KR20190085114A - Gsk-3 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 일반적으로 화학식 I의 화합물 (그의 염 포함), 뿐만 아니라 GSK-3과 연관된 장애를 치료하기 위해 화합물을 사용하는 조성물 및 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 11월 28일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/426,631의 우선권을 주장하며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용은 일반적으로 화학식 I의 화합물 (그의 염 포함), 뿐만 아니라 화합물을 사용하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 화합물은 GSK-3을 억제하고 중추 신경계의 다양한 장애의 치료에 유용할 수 있다.
GSK-3은 다수의 단백질 기질의 인산화를 수행하는 프롤린 지정 세린/트레오닌 키나제이다. 이들 단백질 중 다수는 대사, 분화, 증식 및 아폽토시스를 포함한 수많은 다양한 세포 기능의 조절에 수반된다. GSK-3은 구성적으로 활성이며, 그의 활성 기저 수준은 이소형에 따라 Tyr216/219 상의 인산화에 의해 양성적으로 조정된다. GSK-3은 고유의 기질 선택성 프로파일을 가지며, 이는 GSK-3 인산화 부위에 대해 C-말단으로 최적으로는 4개 아미노산에 위치한 인산화 잔기의 존재에 대한 강한 선호에 의해 구분된다. 가장 통상적으로, GSK-3 활성은 GSK-3 억제가 증가된 하류 기질 활성을 빈번하게 발생시키도록 기질 기능의 손실을 유도하는 것과 연관된다.
GSK-3은 2종의 이소형, GSK-3α (51 kDa) 및 GSK-3β (47 kDa)로 존재하며, 이들은 그의 각각의 촉매 도메인 내에 84% 전체 동일성 및 98% 초과의 동일성을 공유한다. 1차 이소형 둘 다는 편재적으로 발현되며, 뇌, 특히 피질 및 해마에서 높은 수준으로 관찰된다. 대부분의 뇌 영역에서, GSK-3β가 우세한 이소형이다. 그러나, 일부 연구는 GKS-3α 및 GSK-3β가 다수의 세포 과정에서 완전히 중복되지는 않더라도, 매우 유사한 기능을 공유한다는 것을 시사한다. GSK-3β의 활성은 N-말단 도메인 내 Ser9에서의 인산화에 의해, 가장 두드러지게는 단백질 키나제 B (PKB 또는 AKT)에 의해 유의하게 감소된다. 이 억제 경로는 신경보호, 신경발생, 및 다양한 기분 장애의 약리학적 치료 후 유리한 결과를 발생시키는 것으로 제안되었다.
알츠하이머병 (AD) 병리상태는 베타-아밀로이드 (Aβ) 플라크, 증가된 뉴런 독성과 연관되어 있는 Aβ의 가용성 형태, 예컨대 Aβ1-42, 및 신경원섬유 엉킴 (NFT)의 형성과 현저하게 연관되어 있다. AD에서의 특정 병리학적 메카니즘, 예컨대 Aβ1-42가 뇌에서 GSK-3 활성을 증가시킨다는 것을 시사하는 증거가 존재한다. 이 조절이상의 주요 결과는 미세관 연관 단백질 타우의 과인산화이다. 이러한 GSK-3의 기능은 세포 배양에서 및 타우 및 NFT 형성을 조사하는 생체내 연구 둘 다에서 입증되었다. 과인산화 타우는 미세관으로부터 해방되어 미세관의 구조적 탈안정화를 발생시키며, 이는 세포내 구조 및 수송 메카니즘에 부수적인 부정적 영향을 미친다. 또한, 비착물화된 과인산화 타우는 쌍형성된 나선형 필라멘트 (PHF)로 조립되며, 이는 응집되어 AD와 연관된 상동증적 세포내 NFT를 생산한다. GSK-3의 과다활성화의 다른 잠재적 병리학적 결과는 신경염증 및 뉴런 아폽토시스를 포함한다. 또한, GSK-3은 기억 및 학습 기저 메카니즘에 수반되는 것으로 입증되었고, GSK-3 기능의 조절이상은 AD에서 관찰된 조기 인지 결핍 중 일부를 설명할 수 있다.
GSK-3은 또한 글루코스 대사에서 주요 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, 글리코겐 신타제의 억제 인산화를 수행하고 그 결과 글루코스의 글리코겐으로의 전환율을 감소시켜 혈액 글루코스 수준을 상승시키는 역할을 하는 효소로서 처음 확인되었다. 이러한 GSK-3의 기능은 인슐린에 의해 제어된다. 인슐린의 그의 수용체에 대한 결합은 간접적으로 AKT의 활성화 및 후속적인 GSK-3의 억제 Ser9 인산화로 이어진다.
이들 결과 및 관찰은 GSK-3 활성의 조정이 알츠하이머병, 뿐만 아니라 다른 신경변성 질환의 신경병리학적 및 증후성 측면 둘 다의 치료에 유용할 수 있다는 것을 시사한다. 이들은 타우병증 (예를 들어, 전두측두엽 치매, 진행성 핵상 마비, 은친화성 입자 질환, 피질기저 변성, 픽병), 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 졸중, 헌팅턴병, 말초 신경병증, 외상성 뇌 손상, 척수 외상, 및 혈관성 치매를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
GSK-3을 억제하는 화합물은 또한 당뇨병, 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염 및 골관절염, 치료-내성 우울증, 정신분열증, 양극성 장애, 조울증, 골다공증, 심장보호, 및 다양한 암, 예컨대 신경교종, 비소세포 폐암, 췌장암, 유방암, T- 또는 B-세포 백혈병 및 다발성 골수종의 치료에서 유용성을 가질 수 있다. GSK-3의 억제는 또한 T-reg 세포에서 PD-1을 하향조절하여 생체내 바이러스 클리어런스를 증진시키는 것으로 밝혀졌다 (Immunity, Volume 44, Issue 2, 16 February 2016).
GSK-3의 기능, 잠재적 치료 용도, 및 효소를 억제하는 다른 화합물에 대한 최근 종설이 하기에 열거된다: Kaidanovich-Beilin O and Woodgett JR (2011) GSK-3: functional insights from cell biology and animal models. Front. Mol. Neurosci. 4:40. doi: 10.3389/fnmol.2011.00040; "Glycogen Synthase Kinase 3 (GSK-3) and Its Inhibitors", Martinez, Ana / Castro, Ana / Medina, Miguel (eds.), John Wiley and Sons (2006); 및 Gentles, RG, Hu, S. and Dubowchik, GM (2009) Recent Advances in the Discovery of GSK-3 Inhibitors and a Perspective on their Utility for the Treatment of Alzheimer's Disease. Annual Reports in Medicinal Chemistry 44, 3-26.
본 발명은 기술적 이점을 제공하는데, 예를 들어, 화합물은 GSK-3의 신규 억제제이고, 중추 신경계의 다양한 장애의 치료에 유용할 수 있다. 추가적으로, 화합물은, 예를 들어 그의 작용 메카니즘, 결합, 억제 효능, 표적 선택성, 용해도, 안전성 프로파일 또는 생체이용률 중 1가지 이상과 관련하여 제약 사용을 위한 이점을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 (제약상 허용되는 염 포함), 제약 조성물, 및 GSK-3과 연관된 장애의 치료에서의 그의 용도를 포괄한다.
본 발명의 한 측면은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
여기서:
R1은 수소, 알킬, (시클로알킬)알킬, 알콕시알킬, (Ar2)알킬, ((Ar2)시클로알킬)알킬, 시클로알킬, (알킬)시클로알킬, Ar2 또는 Ar3이거나;
또는 R1은 (아다만틸)알킬, (옥세타닐)알킬, (테트라히드로피라닐)알킬, (벤조디옥솔라닐)알킬, 옥세타닐, (알킬)피페리디닐, (펜타알킬)피페리디닐, 알콕시테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 디알킬테트라히드로피라닐, (디할로페닐)피라졸릴, 아세트아미도피리디닐, (디알킬아미노)알콕시피리디닐, 피리다지닐, (이미디졸릴)페닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐 또는 나프틸이고;
R2는 N(R3)(R4), 디옥솔라닐, (알킬)디옥솔라닐 또는 테트라히드로피라닐이고;
R3은 수소, 알킬, (시클로알킬)알킬, 시클로알킬이거나, 또는 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환된 페닐인 Ar2이고;
R4는 수소 또는 알킬이거나;
또는 N(R3)(R4)는 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이고, 알킬 및 할로로부터 선택되는 0-4개의 치환기로 치환되고;
Ar1은 3-피리디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리미디닐 또는 2-피라지닐이고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, (R2)알킬, 알콕시, 할로알콕시, R2 및 Ar2로 이루어진 군으로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환되고;
Ar2는 페닐 또는 피리디닐이고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 및 다시 할로, 알킬, 할로알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환되고;
Ar3은 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴 또는 트리아졸릴이고, 시아노, 할로, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환된다.
본 발명의 또 다른 측면은 R1이 Ar2인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 Ar1이 3-피리디닐 또는 5-피리미디닐이고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, (R2)알킬, 알콕시, 할로알콕시, R2 및 Ar2로 이루어진 군으로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환된 것인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 Ar1이 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, (R2)알킬, 알콕시, 할로알콕시, R2 및 Ar2로 이루어진 군으로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환된 3-피리디닐인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 Ar1이 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, (R2)알킬, 알콕시, 할로알콕시, R2 및 Ar2로 이루어진 군으로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환된 5-피리미디닐인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 Ar2가 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬술피닐 및 알킬술포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 화합물에 대해, R1, R2, R3, R4, Ar1, Ar2 및 Ar3을 포함한 가변 치환기의 임의의 경우의 범주는 가변 치환기의 임의의 다른 경우의 범주와 독립적으로 사용될 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 상이한 측면의 조합을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 이들 용어는 하기 의미를 갖는다. "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다. "알킬"은 1 내지 6개의 탄소로 구성된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "알케닐"은 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소로 구성된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "알키닐"은 적어도 1개의 삼중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소로 구성된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소로 구성된 모노시클릭 고리계를 의미한다. "할로알킬" 및 "할로알콕시"는 모노할로 내지 퍼할로의 모든 할로겐화 이성질체를 포함한다. 탄화수소 모이어티를 갖는 용어 (예를 들어, 알콕시)는 탄화수소 부분에 대한 직쇄형 및 분지형 이성질체를 포함한다. "아릴"은 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 기, 또는 고리 중 하나 또는 둘 다가 페닐 기인 비시클릭 융합된 고리계를 의미한다. 비시클릭 융합된 고리계는 4- 내지 6-원 방향족 또는 비-방향족 카르보시클릭 고리에 융합된 페닐 기로 이루어진다. 아릴 기의 대표적인 예는 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐 및 테트라히드로나프틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 모노시클릭 또는 8 내지 11원 비시클릭 방향족 고리계를 의미한다. 괄호 및 다중괄호 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 결합 관계를 명확하게 하기 위해 의도된다. 예를 들어, 용어 예컨대 ((R)알킬)은 치환기 R로 추가로 치환된 알킬 치환기를 의미한다.
본 발명은 화합물의 모든 제약상 허용되는 염 형태를 포함한다. 제약상 허용되는 염은 반대 이온이 화합물의 생리학적 활성 또는 독성에 유의하게 기여하지 않고, 그에 따라 약리학적 등가물로서 기능하는 것이다. 이들 염은 상업적으로 입수가능한 시약을 사용하여 통상의 유기 기술에 따라 제조될 수 있다. 일부 음이온성 염 형태는 아세테이트, 아시스트레이트, 베실레이트, 브로마이드, 클로라이드, 시트레이트, 푸마레이트, 글루쿠로네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 크시노포에이트를 포함한다. 일부 양이온성 염 형태는 암모늄, 알루미늄, 벤자틴, 비스무트, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디에탄올아민, 리튬, 마그네슘, 메글루민, 4-페닐시클로헥실아민, 피페라진, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연을 포함한다.
일부 화학식 I 화합물은 적어도 1개의 비대칭 탄소 원자를 함유한다. 본 발명은 화합물의 모든 입체이성질체 형태, 및 혼합물 및 분리된 이성질체 둘 다를 포함한다. 입체이성질체의 혼합물은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 개별 이성질체로 분리될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 생물학적 활성을 결정하는 데 있어서의 표준물 및 시약으로서, 다양한 잠재적 용도를 가질 수 있다. 안정한 동위원소의 경우에, 이러한 화합물은 생물학적, 약리학적 또는 약동학적 특성을 유리하게 변형시키는 잠재력을 가질 수 있다.
생물학적 방법
키나제 검정을 V-바닥 384-웰 플레이트에서 수행하였다. 최종 검정 부피는 검정 완충제 (100 mM HEPES pH 7.4, 10 mM MgCl2, 25mM 베타-글리세롤포스페이트, 0.015% 브리즈35(Brij35) 및 0.25 mM DTT) 중의 효소, 기질 (플루오레세인화 펩티드 FL-KRREILSRRP[ps]ERYR-NH2 및 ATP) 및 시험 화합물의 15 μl 첨가물로부터 제조한 30 μl였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 인큐베이션하고, 각 샘플에 35 mM EDTA 45 μl를 첨가하여 종결시켰다. 반응 혼합물을 비인산화 기질 및 인산화 생성물의 전기영동 분리에 의해 캘리퍼 랩칩3000(Caliper LabChip3000) (캘리퍼, 매사추세츠주 홉킨톤) 상에서 분석하였다. 100% 억제를 위한 효소 무함유 대조군 반응 및 0% 억제를 위한 비히클-단독 반응의 비교에 의해 억제 데이터를 계산하였다. 검정에서 시약의 최종 농도는 250 pM GSK3α 또는 GSK3β, 20 uM ATP, 1.5 uM FL-KRREILSRRP[ps]ERYR-NH2 및 1.6% DMSO였다. 용량 반응 곡선을 생성하여 키나제 활성의 50%를 억제하는 데 요구되는 농도 (IC50)를 결정하였다. 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 10 mM으로 용해시키고, 11종의 농도에서 평가하였다. IC50 값을 비-선형 회귀 분석에 의해 도출하였다.
제약 조성물 및 치료 방법
화학식 I의 화합물은 신경계 또는 정신 장애를 치료하는 데 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 알츠하이머병, 뿐만 아니라 다른 신경변성 질환의 신경병리학적 및 증후성 측면 둘 다의 치료에 유용할 수 있는 GSK-3 활성의 조정을 위한 치료 방법이다. 이들은 타우병증 (예를 들어, 전두측두엽 치매, 진행성 핵상 마비, 은친화성 입자 질환, 피질기저 변성, 픽병), 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 졸중, 헌팅턴병, 말초 신경병증, 외상성 뇌 손상, 척수 외상, 및 혈관성 치매를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 이는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염 및 골관절염, 치료-내성 우울증, 정신분열증, 양극성 장애, 조울증, 골다공증, 심장보호 및 다양한 암, 예컨대 신경교종, 비소세포 폐암, 췌장암, 유방암, T- 또는 B-세포 백혈병, 및 다발성 골수종의 치료 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병의 치료 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 알츠하이머병의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도이다.
"환자"는 정동 장애, 신경변성 장애, 정신 장애, 암, 대사 장애 또는 염증성 장애의 분야의 진료의에 의해 이해되는 바와 같이 요법에 적합한 사람을 의미한다.
"치료", "요법" 및 관련 용어는 신경계 및 정신 장애 분야의 진료의에 의해 이해되는 바와 같이 사용된다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 치료 유효량의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체로 구성되고, 통상적인 부형제를 함유할 수 있는 제약 조성물로서 제공된다. 제약상 허용되는 담체는 허용되는 안전성 프로파일을 갖는 통상적으로 알려져 있는 담체이다. 조성물은 예를 들어 캡슐, 정제, 로젠지 및 분말뿐만 아니라 액체 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액을 포함한 모든 통상의 고체 및 액체 형태를 포괄한다. 조성물은 통상의 제제화 기술을 사용하여 제조되고, 통상적인 부형제 (예컨대 결합제 및 습윤제) 및 비히클 (예컨대 물 및 알콜)이 일반적으로 조성물에 사용된다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17th edition, 1985]을 참조한다.
고체 조성물은 통상적으로 투여 단위로 제제화되고, 용량당 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분을 제공하는 조성물이 바람직하다. 투여량의 일부 예는 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg 및 1000 mg이다. 일반적으로, 다른 작용제는 임상적으로 사용되는 부류의 작용제와 유사한 단위 범위로 존재할 것이다. 전형적으로, 이는 0.25-1000 mg/단위이다.
액체 조성물은 통상적으로 투여 단위 범위 내이다. 일반적으로, 액체 조성물은 1-100 mg/mL의 단위 투여량 범위 내일 것이다. 투여량의 일부 예는 1 mg/mL, 10 mg/mL, 25 mg/mL, 50 mg/mL 및 100 mg/mL이다. 일반적으로, 다른 작용제는 임상적으로 사용되는 부류의 작용제와 유사한 단위 범위로 존재할 것이다. 전형적으로, 이는 1-100 mg/mL이다.
본 발명은 모든 통상적인 투여 방식을 포괄하고; 경구 및 비경구 방법이 바람직하다. 일반적으로, 투여 요법은 임상적으로 사용되는 다른 작용제와 유사할 것이다. 전형적으로, 1일 용량은 1일 1-100 mg/kg 체중일 것이다. 일반적으로, 보다 많은 화합물이 경구로 요구되고, 보다 적은 화합물이 비경구로 요구된다. 그러나, 구체적인 투여 요법은 타당한 의학적 판단을 사용하여 의사에 의해 결정될 것이다.
합성 방법
화학식 I의 화합물은 하기 기재된 것들 및 관련 기술분야의 기술 내에서의 변형을 포함하여, 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일부 시약 및 중간체는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 다른 시약 및 중간체는 용이하게 입수가능한 물질을 사용하여 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물의 합성을 기재하는데 사용되는 가변기 (예를 들어 넘버링된 "R" 치환기)는 단지 화합물을 제조하는 방법을 예시하는 것으로 의도되며, 청구범위 또는 명세서의 다른 섹션에서 사용되는 가변기와 혼동되어서는 안된다. 하기 방법은 예시적 목적을 위한 것이며, 본 발명의 범주을 제한하는 것으로 의도되지는 않는다. 반응식은 관련 기술분야에 공지된 합리적인 변형을 포괄한다.
특히 하기 예시적 반응식 및 실시예를 포함한 본 출원에 사용된 약어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 사용된 약어 중 일부는 하기와 같다: RT 또는 rt 또는 r.t.는 실온 또는 체류 시간 (문맥이 지시할 것임); tR은 체류 시간; HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; BOP는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트; EDC 또는 EDCI는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드; TBTU는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트; Xantphos는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐; Brettphos는 2-(디시클로헥실포스피노)3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐; SPhos는 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐; XPhos는 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐; i-Pr 또는 iPr은 이소프로필; THF는 테트라히드로푸란; EtOH는 에탄올; Ac는 아세틸; DMAP는 N,N-디메틸아미노피리딘; TEA 또는 Et3N은 트리에틸아민; DIEA 또는 i-Pr2NEt는 N,N-디이소프로필에틸아민; Me는 메틸; TFA는 트리플루오로아세트산; Ph는 페닐; DMF는 N,N-디메틸포름아미드; DMSO는 디메틸술폭시드; NMP는 N-메틸피롤리딘; MeCN은 아세토니트릴; HOBt는 1-히드록시벤조트리아졸; dppf는 1,1'- 비스(디페닐포스파닐) 페로센; Et는 에틸; h 또는 hr 또는 hrs는 시간; min 또는 mins는 분; EtOAc는 에틸 아세테이트; DCM은 디클로로메탄; MeOH는 메탄올; AcOH는 아세트산; 및 MeOD는 CD3OD.
화학식 I의 화합물은 반응식 1-3에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 반응식 1에서, 1과 다양한 아민 사이의 커플링 반응에 의해 화합물 2를 제조할 수 있다. 염기 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민 및 적절한 용매의 존재 하에 표준 펩티드 커플링 시약 예컨대 HATU, BOP, EDC, T3P 또는 TBTU를 사용하여 커플링 반응을 수행할 수 있다. 대안적으로, 1의 산 클로라이드로의 전환에 이어서 바람직한 아민으로의 처리에 의해 화합물 2를 또한 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 2를 아릴 할라이드 또는 등가물과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.
반응식 1
대안적으로 반응식 2에 제시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 화합물 3에서 출발하여 제조될 수 있다. 3과 다양한 아민 사이의 커플링 반응에 의해 화합물 4를 제조할 수 있다. 대안적으로, 3의 산 클로라이드로의 전환 및 바람직한 아민과의 커플링에 의해 화합물 4를 또한 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 4를 아민과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 촉매의 존재 하에 아민과 함께 가열되는 부흐발트 커플링 반응 조건에 4를 적용할 수 있다.
반응식 2
화학식 I의 화합물의 또 다른 대안적 제조 방법이 반응식 3에 제시된다. 화합물 5를 부흐발트 커플링 반응 조건에 적용하여 6을 형성할 수 있고, 이어서 에스테르의 가수분해 및 7과 다양한 아민 사이의 커플링 반응을 진행할 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물은 7의 산 클로라이드로의 전환에 이어서 아민으로의 처리에 의해 형성될 수 있다.
반응식 3
반응식 1-3을 사용하여 합성되는 다양한 유사체가 표 1-7에 열거된다.
표 1
표 2
표 3
표 4
표 5
표 6
표 7
하기 실시예에서, 브루커(Bruker) 400 또는 500 MHz NMR 분광계 상에서 양성자 NMR 스펙트럼을 기록하였다. 화학적 이동은 테트라메틸실란에 대한 δ 값으로 보고된다. 액체 크로마토그래피 (LC)/질량 스펙트럼은 워터스 마이크로매스(Waters Micromass) ZQ에 커플링된 시마즈(Shimadzu) LC 상에서 구동하였다. 정제용 및 분석용 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)는 배리안(Varian) 또는 시마즈 시스템 상에서 구동하였다.
정제용 HPLC 방법
방법 A
칼럼: 워터스 엑스브리지(Waters XBridge) C18, 19 x 200 mm, 5-μm
이동상 A: 물, 20 mM 아세트산암모늄 포함
이동상 B: 95% 메탄올/5% 물, 20 mM 아세트산암모늄 포함
구배: 실험 절차 참조
유량: 20 mL/분
검출기 파장: 220 nm
방법 B
칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm
이동상 A: 물, 20 mM 아세트산암모늄 포함
이동상 B: 95% 아세토니트릴/5% 물, 20 mM 아세트산암모늄 포함
구배: 실험 절차 참조
유량: 20 mL/분
검출기 파장: 220 nm
방법 C
칼럼: 워터스 선파이어(Waters Sunfire) 30 x 150 mm, 5 um
이동상 A: 5% 아세토니트릴/95% 물, 0.1% TFA
이동상 B: 95% 아세토니트릴/5% 물, 0.1% TFA
구배: 20분에 걸쳐 10% B에서 100% B 구배; 100% B에서 5분 동안 유지
유량: 40 mL/분
검출기 파장: 254 nm
방법 D
칼럼: 워터스 선파이어 30 x 100 mm, 5 um
이동상 A: 5% 아세토니트릴/95% 물, 10 mM 아세트산암모늄 포함
이동상 B: 95% 아세토니트릴/5% 물, 10 mM 아세트산암모늄 포함
구배: 20분에 걸쳐 10% B에서 100% B 구배; 100% B에서 5분 동안 유지
유량: 40 mL/분
검출기 파장: 254 nm
분석용 HPLC 방법
방법 A
칼럼: 워터스 선파이어 C18, 4.6 x 150 mm, 3.5 μm
이동상 A: 물, 0.1% TFA 포함
이동상 B: 아세토니트릴, 0.1% TFA 포함
구배: 15분에 걸쳐 10% B에서 95% B 구배; 100% B에서 5분 동안 유지
유량: 1 mL/분
검출기 파장: 254 nm
방법 B
칼럼: 워터스 엑스브리지 페닐(Waters Xbridge Phenyl), 4.6 x 150 mm, 3.5 μm
이동상 A: 물, 0.1% TFA 포함
이동상 B: 아세토니트릴, 0.1% TFA 포함
구배: 15분에 걸쳐 10% B에서 95% B 구배; 100% B에서 5분 동안 유지
유량: 1 mL/분
검출기 파장: 254 nm
LC/MS 방법
방법 A
칼럼: 워터스 BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm 입자
이동상 A: 5% 아세토니트릴/95% 물, 10 mM 아세트산암모늄 포함
이동상 B: 95% 아세토니트릴/5% 물, 10 mM 아세트산암모늄 포함
구배: 0% B에서 0.5분 유지, 4분에 걸쳐 0에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.5분 유지
유량: 1 mL/분
검출기 파장: 220 nm
온도: 40℃
방법 B
칼럼: 워터스 BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm 입자
이동상 A: 5% 메탄올/95% 물, 10 mM 아세트산암모늄 포함
이동상 B: 95% 메탄올/5% 물, 10 mM 아세트산암모늄 포함
구배: 0% B에서 0.5분 유지, 4분에 걸쳐 0에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.5분 유지
유량: 0.5 mL/분
검출기 파장: 220 nm
온도: 40℃
방법 C
칼럼: 페노메넥스 루나(Phenomenex LUNA) C18, 30 x 2 mm, 3μm 입자
이동상 A: 5% 메탄올/95% 물, 10 mM 아세트산암모늄 포함
이동상 B: 95% 메탄올/5% 물, 10 mM 아세트산암모늄 포함
구배: 4분에 걸쳐 0에서 100% B, 이어서 100% B에서 1분 유지
유량: 0.8 mL/분
검출기 파장: 220 nm
방법 D
칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 um 입자
이동상 A: 5% 아세토니트릴/95% 물, 0.1% TFA 포함
이동상 B: 95% 아세토니트릴/5% 물, 0.1% TFA 포함
구배: 3분에 걸쳐 0에서 100% B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지
유량: 1.0 mL/분
검출기 파장: 220 nm
온도: 50℃
하기 약어가 사용된다: THF (테트라히드로푸란), MeOH (메탄올), DMF (N,N- 디메틸포름아미드), EtOH (에탄올), MeCN (아세토니트릴), DCE (디클로로에탄), DCM (디클로로메탄), NMP (N-메틸피롤리디논), TFA (트리플루오로아세트산), HCl (염산), DMAP (디메틸아미노피리딘), n-BuLi (n-부틸리튬), DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민), HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트), TBTU (N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트), TLC (박층 크로마토그래피), NMR (핵 자기 공명), LC/MS 또는 LCMS (액체 크로마토그래피/질량 분광측정법), HPLC (고압 액체 크로마토그래피).
중간체의 제조
2-클로로-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조
파트 A. 3-니트로-4-페닐피리딘
톨루엔 (10 mL) 및 에탄올 (2.00 mL) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (500 mg, 3.15 mmol), 페닐보론산 (577 mg, 4.73 mmol) 및 Na2CO3 (2M) (3.94 mL, 7.88 mmol)의 혼합물을 탈기시켰다. 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐 (II) (111 mg, 0.158 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (20 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 30% → 50% 에틸 아세테이트; 40 g 칼럼)에 의해 정제하여 3-니트로-4-페닐피리딘 (600 mg, 3.00 mmol, 95% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 9.19 (s, 1H), 8.92 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=5.0, 0.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 3H), 7.48 - 7.41 (m, 2H);
LC/MS (APCI) m/e 201.1 [(M+H)+, C11H9N2O2에 대한 계산치 201.1].
파트 B. 4-페닐피리딘-3-아민
메탄올 (20 mL) 중 3-니트로-4-페닐피리딘 (600 mg, 3.00 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (319 mg, 0.150 mmol)의 혼합물을 H2 하에 1 atm에서 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트의 패트를 통한 여과에 의해 제거하였다. 혼합물을 농축시켜 4-페닐피리딘-3-아민 (420 mg, 2.468 mmol, 82% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.85 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 4H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.00 (d, J=4.5 Hz, 1H), 5.10 (br. s., 2H);
LC/MS (ESI) m/e 171.1 [(M+H)+, C11H11N2에 대한 계산치 171.1].
파트 C. 2-클로로-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
DMF (1.5 mL) 중 2-클로로피리미딘-4-카르복실산 (60 mg, 0.378 mmol) 및 4-페닐피리딘-3-아민 (70.9 mg, 0.416 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.330 mL, 1.892 mmol)에 이어서 HATU (173 mg, 0.454 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 에틸 아세테이트 (15 mL)로 희석하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액 (5 mL), 물 (3 x 5 mL), 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 70% → 100% 에틸 아세테이트; 25 g 칼럼)에 의해 정제하여 2-클로로-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (63 mg, 0.203 mmol, 54% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 9.06 (d, J=5.0 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.57 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 6H);
LC/MS (ESI) m/e 311.0 [(M+H)+, C16H12ClN4O에 대한 계산치 311.1].
2-클로로-N-(4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조
파트 A. 4-(4-플루오로페닐)-3-니트로피리딘
톨루엔 (20 mL) 및 에탄올 (4.00 mL) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (1.00 g, 6.31 mmol), (4-플루오로페닐)보론산 (1.32 g, 9.46 mmol) 및 Na2CO3 (2M) (7.88 mL, 15.77 mmol)의 혼합물을 탈기시켰다. 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐 (II) (0.221 g, 0.315 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (20 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 30% → 50% 에틸 아세테이트; 40 g 칼럼)에 의해 정제하여 4-(4-플루오로페닐)-3-니트로피리딘 (1.1 g, 5.04 mmol, 80% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.92 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.45 - 7.32 (m, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 219.0 [(M+H)+, C11H8N2O2F에 대한 계산치 219.1].
파트 B. 4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-아민
메탄올 (30 mL) 중 4-(4-플루오로페닐)-3-니트로피리딘 (1.1 g, 5.04 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (0.537 g, 0.252 mmol)의 혼합물을 H2 하에 1 atm에서 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트의 패트를 통한 여과에 의해 제거하였다. 혼합물을 농축시켜 4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-아민 (865 mg, 4.60 mmol, 91% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.84 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.46 (m, 2H), 7.39 - 7.23 (m, 2H), 6.98 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H);
LC/MS (APCI) m/e 189.1 [(M+H)+, C11H10N2F에 대한 계산치 189.1].
파트 C. 2-클로로-N-(4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
실온에서 DMF (3 mL) 중 2-클로로피리미딘-4-카르복실산 (200 mg, 1.261 mmol), 4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-아민 (285 mg, 1.514 mmol), 및 N-N-디이소프로필에틸아민 (0.661 mL, 3.78 mmol)의 용액에 HATU (528 mg, 1.388 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 30% → 50% 에틸 아세테이트; 25 g 칼럼)에 의해 정제하여 2-클로로-N-(4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (175 mg, 0.532 mmol, 42% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 9.06 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.57 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.50 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 329.0 [(M+H)+, C16H11N4OClF에 대한 계산치 329.1].
2-클로로-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조
파트 A. 3-니트로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘
THF (10 mL) 중 4-클로로-3-니트로피리딘 (1 g, 6.31 mmol), 2,2,2-트리플루오로에탄올 (3.15 g, 31.5 mmol) 및 트리에틸아민 (2.64 mL, 18.92 mmol)의 혼합물을 환류 하에 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (25 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-니트로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘 (1.3 g, 5.85 mmol, 93% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.79 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.16 (q, J=8.7 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 223.0 [(M+H)+, C7H6N2O3F3에 대한 계산치 223.0].
파트 B. 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-아민
메탄올 (20 mL) 중 3-니트로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘 (1.3 g, 5.85 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (0.623 g, 0.293 mmol)의 혼합물을 H2 하에 1 atm에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 혼합물을 농축시켜 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-아민 (1.0 g, 5.20 mmol, 89% 수율)을 적색 오일로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.76 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.84 (q, J=8.9 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 193.1 [(M+H)+, C7H8N2OF3에 대한 계산치 193.1].
파트 C. 2-클로로-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
실온에서 DMF (1 mL) 중 2-클로로피리미딘-4-카르복실산 (50 mg, 0.315 mmol), 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-아민 (91 mg, 0.473 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.110 mL, 0.631 mmol)의 용액에 HATU (132 mg, 0.347 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 30% → 50% 에틸 아세테이트; 25 g 칼럼)에 의해 정제하여 2-클로로-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (40 mg, 0.120 mmol, 38% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다:
LC/MS (ESI) m/e 333.0 [(M+H)+, C12H9ClF3N4O2에 대한 계산치 333.0].
2-클로로-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조
파트 A. 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-아민
THF (25 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘-5-아민 (1, 6.10 mmol), 수산화나트륨 (0.976 g, 24.39 mmol), 2,2,2-트리플루오로에탄올 (10.05 mL, 304 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 탄소 상 10% 팔라듐 (0.649 g, 0.305 mmol)을 첨가하고, 반응물을 수소 분위기 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 40% → 70% 에틸 아세테이트; 25 g 칼럼)에 의해 정제하여 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-아민 (1 g, 5.18 mmol, 85% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.08 (q, J=9.0 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 194.0 [(M+H)+, C6H7N3F3O에 대한 계산치 194.1].
파트 B. 2-클로로-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드
DMF (6 mL) 중 2-클로로피리미딘-4-카르복실산 (200 mg, 1.261 mmol), 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-아민 (244 mg, 1.261 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.881 mL, 5.05 mmol)의 용액에 HATU (528 mg, 1.388 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 30% → 50% 에틸 아세테이트; 25 g 칼럼)에 의해 정제하여 2-클로로-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (220 mg, 0.659 mmol, 52% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 9.20 - 9.08 (m, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.17 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.23 (q, J=8.8 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 334.0 [(M+H)+, C11H8N5O2ClF3에 대한 계산치 334.0].
2-클로로-N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조
파트 A. 5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-아민
압력 용기에 5-브로모피리딘-3-아민 (1.0 g, 5.78 mmol), (2-플루오로페닐)보론산 (0.809 g, 5.78 mmol) 및 PdCl2(dppf)·CH2Cl2 부가물 (0.944 g, 1.156 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, N2 (3x)로 플러싱하였다. DMF (10 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 탈기시키고, N2 (3x)로 플러싱하였다. 탄산나트륨 (5.78 mL, 11.56 mmol)을 첨가하고, 시스템을 탈기시키고, N2 (3x)로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 85℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 포화 염화암모늄으로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 소량의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 120 g 실리카 겔 카트리지에 충전하였으며, 이를 60분의 기간에 걸쳐 0-100% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켰다. 목적 분획을 합하고, 진공 하에 건조시켜 5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-아민 (1.0 g, 5.31 mmol, 92% 수율)을 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J=2.69 Hz, 1 H), 7.89 (t, J=1.71 Hz, 1 H), 7.51 (td, J=7.82, 1.71 Hz, 1 H), 7.41 - 7.47 (m, 1 H), 7.26 - 7.36 (m, 2 H), 7.08 (q, J=1.87 Hz, 1 H), 5.45 (s, 2 H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -117.92 (s, 1 F); MS (ESI) (m/z): 189.1 (M+H)+.
파트 B. 2-클로로-N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
에틸 아세테이트 (2 mL) 중 5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-아민 (0.187 g, 0.993 mmol) 및 2-클로로피리미딘-4-카르복실산 (0.15g, 0.946 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.826 mL, 4.73 mmol)에 이어서 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (T3P), EtOAc 중 50% (1.105 mL, 1.892 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (20 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-클로로-N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (0.31 g, 0.943 mmol, 100% 수율)를 수득하였다: MS (ESI) (m/z): 329.0 (M+H)+.
실시예 106-206에 대한 중간체 합성을 위한 일반적 절차 (I):
실온에서 DMF 중 카르복실산, 아민, 및 트리에틸아민의 용액 (~0.3 M)에 T3P를 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 내지 밤새 실온에서 기질에 따라 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 직접 후속 단계에 사용하였다.
대표적인 실험 절차:
실온에서 에틸 아세테이트 (1.5 mL) 중 2-클로로피리미딘-4-카르복실산 (0.094 g, 0.590 mmol), 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-아민 (0.1134 g, 0.590 mmol), 및 트리에틸아민 (0.247 mL, 1.771 mmol)의 용액에 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (T3P) (1.054 mL, 1.771 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 2-클로로-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (0.126 g, 64% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다:
LCMS (ESI) m/e 333.0 [(M+H)+, C12H9ClF3N4O2 계산치, 333.0].
2-클로로-N-(4-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조
상기 기재된 일반적 절차 (I)에 따라 4-(2-플루오로페닐)피리딘-3-아민 및 2-클로로피리미딘-4-카르복실산으로부터 제조하여 2-클로로-N-(4-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (45 mg, 12% 수율)를 수득하였다:
LC/MS (ESI) m/e 329.1 [(M+H)+, C16H11ClFN4O 계산치, 329.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 C): tR = 2.11분.
2-클로로-N-(4-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조
상기 기재된 일반적 절차 (I)에 따라 4-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-아민 및 2-클로로피리미딘-4-카르복실산으로부터 제조하여 2-클로로-N-(4-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (35 mg, 52% 수율)를 수득하였다:
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.72 (br. s., 1H), 9.67 (s, 1H), 8.91 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.39 (td, J=8.3, 6.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.05 (m, 2H); 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -106.82 (d, J=8.7 Hz, 1F), -109.09 (d, J=10.4 Hz, 1F);
LC/MS (ESI) m/e 347.1 [(M+H)+, C16H10ClF2N4O 계산치, 347.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 C): tR = 2.42분.
2-클로로-N-(6-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조
상기 기재된 일반적 절차 (I)에 따라 6-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-아민 (Lou et al., WO 2015/069594) 및 2-클로로피리미딘-4-카르복실산으로부터 제조하여 2-클로로-N-(6-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (153 mg, 72% 수율)를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.10 (br. s., 1H), 9.30 (s, 1H), 8.96 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.59 (q, J=7.5 Hz, 2H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -66.06 (s, 1F), -73.65 (s, 3F);
LC/MS (ESI) m/e 351.0 [(M+H)+, C12H8ClF4N4O2 계산치, 351.0];
LC/MS 체류 시간 (방법 C): tR = 2.75분.
2-클로로-N-(4-(2-프로필-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조
상기 기재된 일반적 절차 (I)에 따라 4-(2-프로필-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-아민 (Lou et al., WO 2015/069594) 및 2-클로로피리미딘-4-카르복실산으로부터 제조하여 2-클로로-N-(4-(2-프로필-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (28 mg, 89% 수율)를 수득하였다:
LC/MS (ESI) m/e 383.1 [(M+H)+, C16H17Cl2N4O3 계산치, 383.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 C): tR = 2.17분.
2-클로로-N-(4-모르폴리노피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조
상기 기재된 일반적 절차 (I)에 따라 4-모르폴리노피리미딘-5-아민 (Lou et al., WO 2015/069594) 및 2-클로로피리미딘-4-카르복실산으로부터 제조하여 2-클로로-N-(4-모르폴리노피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (20 mg, 60% 수율)를 수득하였다:
LC/MS (ESI) m/e 321.1 [(M+H)+, C13H14ClN6O2 계산치, 321.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 C): tR = 1.48분.
2-클로로-N-(6-플루오로-4-모르폴리노피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조
상기 기재된 일반적 절차 (I)에 따라 6-플루오로-4-모르폴리노피리딘-3-아민 (Lou et al., WO 2015/069594) 및 2-클로로피리미딘-4-카르복실산으로부터 제조하여 2-클로로-N-(6-플루오로-4-모르폴리노피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (173 mg, 95% 수율)를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.12 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.96 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 4H), 3.09 - 3.03 (m, 4H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -68.62; LC/MS (ESI) m/e 338.1 [(M+H)+, C14H14ClFN5O2 계산치, 338.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 C): tR = 2.03분.
2-클로로-N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조
상기 기재된 일반적 절차 (I)에 따라 4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로피리딘-3-아민 (Lou et al., WO 2015/069594) 및 2-클로로피리미딘-4-카르복실산으로부터 제조하여 2-클로로-N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (73 mg, 99% 수율)를 수득하였다:
LC/MS (ESI) m/e 372.1 [(M+H)+, C15H14ClF3N5O 계산치, 372.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 C): tR = 2.22분.
2-클로로-N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조
상기 기재된 일반적 절차 (I)에 따라 4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리딘-3-아민 (Lou et al., WO 2015/069594) 및 2-클로로피리미딘-4-카르복실산으로부터 제조하여 2-클로로-N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (20 mg, 60% 수율)를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.28 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.98 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.18 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.37 (tt, J = 13.4, 5.6 Hz, 4H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -98.32; LC/MS (ESI) m/e 368.1 [(M+H)+, C16H17ClF2N5O 계산치, 368.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 2.58분.
2-클로로-N-(피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드의 제조
상기 기재된 일반적 절차 (I)에 따라 피리미딘-5-아민 및 2-클로로피리미딘-4-카르복실산으로부터 제조하여 2-클로로-N-(피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (77 mg, 67% 수율)를 수득하였다:
LC/MS (ESI) m/e 236.1 [(M+H)+, C9H7ClN5O 계산치, 236.0];
LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 2.21분.
아닐린 및 피리딜 중간체의 제조
6-(디플루오로메톡시)-2-메틸피리딘-3-아민의 제조를 문헌 [Hartz et al., (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 1890-1894)]에 기재된 바와 같이 완료하였다. 6-(디플루오로메톡시)-2,5-디메틸피리딘-3-아민의 제조를 문헌 [Hartz et al., (J. Med. Chem. 2009, 52, 7653-7668)]에 기재된 바와 같이 완료하였다. 6-(디플루오로메톡시)-2,5-디메틸피리딘-3-아민의 제조를 6-(디플루오로메톡시)-2-메틸피리딘-3-아민 및 6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-아민에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 완료하였다.
4-클로로-2,5-디플루오로아닐린의 제조
에탄올 (10 mL) 중 1-클로로-2,5-디플루오로-4-니트로벤젠 (500 mg, 2.58 mmol), 아연 (845 mg, 12.92 mmol) 및 염화암모늄 (829 mg, 15.50 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (20 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-클로로-2,5-디플루오로아닐린 (302 mg, 1.847 mmol, 72% 수율)을 적색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.31 (dd, J=10.8, 7.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=11.2, 7.9 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 164.0 [(M+H)+, C6H5ClF2N에 대한 계산치 164.0].
4-클로로-5-(디플루오로메톡시)-2-플루오로아닐린의 제조
파트 A. 1-클로로-2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-4-니트로벤젠
아세토니트릴 (25 mL) 중 2-클로로-4-플루오로-5-니트로페놀 (1.00 g, 5.22 mmol)의 혼합물에 실온에서 NaH (0.564 g, 14.10 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세트산 (0.917 mL, 8.88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 보다 높은 rf의 새로운 스팟의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (20 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 5% → 15% 에틸 아세테이트; 25 g 칼럼)에 의해 정제하여 1-클로로-2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-4-니트로벤젠 (160 mg, 0.662 mmol, 12.69% 수율)을 오일로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.03 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J=10.0 Hz, 1H), 6.63 (t, J=71.8 Hz, 1H)
파트 B. 4-클로로-5-(디플루오로메톡시)-2-플루오로아닐린
에탄올 (10 mL) 중 1-클로로-2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-4-니트로벤젠 (160 mg, 0.662 mmol), 아연 (217 mg, 3.31 mmol), 및 염화암모늄 (213 mg, 3.97 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (20 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 4-클로로-5-(디플루오로메톡시)-2-플루오로아닐린 (120 mg, 0.567 mmol, 86% 수율)을 적색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.09 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.65 - 6.19 (m, 1H), 3.84 (br. s., 2H);
LC/MS (ESI) m/e 212.0 [(M+H)+, C7H6ClF3NO에 대한 계산치 212.0].
최종 생성물의 제조
최종 생성물의 합성을 위한 일반적 절차 (II):
방법 A:
NMP 중 아민 및 클로로피리미딘 중간체의 혼합물을 110℃ 또는 150℃에서 가열하였다 (반응 시간은 실시예 섹션에 포함됨). 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다.
방법 B-D:
표시된 용매 중 아민, 클로로피리미딘 중간체, 탄산세슘 또는 탄산칼륨, 팔라듐 촉매, 및 리간드의 혼합물을 질소 하에 표시된 시간 및 온도로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 또는 NaSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 역상 HPLC에 의해 또는 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
대표적인 절차:
방법 A:
NMP (0.4 mL) 중 2-클로로-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (28 mg, 0.090 mmol) 및 아닐린 (0.066 mL, 0.721 mmol)의 혼합물을 150℃에서 45분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (15 mL)가 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 물 (3 x 5 mL)로 세척하고, 농축시켰다. 생성물을 역상 HPLC (방법 C)에 의해 정제하여 2-(페닐아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드, TFA (16.8 mg, 0.034 mmol, 38% 수율)를 황색 무정형 고체로서 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.75 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.61 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 3H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 3H), 7.36 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.20 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.98 (t, J=7.3 Hz, 1H);
LC/MS (ESI) m/e 368.1 [(M+H)+, C22H18N5O에 대한 계산치 368.2];
HPLC 체류 시간 (방법 A): tR = 10.19분; (방법 B) tR = 10.26분.
방법 B:
2-클로로-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (20 mg, 0.064 mmol), 4-아미노벤조니트릴 (30.4 mg, 0.257 mmol), 탄산세슘 (41.9 mg, 0.129 mmol) 및 디옥산 (0.5 mL)을 2 mL 마이크로웨이브 바이알에서 합하였다. 혼합물을 질소 하에 5분 동안 탈기시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (5.89 mg, 6.44 μmol) 및 Xantphos (7.45 mg, 0.013 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 질소 하에 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (5 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 디클로로메탄 중 5% 메탄올 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC (방법 B, 구배: 12분에 걸쳐 40-80% B, 이어서 100% B에서 5분 유지)에 의해 정제하여 2-((4-시아노페닐)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (14.2 mg, 0.034 mmol, 52% 수율)를 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.84 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.58 - 7.55 (m, 2H), 7.49 (d, J=4.9 Hz, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 1H);
LC/MS (ESI) m/e 393.2 [(M+H)+, C23H17N6O에 대한 계산치 393.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.51분; (방법 B) tR = 3.74분.
방법 C:
2-클로로-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (30 mg, 0.097 mmol), 2-메틸피리딘-4-아민 (17.75 mg, 0.164 mmol), 탄산세슘 (62.9 mg, 0.193 mmol) 및 디옥산 (0.8 mL)을 바이알에서 합하였다. 혼합물을 초음파처리에 의해 질소 하에 5분 동안 탈기시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (8.84 mg, 9.65 μmol) 및 BrettPhos (51.8 mg, 0.097 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 질소 하에 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (5 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 디클로로메탄 중 5% 메탄올 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 역상 HPLC (방법 B, 구배: 12분에 걸쳐 20-100% B, 이어서 100% B에서 5분 유지)에 의해 정제하여 2-((2-메틸피리딘-4-일)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (27 mg, 71% 수율)를 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 10.10 (br. s., 1H), 9.01 (s, 1H), 8.84 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 3H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 2.37 (s, 3H);
LC/MS (ESI) m/e 383.2 [(M+H)+, C22H19N6O에 대한 계산치 383.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.74분; (방법 B) tR = 3.50분.
방법 D:
t-부탄올 (1 mL) (탈기됨) 중 2-클로로-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (14.9 mg, 0.045 mmol), 퀴놀린-7-아민 (7.75 mg, 0.054 mmol), 탄산칼륨 (9.29 mg, 0.067 mmol), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-3,6-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀 (Brettphos) (0.240 mg, 0.448 μmol), 및 Brettphos 전촉매 (0.358 mg, 0.448 μmol)의 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 작은 실리카 플러그를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 생성물을 역상 HPLC (방법 B, 구배: 16분에 걸쳐 30-100% B, 이어서 100% B에서 5분 유지)에 의해 정제하여 2-(퀴놀린-7-일아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (0.7 mg, 3% 수율)를 수득하였다:
1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 9.41 (s, 1H), 8.85 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.77 (dd, J=4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.64 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.2, 4.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.80 (q, J=8.2 Hz, 2H);
LCMS (ESI) m/e 441.1 [(M+H)+, C21H16F3N6O2 계산치, 441.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.31분.
실시예 1
2-아미노-N-(6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 2-아미노피리미딘-4-카르복실산 (20 mg, 0.144 mmol) 및 2-아미노피리미딘-4-카르복실산 (20 mg, 0.144 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.126 mL, 0.719 mmol)에 이어서 HATU (65.6 mg, 0.173 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMF (1.5 mL) 중에 용해시키고, 역상 HPLC (방법 A, 구배: 12분에 걸쳐 30-100% B, 이어서 100% B에서 5분 유지)에 의해 정제하여 2-아미노-N-(6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (10.1 mg, 30% 수율)를 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 8.83 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.96 (br. s., 2H), 2.46 (s, 3H);
LC/MS (ESI) m/e 230.2 [(M+H)+, C11H12N5O에 대한 계산치 230.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.46분; (방법 B) tR = 2.62분.
실시예 2
2-아미노-N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
DMF (1 mL) 중 2-아미노피리미딘-4-카르복실산 (20 mg, 0.144 mmol) 및 4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-아민 (36.8 mg, 0.173 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.126 mL, 0.719 mmol)에 이어서 HATU (65.6 mg, 0.173 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMF (1.5 mL) 중에 용해시키고, 역상 HPLC (방법 A, 구배: 8.3분에 걸쳐 30-95% B, 이어서 95% B에서 6.7분 유지)에 의해 정제하여 2-아미노-N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (28.2 mg, 58% 수율)를 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.60 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J=4.9 Hz, 2H), 7.17 (s, 2H), 3.10 (t, J=5.5 Hz, 4H), 2.35 - 2.19 (m, 4H);
LC/MS (ESI) m/e 335.2 [(M+H)+, C15H17F2N6O에 대한 335.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.98분; (방법 B) tR = 3.01분.
실시예 3
N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(페닐아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
파트 A. 2-아미노-N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
DMF (5 mL) 중 2-아미노피리미딘-4-카르복실산 (150 mg, 1.078 mmol) 및 4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-아민 (276 mg, 1.294 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.942 mL, 5.39 mmol)에 이어서 HATU (492 mg, 1.294 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 5% → 8% 메탄올; 40 g 칼럼)에 의해 정제하여 2-아미노-N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (455 mg, 1.361 mmol, 126% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. (생성물에 불순물이 존재하였음.)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.60 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J=4.9 Hz, 2H), 7.17 (s, 2H), 3.10 (t, J=5.5 Hz, 4H), 2.35 - 2.19 (m, 4H);
LC/MS (ESI) m/e 335.2 [(M+H)+, C15H17F2N6O에 대한 계산치 335.1].
파트 B. N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(페닐아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
2-아미노-N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (40 mg, 0.120 mmol), 브로모벤젠 (31.9 mg, 0.203 mmol), 탄산세슘 (78 mg, 0.239 mmol) 및 디옥산 (1.0 mL)을 2 mL 원추형 바이알에서 합하였다. 혼합물을 초음파처리에 의해 질소 하에 5분 동안 탈기시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (10.96 mg, 0.012 mmol) 및 Xantphos (13.85 mg, 0.024 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 질소 하에 밀봉하고, 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (5 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 디클로로메탄 중 5% 메탄올 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에 녹이고, 여과하고, 생성물을 역상 HPLC (방법 C)에 의해 정제하여 N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-(페닐아미노)피리미딘-4-카르복스아미드, TFA (14.5 mg, 0.027 mmol, 23% 수율)를 황색 무정형 고체로서 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.81 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.43 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.04 (t, J=7.4 Hz, 1H), 3.55 - 3.50 (m, 4H), 2.08 - 1.99 (m, 4H);
LC/MS (ESI) m/e 411.2 [(M+H)+, C21H21F2N6O에 대한 계산치 411.2];
HPLC 체류 시간 (방법 A): tR = 9.45분; (방법 B) tR = 9.90분.
실시예 4
2-(페닐아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 45분 동안 가열함), 16.8 mg, 38% 수율을 황색 무정형 고체로서 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.75 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.61 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 3H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 3H), 7.36 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.20 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.98 (t, J=7.3 Hz, 1H);
LC/MS (ESI) m/e 368.1 [(M+H)+, C22H18N5O에 대한 계산치 368.2];
HPLC 체류 시간 (방법 A): tR = 10.19분; (방법 B) tR = 10.26분.
실시예 5
2-((4-플루오로페닐)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 40분 동안 가열함), 9.7 mg, 50% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.74 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 4H), 7.48 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 4H), 7.01 (t, J=8.7 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 386.1 [(M+H)+, C22H17FN5O에 대한 계산치 386.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.73분; (방법 B) tR = 4.02분.
실시예 6
2-((4-메톡시페닐)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 30분 동안 가열함), 12.7 mg, 66% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 9.65 (br. s., 1H), 9.09 (s, 1H), 8.70 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 5H), 7.31 (d, J=4.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H);
LC/MS (ESI) m/e 398.2 [(M+H)+, C23H20N5O2에 대한 계산치 398.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.60분; (방법 B) tR = 3.88분.
실시예 7
2-((4-에톡시페닐)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 30분 동안 가열함), 10.7 mg, 54% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (br. s., 1H), 9.64 (br. s., 1H), 9.08 (s, 1H), 8.69 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=7.5, 1.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 5H), 7.31 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.99 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.34 (t, J=7.0 Hz, 3H);
LC/MS (ESI) m/e 412.2 [(M+H)+, C24H22N5O2에 대한 계산치 412.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.76분; (방법 B) tR = 4.03분.
실시예 8
N-(4-페닐피리딘-3-일)-2-(p-톨릴아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 30분 동안 가열함), 12.1 mg, 64% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.72 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.47 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 5H), 7.33 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H);
LC/MS (ESI) m/e 382.2 [(M+H)+, C23H20N5O에 대한 계산치 382.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.86분; (방법 B) tR = 4.12분.
실시예 9
N-(4-페닐피리딘-3-일)-2-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 40분 동안 가열함), 2 mg, 10% 수율을 회백색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.87 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.75 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 4H), 7.47 (s, 4H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.35 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H);
LC/MS (ESI) m/e 436.1 [(M+H)+, C23H17F3N5O에 대한 계산치 436.1];
HPLC 체류 시간 (방법 A): tR = 11.16분; (방법 B) tR = 11.26분.
실시예 10
2-((4-클로로페닐)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 30분 동안 가열함), 8 mg, 31% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.77 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.3 Hz, 4H), 7.48 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 4H), 7.21 (d, J=8.9 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 402.1 [(M+H)+, C22H17ClN5O에 대한 계산치 402.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.94분; (방법 B) tR = 4.22분.
실시예 11
2-((4-시아노페닐)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 B에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 14.2 mg, 52% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.84 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.58 - 7.55 (m, 2H), 7.49 (d, J=4.9 Hz, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 1H);
LC/MS (ESI) m/e 393.2 [(M+H)+, C23H17N6O에 대한 계산치 393.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.51분; (방법 B) tR = 3.74분.
실시예 12
N-(4-페닐피리딘-3-일)-2-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 30분 동안 가열함), 11 mg, 49% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.78 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.19 (d, J=8.9 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 452.1 [(M+H)+, C23H17F3N5O2에 대한 계산치 452.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 3.08분; (방법 B) tR = 4.33분.
실시예 13
2-((4-(디플루오로메톡시)페닐)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 30분 동안 가열함), 11.1 mg, 53% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (d, J=10.4 Hz, 2H), 9.06 (s, 1H), 8.75 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 4H), 7.48 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 4H), 7.01 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.14 (t, J=74.5 Hz, 1H);
LC/MS (ESI) m/e 434.2 [(M+H)+, C23H18N5O2F2에 대한 계산치 434.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.78분; (방법 B) tR = 4.01분.
실시예 14
2-((4-(메틸술피닐)페닐)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
파트 A. 2-((4-(메틸티오)페닐)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
NMP (0.4 mL) 중 2-클로로-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (100 mg, 0.322 mmol) 및 4-(메틸티오)아닐린 (0.320 mL, 2.57 mmol)의 혼합물을 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 중 10% 메탄올; 12 g 칼럼)에 의해 정제하여 2-((4-(메틸티오)페닐)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (60 mg, 0.145 mmol, 45% 수율)를 적색 고체로서 수득하였다:
LC/MS (ESI) m/e 414.1 [(M+H)+, C23H20N5OS에 대한 계산치 414.1].
파트 B. 2-((4-(메틸술피닐)페닐)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
-75℃에서 CH2Cl2 (0.5 mL) 중 2-((4-(메틸티오)페닐)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (30 mg, 0.073 mmol)의 혼합물에 mCPBA (14.31 mg, 0.058 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -75℃에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (방법 C)에 의해 정제하여 2-((4-(메틸술피닐)페닐)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드, TFA (19 mg, 0.035 mmol, 48% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.81 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 3H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.46 - 7.32 (m, 4H), 2.73 (s, 3H);
LC/MS (ESI) m/e 430.0 [(M+H)+, C23H20N5O2S에 대한 계산치 430.1];
HPLC 체류 시간 (방법 A): tR = 8.40분; (방법 B) tR = 8.50분.
실시예 15
2-((4-(메틸술포닐)페닐)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
0℃에서 CH2Cl2 (0.5 mL) 중 2-((4-(메틸티오)페닐)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (30 mg, 0.073 mmol) (이전 실시예에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 mCPBA (35.8 mg, 0.145 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (방법 C)에 의해 정제하여 2-((4-(메틸술포닐)페닐)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드, TFA (9 mg, 0.016 mmol, 22% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (br. s., 1H), 10.08 (br. s., 1H), 9.04 (s, 1H), 8.84 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.80 (m, J=8.8 Hz, 2H), 7.80 - 7.71 (m, J=8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.49 (t, J=4.6 Hz, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 3.18 (s, 3H);
LC/MS (ESI) m/e 446.0 [(M+H)+, C23H20N5O3S에 대한 계산치 446.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.73분; (방법 B) tR = 4.02분.
실시예 16
2-((4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 30분 동안 가열함), 8.8 mg, 42% 수율을 수득하였다:
LC/MS (ESI) m/e 434.2 [(M+H)+, C25H20N7O에 대한 계산치 434.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.77분; (방법 B) tR = 2.73분.
실시예 17
2-((4-플루오로-3-메틸페닐)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 30분 동안 가열함), 10.2 mg, 79% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.73 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 6H), 6.92 (t, J=9.0 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H);
LC/MS (ESI) m/e 400.1 [(M+H)+, C23H19FN5O에 대한 계산치 400.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.89분; (방법 B) tR = 4.18분.
실시예 18
2-((3-클로로-4-메톡시페닐)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 30분 동안 가열함), 16.2 mg, 78% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.73 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.64 (br. s., 1H), 7.54 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 3H), 7.33 (d, J=4.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H);
LC/MS (ESI) m/e 432.1 [(M+H)+, C23H19ClN5O2에 대한 계산치 432.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.77분; (방법 B) tR = 4.03분.
실시예 19
2-((3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 30분 동안 가열함), 13.9 mg, 69% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.73 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 4H), 7.28 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.96 (t, J=9.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H);
LC/MS (ESI) m/e 416.1 [(M+H)+, C23H19FN5O2에 대한 계산치 416.2];
HPLC (방법 B) tR = 3.89분.
실시예 20
2-((2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 B에 의해 제조하여 (120℃에서 2시간 동안 가열함), 11.2 mg, 49% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.84 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 4H), 7.46 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 3H);
LC/MS (ESI) m/e 470.1 [(M+H)+, C23H16ClF3N5O에 대한 계산치 470.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 3.49분; (방법 B) tR = 4.57분.
실시예 21
2-((4-시아노-2-메틸페닐)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 B에 의해 제조하여 (120℃에서 2시간 동안 가열함), 2.9 mg, 15% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (br. s., 1H), 9.25 (br. s., 1H), 9.17 (s, 1H), 8.79 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.52 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 4H), 7.41 - 7.33 (m, 4H), 2.31 (s, 3H);
LC/MS (ESI) m/e 407.2 [(M+H)+, C24H19N6O에 대한 계산치 407.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.73분; (방법 B) tR = 3.80분.
실시예 22
2-((4-시아노-2-플루오로페닐)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 B에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 0.5 mg, 2% 수율을 수득하였다:
LC/MS (ESI) m/e 411.2 [(M+H)+, C23H16FN6O에 대한 계산치 411.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.81분; (방법 B) tR = 3.83분.
실시예 23
2-((2,4-디클로로페닐)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 B에 의해 제조하여 (120℃에서 2시간 동안 가열함), 5 mg, 24% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (br. s., 1H), 9.15 (s, 1H), 9.09 (br. s., 1H), 8.76 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.52 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 5H), 7.25 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H);
LC/MS (ESI) m/e 436.1 [(M+H)+, C22H16Cl2N5O에 대한 계산치 436.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 3.39분; (방법 B) tR = 4.53분.
실시예 24
2-((2-클로로-4-시아노페닐)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 B에 의해 제조하여 (120℃에서 2시간 동안 가열함), 3.1 mg, 15% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (br. s., 1H), 9.18 (s, 2H), 8.86 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.54 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 3H);
LC/MS (ESI) m/e 427.1 [(M+H)+, C23H16ClN6O에 대한 계산치 427.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.96분; (방법 B) tR = 4.07분.
실시예 25
2-((2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 C에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 1.1 mg, 5% 수율을 수득하였다:
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (s, 1H), 8.80 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.17 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.41 (m, 6H), 7.39 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H);
LC/MS (ESI) m/e 454.2 [(M+H)+, C23H16F4N5O에 대한 계산치 454.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 3.25분; (방법 B) tR = 4.37분.
실시예 26
2-((4-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 B에 의해 제조하여 (120℃에서 2시간 동안 가열함), 2.9 mg, 14% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.75 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 5H), 7.10 (d, J=8.9 Hz, 1H);
LC/MS (ESI) m/e 420.1 [(M+H)+, C22H16ClFN5O에 대한 계산치 420.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 3.13분; (방법 B) tR = 4.29분.
실시예 27
2-((3-클로로-4-시아노페닐)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 B에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 6.5 mg, 31% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.88 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.56 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.50 (t, J=5.2 Hz, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 1H);
LC/MS (ESI) m/e 427.4 [(M+H)+, C23H16ClN6O에 대한 계산치 427.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.50분; (방법 B) tR = 3.94분.
실시예 28
2-((4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 C에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 6 mg, 20% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.90 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 3H), 7.49 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H);
LC/MS (ESI) m/e 461.2 [(M+H)+, C24H16F3N6O에 대한 계산치 461.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.78분; (방법 B) tR = 3.97분.
실시예 29
2-((2-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 B에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 10.2 mg, 34% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.73 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 6H), 7.41 - 7.11 (m, 1H), 7.05 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H);
LC/MS (ESI) m/e 468.1 [(M+H)+, C23H17ClF2N5O2에 대한 계산치 468.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 3.04분; (방법 B) tR = 4.22분.
실시예 30
2-((4-클로로-2,6-디플루오로페닐)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 B에 의해 제조하여 (120℃에서 2시간 동안 가열함), 5 mg, 17% 수율을 수득하였다:
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 9.65 (s, 1H), 8.70 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 6H), 7.04 (d, J=7.5 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 438.1 [(M+H)+, C22H15ClF2N5O에 대한 계산치 438.1];
HPLC 체류 시간 (방법 A): tR = 15.07분; (방법 B) tR = 10.42분.
실시예 31
2-((4,5-디클로로-2-플루오로페닐)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 C에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 3.1 mg, 8% 수율을 백색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 9.75 (br. s., 1H), 8.80 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 3H), 7.50 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J=10.5 Hz, 1H);
LC/MS (ESI) m/e 454.06 [(M+H)+, C22H15Cl2FN5O에 대한 계산치 453.97];
HPLC 체류 시간 (방법 A): tR = 12.94분; (방법 B) tR = 13.12분.
실시예 32
2-((4-클로로-2,5-디플루오로페닐)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 B에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 8.2 mg, 28% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.80 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.54 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=10.7, 7.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=10.2, 6.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.46 (t, J=5.2 Hz, 2H), 7.38 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 1H);
LC/MS (ESI) m/e 438.4 [(M+H)+, C22H15ClF2N5O에 대한 계산치 438.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 3.19분; (방법 B) tR = 4.40분.
실시예 33
2-((4-클로로-5-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 B에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 9.5 mg, 29% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (br. s., 1H), 9.62 (br. s., 1H), 9.11 (s, 1H), 8.78 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 4H), 7.38 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.00 (m, 1H);
LC/MS (ESI) m/e 486.4 [(M+H)+, C23H16ClF3N5O2에 대한 계산치 486.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 3.12분; (방법 B) tR = 4.26분.
실시예 34
N-(4-페닐피리딘-3-일)-2-(피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 B에 의해 제조하여 (100℃에서 4시간 동안 가열함), 24.8 mg, 40% 수율을 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.10 (d, J=2.3 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.87 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.48 - 8.39 (m, 2H), 7.69 (dd, J=8.5, 5.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 3H), 7.50 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 1H);
LC/MS (ESI) m/e 369.2 [(M+H)+, C21H17N6O에 대한 계산치 369.1];
HPLC 체류 시간 (방법 A): tR = 6.80분; (방법 B) tR = 7.10분.
실시예 35
N-(4-페닐피리딘-3-일)-2-(피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 B에 의해 제조하여 (100℃에서 3시간 동안 가열함), 8.9 mg, 20% 수율을 백색 무정형 고체로서 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 10.04 (br. s., 1H), 9.02 (s, 1H), 8.84 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.30 - 8.25 (m, 2H), 7.61 - 7.53 (m, 4H), 7.49 (d, J=4.9 Hz, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 1H);
LC/MS (ESI) m/e 369.1 [(M+H)+, C21H17N6O에 대한 계산치 369.1];
HPLC 체류 시간 (방법 A): tR = 6.74분; (방법 B) tR = 6.99분.
실시예 36
2-((2-메틸피리딘-4-일)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 B에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 27 mg, 71% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 10.10 (br. s., 1H), 9.01 (s, 1H), 8.84 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 3H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 2.37 (s, 3H);
LC/MS (ESI) m/e 383.2 [(M+H)+, C22H19N6O에 대한 계산치 383.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.74분; (방법 B) tR = 3.50분.
실시예 37
2-((2-메톡시피리딘-4-일)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 B에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 11.6 mg, 30% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.83 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.56 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 2H), 7.48 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.18 (dd, J=5.8, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=1.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H);
LC/MS (ESI) m/e 399.2 [(M+H)+, C22H19N6O2에 대한 계산치 399.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.10분; (방법 B) tR = 3.66분.
실시예 38
2-((6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 C에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 15.5 mg, 29% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 2H), 9.14 (s, 1H), 8.76 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 3H), 7.65 (t, J=73.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 3H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 6.86 (d, J=9.0 Hz, 1H);
LC/MS (ESI) m/e 435.0 [(M+H)+, C22H17F2N6O2에 대한 계산치 435.1];
HPLC 체류 시간 (방법 A): tR = 9.73분; (방법 B) tR = 9.98분.
실시예 39
N-(4-페닐피리딘-3-일)-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 B에 의해 제조하여 (100℃에서 4시간 동안 가열함), 7 mg, 23% 수율을 수득하였다:
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.79 (d, J=12.0 Hz, 1H), 8.77 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.55 (br. s., 1H), 8.17 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.75 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J=6.5 Hz, 5H), 7.31 (d, J=4.8 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 437.2 [(M+H)+, C22H16F3N6O에 대한 계산치 437.2].
실시예 40
2-((6-(디플루오로메톡시)-2-메틸피리딘-3-일)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 C에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 4.6 mg, 10% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (br. s., 1H), 9.27 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.70 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.71 (t, J=72.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 3H), 7.40 - 7.34 (m, J=4.9 Hz, 4H), 6.67 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H);
LC/MS (ESI) m/e 449.2 [(M+H)+, C23H19F2N6O2에 대한 계산치 449.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.57분; (방법 B) tR = 3.95분.
실시예 41
2-((6-(디플루오로메톡시)-2,5-디메틸피리딘-3-일)아미노)-I-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 C에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 18.5 mg, 39% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (br. s., 1H), 9.22 (s, 2H), 8.70 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.74 (t, J=73.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J=5.0 Hz, 3H), 7.36 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.03 (s, 3H);
LC/MS (ESI) m/e 463.2 [(M+H)+, C24H21F2N6O2에 대한 계산치 463.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.93분; (방법 B) tR = 4.12분.
실시예 42
2-((3-이소프로폭시프로필)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 60분 동안 가열함), 12.9 mg, 68% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 9.49 (br. s., 1H), 8.52 (dd, J=14.2, 4.7 Hz, 2H), 7.57 (d, J=4.0 Hz, 4H), 7.52 (br. s., 2H), 7.43 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.15 (br. s., 1H), 3.49 (dt, J=12.1, 6.2 Hz, 1H), 3.29 (br. s., 2H), 2.99 (br. s., 2H), 1.58 (br. s., 2H), 1.06 (d, J=6.1 Hz, 6H);
LC/MS (ESI) m/e 392.1 [(M+H)+, C22H26N5O2에 대한 계산치 392.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.71분; (방법 B) tR = 4.00분.
실시예 43
N-(4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-(페닐아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 45분 동안 가열함), 16.7 mg, 36% 수율을 황색 무정형 고체로서 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.75 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.59 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 2H), 7.57 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 4H), 6.98 (t, J=7.4 Hz, 1H);
LC/MS (ESI) m/e 386.0 [(M+H)+, C22H17FN5O에 대한 계산치 386.1];
HPLC 체류 시간 (방법 A): tR = 10.13분; (방법 B) tR = 10.38분.
실시예 44
2-((4-플루오로페닐)아미노)-N-(4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 B에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 8.8 mg, 34% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.74 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.54 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.53 (dd, J=8.7, 5.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J=8.7 Hz, 2H), 7.00 (t, J=8.7 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 404.1 [(M+H)+, C22H16F2N5O에 대한 계산치 404.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.81분; (방법 B) tR = 3.97분.
실시예 45
2-((4-시아노페닐)아미노)-N-(4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 B에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 6.7 mg, 27% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (br. s., 1H), 10.10 (br. s., 1H), 9.11 (s, 1H), 8.84 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.66 - 7.56 (m, 4H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.18 (t, J=8.7 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 411.2 [(M+H)+, C23H16FN6O에 대한 계산치 411.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.62분; (방법 B) tR = 3.73분.
실시예 46
2-((4-클로로페닐)아미노)-N-(4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 B에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 9.5 mg, 37% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.77 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.54 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 4H), 7.47 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 4H);
LC/MS (ESI) m/e 420.1 [(M+H)+, C22H16ClFN5O에 대한 계산치 420.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 3.01분; (방법 B) tR = 4.19분.
실시예 47
N-(4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 B에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 17 mg, 60% 수율을 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (br. s., 1H), 10.14 (br. s., 1H), 9.06 (s, 1H), 8.82 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.63 (dd, J=8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.47 (t, J=5.1 Hz, 2H), 7.16 (t, J=8.8 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 454.1 [(M+H)+, C23H16F4N5O에 대한 계산치 454.1];
HPLC 체류 시간 (방법 A): tR = 11.48분; (방법 B) tR = 11.85분.
실시예 48
N-(4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 B에 의해 제조하여 (100℃에서 14시간 동안 가열함), 10 mg, 35% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.78 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.62 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.07 (m, 4H);
LC/MS (ESI) m/e 470.2 [(M+H)+, C23H16F4N5O2에 대한 계산치 470.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 3.15분; (방법 B) tR = 4.28분.
실시예 49
2-((4-(디플루오로메톡시)페닐)아미노)-N-(4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 B에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 6.2 mg, 23% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (br. s., 1H), 9.94 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.75 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 4H), 7.48 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.19 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.30 - 6.96 (m, 1H);
LC/MS (ESI) m/e 452.1 [(M+H)+, C23H17F3N5O2에 대한 계산치 452.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.88분; (방법 B) tR = 3.98분.
실시예 50
2-((6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)아미노)-N-(4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 C에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 6.8 mg, 15% 수율을 황갈색 무정형 고체로서 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (d, J=2.1 Hz, 2H), 9.11 (s, 1H), 8.77 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 2H), 7.54 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.62 (t, J=73.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.7 Hz, 1H);
LC/MS (ESI) m/e 453.1 [(M+H)+, C22H16F3N6O2에 대한 계산치 453.1];
HPLC 체류 시간 (방법 A): tR = 9.98분; (방법 B) tR = 10.12분.
실시예 51
2-(페닐아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 30분 동안 가열함), 5.3 mg, 30% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.81 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.45 (dd, J=9.3, 5.0 Hz, 2H), 7.36 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.05 (t, J=7.5 Hz, 1H), 5.06 (q, J=8.9 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 390.1 [(M+H)+, C18H15F3N5O2에 대한 계산치 390.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.55분; (방법 B) tR = 3.78분.
실시예 52
2-((4-메톡시페닐)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 30분 동안 가열함), 6.5 mg, 52% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 9.74 (br. s., 1H), 9.26 (s, 1H), 8.75 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.40 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.56 (m, J=8.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.96 - 6.93 (m, J=9.2 Hz, 2H), 5.04 (q, J=8.9 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H);
LC/MS (ESI) m/e 420.1 [(M+H)+, C19H17F3N5O3에 대한 계산치 420.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.47분; (방법 B) tR = 3.75분.
실시예 53
2-((4-에톡시페닐)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 30분 동안 가열함), 6 mg, 31% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.75 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.40 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J=9.2 Hz, 2H), 5.04 (q, J=8.9 Hz, 2H), 4.01 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.33 (t, J=7.0 Hz, 3H);
LC/MS (ESI) m/e 434.2 [(M+H)+, C20H19F3N5O3에 대한 계산치 434.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.63분; (방법 B) tR = 3.88분.
실시예 54
2-(p-톨릴아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 30분 동안 가열함), 6.9 mg, 38% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.91 - 9.81 (m, 2H), 9.25 (s, 1H), 8.78 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.43 (dd, J=6.9, 5.3 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.06 (q, J=8.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H);
LC/MS (ESI) m/e 404.1 [(M+H)+, C19H17F3N5O2에 대한 계산치 404.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.70분; (방법 B) tR = 3.97분.
실시예 55
2-((4-플루오로페닐)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 30분 동안 가열함), 5.4 mg, 44% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.80 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.45 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J=8.9 Hz, 2H), 5.05 (q, J=8.7 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 408.1 [(M+H)+, C18H14F4N5O2에 대한 계산치 408.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.58분; (방법 B) tR = 3.84분.
실시예 56
2-((4-클로로페닐)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 30분 동안 가열함), 3.4 mg, 17% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.82 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 3H), 5.05 (q, J=8.9 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 424.1 [(M+H)+, C18H14ClF3N5O2에 대한 계산치 424.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.78분; (방법 B) tR = 4.02분.
실시예 57
2-((4-시아노페닐)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 B에 의해 제조하여 (100℃에서 4시간 동안 가열함), 2 mg, 8% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.91 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J=5.8 Hz, 1H), 5.07 (d, J=8.9 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 415.1 [(M+H)+, C19H14F3N6O2에 대한 계산치 415.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.40분; (방법 B) tR = 3.66분.
실시예 58
N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 B에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 5 mg, 18% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.89 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.42 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J=5.8 Hz, 1H), 5.03 (q, J=8.9 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 458.2 [(M+H)+, C19H14F6N5O2에 대한 계산치 458.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.85분; (방법 B) tR = 4.11분.
실시예 59
N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 30분 동안 가열함), 1.8 mg, 8% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.84 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.03 (q, J=8.7 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 474.2 [(M+H)+, C19H14F6N5O3에 대한 계산치 474.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.91분; (방법 B) tR = 4.13분.
실시예 60
2-((4-(디플루오로메톡시)페닐)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 30분 동안 가열함), 2.8 mg, 20% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.81 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.33 - 6.98 (m, 3H), 5.04 (q, J=8.7 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 456.1 [(M+H)+, C19H15F5N5O3에 대한 계산치 456.1].
실시예 61
2-((4-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 B에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 5 mg, 11% 수율을 수득하였다:
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 9.72 (s, 1H), 8.78 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.96 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=10.8, 2.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 5.10 (q, J=8.2 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 442.1 [(M+H)+, C18H13ClF4N5O2에 대한 계산치 442.1];
HPLC 체류 시간 (방법 A): tR = 15.39분; (방법 B) tR = 10.53분.
실시예 62
2-((3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 30분 동안 가열함), 5.6 mg, 28% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (d, J=15.6 Hz, 2H), 9.24 (s, 1H), 8.79 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=13.6, 2.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J=5.5 Hz, 3H), 7.15 (t, J=9.3 Hz, 1H), 5.04 (q, J=8.5 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H);
LC/MS (ESI) m/e 438.1 [(M+H)+, C19H16F4N5O3에 대한 계산치 438.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.48분; (방법 B) tR = 3.70분.
실시예 63
2-((6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 B에 의해 제조하여 (100℃에서 1시간 동안 가열함), 10.3 mg, 15% 수율을 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 9.48 (s, 1H), 8.76 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.26 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.03 (q, J=8.5 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 457.0 [(M+H)+, C18H14F5N6O3에 대한 계산치 457.1];
HPLC 체류 시간 (방법 A): tR = 9.52분; (방법 B) tR = 9.86분.
실시예 64
N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 B에 의해 제조하여 (100℃에서 4시간 동안 가열함), 10 mg, 29% 수율을 수득하였다:
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.75 (br. s., 1H), 9.21 (s, 1H), 8.79 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.40 (br. s., 1H), 8.06 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.85 (q, J=7.9 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 459.0 [(M+H)+, C18H13F6N6O2에 대한 계산치 459.1];
HPLC 체류 시간 (방법 A): tR = 9.53분; (방법 B) tR = 9.72분.
실시예 65
2-((3-이소프로폭시프로필)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 60분 동안 가열함), 8.8 mg, 94% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (br. s., 1H), 9.50 (br. s., 1H), 8.61 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.68 (br. s., 1H), 7.45 - 7.10 (m, 2H), 5.11 - 5.03 (m, 2H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 4H), 1.80 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.06 (d, J=5.8 Hz, 6H);
LC/MS (ESI) m/e 414.1 [(M+H)+, C18H23N5O3F3에 대한 계산치 414.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.54분; (방법 B) tR = 3.83분.
실시예 66
2-((4-시아노페닐)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 B에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 12.2 mg, 46% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.91 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 3H), 7.80 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.58 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.28 (q, J=9.1 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 416.1 [(M+H)+, C18H13F3N7O2에 대한 계산치 416.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.59분; (방법 B) tR = 3.84분.
실시예 67
2-((4-클로로페닐)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 20분 동안 가열함), 6.3 mg, 33% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 9.89 (br. s., 1H), 9.35 (s, 1H), 8.84 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.9 Hz, 2H), 5.25 (q, J=8.9 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 425.1 [(M+H)+, C17H13ClF3N6O2에 대한 계산치 425.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.96분; (방법 B) tR = 4.25분.
실시예 68
N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)-2-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 C에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 19 mg, 20% 수율을 수득하였다:
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.99 (br. s., 1H), 9.93 (br. s., 1H), 9.77 (br. s., 2H), 8.93 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.79 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J=2.0 Hz, 2H), 7.96 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.88 (q, J=8.0 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 459.0 [(M+H)+, C18H13F6N6O2에 대한 계산치 459.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 16.52분; (방법 B) tR = 14.60분.
실시예 69
N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)-2-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 B에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 0.7 mg, 2% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 9.56 (s, 1H), 8.77 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.78 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.18 (q, J=8.5 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 475.1 [(M+H)+, C18H13F6N6O3에 대한 계산치 475.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 3.11분; (방법 B) tR = 4.34분.
실시예 70
2-((4-(디플루오로메톡시)페닐)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 B에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 17 mg, 62% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.82 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.16 (t, J=74.2 Hz, 1H), 5.24 (q, J=9.1 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 457.1 [(M+H)+, C18H14F5N6O3에 대한 계산치 457.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.83분; (방법 B) tR = 4.05분.
실시예 71
2-((4-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 B에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 4 mg, 14% 수율을 수득하였다:
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.96 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.78 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.27 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.30 (br. s., 1H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 5.00 (q, J=8.3 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 443.0 [(M+H)+, C17H12ClF4N6O2에 대한 계산치 443.1];
HPLC 체류 시간 (방법 A): tR = 15.40분; (방법 B) tR = 13.52분.
실시예 72
2-((4-클로로-2,5-디플루오로페닐)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 B에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 10.5 mg, 37% 수율을 수득하였다:
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.97 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.82 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.40 (dd, J=11.0, 7.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.43 (br. s., 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 5.05 (q, J=8.3 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 461.0 [(M+H)+, C17H11ClF5N6O2에 대한 계산치 461.0];
HPLC 체류 시간 (방법 A): tR = 17.63분; (방법 B) tR = 15.82분.
실시예 73
2-((6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 C에 의해 제조하여 (100℃에서 1시간 동안 가열함), 8.1 mg, 15% 수율을 황갈색 무정형 고체로서 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.84 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.62 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J=73.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.27 (q, J=9.0 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 458.0 [(M+H)+, C17H13F5N7O3에 대한 계산치 458.1];
HPLC 체류 시간 (방법 A): tR = 14.00분; (방법 B) tR = 12.77분.
실시예 74
2-((3-이소프로폭시프로필)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 60분 동안 가열함), 5.6 mg, 30% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (br. s., 1H), 9.50 (br. s., 1H), 8.70 (s, 1H), 8.62 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.73 (br. s., 1H), 7.22 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.22 (q, J=8.9 Hz, 2H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 4H), 1.81 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.07 (d, J=6.1 Hz, 6H);
LC/MS (ESI) m/e 415.1 [(M+H)+, C17H22F3N6O3에 대한 계산치 415.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.71분; (방법 B) tR = 4.01분.
실시예 75
2-(페닐아미노)-N-(4-(페닐아미노)피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드
실시예 76
2-(페닐아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드
NMP (0.4 mL) 중 2-클로로-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (24 mg, 0.072 mmol) 및 아닐린 (0.052 mL, 0.575 mmol)의 혼합물을 150℃에서 45분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (15 mL)가 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 물 (3 x 5 mL)로 세척하고, 농축시켰다. 생성물을 역상 HPLC (방법 C)에 의해 정제하여 2-(페닐아미노)-N-(4-(페닐아미노)피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (10.2 mg, 0.026 mmol, 37% 수율)를 황색 무정형 고체로서, 및 2-(페닐아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (15.4 mg, 0.039 mmol, 54% 수율)를 연황색 무정형 고체로서 수득하였다.
2-(페닐아미노)-N-(4-(페닐아미노)피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (실시예 75):
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.85 (br. s., 1H), 8.81 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.83 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 3H), 7.31 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H);
LC/MS (ESI) m/e 384.2 [(M+H)+, C21H18N7O에 대한 계산치 384.2];
HPLC 체류 시간 (방법 A): tR = 9.67분; (방법 B) tR = 10.11분.
2-(페닐아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (실시예 76):
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.82 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.73 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 5.27 (q, J=9.0 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 391.1 [(M+H)+, C17H14F3N6O2에 대한 계산치 391.1];
HPLC 체류 시간 (방법 A): tR = 14.27분; (방법 B) tR = 12.93분.
실시예 77
2-((4-메톡시페닐)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 60분 동안 가열함), 7.1 mg, 27% 수율을 황색 무정형 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.76 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.59 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.24 (q, J=9.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H);
LC/MS (ESI) m/e 421.2 [(M+H)+, C18H16F3N6O3에 대한 계산치 421.1];
HPLC 체류 시간 (방법 A): tR = 13.86분; (방법 B) tR = 12.62분.
실시예 78
2-아미노-N-(6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드 2-((4-메톡시페닐)아미노)-N-(4-((4-메톡시페닐)아미노)피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드
NMP (0.2 mL) 중 2-클로로-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (20 mg, 0.060 mmol) 및 4-메톡시아닐린 (59.1 mg, 0.480 mmol)의 혼합물을 150℃에서 45분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올을 사용하여 1.5 mL로 희석하고, 역상 HPLC (구배: 20분에 걸쳐 30-100% B, 이어서 100% B에서 5분 유지)에 의해 정제하여 2-아미노-N-(6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드 2-((4-메톡시페닐)아미노)-N-(4-((4-메톡시페닐)아미노)피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (15.1 mg, 56% 수율)를 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (br. s., 2H), 8.95 (br. s., 1H), 8.72 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.47 - 8.42 (m, 2H), 7.70 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.36 (d, J=4.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.68 (s, 3H);
LC/MS (ESI) m/e 444.3 [(M+H)+, C23H21N7O3에 대한 계산치 443.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.35분; (방법 B) tR = 3.55분.
실시예 79
N-(4-((시클로프로필메틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-(페닐아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
NMP (0.3 mL) 중 2-클로로-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (20 mg, 0.060 mmol) 및 아닐린 (0.022 mL, 0.240 mmol)의 혼합물을 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 시클로프로필메탄아미드 (0.104 mL, 1.199 mmol)를 첨가하고, 가열을 추가로 3.5시간 동안 계속하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성물을 역상 HPLC (방법 D)에 의해 정제하여 N-(4-((시클로프로필메틸)아미노)피리미딘-5-일)-2-(페닐아미노)피리미딘-4-카르복스아미드 (8.9 mg, 0.023 mmol, 38% 수율)를 연황색 무정형 고체로서 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 9.63 (br. s., 1H), 8.76 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 3H), 7.00 (t, J=7.3 Hz, 1H), 3.26 (t, J=6.3 Hz, 2H), 1.14 - 1.05 (m, 1H), 0.46 - 0.39 (m, 2H), 0.27 - 0.21 (m, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 362.2 [(M+H)+, C19H20N7O에 대한 계산치 362.2];
HPLC 체류 시간 (방법 A): tR = 9.36분; (방법 B) tR = 9.79분.
실시예 80
2-((6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)아미노)-N-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
파트 A. 4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-아민
4-클로로피리딘-3-아민 (150 mg, 1.167 mmol) 및 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (245 mg, 1.167 mmol)을 밀봉된 튜브에서 디옥산 (2.5 mL) 중에 현탁시켰다. 인산, 칼륨 염 (0.5 M 수성) (4.67 mL, 2.334 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 5분 동안 초음파처리하였다. 이어서, XPhos Pd G2 (36.7 mg, 0.047 mmol)를 첨가하고, 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액 (10 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 디클로로메탄 중 5% 메탄올 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 2% → 6% 메탄올; 40 g 칼럼)에 의해 정제하여 4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-아민 (85 mg, 0.482 mmol, 41% 수율)을 자주색 오일로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 8.02 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.98 (tt, J=2.9, 1.5 Hz, 1H), 4.33 (q, J=2.8 Hz, 2H), 3.96 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.83 (br. s., 2H), 2.46 - 2.38 (m, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 177.1 [(M+H)+, C10H13N2O에 대한 계산치 177.1].
파트 B. 4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-아민
에탄올 (4 mL) 중 4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-아민 (85 mg, 0.482 mmol)의 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (103 mg, 0.048 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 풍선 하에 두고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 혼합물을 농축시켜 4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-아민 (67 mg, 0.376 mmol, 78% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, CDCl=3) δ 8.08 (s, 1H), 8.06 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.14 (dt, J=11.1, 3.0 Hz, 2H), 3.68 (br. s., 2H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 4H);
LC/MS (ESI) m/e 179.1 [(M+H)+, C10H15N2O에 대한 계산치 179.1].
파트 C. 메틸 2-((6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-카르복실레이트
메틸 2-클로로피리미딘-4-카르복실레이트 (400 mg, 2.318 mmol), 6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-아민 (557 mg, 3.48 mmol), 탄산세슘 (1510 mg, 4.64 mmol) 및 디옥산 (10 mL)을 둥근 바닥 플라스크에서 합하였다. 혼합물을 초음파처리에 의해 질소 하에 5분 동안 탈기시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (106 mg, 0.116 mmol) 및 BrettPhos (124 mg, 0.232 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 질소 하에 두고, 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (15 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (15 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 30% → 50% 에틸 아세테이트; 90 g 칼럼)에 의해 정제하였다. 생성물은 여전히 미반응 6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-아민으로 오염되어 있었다. 생성물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20% → 50% 에틸 아세테이트; 90 g 칼럼)에 의해 재정제하여 메틸 2-((6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-카르복실레이트 (136 mg, 0.459 mmol, 20% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.78 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.72 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.66 (t, J=73.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H);
LC/MS (ESI) m/e 297.0 [(M+H)+, C12H11F2N4O3에 대한 계산치 297.1].
파트 D. 2-((6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-카르복실산
EtOH (5 mL) 중 메틸 2-((6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-카르복실레이트 (130 mg, 0.439 mmol)의 용액에 5 N 수산화나트륨 (0.75 mL, 3.75 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 물 (1 mL)에 녹이고, pH를 진한 HCl의 적가에 의해 pH = 3으로 조정하였다. 혼합물을 물 (5 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-((6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-카르복실산 (100 mg, 0.354 mmol, 81% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.76 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.75 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J=73.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J=9.0 Hz, 1H);
LC/MS (ESI) m/e 283.0 [(M+H)+, C11H9F2N4O3에 대한 계산치 283.1].
파트 E. 2-((6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)아미노)-N-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
DMF (0.8 mL) 중 2-((6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-카르복실산 (20 mg, 0.071 mmol) 및 4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-아민 (12.63 mg, 0.071 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.062 mL, 0.354 mmol)에 이어서 HATU (40.4 mg, 0.106 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 생성물을 역상 HPLC (방법 B, 구배: 20분에 걸쳐 10-100% B, 이어서 100% B에서 4분 유지)에 의해 정제하여 2-((6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)아미노)-N-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (14.7 mg, 45% 수율)를 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.81 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.71 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.47 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J=73.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.90 (dd, J=10.5, 2.6 Hz, 2H), 3.30 (td, J=11.2, 2.9 Hz, 2H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 4H);
LC/MS (ESI) m/e 443.1 [(M+H)+, C21H21F2N6O3에 대한 계산치 443.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.36분; (방법 B) tR = 3.50분.
실시예 81
2-((6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)아미노)-N-(4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
파트 A. 4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-아민
디클로로에탄 (25 mL) 중 3-아미노이소니코틴알데히드 (515 mg, 4.22 mmol) 및 피롤리딘 (0.693 mL, 8.43 mmol)의 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (1788 mg, 8.43 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (25 mL)이 들은 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 층을 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 5% → 20% 메탄올; 90g 칼럼)에 의해 정제하여 4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-아민 (472 mg, 2.66 mmol, 63% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다:
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.93 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 5.30 (br. s., 2H), 3.67 (s, 2H), 2.58 - 2.46 (m, 4H), 1.81 (dt, J=6.9, 3.3 Hz, 4H);
LC/MS (ESI) m/e 178.2 [(M+H)+, C10H16N3에 대한 계산치 178.1].
파트 B. 2-((6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)아미노)-N-(4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
DMF (0.8 mL) 중 2-((6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-카르복실산 (20 mg, 0.071 mmol) (이전 실시예에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-아민 (18.84 mg, 0.106 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.062 mL, 0.354 mmol)에 이어서 HATU (40.4 mg, 0.106 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 생성물을 역상 HPLC (방법 B, 구배: 12분에 걸쳐 40-80% B, 이어서 100% B에서 5분 유지)에 의해 정제하여 2-((6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)아미노)-N-(4-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (15.1 mg, 44% 수율)를 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.80 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.60 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.66 (t, J=73.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.32 (br. s., 4H), 1.51 (br. s., 4H);
LC/MS (ESI) m/e 442.1 [(M+H)+, C21H22F2N7O2에 대한 계산치 442.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.58분; (방법 B) tR = 3.94분.
실시예 82
2-((6-시아노피리딘-3-일)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 C에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 1.2 mg, 5% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1 H), 9.98 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H), 9.13 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 8.94 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.43 (d, J=5.49 Hz, 1 H), 8.35 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=5.49 Hz, 1 H), 5.14 (q, J=8.75 Hz, 2 H);
MS (ESI) (m/z): 416.4 (M+H)+;
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.30분; (방법 B) tR = 3.41분.
실시예 83
2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 C에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 4.8 mg, 20% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (d, J=9.16 Hz, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 8.92 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 8.83 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=5.80 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J=8.24, 2.44 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=15.11, 5.34 Hz, 2 H), 7.25 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 5.26 (q, J=8.75 Hz, 2 H), 2.45 (s, 3 H);
MS (ESI) (m/z): 405.0 (M+H)+;
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.09분; (방법 B) tR = 3.46분.
실시예 84
2-((6-플루오로피리딘-3-일)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 C에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 7.4 mg, 29% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1 H), 9.96 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 8.85 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.40 (d, J=5.80 Hz, 1 H), 8.15 - 8.26 (m, 1 H), 7.52 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=5.80 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=8.85, 3.05 Hz, 1 H), 5.15 (q, J=8.54 Hz, 2 H);
MS (ESI) (m/z): 409.1 (M+H)+;
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.27분; (방법 B) tR = 3.51분.
실시예 85
2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 1.5시간 동안 가열함), 23.7 mg, 96% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (br. s., 1 H), 9.41 (br. s., 1 H), 8.62 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=5.80 Hz, 1 H), 7.65 (br. s., 1 H), 7.40 (d, J=5.49 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 5.00 - 5.18 (m, 2 H), 3.99 (dt, J=8.39, 4.04 Hz, 1 H), 3.90 (d, J=10.68 Hz, 1 H), 3.64 - 3.80 (m, 1 H), 3.36 - 3.41 (m, 1 H), 3.13 - 3.25 (m, 1 H), 1.93 - 2.04 (m, 1 H), 1.76 (d, J=11.29 Hz, 1 H), 1.51 - 1.68 (m, 2 H);
MS (ESI) (m/z): 398.2 (M+H)+;
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.36분; (방법 B) tR = 3.62분.
실시예 86
2-((6-플루오로피리딘-3-일)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 C에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 6.5 mg, 26% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1 H), 10.01 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 8.77 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.56 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.07 - 8.17 (m, 1 H), 7.51 - 7.56 (m, 2 H), 7.48 (d, J=5.19 Hz, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 3 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 6.96 (dd, J=8.85, 3.05 Hz, 1 H);
MS (ESI) (m/z): 387.2 (M+H)+;
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.36분; (방법 B) tR = 3.61분.
실시예 87
2-((6-아세트아미도피리딘-3-일)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 C에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 8.0 mg, 29% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1 H), 9.98 (s, 1 H), 9.91 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.74 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 7.88 - 7.99 (m, 2 H), 7.52 (d, J=7.32 Hz, 2 H), 7.47 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 4 H), 2.11 (s, 3 H);
MS (ESI) (m/z): 426.5 (M+H)+;
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.95분; (방법 B) tR = 3.22분.
실시예 88
N-(4-페닐피리딘-3-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 1.5시간 동안 가열함), 20 mg, 82% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (br. s., 1 H), 9.26 (br. s., 1 H), 8.54 (dd, J=14.34, 4.88 Hz, 2 H), 7.48 - 7.63 (m, 6H), 7.46 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.17 (br. s., 1 H), 3.76 (br. s., 2 H), 3.59 (br. s., 1 H), 3.18 (d, J=5.19 Hz, 2 H), 1.63 (br. s., 2 H), 1.40 (br. s., 2 H);
MS (ESI) (m/z): 376.2 (M+H)+;
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.22분; (방법 B) tR = 3.51분.
실시예 89
2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 C에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 1.1 mg, 4% 수율을 수득하였다:
MS (ESI) (m/z): 383.3(M+H)+;
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.23분; (방법 B) tR = 3.63분.
실시예 90
2-((1-에틸-1H-피라졸-5-일)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 C에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 5.6 mg, 23% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (br. s., 1 H), 9.65 (br. s., 1 H), 9.10 (s, 1 H), 8.74 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 5 H), 7.45 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 4.01 (q, J=7.32 Hz, 2 H), 1.26 (t, J=7.17 Hz, 3 H);
MS (ESI) (m/z): 386.1(M+H)+;
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.10분; (방법 B) tR = 3.39분.
실시예 91
N-(4-페닐피리딘-3-일)-2-((5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-4-일)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 C에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 6.2 mg, 22% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.66 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.37 - 7.47 (m, 6 H), 7.31 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 2.76 (br. s., 2 H), 2.59 (br. s., 2 H), 1.72 (br. s., 4 H);
MS (ESI) (m/z): 423.3 (M+H)+;
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.53분; (방법 B) tR = 3.81분.
실시예 92
2-(((3S,4R)-4-에톡시테트라히드로푸란-3-일)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 C에 의해 제조하여 (100℃에서 1.5시간 동안 가열함), 6.6 mg, 25% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1 H), 9.29 (br. s., 1 H), 8.58 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.91 (br. s., 1 H), 7.43 - 7.60 (m, 6 H), 7.20 (d, J=4.27 Hz, 1 H), 4.09 (br. s., 1 H), 3.97 (br. s., 1 H), 3.86 - 3.93 (m, 1 H), 3.71 (br. s., 1 H), 3.62 (d, J=9.46 Hz, 1 H), 3.37 - 3.49 (m, 3 H), 1.10 (t, J=6.87 Hz, 3 H);
MS (ESI) (m/z): 406.6 (M+H)+;
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.38분; (방법 B) tR = 3.52분.
실시예 93
2-((6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 C에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 4.8 mg, 18% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (br. s., 1 H), 9.47 (br. s., 1 H), 9.08 (s, 1 H), 8.66 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=6.71 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.35 - 7.44 (m, 3 H), 7.27 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 6.44 (d, J=7.32 Hz, 1 H), 3.01 (s, 6 H);
MS (ESI) (m/z): 412 (M+H)+;
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.44분; (방법 B) tR = 3.66분.
실시예 94
N-(4-페닐피리딘-3-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 1.5시간 동안 가열함), 24 mg, 96% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (br. s., 1 H), 9.29 (br. s., 1 H), 8.47 - 8.59 (m, 2 H), 7.49 - 7.62 (m, 6 H), 7.45 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.15 (br. s., 1 H), 3.72 (d, J=10.68 Hz, 3 H), 3.33 (br. s., 1 H), 3.15 (br. s., 1 H), 1.81 (br. s., 1 H), 1.68 (br. s., 1 H), 1.49 (br. s., 2 H);
MS (ESI) (m/z): 376.5 (M+H)+;
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.36분; (방법 B) tR = 3.62분.
실시예 95
2-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 C에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 4.9 mg, 19% 수율을 수득하였다:
MS (ESI) (m/z): 389.5(M+H)+;
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.30분; (방법 B) tR = 3.46분.
실시예 96
2-((6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 C에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 24 mg, 83% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1 H), 9.74 (br. s., 1 H), 9.08 (s, 1 H), 8.71 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=9.16 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=7.32 Hz, 2 H), 7.47 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 2 H), 7.30 - 7.35 (m, 2 H), 6.62 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 4.33 (t, J=5.95 Hz, 2 H), 2.63 (t, J=5.95 Hz, 2 H), 2.22 (s, 6 H);
MS (ESI) (m/z): 456.4 (M+H)+;
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.87분; (방법 B) tR = 3.28분.
실시예 97
2-((3-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 C에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 9.4 mg, 36% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1 H), 9.52 (br. s., 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8.71 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.40 - 7.53 (m, 6 H), 7.36 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 5.90 (s, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 1.73 - 1.83 (m, 1 H), 0.75 - 0.86 (m, 2 H), 0.57 - 0.63 (m, 2 H);
MS (ESI) (m/z): 412.3 (M+H)+;
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.33분; (방법 B) tR = 3.60분.
실시예 98
2-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 C에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 8.7 mg, 36% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (br. s., 1 H), 9.85 (br. s., 1 H), 9.16 (s, 1 H), 8.70 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.42 - 7.59 (m, 7 H), 7.39 (s, 1 H), 7.34 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H);
MS (ESI) (m/z): 372.3 (M+H)+;
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.13분; (방법 B) tR = 3.30분.
실시예 99
2-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 C에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 3.0 mg, 13% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (br. s., 1 H), 9.97 (br. s., 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.75 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=5.19 Hz, 1 H), 7.91 (br. s., 1 H), 7.56 (d, J=7.02 Hz, 2 H), 7.51 (d, J=5.19 Hz, 1 H), 7.34 - 7.45 (m, 4 H), 3.94 (s, 3 H);
MS (ESI) (m/z): 373.1 (M+H)+;
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.90분; (방법 B) tR = 3.10분.
실시예 100
2-((6-(이소부틸아미노)피리딘-3-일)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 C에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 15 mg, 48% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 8.63 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=5.19 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.50 (d, J=7.32 Hz, 8 H), 7.24 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 6.33 - 6.43 (m, 2 H), 3.06 (t, J=6.41 Hz, 2 H), 1.83 - 1.90 (m, 1 H), 0.92 (d, J=6.41 Hz, 6 H);
MS (ESI) (m/z): 440.6 (M+H)+;
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.57분; (방법 B) tR = 3.86분.
실시예 101
2-((1,2,3-티아디아졸-5-일)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 C에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 4.4 mg, 18% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 8.84 (d, J=5.19 Hz, 1 H), 8.56 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.31 (br. s., 1 H), 7.76 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.44 - 7.62 (m, 7 H);
MS (ESI) (m/z): 376.2 (M+H)+;
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.08분; (방법 B) tR = 3.26분.
실시예 102
2-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 C에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 3.3 mg, 14% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (br. s., 1 H), 9.71 (br. s., 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.69 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 8.56 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=7.32 Hz, 2 H), 7.49 (d, J=5.19 Hz, 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 3 H), 7.38 (s, 1 H), 7.27 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.00 (br. s., 1 H), 3.56 (br. s., 3 H);
MS (ESI) (m/z): 372.3 (M+H)+;
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.03분; (방법 B) tR = 3.20분.
실시예 103
N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 C에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 10 mg, 39% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1 H), 10.02 (s, 1 H), 9.02 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 8.81 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 8.80 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.58 (t, J=1.68 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=1.22 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=8.39, 2.59 Hz, 1 H), 7.66 (td, J=7.86, 1.68 Hz, 1 H), 7.51 - 7.57 (m, 1 H), 7.37 - 7.45 (m, 3 H), 7.25 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 2.44 (s, 3 H);
MS (ESI) (m/z): 401.3 (M+H)+;
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.55분; (방법 B) tR = 3.94분.
실시예 104
N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-((6-플루오로피리딘-3-일)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 C에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 7.5 mg, 31% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1 H), 10.19 (s, 1 H), 9.02 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 8.82 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.58 (t, J=1.53 Hz, 1 H), 8.50 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 8.38 - 8.45 (m, 1 H), 7.65 (td, J=7.78, 1.83 Hz, 1 H), 7.50 - 7.57 (m, 1 H), 7.46 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H), 7.21 (dd, J=8.85, 3.36 Hz, 1 H);
MS (ESI) (m/z): 405.1 (M+H)+;
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.61분; (방법 B) tR = 3.95분.
실시예 105
2-((6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)아미노)-N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 C에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 4.3 mg, 15% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1 H), 10.14 (s, 1 H), 9.02 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 8.81 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.68 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 8.58 (t, J=1.68 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 8.35 (dd, J=8.85, 2.75 Hz, 1 H), 7.61 - 7.71 (m, 2 H), 7.51 - 7.57 (m, 1 H), 7.37 - 7.46 (m, 3 H), 7.14 (d, J=8.85 Hz, 1 H);
MS (ESI) (m/z): 453.4 (M+H)+;
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.97분; (방법 B) tR = 4.11분.
실시예 106
2-(이소퀴놀린-6-일아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 D (110℃에서 18시간 동안 가열함)에 의해 제조하여 0.6 mg, 1.2% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 9.41 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.87 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.37 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.81 (q, J=8.2 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 441.1 [(M+H)+, C21H16F3N6O2 계산치, 441.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.32분.
실시예 107
2-(퀴놀린-7-일아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 D (110℃에서 18시간 동안 가열함)에 의해 제조하여 0.7 mg, 3.3% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 9.41 (s, 1H), 8.85 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.77 (dd, J=4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.64 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.2, 4.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.80 (q, J=8.2 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 441.1 [(M+H)+, C21H16F3N6O2 계산치, 441.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.31분.
실시예 108
2-((1-(2,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 2시간 동안 가열함), 0.5 mg, 3.2% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 9.46 (br. s., 1H), 8.76 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.48 (br. s., 1H), 8.36 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.09 (br. s., 1H), 7.70 (ddd, J=9.2, 6.2, 3.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 5.00 - 4.92 (m, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 492.1 [(M+H)+, C21H15F5N7O2 계산치, 492.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.69분.
실시예 109
N- (6-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시) 피리딘-3-일)-2-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노) 피리미딘-4-카르복스아미드
방법 D (110℃에서 18시간 동안 가열함)에 의해 제조하여 1.1 mg, 7.2% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (br. s., 1H), 9.88 (br. s., 1H), 8.88 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.53 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.07 (q, J=8.7 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 476.1 [(M+H)+, C19H13F7N5O2 계산치, 476.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 3.20분.
실시예 110
2-((4-클로로페닐)아미노)-N-(6-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 D (110℃에서 18시간 동안 가열함)에 의해 제조하여 0.9 mg, 7.4% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.82 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 5.09 (q, J=8.4 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 442.3 [(M+H)+, C18H13F4Cl1N5O2 계산치, 442.8];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 3.00분.
실시예 111
N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 D (110℃에서 18시간 동안 가열함)에 의해 제조하여 5.9 mg, 34% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.97 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.42 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.05 (q, J=8.5 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 459.2 [(M+H)+, C18H13F6N6O2 계산치, 459.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.74분.
실시예 112
2-(나프탈렌-1-일아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 1.5시간 동안 가열함), 1.0 mg, 6% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.74 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 1H), 7.83 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 3H), 7.42 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.92 (q, J=8.7 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 440.2 [(M+H)+, C22H17F3N5O2 계산치, 440.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.77분.
실시예 113
2-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 D (110℃에서 18시간 동안 가열함)에 의해 제조하여 11.3 mg, 83% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (br. s., 1H), 9.50 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.75 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.47 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=5.8 Hz, 2H), 7.23 (t, J=8.1 Hz, 2H), 4.98 (q, J=8.5 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 426.1 [(M+H)+, C18H13F5N5O2 계산치, 426.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.40분.
실시예 114
2-(피리딘-2-일아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 2시간 동안 가열함), 10.4 mg, 63% 수율을 수득하였다:
LC/MS (ESI) m/e 391.1 [(M+H)+, C17H14F3N6O2 계산치, 391.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.23분.
실시예 115
2-(나프탈렌-2-일아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 0.5시간 동안 가열함), 2.6 mg, 20% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.87 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 4H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 4.89 (q, J=8.5 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 440.2 [(M+H)+, C22H17F3N5O2 계산치, 440.4];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.88분.
실시예 116
2-(시클로펜틸아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 0.5시간 동안 가열함), 8.6 mg, 76% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (br. s., 1H), 9.51 (br. s., 1H), 8.59 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.77 (br. s., 1H), 7.37 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.08 (q, J=8.7 Hz, 2H), 4.31 (d, J=5.8 Hz, 1H), 1.97 (d, J=6.1 Hz, 2H), 1.72 (br. s., 2H), 1.56 (br. s., 4H);
LC/MS (ESI) m/e 382.1 [(M+H)+, C17H19F3N5O2 계산치, 382.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.62분.
실시예 117
2-(시클로헥실아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 0.5시간 동안 가열함), 10.6 mg, 90% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 9.41 (br. s., 1H), 8.59 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.59 (br. s., 1H), 7.39 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.08 (q, J=8.5 Hz, 2H), 3.85 (br. s., 1H), 1.90 (br. s., 2H), 1.77 - 1.70 (m, 2H), 1.60 (d, J=11.6 Hz, 1H), 1.41 - 1.28 (m, 4H), 1.21 (br. s., 1H);
LC/MS (ESI) m/e 396.2 [(M+H)+, C18H21F3N5O2 계산치, 396.4];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.81분.
실시예 118
2-((시클로프로필메틸)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 0.5시간 동안 가열함), 8.8 mg, 70% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (br. s., 1H), 9.50 (br. s., 1H), 8.61 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.79 (br. s., 1H), 7.36 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.07 (q, J=8.5 Hz, 2H), 3.25 (t, J=6.3 Hz, 2H), 1.17 - 1.06 (m, 1H), 0.51 - 0.43 (m, 2H), 0.25 (d, J=4.9 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 368.1 [(M+H)+, C16H17F3N5O2 계산치, 368.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.42분.
실시예 119
2-(시클로부틸아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (110℃에서 1.5시간 동안 가열함), 6.0 mg, 53% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (br. s., 1H), 9.52 (br. s., 1H), 8.60 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.04 (br. s., 1H), 7.37 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.11 (q, J=8.5 Hz, 2H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 368.1 [(M+H)+, C16H17F3N5O2 계산치, 368.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.43분.
실시예 120
2-(이소프로필아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (100℃에서 1.5시간 동안 가열함), 6.2 mg, 56% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (br. s., 1H), 9.54 (br. s., 1H), 8.60 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.63 (br. s., 1H), 7.35 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.08 (q, J=8.9 Hz, 2H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.4 Hz, 6H);
LC/MS (ESI) m/e 356.1 [(M+H)+, C15H17F3N5O2 계산치, 356.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.49분.
실시예 121
2-((4-(tert-부틸)시클로헥실)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 2시간 동안 가열함), 2.5 mg, 24% 수율을 수득하였다:
LC/MS (ESI) m/e 452.2 [(M+H)+, C22H29F3N5O2 계산치, 452.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 3.45분.
실시예 122
2-((1S,4S)-4-(tert-부틸)시클로헥실)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 2시간 동안 가열함), 2.0 mg, 19% 수율을 수득하였다:
LC/MS (ESI) m/e 452.3 [(M+H)+, C22H29F3N5O2 계산치, 452.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 3.52분.
실시예 123
2-(에틸아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (100℃에서 1.5시간 동안 가열함), 4.1 mg, 38% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (br. s., 1H), 9.54 (br. s., 1H), 8.61 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.73 (br. s., 1H), 7.35 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.08 (q, J=8.7 Hz, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 1.19 (t, J=7.2 Hz, 3H);
LC/MS (ESI) m/e 342.1 [(M+H)+, C14H15F3N5O2 계산치, 342.3];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.35분.
실시예 124
2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 1.5시간 동안 가열함), 2.9 mg, 25% 수율을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 8.62 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.10 (q, J=8.7 Hz, 2H), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 3.90 (d, J=11.6 Hz, 2H), 3.43 (t, J=10.4 Hz, 2H), 1.86 (d, J=10.1 Hz, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 398.1 [(M+H)+, C17H19F3N5O2 계산치, 398.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.04분.
실시예 125
2-((3-메틸부탄-2-일)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 1시간 동안 가열함), 5 mg, 62% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 9.52 (br. s., 1H), 8.59 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.55 (br. s., 1H), 7.36 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.12 - 5.02 (m, 2H), 3.95 (dt, J=8.9, 6.7 Hz, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.92 (dd, J=6.6, 5.6 Hz, 6H);
LC/MS (ESI) m/e 384.1 [(M+H)+, C17H21F3N5O2 계산치, 384.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.70분.
실시예 126
2-((3,3-디메틸부탄-2-일)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 1시간 동안 가열함), 7.6 mg, 72% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (br. s., 1H), 9.45 (br. s., 1H), 8.59 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.19 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.07 (qd, J=8.7, 2.6 Hz, 2H), 4.05 (dd, J=9.6, 6.9 Hz, 1H), 1.12 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H);
LC/MS (ESI) m/e 398.2 [(M+H)+, C18H23F3N5O2 계산치, 398.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.85분.
실시예 127
2-(시클로부틸아미노)-N-(6-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (110℃에서 0.5시간 동안 가열함), 3.2 mg, 67% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (br. s., 1H), 9.08 (br. s., 1H), 8.60 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.05 (br. s., 1H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.14 (q, J=8.6 Hz, 2H), 4.55 - 4.43 (m, 1H), 2.31 (d, J=8.5 Hz, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 2H), 1.78 - 1.64 (m, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 386.4 [(M+H)+, C16H16F4N5O2 계산치, 386.3];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.53분.
실시예 128
2-(벤질아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (110℃에서 1.5시간 동안 가열함), 8.2 mg, 63% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (br. s., 1H), 9.42 (br. s., 1H), 8.64 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.22 (br. s., 1H), 7.40 - 7.28 (m, 5H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 5.09 - 4.97 (m, 2H), 4.62 (d, J=6.4 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 404.1 [(M+H)+, C19H17F3N5O2 계산치, 404.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.54분.
실시예 129
2-((2-플루오로벤질)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (110℃에서 1.5시간 동안 가열함), 16.4 mg, 81% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (br. s., 1H), 9.43 (br. s., 1H), 8.65 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.16 (br. s., 1H), 7.41 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 5.08 - 4.93 (m, J=7.6 Hz, 2H), 4.68 (d, J=6.1 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 422.1 [(M+H)+, C19H16F4N5O2 계산치, 422.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.55분.
실시예 130
2-(시클로프로필아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 0.5시간 동안 가열함), 7.0 mg, 76% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (br. s., 1H), 9.52 (br. s., 1H), 8.62 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.93 (br. s., 1H), 7.37 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.08 (q, J=8.7 Hz, 2H), 2.85 (dd, J=7.0, 3.4 Hz, 1H), 0.79 - 0.68 (m, 2H), 0.62 - 0.50 (m, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 354.1 [(M+H)+, C15H15F3N5O2 계산치, 354.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.20분.
실시예 131
2-((4-플루오로벤질)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (110℃에서 1.5시간 동안 가열함), 9.6 mg, 78% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (br. s., 1H), 9.42 (br. s., 1H), 8.64 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.22 (br. s., 1H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.27 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.9 Hz, 2H), 5.03 (q, J=8.4 Hz, 2H), 4.60 (d, J=6.1 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 422.1 [(M+H)+, C19H16F4N5O2 계산치, 422.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.57분.
실시예 132
2-((벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (110℃에서 1.5시간 동안 가열함), 9.3 mg, 76% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (br. s., 1H), 9.42 (br. s., 1H), 8.63 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.14 (br. s., 1H), 7.36 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J=4.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.85 (s, 2H), 5.97 (s, 2H), 5.05 (q, J=8.6 Hz, 2H), 4.52 (d, J=6.1 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 448.0 [(M+H)+, C20H17F3N5O4 계산치, 448.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.48분.
실시예 133
2-((2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (80℃에서 3시간 동안 가열함), 3.9 mg, 24% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 9.51 (br. s., 1H), 8.64 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.00 (br. s., 1H), 7.37 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.10 (q, J=8.7 Hz, 2H), 4.29 (br. s., 1H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 1.76 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 2H), 1.07 (d, J=6.1 Hz, 6H);
LC/MS (ESI) m/e 426.2 [(M+H)+, C19H23F3N5O3 계산치, 426.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.30분.
실시예 134
N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-((4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 2시간 동안 가열함), 6.4 mg, 47% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (br. s., 1H), 9.38 (br. s., 1H), 8.66 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.33 (br. s., 1H), 7.70 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.39 - 7.25 (m, 2H), 5.01 (m, 2H), 4.72 (d, J=6.1 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 472.1 [(M+H)+, C20H16F6N5O2 계산치, 472.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.81분.
실시예 135
2-(메틸아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (80℃에서 1.5시간 동안 가열함), 1.0 mg, 7% 수율을 수득하였다:
LC/MS (ESI) m/e 328.1 [(M+H)+, C13H13F3N5O2 계산치, 328.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.98분.
실시예 136
N-(6-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-(이소프로필아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (110℃에서 0.5시간 동안 가열함), 4.6 mg, 83% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (br. s., 1H), 9.11 (br. s., 1H), 8.60 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.64 (br. s., 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.12 (q, J=8.7 Hz, 2H), 4.19 (dd, J=13.6, 6.6 Hz, 1H), 1.20 (d, J=6.7 Hz, 6H);
LC/MS (ESI) m/e 374.1 [(M+H)+, C15H16F4N5O2 계산치, 374.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.62분.
실시예 137
N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-((2-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 2시간 동안 가열함), 2 mg, 17% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (br. s., 1H), 9.36 (br. s., 1H), 8.67 (br. s., 1H), 8.38 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.22 (br. s., 1H), 7.75 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.58 (br. s., 1H), 7.49 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.32 (br. s., 2H), 5.04 - 4.87 (m, 2H), 4.81 (d, J=5.5 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 472.1 [(M+H)+, C20H16F6N5O2 계산치, 472.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.80분.
실시예 138
2-((1-페닐에틸)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 1시간 동안 가열함), 6.9 mg, 68% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (br. s., 1H), 9.40 (br. s., 1H), 8.60 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.28 (br. s., 1H), 7.45 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 5.25 (t, J=7.5 Hz, 1H), 5.19 - 5.04 (m, 2H), 1.52 (d, J=7.0 Hz, 3H);
LC/MS (ESI) m/e 418.1 [(M+H)+, C20H19F3N5O2 계산치, 418.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.64분.
실시예 139
N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 2시간 동안 가열함), 6.3 mg, 51% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (br. s., 1H), 9.40 (br. s., 1H), 8.60 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.28 (br. s., 1H), 7.45 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 5.25 (t, J=7.5 Hz, 1H), 5.19 - 5.04 (m, 2H), 1.52 (d, J=7.0 Hz, 3H);
LC/MS (ESI) m/e 418.1 [(M+H)+, C20H19F3N5O2 계산치, 418.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.64분.
실시예 140
2-((3-플루오로벤질)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (110℃에서 1.5시간 동안 가열함), 8.2 mg, 66% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (br. s., 1H), 9.39 (br. s., 1H), 8.65 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.0 Hz, 3H), 7.28 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 5.03 (q, J=8.3 Hz, 2H), 4.65 (d, J=6.1 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 422.1 [(M+H)+, C19H16F4N5O2 계산치, 422.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.56분.
실시예 141
N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (100℃에서 1.5시간 동안 가열함), 3.3 mg, 20% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (br. s., 1H), 9.32 (br. s., 1H), 8.72 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.40 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.32 (br. s., 1H), 7.40 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.05 (q, J=8.7 Hz, 2H), 4.32 - 4.22 (m, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 396.1 [(M+H)+, C14H12F6N5O2 계산치, 396.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.42분.
실시예 142
2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 1.5시간 동안 가열함), 9.9 mg, 76% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 8.60 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.09 (q, J=8.4 Hz, 2H), 3.82 (br. s., 1H), 2.78 - 2.69 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 3H), 1.68 - 1.53 (m, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 411.1 [(M+H)+, C18H22F3N6O2 계산치, 411.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.50분.
실시예 143
2-((1-(아다만탄-1-일)에틸)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 1시간 동안 가열함), 12.0 mg, 74% 수율을 수득하였다:
LC/MS (ESI) m/e 476.3 [(M+H)+, C24H29F3N5O2 계산치, 476.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 3.52분.
실시예 144
2-((3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 2시간 동안 가열함), 7.1 mg, 49% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (br. s., 1H), 9.32 (br. s., 1H), 8.67 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J=5.8 Hz, 2H), 8.06 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.35 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.07 - 4.97 (m, 2H), 4.82 (d, J=6.1 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 540.1 [(M+H)+, C21H15F9N5O2 계산치, 540.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 3.03분.
실시예 145
2-((1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 2시간 동안 가열함), 31.9 mg, 85% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.05 - 9.67 (m, 1H), 9.08 (br. s., 1H), 8.61 (br. s., 1H), 8.41 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.12 - 4.96 (m, 2H), 4.18 (br. s., 1H), 2.20 (s, 3H), 1.89 (s, 1H), 1.80 (d, J=9.5 Hz, 2H), 1.39 (br. s., 2H), 1.13 - 1.02 (m, 12H);
LC/MS (ESI) m/e 467.3 [(M+H)+, C22H30F3N6O2 계산치, 467.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.69분.
실시예 146
2-((1-(3,5-디플루오로페닐)에틸)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 1시간 동안 가열함), 7.5 mg, 66% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (br. s., 1H), 9.31 (br. s., 1H), 8.63 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.41 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.31 (br. s., 1H), 7.39 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 5.29 (br. s., 1H), 5.19 - 4.99 (m, 2H), 1.51 (d, J=7.0 Hz, 3H);
LC/MS (ESI) m/e 454.1 [(M+H)+, C20H17F5N5O2 계산치, 454.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.73분.
실시예 147
2-((시클로프로필메틸)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 20분 동안 가열함), 4.0 mg, 59% 수율을 수득하였다:
LC/MS (ESI) m/e 346.2 [(M+H)+, C20H20N5O1 계산치, 346.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.59분.
실시예 148
2-(시클로펜틸아미노)-N-(4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 0.5시간 동안 가열함), 6.2 mg, 94% 수율을 수득하였다:
LC/MS (ESI) m/e 378.1 [(M+H)+, C21H21F1N5O1 계산치, 378.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.80분.
실시예 149
N-(4-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-(나프탈렌-2-일아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 40분 동안 가열함), 6.3 mg, 36% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 9.99 (br. s., 1H), 9.08 (s, 1H), 8.80 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 3H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.37 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.07 (t, J=8.9 Hz, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 1H);
LC/MS (ESI) m/e 454.2 [(M+H)+, C26H18F2N5O1 계산치, 454.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 3.02분.
실시예 150
2-(시클로헥실아미노)-N-(4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 0.5시간 동안 가열함), 10.5 mg, 90% 수율을 수득하였다:
LC/MS (ESI) m/e 392.2 [(M+H)+, C22H23F1N5O1 계산치, 392.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.95분.
실시예 151
N-(4-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-(페닐아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 40분 동안 가열함), 6.3 mg, 36% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.87 - 9.82 (m, 2H), 9.06 (s, 1H), 8.74 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 3H), 7.49 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.23 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.01 (t, J=7.3 Hz, 1H);
LC/MS (ESI) m/e 404.2 [(M+H)+, C22H16F2N5O1 계산치, 404.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.69분.
실시예 152
N-(4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-(이소프로필아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (110℃에서 1.5시간 동안 가열함), 3.0 mg, 23% 수율을 수득하였다:
LC/MS (ESI) m/e 352.1 [(M+H)+, C19H19F1N5O1 계산치, 352.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.55분.
실시예 153
2-(시클로프로필아미노)-N-(4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 0.5시간 동안 가열함), 9.4 mg, 99% 수율을 수득하였다:
LC/MS (ESI) m/e 350.1 [(M+H)+, C19H17F1N5O1 계산치, 350.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.43분.
실시예 154
N-(4-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-(나프탈렌-2-일아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 1시간 동안 가열함), 4.6 mg, 26% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.79 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 3H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.36 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 436.2 [(M+H)+, C26H19F1N5O1 계산치, 436.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.97분.
실시예 155
2-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-N-(4-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 40분 동안 가열함), 2.3 mg, 19% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (br. s., 1H), 9.45 (br. s., 1H), 9.08 (s, 1H), 8.77 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.55 (br. s., 1H), 7.63 (br. s., 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.47 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.14 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J=8.4 Hz, 1H);
LC/MS (ESI) m/e 440.2 [(M+H)+, C22H14F4N5O1 계산치, 440.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.83분.
실시예 156
2-(시클로헥실아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 40분 동안 가열함), 12.5 mg, 85% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (br. s., 1H), 9.31 (br. s., 1H), 8.53 (t, J=4.3 Hz, 2H), 7.63 - 7.40 (m, 8H), 7.13 (br. s., 1H), 1.77 - 1.50 (m, 5H), 1.13 (br. s., 5H);
LC/MS (ESI) m/e 374.2 [(M+H)+, C22H24N5O1 계산치, 374.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.96분.
실시예 157
2-((3,3-디메틸부탄-2-일)아미노)-N-(4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 1시간 동안 가열함), 10.8 mg, 79% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (br. s., 1H), 9.37 (br. s., 1H), 8.52 (dd, J=7.2, 5.0 Hz, 2H), 7.66 (br. s., 2H), 7.44 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J=8.9 Hz, 3H), 7.12 (br. s., 1H), 3.55 (br. s., 1H), 1.00 (br. s., 3H), 0.75 (br. s., 9H);
LC/MS (ESI) m/e 394.2 [(M+H)+, C22H25N5O1 계산치, 394.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 3.01분.
실시예 158
N-(4-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-(메틸아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (80℃에서 1.5시간 동안 가열함), 2.1 mg, 19% 수율을 수득하였다:
LC/MS (ESI) m/e 342.1 [(M+H)+, C17H14F2N5O1 계산치, 342.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.19분.
실시예 159
2-((1-(2,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 1시간 동안 가열함), 0.8 mg, 5% 수율을 수득하였다:
LC/MS (ESI) m/e 470.2 [(M+H)+, C25H18F2N7O1 계산치, 470.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.78분.
실시예 160
2-((4-(tert-부틸)시클로헥실)아미노)-N-(4-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (110℃에서 2시간 동안 가열함), 3.2 mg, 16% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (br. s., 1H), 9.54 (br. s., 1H), 8.56 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.53 (m, 3H), 7.50 - 7.37 (m, 3H), 7.16 (br. s., 1H), 1.66 (br. s., 2H), 1.44 (br. s., 2H), 1.37 - 1.17 (m, 4H), 0.99 (br. s., 1H), 0.92 - 0.77 (m, 9H);
LC/MS (ESI) m/e 448.3 [(M+H)+, C26H31F1N5O1 계산치, 448.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 3.64분.
실시예 161
N-(4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-(피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 0.5시간 동안 가열함), 1.5 mg, 15% 수율을 수득하였다:
LC/MS (ESI) m/e 387.1 [(M+H)+, C21H16F1N6O1 계산치, 387.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.38분.
실시예 162
N-(4-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (110℃에서 3시간 동안 가열함), 7.3 mg, 46% 수율을 수득하였다:
LC/MS (ESI) m/e 407.2 [(M+H)+, C22H24F1N6O1 계산치, 407.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.60분.
실시예 163
N-(4-페닐피리딘-3-일)-2-(피리딘-2-일아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 20분 동안 가열함), 6.7 mg, 100% 수율을 수득하였다:
LC/MS (ESI) m/e 369.1 [(M+H)+, C21H17N6O1 계산치, 369.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.35분.
실시예 164
N-(4-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-(피리다진-3-일아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 40분 동안 가열함), 4.6 mg, 62% 수율을 수득하였다:
LC/MS (ESI) m/e 406.2 [(M+H)+, C20H14F2N7O1 계산치, 406.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.61분.
실시예 165
2-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(4-페닐피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 1시간 동안 가열함), 4.8 mg, 45% 수율을 수득하였다:
LC/MS (ESI) m/e 389.2 [(M+H)+, C22H25N6O1 계산치, 389.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.62분.
실시예 166
N-(6-클로로-4-(2-프로필-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-일)-2-(시클로프로필아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 5.3 mg, 59% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (br. s., 1H), 9.42 (br. s., 1H), 8.59 (br. s., 1H), 7.86 (br. s., 1H), 7.43 (s, 1H), 7.28 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.05 (br. s., 2H), 3.84 (br. s., 2H), 2.97 (br. s., 1H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.32 - 1.20 (m, J=7.6 Hz, 2H), 0.84 - 0.73 (m, 5H), 0.56 (br. s., 2H);
LC/MS (ESI) m/e 404.5 [(M+H)+, C19H23Cl1N5O3 계산치, 404.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 3.00분.
실시예 167
N-(6-클로로-4-(2-프로필-1,3-디옥솔란-2-일)피리딘-3-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 2.3 mg, 10% 수율을 수득하였다:
LC/MS (ESI) m/e 448.2 [(M+H)+, C21H27Cl1N5O4 계산치, 448.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.67분.
실시예 168
2-모르폴리노-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (140℃에서 밤새 가열함), 7.6 mg, 50% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.85 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.89 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.58 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.05 (t, J = 4.5 Hz, 4H);
LC/MS (ESI) m/e 429.1 [(M+H)+, C20H19Cl1F1N6O2 계산치, 429.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.67분.
실시예 169
2-((4-클로로-3-플루오로페닐)아미노)-N-(6-플루오로-4-모르폴리노피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (140℃에서 밤새 가열함), 3.2 mg, 19% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 12.1, 2.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 3.58 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.06 (t, J = 4.6 Hz, 4H);
LC/MS (ESI) m/e 447.2 [(M+H)+, C20H18Cl1F2N6O2 계산치, 447.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.75분.
실시예 170
2-((4-클로로-3-플루오로페닐)아미노)-N-(6-플루오로-4-모르폴리노피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (140℃에서 밤새 가열함), 6.4 mg, 39% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 3.55 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.02 (t, J = 4.5 Hz, 4H);
LC/MS (ESI) m/e 429.2 [(M+H)+, C20H19Cl1F1N6O2 계산치, 429.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.75분.
실시예 171
2-((4-클로로-2-플루오로페닐)아미노)-N-(6-플루오로-4-모르폴리노피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (140℃에서 밤새 가열함), 2.3 mg, 13% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.73 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 10.6, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.52 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.98 (t, J = 4.5 Hz, 4H);
LC/MS (ESI) m/e 447.0 [(M+H)+, C20H18Cl1F2N6O2 계산치, 447.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.72분.
실시예 172
N-(6-플루오로-4-모르폴리노피리딘-3-일)-2-((3-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (140℃에서 밤새 가열함), 4.7 mg, 28% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.86 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.57 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.03 (t, J = 4.6 Hz, 4H);
LC/MS (ESI) m/e 479.4 [(M+H)+, C21H19F4N6O3 계산치, 479.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.93분.
실시예 173
N-(6-플루오로-4-모르폴리노피리딘-3-일)-2-((3-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (140℃에서 밤새 가열함), 7.8 mg, 67% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.21 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.80 (s, 4H), 3.09 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 0.97 (s, 9H) (t-Bu 옆에 있는 2개의 양성자는 3.33에서 용매 피크에 묻혔을 가능성이 있음);
LC/MS (ESI) m/e 389.5 [(M+H)+, C19H26F1N6O2 계산치, 389.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.78분.
실시예 174
2-((4-시아노페닐)아미노)-N-(6-플루오로-4-모르폴리노피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (110℃에서 18시간 동안 가열함), 3.6 mg, 24% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.90 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.59 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.57 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.06 (t, J = 4.5 Hz, 4H);
LC/MS (ESI) m/e 420.2 [(M+H)+, C21H19F1N7O2 계산치, 420.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.47분.
실시예 175
N-(6-플루오로-4-모르폴리노피리딘-3-일)-2-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (110℃에서 밤새 가열함), 2.8 mg, 32% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.85 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 4H), 3.11 (t, J = 4.3 Hz, 4H) (1개의 NH는 놓침);
LC/MS (ESI) m/e 375.1 [(M+H)+, C17H20F1N6O3 계산치, 375.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.90분.
실시예 176
2-((4-시아노페닐)아미노)-N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (110℃에서 18시간 동안 가열함), 2.9 mg, 19% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.18 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.97 (tt, J = 12.9, 5.2 Hz, 4H);
LC/MS (ESI) m/e 454.2 [(M+H)+, C22H19F3N7O1 계산치, 454.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.82분.
실시예 177
N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로피리딘-3-일)-2-(페닐아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 1시간 동안 가열함), 2.3 mg, 35% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.82 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.76 - 7.63 (m, 2H), 7.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 7.9, 6.7 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.14 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.95 (d, J = 6.5 Hz, 4H);
LC/MS (ESI) m/e 429.2 [(M+H)+, C21H20F3N6O1 계산치, 429.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.87분.
실시예 178
2-((4-클로로페닐)아미노)-N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (140℃에서 4시간 동안 가열함), 1.3 mg, 20% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.13 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.83 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.80 - 7.66 (m, 2H), 7.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 3.14 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.94 (d, J = 8.5 Hz, 4H);
LC/MS (ESI) m/e 463.2 [(M+H)+, C21H19Cl1F3N6O1 계산치, 463.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 3.04분.
실시예 179
2-((시클로프로필메틸)아미노)-N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 1시간 동안 가열함), 2.5 mg, 40% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.30 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 2.18 (s, 4H), 1.18 - 1.04 (m, 1H), 0.45 (dt, J = 8.9, 3.0 Hz, 2H), 0.33 - 0.19 (m, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 407.3 [(M+H)+, C19H22F3N6O1 계산치, 407.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.80분.
실시예 180
N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로피리딘-3-일)-2-((4-플루오로페닐)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (140℃에서 시간 동안 가열함), 3.8 mg, 52% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 2H), 7.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 3.13 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.93 (s, 4H);
LC/MS (ESI) m/e 447.2 [(M+H)+, C21H19F4N6O1 계산치, 447.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.88분.
실시예 181
2-((4-(디플루오로메톡시)페닐)아미노)-N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (140℃에서 4시간 동안 가열함), 2.7 mg, 42% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 3.14 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.95 (s, 4H);
LC/MS (ESI) m/e 495.2 [(M+H)+, C22H20F5N6O2 계산치, 495.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.92분.
실시예 182
2-((4-클로로페닐)아미노)-N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (140℃에서 밤새 가열함), 2.1 mg, 27% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 3.04 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 4H);
LC/MS (ESI) m/e 459.2 [(M+H)+, C22H22Cl1F2N6O1 계산치, 459.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.89분.
실시예 183
N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로피리딘-3-일)-2-((4-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (140℃에서 4시간 동안 가열함), 0.3 mg, 5% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.82 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 3.20 - 3.16 (m, 4H), 1.98 (tt, J = 12.9, 5.4 Hz, 4H);
LC/MS (ESI) m/e 497.1 [(M+H)+, C22H19F6N6O1 계산치, 497.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 3.13분.
실시예 184
N-(4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-플루오로피리딘-3-일)-2-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (140℃에서 4시간 동안 가열함), 3.4 mg, 63% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.60 - 8.40 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.22 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.43 (td, J = 11.6, 2.2 Hz, 2H), 3.23 (s, 4H), 2.16 (s, 4H), 1.85 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.57 (qd, J = 11.2, 4.3 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 437.1 [(M+H)+, C20H24F3N6O2 계산치, 437.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.40분.
실시예 185
N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-((3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (140℃에서 밤새 가열함), 2.7 mg, 16% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.58 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.51 (q, J = 1.9 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 1H), 7.65 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 3H);
LC/MS (ESI) m/e 454.1 [(M+H)+, C23H16F4N5O1 계산치, 454.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 3.25분.
실시예 186
2-((시클로프로필메틸)아미노)-N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (140℃에서 밤새 가열함), 6.5 mg, 74% 수율을 수득하였다:
LC/MS (ESI) m/e 364.2 [(M+H)+, C20H19F1N5O1 계산치, 364.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.71분.
실시예 187
N-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)-2-((3-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (140℃에서 밤새 가열함), 2.7 mg, 15% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.58 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.50 (q, J = 1.9 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.65 (td, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 3H);
LC/MS (ESI) m/e 470.4 [(M+H)+, C23H16F4N5O2 계산치, 470.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 3.24분.
실시예 188
2-((시클로부틸메틸)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (100℃에서 4시간 동안 가열함), 5.0 mg, 43% 수율을 수득하였다:
LC/MS (ESI) m/e 383.4 [(M+H)+, C16H18F3N6O2 계산치, 383.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.92분.
실시예 189
2-(네오펜틸아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (100℃에서 4시간 동안 가열함), 4.6 mg, 35% 수율을 수득하였다:
LC/MS (ESI) m/e 385.5 [(M+H)+, C16H20F3N6O2 계산치, 385.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.97분.
실시예 190
2-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (100℃에서 2시간 동안 가열함), 6.1 mg, 45% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.22 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.23 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 4H), 1.84 (s, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.26 (d, J = 13.4 Hz, 2H);
LC/MS (ESI) m/e 413.4 [(M+H)+, C17H20F3N6O3 계산치, 413.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.35분.
실시예 191
2-(((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (100℃에서 4시간 동안 가열함), 4.7 mg, 38% 수율을 수득하였다:
LC/MS (ESI) m/e 399.2 [(M+H)+, C16H18F3N6O3 계산치, 399.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.26분.
실시예 192
2-((시클로프로필메틸)아미노)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (100℃에서 4시간 동안 가열함), 5.0 mg, 35% 수율을 수득하였다:
LC/MS (ESI) m/e 369.4 [(M+H)+, C15H16F3N6O2 계산치, 369.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.64분.
실시예 193
2-((4'-클로로-[1,1'-비페닐]-3-일)아미노)-N-(피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 1시간 동안 가열함), 8.0 mg, 67% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.89 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.23 (s, 2H), 9.02 (s, 1H), 8.83 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 17.1, 8.3 Hz, 3H), 7.48 - 7.40 (m, 4H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H);
LC/MS (ESI) m/e 401.1 [(M-H)-, C21H14Cl1N6O1 계산치, 401.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.97분.
실시예 194
2-([1,1'-비페닐]-3-일아미노)-N-(피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 1시간 동안 가열함), 8.8 mg, 79% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.24 (s, 2H), 9.02 (s, 1H), 8.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 4H);
LC/MS (ESI) m/e 367.2 [(M-H)-, C21H15N6O1 계산치, 367.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.71분.
실시예 195
2-((6-페닐피리딘-2-일)아미노)-N-(피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 2시간 동안 가열함), 0.3 mg, 5% 수율을 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.77 (s, 1H), 9.23 (s, 2H), 9.09 (s, 1H), 8.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.87 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 3H), 7.49 - 7.45 (m, 1H);
LC/MS (ESI) m/e 370.1 [(M+H)+, C20H16N7O1 계산치, 370.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.65분.
실시예 196
2-((2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)아미노)-N-(피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 1시간 동안 가열함), 4.5 mg, 41% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.80 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.19 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 14.2, 6.3 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 15.8, 7.8 Hz, 3H), 7.21 (dd, J = 20.1, 13.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H);
LC/MS (ESI) m/e 383.1 [(M+H)+, C22H19N6O1 계산치, 383.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.88분.
실시예 197
2-(((2-(2,4-디플루오로페닐)시클로프로필)메틸)아미노)-N-(피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 1시간 동안 가열함), 4.1 mg, 67% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 9.21 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.23 - 7.07 (m, 2H), 6.98 (tt, J = 7.7, 3.4 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.5, 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.73 - 3.43 (m, 2H), 2.11 (s, 1H), 1.54 (h, J = 6.1 Hz, 1H), 1.09 (s, 1H), 1.02 (dt, J = 8.6, 5.0 Hz, 1H);
LC/MS (ESI) m/e 383.1 [(M+H)+, C19H17F2N6O1 계산치, 383.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.51분.
실시예 198
2-(((2-(4-플루오로페닐)시클로프로필)메틸)아미노)-N-(피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 1시간 동안 가열함), 4.4 mg, 73% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 9.21 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 4H), 3.52 (d, J = 60.4 Hz, 2H), 1.96 (dt, J = 9.2, 4.9 Hz, 1H), 1.40 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 1.00 (s, 1H), 0.90 (dt, J = 9.5, 5.0 Hz, 1H);
LC/MS (ESI) m/e 365.1 [(M+H)+, C19H18F1N6O1 계산치, 365.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.48분.
실시예 199
2-(((2-(3-메톡시페닐)시클로프로필)메틸)아미노)-N-(피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 1시간 동안 가열함), 3.4 mg, 63% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 9.21 (s, 2H), 8.98 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.64 - 6.58 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 1.93 (dt, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 1.43 (s, 1H), 0.99 (q, J = 5.9, 5.0 Hz, 1H), 0.93 (dt, J = 9.5, 4.9 Hz, 1H);
LC/MS (ESI) m/e 377.1 [(M+H)+, C20H21N6O2 계산치, 377.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.41분.
실시예 200
2-(((2-(3-플루오로페닐)시클로프로필)메틸)아미노)-N-(피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 1시간 동안 가열함), 4.1 mg, 68% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 9.21 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.26 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 2H), 6.88 (dt, J = 10.7, 2.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.42 (m, 2H), 1.99 (dt, J = 9.2, 4.9 Hz, 1H), 1.46 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 0.98 (dt, J = 9.8, 5.0 Hz, 1H);
LC/MS (ESI) m/e 365.1 [(M+H)+, C19H18F1N6O1 계산치, 365.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.49분.
실시예 201
2-(페닐아미노)-N-(피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 40분 동안 가열함), 4.4 mg, 58% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.80 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.24 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 7.3 Hz, 1H);
LC/MS (ESI) m/e 292.9 [(M+H)+, C15H22F1N6O1 계산치, 293.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.04분.
실시예 202
2-(((1S,2R)-2-페닐시클로프로필)아미노)-N-(피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (150℃에서 2시간 동안 가열함), 1.8 mg, 31% 수율을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.24 (m, 5H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 3.20 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 2.03 (ddd, J = 9.4, 6.1, 3.2 Hz, 1H), 1.36 (dt, J = 9.7, 5.1 Hz, 1H), 1.29 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 10.54 - 9.92 (m, 1H);
LC/MS (ESI) m/e 333.1 [(M+H)+, C18H17N6O1 계산치, 333.1];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.23분.
실시예 203
2-((시클로부틸메틸)아미노)-N-(4-모르폴리노피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (100℃에서 4시간 동안 가열함), 3.1 mg, 29% 수율을 수득하였다:
LC/MS (ESI) m/e 370.5 [(M+H)+, C18H24N7O2 계산치, 370.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.18분.
실시예 204
2-((시클로부틸메틸)아미노)-N-(4-모르폴리노피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (100℃에서 4시간 동안 가열함), 2.6 mg, 22% 수율을 수득하였다:
LC/MS (ESI) m/e 372.2 [(M+H)+, C18H26N7O2 계산치, 372.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.28분.
실시예 205
2-((시클로프로필메틸)아미노)-N-(4-모르폴리노피리미딘-5-일)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (100℃에서 4시간 동안 가열함), 2.4 mg, 25% 수율을 수득하였다:
LC/MS (ESI) m/e 356.4 [(M+H)+, C17H22N7O2 계산치, 356.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.93분.
실시예 206
N-(4-모르폴리노피리미딘-5-일)-2-(((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노)피리미딘-4-카르복스아미드
방법 A에 의해 제조하여 (100℃에서 40분 동안 가열함), 3.8 mg, 44% 수율을 수득하였다:
LC/MS (ESI) m/e 400.1 [(M+H)+, C19H26N7O3 계산치, 400.2];
LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.67분.
본 개시내용이 상기 예시적인 실시예에 제한되지 않고, 그의 본질적인 속성에서 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 따라서, 실시예는 모든 면에서 제한적인 것이 아니라 예시적인 것으로 고려되며, 상기 실시예보다는 첨부된 청구범위를 참조하고, 따라서 청구범위의 등가의 의미 및 범위 내에 속하는 모든 변화가 그 안에 포괄되는 것으로 의도되는 것이 바람직하다.
Claims (10)
- 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서:
R1은 수소, 알킬, (시클로알킬)알킬, 알콕시알킬, (Ar2)알킬, ((Ar2)시클로알킬)알킬, 시클로알킬, (알킬)시클로알킬, Ar2 또는 Ar3이거나;
또는 R1은 (아다만틸)알킬, (옥세타닐)알킬, (테트라히드로피라닐)알킬, (벤조디옥솔라닐)알킬, 옥세타닐, (알킬)피페리디닐, (펜타알킬)피페리디닐, 알콕시테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 디알킬테트라히드로피라닐, (디할로페닐)피라졸릴, 아세트아미도피리디닐, (디알킬아미노)알콕시피리디닐, 피리다지닐, (이미디졸릴)페닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐 또는 나프틸이고;
R2는 N(R3)(R4), 디옥솔라닐, (알킬)디옥솔라닐 또는 테트라히드로피라닐이고;
R3은 수소, 알킬, (시클로알킬)알킬, 시클로알킬이거나, 또는 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환된 페닐인 Ar2이고;
R4는 수소 또는 알킬이거나;
또는 N(R3)(R4)는 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이고, 알킬 및 할로로부터 선택되는 0-4개의 치환기로 치환되고;
Ar1은 3-피리디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리미디닐 또는 2-피라지닐이고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, (R2)알킬, 알콕시, 할로알콕시, R2 및 Ar2로 이루어진 군으로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환되고;
Ar2는 페닐 또는 피리디닐이고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 및 다시 할로, 알킬, 할로알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환되고;
Ar3은 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴 또는 트리아졸릴이고, 시아노, 할로, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환된다. - 제1항에 있어서, R1이 Ar2인 화합물.
- 제1항에 있어서, Ar1이 3-피리디닐 또는 5-피리미디닐이고, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, (R2)알킬, 알콕시, 할로알콕시, R2 및 Ar2로 이루어진 군으로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환된 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, Ar1이 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, (R2)알킬, 알콕시, 할로알콕시, R2 및 Ar2로 이루어진 군으로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환된 3-피리디닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, Ar1이 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, (R2)알킬, 알콕시, 할로알콕시, R2 및 Ar2로 이루어진 군으로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환된 5-피리미디닐인 화합물.
- 제1항에 있어서, Ar2가 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬술피닐 및 알킬술포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 0-3개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
- 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 환자에게 치료 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 신경변성 장애, 정신 장애, 암, 대사 장애 및 염증성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환, 장애 또는 상태의 치료 방법.
- 환자에게 치료 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병, 전두측두엽 치매, 진행성 핵상 마비, 은친화성 입자 질환, 피질기저 변성, 픽병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 졸중, 헌팅턴병, 말초 신경병증, 외상성 뇌 손상, 척수 외상 및 혈관성 치매로 이루어진 군으로부터 선택되는 상태의 치료 방법.
- 제9항에 있어서, 알츠하이머병의 치료 방법.
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