ES2878078T3 - Inhibidores de GSK-3 - Google Patents

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Richard A Hartz
Vijay T Ahuja
Guanglin Luo
Ling Chen
Prasanna Sivaprakasam
Gene M Dubowchik
Swanee E Jacutin-Porte
John E Macor
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

Un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** donde: R1 es Ar2; R2 es N(R3)(R4), dioxolanilo, (alquil)dioxolanilo o tetrahidropiranilo; R3 es hidrógeno, alquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquilo o Ar2 es fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi; R4 es hidrógeno o alquilo; o N(R3)(R4) tomados juntos es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo y está sustituido con 0- 4 sustituyentes seleccionados entre alquilo y halo; Ar1 es 3-piridinilo o 5-pirimidinilo y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halo, alquilo, haloalquilo, (R2)alquilo, alcoxi, haloalcoxi, R2 y Ar2; Ar2 es fenilo o piridinilo y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo y fenilo que, a su vez, está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo, haloalquilo y alcoxi; y o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de GSK-3
Antecedentes de la invención
La divulgación se refiere, en general, a compuestos de fórmula I, incluidas sus sales, así como a composiciones y usos de los mismos. Los compuestos inhiben la actividad de GSK-3 y pueden ser útiles para el tratamiento de diversos trastornos del sistema nervioso central.
GSK-3 es una serina/treonina cinasa dirigida por prolina que lleva a cabo la fosforilación de múltiples sustratos proteicos. Muchas de estas proteínas están implicadas en la regulación de numerosas funciones celulares diferentes, que incluyen el metabolismo, la diferenciación, la proliferación y la apoptosis. GSK-3 está constitutivamente activa, su nivel de actividad basal se modula positivamente mediante la fosforilación de Tyr216/219, dependiendo de la isoforma. GSK-3 tiene un perfil de selectividad de sustrato único que se puede distinguir por la fuerte preferencia por la presencia de un resto fosforilado situado óptimamente cuatro aminoácidos hacia el extremo C del punto de fosforilación de GSK-3. Muy frecuentemente, la actividad de GSK-3 está asociada con la inducción de una pérdida de la función de sustrato, de forma que la inhibición de GSK-3 frecuentemente da como resultado un aumento de la actividad del sustrato posterior.
GSK-3 existe en dos isoformas, GSK-3a (51 kDa) y GSK-3p (47 kDa), que comparten un 84 % de identidad global y más de un 98 % de identidad en sus correspondientes dominios catalíticos. Ambas isoformas primarias se expresan de forma ubicua, observándose niveles elevados en el cerebro, concretamente, en la corteza y el hipocampo. En la mayoría de áreas cerebrales, GSK-3p es la isoforma predominante. Sin embargo, algunos estudios sugieren que GKS-3a y GSK-3p comparten funciones muy similares y posiblemente redundantes en diversos procesos celulares. La actividad de GSK-3p se reduce significativamente mediante la fosforilación en Ser9 en el dominio del extremo N, más notablemente por la proteína cinasa B (PKB o AKT). Se ha propuesto que esta ruta inhibidora da como resultado neuroprotección, neurogénesis y resultados favorables después del tratamiento farmacológico en diversos trastornos del estado de ánimo.
La patología de la enfermedad de Alzheimer (EA) está principalmente asociada con la formación de placas de betaamiloide (Ap), las formas solubles de Ap, tales como Ap1-42 que están asociadas con una mayor toxicidad neuronal y ovillos neurofibrilares (NFT). Los indicios sugieren que algunos mecanismos patológicos de la EA, como Ap1-42, producen un aumento de la actividad de GSK-3 en el cerebro. Una consecuencia importante de esta desregulación es la hiperfosforilación de la proteína tau asociada con los microtúbulos. Se ha demostrado esta función de GSK-3 tanto en cultivo celular como en estudios in vivo que investigaban la formación de tau y los NFT. Tau hiperfosforilada se desacopla de los microtúbulos, dando como resultado una desestabilización estructural de los mismos, con efectos negativos paralelos sobre las estructuras intracelulares y los mecanismos de transporte. Además, la tau hiperfosforilada no complejada se ensambla en filamentos helicoidales emparejados (PHF) que se agregan y producen los NFT intracelulares estereotípicos asociados con la EA. Otras consecuencias patológicas potenciales de la sobreactivación de GSK-3 incluyen la neuroinflamación y la apoptosis neuronal. Además, se ha demostrado que GSK-3 está implicada en mecanismos subyacentes de la memoria y el aprendizaje, y una desregulación de la función de GSK-3 puede explicar algunos de los déficits cognitivos iniciales observados en la EA.
También se sabe que GSK-3 tiene un papel fundamental en el metabolismo de la glucosa e inicialmente se identificó como la enzima responsable de realizar la fosforilación inhibidora de la glucógeno sintasa, cuyo resultado es reducir el índice de conversión de la glucosa en glucógeno, lo que da lugar a niveles elevados de glucosa en sangre. Esta función de la GSK-3 se controla mediante la insulina. La unión de la insulina a su receptor conduce indirectamente a la activación de AKT y la posterior fosforilación inhibidora en Ser9 de GSK-3.
Estos resultados y observaciones sugieren que la modulación de la actividad de GSK-3 sería de utilidad en el tratamiento de los aspectos tanto neuropatológicos como sintomáticos de la enfermedad de Alzheimer, así como de otras enfermedades neurodegenerativas. Estos incluyen, pero sin limitación, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporal, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de granos argirófilos, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick), enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, accidente cerebrovascular, enfermedad de Huntington, neuropatías periféricas, lesión cerebral traumática, traumatismo de la médula espinal y demencias vasculares.
Los compuestos que inhiben GSK-3 también pueden ser de utilidad en el tratamiento de la diabetes, enfermedades inflamatorias tales como la artritis reumatoide y la artrosis, la depresión resistente a tratamiento, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, la depresión maniaca, la osteoporosis, la cardioprotección y diferentes cánceres, tales como gliomas, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de páncreas, cáncer de mama, leucemia de linfocitos T o B y mieloma múltiple. También se ha demostrado que la inhibición de GSK-3 regula negativamente a PD-1 en los linfocitos T-reg, lo que potencia la eliminación de virus in vivo (Immunity, Volumen 44, Edición 2, 16 de febrero de 2016).
A continuación se muestran revisiones recientes de las funciones de GSK-3, sus posibles aplicaciones terapéuticas y otros compuestos que inhiben a la enzima: Kaidanovich-Beilin O y Woodgett JR (2011) GSK-3: functional insights from cell biology and animal models. Front. Mol. Neurosci. 4:40. doi: 10.3389/fnmol.2011.00040; "Glycogen Synthase Kinase 3 (Gs K-3) and Its Inhibitors", Martinez, Ana / Castro, Ana / Medina, Miguel (eds.), John Wiley and Sons (2006); y Gentles, RG, Hu, S. y Dubowchik, GM (2009) Recent Advances in the Discovery of GSK-3 Inhibitors and a Perspective on their Utility for the Treatment of Alzheimer's Disease. Annual Reports in Medicinal Chemistry 44, 3-26. El documento WO2009/014637 divulga compuestos de amida heterocíclicos como inhibidores de proteína cinasa y el documento WO 2015/069594 se refiere a compuestos de piridina como inhibidores de GSK-3.
La invención proporciona ventajas técnicas, por ejemplo, los compuestos son inhibidores de GSK-3 novedosos y pueden ser útiles para el tratamiento de varios trastornos del sistema nervioso central. Además, los compuestos proporcionan ventajas para usos farmacéuticos, por ejemplo, con respecto a uno o más de sus mecanismos de acción, unión, eficacia de la inhibición, selectividad para la diana, solubilidad, perfiles de seguridad o biodisponibilidad. Descripción de la invención
La invención abarca compuestos de fórmula I, incluidas sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas y su uso en el tratamiento de trastornos asociados con GSK-3.
Un aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I
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donde:
R1 es Ar2;
R2 es N(R3)(R4), dioxolanilo, (alquil)dioxolanilo o tetrahidropiranilo;
R3 es hidrógeno, alquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquilo o Ar2 es fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi;
R4 es hidrógeno o alquilo;
o N(R3)(R4) tomados juntos es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo y está sustituido con 0­ 4 sustituyentes seleccionados entre alquilo y halo;
Ar1 es 3-piridinilo o 5-pirimidinilo y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halo, alquilo, haloalquilo, (R2)alquilo, alcoxi, haloalcoxi, R2y Ar2;
Ar2 es fenilo o piridinilo y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo y fenilo que, a su vez, está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo, haloalquilo y alcoxi; y
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I donde Ar1 es 3-piridilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halo, alquilo, haloalquilo, (R2)alquilo, alcoxi, haloalcoxi, R2y Ar2. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I donde Ar1 es 5-pirimidinilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halo, alquilo, haloalquilo, (R2)alquilo, alcoxi, haloalcoxi, R2 y Ar2. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I, donde Ar2 es fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo.
Para un compuesto de fórmula I, el alcance de cualquier aparición de un sustituyente variable, incluidos R1, R2, R3, R4, Ar1 y Ar2, puede usarse independientemente con el alcance de cualquier otra aparición de un sustituyente variable.
Por tanto, la invención incluye combinaciones de los diferentes aspectos.
A menos que se especifique otra cosa, estos términos tienen los siguientes significados. "Halo" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. "Alquilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado formado por 1 a 6 carbonos. "Alquenilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado formado por 2 a 6 carbonos con al menos un doble enlace. "Alquinilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado formado por 2 a 6 carbonos con al menos un triple enlace. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo monocíclico formado por 3 a 7 carbonos. "Haloalquilo" y "haloalcoxi" incluyen todos los isómeros halogenados, desde monohalo hasta perhalo. Los términos con un resto hidrocarburo (por ejemplo, alcoxi) incluyen isómeros lineales y ramificados en la porción de hidrocarburo. "Arilo" significa un grupo hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico que tiene de 6 a 12 átomos de carbono, o un sistema de anillo bicíclico condensado en donde uno o ambos anillos son un grupo fenilo. Los sistemas de anillo bicíclico condensados consisten en un grupo fenilo condensado a un anillo carbocíclico aromático o no aromático de cuatro a seis miembros. Los ejemplos representativos de grupos arilo incluyen, pero sin limitación, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo y tetrahidronaftilo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 8 a 11 miembros con 1-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los términos entre paréntesis y paréntesis múltiples pretenden aclarar las relaciones de unión a los expertos en la materia. Por ejemplo, un término, tal como ((R)alquilo), significa un sustituyente alquilo que está sustituido adicionalmente con el sustituyente R.
La invención incluye todas las formas de sal farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas en las que los contraiones no contribuyen significativamente a la actividad fisiológica o a la toxicidad de los compuestos y, como tales, funcionan como equivalentes farmacológicos. Estas sales pueden prepararse de acuerdo con técnicas orgánicas comunes empleando reactivos disponibles comercialmente. Algunas formas de sales aniónicas incluyen acetato, acistrato, besilato, bromuro, cloruro, citrato, fumarato, glucouronato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, yoduro, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato y xinofoato. Algunas formas de sales catiónicas incluyen amonio, aluminio, benzatina, bismuto, calcio, colina, dietilamina, dietanolamina, litio, magnesio, meglumina, 4-fenilciclohexilamina, piperazina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
Algunos compuestos de fórmula I contienen al menos un átomo de carbono asimétrico. La invención incluye todas las formas farmacéuticamente aceptables de los compuestos, isómeros tanto mezclados como separados. Las mezclas de estereoisómeros pueden separarse en isómeros individuales mediante métodos conocidos en la técnica.
La invención pretende incluir todos los isótopos de los átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos de la invención marcados isotópicamente pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente adecuado en lugar del reactivo no marcado de otro modo empleado. Dichos compuestos pueden tener diversos usos potenciales, por ejemplo, como patrones y reactivos para determinar la actividad biológica. En el caso de los isótopos estables, dichos compuestos pueden tener el potencial de modificar favorablemente las propiedades biológicas, farmacológicas o farmacocinéticas.
Métodos biológicos
El ensayo de cinasa se realizó en placas de 384 pocillos de fondo en V. El volumen final del ensayo fue de 30 pl preparado a partir de adiciones de 15 pl de enzima, sustratos (péptido fluoresceinado FL-KRREILSRRP[ps]ERYR-NH2 y ATP) y los compuestos de ensayo en tampón de ensayo (h Ep ES 100 mM a pH 7,4, MgCh 10 mM, fosfato de beta-glicerol 25 mM, Brij35 al 0,015% y DTT 0,25 mM). La reacción se incubó a temperatura ambiente durante 20 horas y se terminaron añadiendo 45 pl de EDTA 35 mM a cada muestra. La mezcla de reacción se analizó en un instrumento Caliper LabChip3000 (Caliper, Hopkinton, MA) mediante separación electroforética del sustrato no fosforilado y del producto fosforilado. Se calcularon los datos de la inhibición mediante comparación de las reacciones de control sin enzimas para una inhibición del 100 % y las reacciones solo con vehículo para una inhibición del 0 %. La concentración final de los reactivos en el ensayo fue GSK3a o GSK3p 250 pM, ATP 20 mM, FL-KRREILSRRP[ps]ERYR-NH2 1,5 uM y DMSO al 1,6 %. Se generaron curvas de dosis-respuesta para determinar la concentración necesaria para inhibir un 50 % de la actividad cinasa (CI50). Los compuestos se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) 10 mM y se evaluaron a once concentraciones. Los valores de CI50 se calcularon mediante análisis de regresión no lineal.
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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Composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento
Los compuestos de fórmula I pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos neurológicos o psiquiátricos. Por lo tanto, otro aspecto de la invención es una composición que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I, para su uso en el tratamiento para modular la actividad de GSK-3, que puede ser útil en el tratamiento de los aspectos tanto neuropatológicos como sintomáticos de la enfermedad de Alzheimer, así como de otras enfermedades neurodegenerativas. Estos incluyen, pero sin limitación, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporal, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de granos argirófilos, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick), enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, accidente cerebrovascular, enfermedad de Huntington, neuropatías periféricas, lesión cerebral traumática, traumatismo de la médula espinal y demencias vasculares.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la diabetes, enfermedades inflamatorias tales como la artritis reumatoide y la artrosis, la depresión resistente a tratamiento, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, la depresión maniaca, la osteoporosis, la cardioprotección y diferentes cánceres, tales como gliomas, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de páncreas, cáncer de mama, leucemia de linfocitos T o B y mieloma múltiple.
Otro aspecto de la invención es el compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
"Paciente" significa una persona apta para recibir tratamiento, como entienden los expertos en el campo de los trastornos afectivos, los trastornos neurodegenerativos, los trastornos psiquiátricos, el cáncer, los trastornos metabólicos o los trastornos inflamatorios.
"Tratamiento", "terapia" y términos relacionados se usan tal como lo entienden los expertos en el campo de los trastornos neurológicos y psiquiátricos.
Los compuestos de la presente invención se administran generalmente como composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable y un vehículo farmacéuticamente aceptable y pueden contener excipientes convencionales. Los vehículos farmacéuticamente aceptables son aquellos vehículos convencionales conocidos que tienen perfiles de seguridad aceptables. Las composiciones abarcan todas las formas sólidas y líquidas comunes que incluyen, por ejemplo, cápsulas, comprimidos, pastillas y polvos, así como suspensiones líquidas, jarabes, elixires y soluciones. Las composiciones se preparan usando técnicas de formulación comunes y para las composiciones generalmente se usan excipientes (tales como agentes aglutinantes y humectantes) y vehículos convencionales (tales como agua y alcoholes). Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17.a edición, 1985.
Las composiciones sólidas se formulan normalmente en unidades de dosificación y se prefieren composiciones que proporcionan de aproximadamente 1 a 1000 mg del principio activo por dosis. Algunos ejemplos de dosis son 1 mg, 10 mg, 100 mg, 25o mg, 500 mg, y 1000 mg. En general, otros agentes estarán presentes en un intervalo unitario similar a los agentes de esa clase usados clínicamente. Normalmente, es de 0,25-1000 mg/unidad.
Las composiciones líquidas generalmente están en intervalos de dosificación unitaria. En general, la composición líquida estará en un intervalo de dosificación unitaria de 1-100 mg/ml. Algunos ejemplos de dosis son 1 mg/ml, 10 mg/ml, 25 mg/ml, 50 mg/ml y 100 mg/ml. En general, otros agentes estarán presentes en un intervalo unitario similar a los agentes de esa clase usados clínicamente. Normalmente, es de 1-100 mg/ml.
La invención abarca todos los modos de administración convencionales; se prefieren los métodos orales y parenterales. En general, la posología será similar a la de otros agentes usados clínicamente. Normalmente, la dosis diaria será de 1-100 mg/kg de peso corporal al día. En general, se requiere más compuesto por vía oral y menos por vía parenteral. Sin embargo, la pauta posológica específica la determinará un médico usando un criterio médico sólido.
Métodos de síntesis
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar mediante métodos conocidos en la técnica, incluidos los descritos a continuación y que incluyen variaciones dentro de la experiencia de la técnica. Algunos reactivos e intermedios son conocidos en la técnica. Se pueden preparar otros reactivos e intermedios mediante métodos conocidos en la técnica usando materiales fácilmente disponibles. Las variables (por ejemplo, los sustituyentes "R" numerados) usadas para describir la síntesis de los compuestos tienen como objeto únicamente ilustrar cómo producir los compuestos y no deben confundirse con las variables usadas en las reivindicaciones o en otras secciones de la memoria descriptiva. Los siguientes métodos tienen fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención. Los esquemas abarcan variaciones razonables conocidas en la técnica.
Las abreviaturas utilizadas en la presente solicitud, incluidas particularmente en los esquemas y ejemplos ilustrativos que siguen, se conocen bien por los expertos en la técnica. Algunas de las abreviaturas utilizadas son las siguientes: TA, ta o t.a. para temperatura ambiente y TR o tr o t.r. para tiempo de retención; tR para tiempo de retención; HATU para hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N’-tetrametiluronio; BOP para hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio; EDC o EDCI para clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; TBTU para tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N’-tetrametiluronio; Xantphos para 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno; Brettphos para 2-(diciclohexilfosfino)3,6-dimetoxi-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo; SPhos para 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo; XPhos para 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo; i-Pr o /Pr para isopropilo; THF para tetrahidrofurano; EtOH para etanol; Ac para acetilo; DMAP para N,N-dimetilaminopiridina; TEA o Et3N para trietilamina; DIEA o /-P^NEt para N,N-diisopropiletilamina; Me para metilo; TFA para ácido trifluoroacético; Ph para fenilo; DMF para N,N-dimetilformamida; DMSO para dimetilsulfóxido; NMP para N-metilpirrolidina; MeCN para acetonitrilo; HOBt para 1-hidroxibenzotriazol; dppf para 1,1'-bis(difenilfosfanil)ferroceno; Et para etilo; h para horas; min para minutos; EtOAc para acetato de etilo; DCM para diclorometano; MeOH para metanol; AcOH para ácido acético; y MeOD para CD3OD.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse como se describe en los esquemas 1-3. En el esquema 1, el compuesto 2 puede prepararse mediante una reacción de acoplamiento entre 1 y diversas aminas. La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo usando reactivos de acoplamiento peptídicos estándar, tales como HATU, BOP, EDC, T3P o TBTU en presencia de una base, tal como N,N-diisopropiletilamina y un disolvente adecuado. Como alternativa, el compuesto 2 también puede formarse mediante conversión de 1 en un cloruro de ácido, seguido de tratamiento con la amina deseada. Los compuestos de fórmula I pueden prepararse a partir del acoplamiento de 2 con un haluro de arilo o equivalente.
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Como alternativa, como se muestra en el esquema 2, los compuestos de fórmula I pueden prepararse partiendo del compuesto 3. El compuesto 4 puede prepararse mediante una reacción de acoplamiento entre 3 y diversas aminas. Como alternativa, el compuesto 4 también puede formarse mediante conversión de 3 en un cloruro ácido y acoplamiento con la amina deseada. Los compuestos de fórmula I pueden prepararse a partir de 4 mediante acoplamiento con una amina. Como alternativa, 4 puede someterse a condiciones de reacción de acoplamiento de Buchwald, en las que se calienta con una amina en presencia de un catalizador.
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En el esquema 3 se muestra otro método alternativo para la preparación de los compuestos de fórmula I. El compuesto 5 puede someterse a condiciones de reacción de acoplamiento de Buchwald para formar 6, seguido de hidrólisis del éster y una reacción de acoplamiento entre 7 y diversas aminas. Como alternativa, los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante conversión de 7 en un cloruro de ácido, seguido de tratamiento con una amina.
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En las tablas 1-7 se enumeran diversos análogos sintetizados usando los esquemas 1-3. Los ejemplos 1-2; 16; 42; 65; 74; 85; 88; 90-92; 94-99; 101-102; 106-108; 112; 115-150; 152-154; 156-160; 162; 164-167; 173; 175; 179; 184; 186; 188-192; 197-200 y 202-206 no son acordes con la invención.
Tabla 1
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continuación
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Tabla 2
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continuación
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Tabla 4
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continuación
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Tabla 5
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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En los siguientes ejemplos, los espectros de RMN de protones se registraron en un espectrómetro de RMN de 400 o 500 MHz de Bruker. Los desplazamientos químicos se indican en valores 8 relativos al tetrametilsilano. La cromatografía de líquidos (LC)/espectros de masas se realizó en un Shimadzu LC acoplado a un Waters Micromass ZQ. La cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) preparativa y analítica se desarrolló en un sistema Varian o Shimadzu.
Métodos de HPLC preparativa
Método A
Columna: Waters XBridge C18, 19 * 200 mm, 5 |jm
Fase móvil A: Agua con acetato de amonio 20 mM
Fase móvil B: metanol al 95 %/agua al 5 % con acetato de amonio 20 mM
Gradiente: véanse los procedimientos experimentales
Caudal: 20 ml/min
Longitud de onda del detector: 220 nm
Método B
Columna: Waters XBridge C18, 19 * 200 mm, 5 jm
Fase móvil A: Agua con acetato de amonio 20 mM
Fase móvil B: acetonitrilo al 95 %/agua al 5 % con acetato de amonio 20 mM
Gradiente: véanse los procedimientos experimentales
Caudal: 20 ml/min
Longitud de onda del detector: 220 nm
Método C
Columna: Waters Sunfire 30 * 150 mm, 5 um
Fase móvil A: acetonitrilo al 5 %/agua al 95 %, 0 T,1FA % al
Fase móvil B: acetonitrilo al 95 %/agua al 5 %, 0 T,1FA % al
Gradiente: gradiente del 10 % de B al 100 % de B a lo largo de 20 minutos; mantener al 100 % de B durante 5 min Caudal: 40 ml/min
Longitud de onda del detector: 254 nm
Método D
Columna: Waters Sunfire 30 * 100 mm, 5 um
Fase móvil A: acetonitrilo al 5 %/agua al 95 % con acetato de amonio 10 mM
Fase móvil B: acetonitrilo al 95 %/agua al 5 % con acetato de amonio 10 mM
Gradiente: gradiente del 10 % de B al 100 % de B a lo largo de 20 minutos; mantener al 100 % de B durante 5 min Caudal: 40 ml/min
Longitud de onda del detector: 254 nm
Métodos de HPLC analítica
Método A
Columna: Waters Sunfire C18, 4,6 * 150 mm, 3,5 jm
Fase móvil A: agua con TFA al 0,1 %
Fase móvil B: acetonitrilo con TFA al 0,1 %
Gradiente: gradiente del 10 % de B al 95 % de B a lo largo de 15 min; mantener al 100 % de B durante 5 min Caudal: 1 ml/min
Longitud de onda del detector: 254 nm
Método B
Columna: Waters Xbridge Phenyl, 4,6 * 150 mm, 3,5 jm
Fase móvil A: agua con TFA al 0,1 %
Fase móvil B: acetonitrilo con TFA al 0,1 %
Gradiente: gradiente del 10 % de B al 95 % de B a lo largo de 15 min; mantener al 100 % de B durante 5 min Caudal: 1 ml/min
Longitud de onda del detector: 254 nm
Métodos de CL/EM
Método A
Columna: Waters BEH C18, 2,0 * 50 mm, partículas de 1,7 jm
Fase móvil A: acetonitrilo al 5 %/agua al 95 % con acetato de amonio 10 mM
Fase móvil B: acetonitrilo al 95 %/agua al 5 % con acetato de amonio 10 mM
Gradiente: mantener 0,5 min al 0% de B, del 0 al 100% de B a lo largo de 4 minutos, después mantener 0,5 minutos al 100 % de B
Caudal: 1 ml/min
Longitud de onda del detector: 220 nm
Temperatura: 40 °C
Método B
Columna: Waters BEH C18, 2,0 * 50 mm, partículas de 1,7 pm
Fase móvil A: metanol al 5 %/agua al 95 % con acetato de amonio 10 mM
Fase móvil B: metanol al 95 %/agua al 5 % con acetato de amonio 10 mM
Gradiente: mantener 0,5 min al 0% de B, del 0 al 100% de B a lo largo de 4 minutos, después mantener 0,5 minutos al 100 % de B
Caudal: 0,5 ml/min
Longitud de onda del detector: 220 nm
Temperatura: 40 °C
Método C
Columna: Phenomenex LUNA C18, 30 * 2 mm, partículas de 3 pm
Fase móvil A: metanol al 5 %/agua al 95 % con acetato de amonio 10 mM
Fase móvil B: metanol al 95 %/agua al 5 % con acetato de amonio 10 mM
Gradiente: del 0 al 100 % de B a lo largo de 4 min, después mantener 1 min al 100 % de B
Caudal: 0,8 ml/min
Longitud de onda del detector: 220 nm
Método D
Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 * 50 mm, partículas de 1,7 um; Fase móvil A: acetonitrilo al 5 %/agua al 95 % con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: acetonitrilo al 95 %/agua al 5 %, con TFA al 0,1 %; Gradiente: del 0 al 100 % de B a lo largo de 3 min, después mantener 0,75 min al 100 % de B; Caudal: 1,0 ml/min Longitud de onda del detector: 220 nm; Temperatura: 50 °C
Se usan las siguientes abreviaturas: THF (tetrahidrofurano), MeOH (metanol), DMF (N,N-dimetilformamida), EtOH (etanol), MeCN (acetonitrilo), DCE (dicloroetano), DCM (diclorometano), n Mp (N-metilpirrolidinona), TFA (ácido trifluoroacético), HCl (ácido clorhídrico), DMAP (dimetilaminopiridina), n-BuLi (n-butillitio), DlPEA (N,N-diisopropiletilamina), HATU (hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N ,-tetrametiluronio), TBTU (tetrafluoroborato de N,N,N,N ,-tetrametil-0-(benzotriazol-1-il)uronio), TLC (cromatografía de capa fina), NMR (resonancia magnética nuclear), CL/EM o CLEM (cromatografía de líquidos/espectrometría de masas), HPLC (cromatografía de líquidos de alta resolución).
Preparación de intermedios
Preparación de 2-cloro-N-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
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Parte A. 3-nitro-4-fenilpiridina
Figure imgf000021_0002
Se desgasificó una mezcla de 4-cloro-3-nitropiridina (500 mg, 3,15 mmol), ácido fenilborónico (577 mg, 4,73 mmol) y Na2CO3 (2 M) (3,94 ml, 7,88 mmol) en tolueno (10 ml) y etanol (2,00 ml). Se añadió a la mezcla de reacción cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(N) (111 mg, 0,158 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 * 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30 % ^ 50 % en hexanos; columna de 40 g), obteniéndose 3-nitro-4-fenilpiridina (600 mg, 3,00 mmol, rendimiento del 95 %) en forma de un sólido de color bronceado: RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 9,19 (s, 1H), 8,92 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 5,0; 0,5 Hz, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 3H), 7,48-7,41 (m, 2H); CL/EM (APCI) m/e 201,1 [(M+H)+, calc. para C11H9N2O2201,1].
Parte B. 4-fenilpiridin-3-amina
Figure imgf000022_0001
Una mezcla de 3-nitro-4-fenilpiridina (600 mg, 3,00 mmol) y paladio al 10 % sobre carbono (319 mg, 0,150 mmol) en metanol (20 ml) se agitó en atmósfera de H2 a 1 atm durante 3 h.
El catalizador se retiró mediante filtración a través de un lecho de Celite. La mezcla se concentró, obteniéndose 4-fenilpiridin-3-amina (420 mg, 2,468 mmol, rendimiento del 82 %) en forma de un sólido de color blanquecino: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,11 (s, 1H), 7,85 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,54 -7,47 (m, 4H), 7,45 -7,38 (m, 1H), 7,00 (d, J=4,5 Hz, 1H), 5,10 (s a, 2H); CL/EM (ESI) m/e 171,1 [(M+H)+, calc. para C11H11N2171,1].
Parte C. 2-cloro-W-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000022_0002
A una solución de ácido 2-cloropirimidin-4-carboxílico (60 mg, 0,378 mmol) y 4-fenilpiridin-3-amina (70,9 mg, 0,416 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadió W,W-diisopropiletilamina (0,330 ml, 1,892 mmol) seguido de HATU (173 mg, 0,454 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y se diluyó con acetato de etilo (15 ml). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml), agua ( 3 * 5 ml) y salmuera (5 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 70 % ^ 100% en hexanos; columna de 25 g), obteniéndose 2-cloro-A/-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida (63 mg, 0,203 mmol, rendimiento del 54 %) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,54 (s, 1H), 9,06 (d, J=5,0 Hz, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,57 (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,59-7,46 (m, 6H); CL/EM (ESI) m/e 311,0 [(M+H)+, calc. para C ^H -^C l^O 311,1].
Preparación de 2-cloro-A/-(4-(4-fluorofenil)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Parte A. 4-(4-fluorofenil)-3-nitropiridina
Figure imgf000023_0001
Se desgasificó una mezcla de 4-doro-3-nitropiridina (1,00 g, 6,31 mmol), ácido (4-fluorofenil)borónico (1,32 g, 9,46 mmol) y Na2CO3 (2M) (7,88 ml, 15,77 mmol) en tolueno (20 ml) y etanol (4,00 ml). Se añadió cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(M) (0,221 g, 0,315 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 * 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30 % ^ 50 % en hexanos; columna de 40 g), obteniéndose 4-(4-fluorofenil)-3-nitropiridina (1,1 g, 5,04 mmol, rendimiento del 80 %) en forma de un sólido incoloro: RMN 1H (400 m Hz , DMSO-da) 89,21 (s, 1H), 8,92 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,74 - 7,64 (m, 1H), 7,58 - 7,48 (m, 2H), 7,45-7,32 (m, 2H); CL/EM (ESI) m/e 219,0 [(M+H)+, calc. para C11H8N2O2F 219,1].
Parte B. 4-(4-fluorofenil)piridin-3-amina
Figure imgf000023_0002
Se agitó una mezcla de 4-(4-fluorofenil)-3-nitropiridina (1,1 g, 5,04 mmol) y paladio al 10 % sobre carbono (0,537 g, 0,252 mmol) en metanol (30 ml) en atmósfera de H2 a 1 atm durante 3 h. El catalizador se retiró mediante filtración a través de un lecho de Celite. La mezcla se concentró, obteniéndose 4-(4-fluorofenil)piridin-3-amina (865 mg, 4,60 mmol, rendimiento del 91 %) en forma de un sólido incoloro: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,11 (s, 1H), 7,84 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,63 - 7,46 (m, 2H), 7,39 - 7,23 (m, 2H), 6,98 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H); CL/EM (APCI) m/e 189,1 [(M+H)+, calc. para C11H10N2F 189,1].
Parte C. 2-cloro-W-(4-(4-fluorofenil)piridin-3-il)pinmidin-4-carboxamida
Figure imgf000023_0003
A una solución de ácido 2-cloropirimidin-4-carboxílico (200 mg, 1,261 mmol), 4-(4-fluorofenil)piridin-3-amina (285 mg, 1,514 mmol), y W-W-isopropiletilamina (0,661 ml, 3,78 mmol) en DMF (3 ml) a ta se le añadió HATU (528 mg, 1,388 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 5 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30 % ^ 50 % en hexanos; columna de 25 g), obteniéndose 2-cloro-W-(4-(4-fluorofenil)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida (175 mg, 0,532 mmol, rendimiento del 42 %) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,58 (s, 1H), 9,06 (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,57 (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,66 - 7,57 (m, 2H), 7,50 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,39-7,26 (m, 2H); CL/EM (ESI) m/e 329,0 [(M+H)+, calc. para C16H11N4OCF 329,1].
Preparación de 2-cloro-W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000024_0001
Una mezcla de 4-cloro-3-nitropiridina (1 g, 6,31 mmol), 2,2,2-trifluoroetanol (3,15 g, 31,5 mmol) y trietilamina (2,64 ml, 18,92 mmol) en THF (10 ml) se agitó a reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación que contenía agua (25 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 * 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron, obteniéndose 3-nitro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (1,3 g, 5,85 mmol, rendimiento del 93% ) en forma de un sólido de color bronceado: RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 9,09 (s, 1H), 8,79 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J=6,0 Hz, 1H), 5,16 (c, J=8,7 Hz, 2H); CL/EM (ESI) m/e 223,0 [(M+H)+, calc. para C7H6N2O3F3223,0].
Parte B. 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-amina
Figure imgf000024_0002
Una mezcla de 3-nitro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (1,3 g, 5,85 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (0,623 g, 0,293 mmol) en metanol (20 ml) se agitó en atmósfera de H2 a 1 atm durante 2 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite. La mezcla se concentró, obteniéndose 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-amina (1,0 g, 5,20 mmol, rendimiento del 89 %) en forma de un aceite de color rojo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,96 (s, 1H), 7,76 (d, J=5,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J=5,3 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,84 (c, J=8,9 Hz, 2H); CL/EM (ESI) m/e 193,1 [(M+H)+, calc. para C7H8N2OF3193,1].
Parte C. 2-cloro-W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000024_0003
A una solución de ácido 2-cloropirimidin-4-carboxílico (50 mg, 0,315 mmol), 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-amina (91 mg, 0,473 mmol), y W,W-diisopropiletilamina (0,110 ml, 0,631 mmol) en DMF (1 ml) a ta, se le añadió HATU (132 mg, 0,347 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 5 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30 % ^ 50 % en hexanos; columna de 25 g), obteniéndose 2-cloro-W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida (40 mg, 0,120 mmol, rendimiento del 38 %) en forma de un sólido de color amarillo: CL/EM (ESI) m/e 333,0 [(M+H)+, calc. para C12H9C F 3N4O2333,0].
Preparación de 2-cloro-A/-(4-(2,2,2-tnfluoroetoxi)pirimidin-5-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000025_0001
Parte A. 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-amina
Figure imgf000025_0002
Una mezcla de 2,4-dichloropirimidin-5-amina (1, 6,10 mmol), hidróxido de sodio (0,976 g, 24,39 mmol), 2,2,2-trifluoroetanol (10,05 ml, 304 mmol) en THF (25 ml) se agitó a ta durante 12 h. Después se añadió paladio al 10 % sobre carbono (0,649 g, 0,305 mmol) y la reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 6 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40 % ^ 70 % en hexanos; columna de 25 g), obteniéndose 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-amina (1 g, 5,18 mmol, rendimiento del 85 %) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,09 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,08 (c, J=9,0 Hz, 2H); CL/EM (IEN) m/e 194,0 [(M+H)+, calc. para C6H7N3F3O 194,1].
Parte B. 2-cloro-W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000025_0003
A una solución de ácido 2-cloropirimidin-4-carboxílico (200 mg, 1,261 mmol), 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-amina (244 mg, 1,261 mmol) y W,A/-diisopropiletilamina (0,881 ml, 5,05 mmol) en Dm F (6 ml) se le añadió HATU (528 mg, 1,388 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30 % ^ 50 % en hexanos; columna de 25 g), obteniéndose 2-cloro-A/-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il)pirimidin-4-carboxamida (220 mg, 0,659 mmol, rendimiento del 52 %) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,37 (s, 1H), 9,20 -9,08 (m, 2H), 8,77 (s, 1H), 8,17 (d, J=5,0 Hz, 1H), 5,23 (c, J=8,8 Hz, 2H); CL/EM (ESI) m/e 334,0 [(M+H)+, calc. para C11H8N5O2C F 3334,0].
Preparación de 2-cloro-A/-(5-(2-fluorofenil)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000025_0004
Parte A. 5-(2-fluorofenil)piridin-3-amina
Figure imgf000025_0005
A un recipiente a presión se le añadió 5-bromopiridin-3-amina (1,0 g, 5,78 mmol), ácido (2-fluorofenil)borónico (0,809 g, 5,78 mmol) y aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (0,944 g, 1,156 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó y se evacuó con N2 (3x). Se añadió DMF (10 ml) y la mezcla resultante se desgasificó y se evacuó con N2 (3x). Se añadió carbonato de sodio (5,78 ml, 11,56 mmol) y el sistema se desgasificó y se evacuó con N2 (3x). La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 3 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y cloruro de amonio saturado. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El producto en bruto se disolvió en una pequeña cantidad de diclorometano y se cargó en un cartucho de gel de sílice de 120 g, que se eluyó con acetato de etilo al 0-100 %/hexanos a lo largo de un periodo de 60 min. Las fracciones deseadas se combinaron y se secaron al vacío, obteniéndose 5-(2-fluorofenil)piridin-3-amina (1,0 g, 5,31 mmol, rendimiento del 92 %): RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 87,96 (d, J=2,69 Hz, 1 H), 7,89 (t, J=1,71 Hz, 1 H), 7,51 (td, J=7,82, 1,71 Hz, 1 H), 7,41 - 7,47 (m, 1 H), 7,26 -7,36 (m, 2 H), 7,08 (c, J=1,87 Hz, 1 H), 5,45 (s, 2 H); RMN 19F (376 MHz, DMSO-d6) 8 -117,92 (s, 1 F); EM (IEN) (m/z): 189,1 (M+H)+.
Parte B. 2-cloro-W-(5-(2-fluorofenil)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000026_0001
Se añadió W,A/-diisopropiletilamina (0,826 ml, 4,73 mmol) a 5-(2-fluorofenil)piridin-3-amina (0,187 g, 0,993 mmol) y ácido 2-cloropirimidin-4-carboxílico (0,15 g, 0,946 mmol) en acetato de etilo (2 ml), seguido de anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (T3P), al 50 % en EtOAc (1,105 ml, 1,892 mmol) gota a gota. La reacción se agitó durante una noche a ta. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 * 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, obteniéndose 2-cloro-A/-(5-(2-fluorofenil)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida (0,31 g, 0,943 mmol, rendimiento del 100%): EM (IEN) (m/z): 329,0 (M+H)+.
Procedimiento general (I) de síntesis de los intermedios de los ejemplos 106-206:
Figure imgf000026_0002
A una solución del ácido carboxílico, la amina y trietilamina en DMF (~0,3 M) a temperatura ambiente se le añadió T3P. La reacción se agitó de 1,5 horas a una noche a temperatura ambiente dependiendo del sustrato. Después de que se completara la reacción, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó tres veces con agua. Se separó la capa de acetato de etilo, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto en bruto se usó directamente en la etapa siguiente.
Procedimiento experimental representativo:
Figure imgf000026_0003
A una solución de ácido 2-cloropirimidin-4-carboxílico (0,094 g, 0,590 mmol), 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-amina (0,1134 g, 0,590 mmol) y trietilamina (0,247 ml, 1,771 mmol) en acetato de etilo (1,5 ml) a temperatura ambiente se le añadió 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (T3P) (1,054 ml, 1,771 mmol). La reacción se agitó durante 1,5 h a ta. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua tres veces. Se separó la capa de acetato de etilo, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró, obteniéndose 2-cloro-N-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida (0,126 g, rendimiento del 64 %) en forma de un sólido de color pardo: CLEM (IEN) m/e 333,0 [(M+H)+, calc. C12H9C F3N4O2, 333,0].
Preparación de 2-cloro-N-(4-(2-fluorofenil)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000027_0001
Se prepara a partir de 4-(2-fluorofenil)piridin-3-amina y ácido 2-cloropinmidin-4-carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (I) descrito anteriormente, obteniéndose 2-cloro-W-(4-(2-fluorofenil)pindin-3-il)pirimidin-4-carboxamida (45 mg, rendimiento del 12 %): CL/EM (ESI) m/e 329,1 [(M+H)+, calc. C16H11CFN4O, 329,1]; Tiempo de retención de Cl/EM (método C): ír = 2 ,11 min.
Preparación de 2-cloro-A/-(4-(2,4-difluorofenil)pindin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000027_0002
Se prepara a partir de 4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-amina y ácido 2-cloropirimidin-4-carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (I) descrito anteriormente, obteniéndose 2-cloro-W-(4-(2,4-difluorofenil)pindin-3-il)pirimidin-4-carboxamida (35 mg, rendimiento del 52 %): RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 89,72 (s a, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,91 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,57 (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,39 (td, J=8,3; 6,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,17-7,05 (m, 2H); RMN 19F (376 MHz, CLOROFORMO-d) 8 -106,82 (d, J=8,7 Hz, 1F), -109,09 (d, J=10,4 Hz, 1F); CL/EM (ESI) m/e 347,1 [(M+H)+, calc. C16H10C F 2N4O, 347,1]; Tiempo de retención de CL/EM (método C): ír = 2,42 min.
Preparación de 2-cloro-A/-(6-fluoro-4-(2,2,2-tnfluoroetoxi)pindin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000027_0003
Se prepara a partir de 6-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-aminA (Lou et al., documento WO 2015/069594) y ácido 2-cloropirimidin-4-carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (I) descrito anteriormente, obteniéndose 2-cloro-A/-(6-fluoro-4-(2,2,2-tnfluoroetoxi)pindin-3-il)pirimidin-4-carboxamida (153 mg, rendimiento del 72 %): RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 810,10 (s a, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,96 (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,53 (d, J=1,8 Hz, 1H), 4,59 (c, J=7,5 Hz, 2H); RMN 19F (376 MHz, CLOROFORMO-d) 8 -66,06 (s, 1F), -73,65 (s, 3F); CL/EM (ESI) m/e 351,0 [(M+H)+, calc. C12H8C F 4N4O2, 351,0]; Tiempo de retención de CL/EM (método C): í r = 2,75 min.
Preparación de 2-cloro-A/-(4-(2-propil-1,3-dioxolan-2-il)pindin-3-il)pinmidin-4-carboxamida
Figure imgf000027_0004
Se prepara a partir de 4-(2-propil-1,3-dioxolan-2-il)piridin-3-amina (Lou et al., documento WO 2015/069594) y ácido 2-cloropirimidin-4-carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (I) descrito anteriormente, obteniéndose 2-cloro-W-(4-(2-propil-1,3-dioxolan-2-il)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida (28 mg, rendimiento del 89 %): CL/EM (ESI) m/e 383,1 [(M+H)+, calc. C ^H ^C h^O s, 383,1]; Tiempo de retención de CL/EM (método C): í r = 2,17 min.
Preparación de 2-cloro-A/-(4-morfolinopinmidin-5-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000028_0001
Se prepara a partir de 4-morfolinopirimidin-5-amina (Lou et al., documento WO 2015/069594) y ácido 2-cloropirimidin-4-carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (I) descrito anteriormente, obteniéndose 2-cloro-A/-(4-morfolinopirimidin-5-il)pirimidin-4-carboxamida (20 mg, rendimiento del 60 %): CL/EM (ESI) m/e 321,1 [(M+H)+, calc. C13H14ClNaO2, 321,1]; Tiempo de retención de Cl/EM (método C): tR = 1,48 min.
Preparación de 2-cloro-N-(6-fluoro-4-morfolinopiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000028_0002
Se prepara a partir de 6-fluoro-4-morfolinopiridin-3-amina (Lou et al., documento WO 2015/069594) y ácido 2-cloropirimidin-4-carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (I) descrito anteriormente, obteniéndose 2-cloro-N-(6-fluoro-4-morfolinopiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida (173 mg, rendimiento del 95 %): RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 810,12 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,96 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,16 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,64 (d, J=1,7 Hz, 1H), 4,06 - 3,97 (m, 4H), 3,09-3,03 (m, 4H); RMN 19F (376 MHz, cloroformo-d) 8 -68,62; CL/EM (ESI) m/e 338,1 [(M+H)+, calc. C14H14CFN5O2, 338,1]; Tiempo de retención de CL/EM (método C): tR = 2,03 min.
Preparación de 2-cloro-N-(4-(4,4-difluoropipendin-1-il)-6-fluoropindin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000028_0003
Se prepara a partir de 4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-fluoropiridin-3-amina (Lou et al., documento WO 2015/069594) y ácido 2-cloropirimidin-4-carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (I) descrito anteriormente, obteniéndose 2-cloro-N-(4-(4,4-difluoropipendin-1-il)-6-fluoropiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida (73 mg, rendimiento del 99 %): CL/EM (ESI) m/e 372,1 [(M+H)+, calc. C15H14C F 3N5O, 372,1]; Tiempo de retención de CL/EM (método C): tR = 2,22 min.
Preparación de 2-cloro-N-(4-(4,4-difluoropipendin-1-il)-6-metilpindin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000028_0004
Se prepara a partir de 4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metilpiridin-3-amina (Lou et al., documento WO 2015/069594) y ácido 2-cloropirimidin-4-carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (I) descrito anteriormente, obteniéndose 2-cloro-N-(4-(4,4-difluoropipendin-1-il)-6-metilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida (20 mg, rendimiento del 60 %): RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 810,28 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,98 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,19 (d, J=4,9 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,18 (t, J=5,7 Hz, 4H), 2,60 (s, 3H), 2,37 (tt, J=13,4, 5,6 Hz, 4H); RMN 19F (376 MHz, cloroformo-d) 8 -98,32; CL/EM (ESI) m/e 368,1 [(M+H)+, calc. C16H17CIF2N5O, 368,1]; tiempo de retención de CL/EM (método D): tR = 2,58 min.
Preparación de 2-cloro-A/-(pirimidin-5-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000029_0001
Se prepara a partir de pirimidin-5-amina y ácido 2-cloropirimidin-4-carboxílico de acuerdo con el procedimiento general (I) descrito anteriormente, obteniéndose 2-cloro-A/-(pirimidin-5-il)pirimidin-4-carboxamida (77 mg, rendimiento del 67 %): CL/EM (IEN) m/e 236,1 [(M+H)+, calc. CgHyClNgO, 236,0]; tiempo de retención de CL/EM (método D): tR = 2,21 min.
Preparación de los intermedios de anilina y piridilo
La preparación de 6-(difluorometoxi)-2-metilpiridin-3-amina se completó como se describe por Hartz et al., (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010 , 20, 1890-1894). La preparación de 6-(difluorometoxi)-2,5-dimetilpiridin-3-amina se completó como se describe por Hartz et al., (J. Med. Chem. 2009, 52, 7653-7668). La preparación de 6-(difluorometoxi)piridin-3-amina se completó de un modo similar al descrito para la 6-(difluorometoxi)-2-metilpiridin-3-amina y la 6-(difluorometoxi)-2,5-dimetilpiridin-3-amina.
Figure imgf000029_0002
Preparación de 4-cloro-2,5-difluoroanilina
Figure imgf000029_0003
Una mezcla de 1-cloro-2,5-difluoro-4-nitrobenceno (500 mg, 2,58 mmol), cinc (845 mg, 12,92 mmol) y cloruro de amonio (829 mg, 15,50 mmol) en etanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se filtró y se concentró el filtrado. El residuo se transfirió a un embudo de separación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 * 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron, obteniéndose 4-cloro-2,5-difluoroanilina (302 mg, 1,847 mmol, rendimiento del 72 %) en forma de un sólido de color rojo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,31 (dd, J = 10,8, 7,0 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 11,2; 7,9 Hz, 1H), 5,66 (s, 2H); CL/EM (ESI) m/e 164,0 [(M+H)+, calc. para C6H5C F 2N 164,0].
Preparación de 4-cloro-5-(difluorometoxi)-2-fluoroanilina
Figure imgf000029_0004
Parte A. 1-cloro-2-(difluorometoxi)-5-fluoro-4-nitrobenceno
Figure imgf000030_0001
A una mezcla de 2-cloro-4-fluoro-5-nitrofenol (1,00 g, 5,22 mmol) en acetonitrilo (25 ml), se le añadió NaH (0,564 g, 14,10 mmol) a ta. Después de agitar durante 30 minutos, se añadió ácido 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acético (0,917 ml, 8,88 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 12 h. La TLC mostró la formación de un nuevo punto de mayor fr. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo ( 3 * 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 5% ^ 15% en hexanos; columna de 25 g), obteniéndose 1-cloro-2-(difluorometoxi)-5-fluoro-4-nitrobenceno (160 mg, 0,662 mmol, rendimiento del 12,69%) en forma de un aceite: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,03 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J=10,0 Hz, 1H), 6,63 (t, J = 71,8 Hz, 1H)
Parte B. 4-cloro-5-(difluorometoxi)-2-fluoroanilina
Figure imgf000030_0002
Una mezcla de 1-cloro-2-(difluorometoxi)-5-fluoro-4-nitrobenceno (160 mg, 0,662 mmol), cinc (217 mg, 3,31 mmol) y cloruro de amonio (213 mg, 3,97 mmol) en etanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró. El residuo se transfirió a un embudo de separación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 * 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron, obteniéndose 4-cloro-5-(difluorometoxi)-2-fluoroanilina (120 mg, 0,567 mmol, rendimiento del 86 %) en forma de un sólido de color rojo: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,09 (d, J=10,3 Hz, 1H), 6,69 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,65 -6,19 (m, 1H), 3,84 (s a, 2H); CL/EM (IEN) m/e 212,0 [(M+H)+, calc. para C7H6C F3NO 212,0].
Preparación de los productos finales
Procedimiento general (II) para la síntesis de los productos finales:
Figure imgf000030_0003
Método A:
Una mezcla de la amina y el intermedio de cloropirimidina en NMP se calentó o bien a 110 °C o a 150 °C (el tiempo de reacción se incluye en la sección de ejemplos). El producto se purificó mediante HPLC en fase inversa.
Métodos B-D:
Una mezcla de amina, intermedio de cloropirimidina, carbonato de cesio o carbonato de potasio, catalizador de paladio y ligando en el disolvente indicado, se calentó en atmósfera de nitrógeno durante el tiempo y a la temperatura indicados. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo o metanol al 5 % en diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 o NaSO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante HPLC en fase inversa o mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice.
Procedimientos representativos:
Figure imgf000031_0001
Método A:
Una mezcla de 2-cloro-W-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida (28 mg, 0,090 mmol) y anilina (0,066 ml, 0,721 mmol) en NMP (0,4 ml) se calentó a 150 °C durante 45 min. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se transfirió a un embudo de separación que contenía acetato de etilo (15 ml). La capa orgánica se lavó con agua ( 3 * 5 ml) y se concentró. El producto se purificó mediante HPLC en fase inversa (método C), obteniéndose 2-(fenilamino)-W-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida, TFA (16,8 mg, 0,034 mmol, rendimiento del 38 %) en forma de un sólido amorfo de color amarillo: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 810,01 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,75 (d, J=4,7 Hz, 1H), 8,61 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 3H), 7,54 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,44 - 7,37 (m, 3H), 7,36 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,20 (t, J=7,9 Hz, 2H), 6,98 (t, J=7,3 Hz, 1H); CL/EM (ESI) m/e 368,1 [(M+H)+, calc. para C22H18N5O 368,2]; Tiempo de retención de HPlC (método A): ír = 10,19 min; (método B) tR = 10,26 min.
Figure imgf000031_0002
Método B:
Se combinaron 2-cloro-W-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida (20 mg, 0,064 mmol), 4-aminobenzonitrilo (30,4 mg, 0,257 mmol), carbonato de cesio (41,9 mg, 0,129 mmol) y dioxano (0,5 ml) en un vial para microondas de 2 ml. La mezcla se desgasificó en atmósfera de nitrógeno durante 5 min. Se añadieron tr¡s(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (5,89 mg, 6.44 pmol) y Xantphos (7,45 mg, 0,013 mmol). El vial se selló en atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó a 100 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml). La capa acuosa se extrajo con metanol al 5 % en diclorometano ( 3 * 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El material en bruto se purificó mediante HPLC en fase inversa (método B, gradiente: B al 40-80 % a lo largo de 12 minutos, después se mantiene durante 5 minutos con B al 100 %), obteniéndose 2-((4-cianofenil)amino)-W-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida (14,2 mg, 0,034 mmol, rendimiento del 52 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,42 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,84 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,56 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,61 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,58 - 7,55 (m, 2H), 7,49 (d, J=4,9 Hz, 2H), 7,39 - 7,35 (m, 2H), 7,34-7,29 (m, 1H); CL/EM (ESI) m/e 393,2 [(M+H)+, calc. para C23H17N6O 393,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,51 min; (método B) ír = 3,74 min.
Figure imgf000031_0003
Método C:
Se combinaron 2-cloro-A/-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida (30 mg, 0,097 mmol), 2-metilpiridin-4-amina (17,75 mg, 0,164 mmol), carbonato de cesio (62,9 mg, 0,193 mmol) y dioxano (0,8 ml) en un vial. La mezcla se desgasificó mediante ultrasonidos en atmósfera de nitrógeno durante 5 min. Se añadieron tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (8,84 mg, 9,65 |jmol) y BrettPhos (51,8 mg, 0,097 mmol). El vial se selló en atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó a 100 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml). La capa acuosa se extrajo con metanol al 5 % en diclorometano (3 * 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante HPLC en fase inversa (método B, gradiente: B al 20-100% a lo largo de 12 minutos, después se mantiene durante 5 minutos con B al 100%), obteniéndose 2-((2-metilpiridin-4-il)amino)-W-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida (27 mg, rendimiento del 71 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 8 10,22 (s, 1H), 10,10 (s a, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,84 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,57 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,14 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,50 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 3H), 7,42 - 7,38 (m, 2H), 7,37 - 7,32 (m, 1H), 2,37 (s, 3H); CL/EM (ESI) m/e 383,2 [(M+H)+, calc. para C22H19N6O 383,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 1,74 min; (método B) tR = 3,50 min.
Figure imgf000032_0001
Método D:
Una mezcla de 2-cloro-A/-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida (14,9 mg, 0,045 mmol), quinolin-7-amina (7,75 mg, 0,054 mmol), carbonato de potasio (9,29 mg, 0,067 mmol), diciclohexil(2',4',6'-triisopropil-3,6-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (Brettphos) (0,240 mg, 0,448 jm ol) y precatalizador Brettphos (0,358 mg, 0,448 jmol) en t-butanol (1 ml) (desgasificado) se calentó a 110 °C durante 18 h. La mezcla se filtró a través de un pequeño tapón de sílice y se lavó con metanol. El producto se purificó mediante HPLC en fase inversa (método B, gradiente: B al 30­ 100 % a lo largo de 16 minutos, después se mantiene durante 5 minutos con B al 100 %), obteniéndose 2-(quinolin-7-ilamino)-A/-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida (0,7 mg, rendimiento del 3 %): RMN 1H (500 MHz, METHANOL-d4) 89,41 (s, 1H), 8,85 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,77 (dd, J = 4,3; 1,5 Hz, 1H), 8,64 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J=5,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,92 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,9; 2,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,2; 4,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J=5,8 Hz, 1H), 4,80 (c, J=8,2 Hz, 2H); CLEM (IEN) m/e 441,1 [(M+H)+, calc. C21H16F3N6O2, 441,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,31 min.
Ejemplos
Ejemplo 1
2-amino-W-(6-metilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000032_0002
A una solución de ácido 2-aminopirimidin-4-carboxílico (20 mg, 0,144 mmol) y ácido 2-aminopirimidin-4-carboxílico (20 mg, 0,144 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió W,W-diisopropiletilamina (0,126 ml, 0,719 mmol) seguido de HATU (65,6 mg, 0,173 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 14 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DMF (1,5 ml) y se purificó mediante HPLC en fase inversa (método A, gradiente: B al 30-100 % a lo largo de 12 minutos, después se mantiene durante 5 minutos con B al 100%), obteniéndose 2-amino-W-(6-metilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida (10,1 mg, rendimiento del 30 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,44 (s, 1H), 8,83 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,54 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,2; 2,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J=4,9 Hz, 1H), 6,96 (s a, 2H), 2,46 (s, 3H); CL/EM (ESI) m/e 230,2 [(M+H)+, calc. para C11H12N5O 230,1]; tiempo de retención de CL/e M (método A): tR = 1,46 min; (método B) tR = 2,62 min.
Ejemplo 2
2-am¡no-N-(4-(4,4-d¡fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da
Figure imgf000033_0001
A una soluc¡ón de ác¡do 2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-4-carboxíl¡co (20 mg, 0,144 mmol) y 4-(4,4-d¡fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-am¡na (36,8 mg, 0,173 mmol) en DMF (1 ml) se le añad¡ó N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,126 ml, 0,719 mmol) segu¡do de HATU (65,6 mg, 0,173 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a ta durante 14 h. La mezcla se concentró y el res¡duo se d¡solv¡ó en DMF (1,5 ml) y se pur¡f¡có med¡ante HPLC en fase ¡nversa (método A, grad¡ente: B al 30-95 % a lo largo de 8,3 m¡nutos, después se mant¡ene durante 6,7 m¡nutos con B al 95 %), obten¡éndose 2-am¡no-N-(4-(4,4-d¡fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da (28,2 mg, rend¡m¡ento del 58 %): RMN 1H (500 MHz, Dm SO-d6) 810,13 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,60 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,31 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J=4,9 Hz, 2H), 7,17 (s, 2H), 3,10 (t, J=5,5 Hz, 4H), 2,35-2,19 (m, 4H); CL/EM (ESI) m/e 335,2 [(M+H)+, calc. para C15H17F2N6O 335,1]; t¡empo de retenc¡ón de CL/EM (método A): ír = 1,98 m¡n; (método B) tR = 3,01 m¡n.
Ejemplo 3
N-(4-(4,4-d¡fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-(fen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da
Figure imgf000033_0002
Parte A. 2-am¡no-N-(4-(4,4-d¡fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da
Figure imgf000033_0003
A una soluc¡ón de ác¡do 2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-4-carboxíl¡co (150 mg, 1,078 mmol) y 4-(4,4-d¡fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-am¡na (276 mg, 1,294 mmol) en DMF (5 ml) se le añad¡ó N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,942 ml, 5,39 mmol) segu¡do de HATU (492 mg, 1,294 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a ta durante 18 h. La mezcla se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (metanol al 5 % ^ 8 % en CH2Ch; columna de 40 g), obten¡éndose 2-am¡no-N-(4-(4,4-d¡fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da (455 mg, 1,361 mmol, rend¡m¡ento del 126 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. (Había presenc¡a de una ¡mpureza en el producto). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,13 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,60 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,31 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J=4,9 Hz, 2H), 7,17 (s, 2H), 3,10 (t, J=5,5 Hz, 4H), 2,35-2,19 (m, 4H); CL/EM (ESI) m/e 335,2 [(M+H)+, calc. para C15H17F2N6O 335,1].
Parte B. N-(4-(4,4-d¡fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-(fen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da
Figure imgf000034_0001
Se combinaron 2-am¡no-A/-(4-(4,4-d¡fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da (40 mg, 0,120 mmol), bromobenceno (31,9 mg, 0,203 mmol), carbonato de ces¡o (78 mg, 0,239 mmol) y d¡oxano (1,0 ml) en un v¡al cón¡co de 2 ml. La mezcla se desgas¡f¡có med¡ante ultrason¡dos en atmósfera de n¡trógeno durante 5 m¡n. Se añad¡eron tr¡s(d¡benc¡l¡denacetona)d¡palad¡o(0) (10,96 mg, 0,012 mmol) y Xantphos (13,85 mg, 0,024 mmol). El v¡al se selló en atmósfera de n¡trógeno y la mezcla se calentó a 100 °C durante 14 h. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se transf¡r¡ó a un embudo de separac¡ón que contenía soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml). La capa acuosa se extrajo con metanol al 5 % en d¡clorometano ( 3 * 10 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre MgSO4, se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se recog¡ó en metanol y se f¡ltró y el producto se pur¡f¡có med¡ante HPLC en fase ¡nversa (método C), obten¡éndose /V-(4-(4,4-d¡fluorop¡per¡dín-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-(fen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da, TFA (14,5 mg, 0,027 mmol, rend¡m¡ento del 23 %) en forma de un sól¡do amorfo de color amar¡llo: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 8 10,10 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,81 (d, J=4,7 Hz, 1H), 8,43 (d, J=6,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,48 (d, J=6,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J=4,7 Hz, 1H), 7,34 (t, J=7,9 Hz, 2H), 7,04 (t, J=7,4 Hz, 1H), 3,55 - 3,50 (m, 4H), 2,08-1,99 (m, 4H); CL/EM (IEN) m/e 411,2 [(M+H)+, calc. para C21H21F2N6O 411,2]; T¡empo de retenc¡ón de HPLC (método A): Ír = 9,45 m¡n; (método B) tR = 9,90 m¡n.
Ejemplo 4
2-(fen¡lam¡no)-A/-(4-fen¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da
Figure imgf000034_0002
Se preparó med¡ante el método A (calentando a 150 °C durante 45 m¡n), obten¡éndose 16,8 mg, rend¡m¡ento del 38 % en forma de un sólido amorfo de color amar¡llo: RMN 1H (500 MHz, DMsO-d6) 810,01 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,75 (d, J=4,7 Hz, 1H), 8,61 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 3H), 7,54 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,44 - 7,37 (m, 3H), 7,36 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,20 (t, J=7,9 Hz, 2H), 6,98 (t, J=7,3 Hz, 1H); CL/EM (ESI) m/e 368,1 [(M+H)+, calc. para C22H18N5O 368,2]; T¡empo de retenc¡ón de HPLC (método A): ír = 10,19 m¡n; (método B) ír = 10,26 m¡n.
Ejemplo 5
2-((4-fluorofen¡l)am¡no)-A/-(4-fen¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da
Figure imgf000034_0003
Se preparó med¡ante el método A (calentando a 150 °C durante 40 m¡n), obten¡éndose 9,7 mg, rend¡m¡ento del 50 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,94 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,74 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,55 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,57 -7,51 (m, 4H), 7,48 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,42 -7,33 (m, 4H), 7,01 (t, J=8,7 Hz, 2H); CL/EM (ESI) m/e 386,1 [(M+H)+, calc. para C22H17FN5O 386,1]; t¡empo de retenc¡ón de CL/EM (método A): ír = 2,73 m¡n; (método B) ír = 4,02 m¡n.
Ejemplo 6
2-((4-metox¡feml)am¡no)-W-(4-femlp¡r¡d¡n-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da
Figure imgf000035_0001
Se preparó med¡ante el método A (calentando a 150 °C durante 30 m¡n), obten¡éndose 12,7 mg, rend¡m¡ento del 66 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 89,89 (s, 1H), 9,65 (s a, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,70 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,54 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,6; 1,5 Hz, 2H), 7,47 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,44 -7,35 (m, 5H), 7,31 (d, J=4,6 Hz, 1H), 6,75 (d, J=8,9 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H); CL/EM (ESI) m/e 398,2 [(M+H)+, calc. para C23H20N5O2398,2]; t¡empo de retenc¡ón de CL/EM (método A): ír = 2,60 m¡n; (método B) tR = 3,88 m¡n.
Ejemplo 7
2-((4-etox¡feml)am¡no)-W-(4-femlp¡r¡d¡n-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da
Figure imgf000035_0002
Se preparó med¡ante el método A (calentando a 150 °C durante 30 m¡n), obten¡éndose 10,7 mg, rend¡m¡ento del 54 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,90 (s a, 1H), 9,64 (s a, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,69 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,54 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,5; 1,7 Hz, 2H), 7,47 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 5H), 7,31 (d, J=4,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J=8,9 Hz, 2H), 3,99 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 1,34 (t, J=7,0 Hz, 3H); CL/EM (ESI) m/e 412,2 [(M+H)+, calc. para C24H22N5O2412,2]; t¡empo de retenc¡ón de CL/EM (método A): í r = 2,76 m¡n; (método B) í r = 4,03 m¡n.
Ejemplo 8
W-(4-femlp¡r¡d¡n-3-¡l)-2-(p-tol¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da
Figure imgf000035_0003
Se preparó med¡ante el método A (calentando a 150 °C durante 30 m¡n), obten¡éndose 12,1 mg, rend¡m¡ento del 64 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,94 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,72 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,55 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 2H), 7,47 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 5H), 7,33 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,2 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H); CL/EM (IEN) m/e 382,2 [(M+H)+, calc. para C23H20N5O 382,2]; t¡empo de retenc¡ón de CL/EM (método A): ír = 2,86 m¡n; (método B) ír = 4,12 m¡n.
Ejemplo 9
W-(4-fen¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-2-((4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da
Figure imgf000036_0001
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 40 min), obteniéndose 2 mg, rendimiento del 10 % en forma de un sólido de color blanquecino: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 89,87 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,75 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,55 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,52 - 7,49 (m, 4H), 7,47 (s, 4H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,35 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H); CL/EM (IEN) m/e 436,1 [(M+H)+, calc. para C23H17F3N5O 436,1]; Tiempo de retención de HPLC (método A): ír = 11,16 min; (método B) tR = 11,26 min.
Ejemplo 10
2-((4-clorofenil)amino)-W-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000036_0002
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 30 min), obteniéndose 8 mg, rendimiento del 31 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,01 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,77 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,55 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,57 (t, J=7,3 Hz, 4H), 7,48 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,42 - 7,29 (m, 4H), 7,21 (d, J=8,9 Hz, 2H); CL/EM (IEN) m/e 402,1 [(M+H)+, calc. para C22H-i7ClN5O 402,1]; tiempo de retención de Cl/e M (método A): ír = 2,94 min; (método B) ír = 4,22 min.
Ejemplo 11
2-((4-cianofenil)amino)-A/-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000036_0003
Se preparó mediante el método B (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 14,2 mg, rendimiento del 52 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,42 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,84 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,56 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,61 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,58 - 7,55 (m, 2H), 7,49 (d, J=4,9 Hz, 2H), 7,39 - 7,35 (m, 2H), 7,34-7,29 (m, 1H); CL/EM (IEN) m/e 393,2 [(M+H)+, calc. para C23H17N6O 393,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,51 min; (método B) ír = 3,74 min.
Ejemplo 12
W-(4-fenilpiridin-3-il)-2-((4-(trifluorometoxi)fenil)amino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000037_0001
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 30 min), obteniéndose 11 mg, rendimiento del 49 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 810,08 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,78 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,56 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J=9,2 Hz, 2H), 7,57 (d, J=6,7 Hz, 2H), 7,48 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 3H), 7,19 (d, J=8,9 Hz, 2H); CL/EM (ESI) m/e 452,1 [(M+H)+, calc. para C23H17F3N5O2452,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 3,08 min; (método B) tR = 4,33 min.
Ejemplo 13
2-((4-(difluorometoxi)fenil)amino)-W-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000037_0002
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 30 min), obteniéndose 11,1 mg, rendimiento del 53 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,94 (d, J=10,4 Hz, 2H), 9,06 (s, 1H), 8,75 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,55 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,64 -7,53 (m, 4H), 7,48 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,43 -7,34 (m, 4H), 7,01 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,14 (t, J=74,5 Hz, 1H); CL/EM (ESI) m/e 434,2 [(M+H)+, calc. para C23H18N5O2F2434,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,78 min; (método B) ír = 4,01 min.
Ejemplo 14
2-((4-(metilsulfinil)fenil)amino)-W-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000037_0003
Parte A. 2-((4-(metiltio)fenil)amino)-A/-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Una mezcla de 2-cloro-W-(4-fen¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)p¡rim¡d¡n-4-carboxam¡da (100 mg, 0,322 mmol) y 4-(metiltio)anilina (0,320 ml, 2,57 mmol) en NMP (0,4 ml) se calentó a 150 °C durante 30 min. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 10 % en cloruro de metileno; columna de 12 g), obteniéndose 2-((4-(met¡lt¡o)fen¡l)am¡no)-W-(4-fen¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)pir¡m¡d¡n-4-carboxam¡da (60 mg, 0,145 mmol, rendimiento del 45 %) en forma de un sólido de color rojo: CL/EM (ESI) m/e 414,1 [(M+H)+, calc. para C23H20N5OS 414,1].
Parte B. 2-((4-(met¡lsulf¡n¡l)fen¡l)am¡no)-W-(4-fen¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)p¡rim¡d¡n-4-carboxam¡da
Figure imgf000038_0001
A una mezcla de 2-((4-(met¡lt¡o)fen¡l)am¡no)-W-(4-fen¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)pir¡m¡d¡n-4-carboxam¡da (30 mg, 0,073 mmol) en CH2Cl2 (0,5 ml) a -75 °C, se le añadió mCPBA (14,31 mg, 0,058 mmol). La mezcla se agitó a -75 °C durante 5 min. Se concentró la mezcla y el residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa (método C), obteniéndose 2-((4-(met¡lsulf¡n¡l)fen¡l)am¡no)-A/-(4-fen¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)pir¡m¡d¡n-4-carboxam¡da, TFA (19 mg, 0,035 mmol, rendimiento del 48 %) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 810,22 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,81 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,66 - 7,58 (m, 3H), 7,52 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,46 - 7,32 (m, 4H), 2,73 (s, 3H); CL/EM (ESI) m/e 430,0 [(M+H)+, calc. para C23H20N5O2S 430,1]; Tiempo de retención de HPLC (método A): í r = 8,40 min; (método B) ír = 8,50 min.
Ejemplo 15
2-((4-(met¡lsulfon¡l)fen¡l)am¡no)-A/-(4-fen¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)pir¡m¡d¡n-4-carboxam¡da
Figure imgf000038_0002
A una solución de 2-((4-(met¡lt¡o)fen¡l)am¡no)-W-(4-fen¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)p¡rim¡d¡n-4-carboxam¡da (30 mg, 0,073 mmol) (preparada como se ha descrito en el ejemplo anterior) en CH2Ch (0,5 ml) a 0 °C se le añadió mCPBA (35,8 mg, 0,145 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min. Se concentró la mezcla y el residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa (método C), obteniéndose 2-((4-(met¡lsulfon¡l)fen¡l)am¡no)-A/-(4-fen¡lpir¡d¡n-3-¡l)p¡rim¡d¡n-4-carboxam¡da, TFA (9 mg, 0,016 mmol, rendimiento del 22 %) en forma de un sólido de color blanquecino: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,49 (s a, 1H), 10,08 (s a, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,84 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,57 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,90 - 7,80 (m, J = 8,8 Hz, 2H), 7,80 - 7,71 (m, J = 8,8 Hz, 2H), 7,58 (d, J=7,0 Hz, 2H), 7,49 (t, J=4,6 Hz, 2H), 7,43 - 7,34 (m, 3H), 3,18 (s, 3H); CL/EM (ESI) m/e 446,0 [(M+H)+, calc. para C23H20N5O3S 446,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,73 min; (método B) ír = 4,02 min.
Ejemplo 16
2-((4-(1H-¡m¡dazol-1-¡l)fen¡l)am¡no)-W-(4-fen¡lp¡r¡d¡n-3-il)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da
Figure imgf000039_0001
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 30 min), obteniéndose 8,8 mg, rendimiento del 42 %: CL/EM (ESI) m/e 434,2 [(M+H)+, calc. para C25H20N7O 434,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 1,77 min; (método B) Ír = 2,73 min.
Ejemplo 17
2-((4-fluoro-3-metilfenil)amino)-A/-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000039_0002
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 30 min), obteniéndose 10,2 mg, rendimiento del 79 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 89,98 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,73 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,55 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J=7,0 Hz, 2H), 7,47 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 6H), 6,92 (t, J=9,0 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H); CL/EM (ESI) m/e 400,1 [(M+H)+, calc. para C23H19FN5O 400,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): í r = 2,89 min; (método B) í r = 4,18 min.
Ejemplo 18
2-((3-cloro-4-metoxifenil)amino)-A/-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000039_0003
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 30 min), obteniéndose 16,2 mg, rendimiento del 78 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,99 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,73 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,55 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,64 (s a, 1H), 7,54 (d, J=6,7 Hz, 2H), 7,50 - 7,45 (m, 2H), 7,41 - 7,34 (m, 3H), 7,33 (d, J=4,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H); CL/EM (ESI) m/e 432,1 [(M+H)+, calc. para C23H-igClN5O2432,1]; tiempo de retención de CL/EM (método a ): ír = 2,77 min; (método B) ír = 4,03 min.
Ejemplo 19
2-((3-fluoro-4-metoxifenil)amino)-W-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000040_0001
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 30 min), obteniéndose 13,9 mg, rendimiento del 69 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 810,00 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,73 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,55 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 2H), 7,52 - 7,44 (m, 2H), 7,41 - 7,32 (m, 4H), 7,28 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,96 (t, J=9,3 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H); CL/EM (ESI) m/e 416,1 [(M+H)+, calc. para C23H19FN5O2416,2]; HPLC (método B) tR = 3,89 min.
Ejemplo 20
2-((2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)amino)-W-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000040_0002
Se preparó mediante el método B (calentando a 120 °C durante 2 h), obteniéndose 11,2 mg, rendimiento del 49 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,06 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,84 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,54 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 4H), 7,46 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,42-7,35 (m, 3H); CL/EM (ESI) m/e 470,1 [(M+H)+, calc. para C23H16C F 3N5O 470,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 3,49 min; (método B) tR = 4,57 min.
Ejemplo 21
2-((4-ciano-2-metilfenil)amino)-A/-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000040_0003
Se preparó mediante el método B (calentando a 120 °C durante 2 h), obteniéndose 2,9 mg, rendimiento del 15%: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,92 (s a, 1H), 9,25 (s a, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,79 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,52 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,51 -7,42 (m, 4H), 7,41 -7,33 (m, 4H), 2,31 (s, 3H); CL/EM (ESI) m/e 407,2 [(M+H)+, calc. para C24H19N6O 407,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,73 min; (método B) tR = 3,80 min.
Ejemplo 22
2-((4-ciano-2-iluorofenil)amino)-W-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000041_0001
Se preparó mediante el método B (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 0,5 mg, rendimiento del 2%: CL/EM (ESI) m/e 411,2 [(M+H)+, calc. para C23H16FN6O 411,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,81 min; (método B) tR = 3,83 min.
Ejemplo 23
2-((2,4-diclorofenil)amino)-A/-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000041_0002
Se preparó mediante el método B (calentando a 120 °C durante 2 h), obteniéndose 5 mg, rendimiento del 24 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 89,93 (s a, 1H), 9,15 (s, 1H), 9,09 (s a, 1H), 8,76 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,52 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,50 - 7,47 (m, 2H), 7,46 - 7,37 (m, 5H), 7,25 (dd, J=8,9, 2,4 Hz, 1H); CL/EM (ESI) m/e 436,1 [(M+H)+, calc. para C22H16C12N5O 436,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 3,39 min; (método B) tR = 4,53 min.
Ejemplo 24
2-((2-cloro-4-cianofenil)amino)-A/-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000041_0003
Se preparó mediante el método B (calentando a 120 °C durante 2 h), obteniéndose 3,1 mg, rendimiento del 15%: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,05 (s a, 1H), 9,18 (s, 2H), 8,86 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,54 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,5; 1,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,52 (d, J=6,7 Hz, 2H), 7,46 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,43-7,34 (m, 3H); CL/EM (IEN) m/e 427,1 [(M+H)+, calc. para C23H-,6ClN6O 427,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,96 min; (método B) tR = 4,07 min.
Ejemplo 25
2-((2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)amino)-A/-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000042_0001
Se preparó mediante el método C (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 1,1 mg, rendimiento del 5 %: RMN 1H (400 MHz, METHANOL-d4) 89,36 (s, 1H), 8,80 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,48 (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,17 (t, J=8,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,56 - 7,41 (m, 6H), 7,39 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8,0 Hz, 1H); CL/EM (ESI) m/e 454,2 [(M+H)+, calc. para C23H16F4N5O 454,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 3,25 min; (método B) tR = 4,37 min.
Ejemplo 26
2-((4-cloro-2-fluorofenil)amino)-A/-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000042_0002
Se preparó mediante el método B (calentando a 120 °C durante 2 h), obteniéndose 2,9 mg, rendimiento del 14%: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 89,89 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,75 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,53 (d, J=4,6 Hz, 1H), 7,62 (t, J=8,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J=6,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 5H), 7,10 (d, J=8,9 Hz, 1H); CL/EM (ESI) m/e 420,1 [(M+H)+, calc. para C22H16CFN5O 420,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 3,13 min; (método B) tR = 4,29 min.
Ejemplo 27
2-((3-cloro-4-cianofenil)amino)-A/-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000042_0003
Se preparó mediante el método B (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 6,5 mg, rendimiento del 31 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,61 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,88 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,57 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,56 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,50 (t, J=5,2 Hz, 2H), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 1H); CL/EM (ESI) m/e 427,4 [(M+H)+, calc. para C23H-,6ClN6O 427,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,50 min; (método B) tR = 3,94 min.
Ejemplo 28
2-((4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)amino)-A/-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000043_0001
Se preparó mediante el método C (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 6 mg, rendimiento del 20 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 810,74 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,90 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,57 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,12 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 3H), 7,49 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,37 (t, J=7,6 Hz, 2H), 7,31-7,25 (m, 1H); CL/EM (ESI) m /e461,2 [(M+H)+, calc. para C24H16F3N6O 461,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,78 min; (método B) tR = 3,97 min.
Ejemplo 29
2-((2-cloro-4-(difluorometoxi)fenil)amino)-W-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000043_0002
Se preparó mediante el método B (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 10,2 mg, rendimiento del 34 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,91 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,73 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,53 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,51 - 7,47 (m, 2H), 7,46 - 7,36 (m, 6H), 7,41 - 7,11 (m, 1H), 7,05 (dd, J=8,9, 2,4 Hz, 1H); CL/EM (ESI) m/e 468,1 [(M+H)+, calc. para C23H17C F2N5O2468,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 3,04 min; (método B) ír = 4,22 min.
Ejemplo 30
2-((4-cloro-2,6-difluorofenil)amino)-W-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000043_0003
Se preparó mediante el método B (calentando a 120 °C durante 2 h), obteniéndose 5 mg, rendimiento del 17 %: RMN 1H (400 MHz, METHANOL-d4) 89,65 (s, 1H), 8,70 (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,62 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,59 -7,53 (m, 6H), 7,04 (d, J=7,5 Hz, 2H); CL/EM (ESI) m /e438,1 [(M+H)+, calc. para C22H15C F 2N5O 438,1]; Tiempo de retención de HPLC (método A): ír = 15,07 min; (método B) ír = 10,42 min.
Ejemplo 31
2-((4,5-dicloro-2-fluorofenil)amino)-W-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000044_0001
Se preparó mediante el método C (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 3,1 mg, rendimiento del 8 %, en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 89,75 (s a, 1H), 8,80 (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,64 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 3H), 7,50 (t, J=7,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J=10,5 Hz, 1H); CL/EM (ESI) m/e 454,06 [(M+H)+, calc. para C22H15ChFN5O 453,97]; Tiempo de retención de HPLC (método A): ír = 12,94 min; (método B) tR = 13,12 min.
Ejemplo 32
2-((4-cloro-2,5-difluorofenil)amino)-W-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000044_0002
Se preparó mediante el método B (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 8,2 mg, rendimiento del 28%: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 810,01 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,80 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,54 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 10,7; 7,0 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 10,2; 6,9 Hz, 1H), 7,49 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,46 (t, J=5,2 Hz, 2H), 7,38 (t, J=7,6 Hz, 2H), 7,34-7,27 (m, 1H); CL/EM (ESI) m/e 438,4 [(M+H)+, calc. para C22H15C F2N5O 438,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 3,19 min; (método B) ír = 4,40 min.
Ejemplo 33
2-((4-cloro-5-(difluorometoxi)-2-fluorofenil)amino)-W-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000044_0003
Se preparó mediante el método B (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 9,5 mg, rendimiento del 29%: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,95 (s a, 1H), 9,62 (s a, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,78 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,53 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J=10,1 Hz, 1H), 7,49 -7,43 (m, 4H), 7,38 (t, J=7,6 Hz, 2H), 7,33 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,31-7,00 (m, 1H); CL/EM (ESI) m/e 486,4 [(M+H)+, calc. para C23H16C F3N5O2486,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 3,12 min; (método B) ír = 4,26 min.
Ejemplo 34
W-(4-fenilpiridin-3-il)-2-(piridin-3-ilamino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000045_0001
Se preparó mediante el método B (calentando a 100 °C durante 4 h), obteniéndose 24,8 mg, rendimiento del 40 %: RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 810,61 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 9,10 (d, J=2,3 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,87 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,62 (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,48 - 8,39 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 8,5; 5,3 Hz, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 3H), 7,50 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 1H); CL/EM (ESI) m/e 369,2 [(M+H)+, calc. para C21H17N6O 369,1]; Tiempo de retención de Hp Lc (método A): ír = 6,80 min; (método B) tR = 7,10 min.
Ejemplo 35
W-(4-fenilpiridin-3-il)-2-(piridin-4-ilamino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000045_0002
Se preparó mediante el método B (calentando a 100 °C durante 3 h), obteniéndose 8,9 mg, rendimiento del 20 %, en forma de un sólido amorfo de color blanco: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,32 (s, 1H), 10,04 (s a, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,84 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,56 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,30 - 8,25 (m, 2H), 7,61 - 7,53 (m, 4H), 7,49 (d, J=4,9 Hz, 2H), 7,43 - 7,37 (m, 2H), 7,36-7,31 (m, 1H); CL/EM (ESI) m/e 369,1 [(M+H)+, calc. para C21H17N6O 369,1]; Tiempo de retención de HPLC (método A): tR = 6,74 min; (método B) tR = 6,99 min.
Ejemplo 36
2-((2-metilpiridin-4-il)amino)-A/-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000045_0003
Se preparó mediante el método B (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 27 mg, rendimiento del 71 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,22 (s, 1H), 10,10 (s a, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,84 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,57 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,14 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,50 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 3H), 7,42 - 7,38 (m, 2H), 7,37 -7,32 (m, 1H), 2,37 (s, 3H); CL/EM (ESI) m/e 383,2 [(M+H)+, calc. para C22H19N6O 383,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 1,74 min; (método B) ír = 3,50 min.
Ejemplo 37
2-((2-metoxipiridin-4-il)amino)-W-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000046_0001
Se preparó mediante el método B (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 11,6 mg, rendimiento del 30 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 8 10,24 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,83 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,56 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,57 - 7,53 (m, 2H), 7,48 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J=4,7 Hz, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 2H), 7,36 -7,31 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 5,8; 1,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J=1,7 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H); CL/EM (ESI) m/e 399,2 [(M+H)+, calc. para C22H19N6O2399,2]; tiempo de retención de Cl/EM (método A): tR = 2,10 min; (método B) tR = 3,66 min. Ejemplo 38
2-((6-(difluorometoxi)piridin-3-il)amino)-W-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000046_0002
Se preparó mediante el método C (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 15,5 mg, rendimiento del 29 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,00 (s, 2H), 9,14 (s, 1H), 8,76 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,58 (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,38 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,8; 2,6 Hz, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 3H), 7,65 (t, J=73,4 Hz, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 3H), 7,34 -7,28 (m, 1H), 6,86 (d, J=9,0 Hz, 1H); CL/EM (ESI) m/e 435,0 [(M+H)+, calc. para C22H17F2N6O2435,1]; Tiempo de retención de HPLC (método A): tR = 9,73 min; (método B) tR = 9,98 min.
Ejemplo 39
W-(4-fenilpiridin-3-il)-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)amino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000046_0003
Se preparó mediante el método B (calentando a 100 °C durante 4 h), obteniéndose 7 mg, rendimiento del 23 %: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 89,79 (d, J=12,0 Hz, 1H), 8,77 (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,60 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,55 (s a, 1H), 8,17 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,02 (s, 2H), 7,75 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,49 (t, J=6,5 Hz, 5H), 7,31 (d, J=4,8 Hz, 2H); CL/EM (ESI) m/e 437,2 [(M+H)+, calc. para C22H16F3N6O 437,2].
Ejemplo 40
2-((6-(difluorometoxi)-2-metilpiridin-3-il)amino)-W-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000047_0001
Se preparó mediante el método C (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 4,6 mg, rendimiento del 10 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 89,81 (s a, 1H), 9,27 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,70 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,51 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,71 (t, J=72,9 Hz, 1H), 7,47 - 7,41 (m, 3H), 7,40 - 7,34 (m, J = 4,9 Hz, 4H), 6,67 (d, J=9,2 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H); CL/EM (ESI) m/e 449,2 [(M+H)+, calc. para C23H19F2N6O2449,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,57 min; (método B) tR = 3,95 min.
Ejemplo 41
2-((6-(difluorometoxi)-2,5-dimetilpiridin-3-il)amino)-I-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000047_0002
Se preparó mediante el método C (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 18,5 mg, rendimiento del 39 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 89,87 (s a, 1H), 9,22 (s, 2H), 8,70 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,51 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,74 (t, J=73,5 Hz, 1H), 7,43 (t, J=5,0 Hz, 3H), 7,36 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,34 - 7,25 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); CL/EM (ESI) m/e 463,2 [(M+H)+, calc. para C24H21F2N6O2463,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,93 min; (método B) ír = 4,12 min.
Ejemplo 42
2-((3-isopropoxipropil)amino)-A/-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000047_0003
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 60 min), obteniéndose 12,9 mg, rendimiento del 68 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,09 (s, 1H), 9,49 (s a, 1H), 8,52 (dd, J = 14,2; 4,7 Hz, 2H), 7,57 (d, J=4,0 Hz, 4H), 7,52 (s a, 2H), 7,43 (d, J=4,6 Hz, 1H), 7,15 (s a, 1H), 3,49 (dt, J=12,1, 6,2 Hz, 1H), 3,29 (s a, 2H), 2,99 (s a, 2H), 1,58 (s a, 2H), 1,06 (d, J=6,1 Hz, 6H); CL/EM (ESI) m/e 392,1 [(M+H)+, calc. para C22H26N5O2392,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,71 min; (método B) í r = 4,00 min.
Ejemplo 43
W-(4-(4-fluorofenil)pyndin-3-il)-2-(fenilamino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000048_0001
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 45 min), obteniéndose 16,7 mg, rendimiento del 36 % en forma de un sólido amorfo de color amarillo: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,00 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,75 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,59 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,65 - 7,61 (m, 2H), 7,57 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,36 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 4H), 6,98 (t, J=7,4 Hz, 1H); CL/EM (ESI) m/e 386,0 [(M+H)+, calc. para C22H17FN5O 386,1]; Tiempo de retención de Hp LC (método A): ír = 10,13 min; (método B) tR = 10,38 min.
Ejemplo 44
2-((4-fluorofen¡l)am¡no)-A/-(4-(4-fluorofen¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡rim¡d¡n-4-carboxamida
Figure imgf000048_0002
Se preparó mediante el método B (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 8,8 mg, rendimiento del 34%: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,95 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,74 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,54 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,5; 5,5 Hz, 2H), 7,53 (dd, J = 8,7; 5,0 Hz, 2H), 7,47 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J=4,6 Hz, 1H), 7,18 (t, J=8,7 Hz, 2H), 7,00 (t, J=8,7 Hz, 2H); CL/EM (ESI) m/e 404,1 [(M+H)+, calc. para C22H16F2N5O 404,1]; tiempo de retención de Cl/EM (método A): ír = 2,81 min; (método B) ír = 3,97 min.
Ejemplo 45
2-((4-cianofenil)amino)-A/-(4-(4-fluorofenil)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000048_0003
Se preparó mediante el método B (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 6,7 mg, rendimiento del 27%: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,50 (s a, 1H), 10,10 (s a, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,84 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,55 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,66 - 7,56 (m, 4H), 7,52 - 7,44 (m, 2H), 7,18 (t, J=8,7 Hz, 2H); CL/EM (IEN) m/e 411,2 [(M+H)+, calc. para C23H16FN6O 411,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,62 min; (método B) ír = 3,73 min.
Ejemplo 46
2-((4-clorofenil)amino)-W-(4-(4-fluorofenil)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000049_0001
Se preparó mediante el método B (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 9,5 mg, rendimiento del 37%: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 810,02 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,77 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,54 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,65 - 7,53 (m, 4H), 7,47 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J=4,6 Hz, 1H), 7,25-7,11 (m, 4H); CL/EM (ESI) m/e 420,1 [(M+H)+, calc. para C22H16CIFN5O 420,1]; tiempo de retención de CL/e M (método A): ír = 3,01 min; (método B) tR = 4,19 min.
Ejemplo 47
W-(4-(4-fluorofenil)piridin-3-il)-2-((4-(trifluorometil)fenil)amino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000049_0002
Se preparó mediante el método B (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 17 mg, rendimiento del 60 %: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,45 (s a, 1H), 10,14 (s a, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,82 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,54 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,63 (dd, J = 8,8; 5,5 Hz, 2H), 7,52 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,47 (t, J=5,1 Hz, 2H), 7,16 (t, J=8,8 Hz, 2H); CL/EM (ESI) m/e 454,1 [(M+H)+, calc. para C23H16F4N5O 454,1]; Tiempo de retención de HPLC (método A): ír = 11,48 min; (método B) ír = 11,85 min.
Ejemplo 48
W-(4-(4-fluorofenil)piridin-3-il)-2-((4-(trifluorometoxi)fenil)amino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000049_0003
Se preparó mediante el método B (calentando a 100 °C durante 14 h), obteniéndose 10 mg, rendimiento del 35 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,09 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,78 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,55 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,62 (dd, J = 8,5; 5,5 Hz, 2H), 7,48 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J=4,6 Hz, 1H), 7,24-7,07 (m, 4H); CL/EM (ESI) m/e 470,2 [(M+H)+, calc. para C23H16F4N5O2470,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): Ír = 3,15 min; (método B) ír = 4,28 min.
Ejemplo 49
2-((4-(difluorometoxi)fenil)amino)-W-(4-(4-fluorofenil)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000050_0001
Se preparó mediante el método B (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 6,2 mg, rendimiento del 23%: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 89,97 (s a, 1H), 9,94 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,75 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,55 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 4H), 7,48 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,19 (t, J=8,9 Hz, 2H), 7,03 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,30-6,96 (m, 1H); CL/EM (ESI) m/e 452,1 [(M+H)+, calc. para C23H17F3N5O2452,1]; tiempo de retención de CL/EM (método a ): ír = 2,88 min; (método B) tR = 3,98 min.
Ejemplo 50
2-((6-(difluorometoxi)piridin-3-il)amino)-W-(4-(4-fluorofenil)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000050_0002
Se preparó mediante el método C (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 6,8 mg, rendimiento del 15 %, en forma de un sólido amorfo: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,01 (d, J=2,1 Hz, 2H), 9,11 (s, 1H), 8,77 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,58 (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,9; 2,6 Hz, 1H), 7,62 - 7,58 (m, 2H), 7,54 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,62 (t, J=73,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,20 (t, J=8,8 Hz, 2H), 6,89 (d, J=8,7 Hz, 1H); CL/EM (ESI) m/e 453,1 [(M+H)+, calc. para C22H16F3N6O2453,1]; Tiempo de retención de HPLC (método A): í r = 9,98 min; (método B) í r = 10 ,12 min.
Ejemplo 51
2-(fenilamino)-A/-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000050_0003
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 30 min), obteniéndose 5,3 mg, rendimiento del 30 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,95 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,81 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,41 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,45 (dd, J = 9,3; 5,0 Hz, 2H), 7,36 (t, J=7,9 Hz, 2H), 7,05 (t, J=7,5 Hz, 1H), 5,06 (c, J=8,9 Hz, 2H); CL/EM (ESI) m/e 390,1 [(M+H)+, calc. para C18H15F3N5O2390,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,55 min; (método B) ír = 3,78 min.
Ejemplo 52
2-((4-metoxifenil)amino)-W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000051_0001
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 30 min), obteniéndose 6,5 mg, rendimiento del 52 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 89,88 (s, 1H), 9,74 (s a, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,75 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,40 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,60 - 7,56 (m, J = 8,9 Hz, 2H), 7,42 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J=4,9 Hz, 1H), 6,96 - 6,93 (m, J = 9,2 Hz, 2H), 5,04 (c, J = 8,9 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H); CL/EM (ESI) m/e 420,1 [(M+H)+, calc. para C19H17F3N5O3420,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,47 min; (método B) tR = 3,75 min.
Ejemplo 53
2-((4-etoxifenil)amino)-W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000051_0002
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 30 min), obteniéndose 6 mg, rendimiento del 31 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,88 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,75 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,40 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,42 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J=4,9 Hz, 1H), 6,92 (d, J=9,2 Hz, 2H), 5,04 (c, J = 8,9 Hz, 2H), 4,01 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,33 (t, J=7,0 Hz, 3H); CL/EM (ESI) m/e 434,2 [(M+H)+, calc. para C20H19F3N5O3434,1]; tiempo de retención de CL/e M (método A): ír = 2,63 min; (método B) ír = 3,88 min.
Ejemplo 54
2-(p-tolilamino)-A/-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000051_0003
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 30 min), obteniéndose 6,9 mg, rendimiento del 38 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,91 - 9,81 (m, 2H), 9,25 (s, 1H), 8,78 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,41 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 6,9; 5,3 Hz, 2H), 7,16 (d, J=8,2 Hz, 2H), 5,06 (c, J = 8,6 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H); CL/EM (ESI) m/e 404,1 [(M+H)+, calc. para C19H17F3N5O2404,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,70 min; (método B) ír = 3,97 min.
Ejemplo 55
2-((4-fluorofenil)amino)-A/-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000052_0001
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 30 min), obteniéndose 5,4 mg, rendimiento del 44 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 89,97 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,80 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,41 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,74 - 7,68 (m, 2H), 7,45 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,42 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,19 (t, J=8,9 Hz, 2H), 5,05 (c, J=8,7 Hz, 2H); CL/EM (ESl) m/e 408,1 [(M+H)+, calc. para C18H14F4N5O2408,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): í r = 2,58 min; (método B) í r = 3,84 min.
Ejemplo 56
2-((4-clorofenil)amino)-W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000052_0002
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 30 min), obteniéndose 3,4 mg, rendimiento del 17 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,11 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,82 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,41 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,48 (d, J=4,6 Hz, 1H), 7,44 -7,37 (m, 3H), 5,05 (c, J=8,9 Hz, 2H); CL/EM (ESl) m/e 424,1 [(M+H)+, calc. para C18H14C F 3N5O2424,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,78 min; (método B) ír = 4,02 min.
Ejemplo 57
2-((4-cianofenil)amino)-A/-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000052_0003
Se preparó mediante el método B (calentando a 100 °C durante 4 h), obteniéndose 2 mg, rendimiento del 8 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,52 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,91 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,43 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,79 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,58 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J=5,8 Hz, 1H), 5,07 (d, J=8,9 Hz, 2H); CL/EM (ESI) m/e 415,1 [(M+h )+, calc. para C19H14F3N6O2415,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,40 min; (método B) ír = 3,66 min.
Ejemplo 58
W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)-2-((4-(trifluorometil)fenil)amino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000053_0001
Se preparó mediante el método B (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 5 mg, rendimiento del 18 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 810,41 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,89 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,42 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,70 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,56 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,42 (d, J=5,8 Hz, 1H), 5,03 (c, J=8,9 Hz, 2H); CL/EM (ESI) m/e 458,2 [(M+H)+, calc. para C19H14F6N5O2458,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,85 min; (método B) tR = 4,11 min.
Ejemplo 59
W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)-2-((4-(trifluorometoxi)fenil)amino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000053_0002
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 30 min), obteniéndose 1,8 mg, rendimiento del 8 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,18 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,84 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,41 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J=9,2 Hz, 2H), 7,50 (d, J=4,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J=8,5 Hz, 2H), 5,03 (c, J=8,7 Hz, 2H); CL/EM (ESI) m/e 474,2 [(M+H)+, calc. para C19H14F6N5O3474,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,91 min; (método B) tR = 4,13 min.
Ejemplo 60
2-((4-(difluorometoxi)fenil)amino)-W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000053_0003
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 30 min), obteniéndose 2,8 mg, rendimiento del 20 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,03 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,81 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,41 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,46 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,33 - 6,98 (m, 3H), 5,04 (c, J=8,7 Hz, 2H); CL/EM (ESI) m/e 456,1 [(M+H)+, calc. para C19H15F5N5O3456,1].
Ejemplo 61
2-((4-cloro-2-fluorofenil)amino)-A/-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000054_0001
Se preparó mediante el método B (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 5 mg, rendimiento del 11 %: RMN 1H (400 MHz, METHANOL-d4) 89,72 (s, 1H), 8,78 (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,60 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,96 (t, J=8,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J= 10,8, 2,3 Hz, 1H), 7,28 - 7,22 (m, 1H), 5,10 (c, J=8,2 Hz, 2H); CL/EM (ESI) m/e 442,1 [(M+H)+, calc. para C18H13CIF4N5O2442,1]; Tiempo de retención de HPLC (método A): ír = 15,39 min; (método B) ír = 10,53 min.
Ejemplo 62
2-((3-fluoro-4-metoxifenil)amino)-W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000054_0002
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 30 min), obteniéndose 5,6 mg, rendimiento del 28 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,91 (d, J=15,6 Hz, 2H), 9,24 (s, 1H), 8,79 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,41 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 13,6; 2,3 Hz, 1H), 7,43 (t, J=5,5 Hz, 3H), 7,15 (t, J=9,3 Hz, 1H), 5,04 (c, J = 8,5 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H); CL/EM (ESI) m/e 438,1 [(M+H)+, calc. para C19H16F4N5O3438,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,48 min; (método B) ír = 3,70 min.
Ejemplo 63
2-((6-(difluorometoxi)piridin-3-il)amino)-W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000054_0003
Se preparó mediante el método B (calentando a 100 °C durante 1 h), obteniéndose 10,3 mg, rendimiento del 15 %, en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, METHANOL-d4) 89,48 (s, 1H), 8,76 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,68 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J=5,8 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,7; 2,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,67 - 7,26 (m, 1H), 7,02 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,03 (c, J=8,5 Hz, 2H); CL/EM (ESI) m/e 457,0 [(M+H)+, calc. para C18H14F5N6O3457,1]; Tiempo de retención de HPLC (método A): ír = 9,52 min; (método B) ír = 9,86 min.
Ejemplo 64
W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)amino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000055_0001
Se preparó mediante el método B (calentando a 100 °C durante 4 h), obteniéndose 10 mg, rendimiento del 29 %: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 89,75 (s a, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,79 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,40 (s a, 1H), 8,06 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,11 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J=5,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,85 (c, J=7,9 Hz, 2H); CL/EM (ESI) m/e 459,0 [(M+H)+, calc. para C18H13F6N6O2459,1]; Tiempo de retención de HPLC (método A): ír = 9,53 min; (método B) tR = 9,72 min.
Ejemplo 65
2-((3-isopropoxipropil)amino)-A/-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000055_0002
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 60 min), obteniéndose 8,8 mg, rendimiento del 94 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,20 (s a, 1H), 9,50 (s a, 1H), 8,61 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,38 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,68 (s a, 1H), 7,45 - 7,10 (m, 2H), 5,11 - 5,03 (m, 2H), 3,55 - 3,48 (m, 1H), 3,47 - 3,40 (m, 4H), 1,80 (t, J=6,6 Hz, 2H), 1,06 (d, J=5,8 Hz, 6H); CL/EM (IEN) m/e 414,1 [(M+H)+, calc. para C18H23N5O3F3414,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,54 min; (método B) ír = 3,83 min.
Ejemplo 66
2-((4-cianofenil)amino)-A/-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000055_0003
Se preparó mediante el método B (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 12,2 mg, rendimiento del 46 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,57 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,91 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,98 -7,91 (m, 3H), 7,80 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,58 (d, J=4,9 Hz, 1H), 5,28 (c, J=9,1 Hz, 2H); CL/EM (ESI) m/e 416,1 [(M+H)+, calc. para C18H13F3N7O2416,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,59 min; (método B) ír = 3,84 min.
Ejemplo 67
2-((4-clorofenil)amino)-W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000056_0001
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 20 min), obteniéndose 6,3 mg, rendimiento del 33 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 810,16 (s, 1H), 9,89 (s a, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,84 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,48 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J=8,9 Hz, 2H), 5,25 (c, J=8,9 Hz, 2H); CL/EM (ESI) m/e 425,1 [(M+H)+, calc. para C17H13CIF3N6O2425,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,96 min; (método B) tR = 4,25 min.
Ejemplo 68
W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il)-2-((4-(trifluorometil)fenil)amino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000056_0002
Se preparó mediante el método C (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 19 mg, rendimiento del 20 %: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 9,99 (s. a., 1H), 9,93 (s a, 1H), 9,77 (s a, 2H), 8,93 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,79 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,65 (d, J=2,0 Hz, 2H), 7,96 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J=5,0 Hz, 1H), 4,88 (c, J=8,0 Hz, 2H); CL/EM (ESI) m/e 459,0 [(M+H)+, calc. para C18H13F6N6O2459,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 16,52 min; (método B) ír = 14,60 min.
Ejemplo 69
W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il)-2-((4-(trifluorometoxi)fenil)amino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000056_0003
Se preparó mediante el método B (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 0,7 mg, rendimiento del 2 %: RMN 1H (500 MHz, METHANOL-d4) 8 9,56 (s, 1H), 8,77 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,78 (d, J=9,2 Hz, 2H), 7,56 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8,2 Hz, 2H), 5,18 (c, J=8,5 Hz, 2H); CL/EM (ESI) m/e 475,1 [(M+H)+, calc. para C18H13F6N6O3 475,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 3,11 min; (método B) ír = 4,34 min.
Ejemplo 70
2-((4-(difluorometoxi)fenil)amino)-W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000057_0001
Se preparó mediante el método B (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 17 mg, rendimiento del 62 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 8 10,09 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,82 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,46 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,16 (t, J=74,2 Hz, 1H), 5,24 (c, J=9,1 Hz, 2H); CL/EM (ESI) m/e 457,1 [(M+H)+, calc. para C18H14F5N6O3457,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,83 min; (método B) ír = 4,05 min.
Ejemplo 71
2-((4-cloro-2-fluorofenil)amino)-A/-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000057_0002
Se preparó mediante el método B (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 4 mg, rendimiento del 14 %: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 89,96 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,78 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,27 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,30 (s a, 1H), 7,25 - 7,14 (m, 2H), 5,00 (c, J=8,3 Hz, 2H); CL/EM (ESI) m/e 443,0 [(M+H)+, calc. para C17H12C F4N6O2443,1]; Tiempo de retención de HPLC (método A): ír = 15,40 min; (método B) ír = 13,52 min. Ejemplo 72
2-((4-cloro-2,5-difluorofenil)amino)-W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000057_0003
Se preparó mediante el método B (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 10,5 mg, rendimiento del 37 %: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 89,97 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,82 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 11,0; 7,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,43 (s a, 1H), 7,26 -7,23 (m, 1H), 5,05 (c, J=8,3 Hz, 2H); CL/EM (ESI) m/e 461,0 [(M+H)+, calc. para C17H11C F5N6O2461,0]; Tiempo de retención de Hp LC (método A): ír = 17,63 min; (método B) ír = 15,82 min.
Ejemplo 73
2-((6-(difluorometoxi)piridin-3-il)amino)-W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000058_0001
Se preparó mediante el método C (calentando a 100 °C durante 1 h), obteniéndose 8,1 mg, rendimiento del 15 %, en forma de un sólido amorfo: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 810,17 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,84 (d, J=4,7 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,62 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,9; 2,7 Hz, 1H), 7,64 (t, J=73,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J=4,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,27 (c, J=9,0 Hz, 2H); CL/EM (ESI) m/e 458,0 [(M+H)+, calc. para C17H13F5N7O3458,1]; Tiempo de retención de HPl C (método A): ír = 14,00 min; (método B) tR = 12,77 min.
Ejemplo 74
2-((3-isopropoxipropil)amino)-A/-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000058_0002
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 60 min), obteniéndose 5,6 mg, rendimiento del 30 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,17 (s a, 1H), 9,50 (s a, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,62 (d, J=4,6 Hz, 1H), 7,73 (s a, 1H), 7,22 (d, J=4,6 Hz, 1H), 5,22 (c, J = 8,9 Hz, 2H), 3,56 - 3,48 (m, 1H), 3,47 - 3,40 (m, 4H), 1,81 (t, J=6,4 Hz, 2H), 1,07 (d, J=6,1 Hz, 6H); CL/EM (IEN) m/e 415,1 [(M+H)+, calc. para C17H22F3N6O3415,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,71 min; (método B) ír = 4,01 min.
Ejemplo 75
2-(fenilamino)-A/-(4-(fenilamino)pirimidin-5-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000058_0003
Ejemplo 76
2-(fenilamino)-A/-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000059_0001
Una mezcla de 2-cloro-N-(4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)pir¡m¡d¡n-4-carboxam¡da (24 mg, 0,072 mmol) Y anilina (0,052 ml, 0,575 mmol) en NMP (0,4 ml) se calentó a 150 °C durante 45 min. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se transfirió a un embudo de separación que contenía acetato de etilo (15 ml). La capa orgánica se lavó con agua ( 3 * 5 ml) y se concentró. Los productos se purificaron mediante HPLC en fase inversa (método C), obteniéndose 2-(fen¡lam¡no)-N-(4-(fen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡rim¡d¡n-4-carboxam¡da (10,2 mg, 0,026 mmol, rendimiento del 37 %) en forma de un sólido amorfo de color amarillo y 2-(fenilamino)-N-(4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡rim¡d¡n-5-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da (15,4 mg, 0,039 mmol, rendimiento del 54 %) en forma de un sólido amorfo de color amarillo pálido.
2-(femlammo)-N-(4-(femlammo)pirímidm-5-il)pmmidm-4-carboxamida (ejemplo 75): RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 89,99 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 9,85 (s a, 1H), 8,81 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,83 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,63 - 7,57 (m, 2H), 7,46 - 7,39 (m, 3H), 7,31 (t, J=7,9 Hz, 2H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 7,02-6,97 (m, 1H); CL/EM (ESI) m/e 384,2 [(M+H)+, calc. para C21H18N7O 384,2]; Tiempo de retención de HPLC (método A): ír = 9,67 min; (método b ) tR = 10,11 min.
2-(femlammo)-N-(4-(2,2,2-trífluoroetoxi)pirímidm-5-il)pirímidm-4-carboxamida (ejemplo 76): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,03 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,82 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,73 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,46 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,37 (t, J=7,9 Hz, 2H), 7,09 -7,01 (m, 1H), 5,27 (c, J=9,0 Hz, 2H); CL/EM (IEN) m/e 391,1 [(M+H)+, calc. para C17H-I4F3N6O2391,1]; Tiempo de retención de HPLC (método A): ír = 14,27 min; (método B) ír = 12,93 min.
Ejemplo 77
2-((4-metox¡fen¡l)am¡no)-N-(4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡rim¡d¡n-5-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da
Figure imgf000059_0002
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 60 min), obteniéndose 7,1 mg, rendimiento del 27 % en forma de un sólido amorfo de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, d Ms O ^ ) 89,87 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,76 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,59 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J=9,0 Hz, 2H), 5,24 (c, J = 9,0 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H); CL/EM (IEN) m/e 421,2 [(M+H)+, calc. para C -iaH ^a^O s 421,1]; Tiempo de retención de HPLC (método A): ír = 13,86 min; (método B) ír = 12,62 min.
Ejemplo 78
2-am¡no-N-(a-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da 2-((4-metox¡fenil)am¡no)-N-(4-((4-metox¡fen¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-5 il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000060_0001
Una mezcla de 2-cloro-N-(4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡rim¡d¡n-4-carboxam¡da (20 mg, 0,060 mmol) y 4-metoxianilina (59,1 mg, 0,480 mmol) en NMP (0,2 ml) se calentó a 150 °C durante 45 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó hasta 1,5 ml con metanol y se purificó mediante HPLC en fase inversa (gradiente: B al 30-100 % a lo largo de 20 minutos, después se mantiene durante 5 minutos con B al 100 %), obteniéndose 2-amino-N-(6-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)p¡rim¡d¡n-4-carboxam¡da 2-((4-metox¡fen¡l)am¡no)-N-(4-((4-metox¡fen¡l)amino)p¡r¡m¡d¡n-5-il)p¡r¡mid¡n-4-carboxam¡da (15,1 mg, rendimiento del 56 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,72 (s a, 2H), 8,95 (s a, 1H), 8,72 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,47 - 8,42 (m, 2H), 7,70 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,36 (d, J=4,6 Hz, 1H), 6,95 - 6,91 (m, 2H), 6,87 (d, J=8,9 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,68 (s, 3H); CL/EM (ESI) m/e 444,3 [(M+H)+, calc. para C23H21N7O3443,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,35 min; (método B) tR = 3,55 min.
Ejemplo 79
N-(4-((c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-(fen¡lam¡no)pir¡m¡d¡n-4-carboxam¡da
Figure imgf000060_0002
Una mezcla de 2-cloro-N-(4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡rim¡d¡n-4-carboxam¡da (20 mg, 0,060 mmol) y anilina (0,022 ml, 0,240 mmol) en NMP (0,3 ml) se calentó a 150 °C durante 30 min. Después se añadió ciclopropilmetanamina (0,104 ml, 1,199 mmol) y se continuó calentando durante 3,5 h adicionales. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y el producto se purificó mediante HPLC en fase inversa (método D), obteniéndose N-(4-((c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)p¡r¡m¡din-5-¡l)-2-(fen¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da (8,9 mg, 0,023 mmol, rendimiento del 38 %) en forma de un sólido amorfo de color amarillo pálido: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,88 (s, 1H), 9,63 (s a, 1H), 8,76 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,81 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,38 (d, J=4,7 Hz, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 3H), 7,00 (t, J=7,3 Hz, 1H), 3,26 (t, J=6,3 Hz, 2H), 1,14 -1,05 (m, 1H), 0,46 - 0,39 (m, 2H), 0,27-0,21 (m, 2H); CL/EM (ESI) m/e 362,2 [(M+H)+, calc. para C19H20N7O 362,2]; Tiempo de retención de HPLC (método A): tR = 9,36 min; (método B) tR = 9,79 min.
Ejemplo 80
2-((6-(difluorometoxi)piridin-3-il)amino)-W-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000061_0001
Parte A. 4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)piridin-3-amina
Figure imgf000061_0002
Se suspendieron 4-cloropiridin-3-amina (150 mg, 1,167 mmol) y 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (245 mg, 1,167 mmol) en dioxano (2,5 ml) en un tubo sellado. Se añadió sal potásica de ácido fosfórico (ac. 0,5 M) (4,67 ml, 2,334 mmol) y la mezcla se trató con ultrasonidos en atmósfera de nitrógeno durante 5 min. Después se añadió XPhos Pd G2 (36,7 mg, 0,047 mmol) y se selló el tubo y la mezcla se calentó a 80 °C durante 2,5 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se transfirió a un embudo de separación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml). La capa acuosa se extrajo con metanol al 5 % en diclorometano (3 * 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 2 % ^ 6 % en CH2Ch; columna de 40 g), obteniéndose 4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)piridin-3-amina (85 mg, 0,482 mmol, rendimiento del 41 %) en forma de un aceite de color púrpura: RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,11 (s, 1H), 8,02 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,98 (tt, J=2,9, 1,5 Hz, 1H), 4,33 (c, J = 2,8 Hz, 2H), 3,96 (t, J=5,5 Hz, 2H), 3,83 (s a, 2H), 2,46-2,38 (m, 2H); CL/EM (ESI) m/e 177,1 [(M+H)+, calc. para C10H13N2O 177,1].
Parte B. 4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-3-amina
Figure imgf000061_0003
A una solución de 4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)piridin-3-amina (85 mg, 0,482 mmol) en etanol (4 ml) se le añadió paladio al 10 % sobre carbono (103 mg, 0,048 mmol). La mezcla de reacción se puso bajo un globo de nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se retiró el catalizador mediante filtración y se concentró la mezcla, obteniéndose 4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-3-amina (67 mg, 0,376 mmol, rendimiento del 78 %) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CDCl=3) 88,08 (s, 1H), 8,06 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J=5,0 Hz, 1H), 4,14 (dt, J=11,1, 3,0 Hz, 2H), 3,68 (s a, 2H), 3,62 -3,54 (m, 2H), 2,82 -2,71 (m, 1H), 1,86-1,77 (m, 4H); CL/EM (ESI) m/e 179,1 [(M+H)+, calc. para C10H15N2O 179,1].
Parte C. 2-((6-(difluorometoxi)piridin-3-il)amino)pirimidin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000062_0001
Se combinaron 2-doropirimidin-4-carboxilato de metilo (400 mg, 2,318 mmol), 6-(difluorometoxi)piridin-3-amina (557 mg, 3,48 mmol), carbonato de cesio (1510 mg, 4,64 mmol) y dioxano (10 ml) en un matraz de fondo redondo. La mezcla se desgasificó mediante ultrasonidos en atmósfera de nitrógeno durante 5 min. Se añadieron tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (106 mg, 0,116 mmol) y BrettPhos (124 mg, 0,232 mmol). El vial se puso en atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 * 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30 % ^ 50 % en hexanos; columna de 90 g). El producto seguía contaminado con 6-(difluorometoxi)piridin-3-amina sin reaccionar. El producto se volvió a purificar mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20 % ^ 50 % en hexanos; columna de 90 g), obteniéndose 2-((6-(difluorometoxi)piridin-3-il)amino)pirimidin-4-carboxilato de metilo (136 mg, 0,459 mmol, rendimiento del 20 %) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,29 (s, 1H), 8,78 (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,72 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,9; 2,9 Hz, 1H), 7,66 (t, J=73,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H); CL/EM (ESI) m/e 297,0 [(M+H)+, calc. para C12H11F2N4O3297,1].
Parte D. Ácido 2-((6-(difluorometoxi)piridin-3-il)amino)pirimidin-4-carboxílico
Figure imgf000062_0002
A una solución de 2-((6-(difluorometoxi)piridin-3-il)amino)pirimidin-4-carboxilato de metilo (130 mg, 0,439 mmol) en EtOH (5 ml) se le añadió hidróxido de sodio 5 N (0,75 ml, 3,75 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. El disolvente se retiró a presión reducida. El producto se recogió en agua (1 ml) y el pH se ajustó a pH = 3 mediante la adición gota a gota de HCl concentrado. La mezcla se transfirió a un embudo de separación que contenía agua (5 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo ( 3 * 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron, obteniéndose ácido 2-((6-(difluorometoxi)piridin-3-il)amino)pirimidin-4-carboxílico (100 mg, 0,354 mmol, rendimiento del 81 %) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,21 (s, 1H), 8,76 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,75 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,8; 2,8 Hz, 1H), 7,66 (t, J=73,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J=9,0 Hz, 1H); CL/EM (ESI) m/e 283,0 [(M+H)+, calc. para C11H9F2N4O3283,1].
Parte E. 2-((6-(difluorometoxi)piridin-3-il)amino)-N-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000062_0003
A una solución de ácido 2-((6-(difluorometoxi)piridin-3-il)amino)pirimidin-4-carboxílico (20 mg, 0,071 mmol) y 4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-3-amina (12,63 mg, 0,071 mmol) en DMF (0,8 ml) se le añadió N, N-diisopropiletilamina (0,062 ml, 0,354 mmol) seguido de HATU (40,4 mg, 0,106 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2,5 h. La mezcla se concentró. El producto se purificó mediante HPLC en fase inversa (método B, gradiente: B al 10-100 % a lo largo de 20 minutos, después se mantiene durante 4 minutos con B al 100%), obteniéndose 2-((6-(difluorometoxi)piridin-3-il)amino)-W-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida (14,7 mg, rendimiento del 45 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 810,14 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 8,81 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,71 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,47 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,9; 2,7 Hz, 1H), 7,64 (t, J=73,2 Hz, 1H), 7,47 - 7,43 (m, 2H), 7,10 (d, J=8,9 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 10,5; 2,6 Hz, 2H), 3,30 (td, J=11,2; 2,9 Hz, 2H), 3,06 -2,96 (m, 1H), 1,72­ 1,63 (m, 4H); CL/EM (ESI) m/e 443,1 [(M+H)+, calc. para C21H21F2N6O3443,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,36 min; (método B) ír = 3,50 min.
Ejemplo 81
2-((6-(difluorometoxi)piridin-3-il)amino)-W-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000063_0001
A una mezcla de 3-aminoisonicotinaldehído (515 mg, 4,22 mmol) y pirrolidina (0,693 ml, 8,43 mmol) en dicloroetano (25 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1788 mg, 8,43 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación que contenía solución acuosa saturada de NaHCO3 (25 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 * 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 5 % ^ 20 % en CH2Ch; columna de 90 g), obteniéndose 4-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-amina (472 mg, 2,66 mmol, rendimiento del 63 %) en forma de un aceite de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,04 (s, 1H), 7,93 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,99 -6,93 (m, 1H), 5,30 (s a, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,58 - 2,46 (m, 4H), 1,81 (dt, J=6,9, 3,3 Hz, 4H); CL/EM (ESI) m/e 178,2 [(M+H)+, calc. para C10H16N3 178,1].
Parte B. 2-((6-(difluorometoxi)piridin-3-il)amino)-W-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000063_0002
A una solución de ácido 2-((6-(difluorometoxi)piridin-3-il)amino)pirimidin-4-carboxílico (20 mg, 0,071 mmol) (preparada como se ha descrito en el ejemplo anterior) y 4-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-amina (18,84 mg, 0,106 mmol) en DMF (0,8 ml) se le añadió W,W-diisopropiletilamina (0,062 ml, 0,354 mmol) seguido de Ha TU (40,4 mg, 0,106 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2,5 h. La mezcla se concentró. El producto se purificó mediante HPLC en fase inversa (método B, gradiente: B al 40-80 % a lo largo de 12 minutos, después se mantiene durante 5 minutos con B al 100%), obteniéndose 2-((6-(difluorometoxi)piridin-3-il)amino)-A/-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida (15,1 mg, rendimiento del 44 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 11,67 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,80 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,60 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,35 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,8; 2,7 Hz, 1H), 7,66 (t, J=73,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,14 (d, J=8,9 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,32 (s a, 4H), 1,51 (s a, 4H); CL/EM (ESI) m/e 442,1 [(M+H)+, calc. para C21H22F2N7O2442,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): Ír = 2,58 min; (método B) tR = 3,94 min.
Ejemplo 82
2-((6-cianopiridin-3-il)amino)-W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000064_0001
Se preparó mediante el método C (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 1,2 mg, rendimiento del 5 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 810,76 (s, 1 H), 9,98 (s, 1 H), 9,25 (s, 1 H), 9,13 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 8,94 (d, J=4,88 Hz, 1 H), 8,43 (d, J=5,49 Hz, 1 H), 8,35 (dd, J=8,70, 2,59 Hz, 1 H), 8,00 (d, J=8,85 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=4,88 Hz, 1 H), 7,44 (d, J=5,49 Hz, 1 H), 5,14 (c, J=8,75 Hz, 2 H); EM (IEN) (m/z): 416,4 (M+H)+; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,30 min; (método B) ír = 3,41 min.
Ejemplo 83
2-((6-metilpiridin-3-il)amino)-A/-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000064_0002
Se preparó mediante el método C (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 4,8 mg, rendimiento del 20 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,05 (d, J=9,16 Hz, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 8,92 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 8,83 (d, J=4,88 Hz, 1 H), 8,40 (d, J=5,80 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J=8,24, 2,44 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J=15,11, 5,34 Hz, 2 H), 7,25 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 5,26 (c, J=8,75 Hz, 2 H), 2,45 (s, 3 H); EM (IEN) (m/z): 405,0 (M+H)+; tiempo de retención de CL/EM (método A): Ír = 2,09 min; (método B) ír = 3,46 min.
Ejemplo 84
2-((6-fluoropiridin-3-il)amino)-A/-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000064_0003
Se preparó mediante el método C (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 7,4 mg, rendimiento del 29 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,20 (s, 1 H), 9,96 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H), 8,85 (d, J=4,88 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,40 (d, J=5,80 Hz, 1 H), 8,15 - 8,26 (m, 1 H), 7,52 (d, J=4,58 Hz, 1 H), 7,44 (d, J=5,80 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J=8,85, 3,05 Hz, 1 H), 5,15 (c, J=8,54 Hz, 2 H); EM (IEN) (m/z): 409,1 (M+H)+; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,27 min; (método B) ír = 3,51 min.
Ejemplo 85
2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-¡l)am¡no)-W-(4-(2,2,2-tnfluoroetox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡rim¡d¡n-4-carboxam¡da
Figure imgf000065_0001
Se preparó med¡ante el método A (calentando a 150 °C durante 1,5 h), obten¡éndose 23,7 mg, rend¡m¡ento del 96 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 510,17 (s. a., 1 H), 9,41 (s. a., 1 H), 8,62 (d, J=4,58 Hz, 1 H), 8,39 (d, J=5,80 Hz, 1 H), 7,65 (s. a., 1 H), 7,40 (d, J=5,49 Hz, 1 H), 7,24 (d, J=4,58 Hz, 1 H), 5,00 - 5,18 (m, 2 H), 3,99 (dt, J=8,39, 4,04 Hz, 1 H), 3,90 (d, J=10,68 Hz, 1H), 3,64 -3,80 (m, 1 H), 3,36 -3,41 (m, 1 H), 3,13 -3,25 (m, 1 H), 1,93 -2,04 (m, 1 H), 1,76 (d, J=11,29 Hz, 1 H), 1,51 - 1,68 (m, 2 H); EM (IEN) (m/z): 398,2 (M+H)+; t¡empo de retenc¡ón de CL/EM (método A): tR = 2,36 m¡n; (método B) tR = 3,62 m¡n.
Ejemplo 86
2-((6-fluorop¡nd¡n-3-¡l)am¡no)-A/-(4-fen¡lp¡nd¡n-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da
Figure imgf000065_0002
Se preparó med¡ante el método C (calentando a 100 °C durante 2 h), obten¡éndose 6,5 mg, rend¡m¡ento del 26 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,07 (s, 1 H), 10,01 (s, 1 H), 9,06 (s, 1 H), 8,77 (d, J=4,88 Hz, 1 H), 8,56 (d, J=4,88 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,07 - 8,17 (m, 1 H), 7,51 - 7,56 (m, 2 H), 7,48 (d, J=5,19 Hz, 1 H), 7,36 - 7,42 (m, 3 H), 7,30 - 7,34 (m, 1 H), 6,96 (dd, J=8,85, 3,05 Hz, 1 H); EM (IEN) (m/z): 387,2 (M+H)+; t¡empo de retenc¡ón de CL/EM (método A): tR = 2,36 m¡n; (método B) tR = 3,61 m¡n.
Ejemplo 87
2-((6-acetam¡dop¡rid¡n-3-¡l)am¡no)-A/-(4-fen¡lp¡nd¡n-3-¡l)p¡rim¡d¡n-4-carboxam¡da
Figure imgf000065_0003
Se preparó med¡ante el método C (calentando a 100 °C durante 2 h), obten¡éndose 8,0 mg, rend¡m¡ento del 29 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,38 (s, 1 H), 9,98 (s, 1 H), 9,91 (s, 1 H), 9,04 (s, 1 H), 8,74 (d, J=4,58 Hz, 1 H), 8,55 (d, J=4,88 Hz, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 7,88 - 7,99 (m, 2 H), 7,52 (d, J=7,32 Hz, 2 H), 7,47 (d, J=4,88 Hz, 1 H), 7,30 - 7,40 (m, 4 H), 2,11 (s, 3 H); EM (IEN) (m/z): 426,5 (M+H)+; t¡empo de retenc¡ón de CL/EM (método A): tR= 1,95 m¡n; (método B) tR = 3,22 m¡n.
Ejemplo 88
W-(4-fen¡lp¡nd¡n-3-¡l)-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)pmm¡d¡n-4-carboxam¡da
Figure imgf000066_0001
Se preparó med¡ante el método A (calentando a 150 °C durante 1,5 h), obten¡éndose 20 mg, rend¡m¡ento del 82 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 5 10,00 (s. a., 1 H), 9,26 (s. a., 1 H), 8,54 (dd, J=14,34, 4,88 Hz, 2 H), 7,48 - 7,63 (m, 6H), 7,46 (d, J=4,88 Hz, 1 H), 7,17 (s. a., 1 H), 3,76 (s. a., 2 H), 3,59 (s. a., 1 H), 3,18 (d, J=5,19 Hz, 2 H), 1,63 (s. a., 2 H), 1,40 (a. a., 2 H); EM (IEN) (m/z): 376,2 (M+H)+; t¡empo de retenc¡ón de CL/EM (método A): ír = 2,22 m¡n; (método B) ír = 3,51 m¡n.
Ejemplo 89
2-((6-met¡lp¡nd¡n-3-¡l)am¡no)-A/-(4-fen¡lp¡nd¡n-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da
Figure imgf000066_0002
Se preparó med¡ante el método C (calentando a 100 °C durante 2 h), obten¡éndose 1,1 mg, rend¡m¡ento del 4 %: EM (Ie N) (m/z): 383,3(M+H)+; t¡empo de retenc¡ón de CL/EM (método A): ír = 2,23 m¡n; (método B) ír = 3,63 m¡n.
Ejemplo 90
2-((1-et¡l-1H-p¡razol-5-¡l)am¡no)-W-(4-fen¡lp¡nd¡n-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da
Figure imgf000066_0003
Se preparó med¡ante el método C (calentando a 100 °C durante 2 h), obten¡éndose 5,6 mg, rend¡m¡ento del 23 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,82 (s. a., 1 H), 9,65 (s. a., 1 H), 9,10 (s, 1 H), 8,74 (d, J=4,88 Hz, 1 H), 8,53 (d, J=4,88 Hz, 1 H), 7,46 - 7,53 (m, 5 H), 7,45 (d, J=4,88 Hz, 1 H), 7,41 (d, J=4,88 Hz, 1 H), 7,27 (d, J=1,53 Hz, 1 H), 5,93 (s, 1 H), 4,01 (c, J=7,32 Hz, 2 H), 1,26 (t, J=7,17 Hz, 3 H); EM (IEN) (m/z): 386,1(M+H)+; t¡empo de retenc¡ón de CL/EM (método A): tR = 2,10 m¡n; (método B) ír = 3,39 m¡n.
Ejemplo 91
W-(4-femlp¡nd¡n-3-¡l)-2-((5,6,7,8-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡n-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da
Figure imgf000067_0001
Se preparó mediante el método C (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 6,2 mg, rendimiento del 22 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 89,93 (s, 1 H), 9,07 (s, 1 H), 9,03 (s, 1 H), 8,66 (d, J=4,88 Hz, 1 H), 8,53 (d, J=4,88 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,37 - 7,47 (m, 6 H), 7,31 (d, J=4,88 Hz, 1 H), 2,76 (s. a., 2 H), 2,59 (s. a., 2 H), 1,72 (a. a., 4 H); EM (IEN) (m/z): 423,3 (M+H)+; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,53 min; (método B) tR = 3,81 min.
Ejemplo 92
2-(((3S,4R)-4-etoxitetrahidrofuran-3-il)amino)-W-(4-fenNpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000067_0002
Se preparó mediante el método C (calentando a 100 °C durante 1,5 h), obteniéndose 6,6 mg, rendimiento del 25 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,09 (s, 1 H), 9,29 (s. a., 1 H), 8,58 (d, J=4,88 Hz, 1 H), 8,53 (d, J=4,88 Hz, 1 H), 7,91 (s. a., 1 H), 7,43 - 7,60 (m, 6 H), 7,20 (d, J=4,27 Hz, 1 H), 4,09 (s. a., 1 H), 3,97 (s. a., 1 H), 3,86 - 3,93 (m, 1 H), 3,71 (s. a., 1 H), 3,62 (d, J=9,46 Hz, 1 H), 3,37 - 3,49 (m, 3 H), 1,10 (t, J=6,87 Hz, 3 H); EM (IEN) (m/z): 406,6 (M+H)+; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,38 min; (método B) ír = 3,52 min.
Ejemplo 93
2-((6-(dimetNamino)piridin-3-il)amino)-W-(4-fenNpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000067_0003
Se preparó mediante el método C (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 4,8 mg, rendimiento del 18 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 8 9,89 (s. a., 1 H), 9,47 (s. a., 1 H), 9,08 (s, 1 H), 8,66 (d, J=4,88 Hz, 1 H), 8,53 (d, J=4,88 Hz, 1 H), 8,19 (d, J=2,14 Hz, 1 H), 7,58 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 7,52 (d, J=6,71 Hz, 2 H), 7,46 (d, J=4,88 Hz, 1 H), 7,35 - 7,44 (m, 3 H), 7,27 (d, J=4,58 Hz, 1 H), 6,44 (d, J=7,32 Hz, 1 H), 3,01 (s, 6 H); EM (IEN) (m/z): 412 (M+H)+; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,44 min; (método B) ír = 3,66 min.
Ejemplo 94
W-(4-fenilpiridin-3-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-3-il)amino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000068_0001
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 1,5 h), obteniéndose 24 mg, rendimiento del 96 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 510,08 (s. a., 1 H), 9,29 (s. a., 1 H), 8,47 - 8,59 (m, 2 H), 7,49 - 7,62 (m, 6 H), 7,45 (d, J=4,88 Hz, 1 H), 7,15 (s. a., 1 H), 3,72 (d, J=10,68 Hz, 3 H), 3,33 (s. a., 1 H), 3,15 (s. a., 1 H), 1,81 (s. a., 1 H), 1,68 (s. a., 1 H), 1,49 (a. a., 2 H); EM (IEN) (m/z): 376,5 (M+H)+; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,36 min; (método B) ír = 3,62 min.
Ejemplo 95
2-((3-metilisotiazol-5-il)amino)-W-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000068_0002
Se preparó mediante el método C (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 4,9 mg, rendimiento del 19 %: EM (Ie N) (m/z): 389,5(M+H)+; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,30 min; (método B) ír = 3,46 min.
Ejemplo 96
2-((6-(2-(dimetilamino)etoxi)piridin-3-il)amino)-A/-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000068_0003
Se preparó mediante el método C (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 24 mg, rendimiento del 83 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,95 (s, 1 H), 9,74 (s. a., 1 H), 9,08 (s, 1 H), 8,71 (d, J=4,88 Hz, 1 H), 8,54 (d, J=4,88 Hz, 1 H), 8,29 (d, J=2,75 Hz, 1 H), 7,80 (d, J=9,16 Hz, 1 H), 7,52 (d, J=7,32 Hz, 2 H), 7,47 (d, J=4,88 Hz, 1 H), 7,36 - 7,42 (m, 2 H), 7,30 - 7,35 (m, 2 H), 6,62 (d, J=8,55 Hz, 1 H), 4,33 (t, J=5,95 Hz, 2 H), 2,63 (t, J=5,95 Hz, 2 H), 2,22 (s, 6 H); EM (Ie N) (m/z): 456,4 (M+H)+; tiempo de retención de CL/e M (método A): ír = 1,87 min; (método B) ír = 3,28 min. Ejemplo 97
2-((3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)-A/-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000069_0001
Se preparó mediante el método C (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 9,4 mg, rendimiento del 36 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 8 9,98 (s, 1 H), 9,52 (s. a., 1 H), 9,00 (s, 1 H), 8,71 (d, J=4,88 Hz, 1 H), 8,55 (d, J=4,88 Hz, 1 H), 7,40 - 7,53 (m, 6 H), 7,36 (d, J=4,88 Hz, 1 H), 5,90 (s, 1 H), 3,56 (s, 3 H), 1,73 - 1,83 (m, 1 H), 0,75 -0,86 (m, 2 H), 0,57 - 0,63 (m, 2 H); EM (IEN) (m/z): 412,3 (M+H)+; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,33 min; (método B) ír = 3,60 min.
Ejemplo 98
2-((1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-W-(4-fenNpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000069_0002
Se preparó mediante el método C (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 8,7 mg, rendimiento del 36 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,92 (s. a., 1 H), 9,85 (s. a., 1 H), 9,16 (s, 1 H), 8,70 (d, J=4,88 Hz, 1 H), 8,53 (d, J=4,88 Hz, 1 H), 7,42 - 7,59 (m, 7 H), 7,39 (s, 1 H), 7,34 (d, J=4,58 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3 H); EM (IEN) (m/z): 372,3 (M+H)+; tiempo de retención de CL/e M (método A): ír = 2,13 min; (método B) ír = 3,30 min.
Ejemplo 99
2-((1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)amino)-A/-(4-fenNpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000069_0003
Se preparó mediante el método C (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 3,0 mg, rendimiento del 13 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 8 10,44 (s. a., 1 H), 9,97 (s. a., 1 H), 9,04 (s, 1 H), 8,75 (d, J=4,88 Hz, 1 H), 8,57 (d, J=5,19 Hz, 1 H), 7,91 (s. a., 1 H), 7,56 (d, J=7,02 Hz, 2 H), 7,51 (d, J=5,19 Hz, 1 H), 7,34 - 7,45 (m, 4 H), 3,94 (s, 3 H); EM (IEN) (m/z): 373,1 (M+H)+; tiempo de retención de c L/EM (método A): ír = 1,90 min; (método B) ír = 3,10 min. Ejemplo 100
2-((6-(isobutilamino)piridin-3-il)amino)-A/-(4-fenNpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000070_0001
Se preparó mediante el método C (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 15 mg, rendimiento del 48 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 89,90 (s, 1 H), 9,06 (s, 1 H), 8,63 (d, J=4,88 Hz, 1 H), 8,53 (d, J=5,19 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,50 (d, J=7,32 Hz, 8 H), 7,24 (d, J=4,58 Hz, 1 H), 6,33 - 6,43 (m, 2 H), 3,06 (t, J=6,41 Hz, 2 H), 1,83 - 1,90 (m, 1 H), 0,92 (d, J=6,41 Hz, 6 H); EM (IEN) (m/z): 440,6 (M+H)+; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,57 min; (método B) ír = 3,86 min.
Ejemplo 101
2-((1,2,3-tiadiazol-5-il)amino)-A/-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000070_0002
Se preparó mediante el método C (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 4,4 mg, rendimiento del 18 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 8 10,29 (s, 1 H), 9,10 (s, 1 H), 8,84 (d, J=5,19 Hz, 1 H), 8,56 (d, J=4,88 Hz, 1 H), 8,31 (s. a., 1 H), 7,76 (d, J=4,88 Hz, 1 H), 7,44 - 7,62 (m, 7 H); EM (IEN) (m/z): 376,2 (M+H)+; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,08 min; (método B) ír = 3,26 min.
Ejemplo 102
2-((1-metil-1H-imidazol-4-il)amino)-W-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000070_0003
Se preparó mediante el método C (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 3,3 mg, rendimiento del 14 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,98 (s. a., 1 H), 9,71 (s. a., 1 H), 9,04 (s, 1 H), 8,69 (d, J=4,58 Hz, 1 H), 8,56 (d, J=4,88 Hz, 1 H), 7,58 (d, J=7,32 Hz, 2 H), 7,49 (d, J=5,19 Hz, 1 H), 7,40 - 7,47 (m, 3 H), 7,38 (s, 1 H), 7,27 (d, J=4,88 Hz, 1 H), 7,00 (s. a., 1 H), 3,56 (a. a., 3 H); EM (IEN) (m/z): 372,3 (M+H)+; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,03 min; (método B) ír = 3,20 min.
Ejemplo 103
W-(5-(2-fluorofenil)piridin-3-il)-2-((6-metilpiridin-3-il)amino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000071_0001
Se preparó mediante el método C (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 10 mg, rendimiento del 39 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 8 10,70 (s, 1 H), 10,02 (s, 1 H), 9,02 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 8,81 (d, J=2,75 Hz, 1 H), 8,80 (d, J=4,88 Hz, 1 H), 8,58 (t, J=1,68 Hz, 1 H), 8,49 (d, J=1,22 Hz, 1 H), 8,17 (dd, J=8,39, 2,59 Hz, 1 H), 7,66 (td, J=7,86, 1,68 Hz, 1 H), 7,51 - 7,57 (m, 1 H), 7,37 - 7,45 (m, 3 H), 7,25 (d, J=8,54 Hz, 1 H), 2,44 (s, 3 H); EM (IEN) (m/z): 401,3 (M+H)+; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,55 min; (método B) tR = 3,94 min.
Ejemplo 104
W-(5-(2-fluorofenil)piridin-3-il)-2-((6-fluoropiridin-3-il)amino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000071_0002
Se preparó mediante el método C (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 7,5 mg, rendimiento del 31 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,72 (s, 1 H), 10,19 (s, 1 H), 9,02 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 8,82 (d, J=4,88 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,58 (t, J=1,53 Hz, 1 H), 8,50 (d, J=1,53 Hz, 1 H), 8,38 - 8,45 (m, 1 H), 7,65 (td, J=7,78, 1,83 Hz, 1 H), 7,50 -7,57 (m, 1 H), 7,46 (d, J=4,88 Hz, 1 H), 7,37 - 7,44 (m, 2 H), 7,21 (dd, J=8,85, 3,36 Hz, 1 H); EM (IEN) (m/z): 405,1 (M+H)+; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,61 min; (método B) tR = 3,95 min.
Ejemplo 105
2-((6-(difluorometoxi)piridin-3-il)amino)-W-(5-(2-fluorofenil)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000071_0003
Se preparó mediante el método C (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 4,3 mg, rendimiento del 15 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,71 (s, 1 H), 10,14 (s, 1 H), 9,02 (d, J=2,44 Hz, 1 H), 8,81 (d, J=4,88 Hz, 1 H), 8,68 (d, J=2,75 Hz, 1 H), 8,58 (t, J=1,68 Hz, 1 H), 8,49 (d, J=1,53 Hz, 1 H), 8,35 (dd, J=8,85, 2,75 Hz, 1 H), 7,61 - 7,71 (m, 2 H), 7,51 - 7,57 (m, 1 H), 7,37 - 7,46 (m, 3 H), 7,14 (d, J=8,85 Hz, 1 H); EM (IEN) (m/z): 453,4 (M+H)+; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,97 min; (método B) tR = 4,11 min.
Ejemplo 106
2-(isoquinolin-6-ilamino)-A/-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000072_0001
Se preparó mediante el método D (calentando a 110 °C durante 18 h), obteniéndose 0,6 mg, rendimiento del 1,2 %: RMN 1H (500 MHz, METHANOL-d4) 89,41 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,87 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,37 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J=5,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 9,0; 2,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J=4,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,81 (c, J=8,2 Hz, 2H); CL/EM (ESI) m/e 441,1 [(M+H)+, calc. C21H16F3N6O2, 441,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,32 min.
Ejemplo 107
2-(quinolin-7-ilamino)-A/-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000072_0002
Se preparó mediante el método D (calentando a 110 °C durante 18 h), obteniéndose 0,7 mg, rendimiento del 3,3 %): RMN 1H (500 MHz, METHANOL-d4) 8 9,41 (s, 1H), 8,85 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,77 (dd, J = 4,3; 1,5 Hz, 1H), 8,64 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J=5,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,92 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,9; 2,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,2; 4,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J=5,8 Hz, 1H), 4,80 (c, J=8,2 Hz, 2H); CL/EM (ESI) m/e 441,1 [(M+H)+, calc. C21H16F3N6O2, 441,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,31 min.
Ejemplo 108
2-((1-(2,5-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il)amino)-W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000072_0003
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 2 h), obteniéndose 0,5 mg, rendimiento del 3,2 %): RMN 1H (500 MHz, METANOL-d4) 89,46 (s a, 1H), 8,76 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,48 (s a, 1H), 8,36 (d, J=5,8 Hz, 1H), 8,09 (s a, 1H), 7,70 (ddd, J=9,2, 6,2, 3,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J=4,6 Hz, 1H), 7,41 - 7,32 (m, 2H), 7,16 - 7,07 (m, 1H), 5,00-4,92 (m, 2H); CL/EM (IEN) m/e 492,1 [(M+H)+, calc. C21H15F5N7O2, 492,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,69 min.
Ejemplo 109
N-(6-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi) piridin-3-il)-2-((4-(trifluorometil)fenil)amino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000073_0001
Se preparó mediante el método D (calentando a 110 °C durante 18 h), obteniéndose 1,1 mg, rendimiento del 7,2 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfej 810,42 (s. a., 1H), 9,88 (s a, 1H), 8,88 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,95 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,69 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,53 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,07 (c, J=8,7 Hz, 2H); CL/EM (ESI) m/e 476,1 [(M+H)+, calc. C19H13F7N5O2, 476,1]; tiempo de retención de CL/Em (método A): tR = 3,20 min.
Ejemplo 110
2-((4-clorofenil)amino)-W-(6-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000073_0002
Se preparó mediante el método D (calentando a 110 °C durante 18 h), obteniéndose 0,9 mg, rendimiento del 7,4 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 8 10,12 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,82 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,46 (d, J=4,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 5,09 (c, J=8,4 Hz, 2H); CL/EM (ESI) m/e 442,3 [(M+H)+, calc. C18H-i3F4ChN5O2, 442,8]; tiempo de retención de Cl/EM (método A): tR = 3,00 min.
Ejemplo 111
W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)-2-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000073_0003
Se preparó mediante el método D (calentando a 110 °C durante 18 h), obteniéndose 5,9 mg, rendimiento del 34 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 810,75 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,97 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,42 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,16 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,42 (d, J=5,5 Hz, 1H), 5,05 (c, J=8,5 Hz, 2H); CL/EM (IEN) m/e 459,2 [(M+H)+, calc. C18H13F6N6O2, 459,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,74 min.
Ejemplo 112
2-(naftalen-1-ilamino)-A/-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000074_0001
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 1,5 h), obteniéndose 1,0 mg, rendimiento del 6 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 8 9,83 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,74 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,36 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,00 - 7,97 (m, 1H), 7,83 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,61 - 7,50 (m, 3H), 7,42 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,92 (c, J=8,7 Hz, 2H); CL/EM (ESI) m/e 440,2 [(M+H)+, calc. C22H17F3N5O2, 440,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,77 min.
Ejemplo 113
2-((2,4-difluorofenil)amino)-W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000074_0002
Se preparó mediante el método D (calentando a 110 °C durante 18 h), obteniéndose 11,3 mg, rendimiento del 83 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-dej 59,75 (s. a., 1H), 9,50 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,75 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,47 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J=5,8 Hz, 2H), 7,23 (t, J=8,1 Hz, 2H), 4,98 (c, J=8,5 Hz, 2H); CL/EM (ESI) m/e 426,1 [(M+H)+, calc. C18H13F5N5O2, 426,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,40 min.
Ejemplo 114
2-(piridin-2-ilamino)-W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000074_0003
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 2 h), obteniéndose 10,4 mg, rendimiento del 63 %: CL/EM (ESI) m/e 391,1 [(M+H)+, calc. C17H14F3N6O2, 391,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,23 min. Ejemplo 115
2-(naftalen-2-ilamino)-A/-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000075_0001
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 0,5 h), obteniéndose 2,6 mg, rendimiento del 20 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-dej 5 10,18 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,87 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,41 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,93 - 7,80 (m, 4H), 7,52 - 7,45 (m, 2H), 7,43 - 7,37 (m, 2H), 4,89 (c, J=8,5 Hz, 2H); CL/EM (ESI) m/e 440,2 [(M+H)+, calc. C22H17F3N5O2, 440,4]; tiempo de retención de Cl/EM (método A): ír = 2,88 min.
Ejemplo 116
2-(ciclopentilamino)-A/-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000075_0002
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 0,5 h), obteniéndose 8,6 mg, rendimiento del 76 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 810,14 (s. a., 1H), 9,51 (s a, 1H), 8,59 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,38 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,77 (s a, 1H), 7,37 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J=4,9 Hz, 1H), 5,08 (c, J = 8,7 Hz, 2H), 4,31 (d, J=5,8 Hz, 1H), 1,97 (d, J=6,1 Hz, 2H), 1,72 (s a, 2H), 1,56 (s a, 4H); CL/EM (IEN) m/e 382,1 [(M+H)+, calc. C17H19F3N5O2, 382,2]; tiempo de retención de Cl/EM (método A): ír = 2,62 min.
Ejemplo 117
2-(ciclohexilamino)-W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000075_0003
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 0,5 h), obteniéndose 10,6 mg, rendimiento del 90 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-dej 89,98 (s, 1H), 9,41 (s a, 1H), 8,59 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,59 (s a, 1H), 7,39 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J=4,9 Hz, 1H), 5,08 (c, J = 8,5 Hz, 2H), 3,85 (s a, 1H), 1,90 (s a, 2H), 1,77 - 1,70 (m, 2H), 1,60 (d, J=11,6Hz, 1H), 1,41 - 1,28 (m, 4H), 1,21 (s a, 1H); CL/EM (ESI) m/e 396,2 [(M+H)+, calc. C18H21F3N5O2, 396,4]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,81 min.
Ejemplo 118
2-((ciclopropilmetil)amino)-A/-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000076_0001
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 0,5 h), obteniéndose 8,8 mg, rendimiento del 70 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 810,17 (s. a., 1H), 9,50 (s a, 1H), 8,61 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,38 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,79 (s a, 1H), 7,36 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J=4,6 Hz, 1H), 5,07 (c, J = 8,5 Hz, 2H), 3,25 (t, J=63 Hz, 2H), 1,17 -1,06 (m, 1H), 0,51 - 0,43 (m, 2H), 0,25 (d, J=4,9 Hz, 2H); CL/EM (ESI) m/e 368,1 [(M+H)+, calc. C16H17F3N5O2, 368,1]; tiempo de retención de Cl/EM (método A): ír = 2,42 min.
Ejemplo 119
2-(ciclobutilamino)-A/-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000076_0002
Se preparó mediante el método A (calentando a 110 °C durante 1,5 h), obteniéndose 6,0 mg, rendimiento del 53 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 810,12 (s. a., 1H), 9,52 (s a, 1H), 8,60 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J=5,8 Hz, 1H), 8,04 (s a, 1H), 7,37 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J=4,6 Hz, 1H), 5,11 (c, J = 8,5 Hz, 2H), 4,55 -4,45 (m, 1H), 2,35 - 2,27 (m, 2H), 2,11 - 1,99 (m, 2H), 1,77-1,63 (m, 2H); CL/EM (ESI) m/e 368,1 [(M+H)+, calc. C16H17F3N5O2, 368,1]; tiempo de retención de CL/Em (método A): ír = 2,43 min.
Ejemplo 120
2-(isopropilamino)-A/-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000076_0003
Se preparó mediante el método A (calentando a 100 °C durante 1,5 h), obteniéndose 6,2 mg, rendimiento del 56 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 8 10,19 (s. a., 1H), 9,54 (s a, 1H), 8,60 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,63 (s a, 1H), 7,35 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J=4,9 Hz, 1H), 5,08 (c, J = 8,9 Hz, 2H), 4,25 -4,14 (m, 1H), 1,20 (d, J=6,4 Hz, 6H); CL/EM (IEN) m/e 356,1 [(M+H)+, calc. C15H17F3N5O2, 356,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,49 min.
Ejemplo 121
2-((4-(terc-butil)ciclohexil)amino)-W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000077_0001
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 2 h), obteniéndose 2,5 mg, rendimiento del 24%: CL/EM (ESI) m/e 452,2 [(M+H)+, calc. C22H29F3N5O2, 452,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 3,45 min. Ejemplo 122
2-((1S,4S)-4-(terc-butil)ciclohexil)amino)-W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000077_0002
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 2 h), obteniéndose 2,0 mg, rendimiento del 19%: CL/EM (ESI) m/e 452,3 [(M+H)+, calc. C22H29F3N5O2, 452,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 3,52 min. Ejemplo 123
2-(etilamino)-A/-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000077_0003
Se preparó mediante el método A (calentando a 100 °C durante 1,5 h), obteniéndose 4,1 mg, rendimiento del 38 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 810,25 (s. a., 1H), 9,54 (s a, 1H), 8,61 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,38 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,73 (s a, 1H), 7,35 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J=4,6 Hz, 1H), 5,08 (c, J = 8,7 Hz, 2H), 3,45 -3,38 (m, 2H), 1,19 (t, J=7,2 Hz, 3H); CL/EM (IEN) m/e 342,1 [(M+H)+, calc. C14H15F3N5O2, 342,3]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,35 min.
Ejemplo 124
2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000078_0001
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 1,5 h), obteniéndose 2,9 mg, rendimiento del 25 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 89,98 (s, 1H), 8,62 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J=4,6 Hz, 1H), 5,10 (c, J = 8,7 Hz, 2H), 4,13 -4,01 (m, 1H), 3,90 (d, J=11,6 Hz, 2H), 3,43 (t, J=10,4 Hz, 2H), 1,86 (d, J=10,1 Hz, 2H), 1,66-1,53 (m, 2H); CL/EM (ESI) m/e 398,1 [(M+H)+, calc. C17H19F3N5O2, 398,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,04 min.
Ejemplo 125
2-((3-metilbutan-2-il)amino)-A/-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000078_0002
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 1 h), obteniéndose 5 mg, rendimiento del 62 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 810,08 (s, 1H), 9,52 (s a, 1H), 8,59 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,55 (s a, 1H), 7,36 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J=4,9 Hz, 1H), 5,12 - 5,02 (m, 2H), 3,95 (dt, J=8,9, 6,7 Hz, 1H), 1,84 - 1,72 (m, 1H), 1,14 (d, J=6,7 Hz, 3H), 0,92 (dd, J=6,6, 5,6 Hz, 6H); CL/EM (ESI) m/e 384,1 [(M+H)+, calc. C17H21F3N5O2, 384,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,70 min.
Ejemplo 126
2-((3,3-dimetilbutan-2-il)amino)-W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000078_0003
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 1 h), obteniéndose 7,6 mg, rendimiento del 72%: RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 810,01 (s. a., 1H), 9,45 (s a, 1H), 8,59 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,46 -7,35 (m, 2H), 7,19 (d, J=4,9 Hz, 1H), 5,07 (cd, J=8,7, 2,6 Hz, 2H), 4,05 (dd, J = 9,6; 6,9 Hz, 1H), 1,12 (d, J=6,7 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H); CL/EM (ESI) m/e 398,2 [(M+H)+, calc. C18H23F3N5O2, 398,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,85 min.
Ejemplo 127
2-(ciclobutilamino)-A/-(6-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000079_0001
Se preparó mediante el método A (calentando a 110 °C durante 0,5 h), obteniéndose 3,2 mg, rendimiento del 67 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 810,05 (s a, 1H), 9,08 (s a, 1H), 8,60 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,05 (s a, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,22 (d, J=4,6 Hz, 1H), 5,14 (c, J = 8,6 Hz, 2H), 4,55 -4,43 (m, 1H), 2,31 (d, J=8,5 Hz, 2H), 2,12 -1,98 (m, 2H), 1,78­ 1,64 (m, 2H); CL/EM (ESI) m/e 386,4 [(M+H)+, calc. C16H16F4N5O2, 386,3]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,53 min.
Ejemplo 128
2-(bencilamino)-A/-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000079_0002
Se preparó mediante el método A (calentando a 110 °C durante 1,5 h), obteniéndose 8,2 mg, rendimiento del 63 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,17 (s a, 1H), 9,42 (s a, 1H), 8,64 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,38 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,22 (s a, 1H), 7,40 - 7,28 (m, 5H), 7,30 - 7,18 (m, 2H), 5,09 - 4,97 (m, 2H), 4,62 (d, J=6,4 Hz, 2H); CL/EM (ESI) m/e 404,1 [(M+H)+, calc. C19H17F3N5O2, 404,1]; tiempo de retención de Cl/EM (método A): ír = 2,54 min.
Ejemplo 129
2-((2-fluorobencil)amino)-W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000079_0003
Se preparó mediante el método A (calentando a 110 °C durante 1,5 h), obteniéndose 16,4 mg, rendimiento del 81 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,19 (s a, 1H), 9,43 (s a, 1H), 8,65 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,38 (d, J=5,8 Hz, 1H), 8,16 (s a, 1H), 7,41 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,37 -7,25 (m, 3H), 7,23 -7,12 (m, 2H), 5,08 -4,93 (m, J = 7,6 Hz, 2H), 4,68 (d, J=6,1 Hz, 2H); CL/EM (ESI) m/e 422,1 [(M+H)+, calc. C19H16F4N5O2, 422,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,55 min.
Ejemplo 130
2-(ciclopropilamino)-A/-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000080_0001
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 0,5 h), obteniéndose 7,0 mg, rendimiento del 76 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 810,28 (s a, 1H), 9,52 (s a, 1H), 8,62 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,93 (s a, 1H), 7,37 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J=4,9 Hz, 1H), 5,08 (c, J = 8,7 Hz, 2H), 2,85 (dd, J = 7,0; 3,4 Hz, 1H), 0,79 -0,68 (m, 2H), 0,62-0,50 (m, 2H); CL/EM (ESI) m/e 354,1 [(M+H)+, calc. C15H15F3N5O2, 354,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,20 min.
Ejemplo 131
2-((4-fluorobencil)amino)-W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000080_0002
Se preparó mediante el método A (calentando a 110 °C durante 1,5 h), obteniéndose 9,6 mg, rendimiento del 78 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,17 (s a, 1H), 9,42 (s a, 1H), 8,64 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J=5,8 Hz, 1H), 8,22 (s a, 1H), 7,43 - 7,33 (m, 3H), 7,27 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,15 (t, J=8,9 Hz, 2H), 5,03 (c, J = 8,4 Hz, 2H), 4,60 (d, J=6,1 Hz, 2H); CL/EM (IEN) m/e 422,1 [(M+H)+, calc. C19H16F4N5O2, 422,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,57 min.
Ejemplo 132
2-((benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)amino)-W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000080_0003
Se preparó mediante el método A (calentando a 110 °C durante 1,5 h), obteniéndose 9,3 mg, rendimiento del 76 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,18 (s a, 1H), 9,42 (s a, 1H), 8,63 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J=5,8 Hz, 1H), 8,14 (s a, 1H), 7,36 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J=4,6 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,85 (s, 2H), 5,97 (s, 2H), 5,05 (c, J = 8,6 Hz, 2H), 4,52 (d, J=6,1 Hz, 2H); CL/EM (ESI) m/e 448,0 [(M+H)+, calc. C20H17F3N5O4, 448,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,48 min.
Ejemplo 133
2-((2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000081_0001
Se preparó mediante el método A (calentando a 80 °C durante 3 h), obteniéndose 3,9 mg, rendimiento del 24 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 810,12 (s, 1H), 9,51 (s a, 1H), 8,64 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,00 (s a, 1H), 7,37 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J=4,6 Hz, 1H), 5,10 (c, J = 8,7 Hz, 2H), 4,29 (s a, 1H), 3,91 - 3,83 (m, 2H), 1,76 (d, J=12,8 Hz, 2H), 1,45 - 1,35 (m, 2H), 1,07 (d, J=6,1 Hz, 6H); CL/EM (ESI) m/e 426,2 [(M+H)+, calc. C19H23F3N5O3, 426,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,30 min.
Ejemplo 134
W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)-2-((4-(trifluorometil)bencil)amino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000081_0002
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 2 h), obteniéndose 6,4 mg, rendimiento del 47%: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,12 (s a, 1H), 9,38 (s a, 1H), 8,66 (d, J=3,7 Hz, 1H), 8,38 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,33 (s a, 1H), 7,70 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,57 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,39 -7,25 (m, 2H), 5,01 (m, 2H), 4,72 (d, J=6,1 Hz, 2H); CL/EM (ESI) m/e 472,1 [(M+H)+, calc. C20H16F6N5O2, 472,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,81 min.
Ejemplo 135
2-(metilamino)-W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000081_0003
Se preparó mediante el método A (calentando a 80 °C durante 1,5 h), obteniéndose 1,0 mg, rendimiento del 7%: CL/EM (ESI) m/e 328,1 [(M+H)+, calc. C13H13F3N5O2, 328,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 1,98 min. Ejemplo 136
W-(6-fluoro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)-2-(isopropilamino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000082_0001
Se preparó mediante el método A (calentando a 110 °C durante 0,5 h), obteniéndose 4,6 mg, rendimiento del 83 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 810,12 (s a, 1H), 9,11 (s a, 1H), 8,60 (d, J=4,6 Hz, 1H), 7,64 (s a, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,20 (d, J=4,6 Hz, 1H), 5,12 (c, J = 8,7 Hz, 2H), 4,19 (dd, J= 13,6, 6,6 Hz, 1H), 1,20 (d, J=6,7 Hz, 6H); CL/EM (ESI) m/e 374,1 [(M+H)+, calc. C15H16F4N5O2, 374,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,62 min.
Ejemplo 137
W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)-2-((2-(trifluorometil)bencil)amino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000082_0002
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 2 h), obteniéndose 2 mg, rendimiento del 17 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,04 (s a, 1H), 9,36 (s a, 1H), 8,67 (s a, 1H), 8,38 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,22 (s a, 1H), 7,75 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,69 - 7,61 (m, 1H), 7,58 (s a, 1H), 7,49 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,32 (s a, 2H), 5,04 - 4,87 (m, 2H), 4,81 (d, J=5,5 Hz, 2H); CL/EM (ESI) m/e 472,1 [(M+H)+, calc. C20H16F6N5O2, 472,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,80 min.
Ejemplo 138
2-((1-feniletil)amino)-W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000082_0003
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 1 h), obteniéndose 6,9 mg, rendimiento del 68 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,11 (s a, 1H), 9,40 (s a, 1H), 8,60 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,40 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,28 (s a, 1H), 7,45 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,39 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,30 (t, J=7,6 Hz, 2H), 7,25 - 7,16 (m, 2H), 5,25 (t, J=7,5 Hz, 1H), 5,19 - 5,04 (m, 2H), 1,52 (d, J=7,0 Hz, 3H); CL/EM (ESI) m/e 418,1 [(M+H)+, calc. C20H19F3N5O2, 418,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,64 min.
Ejemplo 139
W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)-2-((3-(trifluorometil)bencil)amino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000083_0001
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 2 h), obteniéndose 6,3 mg, rendimiento del 51 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 810,11 (s a, 1H), 9,40 (s a, 1H), 8,60 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,40 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,28 (s a, 1H), 7,45 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,39 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,30 (t, J=7,6 Hz, 2H), 7,25 - 7,16 (m, 2H), 5,25 (t, J=7,5 Hz, 1H), 5,19 - 5,04 (m, 2H), 1,52 (d, J=7,0 Hz, 3H); CL/EM (ESI) m/e 418,1 [(M+H)+, calc. C20H19F3N5O2, 418,1]; tiempo de retención de Cl/EM (método A): tR = 2,64 min.
Ejemplo 140
2-((3-fluorobencil)amino)-W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000083_0002
Se preparó mediante el método A (calentando a 110 °C durante 1,5 h), obteniéndose 8,2 mg, rendimiento del 66 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,13 (s a, 1H), 9,39 (s a, 1H), 8,65 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,36 (t, J=7,0 Hz, 3H), 7,28 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,23 - 7,13 (m, 2H), 7,11 - 7,04 (m, 1H), 5,03 (c, J = 8,3 Hz, 2H), 4,65 (d, J=6,1 Hz, 2H); CL/EM (IEN) m/e 422,1 [(M+H)+, calc. C19H16F4N5O2, 422,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,56 min.
Ejemplo 141
W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)-2-((2,2,2-trifluoroetil)amino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000083_0003
Se preparó mediante el método A (calentando a 100 °C durante 1,5 h), obteniéndose 3,3 mg, rendimiento del 20 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,10 (s a, 1H), 9,32 (s a, 1H), 8,72 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,40 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,32 (s a, 1H), 7,40 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J=5,5 Hz, 1H), 5,05 (c, J = 8,7 Hz, 2H), 4,32-4,22 (m, 2H); CL/EM (ESI) m/e 396,1 [(M+H)+, calc. C14H12F6N5O2, 396,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,42 min.
Ejemplo 142
2-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-A/-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000084_0001
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 1,5 h), obteniéndose 9,9 mg, rendimiento del 76 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 89,97 (s, 1H), 8,60 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J=4,9 Hz, 1H), 5,09 (c, J = 8,4 Hz, 2H), 3,82 (s a, 1H), 2,78 - 2,69 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,08 - 1,99 (m, 2H), 1,91 -1,81 (m, 3H), 1,68-1,53 (m, 2H); CL/EM (ESI) m/e 411,1 [(M+H)+, calc. C18H22F3N6O2, 411,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 1,50 min.
Ejemplo 143
2-((1-(adamantan-1-il)etil)amino)-W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000084_0002
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 1 h), obteniéndose 12,0 mg, rendimiento del 74 %: CL/EM (ESI) m/e 476,3 [(M+H)+, calc. C24H29F3N5O2, 476,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 3,52 min. Ejemplo 144
2-((3,5-bis(trifluorometil)bencil)amino)-A/-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000084_0003
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 2 h), obteniéndose 7,1 mg, rendimiento del 49%: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,11 (s a, 1H), 9,32 (s a, 1H), 8,67 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,40 (d, J=5,8 Hz, 2H), 8,06 (s, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,35 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J=4,6 Hz, 1H), 5,07 - 4,97 (m, 2H), 4,82 (d, J=6,1 Hz, 2H); CL/EM (ESl) m/e 540,1 [(M+H)+, calc. C21H15F9N5O2, 540,1]; tiempo de retención de Cl/EM (método A): ír = 3,03 min. Ejemplo 145
2-((1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)amino)-A/-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000085_0001
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 2 h), obteniéndose 31,9 mg, rendimiento del 85 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 810,05 - 9,67 (m, 1H), 9,08 (s a, 1H), 8,61 (s a, 1H), 8,41 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J=4,6 Hz, 1H), 5,12 -4,96 (m, 2H), 4,18 (s a, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,89 (s, 1H), 1,80 (d, J=9,5 Hz, 2H), 1,39 (s a, 2H), 1,13-1,02 (m, 12H); CL/EM (ESI) m/e 467,3 [(M+H)+, calc. C22H30F3N6O2, 467,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 1,69 min.
Ejemplo 146
2-((1-(3,5-difluorofenil)etil)amino)-W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000085_0002
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 1 h), obteniéndose 7,5 mg, rendimiento del 66 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,05 (s a, 1H), 9,31 (s a, 1H), 8,63 (d, J=4,3 Hz, 1H), 8,41 (d, J=5,8 Hz, 1H), 8,31 (s a, 1H), 7,39 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J=4,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J=6,7 Hz, 2H), 7,11 - 7,02 (m, 1H), 5,29 (s a, 1H), 5,19 -4,99 (m, 2H), 1,51 (d, J=7,0 Hz, 3H); CL/EM (ESI) m/e 454,1 [(M+H)+, calc. C20H17F5N5O2, 454,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,73 min.
Ejemplo 147
2-((ciclopropilmetil)amino)-A/-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000085_0003
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 20 min), obteniéndose 4,0 mg, rendimiento del 59 %: CL/EM (ESI) m/e 346,2 [(M+H)+, calc. C20H20N5O1, 346,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,59 min. Ejemplo 148
2-(ciclopentilamino)-A/-(4-(4-fluorofenil)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000086_0001
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 0,5 h), obteniéndose 6,2 mg, rendimiento del 94 %: CL/EM (ESI) m/e 378,1 [(M+H)+, calc. C21H21F1N5O1, 378,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,80 min. Ejemplo 149
W-(4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)-2-(naftalen-2-ilamino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000086_0002
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 40 min), obteniéndose 6,3 mg, rendimiento del 36 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 810,09 (s, 1H), 9,99 (s a, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,80 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,57 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,9; 1,8 Hz, 1H), 7,53 -7,44 (m, 3H), 7,43 -7,39 (m, 1H), 7,37 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,07 (t, J=8,9 Hz, 1H), 6,89-6,82 (m, 1H); CL/EM (ESI) m/e 454,2 [(M+H)+, calc. C26H18F2N5O1, 454,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 3,02 min.
Ejemplo 150
2-(ciclohexilamino)-W-(4-(4-fluorofenil)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000086_0003
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 0,5 h), obteniéndose 10,5 mg, rendimiento del 90 %: CL/EM (ESI) m/e 392,2 [(M+H)+, calc. C22H23F1¡N5O-i, 392,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,95 min. Ejemplo 151
W-(4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)-2-(fenilamino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000087_0001
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 40 min), obteniéndose 6,3 mg, rendimiento del 36 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 89,87 - 9,82 (m, 2H), 9,06 (s, 1H), 8,74 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,57 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,61 -7,52 (m, 3H), 7,49 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,32 -7,26 (m, 1H), 7,23 (t, J=7,8 Hz, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,01 (t, J=7,3 Hz, 1H); CL/EM (ESI) m/e 404,2 [(M+H)+, calc. C22H16F2N5O1, 404,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,69 min.
Ejemplo 152
W-(4-(4-fluorofenil)piridin-3-il)-2-(isopropilamino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000087_0002
Se preparó mediante el método A (calentando a 110 °C durante 1,5 h), obteniéndose 3,0 mg, rendimiento del 23 %: CL/EM (ESI) m/e 352,1 [(M+H)+, calc. C19H19F1N5O1, 352,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,55 min. Ejemplo 153
2-(ciclopropilamino)-A/-(4-(4-fluorofenil)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000087_0003
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 0,5 h), obteniéndose 9,4 mg, rendimiento del 99 %: CL/EM (ESI) m/e 350,1 [(M+H)+, calc. C19H17F1N5O1, 350,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,43 min. Ejemplo 154
W-(4-(2-fluorofenil)piridin-3-il)-2-(naftalen-2-ilamino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000088_0001
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 1 h), obteniéndose 4,6 mg, rendimiento del 26%: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,08 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,79 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,58 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,9; 1,8 Hz, 1H), 7,52 -7,44 (m, 3H), 7,43 -7,37 (m, 1H), 7,36 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J=6,4 Hz, 1H), 7,11-6,99 (m, 2H); CL/EM (ESI) m/e 436,2 [(m +H)+, calc. C26H19F1N5O1, 436,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,97 min.
Ejemplo 155
2-((2,4-difluorofenil)amino)-W-(4-(2-fluorofenil)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000088_0002
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 40 min), obteniéndose 2,3 mg, rendimiento del 19 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,87 (s a, 1H), 9,45 (s a, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,77 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,55 (s a, 1H), 7,63 (s a, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 1H), 7,47 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,32 - 7,23 (m, 2H), 7,14 (t, J=8,5 Hz, 1H), 6,98 (t, J=8,4 Hz, 1H); CL/EM (ESI) m/e 440,2 [(M+H)+, calc. C22H14F4N5O1, 440,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,83 min.
Ejemplo 156
2-(ciclohexilamino)-W-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000088_0003
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 40 min), obteniéndose 12,5 mg, rendimiento del 85 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,00 (s a, 1H), 9,31 (s a, 1H), 8,53 (t, J=4,3 Hz, 2H), 7,63 - 7,40 (m, 8H), 7,13 (s a, 1H), 1,77 - 1,50 (m, 5H), 1,13 (s a, 5H); CL/EM (ESI) m/e 374,2 [(M+H)+, calc. C22H24N5O1, 374,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,96 min.
Ejemplo 157
2-((3,3-dimetilbutan-2-il)amino)-W-(4-(4-fluorofenil)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000089_0001
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 1 h), obteniéndose 10,8 mg, rendimiento del 79 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 89,97 (s a, 1H), 9,37 (s a, 1H), 8,52 (dd, J= 7,2, 5,0 Hz, 2H), 7,66 (s a, 2H), 7,44 (d, J=4,6 Hz, 1H), 7,36 (t, J=8,9 Hz, 3H), 7,12 (s a, 1H), 3,55 (s a, 1H), 1,00 (s a, 3H), 0,75 (s a, 9H); CL/EM (ESI) m/e 394,2 [(M+H)+, calc. C22H25N5O1, 394,2]; tiempo de retención de CL/EM (método a ): tR = 3,01 min.
Ejemplo 158
W-(4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)-2-(metilamino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000089_0002
Se preparó mediante el método A (calentando a 80 °C durante 1,5 h), obteniéndose 2,1 mg, rendimiento del 19 %: CL/EM (ESI) m/e 342,1 [(M+H)+, calc. C17H14F2N5O1, 342,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,19 min. Ejemplo 159
2-((1-(2,5-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il)amino)-W-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000089_0003
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 1 h), obteniéndose 0,8 mg, rendimiento del 5%: CL/EM (ESI) m/e 470,2 [(M+H)+, calc. C25H18F2N7O1, 470,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,78 min. Ejemplo 160
2-((4-(terc-butil)ciclohexil)amino)-W-(4-(2-fluorofenil)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000090_0001
Se preparó mediante el método A (calentando a 110 °C durante 2 h), obteniéndose 3,2 mg, rendimiento del 16%: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 89,83 (s a, 1H), 9,54 (s a, 1H), 8,56 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,52 (d, J=4,6 Hz, 1H), 7,69 -7,53 (m, 3H), 7,50 -7,37 (m, 3H), 7,16 (s a, 1H), 1,66 (s a, 2H), 1,44 (s a, 2H), 1,37 -1,17 (m, 4H), 0,99 (s a, 1H), 0,92­ 0,77 (m, 9H); CL/EM (ESI) m/e 448,3 [(M+H)+, calc. C26H31F1N5O1, 448,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 3,64 min.
Ejemplo 161
W-(4-(4-fluorofenil)piridin-3-il)-2-(piridin-2-ilamino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000090_0002
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 0,5 h), obteniéndose 1,5 mg, rendimiento del 15 %: CL/EM (ESI) m/e 387,1 [(M+H)+, calc. C21H16F1N6O1, 387,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,38 min. Ejemplo 162
W-(4-(2-fluorofenil)piridin-3-il)-2-((1-metilpiperidin-4-il)amino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000090_0003
Se preparó mediante el método A (calentando a 110 °C durante 3 h), obteniéndose 7,3 mg, rendimiento del 46%: CL/EM (ESI) m/e 407,2 [(M+H)+, calc. C22H24F1N6O1, 407,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 1,60 min. Ejemplo 163
W-(4-fenilpiridin-3-il)-2-(piridin-2-ilamino)pirimidin-4-carboxamida
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 20 min), obteniéndose 6,7 mg, rendimiento del 100 %: CL/EM (ESI) m/e 369,1 [(M+H)+, calc. C21H17N6O1, 369,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,35 min. Ejemplo 164
W-(4-(2,4-difluorofenil)piridin-3-il)-2-(piridazin-3-ilamino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000091_0001
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 40 min), obteniéndose 4,6 mg, rendimiento del 62 %: CL/EM (ESI) m/e 406,2 [(M+H)+, calc. C20H14F2N7O1, 406,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 1,61 min. Ejemplo 165
2-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-A/-(4-fenilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000091_0002
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 1 h), obteniéndose 4,8 mg, rendimiento del 45%: CL/EM (ESI) m/e 389,2 [(M+H)+, calc. C22H25N6O1, 389,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 1,62 min. Ejemplo 166
W-(6-cloro-4-(2-propil-1,3-dioxolan-2-il)piridin-3-il)-2-(ciclopropilamino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000091_0003
Se preparó mediante el método A (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 5,3 mg, rendimiento del 59%: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 11,34 (s a, 1H), 9,42 (s a, 1H), 8,59 (s a, 1H), 7,86 (s a, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,28 (d, J=4,3 Hz, 1H), 4,05 (s a, 2H), 3,84 (s a, 2H), 2,97 (s a, 1H), 1,91 -1,82 (m, 2H), 1,32 - 1,20 (m, J = 7,6 Hz, 2H), 0,84 -0,73 (m, 5H), 0,56 (s a, 2H); CL/EM (ESI) m/e 404,5 [(M+H)+, calc. C-i^aCl-iNsOs, 404,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 3,00 min.
Ejemplo 167
W-(6-cloro-4-(2-propil-1,3-dioxolan-2-il)piridin-3-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000092_0001
Se preparó mediante el método A (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 2,3 mg, rendimiento del 10%: CL/EM (ESI) m/e 448,2 [(M+H)+, calc. C2-iH27ChN5O4, 448,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,67 min. Ejemplo 168
2-morfolino-W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000092_0002
Preparado mediante el método A (calentando a 140 °C una noche), obteniéndose 7,6 mg, rendimiento del 50 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 810,17 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,85 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,89 (t, J=2,2 Hz, 1H), 7,68 (dd, J=8,2; 2,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,39 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,10 (dd, J=7,9, 2,0 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,58 (t, J=4,5 Hz, 4H), 3,05 (t, J=4,5 Hz, 4H); CL/EM (ESI) m/e 429,1 [(M+H)+, calc. C20H19ChF1 N6O2, 429,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,67 min.
Ejemplo 169
2-((4-cloro-3-fluorofenil)amino)-A/-(6-fluoro-4-morfolinopiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000092_0003
Preparado mediante el método A (calentando a 140 °C una noche), obteniéndose 3,2 mg, rendimiento del 19 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,31 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,86 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,93 (dd, J=12,1, 2,3 Hz, 1H), 7,61 - 7,48 (m, 3H), 6,91 (s, 1H), 3,58 (t, J=4,5 Hz, 4H), 3,06 (t, J=4,6 Hz, 4H); CL/EM (ESI) m/e 447,2 [(M+H)+, calc. C20H18ChF2N6O2, 447,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,75 min.
Ejemplo 170
2-((4-cloro-3-fluorofenil)amino)-A/-(6-fluoro-4-morfolinopiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000093_0001
Preparado mediante el método A (calentando a 140 °C una noche), obteniéndose 6,4 mg, rendimiento del 39 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 8 10,10 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,82 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,80 - 7,70 (m, 2H), 7,49 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,47 - 7,36 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 3,55 (t, J=4,3 Hz, 4H), 3,02 (t, J=4,5 Hz, 4H); CL/EM (ESI) m/e 429,2 [(M+H)+, calc. C20H19CI1F1N6O2, 429,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,75 min.
Ejemplo 171
2-((4-cloro-2-fluorofenil)amino)-A/-(6-fluoro-4-morfolinopiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000093_0002
Preparado mediante el método A (calentando a 140 °C una noche), obteniéndose 2,3 mg, rendimiento del 13 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,67 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,78 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,73 (t, J=8,6 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=10,6; 2,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,34 (dd, J=8,8; 2,3 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,52 (t, J=4,4 Hz, 4H), 2,98 (t, J=4,5 Hz, 4H); CL/EM (ESI) m/e 447,0 [(M+H)+, calc. C20H18ChF2N6O2, 447,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,72 min.
Ejemplo 172
W-(6-fluoro-4-morfolinopiridin-3-il)-2-((3-(trifluorometoxi)fenil)amino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000093_0003
Preparado mediante el método A (calentando a 140 °C una noche), obteniéndose 4,7 mg, rendimiento del 28 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,24 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,86 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,75 (dd, J=8,3; 1,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,49 (t, J=8,2 Hz, 1H), 7,06 - 7,01 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,57 (t, J=4,6 Hz, 4H), 3,03 (t, J=4,6 Hz, 4H); CL/EM (ESI) m/e 479,4 [(M+H)+, calc. C21H19F4N6O3, 479,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,93 min.
Ejemplo 173
W-(6-fluoro-4-morfolinopiridin-3-il)-2-((3-(trifluorometoxi)fenil)amino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000094_0001
Preparado mediante el método A (calentando a 140 °C una noche), obteniéndose 7,8 mg, rendimiento del 67 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 89,94 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,59 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,21 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,80 (s, 4H), 3,09 (t, J=4,4 Hz, 4H), 0.97 (s, 9H) (dos protones próximos al f-Bu estaban probablemente enterrados en el pico de disolvente a 3,33); CL/EM (ESI) m/e 389,5 [(M+H)+, calc. C19H26F1N6O2, 389,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,78 min.
Ejemplo 174
2-((4-cianofenil)amino)-A/-(6-fluoro-4-morfolinopiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000094_0002
Se preparó mediante el método A (calentando a 110 °C durante 18 h), obteniéndose 3,6 mg, rendimiento del 24 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,52 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,90 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,00 - 7,91 (m, 2H), 7,86 - 7,78 (m, 2H), 7,59 (d, J=4,9 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,57 (t, J=4,6 Hz, 4H), 3,06 (t, J=4,5 Hz, 4H); CL/EM (ESI) m/e 420,2 [(M+H)+, calc. C21H19F1N7O2, 420,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,47 min.
Ejemplo 175
W-(6-fluoro-4-morfolinopiridin-3-il)-2-(oxetan-3-ilamino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000094_0003
Preparado mediante el método A (calentando a 110 °C una noche), obteniéndose 2,8 mg, rendimiento del 32 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,95 (s, 1H), 8,64 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,28 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,85 (t, J=6,8 Hz, 2H), 4,62 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,79 (s, 4H), 3,11 (t, J=4,3 Hz, 4H) (faltaba un NH); CL/EM (ESI) m/e 375,1 [(M+H)+, calc. C17H20F1N6O3, 375,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 1,90 min.
Ejemplo 176
2-((4-cianofenil)amino)-A/-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-fluoropiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000095_0001
Se preparó mediante el método A (calentando a 110 °C durante 18 h), obteniéndose 2,9 mg, rendimiento del 19 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 810,56 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,91 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,93 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,81 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,61 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 3,18 (t, J=5,6 Hz, 4H), 1,97 (tt, J=12,9, 5,2 Hz, 4H); CL/EM (ESI) m/e 454,2 [(M+H)+, calc. C22H19F3N7O1, 454,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,82 min. Ejemplo 177
W-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-fluoropiridin-3-il)-2-(fenilamino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000095_0002
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 1 h), obteniéndose 2,3 mg, rendimiento del 35%: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,97 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,82 (d, J=4,7 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,76 - 7,63 (m, 2H), 7,47 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,41 - 7,30 (m, 2H), 7,05 (dd, J=7,9, 6,7 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 3,14 (t, J=5,6 Hz, 4H), 1,95 (d, J=6,5 Hz, 4H); CL/EM (IEN) m/e 429,2 [(M+H)+, calc. C21H20F3N6O1, 429,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,87 min.
Ejemplo 178
2-((4-clorofenil)amino)-W-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-fluoropiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000095_0003
Se preparó mediante el método A (calentando a 140 °C durante 4 h), obteniéndose 1,3 mg, rendimiento del 20%: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,13 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,83 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,80 - 7,66 (m, 2H), 7,51 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,45 - 7,34 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 3,14 (t, J=5,6 Hz, 4H), 1,94 (d, J=8,5 Hz, 4H); CL/EM (ESI) m/e 463,2 [(M+H)+, calc. C21H1gChF3N6O1, 463,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 3,04 min.
Ejemplo 179
2-((ciclopropilmetil)amino)-A/-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-fluoropiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000096_0001
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 1 h), obteniéndose 2,5 mg, rendimiento del 40%: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 810,01 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,61 (d, J=4,6 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,22 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 3,30 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,20 (t, J=5,7 Hz, 4H), 2,18 (s, 4H), 1,18 -1,04 (m, 1H), 0,45 (dt, J=8,9, 3,0 Hz, 2H), 0,33-0,19 (m, 2H); CL/EM (ESI) m/e 407,3 [(M+H)+, calc. C19H22F3N6O1, 407,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,80 min.
Ejemplo 180
W-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-fluoropiridin-3-il)-2-((4-fluorofenil)amino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000096_0002
Preparado mediante el método A (calentando a 140 °C durante h), obteniéndose 3,8 mg, rendimiento del 52 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,00 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,80 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,76 - 7,64 (m, 2H), 7,47 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,27 - 7,14 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 3,13 (t, J=5,6 Hz, 4H), 1,93 (s, 4H); CL/EM (ESI) m/e 447,2 [(M+H)+, calc. C21H19F4N6O1, 447,1]; tiempo de retención de CL/Em (método A): tR = 2,88 min.
Ejemplo 181
2-((4-(difluorometoxi)fenil)amino)-W-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-fluoropiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000096_0003
Se preparó mediante el método A (calentando a 140 °C durante 4 h), obteniéndose 2,7 mg, rendimiento del 42%: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,04 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,82 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 2H), 7,48 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,24 - 7,16 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 3,14 (t, J=5,6 Hz, 4H), 1,95 (s, 4H); CL/EM (ESI) m/e 495,2 [(M+H)+, calc. C22H20F5N6O2, 495,1]; tiempo de retención de c L/EM (método A): tR = 2,92 min.
Ejemplo 182
2-((4-clorofenil)amino)-W-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-metilpiridin-3-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000097_0001
Preparado mediante el método A (calentando a 140 °C una noche), obteniéndose 2,1 mg, rendimiento del 27 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 8 10,11 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,83 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,76 - 7,68 (m, 2H), 7,52 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,45 -7,37 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 3,04 (t, J=5,6 Hz, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,02-1,87 (m, 4H); CL/EM (ESI) m/e 459,2 [(M+H)+, calc. C22H22CI1F2N6O1, 459,1]; tiempo de retención de CL/Em (método A): tR = 2,89 min.
Ejemplo 183
W-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-fluoropiridin-3-il)-2-((4-(trifluorometil)fenil)amino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000097_0002
Se preparó mediante el método A (calentando a 140 °C durante 4 h), obteniéndose 0,3 mg, rendimiento del 5 %: RMN 1H (500 MHz, metanold4) 88,82 (d, J= 4,9 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,86 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,70 - 7,60 (m, 3H), 6,87 (s, 1H), 3,20 - 3,16 (m, 4H), 1,98 (tt, J=12,9, 5,4 Hz, 4H); CL/EM (ESI) m/e 497,1 [(M+H)+, calc. C22H19F6N6O1, 497,1]; tiempo de retención de CL/Em (método A): tR = 3,13 min.
Ejemplo 184
W-(4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-6-fluoropiridin-3-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000097_0003
Se preparó mediante el método A (calentando a 140 °C durante 4 h), obteniéndose 3,4 mg, rendimiento del 63%: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,93 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,60 - 8,40 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,22 (d, J=4,7 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,95 - 3,85 (m, 2H), 3,43 (td, J=11,6, 2,2 Hz, 2H), 3,23 (s, 4H), 2,16 (s, 4H), 1,85 (d, J=12,8 Hz, 2H), 1,57 (cd, J=11,2, 4,3 Hz, 2H); CL/EM (ESI) m/e 437,1 [(M+H)+, calc. C20H24F3N6O2, 437,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,40 min.
Ejemplo 185
W-(5-(2-fluorofenil)piridin-3-il)-2-((3-(trifluorometil)fenil)amino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000098_0001
Preparado mediante el método A (calentando a 140 °C una noche), obteniéndose 2,7 mg, rendimiento del 16 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,75 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 9,04 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,87 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,58 (t, J=1,8 Hz, 1H), 8,51 (c, J=1,9 Hz, 1H), 8,42 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,05 - 7,97 (m, 1H), 7,65 (td, J=7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,59 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,57 -7,49 (m, 1H), 7,48 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,45-7,34 (m, 3H); CL/EM (ESI) m/e 454,1 [(M+H)+, calc. C23H16F4N5O1, 454,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 3,25 min.
Ejemplo 186
2-((c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)-A/-(5-(2-fluorofen¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡rim¡d¡n-4-carboxam¡da
Figure imgf000098_0002
Preparado mediante el método A (calentando a 140 °C una noche), obteniéndose 6,5 mg, rendimiento del 74%: CL/EM (ESI) m/e 364,2 [(M+H)+, calc. C20H19F1N5O1, 364,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,71 min.
Ejemplo 187
W-(5-(2-fluorofenil)piridin-3-il)-2-((3-(trifluorometoxi)fenil)amino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000098_0003
Preparado mediante el método A (calentando a 140 °C una noche), obteniéndose 2,7 mg, rendimiento del 15 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,74 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 9,04 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,86 (d, J=4,9 Hz, 1H), 8,58 (t, J=1,8 Hz, 1H), 8,50 (c, J=1,9 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,77-7,72 (m, 1H), 7,65 (td, J=7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,57 - 7,50 (m, 1H), 7,49 -7,44 (m, 2H), 7,44-7,36 (m, 3H); CL/EM (ESI) m/e 470,4 [(M+H)+, calc. C23H16F4N5O2, 470,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 3,24 min.
Ejemplo 188
2-((ciclobutilmetil)amino)-A/-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000099_0001
Se preparó mediante el método A (calentando a 100 °C durante 4 h), obteniéndose 5,0 mg, rendimiento del 43%: CL/EM (ESI) m/e 383,4 [(M+H)+, calc. C16H18F3N6O2, 383,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,92 min. Ejemplo 189
2-(neopentilamino)-W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000099_0002
Se preparó mediante el método A (calentando a 100 °C durante 4 h), obteniéndose 4,6 mg, rendimiento del 35%: CL/EM (ESI) m/e 385,5 [(M+H)+, calc. C16H20F3N6O2, 385,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,97 min. Ejemplo 190
2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)-W-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000099_0003
Se preparó mediante el método A (calentando a 100 °C durante 2 h), obteniéndose 6,1 mg, rendimiento del 45%: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,09 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,61 (d, J=4,7 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,22 (d, J=4,7 Hz, 1H), 5,23 (c, J=8,8 Hz, 2H), 3,91 - 3,81 (m, 2H), 3,31 - 3,24 (m, 4H), 1,84 (s, 1H), 1,69 - 1,59 (m, 2H), 1,26 (d, J=13,4 Hz, 2H); CL/EM (ESI) m/e 413,4 [(M+H)+, calc. C17H20F3N6O3, 413,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,35 min.
Ejemplo 191
2-(((3-metiloxetan-3-il)metil)amino)-A/-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000100_0001
Se preparó mediante el método A (calentando a 100 °C durante 4 h), obteniéndose 4,7 mg, rendimiento del 38%: CL/EM (ESI) m/e 399,2 [(M+H)+, calc. C16H18F3N6O3, 399,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,26 min. Ejemplo 192
2-((ciclopropilmetil)amino)-A/-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000100_0002
Se preparó mediante el método A (calentando a 100 °C durante 4 h), obteniéndose 5,0 mg, rendimiento del 35%: CL/EM (ESI) m/e 369,4 [(M+H)+, calc. C15H16F3N6O2, 369,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,64 min. Ejemplo 193
2-((4'-cloro-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-A/-(pirimidin-5-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000100_0003
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 1 h), obteniéndose 8,0 mg, rendimiento del 67%: RMN 1H (500 MHz, DMSO) 610,89 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 9,23 (s, 2H), 9,02 (s, 1H), 8,83 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,73 (dd, J=17,1, 8,3 Hz, 3H), 7,48 - 7,40 (m, 4H), 7,32 (d, J=7,9 Hz, 1H); CL/EM (IEM) m/e 401,1 [(M-H)-, calc. C^H-mC I-A o -,, 401,1]; tiempo de retención de Cl/EM (método A): ír = 2,97 min.
Ejemplo 194
2-([1,1'-bifenil]-3-ilamino)-W-(pirimidin-5-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000100_0004
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 1 h), obteniéndose 8,8 mg, rendimiento del 79%: RMN 1H (500 MHz, DMSO) 5 10,90 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 9,24 (s, 2H), 9,02 (s, 1H), 8,82 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,73 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J=6,7 Hz, 2H), 7,44 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,40-7,30 (m, 4H); CL/EM (IEM) m/e 367,2 [(M-H)', calc. C21H15N6O1, 367,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,71 min.
Ejemplo 195
2-((6-fenilpiridin-2-il)amino)-A/-(pirimidin-5-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000101_0001
Se preparó medíante el método A (calentando a 150 °C durante 2 h), obteniéndose 0,3 mg, rendimiento del 5 %: RMN 1H (400 MHz, cloroformod) 5 9,77 (s, 1H), 9,23 (s, 2H), 9,09 (s, 1H), 8,87 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,08 - 8,02 (m, 2H), 7,87 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,57 - 7,49 (m, 3H), 7,49-7,45 (m, 1H); CL/EM (ESI) m/e 370,1 [(M+H)+, calc. C20H16N7O1, 370,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,65 min.
Ejemplo 196
2-((2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-W-(pirimidin-5-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000101_0002
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 1 h), obteniéndose 4,5 mg, rendimiento del 41 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO) 5 10,80 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 9,19 (s, 2H), 9,00 (s, 1H), 8,80 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,41 (dd, J=14,2; 6,3 Hz, 2H), 7,27 (dd, J=15,8; 7,8 Hz, 3H), 7,21 (dd, J=20,1; 13,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J=7,6 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H); CL/EM (ESI) m/e 383,1 [(M+H)+, calc. C22H19N6O1, 383,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,88 min.
Ejemplo 197
2-(((2-(2,4-difluorofenil)ciclopropil)metil)amino)-W-(pirimidin-5-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000101_0003
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 1 h), obteniéndose 4,1 mg, rendimiento del 67%: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,69 (s, 1H), 9,21 (s, 2H), 8,99 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,23 - 7,07 (m, 2H), 6,98 (tt, J=7,7, 3,4 Hz, 1H), 6,85 (ddd, J=9,5, 6,0, 3,2 Hz, 1H), 3,73 -3,43 (m, 2H), 2,11 (s, 1H), 1.54 (h, J=6.1 Hz, 1H), 1,09 (s, 1H), 1,02 (dt, J=8,6, 5,0 Hz, 1H); CL/EM (ESI) m/e 383,1 [(M+H)+, calc. C19H17F2N6O1, 383,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,51 min.
Ejemplo 198
2-(((2-(4-fluorofen¡l)ddoprop¡l)met¡l)am¡no)-W-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da
Figure imgf000102_0001
Se preparó med¡ante el método A (calentando a 150 °C durante 1 h), obten¡éndose 4,4 mg, rend¡m¡ento del 73%: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,69 (s, 1H), 9,21 (s, 2H), 8,99 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,17 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,12 -7,02 (m, 4H), 3,52 (d, J=60,4 Hz, 2H), 1,96 (dt, J=9,2, 4,9 Hz, 1H), 1,40 (c, J=6,5 Hz, 1H), 1,00 (s, 1H), 0,90 (dt, J=9,5, 5,0 Hz, 1H); CL/EM (ESI) m/e 365,1 [(M+H)+, calc. C19H18F1N6O1, 365,1]; t¡empo de retendón de CL/EM (método A): ír = 2,48 m¡n.
Ejemplo 199
2-(((2-(3-metox¡fen¡l)ddoprop¡l)met¡l)am¡no)-A/-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carboxam¡da
Figure imgf000102_0002
Se preparó med¡ante el método A (calentando a 150 °C durante 1 h), obten¡éndose 3,4 mg, rend¡m¡ento del 63%: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,70 (s, 1H), 9,21 (s, 2H), 8,98 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,17 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,13 (t, J=7,9 Hz, 1H), 6,68 (dd, J=8,2; 2,5 Hz, 1H), 6,64 -6,58 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 1,93 (dt, J=9,0, 4,9 Hz, 1H), 1,43 (s, 1H), 0,99 (c, J=5,9, 5,0 Hz, 1H), 0,93 (dt, J=9,5, 4,9 Hz, 1H); CL/EM (ESI) m/e 377,1 [(M+H)+, calc. C2oH21N6O2, 377,2]; t¡empo de retenc¡ón de CL/EM (método A): ír = 2,41 m¡n.
Ejemplo 200
2-(((2-(3-fluorofen¡l)ddoprop¡l)met¡l)am¡no)-W-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡nm¡d¡n-4-carboxam¡da
Figure imgf000102_0003
Se preparó med¡ante el método A (calentando a 150 °C durante 1 h), obten¡éndose 4,1 mg, rend¡m¡ento del 68%: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 510,70 (s, 1H), 9,21 (s, 2H), 8,99 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,26 (c, J=7,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,96 - 6,90 (m, 2H), 6,88 (dt, J=10,7, 2,1 Hz, 1H), 3,77 - 3,42 (m, 2H), 1,99 (dt, J=9,2, 4,9 Hz, 1H), 1,46 (c, J=6,4 Hz, 1H), 1,05 (d, J=6,4 Hz, 1H), 0,98 (dt, J=9,8, 5,0 Hz, 1H); CL/EM (ESI) m/e 365,1 [(M+H)+, calc. C^H-ieF-i^O-i, 365,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,49 min.
Ejemplo 201
2-(fenilamino)-A/-(pirimidin-5-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000103_0001
Se preparó medíante el método A (calentando a 150 °C durante 40 m¡n), obteniéndose 4,4 mg, rendimiento del 58 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO) 5 10,80 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 9,24 (s, 2H), 9,00 (s, 1H), 8,80 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,40 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,35 (t, J=7,9 Hz, 2H), 7,03 (t, J=7,3 Hz, 1H); CL/EM (ESI) m/e 292,9 [(M+H)+, calc. C15H22F1N6O1, 293,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,04 min.
Ejemplo 202
2-(((1S,2R)-2-fenilciclopropil)amino)-W-(pirimidin-5-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000103_0002
Se preparó mediante el método A (calentando a 150 °C durante 2 h), obteniéndose 1,8 mg, rendimiento del 31 %: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,25 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,64 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,24 (m, 5H), 7,19 - 7,13 (m, 1H), 3,20 (d, J=18,6 Hz, 1H), 2,03 (ddd, J=9,4, 6,1, 3,2 Hz, 1H), 1,36 (dt, J=9,7, 5,1 Hz, 1H), 1,29 (c, J=6,4 Hz, 1H), 10,54-9,92 (m, 1H); CL/EM (ESI) m/e 333,1 [(M+H)+, calc. C -iaH^O -,, 333,1]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,23 min.
Ejemplo 203
2-((ciclobutilmetil)amino)-A/-(4-morfolinopirimidin-5-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000103_0003
Se preparó mediante el método A (calentando a 100 °C durante 4 h), obteniéndose 3,1 mg, rendimiento del 29%: CL/EM (ESI) m/e 370,5 [(M+H)+, calc. C18H24N7O2, 370,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 2,18 min. Ejemplo 204
2-((ciclobutilmetil)amino)-A/-(4-morfolinopirimidin-5-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000104_0001
Se preparó mediante el método A (calentando a 100 °C durante 4 h), obteniéndose 2,6 mg, rendimiento del 22%: CL/EM (ESI) m/e 372,2 [(M+H)+, calc. C18H26N7O2, 372,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 2,28 min. Ejemplo 205
2-((ciclopropilmetil)amino)-A/-(4-morfolinopirimidin-5-il)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000104_0002
Se preparó mediante el método A (calentando a 100 °C durante 4 h), obteniéndose 2,4 mg, rendimiento del 25%: CL/EM (ESI) m/e 356,4 [(M+H)+, calc. C17H22N7O2, 356,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): ír = 1,93 min. Ejemplo 206
W-(4-morfolinopirimidin-5-il)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)pirimidin-4-carboxamida
Figure imgf000104_0003
Se preparó mediante el método A (calentando a 100 °C durante 40 min), obteniéndose 3,8 mg, rendimiento del 44 %: CL/EM (ESI) m/e 400,1 [(M+H)+, calc. C19H26N7O3, 400,2]; tiempo de retención de CL/EM (método A): tR = 1,67 min. Será evidente para un experto en la materia que la presente divulgación no se limita a los ejemplos ilustrativos anteriores y que puede realizarse de otras maneras específicas sin apartarse de los atributos esenciales de la misma. Por lo tanto, se desea que los ejemplos se consideren a todos los efectos ilustrativos y no restrictivos, haciéndose referencia a las reivindicaciones adjuntas, en lugar de a los ejemplos anteriores.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I
Figure imgf000105_0001
donde:
R1 es Ar2;
R2 es N(R3)(R4), dioxolanilo, (alquil)dioxolanilo o tetrahidropiranilo;
R3 es hidrógeno, alquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquilo o Ar2 es fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi;
R4 es hidrógeno o alquilo;
o N(R3)(R4) tomados juntos es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo y está sustituido con 0­ 4 sustituyentes seleccionados entre alquilo y halo;
Ar1 es 3-piridinilo o 5-pirimidinilo y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halo, alquilo, haloalquilo, (R2)alquilo, alcoxi, haloalcoxi, R2y Ar2;
Ar2 es fenilo o piridinilo y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo y fenilo que, a su vez, está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo, haloalquilo y alcoxi; y
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, donde Ar1 es 3-piridinilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halo, alquilo, haloalquilo, (R2)alquilo, alcoxi, haloalcoxi, R2 y Ar2.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, donde Ar1 es 5-pirimidinilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en ciano, halo, alquilo, haloalquilo, (R2)alquilo, alcoxi, haloalcoxi, R2 y Ar2.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, donde Ar2 es fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección seleccionados entre el grupo que consiste en trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos, cáncer, trastornos metabólicos y trastornos inflamatorios.
7. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una afección seleccionada entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de granos argirófilos, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, accidente cerebrovascular, enfermedad de Huntington, neuropatía periférica, lesión cerebral traumática, traumatismo de la médula espinal y demencia vascular.
8. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
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