基任选地被一个或多个Rb取代，其中每个Rb独立地为卤基、C1-6烷基、氧代基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基或苯基，其中Rb的所述苯基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代，或
(iii)苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个卤基取代，或被任选地被-OH取代的C1-6烷基取代，或
(iv)吡啶基，其中所述吡啶基任选地被以下基团取代：一个或多个卤基、C1-6卤代烷基、任选地被一个或多个卤基取代的C1-6烷氧基、任选地被-OH取代的C1-6烷基或任选地被一个或多个卤基取代的-O-C3-10环烷基。
15.如权利要求14所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中Ry是
16.如权利要求14或15所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中Ry是或
17.如权利要求14-16中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中RZ是H、F、Cl、-NH2、甲氧基或甲基。
18.如权利要求14-17中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中RZ是H。
19.如权利要求14所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下组成的组：化合物193-200、227-230、277、280-283、285-289、291、292、300、316、322、324、327、331、332、334、336、337、339、342、345、348、352、353和355，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐。
20.一种式(I-A3)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中：
Rx是H、卤基或C1-6烷基；
Rz是H、卤基、-NH2、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
是：
(i)任选地被一个或多个-C(O)-NH2取代的或
(ii)任选地被一个或多个C1-6烷基取代的或
(iii)或
(iv)并且
是：
(i)C4-9环烷基，其中所述C4-9环烷基任选地被一个或多个Ra取代，其中每个Ra独立地为-OH、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷氧基、-NH(C1-6卤代烷基)、苯基、苯氧基或吡啶基，
其中Ra的所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤基、苯基或C1-6烷氧基取代，Ra的所述C1-6烷基任选地被一个或多个-OH或C1-6烷氧基取代，Ra的所述苯基任选地被一个或多个卤基或C1-6烷氧基取代，并且Ra的所述吡啶基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代，或
(ii)4-9元杂环基，其中所述4-9元杂环基任选地被一个或多个Rb取代，其中每个Rb独立地为卤基、C1-6烷基、氧代基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基或苯基，其中Rb的所述苯基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代，或
(iii)苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个卤基取代，或被任选地被-OH取代的C1-6烷基取代，或
(iv)吡啶基，其中所述吡啶基任选地被以下基团取代：一个或多个卤基、C1-6卤代烷基、任选地被一个或多个卤基取代的C1-6烷氧基、任选地被-OH取代的C1-6烷基或任选地被一个或多个卤基取代的-O-C3-10环烷基；
条件是所述式(I-A3)化合物或所述其立体异构体或互变异构体、或所述前述中任一者的药学上可接受的盐并非选自表6X的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐。
21.如权利要求20所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下组成的组：化合物55、88-92、102-105、279、296、298、303、314和318，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐。
22.一种式(I-B1)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中
Rx是H、卤基或C1-6烷基；
Ry是H、-OH、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环基或C1-6烷基，
其中Ry的所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个C1-6烷氧基取代，Ry的所述C3-10环烷基任选地被一个或多个卤基、C1-6烷氧基或-OH取代，Ry的所述3-10元杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代，并且Ry的所述C1-6烷基任选地被一个或多个卤基或-OH取代；
是：
(i)任选地被一个或多个-C(O)-NH2取代的或
(ii)任选地被一个或多个C1-6烷基取代的或
(iii)或
(iv)并且
是：
(i)C4-9环烷基，其中所述C4-9环烷基任选地被一个或多个Ra取代，其中每个Ra独立地为-OH、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷氧基、-NH(C1-6卤代烷基)、苯基、苯氧基或吡啶基，
其中Ra的所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤基、苯基或C1-6烷氧基取代，Ra的所述C1-6烷基任选地被一个或多个-OH或C1-6烷氧基取代，Ra的所述苯基任选地被一个或多个卤基或C1-6烷氧基取代，并且Ra的所述吡啶基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代，或
(ii)4-9元杂环基，其中所述4-9元杂环基任选地被一个或多个Rb取代，其中每个Rb独立地为卤基、C1-6烷基、氧代基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基或苯基，其中Rb的所述苯基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代，或
(iii)苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个卤基取代，或被任选地被-OH取代的C1-6烷基取代，或
(iv)吡啶基，其中所述吡啶基任选地被以下基团取代：一个或多个卤基、C1-6卤代烷基、任选地被一个或多个卤基取代的C1-6烷氧基、任选地被-OH取代的C1-6烷基或任选地被一个或多个卤基取代的-O-C3-10环烷基；
条件是所述式(I-B1)化合物或所述其立体异构体或互变异构体、或所述前述中任一者的药学上可接受的盐并非选自表4X的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐。
23.如权利要求22所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下组成的组：化合物2-7，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐。
24.一种式(I-B3)化合物：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中：
Rx是H、卤基或C1-6烷基；
Ry是H、-OH、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、3-10元杂环基或C1-6烷基，
其中Ry的所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个C1-6烷氧基取代，Ry的所述C3-10环烷基任选地被一个或多个卤基、C1-6烷氧基或-OH取代，Ry的所述3-10元杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代，并且Ry的所述C1-6烷基任选地被一个或多个卤基或-OH取代；
Rz是H、卤基、-NH2、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
是：
(i)任选地被一个或多个-C(O)-NH2取代的或
(ii)任选地被一个或多个C1-6烷基取代的或
(iii)或
(iv)并且
是：
(i)C4-9环烷基，其中所述C4-9环烷基任选地被一个或多个Ra取代，其中每个Ra独立地为-OH、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷氧基、-NH(C1-6卤代烷基)、苯基、苯氧基或吡啶基，
其中Ra的所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤基、苯基或C1-6烷氧基取代，Ra的所述C1-6烷基任选地被一个或多个-OH或C1-6烷氧基取代，Ra的所述苯基任选地被一个或多个卤基或C1-6烷氧基取代，并且Ra的所述吡啶基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代，或
(ii)4-9元杂环基，其中所述4-9元杂环基任选地被一个或多个Rb取代，其中每个Rb独立地为卤基、C1-6烷基、氧代基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基或苯基，其中Rb的所述苯基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代，或
(iii)苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个卤基取代，或被任选地被-OH取代的C1-6烷基取代，或
(iv)吡啶基，其中所述吡啶基任选地被以下基团取代：一个或多个卤基、C1-6卤代烷基、任选地被一个或多个卤基取代的C1-6烷氧基、任选地被-OH取代的C1-6烷基或任选地被一个或多个卤基取代的-O-C3-10环烷基；
条件是所述式(I-B3)化合物或所述其立体异构体或互变异构体、或所述前述中任一者的药学上可接受的盐并非选自表2X的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐。
25.如权利要求24所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下组成的组：化合物11、12、14-19、22-24、27、29、31、33-35、38-49、51-54、57、58、60-66、76、77、95-101、132-136、143、166、179、180、187、221、225、226、244和245，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐。
26.如权利要求1、2、4-10、12、14-18、20、22或24中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中是
27.如权利要求26所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中是
28.如权利要求1、2、4-10、12、14-18、20、22或24中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中是
29.如权利要求28所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中是
30.如权利要求1、2、4-10、12、14-18、20、22或24中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中是
31.如权利要求1、2、4-10、12、14-18、20、22或24中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中是
32.如权利要求1、2、4-10、12、14-18、20、22、24或26-31中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中是C4-9环烷基，其中所述C4-9环烷基任选地被一个或多个Ra取代，其中每个Ra独立地为-OH、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷氧基、-NH(C1-6卤代烷基)、苯基、苯氧基或吡啶基，
其中Ra的所述C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤基、苯基或C1-6烷氧基取代，Ra的所述C1-6烷基任选地被一个或多个-OH或C1-6烷氧基取代，Ra的所述苯基任选地被一个或多个卤基或C1-6烷氧基取代，并且Ra的所述吡啶基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代。
33.如权利要求32所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中是
34.如权利要求32或33所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中是
35.如权利要求32-34中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中是
36.如权利要求32-35中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中是
37.如权利要求32-36中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中是
38.如权利要求32-36中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中是
39.如权利要求1、2、4-10、12、14-18、20、22、24或26-31中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中是4-9元杂环基，其中所述4-9元杂环基任选地被一个或多个Rb取代，其中每个Rb独立地为卤基、C1-6烷基、氧代基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基或苯基，其中Rb的所述苯基任选地被一个或多个C1-6卤代烷基取代。
40.如权利要求39所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中是
41.如权利要求1、2、4-10、12、14-18、20、22、24或26-31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中是苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个卤基取代，或被任选地被-OH取代的C1-6烷基取代。
42.如权利要求41所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中是
43.如权利要求1、2、4-10、12、14-18、20、22、24或26-31中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐，其中是吡啶基，其中所述吡啶基任选地被以下基团取代：一个或多个卤基、C1-6卤代烷基、任选地被一个或多个卤基取代的C1-6烷氧基、任选地被-OH取代的C1-6烷基或任选地被一个或多个卤基取代的-O-C3-10环烷基。
44.如权利要求43所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中是
45.如权利要求43或44所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中是
46.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：化合物2-7、9、11、12、14-19、22-24、27、29、31、33-36、38-49、51-55、57、58、60-70、72-79、81-84、86-110、112-155、158-180和184-186，或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐。
47.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐。
48.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
或其立体异构体或互变异构体，或前述中任一者的药学上可接受的盐。
49.一种药物组合物，所述药物组合物包含：(i)有效量的权利要求1-48中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐；和(ii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
50.一种治疗有需要的受试者的由CD38活性介导的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-48中任一项所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或前述中任一者的药学上可接受的盐、或权利要求49所述的药物组合物。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述疾病、病症或疾患选自由以下组成的组：癌症、过度增殖性疾病或疾患、炎性疾病或疾患、代谢性病症、心脏疾病或疾患、化学疗法诱发的组织损伤、肾脏疾病、代谢性疾病、神经疾病或损伤、神经退行性病症或疾病、由受损干细胞功能引起的疾病、由DNA损伤引起的疾病、原发性线粒体病症、肌肉疾病和肌肉萎缩病症。
52.如权利要求50所述的方法，其中所述疾病、病症或疾患选自由以下组成的组：肥胖症、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗、2型糖尿病、心血管疾病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、抑郁症、唐氏综合征、新生儿神经损伤、衰老、轴突变性、腕隧道综合征、格林-巴利综合征、神经损伤、脊髓灰质炎(小儿麻痹症)和脊髓损伤。
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